KR20190031185A - 자가면역질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 - Google Patents
자가면역질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190031185A KR20190031185A KR1020180110485A KR20180110485A KR20190031185A KR 20190031185 A KR20190031185 A KR 20190031185A KR 1020180110485 A KR1020180110485 A KR 1020180110485A KR 20180110485 A KR20180110485 A KR 20180110485A KR 20190031185 A KR20190031185 A KR 20190031185A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- disease
- peptide
- present
- general formula
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 87
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 19
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 28
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 abstract description 16
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 abstract description 13
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 abstract description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 9
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 7
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 5
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 5
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 101100243377 Mus musculus Pepd gene Proteins 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- CQTGBCFGAAYOCY-ZCRNMIQFSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O CQTGBCFGAAYOCY-ZCRNMIQFSA-N 0.000 description 2
- 101100189913 Caenorhabditis elegans pept-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 108010037248 lantibiotic Pep5 Proteins 0.000 description 2
- SRCAXTIBNLIRHU-JJKPAIEPSA-N lantibiotic pep5 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N\C(=C/C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N\C(=C/C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N\C(=C(/C)S)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(=O)CC SRCAXTIBNLIRHU-JJKPAIEPSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N Arg-Asp-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000011763 DBA/1J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- -1 Pep3 Chemical compound 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000000610 foot bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000003108 foot joint Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 치료제로서의 펩타이드의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 펩타이드들은 자가면역질환에 관련된 T 세포(T cell)의 활성 및 Th17 세포(T helper 17 cell) 분화를 유의적으로 억제시키고, 염증성 사이토카인 IL-6 분비를 감소시키며, 관절염 동물모델에서 현저한 관절염 치료 및 개선 효과를 갖는 것을 확인하였으므로, 상기 펩타이드들은 염증성 질환 또는 류마티스 관절염과 같은 다양한 자가면역질환 치료제에 유효성분으로 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 자가면역질환 치료제로서의 펩타이드의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명의 일반식 1로 기재되는 아미노산 서열로 구성된 펩타이드, 및 상기 펩타이드의 염증성 질환 또는, 류마티스 관절염 등을 포함하는 자가면역질환치료 용도에 관한 것이다.
자가면역질환은 인체의 면역계가 이상을 일으켜, 자기세포가 자기세포를 공격하는 것이다. 인간의 면역계는 기본적으로 인체에 침입한 미생물 및 암세포 발생 등에 대하여 외부 항원으로 인식하고, 이를 공격하여 제거하는 강력한 힘을 지녔지만 자기 관용성이 있어서 자기세포에 대해서는 공격하지 않는다. 이를 인체의 자기 관용(self-tolerance) 현상이라 한다. 그러나 면역계의 자기 관용이 파괴될 경우, 인체는 자기세포(또는 자가항원)에 반응하는 자가반응 T 세포가 활성화되고 자가항체(autoantibody)가 생성되면서 끊임없이 자기세포를 파괴하며 염증 및 면역반응을 일으키게 된다.
면역계에서 항원에 특이적으로 반응하는 세포에는 T 세포와 B 세포가 있다. T 세포는 항원제시세포(antigen presenting cell)에 의해 제시되는 특정 항원을 만났을 때 그 항원에 따라 반응을 나타내게 되는데, 항원제시세포에서 제시되는 항원이 'non-self'로 인식이 되면 이를 제거하려는 면역반응을 나타내고, 'self'로 인식되면 면역반응이 무시되는 관용성을 보인다. T 세포가 항원에 대하여 활성화되면, 대부분 B 세포가 잇달아 활성화되며 B 세포는 형질세포(plasma cell)로 변하여 인식한 특정항원에 대하여 특이적으로 반응하는 항체를 생성하게 된다. 따라서 인체에 관용성이 깨지면서 자가면역이 발생될 경우 T 세포가 자가항원을 비정상적으로 인식하여 활성화되고, B 세포도 활성화되면서 자가항원에 반응하는 자가항체를 생성하게 되며, 우리 몸에서는 자기세포를 공격하는 면역반응이 일어나게 된다.
또한, 이와 유사하게 장기 이식 환자에서도 장기 이식 후 면역계가 이식된 조직을 'non-self'로 인식하면 이식된 장기를 공격하여 제거하고자 하는 장기이식거부반응이 일어나게 된다. 이를 억제하기 위해 면역세포의 활성화를 억제하고 면역세포가 이식된 장기로 이동하는 것을 억제하는 등 다양한 면역억제제를 사용하고 있으나, 지속적인 면역억제제의 사용은 여러 가지 부작용을 초래한다.
