KR20190017310A - Salts of L-Carnitine Compound with Improved Pharmaceutical Properties, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Salts of L-Carnitine Compound with Improved Pharmaceutical Properties, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same Download PDF

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Abstract

The present invention relates to acid addition salts of an L-carnitine compound having improved pharmaceutical properties, a method of manufacturing the same and a pharmaceutical composition thereof. Acid addition salts of the L-carnitine compound according to the present invention has an excellent bulk density or/and a tap density, thereby improving productivity by reducing the cost in a manufacturing process and is suitable for manufacturing pharmaceutical formulations. The method of manufacturing the acid addition salt of the L-carnitine compound having improved pharmaceutical properties according to an embodiment of the present invention comprises: a first step of making L-carnitine react with a pharmaceutically acceptable acid addition salt in a mixed solvent of an organic solvent and water; a second step of cooling the reaction solution of the first step to produce a precipitate of acid addition salt of the L-carnitine compound; and a third step of filtering and drying the precipitate of the second step.

Description

약제학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 {Salts of L-Carnitine Compound with Improved Pharmaceutical Properties, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same}[0001] The present invention relates to a salt of an L-carnitine compound having improved pharmacological properties, a process for preparing the salt, a pharmaceutical composition containing the same,

본 발명은 약제학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a salt of an L-carnitine compound having improved pharmacological properties, a process for producing the salt, and a pharmaceutical composition containing the same.

L-카르니틴은 지방산 대사에 필수적인 작용을 하는 조효소로 아미노산 유도체의 구조를 가지고 있다. 체내의 뇌, 심장, 간, 신장 및 골격근에 존재하는 천연물질로서 지구력, 집중력 및 기억력 증진 등 인체의 정상적인 영양 및 대사를 위해 필수적인 물질이며 비타민 BT군으로 분류된다. 구체적으로 세포내에서 장쇄 지방산(Long-Chain Fatty Acids)을 에너지 발전소 라고 하는 미토콘드리아 내로 운반해 생명유지를 위해 절대적으로 필요한 에너지를 생성시키고, 세포의 건강을 유지하는 중요한 역할을 하고 있다. 이와 같은 약리작용으로 인해 L-카르니틴은 1차성 및 2차성 카르니틴 결핍증과 허혈성 심질환에 의한 심근대사장애(협심증, 급성심근경색, 만성심부전)의 치료제로 사용되고 있으며, 간헐성 파행증, 만성폐색성폐질환, 알츠하이머, 경증의 우울증, 고콜레스테롤혈증, 유약 X 증후군(Fragile X Syndrome)에서의 과잉행동, 만성피로증후군, 부정맥, 알코올성 지방간, 다운증후군, 근이영양증, 정자 운동장애, 에이즈 치료제인 AZT 독성의 치료 등에도 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 L-카르니틴은 체내에서 일부 생성이 되지만 그 양이 부족하기 때문에 음식물이나 약물의 형태로 공급을 받아야 한다.L-Carnitine is a coenzyme essential for fatty acid metabolism and has an amino acid derivative structure. It is a natural substance that exists in brain, heart, liver, kidney and skeletal muscle of the body and is essential substance for normal nutrition and metabolism of human body such as endurance, concentration and memory improvement. It is classified as vitamin BT group. Specifically, it transports long-chain fatty acids into cells called mitochondria, which plays an important role in maintaining the health of cells and generating energy that is absolutely necessary for life maintenance. Due to this pharmacological action, L-carnitine is used as a therapeutic agent for primary and secondary carnitine deficiency and ischemic heart disease-induced myocardial metabolic disorders (angina pectoris, acute myocardial infarction, chronic heart failure), and intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, It is also effective for the treatment of AZT toxicity, a drug for the treatment of AIDS, mild depression, hypercholesterolemia, hyperactivity in Fragile X Syndrome, chronic fatigue syndrome, arrhythmia, alcoholic fatty liver, Down syndrome, muscular dystrophy, . However, L-carnitine is partly produced in the body, but because of its insufficient amount, it must be supplied in the form of food or drug.

L-카르니틴은 하기 화학식 1로 표시되는 분자내염(inner salt)으로 존재하면 조해성이 매우 크고 화합물의 안정성도 좋지 않아 트라이메틸아민을 방출하는 분해과정이 발생하는 것으로 널리 알려져 있다. L-carnitine is widely known to be present as an inner salt represented by the following formula (1), and decomposition process of releasing trimethylamine occurs because the stability of the compound is very poor.

[화학식 1][Chemical Formula 1]

Figure pat00001
Figure pat00001

L-카르니틴 분자내염은 매우 높은 흡습성을 가지고 있어 화합물을 저장, 보관하거나 이를 이용하여 제제화를 하는 과정, 그리고 최종 제품의 포장 및 보관의 전 과정에서 많은 어려움을 유발하고 있다. L-Carnitine Molecular Salt has a very high hygroscopicity, which causes difficulties in the process of storing, storing or using the compound, and packaging and storing the final product.

대한민국 특허등록 제 1291186 호는 L-카르니틴 분자내염의 흡습성과 안정성의 문제를 해결한 L-카르니틴 화합물의 산 부가염인 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염을 개시하고 있다. 그러나 상기 특허 실시예에 의해 제조한 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 높은 흡습성 문제는 해결하였으나 용적 밀도 또는/및 탭 밀도가 낮아 캡슐 충전이 원활하지 않고 직접 타정이 불가능하다는 단점이 있다. Korean Patent Registration No. 1291186 discloses L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate which is an acid addition salt of L-carnitine compound solving the problem of hygroscopicity and stability of L-carnitine molecular inner salt. However, the L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate prepared by the above Patent Example solves the problem of high hygroscopicity but has a disadvantage in that the capsule filling is not smooth and the direct tableting is impossible because of low volume density and / or tap density .

대한민국 특허등록 제 664560 호는 L-카르니틴 분자내염의 흡습성 문제를 해결하고 탭 밀도를 개선한 L-카르니틴 푸마르산염의 제조 방법을 개시하고 있으나, 100 내지 120℃ 고온에서 용융물을 얻고 이를 냉각하여 얻은 고형물을 추가로 분쇄해야 하는 단계를 거쳐야 한다. 이와 같은 제조 방법은 고온의 반응조건과 얻어진 고형물을 분쇄해야 하므로 생산성이 떨어진다. Korean Patent Registration No. 664560 discloses a method for producing L-carnitine fumaric acid salt which solves the hygroscopicity problem of L-carnitine molecular sodium salt and improves the tap density. However, a solid obtained by obtaining a melt at a high temperature of 100 to 120 캜, Further steps must be taken to break up. Such a production method is disadvantageous in productivity because the reaction conditions at a high temperature and the obtained solid matter must be pulverized.

L-카르니틴의 통상적인 투여량은 하루 최대 2000 mg으로 하루 1회 내지 3회에 걸쳐서 복용 가능하나, L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 낮은 용적 밀도 또는/및 탭 밀도 때문에 복용하기 힘들만큼 거대한 크기의 제형이 될 수밖에 없고 환자의 복약 순응도가 낮아지게 된다. A typical dose of L-carnitine can be taken up to 2000 mg / day, once to three times a day, but it is difficult to take large doses of L-carnitine because of its low bulk density and / And the patient's compliance with the medication is lowered.

따라서 약제학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 산 부가염 및 이를 제조하는 개선된 제조 방법이 필요한 실정이다.Thus, there is a need for acid addition salts of L-carnitine compounds with improved pharmacological properties and improved methods of preparing them.

대한민국 특허등록 제 1291186 호Korea Patent No. 1291186 대한민국 특허등록 제 664560 호Korea Patent No. 664560

본 발명의 목적은 약제학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 산 부가염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. An object of the present invention is to provide an acid addition salt of an L-carnitine compound with improved pharmaceutical properties, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.

