KR20190021987A - 지질 대사체의 분포를 이용한 대장암의 발암 과정 예측 및 대장암의 예방 방법 및 이를 이용한 진단용 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대장암 주변 조직 또는 대장암 조직의 지질 대사체의 분포를 이용한 대장암의 진단 또는 예방을 위한 정보 제공 방법에 관한 것으로, 각 지질 대사체의 비율 변화 패턴 분석을 통해 임상에서 정상처럼 보이는 대장 조직에서 발암 단계에 돌입되었는지 확인이 가능하며, 이는 혈액 표지자를 통한 대장암의 조기 진단 및 내시경 등의 임상 검사에서 확인할 수 없는 암의 초기 변화를 예측할 수 있는 것으로 개인 맞춤형 대장암의 사전 예방이 가능하다.
또한, 본 발명은 지질 대사체의 검출용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는 대장암의 조기 진단을 위한 키트에 관한 것으로, 이는 암의 초기 변화를 예측할 수 있는 것으로 개인 맞춤형 대장암의 사전 예방이 가능하다.
또한, 본 발명은 지질 대사체의 검출용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는 대장암의 조기 진단을 위한 키트에 관한 것으로, 이는 암의 초기 변화를 예측할 수 있는 것으로 개인 맞춤형 대장암의 사전 예방이 가능하다.
Description
본 발명은 지질 대사체의 분포를 이용한 대장암의 발암 과정 예측 및 대장암의 예방 방법 및 이를 이용한 진단용 키트에 관한 것이다.
대장암(colorectal cancer)은 갑상선암과 위암 다음으로 발생율이 높은 상위 5대 암에 속해 있으며, 특히 보건복지부의 2014년도 자료에 의하면 국내 암 환자 중 남자의 경우 15.5%, 여자의 경우 10.3%를 차지해 남녀에서 각각 2위와 3위의 발생율을 갖는 것으로 나타났다. 연령군 별 암 발생을 보면 65세 이상 여자의 경우 대장암이 1위를 차지하였고, 남녀 전체로 보게 되면 대장암은 갑상선암 다음으로 빠르게 증가하고 있음을 알 수 있다. 암은 말기로 갈수록 치료 및 회복이 어려워 암이 발병된 이후에 치료하는 것보다는 암을 사전에 예방하고 조기에 진단하는 것이 여러 측면에서 효율적인 방법이라 할 수 있다. 그러나, 현재 대장암 예방 전략은 선별적 대장 내시경을 통하여 다단계 발암 과정 중 병리학적으로 변화가 나타나기 시작하는 선종 단계에서 대장암 전구 병변을 발견하고 제거하는 것으로서, 선행 치료의 역할을 하는 것이지 발암을 예방하는 것은 아니다.
조기 분자 진단을 활용한 대장암의 예방과 관련하여 대장암 환자의 혈액 샘플로부터 대장암의 분자 마커를 검출하여 진단하는 것이 개발되고 있으나, 실질적으로 적극적 예방 및 처치가 필요한 초기 발암 과정에 있는 고위험군을 구별하여 진단하는 것은 어려운 상황이다. 대장암을 비롯한 대분분의 암의 발생에는 다수의 유전자와 다수의 환경인자가 관계되어 있으며, 따라서 단일 유전자 변이가 암을 예측하고 치료하는데 확정적 요인이 되기 어려운 것이 현실이다. 즉, 논란의 여지는 있지만 유전적 소인이 질병 발생의 단독 원인은 아니므로 일부 유전자의 변이가 있다는 이유만으로 장기를 제거할 수는 없는 것으로 선제적 예방을 위한 대응으로 유전체 단독 정보는 그 한계가 뚜렷하다.
따라서, 현재 암의 발생에 대한 예측과 예방보다는 조기 진단과 표적 치료에 대규모 투자를 동반한 기술 개발이 주로 이루어지고 있다.
암을 비롯한 대부분의 질병은 대사 경로의 변화에 의해 유발된다는 점에서 최종적으로 생성되고 변화되는 대사물질이 중요하다. 대사물질을 총칭하는 대사체의 상당부분을 지질 대사체가 차지하고 있어 이를 지질체라고 구분하며, 지질 대사체는 항상성 유지를 위한 신호전달 제어 체계에서 중요한 역할을 수행한다.
암의 발생에 있어서 총체적 시스템으로부터 지질체를 파악하려는 연구는 시작 단계에 있다. 구체적으로, 미국 Howard Hughes Medical Institute의 M. Celeste Simon 교수팀은 신장암에서 전사체 프로파일과 대사체 관련 유전자 발현에 대한 분석을 시행하였고, gluconeogenic enzyme fructose-1, 6-bisphosphatase 1 의 감소가 신장암에서 중요한 역할을 한다고 보고한 바 있다(Nature, 2014). 또한, 독일 Charite 대학의 Jan Budczies 교수팀은 유방암 환자에서 glutamate-glutamine의 비정상적인 평형 상태를 연구하였고, 이것을 통해 glutamate가 유방암의 새로운 생체표지자로서 가능성이 있음을 보고한 바 있다(Inter J Cancer, 2015).