한편, 최근 CD4+ T 세포 계통인 Th17 세포가 자가 면역질환의 염증 유발과 진행에 핵심적인 역할을 한다는 것이 밝혀지고 있으며, 이러한 Th17 세포의 중요성은 이 세포에서 분비된 IL-17이 자가면역질환과 직접적인 관계가 있는 것으로 밝혀짐으로서 더욱 커지고 있다.
또한, Th17 세포는 골파괴의 주요 원인인 RANKL 및 여러 염증성 사이토카인을 유도하고(Chabaud and Miossec, 2001; Connell and McInnes, 2006), 이를 통해 염증 및 관절파괴 기전을 더욱더 활성화 하는 것으로 알려져 있다. 따라서, Th17 세포는 류마티스관절염을 포함하는 자가면역질환, 골질환에 관련된 신호전달 과정에서 핵심 병인 세포로 인정 받고 있으므로, Th17 세포 분화를 효과적으로 억제하는 후보물질의 발굴이 요구되고 있다.
또한, IL-6(interleukin-6)는 염증과 감염 반응뿐 아니라 대사, 재생 그리고 신경 과정에도 관여하는 사이토카인으로, 최근 류마티스 관절염, 크론병 등의 자가면역질환 등에서 주로 연구되고 있으며, Th17 세포의 분화에 관여하여 Th17/Treg 세포의 균형에 작용을 한다고 알려져 있다.
또한, IL-6는 파골 전구세포(osteoclast precursor)인 골수 대식세포(bone marrow macrophage)를 염증 장소로 유인하고 파골세포로 분화하도록 자극하며, 분화된 파골세포를 활성화하여 주위골을 흡수하도록 한다고 알려져 있으므로, 자가면역질환 및 골질환 치료제 개발에 주요한 타겟으로 인식되고 있다.
아울러, 류마티스 관절염은 다발성 관절염을 특징으로 하는 염증성 질환으로서, 자가면역현상이 주요 기전으로 알려져 있다. 증상을 살펴보면, 관절 활막(synovial membrane) 조직에 염증이 발생되면서, 대식세포, 수지상세포 및 T 림프구, B 림프구 등이 활막 조직으로 이동하고, 그 결과 관절액이 증가하여 관절이 부으면서 통증이 나타나게 된다. 이러한 염증이 지속되면서 염증성 활막조직이 증생(hyperplasia)하게 되면 뼈와 연골을 파괴하여 관절 구조가 변형되고 운동 장애가 발생된다. 또한 다양한 연구결과에 의하면, 류마티스 관절염 환자에게서 염증성 사이토카인이 활막 섬유세포와 연골세포에서 콜라겐 분해효소 및 중성 프로테아제(protease)를 생산하고 생산된 이들 효소들은 콜라겐과 프로테오글라이칸(proteoglycan)을 파괴하여 관절연골을 파괴시키는 것으로 알려져 있다.
이에, 본 발명자들은 치료제로서의 부작용을 최소화시키면서 유효한 치료 효과를 갖는 새로운 자가면역질환 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 본 발명에서 제조한 펩타이드가 염증성 질환 및, 류마티스 관절염을 포함하는 자가면역질환 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 염증성 질환 및 자가면역질환(autoimmune disease) 예방 및 치료용 펩타이드를 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하기 서열번호 1로 기재되는 일반식 1의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드, 및 상기 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 및 자가면역질환 예방 및 치료용 약학적 조성물, 또는 염증성 질환 및 자가면역질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
[일반식 1]
(X1-X2-X3)n
상기 식에서, X1은 아르기닌(Arginine; R), 히스티딘(Histidine; H) 및 라이신(Lysine; K)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
X2는 아스파르트산(Aspartic acid; D) 또는 글루탐산(Glutamic acid; E)이며,
X3은 글라이신(Glycine; G), 알라닌(Alanine; A), 발린(Valine; V), 메티오닌(Methionine; M), 아이소류신(Isoleucine; I) 및 류신(Leucine; L)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
n은 1 내지 10의 정수이며, 단 상기 일반식 1의 아미노산 서열이 서열번호 2로 기재되는 RDG를 포함하고, 동시에 n=1 또는 2 경우는 제외함.