본 발명의 일 구현예에 따른 약제학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 제조방법은 L-카르니틴과 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 유기 용매와 물의 혼합 용매에서 반응시키는 제 1 단계; 상기 제 1 단계의 반응 용액을 냉각하여 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 침전물을 생성 시키는 제 2 단계; 및 상기 제 2 단계의 침전물을 여과 및 건조하는 제 3 단계를 포함한다. A method for preparing an acid addition salt of an L-carnitine compound having improved pharmacological properties according to an embodiment of the present invention includes a first step of reacting L-carnitine with a pharmaceutically acceptable acid addition salt in a mixed solvent of an organic solvent and water ; A second step of cooling the reaction solution in the first step to produce a precipitate of an acid addition salt of L-carnitine compound; And a third step of filtering and drying the precipitate in the second step.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 다이옥산 및 이소프로판올에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the organic solvent may include at least one selected from acetone, acetonitrile, dioxane, and isopropanol.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 물의 사용량은 상기 제 1 단계의 유기용매 총 부피에 대하여 6% 이상 내지 25% 미만인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the amount of water used may be from 6% or more to less than 25% with respect to the total volume of the organic solvent in the first step.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 물의 사용량은 상기 제 1 단계의 유기용매 총 부피에 대하여 10% 이상 내지 20% 이하인 것을 포함할 수 있다 In one embodiment of the present invention, the amount of water used may be 10% or more to 20% or less with respect to the total volume of the organic solvent in the first step

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계는 실온 내지 환류 조건에서 1시간 내지 6시간 동안 수행되는 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the first step may include performing the reaction at room temperature to reflux condition for 1 hour to 6 hours.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계의 유기 용매의 사용량은 L-카르니틴 1g에 대하여 5㎖ 내지 40㎖인 것을 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the amount of the organic solvent used in the first step may be 5 ml to 40 ml per 1 g of L-carnitine.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계의 유기 용매의 사용량은 L-카르니틴 1g에 대하여 5㎖ 내지 20㎖인 것을 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the amount of the organic solvent used in the first step may be 5 ml to 20 ml per 1 g of L-carnitine.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 2 단계는 상기 제 1 단계의 반응 용액을 0 내지 25℃로 천천히 냉각시키는 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the second step may include slowly cooling the reaction solution of the first step to 0 to 25 占 폚.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 3 단계는 상기 침전물을 실온 내지 40℃에서 20시간 내지 24시간 동안 건조시키는 것을 포함할 수 있다.In an embodiment of the present invention, the third step may include drying the precipitate at room temperature to 40 占 폚 for 20 hours to 24 hours.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 3 단계는 진공 하에서 수행하는 것을 더 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the third step may further comprise performing under vacuum.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 오로트산, 1,5-나프탈렌다이설폰산 또는 푸마르산에서 선택되는 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable acid addition salts may comprise those selected from orotic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid or fumaric acid.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 L-카르니틴 1몰당량에 대하여 0.5몰당량 내지 1몰당량인 것을 포함할 수 있다. In one embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable salt may comprise from 0.5 molar equivalents to 1 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of L-carnitine.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 제조 방법으로 제조된 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 용적 밀도는 0.3g/㎖ 이상 또는/및 탭 밀도는 0.7g/㎖ 이상인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the acid addition salt of the L-carnitine compound produced by the method for producing an acid addition salt of the L-carnitine compound has a bulk density of 0.3 g / ml or more and / or a tap density of 0.7 g / .

본 발명의 일 구현예에 따른 L-카르니틴 화합물의 산 부가염은 용적 밀도가 0.3g/㎖ 이상 또는/및 탭 밀도가 0.7g/㎖ 이상인 것을 포함한다.An acid addition salt of an L-carnitine compound according to an embodiment of the present invention includes a compound having a bulk density of 0.3 g / ml or more and / or a tap density of 0.7 g / ml or more.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 화합물의 산 부가염은 L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 또는 L-카르니틴 푸마르산염을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the acid addition salt of the L-carnitine compound may comprise L-carnitine oroate, L-carnitine 1,5-naphthalene dicarbonate or L-carnitine fumarate.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 오로트산염, 상기 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 또는 상기 L-카르니틴 푸마르산염은 결정성인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the L-carnitine oroate, the L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate or the L-carnitine fumarate may be crystalline.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 오로트산염은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.8±0.2, 9.6±0.2, 11.6±0.2, 14.9±0.2, 15.2±0.2, 15.9±0.2, 17.3±0.2, 17.6±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.0±2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, 23.5±0.2, 25.5±2, 25.8±0.2, 26.5±0.2, 26.9±0.2, 27.5±0.2, 28.1±0.2, 28.4±0.2, 29.0±0.2, 29.8±0.2, 30.9±2, 31.2±0.2, 33.7±0.2, 34.3±0.2, 37.6±0.2인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the crystalline L-carnitine oroate has an intensity of I / I0 (I: intensity of peak at each diffraction angle, I0: impurity at the angle of diffraction) in X-ray powder diffraction analysis using Cu- (Intensity of large peak) of 10% or more was 5.8 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.8 0.2 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 21.0 ± 2, 21.4 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 25.5 ± 2, 25.8 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 26.9 ± 0.2, 27.5 ± 0.2, 28.1 ± 0.2, 28.4 ± 0.2 , 29.0 ± 0.2, 29.8 ± 0.2, 30.9 ± 2, 31.2 ± 0.2, 33.7 ± 0.2, 34.3 ± 0.2, 37.6 ± 0.2.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.6±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 15.0±0.2, 15.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.3±0.2, 25.2±0.2, 25.7±0.2, 26.0±0.2, 28.2±0.2, 28.9±0.2, 30.1±0.2, 30.4±0.2, 38.6±0.2인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the crystalline L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate has an I / I0 (I: peak at each angle of diffraction) in X-ray powder diffraction analysis using Cu- 12.0 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.7 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, and 12.0 ± 0.2, respectively, wherein the diffraction angles (2θ) 18.3 ± 0.2, 19.0 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 25.2 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.2 0.2, 28.9 0.2, 30.1 0.2, 30.4 0.2, 38.6 0.2.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 푸마르산염은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.4±0.2, 16.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 19.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 22.7±0.2, 23.0±0.2, 24.0±0.2, 24.4±0.2, 25.7±0.2, 26.5±0.2, 26.8±0.2, 29.1±0.2, 30.1±0.2, 32.0±0.2, 33.3±0.2, 34.7±0.2, 37.3±0.2, 40.3±0.2, 42.5±0.2인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the crystalline L-carnitine fumarate salt has I / I0 (I: intensity of peak at each diffraction angle, I0: largest intensity in X-ray powder diffraction analysis using Cu- 16.9 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, and 22.0 ± 10 of the diffraction angle (2θ) 0.2, 22.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 29.1 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 32.0 ± 0.2, 33.3 ± 0.2, 34.7 ± 0.2, 37.3 ± 0.2, 40.3 ± 0.2, 42.5 ± 0.2.

본 발명의 일 구현예에 따른 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 약학 조성물은 치료 약학적으로 유효한 양의 L-카르니틴 화합물의 산 부가염과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.A pharmaceutical composition of an acid addition salt of an L-carnitine compound according to an embodiment of the present invention may comprise a therapeutically effective amount of an acid addition salt of an L-carnitine compound and a pharmaceutically acceptable additive.

본 발명에 따른 약학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 산 부가염은 우수한 용적 밀도 또는/및 탭 밀도를 가지고 있어, 약학 조성물 제조 시 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 제조 방법은 용적 밀도 또는/탭 밀도를 높이기 위한 별도의 공정이 필요하지 않아 제제공정 과정에서의 비용을 절감하여 생산성을 높일 수 있다.The acid addition salt of the L-carnitine compound with improved pharmacological properties according to the present invention has excellent bulk density and / or tap density, and thus can be usefully used in the production of pharmaceutical compositions. In addition, the method for preparing an acid addition salt of an L-carnitine compound having improved pharmacological properties according to the present invention does not require a separate step for increasing the volume density or / and the tap density, .

도 1은 본 발명에 따른 L-카르니틴 오로트산염 결정형의 XRD 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 결정형의 XRD 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명에 따른 L-카르니틴 푸마르산염 결정형의 XRD 스펙트럼이다.
도 4은 본 발명에 따른 L-카르니틴 오로트산염 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 5는 본 발명에 따른 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명에 따른 L-카르니틴 오로트산염 결정형의 DSC 스펙트럼이다.1 is an XRD spectrum of a crystalline form of L-carnitine oroate according to the present invention.
2 is an XRD spectrum of the crystalline form of L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate according to the present invention.
3 is an XRD spectrum of the crystalline form of L-carnitine fumarate according to the present invention.
4 is a DSC spectrum of the crystalline form of L-carnitine oroate according to the present invention.
Figure 5 is a DSC spectrum of the crystalline form of L-carnitine 1,5-naphthalenedicarboxylate according to the present invention.
6 is a DSC spectrum of the crystalline form of L-carnitine orate according to the present invention.

본 발명은, L-카르니틴과 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 유기용매와 물의 혼합용매에서 반응시키는 제 1 단계;The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a first step of reacting L-carnitine with a pharmaceutically acceptable acid addition salt in a mixed solvent of an organic solvent and water;

상기 제 1 단계의 반응 용액을 냉각하여 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 침전물을 생성 시키는 제 2 단계; 및 A second step of cooling the reaction solution in the first step to produce a precipitate of an acid addition salt of L-carnitine compound; And

상기 제 2 단계의 침전물을 여과 및 건조하는 제 3 단계를 포함하는, And a third step of filtering and drying the precipitate of the second step,

하기 화학식 2의 구조를 갖는 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 제조 방법을 제공한다:Carnitine compound having the structure of formula (2): < EMI ID =

[화학식 2](2)

Figure pat00002
Figure pat00002

상기 식에서, A는 오로트산, 1,5-나프탈렌다이설폰산 또는 푸마르산이다.Wherein A is orotic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid or fumaric acid.

