KR20190030025A - 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 일 실시예는 코호트에 속한 각 개인에 대한 환경적 요인과 비만과 관련있는 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하여, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism)을 선정하는 단계와, 각 개인이 보유한 복수개의 중요 단일염기다형성 각각에 대한 위험 대립 유전자(risk allele)의 개수와, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 미치는 효과를 고려하여 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수(genetic risk score)를 계산하는 단계와, 코호트에 속한 모든 개인 각각의 유전자 위험 점수를 종합하여 유전자 위험 점수 분포 모델(GRS distribution model)을 도출하는 단계와, 특정 환자에 대해 유전자 위험 점수를 계산하는 단계를 수행하고, 그 결과를 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하여 특정 환자에게 체지방 관리 솔루션을 제공하는 단계를 포함하는 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법을 개시한다.
Description
본 발명의 실시예들은 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법에 관한 것이다.
최근들어, 전장 유전체 연관분석(genome wide association study)을 통해 인간의 질병에 기여하는 수천가지 유전 변이가 발견되었다. 그 중에서도 이러한 질병들의 주요 원인으로 비만 관련 유전자 변이가 광범위하게 연구되어 왔다. 그 결과, 비만 관련 위험 대립 유전자들의 결합은 비만 표현형에 영향을 미치며, 특히 체지방 질량 및 비만 관련 유전자(fat mass and obesity-associated, FTO)에 맵핑된 첫번째 단일 염기다형성(single nucleotide polymorohisms, SNP)이 인간의 체지방 지수(body mass index)와 연관이 있음이 밝혀졌다.
전술한 배경기술은 발명자가 본 발명의 도출을 위해 보유하고 있었거나, 본 발명의 도출 과정에서 습득한 기술 정보로써, 반드시 본 발명의 출원 전에 일반 공중에게 공개된 공지기술이라 할 수는 없다.
본 발명의 실시예들은 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 실시예는 코호트에 속한 각 개인에 대한 환경적 요인과 비만과 관련있는 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하여, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism)을 선정하는 단계와, 각 개인이 보유한 복수개의 중요 단일염기다형성 각각에 대한 위험 대립 유전자(risk allele)의 개수와, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 미치는 효과를 고려하여 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수(genetic risk score)를 계산하는 단계와, 코호트에 속한 모든 개인 각각의 유전자 위험 점수를 종합하여 유전자 위험 점수 분포 모델(GRS distribution model)을 도출하는 단계와, 특정 환자에 대해 유전자 위험 점수를 계산하는 단계를 수행하고, 그 결과를 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하여 특정 환자에게 체지방 관리 솔루션을 제공하는 단계를 포함하는 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법을 개시한다.
본 실시예에 있어서, 환경적 요인은 탄수화물 섭취량의 변화량과, 지방 섭취량의 변화량과, 총 칼로리 섭취량의 변화량 및 운동 개시 유무 중 하나 이상을 포함하고, 복수개의 중요 단일염기다형성은 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성과, 지방 관련 중요 단일염기다형성과, 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성 및 운동 관련 중요 단일염기다형성 중 하나 이상을 포함하며, 유전자 위험 점수는 탄수화물 관련 유전자 위험 점수와, 지방 관련 유전자 위험 점수와, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 및 운동 관련 유전자 위험 점수 중 하나 이상을 포함하고, 유전자 위험 점수 분포 모델은 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델과, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델과, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델 및 운동 관련 유전자 위험 분포 모델 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 코호트의 각 개인의 나이를 a, 성별을 g, 탄수화물 섭취량의 변화량을 ΔC, 지방 섭취량의 변화량을 ΔF, 총 칼로리 섭취량의 변화량을 ΔTC, 유전적 요인을 SNPi(i는 자연수)로 정의할 경우, 이들의 함수로써 나타내어지는 상기 체지방 변화량 ΔBF는, [수학식 1] ΔBF = a + g + ΔTC + SNPi + ΔC + ΔF + βC·ΔC· SNPi + βF·ΔF· SNPi;로 정의되며, [수학식 1]을 통해 측정되는 탄수화물 계수 βC의 P값(P-value)이 0.05이하일 경우, 유전적 요인 SNPi을 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성으로 선정하고, [수학식 1]을 통해 측정되는 지방 계수 βF의 P값(P-value)이 0.05이하일 경우, 유전적 요인 SNPi을 지방 관련 중요 단일염기다형성으로 선정할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 코호트의 각 개인의 나이를 a, 성별을 g, 총 칼로리 섭취량의 변화량을 ΔTC, 유전적 요인을 SNPi(i은 자연수)로 정의할 경우, 이들의 함수로써 나타내어지는 상기 체지방 변화량 ΔBF는, [수학식 2] ΔBF = a + g + ΔTC + SNPi + βTC·ΔTC· SNPi;로 정의되며, [수학식 2]를 통해 측정되는 총 칼로리 계수 βTC의 P값(P-value)이 0.05 이하일 경우, 유전적 요인 SNPi를 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성으로 선정할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 코호트의 각 개인의 나이를 a, 성별을 g, 유전적 요인을 SNPi(i은 자연수)로 정의할 경우, 이들의 함수로써 나타내어지는 체지방 변화량 ΔBF*는, [수학식 3] ΔBF* = a + g + βE·SNPi;로 정의되며, [수학식 3]을 통해 측정되는 운동 계수 βE의 P값(P-value)이 0.05 이하일 경우, 유전적 요인 SNPi를 운동 관련 중요 단일염기다형성으로 선정할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 특정 환자의 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 탄수화물 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 탄수화물 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미하고, 특정 환자의 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 탄수화물 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 하위권에 속할 경우, 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 탄수화물 섭취량의 변화에 둔감하다는 것을 의미할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 특정 환자의 지방 관련 유전자 위험 점수가 지방 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 지방 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미하고, 특정 환자의 지방 관련 유전자 위험 점수가 지방 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 하위권에 속할 경우, 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 지방 섭취량의 변화에 둔감하다는 것을 의미할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 특정 환자의 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 총 칼로리 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미하고, 특정 환자의 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 하위권에 속할 경우, 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 총 칼로리 섭취량의 변화에 둔감하다는 것을 의미할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 특정 환자의 운동 관련 유전자 위험 점수가 운동 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 운동 개시 유무의 변화에 민감하다는 것을 의미하고, 특정 환자의 운동 관련 유전자 위험 점수가 운동 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 하위권에 속할 경우, 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 운동 개시 유무의 변화에 둔감하다는 것을 의미할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 위험 대립 유전자의 개수는 중요 단일염기다형성에 대해 동형 비위험성 대립유전자(homozygous of non-risk alleles)일 경우 0으로, 이형 대립유전자(heterozygous of alleles)일 경우 1으로, 동형 위험성 대립 유전자(homozygous of the risk alleles)일 경우 2로 정의하고, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미칠 경우 그 효과를 양(positive)의 부호로, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 부정적인 효과를 미칠 경우 그 효과를 음(negative)의 부호로 정의하여 유전자 위험 점수를 계산 할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 탄수화물 섭취량의 변화량과 복수개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성과의 상호작용은 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미치므로, 유전자 위험 점수를 계산함에 있어 그 효과를 양의 부호로 정의하고, 지방 섭취량의 변화량과 복수개의 지방 관련 중요 단일염기다형성과의 상호작용은 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미치므로, 유전자 위험 점수를 계산함에 있어 그 효과를 양의 부호로 정의하며, 총 칼로리 섭취량의 변화량과 상기 복수개의 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성과의 상호작용은 상기 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미치므로, 유전자 위험 점수를 계산함에 있어 그 효과를 양의 부호로 정의할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 운동 개시 유무와 복수개의 운동 관련 중요 단일염기다형성과의 상호작용은 체지방 변화량에 부정적인 영향을 미치므로, 유전자 위험 점수를 계산함에 있어 그 효과를 음의 부호로 정의할 수 있다.
전술한 것 외의 다른 측면, 특징, 이점이 이하의 도면, 특허청구범위 및 발명의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.
이와 같은 본 발명의 실시예들에 의한 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법에 따르면, 개인에 대해 간단한 유전자 분석을 수행하여, 체지방 감량 효과를 극대화할 수 있는 개인의 식이(diet) 및 운동(exercise) 계획을 맞춤 제공할 수 있다.
물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법을 이용하여 유전자 위험 점수 분포 모델(genetic risk score distribution model)을 도출하는 일련의 단계들을 나타내는 개념도이다.
도 2는 각 개인의 유전자 위험 점수(genetic risk score)를 계산하는 단계를 개략적으로 도시하는 도표이다.
도 3은 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델과, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델과, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델 및 운동 관련 유전자 위험 분포 모델 각각을 구체적으로 나타내는 그래프이다.
도 4는 특정 환자에 대해 계산된 유전자 위험 점수를 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하는 모습을 개략적으로 나타내는 도면이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 본 발명의 효과 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 다양한 형태로 구현될 수 있다.