본 발명의 펩타이드들은 자가면역질환에 관련된 T 세포(T cell)의 활성 및 Th17 세포(T helper 17 cell) 분화를 유의적으로 억제시키고, IL-6 분비를 현저히 억제시키며, 관절염 동물모델에서 관절염 치료 및 개선 효과를 갖는 것을 확인하였으므로, 상기 펩타이드들은 염증성 질환 또는 류마티스 관절염과 같은 다양한 자가면역질환 치료제에 유효성분으로 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 합성 펩타이드에 의한 활성 T 세포 population(%)을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 합성 펩타이드에 의한 T 세포 활성화 억제율(%)을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 합성 펩타이드에 Th17 세포 분화 억제 효능을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 합성 펩타이드에 의한 염증성 사이토카인 IL-6 감소 효과를 확인한 도이다.
도 5는 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델의 제조과정 및 본 발명에 따른 펩타이드의 투여 시기를 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 6은 본 발명의 Pep1 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 Pep4 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명의 Pep6 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명의 Pep7 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 10은 본 발명의 Pep8 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 11은 본 발명의 펩타이드의 관절염 개선 효과를 비교한 도이다.
도 2는 본 발명의 합성 펩타이드에 의한 T 세포 활성화 억제율(%)을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 합성 펩타이드에 Th17 세포 분화 억제 효능을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 합성 펩타이드에 의한 염증성 사이토카인 IL-6 감소 효과를 확인한 도이다.
도 5는 콜라겐 유도 관절염 마우스 모델의 제조과정 및 본 발명에 따른 펩타이드의 투여 시기를 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 6은 본 발명의 Pep1 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 Pep4 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 8은 본 발명의 Pep6 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 9는 본 발명의 Pep7 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 10은 본 발명의 Pep8 펩타이드의 관절염 개선 효과를 나타낸 도이다.
도 11은 본 발명의 펩타이드의 관절염 개선 효과를 비교한 도이다.
이하, 본 발명의 용어는 하기와 같이 정의한다.
본 발명에서, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라, Aib(α-아미노이소부티르산), Sar(N-methylglycine) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 명세서에서 약어로 언급된 아미노산은 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다.
본 발명의 “펩타이드(peptide)”는 아마이드 결합(또는 펩타이드 결합)으로 연결된 2개 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미하며, 본 발명의 목적상, 염증성 질환, 자가면역질환 치료 효과를 가지는 펩타이드를 의미한다.
본 발명의, "안정성"은 생체 내 단백질 절단효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 인 비보 안정성뿐만 아니라, 저장 안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 의미한다.
본 발명의, "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의, "치료"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의, "개체"는 질환의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하며, 보다 구체적으로 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면, 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은
하기 서열번호 1로 기재되는 일반식 1의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드, 및 상기 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 자가면역질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[일반식 1]
(X1-X2-X3)n
상기 식에서, X1은 positive charged amino acid인 아르기닌(Arginine; R), 히스티딘(Histidine; H) 및 라이신(Lysine; K)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, X2는 negative charged amino acid인 아스파르트산(Aspartic acid; D) 또는 글루탐산(Glutamic acid; E)이며, X3은 글라이신(Glycine; G), 알라닌(Alanine; A), 발린(Valine; V), 메티오닌(Methionine; M), 아이소류신(Isoleucine; I) 및 류신(Leucine; L)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, n은 1 내지 10의 정수이며, 단 상기 일반식 1의 아미노산 서열이 서열번호 2로 기재되는 RDG를 포함하고, 동시에 n=1 또는 2 경우는 제외함.
상기 펩타이드는 상기 일반식 1을 이용하여 다양한 펩타이드를 제조할 수 있으며, 이는 모두 본 발명에 포함된다. 또한, 상기 X1은 아르기닌(Arginine; R) 또는 히스티딘(Histidine; H)이고, 상기 X3은 글라이신(Glycine; G) 또는 알라닌(Alanine; A)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것이 바람직하고, 1 내지 3인 것이 보다 바람직하다.
상기 본 발명의 펩타이드는 당해 분야에서 널리 공지된 다양한 방법으로 획득할 수 있다. 일례로서, 폴리뉴클레오타이드 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 제조하거나 펩타이드 합성과 같은 화학적 합성을 통하여 시험관 내에서 합성하는 방법, 및 무세포 단백질 합성법 등으로 제조될 수 있다.