본 발명에 따른 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 제조하기 위해 이용되는 L-카르니틴은 상업적으로 입수하거나 공지의 방법을 통해 합성할 수 있다.The L-carnitine used for preparing the acid addition salt of the L-carnitine compound according to the present invention can be obtained commercially or can be synthesized by a known method.

이하에서, 약제학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 제조 방법에 대한 본 발명의 각 단계를 상세하게 설명한다.Hereinafter, each step of the present invention for preparing an acid addition salt of an L-carnitine compound with improved pharmaceutical properties will be described in detail.

제 1 단계Step 1

상기 제 1 단계는 L-카르니틴과 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 유기 용매와 물의 혼합 용매에서 반응시키는 것을 포함한다.The first step comprises reacting L-carnitine with a pharmaceutically acceptable acid addition salt in a mixed solvent of an organic solvent and water.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 오로트산, 1,5-나프탈렌다이설폰산 또는 푸마르산에서 선택되는 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the pharmaceutically acceptable acid addition salts may comprise those selected from orotic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid or fumaric acid.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 1몰당량 당 상기 약학적으로 허용 가능한 염 0.5몰당량 내지 2몰당량을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 0.5몰당량 내지 1 몰당량을 사용할 수 있다.In one embodiment of the invention, from 0.5 molar equivalents to 2 molar equivalents of the pharmaceutically acceptable salt per 1 molar equivalent of L-carnitine may be used. More preferably from 0.5 molar equivalents to 1 molar equivalents may be used.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 유기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 다이옥산 및 이소프로판올에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the organic solvent may include at least one selected from acetone, acetonitrile, dioxane, and isopropanol.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 물은 상기 유기용매 총 부피에 대하여 6% 이상 내지 25% 미만을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게 8% 이상 내지 22% 이하 또는 10% 이상 내지 20% 이하로 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 물을 유기용매 총 부피에 대하여 6% 이하로 사용하면 높은 용적 밀도를 갖는 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 얻을 수 없고, 물을 유기용매 총 부피에 대하여 25% 이상으로 사용하면 생성물이 물에 녹아 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 얻을 수 없다.In one embodiment of the present invention, the water may be used in an amount of 6% or more to less than 25% based on the total volume of the organic solvent. , More preferably from 8% or more to 22% or from 10% or more to 20% or less, but is not limited thereto. Carnitine compounds having a high bulk density can not be obtained when water is used at a content of 6% or less based on the total volume of the organic solvent. When water is used at 25% or more based on the total volume of the organic solvent, The acid addition salt of the L-carnitine compound can not be obtained.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 유기 용매는 L-카르니틴 1g에 대하여 5㎖ 내지 40㎖를 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 5㎖ 내지 20㎖를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 유기용매을 너무 적게 사용하면 염이 생성되지 않을 수 있고, 너무 많이 사용하면 수율이 낮은 문제가 있다. In one embodiment of the present invention, the organic solvent may be used in an amount of 5 ml to 40 ml per 1 g of L-carnitine. More preferably 5 ml to 20 ml, but is not limited thereto. If too little organic solvent is used, salt may not be produced. If too much organic solvent is used, the yield is low.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계는 실온 내지 환류 조건에서 수행하는 것을 포함할 수 있다. 예로, L-카르니틴과 오로트산염을 반응시킬 경우에는 환류 조건이, L-카르니틴과 1,5-나프탈렌다이설폰산염을 반응시킬 경우에는 실온 조건이 바람직하다. L-카르니틴과 오로트산염을 실온 조건에서 반응시킬 경우 염이 생성되지 않을 수 있고, 용적밀도가 낮을 수 있다. L-카르니틴과 1,5-나프탈렌다이설폰산염을 환류 조건에서 반응시킬 경우 수율이 낮아지는 문제가 발생할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the first step may include performing at room temperature to reflux conditions. For example, reflux conditions are preferred when reacting L-carnitine with orotic acid salt, and room temperature conditions when L-carnitine is reacted with 1,5-naphthalene dicarbonate. When L-carnitine and orotic salt are reacted at room temperature, salts may not be formed and the bulk density may be low. When the L-carnitine and 1,5-naphthalene diallyl sulfonate are reacted under reflux conditions, the yield may be lowered.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계는 1시간 내지 24시간 동안 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 반응시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. In one embodiment of the present invention, the first step may comprise reacting for 1 to 24 hours. Preferably 1 to 6 hours, but is not limited thereto.

제 2 단계Step 2

상기 제 2 단계는 상기 제 1 단계의 반응 용액을 냉각하여 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 침전물을 생성 시키는 것을 포함한다. The second step comprises cooling the reaction solution of the first step to produce a precipitate of the acid addition salt of the L-carnitine compound.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 2 단계는 상기 반응 용액을 0 내지 25℃로 냉각시키는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 반응 용액을 냉각시켜 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 침전물을 생성시킬 수 있으며 고수율 및 고품질을 얻을 수 있다. In one embodiment of the present invention, the second step may include, but is not limited to, cooling the reaction solution to 0 to 25 占 폚. The reaction solution can be cooled to form a precipitate of the acid addition salt of the L-carnitine compound, and high yield and high quality can be obtained.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 반응 용액을 천천히 냉각 시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 반응액을 천천히 냉각 시킬 경우 고수율의 순도가 높은 화합물을 얻을 수 있다.In one embodiment of the invention, the reaction solution may be cooled slowly. When the reaction solution is slowly cooled, a compound of high purity and high yield can be obtained.

제 3 단계Step 3

상기 제 3 단계는 상기 제 2 단계의 침전물을 여과하고 건조하는 것을 포함한다.The third step includes filtering and drying the precipitate of the second step.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 침전물은 여과기를 사용하여 여과하는 것을 포함할 수 있다. In one embodiment of the invention, the precipitate may comprise filtering using a filter.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 침전물을 25 내지 60℃에서 1 내지 24시간 동안 건조시키는 것을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는 실온에서 20 내지 24시간동안 건조시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예로 상기 침전물이 L-카르니틴 오로트산염일 경우 실온에서 건조시키는 것이 바람직하다. 온도가 높을 경우 두 개의 결정형이 생성되기 때문에 실온에서 건조하는 것이 하나의 결정형을 유지하는데 효과적이다.In one embodiment of the present invention, the precipitate may be dried at 25 to 60 DEG C for 1 to 24 hours. More preferably 20 to 24 hours at room temperature, but is not limited thereto. For example, when the precipitate is L-carnitine oroate, it is preferable to dry it at room temperature. Two types of crystals are formed when the temperature is high, so drying at room temperature is effective in maintaining one crystal form.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 3 단계의 건조는 진공 하에서 수행하는 것을 더 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, drying in the third step may further comprise performing under vacuum.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계 내지 제 3 단계의 일련의 제조 방법은 한 구체예에서, L-카르니틴과 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 혼합물에 유기 용매와 물의 혼합 용매를 첨가하여 1 내지 6시간 동안 교반 또는 환류한 후, 0℃ 내지 실온으로 서서히 냉각하고 생성된 침전물을 여과, 여과된 침전물을 실온 또는 40℃ 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 얻는 방법을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the series of preparation steps of the first to third steps comprises, in one embodiment, adding a mixed solvent of an organic solvent and water to a mixture of L-carnitine and a pharmaceutically acceptable acid addition salt After stirring or refluxing for 1 to 6 hours, the mixture is slowly cooled from 0 to room temperature, and the resulting precipitate is filtered and the filtered precipitate is dried at room temperature or at 40 DEG C under vacuum for 24 hours to obtain an acid addition salt of L-carnitine compound ≪ / RTI >

또 다른 구체예에서, 유기 용매와 물의 혼합 용매에 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 첨가하여 0.5 내지 1시간 동안 환류한 후, 상기 혼합 용액에 L-카르니틴을 첨가하여 추가로 환류한다. 반응 용액을 실온으로 서서히 냉각하여 추가 교반한다. 반응 용액을 0℃로 서서히 냉각하고 생성된 침전물을 여과, 여과된 침전물을 40℃ 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 얻는 방법을 포함할 수 있다.In another embodiment, a pharmaceutically acceptable acid addition salt is added to a mixed solvent of an organic solvent and water, and the mixture is refluxed for 0.5 to 1 hour, and then the mixture is further refluxed with L-carnitine. The reaction solution is slowly cooled to room temperature and further stirred. The reaction solution is gradually cooled to 0 ° C, the resulting precipitate is filtered, and the filtered precipitate is dried at 40 ° C under vacuum for 24 hours to obtain an acid addition salt of L-carnitine compound.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계 내지 제 3 단계에 의해 거쳐 제조된 상기 L-카르니틴 화합물의 산 부가염은 결정성을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the acid addition salt of the L-carnitine compound prepared by the first to third steps may comprise crystallinity.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계 내지 제 3 단계에 의해 제조된 상기 L-카르니틴 화합물의 산 부가염 용적 밀도는 0.3 g/㎖ 이상 또는/및 탭 밀도는 0.7g/㎖ 이상인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the acid addition salt bulk density of the L-carnitine compound produced by the first to third steps is 0.3 g / ml or more and / or the tap density is 0.7 g / ml or more can do.