이하의 실시예에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 또한, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다. 특히, 명세서 전반에 걸쳐, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 포함한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명하기로 하며, 도면을 참조하여 설명할 때 동일하거나 대응하는 구성 요소는 동일한 도면부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법을 이용하여 유전자 위험 점수 분포 모델(genetic risk score distribution model)을 도출하는 일련의 단계들을 나타내는 개념도이고, 도 2는 객 개인의 유전자 위험 점수(genetic risk score)를 계산하는 단계를 개략적으로 도시하는 도표이며, 도 3은 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델과, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델과, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델 및 운동 관련 유전자 위험 분포 모델 각각을 구체적으로 나타내는 그래프이고, 도 4는 특정 환자에 대해 계산된 유전자 위험 점수를 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하는 모습을 개략적으로 나타내는 도면이다.
도 1 내지 도 4를 참조하면, 본 발명의 실시예들에 따른 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법은, 코호트(cohort)에 속한 각 개인에 대한 환경적 요인과 비만과 관련있는 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하고(S110), 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)을 선정하여(S120), 각 개인이 보유한 복수개의 중요 단일염기다형성 각각에 대한 위험 대립 유전자의 개수와, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량이 미치는 효과를 고려하여 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수(genetic risk score, GRS)를 계산하고(S130 및 도 2 참조), 코호트에 속한 모든 개인 각각의 유전자 위험 점수를 종합하여 유전자 위험 점수 분포 모델(GRS distribution model)을 도출하며(S140 및 도 3 참조), 특정 환자에 대해 유전자 위험 점수를 계산하여(도 2 참조), 그 결과를 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하여 특정 환자에게 체지방 관리 솔루션을 제공하는 단계(S150 및 도 4 참조)를 포함할 수 있다.
상세히, 본 발명의 실시예들은 개인의 식이습관(diet) 및 운동 유무(exercise)와 같은 환경적 요인과, 비만과 관련있는 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하여, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 중요 단일염기다형성(SNP)을 선정하는 단계를 포함한다.
여기서, 개인의 식이습관이라 함은 탄수화물과 지방 및 총 칼로리 섭취량의 변화를 의미하고, 운동 유무는 시간적으로 떨어져있는 두 가지 시점에서 운동을 수행하지 않았다가 수행하는 경우, 반대로 운동을 수행하였다가 수행하지 않는 경우와 같이 운동을 중지하였거나 개시한 경우를 의미한다. 구체적으로, 환경적 요인은 탄수화물 섭취량의 변화량과, 지방 섭취량의 변화량과, 총 칼로리 섭취량의 변화량 및 운동 개시 유무 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
한편, 유전적 요인은 비만과 관련있는 유전자 변이를 의미하고, 더 구체적으로는 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성(SNP) 각각에 대한 위험 대립 유전자(risk alleles)를 의미한다. 구체적으로, 복수개의 중요 단일염기다형성은 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE SNP)과, 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE SNP)과, 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TE SNP) 및 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE SNP) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들은 환경적 요인과 유전적 요인의 상호작용에 따라 체지방 감소에 영향을 주는 유전적 위험 요소를 밝히기 위해 대규모 한국 코호트(cohort;n=8,840)를 분석하여 도출되었다. 후술하겠으나, 본 발명의 실시예들은 일반 선형 모델(generalized linear model, GLM)을 이용하여 환경적 요인과 유전적 요인 간의 상호작용을 테스트하였다. 그 결과, 게놈 관련 연구(genome-wide association studies, GWAS) 카탈로그 데이터베이스에서 얻은 673개의 비만 관련 단일염기다형성 중 총 100개를 선정하였다(이하 <표 1> 참조).
<표 1>
다음으로, 본 발명의 실시예들은 선정된 100개의 단일염기다형성 정보를 이용하여 코호트에 속하는 각 개인의 유전자 위험 점수(genetic risk score, GRS)를 계산하고, 이를 종합하여 유전자 위험 점수 분포 모델(GRS distribution model)을 도출하는 단계를 포함할 수 있다. 그리고, 이러한 유전자 위험 점수 분포 모델을 이용하여 각 개인에게 개인 맞춤형 체지방 관리 솔루션을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 유전자 위험 점수는 탄수화물 관련 유전자 위험 점수(CE GRS)와, 지방 관련 유전자 위험 점수(FE GRS)와, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수(TE GRS) 및 운동 관련 유전자 위험 점수(EE GRS) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 유전자 위험 점수 분포 모델은 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델(도 3의 (a) 참조)과, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델(도 3의 (b) 참조)과, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델(도 3의 (c) 참조) 및 운동 관련 유전자 위험 분포 모델(도 3의 (d) 참조) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예들을 더욱 더 상세하게 설명하기로 한다.
< 코호트의 특성>
본 발명의 실시예들은 식습관 변화를 조사하기 위하여, 한국인 유전체 역학조사사업(Korean genome and epidemiology study, KoGES)의 일환으로 2001년부터 수행된 지역사회 기반 코호트 사업(Korea Association REsource project, ARE) 참여자 8,840명 중 FFQ(Fine Food of the Quarter, 기초 및 3차 추적 조사) 및 체성분 측정 자료가 있는 4,293명(남성 2,070명, 여성 2,223명)의 데이터를 기반으로 수행되었다(이하 <표 2> 참조).
또한, 본 발명의 실시예들은 운동 유무의 변화를 조사하기 위하여 총 3,343명(남성 1,516명, 여성 2,223명)의 데이터를 기반으로 수행되었으며(이하 표 1 참조), 운동의 상태는 5회 이상 추적 관찰(3회에서 7회까지) 하여 한 번 이상 운동의 상태를 변경하면 운동 습관의 변화가 있었다고 간주하였다.
<표 2>
상기 <표 2>를 참조하면, 코호트의 평균 연령은 식습관 변화와 운동 상태에서 각각 51세 및 55세였다. 그리고, 기준 시기로부터 3회의 추적 조사 사이의 일일 탄수화물 섭취량의 평균 변화량은 -18.4g이었고, 지방과 총 칼로리 섭취량의 평균 변화량은 각각 -4.71g과 -147.12g였다. 한편, 운동 상태와 관련하여 각각의 추적 관찰 단계에서 개시 또는 중단의 변화가 있었던 사람들에 대한 체지방 평균 변화는 -0.08kg이었다.
<일반 선형 모델을 이용한 단일염기다형성 선택>
상술한 식습관 변화와 운동 개시 유무에 대한 데이터를 기반으로, 환경적 요인과 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하기 위한 모델로써 하기 "일반 선형 모델(generalized linear model)"을 이용하였다. 일반 선형 모델은 하기 수학식에 나타난 바와 같다.
<수학식 1>
ΔBF = a + g + ΔTC + SNPi + ΔC + ΔF + βC·ΔC· SNPi + βF·ΔF· SNPi
<수학식 2>
ΔBF = a + g + ΔTC + SNPi + βTC·ΔTC· SNPi
<수학식 3>
ΔBF* = a + g + βE·SNPi
여기서, ΔBF는 체지방 변화량을 의미하며, a는 코호트의 각 개인의 나이를 의미하고, g는 성별을 의미하며, ΔC는 탄수화물 섭취량의 변화를 의미하고, ΔF는 지방 섭취량의 변화를 의미하며, ΔTC는 총 칼로리 섭취량의 변화량을 의미하고, SNPi(i는 자연수)는 유전적 요인을 의미할 수 있다.
먼저, 4,293명(남성 2,070명, 여성 2,223명)에 대한 체성분 데이터를 <수학식 1>에 각각 대입하여, 탄수화물 섭취량의 변화(ΔC)와 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(SNPi)의 상호작용(βC·ΔC· SNPi) 및 지방 섭취량의 변화(ΔF)와 비만 관련 중요 단일염기다형성(SNPi)의 상호작용(βF·ΔF· SNPi)에 따른 체지방 변화량(ΔBF)을 평가하였다. 그 결과, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계(P값이 0.05 이하인 경우)를 갖는 것으로 밝혀진 37개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)과, 19개의 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE)을 선정할 수 있었다.
또한, 4,293명(남성 2,070명, 여성 2,223명)에 대한 체성분 데이터를 <수학식 2>에 대입하여 총 칼로리 변화량의 변화(ΔTC)와 비만 관련 중요 단일염기다형성(SNPi)의 상호작용(βTC·ΔTC· SNPi)에 따른 체지방 변화량(ΔBF)을 평가하였다. 그 결과, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계(P값이 0.05 이하인 경우)를 갖는 것으로 밝혀진 44개의 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TE)을 선정할 수 있었다.
또한, 3,343명(남성 1,516명, 여성 2,223명)에 대한 운동 데이터(즉, 운동 유무에 따른 체지방 변화량)를 <수학식 3>에 대입하여 운동 개시 유무와 운동 관련 중요 단일염기다형성(SNPi)의 상호작용을 평가하였다. 특히, <수학식 3>의 체지방 변화량(ΔBF*)은 <수학식 1>과 <수학식 2>의 체지방 변화량(ΔBF)과는 다른 방식으로 계산될 수 있다.