또한, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 펩타이드의 N- 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 바람직하게, 상기 보호기는 아세틸기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있으나, 펩타이드의 개질, 특히 펩타이드의 안정성 증진시킬 수 있는 성분이라면, 제한없이 포함할 수 있다.
상기 염증성 질환은 아토피, 건선, 피부염, 알레르기, 관절염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 방광염, 신장염, 골반염, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematodes, SLE), 천식, 부종, 지연성 알레르기(IV형 알레르기), 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 낭포성 섬유증, 당뇨성 망막증, 허혈성-재관류 손상, 혈관 재협착, 사구체신염, 및 위장관 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 자가면역질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신 경화증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 전신성 혈관염(systemic angitis), 혼합결합조직병(mixed connective tissue disease), 크론병(Crohn's disease), 하시모토병(Hashimoto's disease), 그레이브스병(Grave's disease), 굿파스튜어 증후군(Goodpasture's sydrome), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrom), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 과민성 장 증후군, 중증 근무력증, 기면증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 원발성 담즙성 간경변증, 궤양성 대장염, 혈관염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) 및 건선(Psoriasis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 사용해도 동일한 치료 효과를 나타낼 수 있으므로, 본 발명의 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드도 본 발명에 포함되는 것이 자명한 사항이다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 상기 일반식 1[(X1-X2-X3)n]을 이용하여 다양한 펩타이드를 제작하였다(표 1 참고).
또한, 본 발명자들은 상기 펩타이드들의 T 세포 활성 억제 효과를 확인한 결과, 표 1의 펩타이드들은 평균 8%까지 T 세포 활성을 유의적으로 억제하며, 이 중 임의적으로 선별한 펩타이드들의 T 세포 활성 억제 효과는 도 1 내지 도 2에 나타내었다(도 1 내도 도 2 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 <실시예 1>에서 제작한 합성 펩타이드가 Th17 세포 분화를 억제시키는 효능을 확인한 결과, 본 발명의 펩타이드들은 Th17 세포 분화를 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다(도 3 참조).
또한, 본 발명자들은 상기 펩타이드들의 IL-6 분비 억제효과를 확인한 결과, 본 발명의 펩타이드들은 양성대조군과 유사하게 IL-6의 분비를 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다(도 4 참조).
아울러, 본 발명자들은 류마티스 관절염 동물모델을 제작한 후(도 5 참조), 본 발명의 펩타이드들의 치료 효과를 확인한 결과, 유의적인 관절염 개선 효과를 나타내고, 특히 양성대조군 MTX 대비 유사한 효능이 나타내는 것을 확인하였다(도 6 내지 도 11 참조).
따라서, 본 발명의 펩타이드들은 자가면역질환에 관련된 T 세포(T cell)의 활성 및 Th17 세포(T helper 17 cell) 분화를 유의적으로 억제시키고, IL-6 분비를 양성대조군과 유사하게 억제하여, 관절염 동물모델에서 현저한 관절염 치료 및 개선 효과를 갖는 것을 확인하였으므로, 상기 펩타이드들은 염증성 질환 또는 류마티스 관절염과 같은 다양한 자가면역질환 치료제에 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 콜로이드 현탁액, 분말, 식염수, 지질, 리포좀, 미소구체(microspheres), 또는 나노 구형입자와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 담체에 운반될 수 있다. 이들은 운반 수단과 복합체를 형성하거나 관련될 수 있고, 지질, 리포좀, 미세입자, 금, 나노입자, 폴리머, 축합 반응제, 다당류, 폴리아미노산, 덴드리머, 사포닌, 흡착 증진 물질 또는 지방산과 같은 당업계에 공지된 운반 시스템을 사용하여 생체 내 운반될 수 있다.
이 외에도, 약학적으로 허용되는 담체는 제제시 통상적으로 이용되는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아, 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성 셀룰로스, 폴리비닐 피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 근육 내, 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 염증성 질환, 또는 자가면역질환 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 염증성 질환, 또는 자가면역질환 치료제와는 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있다.
아울러, 본 발명은 본 발명의 펩타이드 또는 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 자가면역질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 건강식품은 질환의 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품에서, 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강식품은 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 특별한 제한없이 다른 성분들을 필수 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들면, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올일 수 있다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 펩타이드의 제작
하기 [일반식 1]을 기초로 다양한 펩타이드를 제작하였다. 이후, 고성능 액체크로마토그래피(SHIMADZU Prominence HPLC)를 이용하여 합성된 펩타이드 각각을 순수 분리하였으며, 컬럼은 Shiseido capcell pak C18 Column(4.6 × 50 mm)을 이용하였다. 또한, 질량분석기(HP 1100 series LC/MSD)를 이용하여, 합성된 펩타이드 각각의 질량을 확인하였다.