본 발명의 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 제조 방법은 공정이 매우 간단하며, 추가의 정제단계 또는 밀도를 높이기 위한 별도의 공정을 거치지 않고서도 순도가 높고 용적 밀도 또는/및 탭 밀도가 우수한 결정성 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 수득할 수 있다.The process for producing an acid addition salt of an L-carnitine compound of the present invention is very simple, and can be carried out without further purification or a separate process for increasing the density, and it is possible to obtain a crystalline product having a high purity and a good volume density and / An acid addition salt of an L-carnitine compound can be obtained.

또한 본 발명은, 용적 밀도가 0.3g/㎖ 이상 또는/및 탭 밀도가 0.7g/㎖ 이상인 약제학적 성질이 개선된 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 제공한다:The present invention also provides an acid addition salt of an improved L-carnitine compound having a bulk density of 0.3 g / ml or more and / or a tap density of 0.7 g / ml or more.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 화합물의 산 부가염은 L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 또는 L-카르니틴 푸마르산염을 포함할 수 있다.In one embodiment of the invention, the acid addition salt of the L-carnitine compound may comprise L-carnitine oroate, L-carnitine 1,5-naphthalene dicarbonate or L-carnitine fumarate.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 오로트산염, 상기 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 또는 상기 L-카르니틴 푸마르산염은 결정성인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the L-carnitine oroate, the L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate or the L-carnitine fumarate may be crystalline.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 오로트산염은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 XRD 스펙트럼에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.8±0.2, 9.6±0.2, 11.6±0.2, 14.9±0.2, 15.2±0.2, 15.9±0.2, 17.3±0.2, 17.6±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.0±2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, 23.5±0.2, 25.5±2, 25.8±0.2, 26.5±0.2, 26.9±0.2, 27.5±0.2, 28.1±0.2, 28.4±0.2, 29.0±0.2, 29.8±0.2, 30.9±2, 31.2±0.2, 33.7±0.2, 34.3±0.2, 37.6±0.2인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the crystalline L-carnitine oroate has an intensity of I / I0 (I: intensity of peak at each diffraction angle, I0: intensity of the largest peak intensity in XRD spectrum using Cu- ) Of 10% or more were found to be 5.8 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 19.3 0.2 ± 0.2, 21.0 ± 2, 21.4 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 25.5 ± 2, 25.8 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 26.9 ± 0.2, 27.5 ± 0.2, 28.1 ± 0.2, 28.4 ± 0.2, 29.0 ± 0.2 , 29.8 ± 0.2, 30.9 ± 2, 31.2 ± 0.2, 33.7 ± 0.2, 34.3 ± 0.2, and 37.6 ± 0.2.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 오로트산염은 DSC(differential scanning calorimetry) 분석 시 167 내지 169℃ 에서 열 흡수 피크를 나타낼 수 있다. In one embodiment of the present invention, the crystalline L-carnitine oroate may exhibit a heat absorption peak at 167 to 169 ° C in differential scanning calorimetry (DSC) analysis.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 XRD 스펙트럼에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.6±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 15.0±0.2, 15.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.3±0.2, 25.2±0.2, 25.7±0.2, 26.0±0.2, 28.2±0.2, 28.9±0.2, 30.1±0.2, 30.4±0.2, 38.6±0.2인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the crystalline L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate has I / I0 (I: intensity of peak at each diffraction angle, I0: 12.5 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.7 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 18.3 ± 0.2, and 15.3 ± 0.2, respectively, wherein the diffraction angles (2θ) 20.0 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 25.2 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.2 ± 0.2, 28.9 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 30.4 ± 0.2, 38.6 ± 0.2.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염은 DSC(differential scanning calorimetry) 분석 시 199 내지 201℃ 에서 열 흡수 피크를 나타낼 수 있다. In one embodiment of the present invention, the crystalline L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate may exhibit heat absorption peaks at 199-201 ° C under differential scanning calorimetry (DSC) analysis.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 푸마르산염은 Cu-Kα 방사선을 사용하는 XRD 스펙트럼에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.4±0.2, 16.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 19.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 22.7±0.2, 23.0±0.2, 24.0±0.2, 24.4±0.2, 25.7±0.2, 26.5±0.2, 26.8±0.2, 29.1±0.2, 30.1±0.2, 32.0±0.2, 33.3±0.2, 34.7±0.2, 37.3±0.2, 40.3±0.2, 42.5±0.2인 것을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the crystalline L-carnitine fumarate salt has I / I0 (I: intensity of peak at each diffraction angle, I0: intensity of largest peak) in the XRD spectrum using Cu- 16.9 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 21.7 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, and 22.5 ± 0.2 when the diffraction angle (2θ) 0.2, 22.7 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 29.1 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 32.0 ± 0.2, 33.3 ± 0.2, 34.7 ± 0.2, 37.3 ± 0.2, 40.3 ± 0.2, 42.5 ± 0.2.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 결정성 L-카르니틴 푸마르산염은 DSC(differential scanning calorimetry) 분석 시 138 내지 140℃ 에서 열 흡수 피크를 나타낼 수 있다. In one embodiment of the invention, the crystalline L-carnitine fumarate salt may exhibit a heat absorption peak at 138-140 ° C in differential scanning calorimetry (DSC) analysis.

본 발명에 따른 L-카르니틴 화합물의 산 부가염은 우수한 용적 밀도 또는/및 탭 밀도를 나타냄으로 캡슐 또는 정제 등의 제형으로서의 가공성 및 제제학적 물리학적 장점 등을 증가시켜 약제학적 제형의 제조에 적합하다.The acid addition salts of the L-carnitine compounds according to the present invention exhibit excellent bulk density and / or tap density and are therefore suitable for the preparation of pharmaceutical formulations by increasing their processability and formulation physical properties as formulations such as capsules or tablets .

또한, 본 발명은 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an acid addition salt of an L-carnitine compound as an active ingredient:

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 약제학적 조성물은 이에 제한 되는 것은 아니나, 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화 될 수 있다. 또한 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 활택제, 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition of the acid addition salt of the L-carnitine compound is not limited thereto, but may be formulated into various forms such as tablets, capsules, pills, granules, powders, emulsions, suspensions, . The various forms of pharmaceutical compositions may also be formulated as pharmaceutical preparations containing excipients, fillers, extenders, binders, disintegrators, lubricants, lubricants, preservatives, antioxidants, isotonic agents, buffers, encapsulating agents, sweeteners, a pharmaceutically acceptable carrier commonly used in each formulation, such as a base, a dispersing agent, a wetting agent, a suspending agent, a stabilizer, a coloring agent, an aromatic agent, and the like.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 약제학적 조성물은 L-카르니틴 화합물의 산 부가염 이외에 또 다른 유효성분을 포함할 수 있다. In one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of the acid addition salt of the L-carnitine compound may comprise another active ingredient in addition to the acid addition salt of the L-carnitine compound.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 약제학적 조성물의 투여량은 치료받는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에 L-카르니틴 화합물의 산 부가염은 1일 1회 내지 3회로 나누어 투여 가능하고, 체중 1kg당 활성성분 10mg 내지 100 mg의 용량으로 투여할 수 있다. In one embodiment of the invention, the dosage of the pharmaceutical composition of the acid addition salt of the L-carnitine compound is determined by the type of mammal, including the recipient, the route of administration, weight, sex, age, And the like. In general, in the case of oral administration, the acid addition salt of the L-carnitine compound can be administered once or three times a day, and can be administered in a dose of 10 mg to 100 mg of the active ingredient per kg of body weight.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples. The following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.

실시예Example

용적 밀도 측정에 사용된 장치 및 시험 방법: Apparatus and test method used for volume density measurement:

- 시험 장치: 에르비카, SVM223- Test equipment: Elvica, SVM223

- 시험 방법: 적량의 검체를 정밀하게 달아 100㎖ 유리제 메스실린더(1㎖ 눈금)에 눌러 다지지 않고 넣는다. 그 후 눈금을 읽어 용적 밀도를 측정하였다.- Test method: Accurately weigh accurately the specimen and place it in a 100 ml glass measuring cylinder (1 ml scale) without pressing it. The volume density was then measured by reading the scale.

탭 밀도 측정에 사용된 장치 및 시험 방법:Apparatus and test method used for tap density measurement:

- 시험 장치: 에르비카, SVM223- Test equipment: Elvica, SVM223

- 시험 방법: 적량의 검체를 정밀하게 달아 100㎖ 유리제 메스실린더(1㎖ 눈금)에 눌러 다지지 않고 넣는다. 상기 메스실린더를 시험 장치에 장착하고 미국 약전에 규정된 측정조건(탭 속도 및 낙하 높이)으로 1250회 탭 한 후 눈금을 읽어 탭 밀도를 측정하였다.- Test method: Accurately weigh accurately the specimen and place it in a 100 ml glass measuring cylinder (1 ml scale) without pressing it. The measuring cylinder was mounted on a test apparatus, tapping was performed 1250 times under the measurement conditions (tap speed and dropping height) prescribed in the US Pharmacopoeia, and the scale was read to measure the tap density.

XRD 스펙트럼에 사용된 장치 및 시험 조건:Apparatus and test conditions used in the XRD spectrum:

- 시험 장치: Panalytical, X-pert Pro.- Test device: Panalytical, X-pert Pro.

- 시험 조건: 구리 타겟(copper target), 전압 40KV, 전류 40mA, 스캐닝 단계(scanning step) 0.03°, Time per step 3, 단계의 스캐닝 속도: 0.01, 각도 범위: 5°~40°,슬릿(Slit): Soller(inc.) 0.04 rad, DS 0.4 mm, RS 0.8 mm.- Test conditions: copper target, voltage 40KV, current 40mA, scanning step 0.03 °, time per step 3, scanning speed of step: 0.01, angle range: 5 ° to 40 °, slit ): Soller (inc.) 0.04 rad, DS 0.4 mm, RS 0.8 mm.

DSC 스펙트럼에 사용된 장치 및 시험 조건:Apparatus and test conditions used in the DSC spectrum:

- 시험 장치: DSC 131evo 시차 주사 열량계- Test apparatus: DSC 131evo differential scanning calorimeter

- 시험 조건: N2 대기(순도 ≥99.99%, 20 ㎖/min); 스캔 프로그램: 30~350℃; 가열 속도: 10℃ /min.- Test conditions: N2 atmosphere (purity ≥99.99%, 20 ml / min); Scan program: 30 ~ 350 ℃; Heating rate: 10 ° C / min.

실시예 1 : L-카르니틴 오로트산염의 제조Example 1: Preparation of L-carnitine oroate

L-카르니틴 (20.6g, 128mmol)과 오로트산 (19.9g, 128mmol)에 아세톤 200㎖와 증류수 20㎖의 혼합 용매를 첨가하여 5시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 실온에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(39.0g, 96%)을 얻었다. 이의 XRD 스펙트럼 및 DSC 스펙트럼을 도 1 및 도 4에 나타내었다. A mixed solvent of 200 ml of acetone and 20 ml of distilled water was added to L-carnitine (20.6 g, 128 mmol) and orotic acid (19.9 g, 128 mmol) and refluxed for 5 hours. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at room temperature for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine oroate (39.0 g, 96%). Its XRD spectrum and DSC spectrum are shown in Fig. 1 and Fig.

1H-NMR (400MHz, CD3OH):δ= 6.10 (s, 1 H), 4.53 ~ 4.55 (m, 1 H), 3.41 ~ 3.43 (m, 2 H), 3.28 ~ 3.30 (m, 2 H), 3.21 (s, 9 H), 2.51 (d, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OH):? = 6.10 (s, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.28-3.30 3.21 (s, 9 H), 2.51 (d, 2 H)

실시예 2 : L-카르니틴 오로트산염의 제조Example 2: Preparation of L-carnitine oroate

L-카르니틴 (20.6g, 128mmol)과 오로트산 (19.9g, 128mmol)에 아세톤 200㎖와 증류수 30㎖의 혼합 용매를 첨가하여 5시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 실온에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(37.7g, 93%)을 얻었다.A mixed solvent of 200 ml of acetone and 30 ml of distilled water was added to L-carnitine (20.6 g, 128 mmol) and orotic acid (19.9 g, 128 mmol) and refluxed for 5 hours. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at room temperature for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine oroate (37.7 g, 93%).

실시예 3 : L-카르니틴 오로트산염의 제조Example 3: Preparation of L-carnitine oroate

L-카르니틴 (15.4g, 95mmol)과 오로트산 (14.8g, 95mmol)에 아세톤 150㎖와 증류수 15㎖의 혼합 용매를 첨가하여 5시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 실온에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(25.6g, 85%)을 얻었다.A mixed solvent of 150 ml of acetone and 15 ml of distilled water was added to L-carnitine (15.4 g, 95 mmol) and orotic acid (14.8 g, 95 mmol) and refluxed for 5 hours. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at room temperature for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine oroate (25.6 g, 85%).

실시예 4 : L-카르니틴 오로트산염의 제조Example 4: Preparation of L-carnitine oroate

L-카르니틴 (15.40g, 95mmol)과 오로트산 (14.8g, 95mmol)에 아세톤 150㎖와 증류수 30㎖의 혼합용액을 첨가하여 5시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 실온에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(27.1g, 90%)을 얻었다.A mixed solution of 150 ml of acetone and 30 ml of distilled water was added to L-carnitine (15.40 g, 95 mmol) and orotic acid (14.8 g, 95 mmol) and refluxed for 5 hours. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 占 폚. The resulting white crystals were filtered and dried at room temperature for 24 hours to obtain white crystals of L-carnitine oroate (27.1 g, 90%).

실시예 5 : L-카르니틴 오로트산염의 제조Example 5: Preparation of L-carnitine oroate

L-카르니틴 (15.40g, 95mmol)과 오로트산 (14.8g, 95mmol)에 아세토니트릴 150㎖와 증류수 15㎖ 혼합 용매를 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 실온에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(27.5g, 91%)을 얻었다. 150 ml of acetonitrile and 15 ml of distilled water were added to a mixture of L-carnitine (15.40 g, 95 mmol) and orotic acid (14.8 g, 95 mmol), and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at room temperature for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine oroate (27.5 g, 91%).

실시예 6 : L-카르니틴 오로트산염의 제조Example 6: Preparation of L-carnitine oroate

L-카르니틴 (10.3g, 64 mmol)과 오로트산 (10.0g, 64mmol)에 다이옥산 100㎖와 증류수 10㎖ 혼합 용매를 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 실온에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(18.1g, 89%)을 얻었다.100 ml of dioxane and 10 ml of distilled water were added to a mixture of L-carnitine (10.3 g, 64 mmol) and orotic acid (10.0 g, 64 mmol) and refluxed for 3 hours. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at room temperature for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine oroate (18.1 g, 89%).

실시예 7: L- L-카르니틴 오로트산염의 제조Example 7: Preparation of L-L-carnitine oroate

L-카르니틴 (10.3g, 64 mmol)과 오로트산 (10.0g, 64mmol)에 다이옥산 100㎖와 증류수 20㎖ 혼합 용매를 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 실온에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(18.5g, 91%)을 얻었다.100 ml of dioxane and 20 ml of distilled water were added to a mixture of L-carnitine (10.3 g, 64 mmol) and orotic acid (10.0 g, 64 mmol) and refluxed for 3 hours. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at room temperature for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine oroate (18.5 g, 91%).

실시예 8 : L-카르니틴 오로트산염의 제조Example 8: Preparation of L-carnitine oroate

L-카르니틴 (10.3g, 64 mmol)과 오로트산 (10.0g, 64mmol)에 이소프로필알코올 100㎖와 증류수 10㎖ 혼합 용매를 첨가하여 3시간 동안 환류하였다. 반응 용액을 20 내지 25℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 실온에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(15.0g, 74%)을 얻었다. 100 ml of isopropyl alcohol and 10 ml of distilled water were added to a mixture of L-carnitine (10.3 g, 64 mmol) and orotic acid (10.0 g, 64 mmol) and refluxed for 3 hours. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at room temperature for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine oroate (15.0 g, 74%).

실시예 9 : L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조Example 9: Preparation of L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate

L-카르니틴 (8.9g, 55.2mmol)과 1,5-나프탈렌다이설폰산 (9.9g, 27.6mmol)을 이소프로필알코올 100㎖와 증류수 10㎖ 혼합 용매에 첨가하여 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 40℃ 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 흰색 결정의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염(15g, 89%)을 얻었다. 이의 XRD 스펙트럼 및 DSC 스펙트럼을 각각 도 2 및 도 5에 나타내었다. L-Carnitine (8.9 g, 55.2 mmol) and 1,5-naphthalenedisulfonic acid (9.9 g, 27.6 mmol) were added to a mixed solvent of 100 ml of isopropyl alcohol and 10 ml of distilled water and stirred at 20 to 25 ° C for 2 hours Respectively. The reaction solution was slowly cooled to 0 deg. The resulting white crystal was filtered and dried at 40 캜 under vacuum for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate (15 g, 89%). Its XRD spectrum and DSC spectrum are shown in Figs. 2 and 5, respectively.

1H-NMR (400MHz, D2O):δ= 8.73 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 2.92 (s, 9 H), 2.40 (m, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O):? = 8.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62 ), 2.92 (s, 9 H), 2.40 (m, 2 H)

실시예 10 : L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조Example 10: Preparation of L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate

L-카르니틴 (20.0g, 124mmol)과 1,5-나프탈렌다이설폰산 (22.5g, 62mmol)을 아세톤 220㎖와 증류수 22㎖ 혼합 용매에 첨가하여 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세톤 200㎖를 첨가하고 반응 용액을 0℃로 서서히 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 40℃ 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 흰색 결정의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염(36 g, 95%)을 얻었다. L-Carnitine (20.0 g, 124 mmol) and 1,5-naphthalenedisulfonic acid (22.5 g, 62 mmol) were added to a mixed solvent of 220 ml of acetone and 22 ml of distilled water, and the mixture was stirred at 20 to 25 ° C for 2 hours. 200 ml of acetone was added and the reaction solution was slowly cooled to 0 < 0 > C. The resulting white crystal was filtered and dried at 40 캜 under vacuum for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate (36 g, 95%).

실시예 11 : L-카르니틴 푸마르산염의 제조Example 11: Preparation of L-carnitine fumarate salt

푸마르산 (13.9g, 120mmol)을 아세톤 200㎖와 증류수 20㎖ 혼합 용매에 첨가하여 50 내지 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합 용액에 L-카르니틴 (20g, 124mmol)을 첨가하여 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 서서히 20 내지 25℃까지 냉각한 후 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 서서히 냉각하여 생성된 흰색 결정을 여과하고 40℃의 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 흰색 결정의 L-카르니틴 푸마르산염 (28.9, 87%)을 얻었다. 이의 XRD 스펙트럼 및 DSC 스펙트럼을 도 3 및 도 6에 나타내었다. Fumaric acid (13.9 g, 120 mmol) was added to a mixed solvent of 200 ml of acetone and 20 ml of distilled water, and the mixture was stirred at 50 to 60 ° C for 30 minutes. Carnitine (20 g, 124 mmol) was added to the mixed solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 ° C and further stirred for 2 hours. The reaction solution was gradually cooled to 0 deg. C, and the resulting white crystal was filtered and dried under vacuum at 40 deg. C for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine fumarate (28.9, 87%). Its XRD spectrum and DSC spectrum are shown in Fig. 3 and Fig. 6.

1H NMR (400MHz, D2O):δ= 6.56 (s, 1 H), 4.48 ~ 4.50 (m, 1 H), 3.28 ~ 3.36 (m, 2 H), 3.06 (s, 1 H), 2.39 ~ 2.50 (m, 2 H) 1 H NMR (400 MHz, D 2 O):? = 6.56 (s, 1H), 4.48-4.50 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 2H)

비교예 1: L-카르니틴 오로트산염의 제조Comparative Example 1: Preparation of L-carnitine oroate

실시예 1의 제조 방법에서 증류수 20㎖ 대신 증류수를 전혀 사용하지 않은 것을 제외하고 나머지 조건은 모두 동일하게 하여 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(39.8g, 98%)을 얻었다. L-carnitine oroate (39.8 g, 98%) was obtained in the same manner as in Example 1 except that distilled water was not used in place of 20 ml of distilled water.

비교예 2: L-카르니틴 오로트산염의 제조Comparative Example 2: Preparation of L-carnitine oroate

실시예 1의 제조 방법에서 증류수 20㎖ 대신 증류수 10㎖을 사용한 것을 제외하고 나머지 조건은 모두 동일하게 하여 흰색 결정의 L-카르니틴 오로트산염(39.8g, 98%)을 얻었다.L-carnitine oroate (39.8 g, 98%) was obtained in the same manner as in Example 1 except that 10 ml of distilled water was used instead of 20 ml of distilled water.

비교예 3(대한민국 특허등록 제 1291186 호의 실시예 1): L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조Comparative Example 3 (Example 1 of Korean Patent Registration No. 1291186): Preparation of L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate

L-카르니틴 (20.00g, 124.107 mmol)을 90% 에탄올 200㎖에 가하여 30분 동안 교반하였다. 혼합 용액에 1,5-나프탈렌다이설폰산 (22.50g, 62.04mmol)을 서서히 첨가하여 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 서서히 0℃로 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 40℃ 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염(34.8 g, 92 %)을 얻었다.L-Carnitine (20.00 g, 124.107 mmol) was added to 200 mL of 90% ethanol and stirred for 30 minutes. 1,5-naphthalenedisulfonic acid (22.50 g, 62.04 mmol) was slowly added to the mixed solution, stirred for 30 minutes, and the reaction solution was slowly cooled to 0 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at 40 캜 under vacuum for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate (34.8 g, 92%).

비교예 4: L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염의 제조Comparative Example 4: Preparation of L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate

L-카르니틴 (20.0g, 124mmol)을 95% 에탄올 200㎖에 가하여 30분 동안 교반하였다. 혼합 용액에 1,5-나프탈렌다이설폰산 (22.5g, 62mmol)을 서서히 첨가하여 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 서서히 0℃로 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 40℃ 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염(31.5 g, 83%)을 얻었다.L-Carnitine (20.0 g, 124 mmol) was added to 200 ml of 95% ethanol and stirred for 30 minutes. 1,5-Naphthalenedisulfonic acid (22.5 g, 62 mmol) was slowly added to the mixed solution, stirred for 30 minutes, and the reaction solution was slowly cooled to 0 占 폚. The resulting white crystals were filtered and dried at 40 캜 under vacuum for 24 hours to obtain white crystals of L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate (31.5 g, 83%).

비교예 5: L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 의 제조Comparative Example 5: Preparation of L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate

L-카르니틴 (20.0g, 124mmol)을 메탄올 200㎖에 가하여 30분 동안 교반하였다. 혼합 용액에 1,5-나프탈렌다이설폰산 (22.5g, 62mmol)을 서서히 첨가하여 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 서서히 0℃로 냉각하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 40℃ 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜 흰색 결정의 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염(30.3 g, 80%)을 얻었다.L-Carnitine (20.0 g, 124 mmol) was added to 200 mL of methanol and stirred for 30 minutes. 1,5-Naphthalenedisulfonic acid (22.5 g, 62 mmol) was slowly added to the mixed solution, stirred for 30 minutes, and the reaction solution was slowly cooled to 0 占 폚. The resulting white crystal was filtered and dried at 40 캜 under vacuum for 24 hours to obtain white crystalline L-carnitine 1,5-naphthalene diallyl sulfonate (30.3 g, 80%).

비교예 6(대한민국 특허등록 제 1291186 호의 비교예 1): L-카르니틴 푸마르산염의 제조Comparative Example 6 (Comparative Example 1 of Korean Patent No. 1291186): Preparation of L-carnitine fumarate

푸마르산 (3.6g, 31mmol)을 90% 에탄올 60㎖에 가하여 30분 동안 50 내지 60 에서 교반하였다. 혼합 용액에 L-카르니틴 (5.0g, 31mmol)을 서서히 첨가하여 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 서서히 20 내지 25까지 냉각한 후 2시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 흰색 결정을 여과하고 40의 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 흰색 결정의 L-카르니틴 푸마르산염(7.2g, 84%)을 얻었다Fumaric acid (3.6 g, 31 mmol) was added to 60 ml of 90% ethanol and stirred at 50 to 60 for 30 minutes. L-Carnitine (5.0 g, 31 mmol) was slowly added to the mixed solution and stirred for 30 minutes, and the reaction solution was slowly cooled to 20 to 25 and further stirred for 2 hours. The resulting white crystal was filtered and dried under vacuum of 40 for 24 hours to obtain L-carnitine fumaric acid salt (7.2 g, 84%) of white crystals

실험예 1: 용적 밀도 및 탭 밀도 확인Experimental Example 1: Confirmation of volume density and tap density

표 1에 실시예 1 내지 11 및 비교예 1 내지 4에서 얻은 화합물의 용적 밀도 및 탭 밀도를 나타내었다.Table 1 shows the volume densities and tap densities of the compounds obtained in Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 to 4.

구분division 유기용매(㎖)Organic solvent (ml) 증류수(㎖)Distilled water (ml) 용적volume
밀도density
(g/㎖)(g / ml) 탭밀도(g/㎖)Tap density (g / ml) 아세톤Acetone 아세토니트릴Acetonitrile 다이옥산Dioxane 이소프로판올Isopropanol 에탄올ethanol 메탄올Methanol


실시예Example 1One 200200 -- -- -- -- -- 2020 0.410.41 0.820.82 22 200200 -- -- -- -- -- 3030 0.330.33 0.750.75 33 150150 -- -- -- -- -- 1515 0.350.35 0.760.76 44 150150 -- -- -- -- -- 3030 0.440.44 0.780.78 55 -- 150150 -- -- -- -- 1515 0.490.49 0.800.80 66 -- -- 100100 -- -- -- 1010 0.420.42 0.750.75 77 -- -- 100100 -- -- -- 2020 0.460.46 0.790.79 88 -- -- -- 100100 -- -- 1010 0.330.33 0.750.75 99 -- -- -- 100100 -- -- 1010 0.360.36 0.790.79 1010 220220 -- -- -- -- -- 2222 0.490.49 0.850.85 1111 200200 -- -- -- -- -- 2020 0.310.31 0.750.75
비교예Comparative Example 1One 200200 -- -- -- -- -- -- 0.210.21 0.490.49 22 200200 -- -- -- -- 1010 0.120.12 0.310.31 33 -- -- -- -- 180180 -- 2020 0.250.25 0.360.36 44 -- -- -- -- 190190 -- 1010 0.240.24 0.380.38 55 -- -- -- -- -- 200200 -- 0.20.2 0.350.35 66 -- -- -- -- 5454 66 0.150.15 0.340.34

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 반응 시 사용한 유기 용매의 종류 및 유기 용매와 물의 혼합 부피비에 따라 용적밀도 또는/및 탭 밀도가 현저히 차이가 나는 것을 확인할 수 있었다. 상기 유기 용매로 아세톤, 아세톤니트릴, 다이옥산 또는 이소프로판올을 사용하고 상기 물의 사용량이 상기 유기용매 총 부피에 대하여 6% 이상 내지 25% 미만일 경우, 보다 바람직하게 8% 이상 내지 22% 이하 또는 10% 이상 내지 20% 이하인 조건에서 우수한 용적밀도 또는/및 탭 밀도를 갖는 L-카르니틴 화합물의 산 부가염을 수득할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.As shown in Table 1, it was confirmed that the volume density and / or the tap density were significantly different depending on the kind of the organic solvent used and the mixing volume ratio of the organic solvent and water. When the amount of water used is not less than 6% and not more than 25%, more preferably not less than 8% and not more than 22%, or not less than 10% and not more than 10%, based on the total volume of the organic solvent, using acetone, acetone nitrile, dioxane, or isopropanol as the organic solvent. Carnitine compound having an excellent bulk density and / or tap density can be obtained under the condition of 20% or less.

실험예 2: 결정성 구조의 확인Experimental Example 2: Identification of crystalline structure

상기 실시예에서 제조한 L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 L-카르니틴 푸마르산염의 결정성을 확인하기 위하여 XRD를 측정하였다. 실시예 1의 결정 피크(도 1), 실시예 9의 결정 피크(도 2) 및 실시에 11(도 3)의 결정 피크를 하기 표 2에 나타내었다. 여기서 2θ는 회절각을, I/I0는 피크의 상대강도를 의미한다.XRD was measured to confirm the crystallinity of L-carnitine orate, L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate and L-carnitine fumarate prepared in the above examples. The crystal peaks of Example 1 (FIG. 1), Example 9 (FIG. 2) and Example 11 (FIG. 3) are shown in Table 2 below. Here, 2? Is the diffraction angle and I / I0 is the relative intensity of the peak.

실시예 1Example 1 실시예 9Example 9 실시예 11Example 11 1One 2θ2? I/I0I / I0 2θ2? I/I0I / I0 2θ2? I/I0I / I0 22 5.81695.8169 15.2615.26 9.49569.4956 6.076.07 10.131410.1314 1.341.34 33 6.38586.3858 6.676.67 11.580311.5803 13.3813.38 11.44111.441 35.2135.21 44 9.60629.6062 62.0262.02 12.501812.5018 36.5636.56 13.418413.4184 8.158.15 55 11.554311.5543 51.7151.71 12.953912.9539 43.4543.45 14.490414.4904 1.431.43 66 13.093113.0931 3.683.68 14.17514.175 5.855.85 15.735915.7359 8.078.07 77 14.882614.8826 37.4537.45 14.973114.9731 61.3661.36 16.464316.4643 13.6413.64 88 15.193315.1933 26.7226.72 15.63615.636 7.667.66 16.992216.9922 6.086.08 99 15.884215.8842 40.740.7 16.757316.7573 48.4348.43 17.937517.9375 24.8824.88 1010 17.331617.3316 44.944.9 17.082517.0825 19.3419.34 18.912318.9123 57.0657.06 1111 17.555817.5558 25.125.1 18.253718.2537 20.0220.02 19.347919.3479 31.2931.29 1212 18.782318.7823 90.8490.84 19.024519.0245 100100 19.985319.9853 46.4846.48 1313 19.321819.3218 97.2697.26 20.06520.065 54.7854.78 20.958620.9586 100100 1414 21.049921.0499 18.818.8 20.976820.9768 59.759.7 21.692721.6927 30.6930.69 1515 21.36821.368 22.2722.27 21.188921.1889 90.490.4 22.026322.0263 29.229.2 1616 22.403822.4038 100100 22.306222.3062 32.4232.42 22.485122.4851 35.835.8 1717 23.499623.4996 42.0442.04 22.753722.7537 79.4979.49 22.737922.7379 21.3721.37 1818 24.574524.5745 5.365.36 23.21223.212 10.4110.41 22.964922.9649 10.7410.74 1919 25.528925.5289 67.7367.73 23.689423.6894 31.5731.57 24.041724.0417 19.0219.02 2020 25.772425.7724 82.5782.57 24.215524.2155 15.3615.36 24.388924.3889 33.8733.87 2121 26.460926.4609 71.9871.98 25.137225.1372 63.6863.68 25.702125.7021 11.3511.35 2222 26.856926.8569 69.869.8 25.708925.7089 16.9516.95 26.454426.4544 32.3832.38 2323 27.507827.5078 18.5218.52 26.023126.0231 14.4314.43 26.752426.7524 56.456.4 2424 28.079528.0795 58.458.4 27.01427.014 6.666.66 27.811527.8115 6.256.25 2525 28.353128.3531 38.2438.24 28.1828.18 18.8218.82 29.110829.1108 19.7619.76 2626 29.019829.0198 17.5917.59 28.914428.9144 8.678.67 29.371929.3719 6.36.3 2727 29.784529.7845 12.3912.39 29.98529.985 16.8416.84 30.073530.0735 17.1317.13 2828 30.930130.9301 14.5714.57 30.286330.2863 13.5613.56 30.308530.3085 8.098.09 2929 31.23631.236 10.9510.95 31.103731.1037 6.156.15 32.011332.0113 27.3627.36 3030 32.578632.5786 3.413.41 31.863131.8631 3.193.19 33.27933.279 17.4417.44 3131 33.676333.6763 31.6131.61 32.860332.8603 3.833.83 34.737834.7378 19.6919.69 3232 34.336234.3362 17.617.6 33.851733.8517 4.64.6 35.432235.4322 2.032.03 3333 35.912835.9128 4.044.04 35.407935.4079 7.197.19 36.313936.3139 5.485.48 3434 36.812936.8129 7.127.12 37.044237.0442 5.995.99 37.287937.2879 18.1118.11 3535 37.658137.6581 16.8416.84 37.473437.4734 4.644.64 38.135938.1359 4.24.2 3636 38.58338.583 6.346.34 38.589238.5892 9.019.01 38.824238.8242 6.376.37 3737 -- -- -- -- 39.554739.5547 6.526.52 3838 -- -- -- -- 40.310540.3105 22.8622.86 3939 -- -- -- -- 41.813141.8131 55 4040 -- -- -- -- 42.549642.5496 10.210.2

상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 의해 생성된 화합물들이 결정성이라는 것을 확인할 수 있었다. As shown in Table 2, it was confirmed that the compounds produced by the present invention were crystalline.

실험예 3: DSC 분석Experimental Example 3: DSC analysis

상기 실시예에서 제조한 L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 L-카르니틴 푸마르산염을 DSC(Differential scanning calorimetry)로 측정하였다. 실시예 1, 9 및 11의 DSC 스펙트럼을 각각 도 4 내지 6에 나타내었다.The L-carnitine orate, L-carnitine 1,5-naphthalene dicarbonate and L-carnitine fumarate prepared in the above examples were measured by DSC (differential scanning calorimetry). The DSC spectra of Examples 1, 9 and 11 are shown in Figures 4 to 6, respectively.

Claims (19)

L-카르니틴과 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 유기용매와 물의 혼합용매에서 반응시키는 제 1 단계;
상기 제 1 단계의 반응 용액을 냉각하여 L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 침전물을 생성 시키는 제 2 단계; 및
상기 제 2 단계의 침전물을 여과 및 건조하는 제 3 단계를 포함하는,
L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 제조방법A first step of reacting L-carnitine with a pharmaceutically acceptable acid addition salt in a mixed solvent of an organic solvent and water;
A second step of cooling the reaction solution in the first step to produce a precipitate of an acid addition salt of L-carnitine compound; And
And a third step of filtering and drying the precipitate of the second step,
Method for producing acid addition salt of L-carnitine compound 제 1 항에 있어서,
유기용매는 아세톤, 아세토니트릴, 다이옥산 및 이소프로판올에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
Wherein the organic solvent is at least one selected from acetone, acetonitrile, dioxane and isopropanol. 제 1 항에 있어서,
물은 제 1 단계의 유기용매 총 부피에 대하여 6% 이상 내지 25% 미만으로 사용하는 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
Wherein the water is used in an amount of not less than 6% and not more than 25% based on the total volume of the organic solvent in the first step 제 1 항에 있어서,
물은 제 1 단계의 유기용매 총 부피에 대하여 10% 이상 내지 20% 이하로 사용하는 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
Wherein the water is used in an amount of 10% to 20% based on the total volume of the organic solvent in the first step 제 1 항에 있어서,
제 1 단계는 실온 내지 환류 조건에서 1시간 내지 6시간 동안 수행되는 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
Wherein the first step is carried out at room temperature to reflux conditions for 1 hour to 6 hours 제 1 항에 있어서,
상기 제 1단계의 유기 용매는 L-카르니틴 1g에 대하여 5㎖ 내지 40㎖로 사용하는 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
Wherein the organic solvent in the first step is used in an amount of 5 ml to 40 ml per 1 g of L-carnitine 제 1 항에 있어서,
제 2 단계는 상기 제 1 단계의 반응 용액을 0 내지 25℃로 천천히 냉각시키는 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
The second step comprises slowly cooling the reaction solution of the first step to 0 to 25 캜 제 1 항에 있어서,
제 3 단계는 상기 침전물을 실온 내지 40℃에서 20시간 내지 24시간 동안 건조시키는 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
The third step comprises drying the precipitate from room temperature to 40 < 0 > C for 20 to 24 hours 제 8 항에 있어서,
상기 제 3 단계는 진공 하에서 수행하는 것을 더 포함하는 제조방법9. The method of claim 8,
Wherein the third step is carried out under vacuum. 제 1 항에 있어서,
약학적으로 허용 가능한 염은 오로트산염, 1,5-나프탈렌다이설폰산염 또는 푸마르산염인 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
Pharmaceutically acceptable salts include those prepared by a process comprising an orotate, a 1,5-naphthalene diallyl sulfonate or a fumarate salt 제 1 항에 있어서,
약학적으로 허용 가능한 염은 L-카르니틴 1몰당량에 대하여 0.5몰당량 내지 1몰당량인 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
Wherein the pharmaceutically acceptable salt is 0.5 to 1 molar equivalent based on 1 molar equivalent of L-carnitine. 제 1 항에 있어서,
L-카르니틴 화합물의 산 부가염의 용적 밀도가 0.3 g/㎖ 이상 또는/및 탭 밀도가 0.7g/㎖ 이상인 것을 포함하는 제조방법The method according to claim 1,
Wherein the acid addition salt of L-carnitine compound has a bulk density of not less than 0.3 g / ml and / or a tap density of not less than 0.7 g / 용적 밀도가 0.3g/㎖ 이상이고 탭 밀도가 0.7g/㎖ 이상인 L-카르니틴 화합물의 산 부가염Carnitine compound having a bulk density of 0.3 g / ml or more and a tap density of 0.7 g / ml or more 제 13 항에 있어서,
L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 또는 L-카르니틴 푸마르산염을 포함하는 L-카르니틴 화합물의 산 부가염14. The method of claim 13,
An acid addition salt of an L-carnitine compound including L-carnitine orate, L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate or L-carnitine fumarate, 제 14 항에 있어서,
결정성 L-카르니틴 오로트산염, L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 또는 L-카르니틴 푸마르산염을 포함하는 L-카르니틴 화합물의 산 부가염15. The method of claim 14,
An acid addition salt of an L-carnitine compound including crystalline L-carnitine orate, L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate or L-carnitine fumarate, 제 15 항에 있어서,
Cu-Kα 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에서 회절각의 값이 5.8±0.2, 9.6±0.2, 11.6±0.2, 14.9±0.2, 15.2±0.2, 15.9±0.2, 17.3±0.2, 17.6±0.2, 18.8±0.2, 19.3±0.2, 21.0±2, 21.4±0.2, 22.4±0.2, 23.5±0.2, 25.5±2, 25.8±0.2, 26.5±0.2, 26.9±0.2, 27.5±0.2, 28.1±0.2, 28.4±0.2, 29.0±0.2, 29.8±0.2, 30.9±2, 31.2±0.2, 33.7±0.2, 34.3±0.2, 37.6±0.2인 것을 포함하는 결정성 L-카르니틴 오로트산염16. The method of claim 15,
In the X-ray powder diffraction analysis using Cu-Kα radiation, the diffraction angles were 5.8 ± 0.2, 9.6 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 17.6 ± 0.2 , 18.8 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 21.0 ± 2, 21.4 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 23.5 ± 0.2, 25.5 ± 2, 25.8 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 26.9 ± 0.2, 27.5 ± 0.2, 28.1 ± 0.2, 28.4 Crystalline l-carnitine oroate comprising at least one of the following values: ± 0.2, 29.0 ± 0.2, 29.8 ± 0.2, 30.9 ± 2, 31.2 ± 0.2, 33.7 ± 0.2, 34.3 ± 0.2, 37.6 ± 0.2 제 15 항에 있어서,
Cu-Kα 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에서 회절각의 값이 11.6±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 15.0±0.2, 15.7±0.2, 16.8±0.2, 17.1±0.2, 18.3±0.2, 19.0±0.2, 20.1±0.2, 21.0±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 22.8±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.3±0.2, 25.2±0.2, 25.7±0.2, 26.0±0.2, 28.2±0.2, 28.9±0.2, 30.1±0.2, 30.4±0.2, 38.6±0.2 인 것을 포함하는 결정성 L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염16. The method of claim 15,
In X-ray powder diffraction analysis using Cu-Kα radiation, the diffraction angles were 11.6 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 15.7 ± 0.2, 16.8 ± 0.2, 17.1 ± 0.2, 18.3 ± 0.2 , 19.0 ± 0.2, 20.1 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 22.8 ± 0.2, 23.2 ± 0.2, 23.7 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 25.2 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.0 ± 0.2, 28.2 0.2, 28.9 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 30.4 ± 0.2, 38.6 ± 0.2. The crystalline L-carnitine 1,5-naphthalenedisulfonate 제 15 항에 있어서,
Cu-Kα 방사선을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에서 회절각의 값이 11.4±0.2, 16.5±0.2, 17.9±0.2, 18.9±0.2, 19.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 21.7±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 22.7±0.2, 23.0±0.2, 24.0±0.2, 24.4±0.2, 25.7±0.2, 26.5±0.2, 26.8±0.2, 29.1±0.2, 30.1±0.2, 32.0±0.2, 33.3±0.2, 34.7±0.2, 37.3±0.2, 40.3±0.2, 42.5±0.2인 것을 포함하는 결정성 L-카르니틴 푸마르산염16. The method of claim 15,
In X-ray powder diffraction analysis using Cu-Kα radiation, the diffraction angles were 11.4 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.3 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 21.7 ± 0.2 , 22.0 ± 0.2, 22.5 ± 0.2, 22.7 ± 0.2, 23.0 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.4 ± 0.2, 25.7 ± 0.2, 26.5 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 29.1 ± 0.2, 30.1 ± 0.2, 32.0 ± 0.2, 33.3 0.0 > 0.2, < / RTI > 34.7 + 0.2, 37.3 + 0.2, 40.3 + 0.2, 42.5 + - 0.2. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 약학적으로 유효한 양의 L-카르니틴 화합물의 산 부가염과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물
19. The method according to any one of claims 13 to 18,
A pharmaceutical composition comprising an acid addition salt of a therapeutically effective amount of L-carnitine compound and a pharmaceutically acceptable additive
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