설계도인 유전체와 주문서인 전사체, 그리고 제품인 단백체의 정보가 종합되어 최종적으로 반영되는 지질체의 변화는 새로운 경로와 신호전달물질의 활성화를 대변할 수 있으며 생리학적 상태에 대한 순간적인 스냅샷을 제공한다. 또한, '이상성 적응(allostatic adaptation)'이란 한 지질 대사경로가 문제가 될 경우 안정성을 유지하기 위해 작용되는 다른 기작을 의미하며, 이상성 적응으로 인한 대체 경로의 활성화로 이루어진 안정성이 한계에 도달하면 다중적 조절제어계가 취약해지고 한계점을 통과하게 되어 암 발생으로 이어지게 된다. 아울러, 발암 초기에 나타나는 조절제어계 변화의 통합적 이해는 선제적 암 발생 예방에 있어 필수적인 정보를 제공할 것이며, 복잡한 생체내의 대사변화와 신호전달 체계의 변화를 총체적으로 파악할 수 있는 지질체 분석은, 다중적 조절제어계의 통합적 현상을 반영할 수 있어 발암 초기 단계에서 중요하며 초기 발암의 표지자 및 선제적 예방의 표적이 될 수 있다. 암화(cancerization) 과정이 시작되면, 동일 지역의 세포들은 모두 영향을 받고 있는 상태가 된다. 임계 변이 정도에 따라 어떤 것은 암으로 성장하나 어떤 것은 정상처럼 보이게 된다. 이를 '영역 암화(field cancerization)'라고 하는데, 이는 암세포와 동일 영역의 세포들이 모두 영향을 받고 있는 상태로 임상적으로는 정상으로 보이나 이들 중 어떤 것은 암으로 성장할 가능성을 가지는 것으로, 해당 영역은 위험 요인이 축적되어, 종양 발생 가능성이 높아지게 되는 것을 칭한다. 즉, 영역 암화(field cancerization)에 의해 대장암 주변은 이미 암화가 시작된 단계가 되는 것이다.
따라서, 본 발명자들은 영역 암화의 개념을 이용하여 대장암이 진단된 환자의 혈액이 아닌 대장암 주변의 내시경적으로 정상으로 보이는 조직의 총체적 지질 대사체(lipidomics)를 분석함으로써, 대장암으로 진행하는 암화 초기 단계의 표지자를 찾고자 하였다. 즉, 본 발명의 지질체 발현 분석 결과를 이용할 때 대장암이 발생할 가능성이 높은 고위험군을 조기에 발견하고, 지질대사 변화가 조직에서 발생한 경우 그 변화를 억제하거나 대체 경로를 활성화하는 대사 전략을 이용하여 안전하고 효율적으로 대장암 발생 전 예방 조치가 가능하게 될 것이다.
대한민국 공개특허 제 2016-0147480호
본 발명의 목적은 지질 대사체의 분포를 이용한 대장암의 발암 과정 예측 및 대장암의 예방 방법 및 이를 이용한 진단용 키트를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
1) 대장암이 의심되는 개체로부터 분리된 생물학적 시료의 지질 대사체의 발현 정도를 분석하는 단계;
2) 상기 분석된 지질 대사체를 하기 8개의 군으로 분류하는 단계:
지방산(fatty acids, FA), 글리세로지질(glycerolipids, GL), 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP), 폴리케티드(polyketide, PK), 프레놀지질(prenol lipids, PR), 사카로지질(saccharolipids, SL), 스핑고지질(sphingolipid, SP) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST); 및
3) 정상인에 비해 글리세로지질(glycerolipids, GL)에 속하는 지질대사체들의 분포비율이 증가하거나, 폴리케티드(polyketide, PK) 또는 스테롤 지질(sterol lipid, ST)에 속하는 지질대사체들의 분포비율이 감소하는 경우, 대장암이 발생할 가능성이 높은 고위험군으로 판정하는 단계를 포함하는, 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 지질 대사체의 검출용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는 대장암의 조기 진단을 위한 키트를 제공한다.
본 발명은 대장암 주변 조직 또는 대장암 조직의 지질 대사체의 분포를 이용한 대장암의 진단 또는 예방을 위한 정보 제공 방법에 관한 것으로, 각 지질 대사체의 비율 변화 패턴 분석을 통해 임상에서 정상처럼 보이는 대장 조직에서 발암 단계에 돌입되었는지 확인이 가능하며, 이는 혈액 표지자를 통한 대장암의 조기 진단 및 내시경 등의 임상 검사에서 확인할 수 없는 암의 초기 변화를 예측할 수 있는 것으로 개인 맞춤형 대장암의 사전 예방이 가능하다.