구체적으로, <수학식 3>의 체지방 변화량(ΔBF*)은 3회부터 7회까지의 추적 연구에서 얻은 코호트의 운동 상태를 이진 변수(binary variables)로 측정하였으며, 예컨대 운동을 하지 않은 경우 1, 운동을 한 경우 2로 계산하였다. 또한, 시점(time points) 뿐만 아니라 개인 간 불균형한 누락값을 조절하기 위해, 시간의 방향성과는 관계없이 반응 2의 시점에서 반응 1의 시점까지의 두 연속되는 시점 사이의 체지방의 차이를 취했다.
그 결과, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계(P값이 0.05 이하인 경우)를 갖는 것으로 밝혀진 총 25개의 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)을 선정할 수 있었다.
상술한 바와 같은 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계(P값이 0.05 이하인 경우)를 갖는 것으로 밝혀진 37개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)과, 19개의 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE), 44개의 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TE) 및 25개의 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)은 하기 <표 3>에 개시하였다.
<표 3>
보다 구체적으로, 하기 표 4에는 P값으로 분류된 상위 10개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)과, 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE), 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TE) 및 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)들이 도시되어 있다. 구체적으로, <수학식 1> 내지 <수학식 3>에 나타난 βC, βF, βTC 및 βE는 각각 탄수화물 계수, 지방 계수, 총 칼로리 계수 및 운동 계수를 의미하며, 이들은 모두 <표 4>의 Estimate(β) 열에서 그 값을 확인할 수 있다. 구체적으로, <표 4>를 참조하면, 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF), 총 칼로리 계수(βTC) 및 운동 계수(βE)는 모두 양(positive)의 값을 갖는 경우와 음(negative)의 값을 갖는 경우로 나뉘어 진다.
<표 4>
여기서, 양의 값은 탄수화물 섭취량의 변화량(ΔC)과 지방 섭취량의 변화량(ΔF) 및 총 칼로리 섭취량의 변화량(ΔTC)이 음의 값일 경우, 즉 탄수화물과 지방 및 총 칼로리의 섭취량을 줄일 경우 체지방 변화량(ΔBF) 또한 음의 값, 즉 체지방도 함께 감소하는 경우를 의미한다. 반대로, 음의 값은 탄수화물 섭취량의 변화량(ΔC)과 지방 섭취량의 변화량(ΔF) 및 총 칼로리 섭취량의 변화량(ΔTC)이 음의 값일 경우, 즉 탄수화물과 지방 및 총 칼로리의 섭취량을 줄일 경우, 체지방 변화량(ΔBF)은 양의 값일 경우를 의미하는 데, 이는 탄수화물과 지방 및 총 칼로리의 섭취를 줄였음에도 불구하고 오히려 체지방은 상승하는 것을 의미한다.
즉, 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF) 및 총 칼로리 계수(βCT)가 양의 값을 갖는다는 것은 환경적 요인과 중요 단일염기다형성의 상호작용이 체지방 변화량에 미치는 효과가 긍정적인 효과임을 의미하는 한편, 반대로 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF) alc 총 칼로리 계수(βCT)가 음의 값을 갖는다는 것은 환경적 요인과 중요 단일염기다형성의 상호작용이 체지방 변화량에 부정적인 효과를 미치는 것을 의미한다. 이러한 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF) 및 총 칼로리 계수(βCT)의 부호는 도 2에 도시된 유전자 위험 점수(GRS)의 계산 단계에서 효과부호(effect sign)을 통해 반영될 수 있다.
한편, 운동 계수(βE)는 상술한 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF) 및 총 칼로리 계수(βCT)와는 다른 특성을 갖는다. 예컨대, 운동 계수(βE)가 양의 값을 가질 경우, 환경적 요인과 중요 단일염기다형성의 상호작용이 체지방 변화량에 미치는 효과가 긍정적인 효과를 의미하는 것은 동일하다. 하지만, 운동과 같은 경우 긍정적인 효과는 운동을 개시하였을 경우 체지방이 감소하는 것을 의미하므로, 운동 계수(βE)를 측정하는 데 있어서 다른 계수들과는 달리 부호를 반전(reverse)하였음을 여기서 밝혀두기로 한다.
<유전자 위험 점수 계산>
상술한 바와 같이 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성을 선정한 이후에는, 각 개인이 보유한 복수개의 중요 단일염기 다형성 각각에 대한 위험 대립 유전자(risk allele)의 개수와, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 미치는 효과를 고려하여 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수를 계산한다.
여기서, 위험 대립 유전자의 개수는 중요 단일염기다형성에 대해 동형 비위험성 대립유전자(homozygous of non-risk alleles)일 경우 0으로, 이형 대립유전자(heterozygous of alleles)일 경우 1으로, 동형 위험성 대립 유전자(homozygous of the risk alleles)일 경우 2로 정의할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이 환경적 요인과 상기 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미칠 경우 그 효과를 양(positive)의 부호로, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 부정적인 효과를 미칠 경우 그 효과를 음(negative)의 부호로 정의하여 유전자 위험 점수를 계산할 수 있다.
상세히, 도 1의 참조부호 S130과 도 2는 유전자 위험 점수를 계산하는 방법을 간략하게 개시하고 있다. 즉, 위험 대립 유전자(도 2의 Genotype)는 상술한 바와 같이 0, 1 및 2 중 하나로 선택될 수 있으며, 효과부호(effect sign)는 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 상기 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미치는지, 아니면 부정적인 효과를 미치는지에 따라 양 또는 음의 부호로 선택될 수 있다.
구체적으로, 하기 <표 5>는 37개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)과 19개의 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE), 44개의 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TC) 및 25개의 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)을 양 또는 음의 부호로 구분한 통계치를 나타낸다.
<표 5>
즉, 37개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE) 중 탄수화물 섭취량의 변화량과의 상호작용에 의해 체지방 변화에 긍정적인 영향(탄수화물 섭취량을 줄였을 경우 체지방 또한 감소하는 경우)을 미치는 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)의 개수는 19개이며, 반대로 부정적인 영향(탄수화물 섭취량을 줄였음에도 불구하고 오히려 체지방은 증가하는 경우)을 미치는 탄수화물 관련 중요 단일염기 다형성(CE)의 개수는 18개임을 확인할 수 있다.
또한, 19개의 지방 관련 단일염기다형성(FE) 중 지방 섭취량의 변화량과의 상호작용에 의해 체지방 변화에 긍정적인 영향(지방 섭취량을 줄였을 경우 체지방 또한 감소하는 경우)을 미치는 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE)의 개수는 12개이며, 반대로 부정적인 영향(지방 섭취량을 줄였음에도 불구하고 체지방은 오히려 증가하는 경우)을 미치는 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE)의 개수는 7개임을 확인할 수 있다.
또한, 44개의 총 칼로리 관련 단일염기다형성(TC) 중 총 칼로리 섭취량의 변화량과의 상호작용에 의해 체지방 변화에 긍정적인 영향(총 칼로리 섭취량을 줄였을 경우 체지방 또한 감소하는 경우)을 미치는 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TC)의 개수는 30개이며, 반대로 부정적인 영향(총 칼로리 섭취량을 줄였음에도 불구하고 체지방은 증가하는 경우)을 미치는 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TC)의 개수는 14개임을 확인할 수 있다.
또한, 25개의 운동 관련 단일염기다형성(EE) 중 운동 개시 유무와의 상호작용에 의해 체지방 변화에 긍정적인 영향(운동을 개시하였을 때 체지방이 감소한 경우)을 미치는 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)의 개수는 13개이며, 반대로 부정적인 영향(운동을 개시하였음에도 불구하고 체지방은 오히려 상승하는 경우)을 미치는 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)의 개수는 12개임을 확인할 수 있다.
도면에 구체적으로 기재되지는 않았으나, 도 2는 탄수화물 관련 유전자 위험 점수와, 지방 관련 유전자 위험 점수와, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 및 운동 관련 유전자 위험 점수 중 하나의 유전자 위험 점수를 계산하는 실례를 개시하고 있다. 즉, 도 2에서 SNPi(i는 1 내지 N의 자연수)는 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성과, 지방 관련 중요 단일염기다형성과, 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성 및 운동 관련 중요 단일염기다형성 중 하나를 의미할 수 있다.
만약, 도 2에 기재된 SNP N이 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성을 의미할 경우, N은 상술한 바와 같이 37일 수 있다. 또한, SNP N이 각각 지방 관련 중요 단일염기다형성, 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성, 또는 운동 관련 중요 단일염기다형성일 경우 N은 19, 44 또는 25가 될 수 있다. 이러한 이해를 바탕으로, 각 개인의 유전자 위험 점수는 각각의 중요 단일염기다형성(SNP N)에 대해 계산(도 2의 최하단 부분의 0, -2 또는 +1)되며, 이들을 종합하여 개인에 대한 총 유전자 위험 점수(GRS)가 계산될 수 있다(예컨대, 도 2의 -7).