[일반식 1]
(X1-X2-X3)n
상기 식에서, X1은 아르기닌(Arginine; R), 히스티딘(Histidine; H) 및 라이신(Lysine; K)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
X2는 아스파르트산(Aspartic acid; D) 또는 글루탐산(Glutamic acid; E)이며,
X3은 글라이신(Glycine; G), 알라닌(Alanine; A), 발린(Valine; V), 메티오닌(Methionine; M), 아이소류신(Isoleucine; I) 및 류신(Leucine; L)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
n은 1 내지 10의 정수이며, 단 상기 일반식 1의 아미노산 서열이 서열번호 2로 기재되는 RDG를 포함하고, 동시에 n=1 또는 2 경우는 제외함.
아울러, 상기 방법으로 합성된 펩타이드를 하기 표 1에 일부 나열하였다.
<실험예 1> T 세포 활성 억제 효과 확인
상기 <실시예 1>에서 제작한 합성 펩타이드의 T 세포 활성 억제 효능을 확인하기 위하여, 마우스의 림프절에서 추출한 T 세포를 사용하여 ex vivo 활성 억제 실험을 수행하였다.
구체적으로, 먼저, T 세포의 활성화를 유도하기 위하여 96 well plate에 CD3 항체를 coating하여 4℃에서 overnight 동안 incubation 하여 CD3항체가 붙어있는 96 well을 제작하였다. 그 후, 마우스에서 추출한 naive T 세포를 96 well plate에 1×105/well 씩 seeding 하고 상기 <실시예 1>에서 제작한 각 합성 펩타이드를 처리하여 18시간 동안 배양한 후 flow cytometry 방법으로 활성 T 세포의 population을 확인하였다. 이를 위해, 배양한 각각의 그룹에서 동일한 숫자의 세포를 collection 하고 PBS로 wash 과정을 거친 뒤, helper T 세포 마커인 rabbit anti-mouse CD4와 T 세포의 활성화 마커인 rabbit anti-mouse CD69 항체를 사용하여 staining 과정을 수행하였다. PBS로 washing한 뒤, CD4+CD69+ T 세포 population 을 분석하였다.
그 결과, 상기 <실시예 1>에서 합성한 펩타이드는 평균 8%까지 T 세포 활성을 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다.
또한, 상기 <실시예 1>에서 합성한 펩타이드 중, 표 2에 나타낸 펩타이드의 T 세포 활성 억제효과에 대해서는 도 1 내지 도 2에 나타내었다.
구체적으로, 활성화를 유도하지 않은 그룹 (1.6%)에 비해 CD3 항체로 활성화 시킨 그룹에서 활성 T 세포가 85.2%로 증가하였고, 각 합성 펩타이드를 처리한 그룹에서는 77 ~ 82 % 까지 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 각각의 합성 펩타이드의 활성 T 세포 억제율은 <실시예 1>에서 합성한 펩타이드와 동일하게 약 8%임을 확인하였다.
따라서, 본원발명의 합성 펩타이드는 T 세포 활성을 유의적으로 억제하여 자가면역질환 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다(도 1 내지 도 2).
| 펩타이드명칭 | 아미노산 서열 |
| Pep1 | KDGKDG |
| Pep2 | KEGKEG |
| Pep3 | KEAKEA |
| Pep4 | KDAKDA |
| Pep5 | KDGKDGKDG |
| Pep6 | KEGKEGKEG |
| Pep7 | KEAKEAKEA |
| Pep8 | KDAKDAKDA |
<실험예 2> Th 17 세포 분화 억제 효과 확인
상기 <실시예 1>에서 제작한 합성 펩타이드가 Th17 세포 분화를 억제시키는 효능을 확인하기 위하여, 마우스의 림프절에서 추출한 naive CD4+ T 세포에 TCR activation과 함께 IL-6 20 ng/ml과 TGF-beta 5 ng/ml을 처리하여 Th17 세포로 분화를 유도하였다.