도 1은 대장 조직의 지질 대사체 분석을 위한 실험 모식도이다:
도 1a: 대조군 및 실험군 분류;
도 1b: 대조군 및 실험군의 조직 채취 모식도.
도 2는 대조군의 정상 대장 조직, 실험군의 대장암 조직 및 대장암 주변 조직의 지질 대사체를 8종류로 분류하고 각각의 지질 대사체군 비율을 확인한 도이다.
도 1a: 대조군 및 실험군 분류;
도 1b: 대조군 및 실험군의 조직 채취 모식도.
도 2는 대조군의 정상 대장 조직, 실험군의 대장암 조직 및 대장암 주변 조직의 지질 대사체를 8종류로 분류하고 각각의 지질 대사체군 비율을 확인한 도이다.
이하, 본 발명에서 사용되는 용어를 설명한다.
대사체란 생체 내에 존재하는 생체 내부에서 합성된 분자량 1,000 이하의 저분자 화합물을 총칭한 것으로 글루코스, 콜레스테롤, ATP 및 지질(lipid)과 같은 세포 대사과정의 생성물들을 포함할 수 있다. 상기 대사체중 지질 대사체를 지질체로 칭한다.
지질(lipids)은 지방, 밀랍(wax), 스테롤(sterol), 지용성 비타민(A, D, E, K), 모노글리세리드(monoglyceride), 디글리세리드(diglyceride), 트리글리세리드(triglyceride) 및 인지질(phospholipids)를 포함하는 천연 분자 그룹이다.
지질은 소수성 또는 양친매성(amphiphilic) 소형분자로 정의된다. 양친매성이라는 특성으로 인해 일부 지질은 소포, 다층/단층의 리포솜, 또는 수성 환경에서 막(membrane)과 같은 구조를 형성한다. 생체 지질은 온전히 또는 부분적으로 서로 다른 두 종류의 생화학적 소단위체 또는 케토아실기(ketoacyl group) 및 이소프렌기(isoprene group)와 같은 요소(building-blocks)로부터 유래한다. 이러한 맥락에서 지질은 지방산(fatty acids, FA), 글리세로지질(glycerolipids, GL), 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP), 폴리케티드(polyketide, PK)(케토아실 소단위가 응축되어 생김), 프레놀지질(prenol lipids, PR)(이소프렌 소단위가 응축되어 생김), 사카로지질(saccharolipids, SL), 스핑고지질(sphingolipid, SP) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST)의 8개의 범주로 나눌 수 있다.
상기 지방산(fatty acids, FA)은 상기 지방산은 지방산 결합체(Fatty acid and conjugate), 아이코사노이드(icosanoid), 지방알코올(Fatty alcohol), 지방 에스테르(Fatty ester), 지방 아미드(Fatty amide)를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 지방산은 4~24개의 탄소원자를 갖는 긴 사슬로 양쪽 끝에 카르복실기(-COOH)와 메틸기(-CH3)를 갖는 탄화수소꼬리 형태의 지질로 극성을 나타내는 친수성(hydrophilic) 말단과 극성을 갖지 않는 소수성(hydrophobic) 말단을 가지며, 일부 수화된 지방(hydrogenated fat) 류를 제외하면 대부분의 지방산은 cis 형태를 나타내게 된다. 지방산은 생물체에서 지질의 가장 기본적인 종류의 지질 중 하나로 세포막의 복잡한 구조의 지질을 만드는데에도 이용되며 프로스타글란딘(prostaglandin), 류코트리엔(leukotriene), 트롬복산(thromboxane)을 포함하는 아이코사노이드를 비롯해 다양한 왁스 에스테르등을 포함하는 지방 에스테르류, 아난다마이드(anandamide)를 비롯한 지방 아미드류가 속한다.
상기 글리세로지질(glycerolipids, GL)은 모노라딜글리세롤(Monoradylglycerol), 다이라딜글리세롤(Diradylglycerol), 트리아딜글리세롤(Triradylglycerol) 및 글리코실글리세롤(glycosylglycerol)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 글리세로지질은 지방산에 글리세롤이 에스테르 결합을 한 구조로 결합된 글리세롤의 수로 크게 나눌 수 있다. 글리세로지질은 종종 트리아실글리세롤로도 불리는, 3개의 글리세롤로 만들어지는 트라이글리세라이드가 가장 유명한 형태이며, 트라이글리세라이드는 동물에서는 에너지 저장용도로 지방 조직(adipose tissue)에 저장된다. 이외에도 식물의 막에서 발견되는 디갈락토실다이아실글리세롤(digalactosyldiacylglycerol), 포유류의 정자에서 발견되는 세미노지질(seminolipid) 등을 포함하는 글라이코실글리세롤(glycosylglycerol)류가 있다.