상술한 유전자 위험 점수(GRS)의 계산법을 이용하여, 4,293명(남성 2,070명, 여성 2,223명)에 대한 탄수화물 관련 유전자 위험 점수와, 지방 관련 유전자 위험 점수 및 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수를 계산하고, 3,343명(남성 1,516명, 여성 2,223명)에 대한 운동 관련 유전자 위험 점수를 계산하여 이를 이하 <표 6>에 통게치로 나타내었다.
<표 6>
<표 6>를 참조하면, 탄수화물 관련 유전자 위험 점수의 평균(mean)은 0.43이며, 표준편차(standard deviation, SD)는 3.8, 중간값(median)은 0, 최소값은 -13, 그리고 최대값은 15로 계산되었다.
또한, 지방 관련 유전자 위험 점수의 평균은 1.4로, 표준편차는 2.5, 중간값은 1, 최소값은 -9, 그리고 최대값은 11로 계산되었다.
또한, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수의 평균은 5.4로, 표준편차는 4.2, 중간값은 5, 최소값은 -10, 그리고 최대값은 30으로 계산되었다.
또한, 운동 관련 유전자 위험 점수의 평균은 1.5로, 표준편차는 3.1, 중간값은 2, 최소값은 -9로, 그리고 최대값은 11로 계산되었다.
<표 6>에 기재된 모든 유전자 위험 점수 통계치의 분포는 정규성 검증(Shapiro-Wilk test)에 의해 P값이 0.05 이하로 나타나 통계적으로 유의미한 분포를 보이는 것으로 확인되었다.
<유전자 위험 점수 분포 모델 도출>
도 3은 각각의 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수 분포 모델을 도시하며, 구체적으로 유전자 위험 점수 분포를 4등분하여 유전자 위험 점수가 낮은 하위권을 기준으로 0 내지 25 백분위수를 VL(very low)로, 25 내지 50 백분위수를 L(low)로, 50 내지 75 백분위수를 H(high)로, 그리고 75 내지 100 백분위수를 VH(very high)로 구분하고, 유전자 위험 점수 분포(가로축)와 체지방 변화(세로축)와의 관계를 개략적으로 도시한 그래프이다.
예컨대, 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델(CE GRS)을 참조하면, 탄수화물 섭취량을 75g 이상 줄인 사람들의 경우, CE-VL로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 0.13kg이고, CE-L로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 -0.37kg이며, CE-H 그룹의 체지방 변화량의 평균은 -0.54kg이고, CE-VH 그룹의 체지방 변화량의 평균은 -1.2kg로 나타난다.
이는, 탄수화물 섭취량을 유사하게 변화시키더라도 사람들마다 체지방 감소 효과는 각기 다르게 나타나는 것을 의미한다. 즉, 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 상위 25%에 속하는 사람들의 경우, 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 하위 25%에 속하는 사람들과 비교할 때 동일하게 탄수화물 섭취량을 줄였음에도 불구하고 평균적으로 1.33(0.13+1.2)kg만큼 더 체지방 감소 효과가 있었음을 의미한다. 즉, 특정 환자의 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 탄수화물 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 즉 CE-VH 측으로 갈수록 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 탄수화물 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미한다.
또한, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델(FE GRS)을 참조하면, 지방 섭취량을 13g 이상 줄인 사람들의 경우, FE-VL로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 -0.22kg이고, FE-L로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 -0.095kg이며, FE-H로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 -0.25kg이며, FE-VH 그룹의 체지방 변화량의 평균은 -0.8kg로 나타난다.
이는, 지방 섭취량을 유사하게 변화시키더라도 사람들마다 체지방 감소 효과는 각기 다르게 나타나는 것을 의미한다. 즉, 지방 관련 유전자 위험 점수가 상위 25%에 속하는 사람들의 경우, 지방 관련 유전자 위험 점수가 하위 25%에 속하는 사람들과 비교할 때 동일하게 지방 섭취량을 줄였음에도 불구하고 평균적으로 1.02(0.22+0.8)kg만큼 더 체지방 감소 효과가 있었음을 의미한다. 즉, 특정 환자의 지방 관련 유전자 위험 점수가 지방 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 다시 말하면 FE-VH 측으로 갈수록 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 지방 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미한다.
또한, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델(TE GRS)을 참조하면, 총 칼로리 섭취량을 478kcal 이상 감소시킨 사람들 중 체지방 변화량의 평균은 TE-VL, TE-L, TE-H 및 TE-VH 각각의 그룹에서 0.093kg, 0.0055kg, -0.64kg 및 -1.1kg로 나타난다.
이는 총 칼로리 섭취량을 유사하게 변화시키더라도 사람들마다 체지방 감소 효과는 각기 다르게 나타나는 것을 의미한다. 즉, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 상위 25%에 속하는 사람들의 경우, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 하위 25%에 속하는 사람들과 비교할 때 동일하게 총 칼로리 섭취량을 줄였음에도 불구하고 평균적으로 -1.1093(0.093+-1.1)kg만큼 더 체지방 감소 효과가 있었음을 의미한다. 즉, 특정 환자의 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 다시 말하면 TE-VH측으로 갈수록 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 총 칼로리 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미한다.
또한, 운동 관련 유전자 위험 분포 모델(EE GRS)을 참조하면, 운동을 개시한 사람들의 경우 체지방 변화량의 평균은 EE-VL, EE-L, EE-H 및 EE-VH 각각의 그룹에서 0.92kg, 0.41kg, -0.033kg 및 -0.018kg으로 나타난다.
이는 운동을 개시하더라도 사람들마다 체지방 감소 효과는 각기 다르게 나타나는 것을 의미한다. 즉, 운동 관련 유전자 위험 점수가 상위 25%에 속하는 사람들의 경우, 운동 관련 유전자 위험 점수가 하위 25%에 속하는 사람들과 비교할 때 동일하게 운동을 개시였음에도 불구하고 평균적으로 0.9318(0.92+0.018)kg만큼 더 체지방 감소 효과가 있었음을 의미한다. 즉, 특정 환자의 운동 관련 유전자 위험 점수가 운동 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 다시 말하면 EE-VH측으로 갈수록 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 운동 개시 여부에 민감하다는 것을 의미한다.
<특정 환자에게 체지방 관리 솔루션 제공>
도 4는 도 3에 도시된 각각의 유전자 위험 점수 분포 모델을 막대 그래프로 단순화하고, 특정 개인의 유전자 위험 점수가 유전자 위험 점수 분포 모델 상에서 어디에 위치하는 지를 표시하여 도시하는 도면이다.
여기서, 특정 개인이라 함은 상기 코호트에 속하는 개인이 아닌 제3자를 의미한다. 즉, 상술한 유전자 위험 점수 분포 모델은 코호트의 환경적 요인과 유전적 요인간의 상호작용이 체지방 변화에 미치는 영향을 분석하여 도출된 소정의 모델(model)로써, 이러한 모델을 기반으로 코호트에 속하지 않은 특정 개인의 유전자 위험 점수를 별도로 계산하고, 그 결과를 유전자 위험 점수 분포 모델에 적용하여 특정 개인의 환경적 요인, 즉 탄수화물 섭취량의 변화, 지방 섭취량의 변화, 총 칼로리 섭취량의 변화 또는 운동 개시 유무와 유전적 요인의 상호작용에 의해 체지방의 변화에 미치는 영향을 진단하고 예측할 수 있다.
도 4에 도시된 각각의 유전자 위험 점수 분포 모델은 각각 탄수화물 섭취량 변화의 효과, 지방 섭취량 변화의 효과, 총 칼로리 섭취량 변화의 효과 및 운동 개시의 효과를 의미할 수 있다.
즉, 상술한 바와 같이 도 4에 나타난 유전자 위험 점수 분포 모델을 이용하면, 특정 개인의 유전자 위험 점수가 유전자 위험 점수 분포 모델의 VL, L, H 및 VH 중 어느 곳에 속하는지 파악하여, 탄수화물과 지방, 그리고 총 칼로리 섭취량의 변화가 체지방 변화를 야기하는 데 어느 정도의 효과를 나타낼 수 있는지 예측 및 진단할 수 있다.
예컨대, 도 4에 도시된 바와 같이 특정 개인의 탄수화물 관련 유전자 위험 점수는 VH에 속하고, 지방 관련 유전자 위험 점수는 L에 속하며, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수는 VH에 속하고, 또한 운동 관련 유전자 위험 점수는 H에 속한다고 가정하자.
상기와 같이 특정 환자의 유전자 위험 점수가 계산된 경우, 특정 개인의 체지방 변화는 상대적으로 탄수화물 섭취량의 변화, 총 칼로리 섭취량의 변화, 운동 개시 유무 및 지방 섭취량의 변화 순서로 민감하게 반응한다는 것을 확인할 수 있다. 이러한 이해를 바탕으로, 특정 개인에게 체지방 관리를 위해 주로 탄수화물 섭취량과 총 칼로리 섭취량을 조절함으로써 체지방 감소 효과를 극대화하는 개인 맞춤형 체지방 관리 솔루션을 제공할 수 있다.