동시에 상기 <실험예 1>의 표 2에 개시된 펩타이드 3종 (Pep1, Pep6, Pep8) 을 10 ~ 1000 ng/ml의 농도로 각각 처리하였다. 그런 다음, 3일동안 incubation 한 뒤, CD4+IL-17+ T 세포 population 을 분석하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, Th17 세포로 분화를 유도하지 않은 그룹 (1.2%)에 비해 Th17 분화를 유도한 그룹에서 약 2.5배 증가하는 경향이 보였으며 (3.14%), Pep1, Pep6, Pep8 펩타이드를 각각 처리한 그룹에서는 분화를 유도하지 않은 그룹과 유사하게 Th17 세포의 비율이 감소하는 것을 확인하였다(도 3).
<실험예 3> 염증성 사이토카인 IL-6 감소 효과 확인
상기 <실시예 1>에서 제작한 합성 펩타이드가 염증성 사이토카인인 IL-6 분비를 억제시키는 효능을 확인하기 위하여, THP-1 monocytic cell line을 PMA 50 ng/ml을 48시간 동안 처리하여 M1 macrophage 로 분화시켰다. 분화된 M1 macrophage 에 LPS 10 ng/ml 과 IFN-gamma 20 ng/ml를 처리한 후, 양성대조군인 MTX 또는 본 발명의 합성 펩타이드를 각각 100 ng/ml 의 농도로 co-treatment 하였다. 그런 다음, 24시간 동안 incubation 한 뒤, cultured sup을 사용하여 IL-6 ELISA를 실시하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 Pep2, Pep3, Pep5, Pep7, Pep8 펩타이드에 의해 양성대조군과 유사하게 IL-6가 유의적으로 감소되는 것을 확인하였다(도 4).
<실험예 4> Collagen-induced arthritis (CIA) mouse model을 이용한 류마티스 관절염 치료 효과 확인
<4-1> 류마티스 관절염 마우스 모델의 제작
상기 <실시예 1>에서 제작한 펩타이드의 류마티스 관절염 개선 효과를 확인하기 위하여, 공지 문헌(Nat Protoc. 2007;2(5):1269-75.)을 참고하여 류마티스 관절염 마우스 모델을 제작하였다.
구체적으로, CIA mouse model은 인간의 류마티스 관절염과 유사한 특징을 보이는 자가면역질환 관절염 모델로 류마티스 관절염 동물실험에서 가장 흔히 쓰이는 마우스 모델이다. CIA 마우스 모델은 먼저, 소의 제 2형 콜라겐(Bovine type II collagen, Chondrex, USA)과 프로인트 완전 보조제(Freund’s complete adjuvant, Chondrex, USA)를 1:1로 혼합하여 에멀젼화한 후, 에멀젼화된 콜라겐 용액 50 ul를 6주령의 DBA/1J 마우스 꼬리에 피내 주사하여 1차 면역(immunization) 시켰다. 1차 면역 후, 2주 째에 소의 제 2형 콜라겐과 프로인트 불완전 보조제(Freund’s incomplete adjuvant, Chondrex, USA)를 1:1로 혼합하여 에멀젼화한 후, 에멀젼화된 콜라겐 용액 50 ul를 마우스 꼬리에 피내 주사하여 2차 면역(boosting)을 유도하였다. 2차 면역 후, 다음날부터 1주일에 3회씩 각 펩타이드를 복강 투여하여 펩타이드의 류마티스 관절염 치료효과를 관찰하였다. 투여 펩타이드는 표 2에 개시된 펩타이드 5종(Pep1, Pep4, Pep6, Pep7, Pep8)로 선정하였다(도 5).
<4-2> 류마티스 관절염 마우스 모델을 이용한 치료 효과 확인
본 발명의 펩타이드 처리에 따른 류마티스 관절염 진행 추이를 살피고자, 시간의 경과에 따른 류마티스 관절염의 심화 정도를 류마티스 관절염 진행 지수로 평가하여 측정하였다.
구체적인 실험 조건에 대해서 알지 못하는 관찰자 두 명이 일주일에 세 번씩, 관절염 진행 정도를 평가하였다. 이때, 관절염 진행 지수는, 하기 표 2의 Rossoliniec 등에 의한 관절염 진행 평가 기준에 따라 각 다리당 0점 내지 4점으로 평가하여 총 0점 내지 16점(네 다리 합산)으로 나타내었으며, 이후, 두 명의 관찰자가 평가한 결과의 평균 값을 산출하여 관절염의 중증도를 수치화하였다.