상기 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP)은 글리세로포스포콜린(Glycerophosphocholine), 글리세로포스포세린(Glycerophosphoserine), 글리세로포스포에탄올아민(Glycerophosphoethanolamine), 글리세로포스포이노시톨(Glycerophosphoinositol), 글리세로포스포글리세롤(Glycerophosphoglycerol), 글리세로포스페이트(Glycerophosphate), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 및 포스파티딘산(phosphatidic acid)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 글리세로인지질은 두개의 지방산과 한 개의 인산이 에스터 결합을 한 글리세롤을 포함한 인지질 구조로 되어 있으며, 진핵세포의 인지질 이중층(lipid bilayer)을 이루는 주요 구성요소이다.
상기 폴리케티드(polyketide, PK)는 사이클로세린(Cycloserine), 디하이드로칼콘(Dihydrochalcone), 피세틴-3-글루코사이드(Fisetin-3-glucoside) 및 마우리타린(Mauritianin)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 폴리케티드는 아세틸(acetyl) 단위체 및 프로파이오닐(propionyl) 단위체의 중합체로 동물, 식물 및 균류 등 다양한 생물체의 이차대사체(secondary metabolite)에서 나타나며 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 수산화(hydroxylation) 및 산화(oxidation) 등 변화가 일어난 고리형의 백본을 갖는 경우가 많다. 폴리케티드는 곰팡이류의 마이코톡신(mycotoxin)을 비롯해 항생제인 에리스로마이신(erythromycine) 등 생물활성이 높은 물질로 작용 가능하다.
상기 프레놀지질(prenol lipids, PR)은 이소프레노이드(Isoprenoid), 퀴논(Quinone) 및 하이드로퀴논(hydroquinone), 폴리프레놀(Polyprenol)을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 프레놀지질은 이소프레노이드는 선형 알콜(linear alcohol)이나 이인산(diphosphate)등의 형태를 나타내며, 퀴논과 하이드로퀴논은 퀴논 핵(core)과 이소프레노이드 꼬리를 갖는 형태로 나타난다. 원핵생물은 말단의 이소프레노이드에 산소가 결합된 불포화 상태의 박테로프레놀이라 불리는 폴리프레놀을 합성하며, 동물에서는 말단의 이소프레노이드가 환원된 상태의 돌리콜이라 불리는 폴리프레놀을 합성한다. 프레놀지질은 이인산 이소펜테닐(isopentenyl diphosphate) 및 이인산 디메틸알릴(dimethylallyl diphosphate)을 전구체로 합성되게 되는데 일반적으로 메발론산(mevalonic acid; MVA) 경로를 통해 만들어지며, 단순한 구조의 이소프레노이드류중 일부는 대장균(E. coli)를 비롯한 일부 세균과 식물에서 메틸에리스리올(methylerythritol) 인산 경로를 통해 만들어진다. 프레놀지질 중 이소프레노이드의 주요비타민A의 전구체인 카로티노이드(carotenoid)가 대표적이며, 퀴논과 하이드로퀴논의 대표적 예로는 비타민 E 와 비타민 K가 있다.
상기 사카로지질(saccharolipids, SL)은 아실아미노당(Acylaminosugar), 아실트레할로스(Acyltrehalose), 아실아미노당 글라이칸(Acylaminosugars glycan 및 아실트레할로스 글라이칸(Acyltrehalose glycan)을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 사카로지질은 지방산이 당 백본(sugar backbone)에 직접 연결된 구조의 화합물로 막이중층(membrane bilayer)을 이루기에 적합한 구조를 형성하며, 사카로지질의 단당류는 글리세로지질과 글리세로인지질에서 글리세롤 백본에 해당된다. 그람 음성균(gram-negative bacteria)의 지질다당질(lipopolysaccharide)을 이루는 지질A 성분의 아실화글루코사민(acylated glucosamine) 전구체가 가장 잘 알려진 사카로지질의 예이다.
상기 스핑고지질(sphingolipid, SP)은 인산스핑고지질(Phosphosphingolipid), 스핑고이드 염기(Sphingoid base), 세라마이드(Ceramide)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 스핑고지질은 글리세롤을 포함하지 않는 인지질로 스핑고이드 염기 백본(sphingoid base backbone)을 갖는 구조이다. 세라마이드류는 N-아실화 스핑고이드 염기(N-acylated sphingoid base) 머리부분을 갖고 있으며, 추가적인 머리는 없는 형태로 세라마이드(ceramide), 디하이드로세라마이드(dihydroceramide) 및 파이토세라마이드(phytoceramide)가 포함된다. 인산스핑고지질은 세라마이드류의 1-하이드록실기에 인산화된 분자가 결합한 형태로 포유류에서는 인산콜린(phosphocholine) 내지 인산에탄올아민(phosphoethanolamine) 분자가 결합한 스핑고마이엘린(sphingomyelin)이 대표적이고, 스핑고이드 염기는 포유류의 스핑고신(sphingosine)이 대표적이다.
상기 스테롤 지질(sterol lipids, ST)은 콜레스테롤(Cholesterol)과 및 콜레스테릴 에스테르(Cholesteryl ester)등 그 유도체를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 스테롤 지질의 대표적인 예로는 스테로이드 4개의 고리형핵 구조가 융합된 스테로이드가 대표적으로 에스트로겐(estrogen)류, 안드로겐(androgen)류 및 프로게스테론(progestogen)류처럼 체내의 각종 조절 기전에 관여한다. 이외에도 콜레스테롤 산화유도체인 담즙산(bile acid), 비타민 D(vitamin D) 등이 있으며, 식물의 β-시토스테롤(β-sitosterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol), 균류의 에르고스테롤(ergosterol)등 다양한 생체분자로 존재하고 글리세로인지질 및 스핑고마이엘린과 마찬가지로 세포막에서 중요한 구성요소를 이루게 된다.
본 발명에서 '대장암 주변 대장 조직(peri-tumor-normal)'은 영역 암화(field cancerization) 상태의 조직으로, 상기 영역 암화는 암세포와 동일 영역의 세포들이 모두 영향을 받고 있는 상태로 임상적으로는 정상으로 보이나 이들 중 어떤 것은 암으로 성장할 가능성을 가지는 것으로, 해당 영역은 위험 요인이 축적되어, 종양 발생 가능성이 높아지게 되는 것을 칭한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다:
1) 대장암이 의심되는 개체로부터 분리된 생물학적 시료의 지질 대사체의 발현 정도를 분석하는 단계;
2) 상기 분석된 지질 대사체를 하기 8개의 군으로 분류하는 단계:
지방산(fatty acids, FA), 글리세로지질(glycerolipids, GL), 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP), 폴리케티드(polyketide, PK), 프레놀지질(prenol lipids, PR), 사카로지질(saccharolipids, SL), 스핑고지질(sphingolipid, SP) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST); 및
3) 정상인에 비해 글리세로지질(glycerolipids, GL)에 속하는 지질대사체들의 분포비율이 증가하거나, 폴리케티드(polyketide, PK) 또는 스테롤 지질(sterol lipid, ST)에 속하는 지질대사체들의 분포비율이 감소하는 경우, 대장암이 발생할 가능성이 높은 고위험군으로 판정하는 단계.
상기 단계 1)의 생물학적 시료는 대장 조직일 수 있다.
상기 단계 1)의 지질 대사체의 발현정도는 예를 들어 질량분석법, 광흡수분석법, 기체크로마토그래피 또는 발광분광분석법을 이용한 정량분석을 이용하여 확인할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 3)의 글리세로지질(glycerolipids, GL)에 속하는 지질대사체들의 분포 비율은 20 내지 55% 증가하는 것일 수 있으며, 구체적으로는 30 내지 45% 증가하는 것일 수 있다.
상기 단계 3)의 폴리케티드(polyketide, PK) 또는 스테롤 지질(sterol lipids, ST)에 속하는 지질대사체의 분포 비율은 2 내지 20% 감소하는 것일 수 있으며, 구체적으로는 5 내지 15% 감소하는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 지질 대사체의 검출용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는 대장암의 조기 진단을 위한 키트를 제공한다.
상기 지질 대사체는 하기 8개의 군으로 분류될 수 있다:
지방산(fatty acids, FA), 글리세로지질(glycerolipids, GL), 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP), 폴리케티드(polyketide, PK), 프레놀지질(prenol lipids, PR), 사카로지질(saccharolipids, SL), 스핑고지질(sphingolipid, SP) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST).
상기 정량 분석 장치는 핵자기공명분광기, 크로마토그래피, 자외선분광기, 적외선분광기, 형광분광기, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 대장 조직의 지질 대사체 분석을 위해, 대장암 발명 위험 인자가 없는 건강한 사람으로부터 대장 조직을 채취하여 대조군(control)으로 하였고, 대장암 환자로부터 대장의 대장암(tumor) 조직 및 대장암 주변(peri-tumor-normal) 대장 조직을 채취하여 실험군으로 하였다. 본 발명자들은 대조군의 정상 대장 조직, 실험군의 대장암 조직 및 대장암 주변 조직의 지질 대사체의 발현 정도를 확인한 결과, 정상 대장 조직과 비교하여 대장암 주변 조직에서 지질 대사체의 발현이 1.5배 이상 증가/감소의 차이가 나는 지질 대사체는 총 4048개 중 103개로 확인되었으며, 대장암 주변 조직과 비교하여 대장암 조직에서 지질 대사체의 분포비율이 1.5배 이상 증가/감소의 차이가 나는 지질 대사체는 총 4049개 중에서 269개로 확인되었다.
또한, 본 발명자들은 대조군의 정상 대장 조직, 실험군의 대장암 조직 및 대장암 주변 조직의 지질 대사체군의 분포 비율을 확인한 결과, 정상 대장 조직에서는 글리세로지질(glycerolipids, GL)군의 비율이 8%였으나 대장암 주변 조직 및 대장암 조직에서는 각각 11%로 증가, 폴리케티드(polyketide)군의 경우 정상 대장 조직에서는 19%였으나, 대장암 주변 조직 및 대장암 조직에서 각각 17% 및 16%로 감소, 스테롤 지질(sterol lipids, ST)군의 경우 정상 대장 조직에서는 10%였으나, 대장암 주변 조직 및 대장암 조직에서 각각 9%로 감소하는 것을 확인하였다(도 2 및 표 1 참조).
따라서, 정상 대장 조직 및 대장암 주변 조직의 지질 대사체를 비교하는 본원발명의 방법 및 키트는 임상에서 정상처럼 보이는 대장 조직에서 발암 단계에 돌입되었는지 확인이 가능하므로 대장암의 진단 또는 예방을 위한 정보 제공 방법에 이용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해서 상세히 설명한다.
단 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
대장 조직의 지질
대사체
발현 분석
대장 조직의 지질 대사체 분석을 위해, 도 1a 및 도 1b와 같이 대장암 발명 위험 인자가 없는 10명의 건강한 사람으로부터 대장 조직을 채취하여 대조군(control)으로 하였다. 비교를 위해 26명의 대장암 환자로부터 대장의 대장암(tumor) 조직 및 대장암 주변(peri-tumor-normal) 대장 조직을 채취하여 실험군으로 하였다. 건강 대조군의 조직은 개인차를 보정하기 위해 10명의 개개 조직 시료를 통합하여 하나의 대조군으로 실험군 시료들과 상대 정량분석을 수행했다. 10명 개개인의 조직 시료는 대장 내시경을 시행하면서 정상 대장에서 내시경 조직채취 겸자를 이용하여 2개를 채취하였고, 분석에서는 통합하여 분쇄를 시행한 후 성분 분석을 시행하였다.
구체적으로, CP02(Covaris 사, USA)을 이용하여 냉동상태를 유지한 대조군 및 실험군의 임상 조직 시료를 분쇄하여 지질 추출 시 효율성을 높였다. 조직 시료 20 mg에 차가운 메탄올(J.T.Baker, PA, USA)을 250 ㎕ 넣고 30초 동안 교반(vortex)하였다. 그리고 차가운 클로로포롬(J.T.Baker, PA, USA) 500 ㎕ 을 넣고 동일하게 30초 동안 교반하였고 이어서 차가운 물(HPLC grade water, J.T.Baker, PA, USA) 180 ㎕을 넣고 30초 동안 동일하게 교반하였다. 차가운 상태를 위해 각 용액들은 -20℃ 냉장고에 실험 전 20분 이상 보관 후 사용하였다. 상기 처리된 시료를 상온에서 10분 동안 안정화시킨 후에, 12000 xg 로 10분 동안 4℃ 조건으로 원심분리하였다. 분리된 3개의 층(위부터 대사물질-단백질-지질) 중에서 3번째 층에 존재하는 지질을 추출하였다. 추출 시에는 다른 층에 있는 시료가 섞이지 않도록 주사기를 이용하였다. 추출된 시료는 진공 원심분리기(Bio-Rad, scanvac, USA)를 통해 건조시켰다. 상기 각각의 건조된 시료를 0.1% 포름산이 포함된 메탄올:아세토나이트릴:물(19:19:2) 비율로 섞은 20 mM 포름산 암모늄 용액 100 ㎕에 녹여 준비하고, 0.1% 포름산이 포함된 아이소프로판올 용액으로 농도구배(gradient)를 만들어 분리능을 증가시켰다(4 %, 0분; 40 %, 15분; 100 %, 15.1분; 100 %, 20분; 4 %, 20.1분; 4%, 35분). UHPLC(에질런트 사, 1290 infinity binary LC system, USA) 및 질량분석기(에질런트 사, 6550 iFunnel Q-TOF system, USA)을 사용하여 LC-MS 분석(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)을 수행하였다. 상기 준비된 시료 용액은 각각 1 ul로 인젝션하였으며, 통계분석을 위하여 3번 반복하여 분석을 수행하였다. LC-MS 분석을 통해 얻은 데이터는 Metiln database(Scripps 연구소, USA)를 이용하여 20 ppm 이내의 정확성을 가지는 지질을 동정하였다.
<
실험예
1> 대장 조직에 따른 발현이 변화되는 지질
대사체의
확인
상기 실시예 1에서 분석한 지질 대사체를 바탕으로 대조군의 정상 대장 조직(control) 및 실험군의 대장암 조직(tumor), 그리고 대조군의 정상 대장 조직 및 실험군의 대장암 주변 조직(peri-tumor-normal)의 지질 대사체의 발현의 차이 정도를 각각 비교하였다.
그 결과, 정상 대장 조직과 비교하여 대장암 주변 조직에서 지질 대사체의 발현이 1.5배 이상 증가/감소의 차이가 나는 지질 대사체는 총 4048개 중 103개로 확인되었으며, 대장암 주변 조직과 비교하여 대장암 조직에서 지질 대사체의 발현이 1.5배 이상 증가/감소의 차이가 나는 지질 대사체는 총 4049개 중에서 269개로 확인되었다.
즉, 정상 대장 조직 및 대장암 주변 조직의 지질 대사체를 비교하여 보았을 때 지질 대사체 분포의 변화가 뚜렷한 바, 대장암 주변 조직과 대장암 조직의 차이 분석을 통한 대장암을 예측하는 기존의 방법으로는 한계가 있으므로, 정상 대장 조직 및 대장암 주변 조직의 차이 분석이 좀 더 면밀히 필요하다는 것을 확인할 수 있다.
<
실험예
2> 대장 조직에 따른 전체 지질
대사체의
분포 확인
상기 실시예 1에서 분석한 지질 대사체를 바탕으로 정상 대장 조직(control), 대장암 조직(tumor) 및 대장암 주변 조직(peri-tumor-normal)의 지질 대사체군의 분포 비율을 확인하였다. 각 조직에서 지질의 총량을 100%로 하여 이를 구성하고 있는 지질 대사체를 8종류로 분류하고 각각의 대사체군 비율을 확인하였다.
그 결과, 도 2 및 표 1에 나타낸 바와 같이 정상 대장 조직(대조군)에서는 글리세로지질(glycerolipids, GL) 군의 비율이 8%였으나 대장암 주변 조직 및 대장암 조직에서는 각각 11%로 증가한 것을 확인하였다. 스핑고지질(sphingolipid, SP)군의 경우 대장암 주변 조직에서는 변화가 없었으나, 대장암 조직에서는 12%로 증가하였다. 또한, 폴리케티드(polyketide)군의 경우 정상 대장 조직에서는 19%였으나, 대장암 주변 조직 및 대장암 조직에서 각각 17% 및 16%로 감소하였고, 스테롤 지질(sterol lipids, ST)군의 경우 정상 대장 조직에서는 10%였으나, 대장암 주변 조직 및 대장암 조직에서 각각 9%로 감소하는 것을 확인하였다.
즉, 글리세로지질(glycerolipids, GL)군의 비율은 대조군에 비해 모든 실험군에서 증가하였고, 폴리케티드(polyketide, PK) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST) 군의 비율은 모두 감소하였다. 다만, 스핑고지질(sphingolipid, SP)군의 경우 대장암 주변 조직에서는 변화가 없었으나, 대장암 조직에서는 증가하였다.
| 지질 대사체군 | 정상 대장 조직(%) | 대장암 주변 조직(%) | 대장암 조직(%) |
| 지방산(fatty acids, FA) | 7 | 7 | 7 |
| 글리세로지질(glycerolipids, GL) | 8 | 11 | 11 |
| 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP) | 38 | 38 | 38 |
| 폴리케티드(polyketide, PK) | 19 | 17 | 16 |
| 프레놀지질(prenol lipids, PR) | 6 | 6 | 6 |
| 사카로지질(saccharolipids, SL) | 1 | 1 | 1 |
| 스핑고지질(sphingolipid, SP) | 11 | 11 | 12 |
| 스테롤 지질(sterol lipids, ST) | 10 | 9 | 9 |
| 총 지질 대사체 | 100 | 100 | 100 |
| 지질 대사체군 | 정상 대장 조직(%) | 대장암 주변 조직(%) | 대장암 조직(%) |
| 지방산(fatty acids, FA) | 8 | 6 | 5 |
| 글리세로지질(glycerolipids, GL) | 6 | 14 | 13 |
| 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP) | 42 | 41 | 43 |
| 폴리케티드(polyketide, PK) | 18 | 16 | 16 |
| 프레놀지질(prenol lipids, PR) | 7 | 5 | 6 |
| 사카로지질(saccharolipids, SL) | 0 | 0 | 0 |
| 스핑고지질(sphingolipid, SP) | 5 | 7 | 8 |
| 스테롤 지질(sterol lipids, ST) | 13 | 10 | 9 |
| 총 지질 대사체 | 100 | 100 | 100 |
Claims (9)
1) 대장암이 의심되는 개체로부터 분리된 생물학적 시료의 지질 대사체의 발현 정도를 분석하는 단계;
2) 상기 분석된 지질 대사체를 하기 8개의 군으로 분류하는 단계:
지방산(fatty acids, FA), 글리세로지질(glycerolipids, GL), 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP), 폴리케티드(polyketide, PK), 프레놀지질(prenol lipids, PR), 사카로지질(saccharolipids, SL), 스핑고지질(sphingolipid, SP) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST); 및
3) 정상인에 비해 글리세로지질(glycerolipids, GL)에 속하는 지질대사체들의 분포비율이 증가하거나, 폴리케티드(polyketide, PK) 또는 스테롤 지질(sterol lipid, ST)에 속하는 지질대사체들의 분포비율이 감소하는 경우, 대장암이 발생할 가능성이 높은 고위험군으로 판정하는 단계;
를 포함하는, 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법.
2) 상기 분석된 지질 대사체를 하기 8개의 군으로 분류하는 단계:
지방산(fatty acids, FA), 글리세로지질(glycerolipids, GL), 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP), 폴리케티드(polyketide, PK), 프레놀지질(prenol lipids, PR), 사카로지질(saccharolipids, SL), 스핑고지질(sphingolipid, SP) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST); 및
3) 정상인에 비해 글리세로지질(glycerolipids, GL)에 속하는 지질대사체들의 분포비율이 증가하거나, 폴리케티드(polyketide, PK) 또는 스테롤 지질(sterol lipid, ST)에 속하는 지질대사체들의 분포비율이 감소하는 경우, 대장암이 발생할 가능성이 높은 고위험군으로 판정하는 단계;
를 포함하는, 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 1)의 생물학적 시료가 대장 조직인, 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 1)의 지질 대사체의 발현정도는 핵자기공명분광기, 크로마토그래피, 자외선분광기, 적외선분광기, 형광분광기, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 이용하여 분석되는 것인, 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 3)의 글리세로지질(glycerolipids, GL)에 속하는 지질대사체들의 분포비율의 증가는 30 내지 45%인, 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 3)의 폴리케티드(polyketide, PK)에 속하는 지질대사체들의 분포비율의 감소는 5 내지 15%인, 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 3)의 스테롤 지질(sterol lipid, ST)에 속하는 지질대사체들의 분포비율의 감소는 5 내지 15%인, 대장암의 조기 진단을 위한 정보 제공 방법.
지질 대사체의 검출용 제제 또는 정량 분석 장치를 포함하는 대장암의 조기 진단을 위한 키트.
제 7항에 있어서, 상기 지질 대사체는 하기 8개의 군으로 분류되는 대장암의 조기 진단을 위한 키트:
지방산(fatty acids, FA), 글리세로지질(glycerolipids, GL), 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP), 폴리케티드(polyketide, PK), 프레놀지질(prenol lipids, PR), 사카로지질(saccharolipids, SL), 스핑고지질(sphingolipid, SP) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST).
지방산(fatty acids, FA), 글리세로지질(glycerolipids, GL), 글리세로인지질(glycerophospholipid, GP), 폴리케티드(polyketide, PK), 프레놀지질(prenol lipids, PR), 사카로지질(saccharolipids, SL), 스핑고지질(sphingolipid, SP) 및 스테롤 지질(sterol lipids, ST).
제 7항에 있어서, 상기 정량 분석 장치는 핵자기공명분광기, 크로마토그래피, 자외선분광기, 적외선분광기, 형광분광기, ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 및 질량분석기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 대장암의 조기 진단을 위한 키트.
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| KR1020170107558A KR101990687B1 (ko) | 2017-08-24 | 2017-08-24 | 지질 대사체의 분포를 이용한 대장암의 발암 과정 예측 및 대장암의 예방 방법 및 이를 이용한 진단용 키트 |
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| KR1020170107558A KR101990687B1 (ko) | 2017-08-24 | 2017-08-24 | 지질 대사체의 분포를 이용한 대장암의 발암 과정 예측 및 대장암의 예방 방법 및 이를 이용한 진단용 키트 |
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| WO2023080663A1 (ko) * | 2021-11-05 | 2023-05-11 | 연세대학교 산학협력단 | 마이코박테리움 아비움 복합체 감염질환 진단 또는 중증도 예측용 대사체 마커 |
| KR20230065656A (ko) * | 2021-11-05 | 2023-05-12 | 연세대학교 산학협력단 | 마이코박테리움 아비움 복합체 감염증의 중증도 예측용 대사체 마커 |
| KR20230065664A (ko) * | 2021-11-05 | 2023-05-12 | 연세대학교 산학협력단 | 마이코박테리움 아비움 복합체 폐질환 환자의 정보에 따른 치료 반응 예측용 지질대사체 마커 |
| KR20230065648A (ko) * | 2021-11-05 | 2023-05-12 | 연세대학교 산학협력단 | 마이코박테리움 아비움 복합체 감염질환 진단용 지질대사체 마커 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2012117998A (ja) * | 2010-12-03 | 2012-06-21 | Kobe Univ | 脂肪酸分析による特定疾患の検査方法 |
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Patent Citations (1)
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| KR20230065648A (ko) * | 2021-11-05 | 2023-05-12 | 연세대학교 산학협력단 | 마이코박테리움 아비움 복합체 감염질환 진단용 지질대사체 마커 |
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| KR101990687B1 (ko) | 2019-06-18 |
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