이와 같이 본 발명은 도면에 도시된 일 실시예를 참고로 하여 설명하였으나 이는 예시적인 것에 불과하며 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 실시예의 변형이 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
도 2는 각 개인의 유전자 위험 점수(genetic risk score)를 계산하는 단계를 개략적으로 도시하는 도표이다.
도 3은 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델과, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델과, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델 및 운동 관련 유전자 위험 분포 모델 각각을 구체적으로 나타내는 그래프이다.
도 4는 특정 환자에 대해 계산된 유전자 위험 점수를 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하는 모습을 개략적으로 나타내는 도면이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 본 발명의 효과 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 다양한 형태로 구현될 수 있다.
이하의 실시예에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 또한, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다. 특히, 명세서 전반에 걸쳐, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 포함한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명하기로 하며, 도면을 참조하여 설명할 때 동일하거나 대응하는 구성 요소는 동일한 도면부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법을 이용하여 유전자 위험 점수 분포 모델(genetic risk score distribution model)을 도출하는 일련의 단계들을 나타내는 개념도이고, 도 2는 객 개인의 유전자 위험 점수(genetic risk score)를 계산하는 단계를 개략적으로 도시하는 도표이며, 도 3은 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델과, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델과, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델 및 운동 관련 유전자 위험 분포 모델 각각을 구체적으로 나타내는 그래프이고, 도 4는 특정 환자에 대해 계산된 유전자 위험 점수를 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하는 모습을 개략적으로 나타내는 도면이다.
도 1 내지 도 4를 참조하면, 본 발명의 실시예들에 따른 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법은, 코호트(cohort)에 속한 각 개인에 대한 환경적 요인과 비만과 관련있는 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하고(S110), 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)을 선정하여(S120), 각 개인이 보유한 복수개의 중요 단일염기다형성 각각에 대한 위험 대립 유전자의 개수와, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량이 미치는 효과를 고려하여 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수(genetic risk score, GRS)를 계산하고(S130 및 도 2 참조), 코호트에 속한 모든 개인 각각의 유전자 위험 점수를 종합하여 유전자 위험 점수 분포 모델(GRS distribution model)을 도출하며(S140 및 도 3 참조), 특정 환자에 대해 유전자 위험 점수를 계산하여(도 2 참조), 그 결과를 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하여 특정 환자에게 체지방 관리 솔루션을 제공하는 단계(S150 및 도 4 참조)를 포함할 수 있다.
상세히, 본 발명의 실시예들은 개인의 식이습관(diet) 및 운동 유무(exercise)와 같은 환경적 요인과, 비만과 관련있는 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하여, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 중요 단일염기다형성(SNP)을 선정하는 단계를 포함한다.
여기서, 개인의 식이습관이라 함은 탄수화물과 지방 및 총 칼로리 섭취량의 변화를 의미하고, 운동 유무는 시간적으로 떨어져있는 두 가지 시점에서 운동을 수행하지 않았다가 수행하는 경우, 반대로 운동을 수행하였다가 수행하지 않는 경우와 같이 운동을 중지하였거나 개시한 경우를 의미한다. 구체적으로, 환경적 요인은 탄수화물 섭취량의 변화량과, 지방 섭취량의 변화량과, 총 칼로리 섭취량의 변화량 및 운동 개시 유무 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
한편, 유전적 요인은 비만과 관련있는 유전자 변이를 의미하고, 더 구체적으로는 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성(SNP) 각각에 대한 위험 대립 유전자(risk alleles)를 의미한다. 구체적으로, 복수개의 중요 단일염기다형성은 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE SNP)과, 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE SNP)과, 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TE SNP) 및 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE SNP) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들은 환경적 요인과 유전적 요인의 상호작용에 따라 체지방 감소에 영향을 주는 유전적 위험 요소를 밝히기 위해 대규모 한국 코호트(cohort;n=8,840)를 분석하여 도출되었다. 후술하겠으나, 본 발명의 실시예들은 일반 선형 모델(generalized linear model, GLM)을 이용하여 환경적 요인과 유전적 요인 간의 상호작용을 테스트하였다. 그 결과, 게놈 관련 연구(genome-wide association studies, GWAS) 카탈로그 데이터베이스에서 얻은 673개의 비만 관련 단일염기다형성 중 총 100개를 선정하였다(이하 <표 1> 참조).
<표 1>
다음으로, 본 발명의 실시예들은 선정된 100개의 단일염기다형성 정보를 이용하여 코호트에 속하는 각 개인의 유전자 위험 점수(genetic risk score, GRS)를 계산하고, 이를 종합하여 유전자 위험 점수 분포 모델(GRS distribution model)을 도출하는 단계를 포함할 수 있다. 그리고, 이러한 유전자 위험 점수 분포 모델을 이용하여 각 개인에게 개인 맞춤형 체지방 관리 솔루션을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 유전자 위험 점수는 탄수화물 관련 유전자 위험 점수(CE GRS)와, 지방 관련 유전자 위험 점수(FE GRS)와, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수(TE GRS) 및 운동 관련 유전자 위험 점수(EE GRS) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 유전자 위험 점수 분포 모델은 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델(도 3의 (a) 참조)과, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델(도 3의 (b) 참조)과, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델(도 3의 (c) 참조) 및 운동 관련 유전자 위험 분포 모델(도 3의 (d) 참조) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예들을 더욱 더 상세하게 설명하기로 한다.
< 코호트의 특성>
본 발명의 실시예들은 식습관 변화를 조사하기 위하여, 한국인 유전체 역학조사사업(Korean genome and epidemiology study, KoGES)의 일환으로 2001년부터 수행된 지역사회 기반 코호트 사업(Korea Association REsource project, ARE) 참여자 8,840명 중 FFQ(Fine Food of the Quarter, 기초 및 3차 추적 조사) 및 체성분 측정 자료가 있는 4,293명(남성 2,070명, 여성 2,223명)의 데이터를 기반으로 수행되었다(이하 <표 2> 참조).
또한, 본 발명의 실시예들은 운동 유무의 변화를 조사하기 위하여 총 3,343명(남성 1,516명, 여성 2,223명)의 데이터를 기반으로 수행되었으며(이하 표 1 참조), 운동의 상태는 5회 이상 추적 관찰(3회에서 7회까지) 하여 한 번 이상 운동의 상태를 변경하면 운동 습관의 변화가 있었다고 간주하였다.
<표 2>
상기 <표 2>를 참조하면, 코호트의 평균 연령은 식습관 변화와 운동 상태에서 각각 51세 및 55세였다. 그리고, 기준 시기로부터 3회의 추적 조사 사이의 일일 탄수화물 섭취량의 평균 변화량은 -18.4g이었고, 지방과 총 칼로리 섭취량의 평균 변화량은 각각 -4.71g과 -147.12g였다. 한편, 운동 상태와 관련하여 각각의 추적 관찰 단계에서 개시 또는 중단의 변화가 있었던 사람들에 대한 체지방 평균 변화는 -0.08kg이었다.
<일반 선형 모델을 이용한 단일염기다형성 선택>
상술한 식습관 변화와 운동 개시 유무에 대한 데이터를 기반으로, 환경적 요인과 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하기 위한 모델로써 하기 "일반 선형 모델(generalized linear model)"을 이용하였다. 일반 선형 모델은 하기 수학식에 나타난 바와 같다.
<수학식 1>
ΔBF = a + g + ΔTC + SNPi + ΔC + ΔF + βC·ΔC· SNPi + βF·ΔF· SNPi
<수학식 2>
ΔBF = a + g + ΔTC + SNPi + βTC·ΔTC· SNPi
<수학식 3>
ΔBF* = a + g + βE·SNPi
여기서, ΔBF는 체지방 변화량을 의미하며, a는 코호트의 각 개인의 나이를 의미하고, g는 성별을 의미하며, ΔC는 탄수화물 섭취량의 변화를 의미하고, ΔF는 지방 섭취량의 변화를 의미하며, ΔTC는 총 칼로리 섭취량의 변화량을 의미하고, SNPi(i는 자연수)는 유전적 요인을 의미할 수 있다.
먼저, 4,293명(남성 2,070명, 여성 2,223명)에 대한 체성분 데이터를 <수학식 1>에 각각 대입하여, 탄수화물 섭취량의 변화(ΔC)와 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(SNPi)의 상호작용(βC·ΔC· SNPi) 및 지방 섭취량의 변화(ΔF)와 비만 관련 중요 단일염기다형성(SNPi)의 상호작용(βF·ΔF· SNPi)에 따른 체지방 변화량(ΔBF)을 평가하였다. 그 결과, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계(P값이 0.05 이하인 경우)를 갖는 것으로 밝혀진 37개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)과, 19개의 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE)을 선정할 수 있었다.