| 점수 | 증상 |
| 0점 | 부종이나 종창이 없음 |
| 1점 | 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적이 관찰됨 |
| 2점 | 발목 관절에서 족근골에 걸친 경한 부종과 발적이 관찰됨 |
| 3점 | 발목 관절에서 족근골에 걸친 중등도의 부종과 발적이 관찰됨 |
| 4점 | 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적이 있고, 관절 경직이 관찰됨 |
그 결과, 도 6 내지 도 11에 나타낸 바와 같이 정상 마우스(normal) 그룹과 비교하여, CIA를 유발한 마우스(Vehicle control; PBS)에서 관절염 스코어가 현저하게 증가하는 것을 알 수 있으며, 펩타이드 5종(Pep1, Pep4, Pep6, Pep7, Pep8)을 각각 복강투여한 그룹에서 관절염 개선 효능이 나타나는 것을 확인하였다. 또한, 양성대조군 MTX 대비 유사한 효능이 나타내는 것을 확인하였다(도 6 내지 도 11).
따라서, 본 발명의 펩타이드가 자가면역질환 치료제로 사용할 수 있음을 확인하였다.
<110> SOOKMYUNG WOMEN UNIVERSITY INDUSTRY ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION
<120> Use of a peptide as a therapeutic agent for bone disease
<130> pb2017-116
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa is Arginine, Histidine or Lysine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa is Aspartic acid or Glutamic acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> Xaa is Glycine, Alanine, Valine, Methionine, Isoleucine or
Leucine
<400> 1
Xaa Xaa Xaa
1
<210> 2
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide
<400> 2
Arg Asp Gly
1
Claims (10)
- 하기 서열번호 1로 기재되는 일반식 1의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드:
[일반식 1]
(X1-X2-X3)n
상기 식에서, X1은 아르기닌(Arginine; R), 히스티딘(Histidine; H) 및 라이신(Lysine; K)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
X2는 아스파르트산(Aspartic acid; D) 또는 글루탐산(Glutamic acid; E)이며,
X3은 글라이신(Glycine; G), 알라닌(Alanine; A), 발린(Valine; V), 메티오닌(Methionine; M), 아이소류신(Isoleucine; I) 및 류신(Leucine; L)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
n은 1 내지 10의 정수이며, 단 상기 일반식 1의 아미노산 서열이 서열번호 2로 기재되는 RDG를 포함하고, 동시에 n=1 또는 2 경우는 제외함.
- 제 1항에 있어서, 상기 X1은 아르기닌(Arginine; R) 또는 히스티딘(Histidine; H)인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 1항에 있어서, 상기 X3은 글라이신(Glycine; G) 또는 알라닌(Alanine; A)인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 1항에 있어서, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 1항에 있어서, 상기 n은 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩타이드의 N- 또는 C- 말단은 아세틸기, 플루오레닐메톡시 카르보닐기, 포르밀기, 팔미토일기, 미리스틸기, 스테아릴기, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기와 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 펩타이드.
- 하기 서열번호 1로 기재되는 일반식 1의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 자가면역질환(autoimmune disease) 예방 및 치료용 약학적 조성물:
[일반식 1]
(X1-X2-X3)n
상기 식에서, X1은 아르기닌(Arginine; R), 히스티딘(Histidine; H) 및 라이신(Lysine; K)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
X2는 아스파르트산(Aspartic acid; D) 또는 글루탐산(Glutamic acid; E)이며,
X3은 글라이신(Glycine; G), 알라닌(Alanine; A), 발린(Valine; V), 메티오닌(Methionine; M), 아이소류신(Isoleucine; I) 및 류신(Leucine; L)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
n은 1 내지 10의 정수이며, 단 상기 일반식 1의 아미노산 서열이 서열번호 2로 기재되는 RDG를 포함하고, 동시에 n=1 또는 2 경우는 제외함.