또한, 4,293명(남성 2,070명, 여성 2,223명)에 대한 체성분 데이터를 <수학식 2>에 대입하여 총 칼로리 변화량의 변화(ΔTC)와 비만 관련 중요 단일염기다형성(SNPi)의 상호작용(βTC·ΔTC· SNPi)에 따른 체지방 변화량(ΔBF)을 평가하였다. 그 결과, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계(P값이 0.05 이하인 경우)를 갖는 것으로 밝혀진 44개의 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TE)을 선정할 수 있었다.
또한, 3,343명(남성 1,516명, 여성 2,223명)에 대한 운동 데이터(즉, 운동 유무에 따른 체지방 변화량)를 <수학식 3>에 대입하여 운동 개시 유무와 운동 관련 중요 단일염기다형성(SNPi)의 상호작용을 평가하였다. 특히, <수학식 3>의 체지방 변화량(ΔBF*)은 <수학식 1>과 <수학식 2>의 체지방 변화량(ΔBF)과는 다른 방식으로 계산될 수 있다.
구체적으로, <수학식 3>의 체지방 변화량(ΔBF*)은 3회부터 7회까지의 추적 연구에서 얻은 코호트의 운동 상태를 이진 변수(binary variables)로 측정하였으며, 예컨대 운동을 하지 않은 경우 1, 운동을 한 경우 2로 계산하였다. 또한, 시점(time points) 뿐만 아니라 개인 간 불균형한 누락값을 조절하기 위해, 시간의 방향성과는 관계없이 반응 2의 시점에서 반응 1의 시점까지의 두 연속되는 시점 사이의 체지방의 차이를 취했다.
그 결과, 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계(P값이 0.05 이하인 경우)를 갖는 것으로 밝혀진 총 25개의 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)을 선정할 수 있었다.
상술한 바와 같은 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계(P값이 0.05 이하인 경우)를 갖는 것으로 밝혀진 37개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)과, 19개의 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE), 44개의 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TE) 및 25개의 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)은 하기 <표 3>에 개시하였다.
<표 3>
보다 구체적으로, 하기 표 4에는 P값으로 분류된 상위 10개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)과, 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE), 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TE) 및 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)들이 도시되어 있다. 구체적으로, <수학식 1> 내지 <수학식 3>에 나타난 βC, βF, βTC 및 βE는 각각 탄수화물 계수, 지방 계수, 총 칼로리 계수 및 운동 계수를 의미하며, 이들은 모두 <표 4>의 Estimate(β) 열에서 그 값을 확인할 수 있다. 구체적으로, <표 4>를 참조하면, 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF), 총 칼로리 계수(βTC) 및 운동 계수(βE)는 모두 양(positive)의 값을 갖는 경우와 음(negative)의 값을 갖는 경우로 나뉘어 진다.
<표 4>
여기서, 양의 값은 탄수화물 섭취량의 변화량(ΔC)과 지방 섭취량의 변화량(ΔF) 및 총 칼로리 섭취량의 변화량(ΔTC)이 음의 값일 경우, 즉 탄수화물과 지방 및 총 칼로리의 섭취량을 줄일 경우 체지방 변화량(ΔBF) 또한 음의 값, 즉 체지방도 함께 감소하는 경우를 의미한다. 반대로, 음의 값은 탄수화물 섭취량의 변화량(ΔC)과 지방 섭취량의 변화량(ΔF) 및 총 칼로리 섭취량의 변화량(ΔTC)이 음의 값일 경우, 즉 탄수화물과 지방 및 총 칼로리의 섭취량을 줄일 경우, 체지방 변화량(ΔBF)은 양의 값일 경우를 의미하는 데, 이는 탄수화물과 지방 및 총 칼로리의 섭취를 줄였음에도 불구하고 오히려 체지방은 상승하는 것을 의미한다.
즉, 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF) 및 총 칼로리 계수(βCT)가 양의 값을 갖는다는 것은 환경적 요인과 중요 단일염기다형성의 상호작용이 체지방 변화량에 미치는 효과가 긍정적인 효과임을 의미하는 한편, 반대로 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF) alc 총 칼로리 계수(βCT)가 음의 값을 갖는다는 것은 환경적 요인과 중요 단일염기다형성의 상호작용이 체지방 변화량에 부정적인 효과를 미치는 것을 의미한다. 이러한 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF) 및 총 칼로리 계수(βCT)의 부호는 도 2에 도시된 유전자 위험 점수(GRS)의 계산 단계에서 효과부호(effect sign)을 통해 반영될 수 있다.
한편, 운동 계수(βE)는 상술한 탄수화물 계수(βC)와 지방 계수(βF) 및 총 칼로리 계수(βCT)와는 다른 특성을 갖는다. 예컨대, 운동 계수(βE)가 양의 값을 가질 경우, 환경적 요인과 중요 단일염기다형성의 상호작용이 체지방 변화량에 미치는 효과가 긍정적인 효과를 의미하는 것은 동일하다. 하지만, 운동과 같은 경우 긍정적인 효과는 운동을 개시하였을 경우 체지방이 감소하는 것을 의미하므로, 운동 계수(βE)를 측정하는 데 있어서 다른 계수들과는 달리 부호를 반전(reverse)하였음을 여기서 밝혀두기로 한다.
<유전자 위험 점수 계산>
상술한 바와 같이 유전적 요인 중에서 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성을 선정한 이후에는, 각 개인이 보유한 복수개의 중요 단일염기 다형성 각각에 대한 위험 대립 유전자(risk allele)의 개수와, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 미치는 효과를 고려하여 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수를 계산한다.
여기서, 위험 대립 유전자의 개수는 중요 단일염기다형성에 대해 동형 비위험성 대립유전자(homozygous of non-risk alleles)일 경우 0으로, 이형 대립유전자(heterozygous of alleles)일 경우 1으로, 동형 위험성 대립 유전자(homozygous of the risk alleles)일 경우 2로 정의할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이 환경적 요인과 상기 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미칠 경우 그 효과를 양(positive)의 부호로, 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 체지방 변화량에 부정적인 효과를 미칠 경우 그 효과를 음(negative)의 부호로 정의하여 유전자 위험 점수를 계산할 수 있다.
상세히, 도 1의 참조부호 S130과 도 2는 유전자 위험 점수를 계산하는 방법을 간략하게 개시하고 있다. 즉, 위험 대립 유전자(도 2의 Genotype)는 상술한 바와 같이 0, 1 및 2 중 하나로 선택될 수 있으며, 효과부호(effect sign)는 환경적 요인과 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 상기 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미치는지, 아니면 부정적인 효과를 미치는지에 따라 양 또는 음의 부호로 선택될 수 있다.
구체적으로, 하기 <표 5>는 37개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)과 19개의 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE), 44개의 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TC) 및 25개의 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)을 양 또는 음의 부호로 구분한 통계치를 나타낸다.
<표 5>
즉, 37개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE) 중 탄수화물 섭취량의 변화량과의 상호작용에 의해 체지방 변화에 긍정적인 영향(탄수화물 섭취량을 줄였을 경우 체지방 또한 감소하는 경우)을 미치는 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성(CE)의 개수는 19개이며, 반대로 부정적인 영향(탄수화물 섭취량을 줄였음에도 불구하고 오히려 체지방은 증가하는 경우)을 미치는 탄수화물 관련 중요 단일염기 다형성(CE)의 개수는 18개임을 확인할 수 있다.
또한, 19개의 지방 관련 단일염기다형성(FE) 중 지방 섭취량의 변화량과의 상호작용에 의해 체지방 변화에 긍정적인 영향(지방 섭취량을 줄였을 경우 체지방 또한 감소하는 경우)을 미치는 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE)의 개수는 12개이며, 반대로 부정적인 영향(지방 섭취량을 줄였음에도 불구하고 체지방은 오히려 증가하는 경우)을 미치는 지방 관련 중요 단일염기다형성(FE)의 개수는 7개임을 확인할 수 있다.
또한, 44개의 총 칼로리 관련 단일염기다형성(TC) 중 총 칼로리 섭취량의 변화량과의 상호작용에 의해 체지방 변화에 긍정적인 영향(총 칼로리 섭취량을 줄였을 경우 체지방 또한 감소하는 경우)을 미치는 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TC)의 개수는 30개이며, 반대로 부정적인 영향(총 칼로리 섭취량을 줄였음에도 불구하고 체지방은 증가하는 경우)을 미치는 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성(TC)의 개수는 14개임을 확인할 수 있다.
또한, 25개의 운동 관련 단일염기다형성(EE) 중 운동 개시 유무와의 상호작용에 의해 체지방 변화에 긍정적인 영향(운동을 개시하였을 때 체지방이 감소한 경우)을 미치는 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)의 개수는 13개이며, 반대로 부정적인 영향(운동을 개시하였음에도 불구하고 체지방은 오히려 상승하는 경우)을 미치는 운동 관련 중요 단일염기다형성(EE)의 개수는 12개임을 확인할 수 있다.
도면에 구체적으로 기재되지는 않았으나, 도 2는 탄수화물 관련 유전자 위험 점수와, 지방 관련 유전자 위험 점수와, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 및 운동 관련 유전자 위험 점수 중 하나의 유전자 위험 점수를 계산하는 실례를 개시하고 있다. 즉, 도 2에서 SNPi(i는 1 내지 N의 자연수)는 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성과, 지방 관련 중요 단일염기다형성과, 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성 및 운동 관련 중요 단일염기다형성 중 하나를 의미할 수 있다.
만약, 도 2에 기재된 SNP N이 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성을 의미할 경우, N은 상술한 바와 같이 37일 수 있다. 또한, SNP N이 각각 지방 관련 중요 단일염기다형성, 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성, 또는 운동 관련 중요 단일염기다형성일 경우 N은 19, 44 또는 25가 될 수 있다. 이러한 이해를 바탕으로, 각 개인의 유전자 위험 점수는 각각의 중요 단일염기다형성(SNP N)에 대해 계산(도 2의 최하단 부분의 0, -2 또는 +1)되며, 이들을 종합하여 개인에 대한 총 유전자 위험 점수(GRS)가 계산될 수 있다(예컨대, 도 2의 -7).
상술한 유전자 위험 점수(GRS)의 계산법을 이용하여, 4,293명(남성 2,070명, 여성 2,223명)에 대한 탄수화물 관련 유전자 위험 점수와, 지방 관련 유전자 위험 점수 및 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수를 계산하고, 3,343명(남성 1,516명, 여성 2,223명)에 대한 운동 관련 유전자 위험 점수를 계산하여 이를 이하 <표 6>에 통게치로 나타내었다.
<표 6>
<표 6>를 참조하면, 탄수화물 관련 유전자 위험 점수의 평균(mean)은 0.43이며, 표준편차(standard deviation, SD)는 3.8, 중간값(median)은 0, 최소값은 -13, 그리고 최대값은 15로 계산되었다.
또한, 지방 관련 유전자 위험 점수의 평균은 1.4로, 표준편차는 2.5, 중간값은 1, 최소값은 -9, 그리고 최대값은 11로 계산되었다.
또한, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수의 평균은 5.4로, 표준편차는 4.2, 중간값은 5, 최소값은 -10, 그리고 최대값은 30으로 계산되었다.
또한, 운동 관련 유전자 위험 점수의 평균은 1.5로, 표준편차는 3.1, 중간값은 2, 최소값은 -9로, 그리고 최대값은 11로 계산되었다.
<표 6>에 기재된 모든 유전자 위험 점수 통계치의 분포는 정규성 검증(Shapiro-Wilk test)에 의해 P값이 0.05 이하로 나타나 통계적으로 유의미한 분포를 보이는 것으로 확인되었다.
<유전자 위험 점수 분포 모델 도출>
도 3은 각각의 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수 분포 모델을 도시하며, 구체적으로 유전자 위험 점수 분포를 4등분하여 유전자 위험 점수가 낮은 하위권을 기준으로 0 내지 25 백분위수를 VL(very low)로, 25 내지 50 백분위수를 L(low)로, 50 내지 75 백분위수를 H(high)로, 그리고 75 내지 100 백분위수를 VH(very high)로 구분하고, 유전자 위험 점수 분포(가로축)와 체지방 변화(세로축)와의 관계를 개략적으로 도시한 그래프이다.
예컨대, 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델(CE GRS)을 참조하면, 탄수화물 섭취량을 75g 이상 줄인 사람들의 경우, CE-VL로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 0.13kg이고, CE-L로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 -0.37kg이며, CE-H 그룹의 체지방 변화량의 평균은 -0.54kg이고, CE-VH 그룹의 체지방 변화량의 평균은 -1.2kg로 나타난다.
이는, 탄수화물 섭취량을 유사하게 변화시키더라도 사람들마다 체지방 감소 효과는 각기 다르게 나타나는 것을 의미한다. 즉, 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 상위 25%에 속하는 사람들의 경우, 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 하위 25%에 속하는 사람들과 비교할 때 동일하게 탄수화물 섭취량을 줄였음에도 불구하고 평균적으로 1.33(0.13+1.2)kg만큼 더 체지방 감소 효과가 있었음을 의미한다. 즉, 특정 환자의 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 탄수화물 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 즉 CE-VH 측으로 갈수록 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 탄수화물 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미한다.
또한, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델(FE GRS)을 참조하면, 지방 섭취량을 13g 이상 줄인 사람들의 경우, FE-VL로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 -0.22kg이고, FE-L로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 -0.095kg이며, FE-H로 구분된 사람들의 체지방 변화량의 평균은 -0.25kg이며, FE-VH 그룹의 체지방 변화량의 평균은 -0.8kg로 나타난다.
이는, 지방 섭취량을 유사하게 변화시키더라도 사람들마다 체지방 감소 효과는 각기 다르게 나타나는 것을 의미한다. 즉, 지방 관련 유전자 위험 점수가 상위 25%에 속하는 사람들의 경우, 지방 관련 유전자 위험 점수가 하위 25%에 속하는 사람들과 비교할 때 동일하게 지방 섭취량을 줄였음에도 불구하고 평균적으로 1.02(0.22+0.8)kg만큼 더 체지방 감소 효과가 있었음을 의미한다. 즉, 특정 환자의 지방 관련 유전자 위험 점수가 지방 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 다시 말하면 FE-VH 측으로 갈수록 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 지방 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미한다.
또한, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델(TE GRS)을 참조하면, 총 칼로리 섭취량을 478kcal 이상 감소시킨 사람들 중 체지방 변화량의 평균은 TE-VL, TE-L, TE-H 및 TE-VH 각각의 그룹에서 0.093kg, 0.0055kg, -0.64kg 및 -1.1kg로 나타난다.
이는 총 칼로리 섭취량을 유사하게 변화시키더라도 사람들마다 체지방 감소 효과는 각기 다르게 나타나는 것을 의미한다. 즉, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 상위 25%에 속하는 사람들의 경우, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 하위 25%에 속하는 사람들과 비교할 때 동일하게 총 칼로리 섭취량을 줄였음에도 불구하고 평균적으로 -1.1093(0.093+-1.1)kg만큼 더 체지방 감소 효과가 있었음을 의미한다. 즉, 특정 환자의 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 다시 말하면 TE-VH측으로 갈수록 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 총 칼로리 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미한다.
또한, 운동 관련 유전자 위험 분포 모델(EE GRS)을 참조하면, 운동을 개시한 사람들의 경우 체지방 변화량의 평균은 EE-VL, EE-L, EE-H 및 EE-VH 각각의 그룹에서 0.92kg, 0.41kg, -0.033kg 및 -0.018kg으로 나타난다.
이는 운동을 개시하더라도 사람들마다 체지방 감소 효과는 각기 다르게 나타나는 것을 의미한다. 즉, 운동 관련 유전자 위험 점수가 상위 25%에 속하는 사람들의 경우, 운동 관련 유전자 위험 점수가 하위 25%에 속하는 사람들과 비교할 때 동일하게 운동을 개시였음에도 불구하고 평균적으로 0.9318(0.92+0.018)kg만큼 더 체지방 감소 효과가 있었음을 의미한다. 즉, 특정 환자의 운동 관련 유전자 위험 점수가 운동 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 다시 말하면 EE-VH측으로 갈수록 특정 환자의 체지방 변화량은 특정 환자의 운동 개시 여부에 민감하다는 것을 의미한다.
<특정 환자에게 체지방 관리 솔루션 제공>
도 4는 도 3에 도시된 각각의 유전자 위험 점수 분포 모델을 막대 그래프로 단순화하고, 특정 개인의 유전자 위험 점수가 유전자 위험 점수 분포 모델 상에서 어디에 위치하는 지를 표시하여 도시하는 도면이다.
여기서, 특정 개인이라 함은 상기 코호트에 속하는 개인이 아닌 제3자를 의미한다. 즉, 상술한 유전자 위험 점수 분포 모델은 코호트의 환경적 요인과 유전적 요인간의 상호작용이 체지방 변화에 미치는 영향을 분석하여 도출된 소정의 모델(model)로써, 이러한 모델을 기반으로 코호트에 속하지 않은 특정 개인의 유전자 위험 점수를 별도로 계산하고, 그 결과를 유전자 위험 점수 분포 모델에 적용하여 특정 개인의 환경적 요인, 즉 탄수화물 섭취량의 변화, 지방 섭취량의 변화, 총 칼로리 섭취량의 변화 또는 운동 개시 유무와 유전적 요인의 상호작용에 의해 체지방의 변화에 미치는 영향을 진단하고 예측할 수 있다.
도 4에 도시된 각각의 유전자 위험 점수 분포 모델은 각각 탄수화물 섭취량 변화의 효과, 지방 섭취량 변화의 효과, 총 칼로리 섭취량 변화의 효과 및 운동 개시의 효과를 의미할 수 있다.
즉, 상술한 바와 같이 도 4에 나타난 유전자 위험 점수 분포 모델을 이용하면, 특정 개인의 유전자 위험 점수가 유전자 위험 점수 분포 모델의 VL, L, H 및 VH 중 어느 곳에 속하는지 파악하여, 탄수화물과 지방, 그리고 총 칼로리 섭취량의 변화가 체지방 변화를 야기하는 데 어느 정도의 효과를 나타낼 수 있는지 예측 및 진단할 수 있다.
예컨대, 도 4에 도시된 바와 같이 특정 개인의 탄수화물 관련 유전자 위험 점수는 VH에 속하고, 지방 관련 유전자 위험 점수는 L에 속하며, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수는 VH에 속하고, 또한 운동 관련 유전자 위험 점수는 H에 속한다고 가정하자.
상기와 같이 특정 환자의 유전자 위험 점수가 계산된 경우, 특정 개인의 체지방 변화는 상대적으로 탄수화물 섭취량의 변화, 총 칼로리 섭취량의 변화, 운동 개시 유무 및 지방 섭취량의 변화 순서로 민감하게 반응한다는 것을 확인할 수 있다. 이러한 이해를 바탕으로, 특정 개인에게 체지방 관리를 위해 주로 탄수화물 섭취량과 총 칼로리 섭취량을 조절함으로써 체지방 감소 효과를 극대화하는 개인 맞춤형 체지방 관리 솔루션을 제공할 수 있다.
이와 같이 본 발명은 도면에 도시된 일 실시예를 참고로 하여 설명하였으나 이는 예시적인 것에 불과하며 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 실시예의 변형이 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
Claims (12)
- 코호트에 속한 각 개인에 대한 환경적 요인과 비만과 관련있는 유전적 요인의 상호작용에 따른 체지방 변화량을 평가하여, 상기 유전적 요인 중에서 상기 체지방 변화량과 유의미한 관계를 갖는 복수개의 중요 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism)을 선정하는 단계;
상기 각 개인이 보유한 상기 복수개의 중요 단일염기다형성 각각에 대한 위험 대립 유전자(risk allele)의 개수와, 상기 환경적 요인과 상기 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 상기 체지방 변화량에 미치는 효과를 고려하여 상기 환경적 요인에 대한 유전자 위험 점수(genetic risk score)를 계산하는 단계;
상기 코호트에 속한 모든 개인 각각의 상기 유전자 위험 점수를 종합하여 유전자 위험 점수 분포 모델(GRS distribution model)을 도출하는 단계; 및
특정 환자에 대해 상기 유전자 위험 점수를 계산하는 단계를 수행하고, 그 결과를 상기 유전자 위험 점수 분포 모델과 비교하여 상기 특정 환자에게 체지방 관리 솔루션을 제공하는 단계;를 포함하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제1 항에 있어서,
상기 환경적 요인은 탄수화물 섭취량의 변화량과, 지방 섭취량의 변화량과, 총 칼로리 섭취량의 변화량 및 운동 개시 유무 중 하나 이상을 포함하고,
상기 복수개의 중요 단일염기다형성은 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성과, 지방 관련 중요 단일염기다형성과, 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성 및 운동 관련 중요 단일염기다형성 중 하나 이상을 포함하며,
상기 유전자 위험 점수는 탄수화물 관련 유전자 위험 점수와, 지방 관련 유전자 위험 점수와, 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 및 운동 관련 유전자 위험 점수 중 하나 이상을 포함하고,
상기 유전자 위험 점수 분포 모델은 탄수화물 관련 유전자 위험 분포 모델과, 지방 관련 유전자 위험 분포 모델과, 총 칼로리 관련 유전자 위험 분포 모델 및 운동 관련 유전자 위험 분포 모델 중 하나 이상을 포함하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 코호트의 상기 각 개인의 나이를 a, 성별을 g, 상기 탄수화물 섭취량의 변화량을 ΔC, 상기 지방 섭취량의 변화량을 ΔF, 상기 총 칼로리 섭취량의 변화량을 ΔTC, 상기 유전적 요인을 SNPi(i는 자연수)로 정의할 경우, 이들의 함수로써 나타내어지는 상기 체지방 변화량 ΔBF는,
[수학식 1]
ΔBF = a + g + ΔTC + SNPi + ΔC + ΔF + βC·ΔC· SNPi + βF·ΔF· SNPi;로 정의되며,
상기 [수학식 1]을 통해 측정되는 탄수화물 계수 βC의 P값(P-value)이 0.05이하일 경우, 상기 유전적 요인 SNPi을 상기 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성으로 선정하고,
상기 [수학식 1]을 통해 측정되는 지방 계수 βF의 P값(P-value)이 0.05이하일 경우, 상기 유전적 요인 SNPi을 상기 지방 관련 중요 단일염기다형성으로 선정하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 코호트의 상기 각 개인의 나이를 a, 성별을 g, 상기 총 칼로리 섭취량의 변화량을 ΔTC, 상기 유전적 요인을 SNPi(i은 자연수)로 정의할 경우, 이들의 함수로써 나타내어지는 상기 체지방 변화량 ΔBF는,
[수학식 2]
ΔBF = a + g + ΔTC + SNPi + βTC·ΔTC· SNPi;로 정의되며,
상기 [수학식 2]를 통해 측정되는 총 칼로리 계수 βTC의 P값(P-value)이 0.05 이하일 경우, 상기 유전적 요인 SNPi를 상기 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성으로 선정하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 코호트의 상기 각 개인의 나이를 a, 성별을 g, 상기 유전적 요인을 SNPi(i은 자연수)로 정의할 경우, 이들의 함수로써 나타내어지는 상기 체지방 변화량 ΔBF는,
[수학식 3]
ΔBF* = a + g + βE·SNPi;로 정의되며,
상기 [수학식 3]을 통해 측정되는 운동 계수 βE의 P값(P-value)이 0.05 이하일 경우, 상기 유전적 요인 SNPi를 상기 운동 관련 중요 단일염기다형성으로 선정하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 특정 환자의 상기 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 상기 탄수화물 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 탄수화물 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미하고,
상기 특정 환자의 상기 탄수화물 관련 유전자 위험 점수가 상기 탄수화물 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 하위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 탄수화물 섭취량의 변화에 둔감하다는 것을 의미하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 특정 환자의 상기 지방 관련 유전자 위험 점수가 상기 지방 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 지방 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미하고,
상기 특정 환자의 상기 지방 관련 유전자 위험 점수가 상기 지방 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 하위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 지방 섭취량의 변화에 둔감하다는 것을 의미하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 특정 환자의 상기 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 상기 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 총 칼로리 섭취량의 변화에 민감하다는 것을 의미하고,
상기 특정 환자의 상기 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수가 상기 총 칼로리 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 하위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 총 칼로리 섭취량의 변화에 둔감하다는 것을 의미하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 특정 환자의 상기 운동 관련 유전자 위험 점수가 상기 운동 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 상위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 운동 개시 유무의 변화에 민감하다는 것을 의미하고,
상기 특정 환자의 상기 운동 관련 유전자 위험 점수가 상기 운동 관련 유전자 위험 점수 분포 모델에서 하위권에 속할 경우, 상기 특정 환자의 상기 체지방 변화량은 상기 특정 환자의 상기 운동 개시 유무의 변화에 둔감하다는 것을 의미하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제1 항에 있어서,
상기 위험 대립 유전자의 개수는 상기 중요 단일염기다형성에 대해 동형 비위험성 대립유전자(homozygous of non-risk alleles)일 경우 0으로, 이형 대립유전자(heterozygous of alleles)일 경우 1으로, 동형 위험성 대립 유전자(homozygous of the risk alleles)일 경우 2로 정의하고,
상기 환경적 요인과 상기 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 상기 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미칠 경우 그 효과를 양(positive)의 부호로, 상기 환경적 요인과 상기 복수개의 중요 단일염기다형성 각각의 상호작용이 상기 체지방 변화량에 부정적인 효과를 미칠 경우 그 효과를 음(negative)의 부호로 정의하여 상기 유전자 위험 점수를 계산하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 탄수화물 섭취량의 변화량과 상기 복수개의 탄수화물 관련 중요 단일염기다형성과의 상호작용은 상기 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미치므로, 상기 유전자 위험 점수를 계산함에 있어 그 효과를 양의 부호로 정의하고,
상기 지방 섭취량의 변화량과 상기 복수개의 지방 관련 중요 단일염기다형성과의 상호작용은 상기 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미치므로, 상기 유전자 위험 점수를 계산함에 있어 그 효과를 양의 부호로 정의하며,
상기 총 칼로리 섭취량의 변화량과 상기 복수개의 총 칼로리 관련 중요 단일염기다형성과의 상호작용은 상기 체지방 변화량에 긍정적인 효과를 미치므로, 상기 유전자 위험 점수를 계산함에 있어 그 효과를 양의 부호로 정의하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법. - 제2 항에 있어서,
상기 운동 개시 유무와 상기 복수개의 운동 관련 중요 단일염기다형성과의 상호작용은 상기 체지방 변화량에 부정적인 영향을 미치므로, 상기 유전자 위험 점수를 계산함에 있어 그 효과를 음의 부호로 정의하는, 비만과 관련된 유전 정보를 이용한 개인 맞춤형 체지방 관리 방법.
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