- 제 7항에 있어서, 상기 염증성 질환은 아토피, 건선, 피부염, 알레르기, 관절염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 방광염, 신장염, 골반염, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematodes, SLE), 천식, 부종, 지연성 알레르기(IV형 알레르기), 이식거부, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 낭포성 섬유증, 당뇨성 망막증, 허혈성-재관류 손상, 혈관 재협착, 사구체신염, 및 위장관 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신 경화증(systemic sclerosis), 다발성 근염(polymyositis), 전신성 혈관염(systemic angitis), 혼합결합조직병(mixed connective tissue disease), 크론병(Crohn's disease), 하시모토병(Hashimoto's disease), 그레이브스병(Grave's disease), 굿파스튜어 증후군(Goodpasture's sydrome), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrom), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 과민성 장 증후군, 중증 근무력증, 기면증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 원발성 담즙성 간경변증, 궤양성 대장염, 혈관염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) 및 건선(Psoriasis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 하기 서열번호 1로 기재되는 일반식 1의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 자가면역질환 예방 및 개선용 건강식품:
[일반식 1]
(X1-X2-X3)n
상기 식에서, X1은 아르기닌(Arginine; R), 히스티딘(Histidine; H) 및 라이신(Lysine; K)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
X2는 아스파르트산(Aspartic acid; D) 또는 글루탐산(Glutamic acid; E)이며,
X3은 글라이신(Glycine; G), 알라닌(Alanine; A), 발린(Valine; V), 메티오닌(Methionine; M), 아이소류신(Isoleucine; I) 및 류신(Leucine; L)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
n은 1 내지 10의 정수이며, 단 상기 일반식 1의 아미노산 서열이 서열번호 2로 기재되는 RDG를 포함하고, 동시에 n=1 또는 2 경우는 제외함.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020515095A JP2020533375A (ja) | 2017-09-15 | 2018-09-14 | 自己免疫疾患および骨疾患の治療剤としてのペプチドの用途 |
| CA3075471A CA3075471C (en) | 2017-09-15 | 2018-09-14 | Use of peptides as therapeutic agent for autoimmune diseases and bone diseases |
| US16/645,957 US11730788B2 (en) | 2017-09-15 | 2018-09-14 | Use of peptides as therapeutic agent for autoimmune diseases and bone diseases |
| PCT/KR2018/010874 WO2019054809A2 (ko) | 2017-09-15 | 2018-09-14 | 자가면역질환 및 골질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
| AU2018333776A AU2018333776B2 (en) | 2017-09-15 | 2018-09-14 | Use of peptides as therapeutic agent for autoimmune diseases and bone diseases |
| JP2022085612A JP7408175B2 (ja) | 2017-09-15 | 2022-05-25 | 自己免疫疾患および骨疾患の治療剤としてのペプチドの用途 |
| US18/300,230 US20240009264A1 (en) | 2017-09-15 | 2023-04-13 | Use of peptides as therapeutic agent for autoimmune diseases and bone diseases |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170118952 | 2017-09-15 | ||
| KR20170118952 | 2017-09-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190031185A true KR20190031185A (ko) | 2019-03-25 |
| KR102166927B1 KR102166927B1 (ko) | 2020-10-19 |
Family
ID=65907681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180110485A KR102166927B1 (ko) | 2017-09-15 | 2018-09-14 | 자가면역질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102166927B1 (ko) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030195141A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-10-16 | Ronald Mathison | Anti-inflammatory peptides |
| US20160168202A1 (en) * | 2007-10-12 | 2016-06-16 | King's College London | Cyclic peptides as ADAM protease inhibitors |
| WO2017155234A1 (ko) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 주식회사 바이오펩 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 |
-
2018
- 2018-09-14 KR KR1020180110485A patent/KR102166927B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030195141A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-10-16 | Ronald Mathison | Anti-inflammatory peptides |
| US20160168202A1 (en) * | 2007-10-12 | 2016-06-16 | King's College London | Cyclic peptides as ADAM protease inhibitors |
| WO2017155234A1 (ko) * | 2016-03-09 | 2017-09-14 | 주식회사 바이오펩 | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102166927B1 (ko) | 2020-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6573293B2 (ja) | 炎症性疾患の予防または治療用ペプチド及びこの用途 | |
| KR101897122B1 (ko) | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR20190031185A (ko) | 자가면역질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| KR20190031183A (ko) | 자가면역질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| CA3075471C (en) | Use of peptides as therapeutic agent for autoimmune diseases and bone diseases | |
| KR20170106167A (ko) | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 | |
| JP7122018B2 (ja) | 自己免疫疾患および骨疾患の治療剤としてのペプチドの用途 | |
| KR102219928B1 (ko) | 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| KR102219927B1 (ko) | 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| KR102166928B1 (ko) | 골질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| KR102164417B1 (ko) | 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| KR20190031182A (ko) | 골질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| KR102219926B1 (ko) | 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| WO2019054809A2 (ko) | 자가면역질환 및 골질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| US10913772B2 (en) | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof | |
| WO2019054808A2 (ko) | 자가면역질환 및 골질환 치료제로서의 펩타이드의 용도 | |
| US20190112337A1 (en) | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |