KR20190014493A - 좌심실 보조 장치에 의한 흡인성 일산화질소의 사용 및 모니터링 - Google Patents
좌심실 보조 장치에 의한 흡인성 일산화질소의 사용 및 모니터링 Download PDFInfo
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Abstract
좌심실 보조 장치(LVAD)를 사용하여 일산화질소(NO)를 투여하기 위한 시스템 및 방법뿐만 아니라 NO 공급 장치 및/또는 LVAD를 모니터링하기 위한 시스템 및 방법이 개시된다.
Description
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2016.02.12. 출원된 미국 특허 출원 번호 제62/294,711호이며 발명의 명칭이 "좌심실 보조 장치에 의한 흡인성 일산화질소의 사용 및 모니터링(Use and Monitoring of Inhaled Nitric Oxide with Left Ventricular Assist Devices)"에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로 여기에 수록된다.
기술 분야
본 발명의 구체예들은 일반적으로 흡인성(inhaled) 일산화질소(NO)를 전달하고 모니터링 하기 위한 방법 및 장치 분야에 관한 것이다.
배경
현대의 반-영구적 연속-유동 좌심실 보조 장치(left ventricular assist device, LVAD)는 비용 효과적이고 내구성이 뛰어난 수술적으로 삽입된 기계 장치로서 신체의 혈액 순환을 유지하기 위해 기능이 좋지 않거나 작동하지 않는 질병이 있는 좌심실을 보완하거나 대체한다. LVAD는 특히 적절한 기증자 기관의 심각한 부족을 감안할 때, 동소성 심장 이식에 대한 합리적인 대안으로 현재 간주된다. 연속-유동 LVAD가 초기 박동 모델을 대체하였는데 왜냐하면 이들이 내구성 더 좋고, 덜 성가시며, 생존율, 운동 능력 및 삶의 질을 향상시킨 것으로 나타났기 때문이다. LVAD는 최종 치료(destination therapy)로서 심장이식까지-가교치료(bridge-to-heart transplantation)로서 또는 CHF가 적어도 부분적으로 가역적으로 간주되는 환자에서 회복까지-가교치료(bridge-to-recovery)로서 의학적으로 관리될 수 없는 고도 울혈성 심부전(congestive heart failure, CHF) 환자를 유지하기 위하여 사용된다. LVAD 외식(explantation)을 가능하게 하는 충분한 회복의 빈도는 비-허혈성 병인의 CHF에서 10-20%이고 허혈성 CHF에서 <1%로 추산된다. LVAD 삽입(implantation)은 일반적으로 심박출량 지수(cardiac index, CI)가 <2 L/min/m2, 전신 수축기 동맥압이 <90 mm Hg, 좌심방압(left atrial pressure)이 >20 mm Hg, 또는 전신 혈관 저항이 >1.57 mm Hg/mL일 때 CHF에서 제시된다. 맥동형 디자인이 아닌 연속-유동으로 인해, LVAD의 내구성과 소형화가 진행되어 더욱 광범위하고 장기간 사용이 가능해졌다.
불행히도, 우심실의 부전(failure of the right ventricle)이 삽입 후 첫 30 일 이내에 연속-유동 LVAD 수혜자의 15% 그리고 전체 LVAD 수혜자의 20-50 %에서 보고되었다. 따라서, 우심실 부전이 LVAD 유용성의 주요 한계로 남아 있으며, 현저히 나쁜 예후와 관련된다.
더욱이, 연속-유동 LVAD는 맥동-유동 LVAD 장치 및/또는 박동 지수, 맥박압 및/또는 대동맥판막(aortic valve)의 개방 빈도에 의해 측정된 정상-작동 인간 심장으로부터 유도된 정상 순환과 비교하여 말초 관류(peripheral perfusion)의 감소된 박동을 생성하며, 이러한 감소된 박동은 감소된 말초 혈관 탄성도, 위장 출혈, 동정맥 기형, 용혈, 펌프 혈전, 대동맥판막 폐쇄 부전증(aortic insufficiency) 및 좌심실 기능의 낮은 회복율을 포함하여 다수의 부작용과 관련되었다.
따라서, LVAD의 사용을 향상시키고 및/또는 LVAD와 관련된 우심실 부전의 위험을 감소시키고 및/또는 또 다른 LVAD 관련 부작용의 위험을 감소시키는 보조 요법이 필요하다.
개요
본 발명의 하나 이상의 양상은 LVAD의 유효성을 향상시키고 및/또는 LVAD와 관련된 우심실 부전의 위험을 감소시키는 새로운 보조 요법을 제공한다.
본 발명의 하나의 양상은 폐고혈압 환자가 LVAD의 계속적인 사용으로 폐고혈압을 해소할 수 있는지 여부를 결정하는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 LVAD를 갖는 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제1 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계; 상기 제1 폐 혈류역학 값을 획득한 이후, 흡인성 NO를 LVAD를 갖는 환자에게 투여하는 단계; 및 상기 흡인성 NO 투여 동안 또는 이후 상기 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제2 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계를 포함한다. 상기 제1 폐 혈류역학 값으로부터 상기 제2 폐 혈류역학 값으로의 폐 혈류역학 파라미터의 현저한 변화는 환자가 LVAD의 연속 사용 이후 폐고혈압을 해소할 가능성이 있음을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 폐 혈류역학 파라미터의 현저한 변화는 적어도 10 mm Hg mPAP 및/또는 적어도 20% PVR, 또는 심장초음파검사(echocardiography), MRI 또는 기타 영상 기술에 의해 제시되는 동등한 변화일 수 있다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 및 약 60 분을 포함한다.
예시적인 폐 혈류역학 파라미터는 평균 폐동맥압(mean pulmonary artery pressure, mPAP), 이완기 폐동맥압(diastolic pulmonary artery pressure, dPAP), 폐모세혈관쐐기압(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP), 경폐압 차이(transpulmonary gradient, TPG) 및 폐 혈관 저항(pulmonary vascular resistance, PVR)을 포함한다. 또 다른 폐 혈류역학 파라미터는 이들 파라미터의 조합 및/또는 이들 파라미터 사이의 상호관계, 예컨대 dPAP와 PCWP 사이의 차이를 포함한다. 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터는 임의의 적절한 과정에 의해, 예컨대 우심도자술(right heart catheterization), MRI 또는 심장초음파검사(echocardiography) 수행에 의해 측정되거나 평가될 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 상기 방법은 예컨대 적어도 10 mm Hg의 mPAP 감소 및/또는 적어도 20%의 PVR 감소와 같이, 제1 폐 혈류역학 값으로부터 제2 폐 혈류역학 값으로의 폐 혈류역학 파라미터의 현저한 변화가 있는 경우 환자를 심장 이식 목록에 등재하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 LVAD를 외식(explanting)하고 환자에게 기증자 심장을 삽입(implanting)하는 단계를 더욱 포함한다.
10 mmHg mPAP 및/또는 20 % PVR의 상기 임계치에 대한 대안으로서, 폐 혈류역학 파라미터의 또 다른 현저한 변화는 5 mm Hg의 감소(mPAP 또는 TPG와 같은 압력-관련 파라미터에 대하여) 또는 적어도 5%의 파라미터 변화(모든 파라미터에 대하여)일 수 있다. 폐 혈류역학 파라미터의 예시적인 현저한 변화는 적어도 5 mm Hg, 적어도 6 mm Hg, 적어도 7 mm Hg, 적어도 8 mm Hg, 적어도 9 mm Hg, 적어도 10 mm Hg, 적어도 15 mm Hg, 적어도 20 mm Hg, 또는 적어도 25 mm Hg, 및/또는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 50%의 변화를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD의 설정을 최적화하는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 LVAD를 갖는 환자에게 투여하는 단계; 흡인성 NO의 투여 동안 환자에게 심장초음파(echocardiogram)를 수행하는 단계; 및 심장초음파 동안 및 흡인성 NO의 투여 동안 LVAD의 하나 이상의 파라미터를 조정 또는 설정하는 단계를 포함한다. 심장초음파 수행을 대신하여, 또 다른 적절한 기술이 LVAD 파라미터를 설정하기 위하여 사용될 수도 있다. 하나 이상의 구체예에서, NO의 투여 동안 LVAD 파라미터를 조정 또는 설정하는 것은 심박 출량을 최적화하는 것을 돕는다.
이러한 양상의 하나 이상의 구체예에서, LVAD의 하나 이상의 파라미터를 조정 또는 설정하는 단계는 (i) 각각의 심장 박동에 의해 환자의 대동맥판막(aortic valve)이 개방되기 위해 필요한 최소 펌프 속도에 기초하여 LVAD에 대한 낮은 펌프 속도 설정을 결정하는 단계 또는 (ii) 환자의 심장 중격이 평탄화되는 펌프 속도에 기초하여 LVAD에 대한 높은 속도 설정을 결정하는 단계 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 중격의 평탄화 없이 대동맥판막(aortic valve) 개폐를 증가시키는 것은 일정한 속도를 설정하는 것, 또는 예컨대 박동 조절 연속 유동(pulse modulation continuous flow)에서, 이를 달성하기 위해 속도가 조절될 수 있는 범위를 설정하는 것을 포함할 수 있다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간 및 약 3 시간을 포함한다.
일부 구체예에서, LVAD 설정은 일련의 증분 조정을 통해 변경된다. 예를 들면, LVAD 펌프 속도는 둘 이상 단계로 상향 조절될 수 있다. 이들 단계 중 하나 이상 또는 전부는 여기에 기재된 흡인성 NO의 투여 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD 사용 동안 우심실 부전의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 LVAD를 갖는 환자에게 하루에 적어도 12 시간 동안 적어도 20 일 동안 투여하는 단계를 포함한다.
LVAD를 갖는 환자는 기존의 좌심실 기능장애를 가졌다는 사실 때문에, 흡인성 NO를 투여하기 이전에 LVAD가 정상적으로 작동하는지 여부를 확인하는 것이 중요할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 투여하기 이전에 LVAD가 정상적으로 작동하는지 여부를 확인하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 흡인성 NO는 환자가 심폐 바이패스 (cardiopulmonary bypass, CPB)를 중단(wean)한 이후 투여된다.
흡인성 NO는 수 일 내지 수 개월 또는 그 이상 동안 투여될 수도 있다. 예시적인 치료 시간은 10 일, 15 일, 20 일, 25 일, 30 일, 35 일, 40 일, 45 일, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 1.5 년, 또는 2 년을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자에게 무기한으로 흡인성 NO가 투여된다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 하루에 적어도 12시간 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 하루에 약 12 시간, 하루에 약 14 시간, 하루에 약 16 시간, 하루에 약 18 시간, 하루에 약 20 시간, 하루에 약 22 시간, 또는 하루에 최대 24 시간을 포함한다.
대안으로, NO의 투여량은 환자의 이상적인 체중(ideal body weight, IBW)에 기초하여 처방될 수도 있다. 예시적인 NO 투여량은 약 25 내지 약 150 μg/kg IBW/hr의 범위, 예컨대 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140 또는 약 150 μg/kg IBW/hr일 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 상기 방법은 LVAD의 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 환자의 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 모니터링하는 단계, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 사전결정된 범위와 비교하는 단계, 및 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 흡인성 NO의 복용량을 조정하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보를 제공하는 단계를 더욱 포함한다. 이러한 경보는 가청 경보, 시각 경보, 신체 감각 경보(예컨대 진동) 및/또는 텍스트 경보를 포함할 수 있다. 흡인성 NO 복용량은 자동으로 (예컨대 NO 전달 장치에 의하거나 NO 전달 장치와 연통된 제어 시스템에 의해) 조정될 수 있거나, 또는 의사나 기타 사용자에 의해 수동으로 조정될 수도 있다.
모니터링될 수 있는 LVAD 파라미터의 예는 비제한적으로 펌프 속도(예컨대 rpm), 펌프 유동(예컨대 L/min), 박동 지수, 배터리 수준, 및 LVAD 상태(예컨대 작동중, 경고 존재 또는 부존재)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD를 갖는 환자의 좌심실을 모니터링하여 환자의 좌심실이 개선되는지 여부를 결정하는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 LVAD의 펌프 속도를 감소시키거나 LVAD를 끄는 단계; 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제1 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계; 흡인성 NO를 환자에게 투여하여 좌심실을 전부하(preloading)하는 단계; 및 흡인성 NO 투여 이후 또는 동안 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제2 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 폐 혈류역학 파라미터는 LAP, PCWP 및 CO로부터 선택되거나, 또는 우심도자술(right heart catheterization), 심장초음파(echocardiographic), MRI 또는 기타 기술을 통하여 측정될 수 있는 증가된 좌심실 전부하를 보상하기 위한 좌심실 예비력의 모든 평가치일 수 있다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 또는 약 8 시간을 포함한다.
하나 이상의 구체예에 따르면, 제1 폐 혈류역학 값으로부터 제2 폐 혈류역학 값까지 5 mm Hg 미만의 LAP 및/또는 PCWP의 증가는 좌심실이 개선되고 있음을 나타낸다. 좌심실의 개선을 나타내는 또 다른 예시적인 값은 1 mm Hg, 2 mm Hg, 3 mm Hg, 4 mm Hg, 6 mm Hg, 7 mm Hg, 8 mm Hg, 9 mm Hg, 10 mm Hg, 11 mm Hg, 12 mm Hg, 13 mm Hg, 14 mm Hg 또는 15 mm Hg 미만의 LAP 및/또는 PCWP 증가를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 환자로부터 LVAD를 외식(explanting)시키는 것과 같이 좌심실이 개선되는 경우 치료를 수정하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 치료의 또 다른 수정은 보조 의약품을 감소시키는 것과 같이, 환자가 제공받는 보조 의약품(예컨대 이뇨제 및/또는 수축촉진 치료제)을 변경하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD를 갖는 환자의 심장 운동 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 LVAD의 펌프 속도를 감소 및/또는 조절하거나 또는 LVAD를 끄는 단계; 흡인성 NO를 환자에게 적어도 5 분 동안 투여하여 좌심실을 전부하(preloading)하는 단계; 상기 흡인성 NO 투여를 중단하는 단계; 및 상기 전부하 및 중단을 반복하여 환자 심장의 좌심실을 운동시키는 단계를 포함한다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 5 분 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 또는 약 8 시간을 포함한다.
대안으로, NO의 투여량은 환자의 이상적인 체중(ideal body weight, IBW)에 기초하여 처방될 수도 있다. 예시적인 NO 투여량은 약 25 내지 약 150 μg/kg IBW/hr의 범위, 예컨대 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140 또는 약 150 μg/kg IBW/hr일 수 있다.
좌심실의 전부하는 하루에 여러 번, 예컨대 하루에 2회, 하루에 3회, 하루에 4회, 하루에 5회, 하루에 6회, 하루에 7회, 하루에 8회, 하루에 9회 또는 하루에 10회 수행될 수 있다. 대신에, 전부하는 하루에 1회 수행될 수도 있다. 전부하가 하루에 여러 번 수행되는 경우, 전부하 과정은 함께 클러스터링 될 수 있거나(예컨대 몇 분 또는 몇 시간 간격으로 간격을 둠) 또는 하루종일 퍼져 나갈 수 있다. 좌심실의 전부하는 또한 일주일에 1회, 일주일에 2일, 일주일에 3일, 일주일에 4일, 일주일에 5일, 일주일에 6일, 또는 일주일에 7일 수행될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 좌심실은 일주일에 며칠 동안 하루에 여러 번, 예컨대 일주일에 2일 내지 4일 동안 하루에 2회 내지 5회 또는 상기 매일 및 매주 전부하 스케줄의 또 다른 조합으로 전부하된다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD 사용 동안 부작용의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 부작용은 LVAD 사용에 의해 야기된 감소된 박동과 관련되거나 및/또는 손상된 NO-매개 혈관 기능과 관련된다.
이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 연속-유동 또는 반-박동(semi-pulsatile ) LVAD를 갖는 환자에게 하루에 적어도 12 시간 동안 적어도 20 일 동안 투여하는 단계를 포함한다.
LVAD를 갖는 환자는 기존의 좌심실 기능장애를 가졌다는 사실 때문에, 흡인성 NO를 투여하기 이전에 LVAD가 정상적으로 작동하는지 여부를 확인하는 것이 중요할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 투여하기 이전에 LVAD가 정상적으로 작동하는지 여부를 확인하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 흡인성 NO는 환자가 심폐 바이패스 (cardiopulmonary bypass, CPB)를 끊은 이후 투여된다.
흡인성 NO는 수 일 내지 수 개월 또는 그 이상 동안 투여될 수도 있다. 예시적인 치료 시간은 10 일, 15 일, 20 일, 25 일, 30 일, 35 일, 40 일, 45 일, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 1.5 년, 또는 2 년을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자에게 무기한으로 흡인성 NO가 투여된다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 하루에 적어도 12시간 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 하루에 약 12 시간, 하루에 약 14 시간, 하루에 약 16 시간, 하루에 약 18 시간, 하루에 약 20 시간, 하루에 약 22 시간, 또는 하루에 최대 24 시간을 포함한다.
대안으로, NO의 투여량은 환자의 이상적인 체중(ideal body weight, IBW)에 기초하여 처방될 수도 있다. 예시적인 NO 투여량은 약 25 내지 약 150 μg/kg IBW/hr의 범위, 예컨대 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 1 10, 약 120, 약 130, 약 140 또는 약 150 μg/kg IBW/hr일 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 상기 방법은 LVAD의 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 환자의 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 모니터링하는 단계, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 사전결정된 범위와 비교하는 단계, 및 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 흡인성 NO의 복용량을 조정하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보를 제공하는 단계를 더욱 포함한다. 이러한 경보는 가청 경보, 시각 경보, 신체 감각 경보(예컨대 진동) 및/또는 텍스트 경보를 포함할 수 있다. 흡인성 NO 복용량은 자동으로 (예컨대 NO 전달 장치에 의하거나 NO 전달 장치와 연통된 제어 시스템에 의해) 조정될 수 있거나, 또는 의사나 기타 사용자에 의해 수동으로 조정될 수도 있다.
모니터링될 수 있는 LVAD 파라미터의 예는 비제한적으로 펌프 속도(예컨대 rpm), 펌프 유동(예컨대 L/min), 박동 지수, 배터리 수준, 및 LVAD 상태(예컨대 작동중, 경고 존재 또는 부존재)를 포함한다.
또 다른 양상은 연속-유동 또는 반-박동 LVAD와 같은 LVAD와 함께 사용될 흡인성 NO 복용량을 최적화하는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 연속-유동 또는 반-박동 LVAD를 갖는 환자의 내피 기능(endothelial function)을 측정하는 단계, 흡인성 NO를 상기 환자에게 제1 복용량으로 투여하는 단계, 흡인성 NO의 투여 동안 상기 환자의 내피 기능을 측정하는 단계, 및 상기 흡인성 NO 복용량을 조정하여 내피 기능을 최적화하는 단계를 포함한다. 모든 적절한 기술이 내피 기능을 측정하기 위하여 사용될 수 있으며, 비제한적으로 혈류-매개 혈관확장(flow-mediated dilation, FMD) 및/또는 반응성 충혈 지수(reactive hyperemic index, RHI)를 포함한다. 하나 이상의 구체예에서, NO 복용량을 조정하는 것은 내피 기능을 최적화하고 손상된 NO-매개 혈관 기능과 관련된 부작용의 위험을 감소시키는 것을 돕는다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 환자의 혈액 및/또는 혈장 내에서 하나 또는 NO-관련 분자 및/또는 내피 기능의 또 다른 바이오마커를 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 예시적인 NO-관련 분자는 전혈(whole blood) 및 적혈구 나이트라이트(NO2 -), 나이트레이트 (NO3 -) 헴-니트로실화 헤모글로빈 [Hb(FeIIINO] 및 시스테인 니트로실화 헤모글로빈(또한 S-니트로소헤모글로빈 SNO-Hb로 알려져 있음), 및 니트로실화 혈장 단백질을 포함한다. 내피 기능의 또 다른 바이오마커는 비제한적으로 박동 크기 혈압측정법(pulse amplitude tonometry)(손가락 끝의 포스트 허혈성 부종 측정) 및 말초 동맥 혈압측정법(peripheral arterial tonometry)(혈압측정띠를 놓은 이후 상완 동맥의 크기를 측정하기 위하여 초음파를 사용)을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD 및 NO 전달 장치의 작동을 조정하는 시스템에 관한 것이다. 이러한 시스템은 여기에 기재된 모든 지시 또는 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 시스템은 NO 전달 장치 및/또는 LVAD와 연통하는 제어 시스템을 포함하며, 여기서 상기 제어 시스템은 상기 NO 전달 장치의 하나 이상의 파라미터 및/또는 상기 LVAD의 하나 이상의 파라미터를 모니터링하여 상기 NO 전달 장치 및/또는 LVAD의 하나 이상의 파라미터가 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보를 제공한다. 상기 시스템은 또한 NO 전달 장치 및/또는 LVAD 자체를 포함할 수도 있다.
하나 이상의 구체예에서, 제어 시스템은 NO 전달 장치의 고장이 있는 경우 LVAD의 펌프 속도를 감소시킨다. 제어 시스템은 또한 LVAD의 고장이 있는 경우 NO 전달 장치에 대한 중단 절차(weaning procedure)를 시작할 수 있다.
제어 시스템은 NO 전달 장치에 통합될 수 있거나, LVAD에 통합될 수 있거나 또는 독립-실행형 제어 모듈의 구성요소일 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 앞서 인용된 특징들이 상세하게 이해될 수 있도록, 앞서 간략하게 요약된 본 발명의 더욱 구체적인 설명은 실시예를 참조하여 이루어질 수 있으며, 그 일부는 첨부된 도면에 도시되어 있다. 그러나, 첨부된 도면은 본 발명의 전형적인 실시예를 도시한 것이므로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 본 발명은 다른 동등한 효과의 실시예를 인정할 수 있다.
도 1은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 NO 전달 장치를 도시한다.
도 2는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 NO 전달 장치를 도시하며;
도 3은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 LVAD와 연통된 예시적인 NO 전달 장치를 도시하며;
도 4는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 하드웨어 구성을 도시하며;
도 5는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 입력 및 출력 파라미터를 도시하며;
도 6은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 모드 선택을 구비한 예시적인 메인 메뉴를 도시하며;
도 7은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 알람 설정을 구비한 예시적인 메인 메뉴를 도시하며;
도 8은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 구성 설정을 구비한 예시적인 메인 메뉴를 도시하며;
도 9는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 폐고혈압 해소 가능성의 평가를 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며;
도 10은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 LVAD 설정의 최적화를 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며;
도 11은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 우심실 부전의 위험을 감소시키기 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며;
도 12는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 좌심실 기능의 평가를 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며;
도 13은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 심장 운동을 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며; 그리고
도 14는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 제어 시스템의 임상 설정을 위한 예시적인 서브메뉴를 도시한다.
본 발명의 앞서 인용된 특징들이 상세하게 이해될 수 있도록, 앞서 간략하게 요약된 본 발명의 더욱 구체적인 설명은 실시예를 참조하여 이루어질 수 있으며, 그 일부는 첨부된 도면에 도시되어 있다. 그러나, 첨부된 도면은 본 발명의 전형적인 실시예를 도시한 것이므로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 본 발명은 다른 동등한 효과의 실시예를 인정할 수 있다.
도 1은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 NO 전달 장치를 도시한다.
도 2는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 NO 전달 장치를 도시하며;
도 3은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 LVAD와 연통된 예시적인 NO 전달 장치를 도시하며;
도 4는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 하드웨어 구성을 도시하며;
도 5는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 입력 및 출력 파라미터를 도시하며;
도 6은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 모드 선택을 구비한 예시적인 메인 메뉴를 도시하며;
도 7은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 알람 설정을 구비한 예시적인 메인 메뉴를 도시하며;
도 8은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 구성 설정을 구비한 예시적인 메인 메뉴를 도시하며;
도 9는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 폐고혈압 해소 가능성의 평가를 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며;
도 10은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 LVAD 설정의 최적화를 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며;
도 11은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 우심실 부전의 위험을 감소시키기 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며;
도 12는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 좌심실 기능의 평가를 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며;
도 13은 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 심장 운동을 위한 예시적인 서브메뉴를 도시하며; 그리고
도 14는 본 발명의 하나 이상의 실시예에 따라 사용될 수 있는 제어 시스템의 임상 설정을 위한 예시적인 서브메뉴를 도시한다.
상세한 설명
흡입용 일산화질소
흡입용 INOmax®(일산화질소)는 승인된 의약품이다. 2013년 일자의 INOmax®에 대한 FDA-승인된 처방 정보는 부록 1로 첨부되어 있으며, 본 명세서의 일부를 구성하며, 또한 그 전체가 참조로 여기에 수록된다. INOmax®는 선택적 폐 혈관확장제(vasodilator)이며, 이는 호흡 보조제 또는 또 다른 적절한 약제와 함께, 폐고혈압의 임상 또는 심장초음파 증거와 관련된 저산소 호흡 부전을 갖는 단기 및 근-단기(임신 >34주) 신생아의 치료를 위해 지정되며, 이는 산소공급(oxygenation)을 개선시키고 체외 막 산소공급(extracorporeal membrane oxygenation)의 필요성을 감소시킨다. 승인된 적응증에 대한 INOmax®의 권장 복용량은 20ppm이며, 최대 14 일 동안 유지되거나 기본 산소 불포화가 해소될 때까지 유지된다. 중단(Weaning)은 점진적으로 발생하여야 한다. 라벨당 부작용은 메트헤모글로빈 혈증(methemoglobinemia) 및 이산화질소 수준을 포함하며, 이들 둘 모두는 복용량에 의존적일 수 있다.
흡인성 NO는 INOmax DSIR®, INOmax® DS 또는 INOvent® 전달 장치와 같은 NO 전달 장치를 통하여 투여될 수 있으며, 이들 각각은 산소 또는 산소/공기 혼합물에 의한 희석 이후, 호흡기 또는 호흡 가스 투여 시스템과 함께 운영자-결정 농도의 NO를 전달한다. 또 다른 NO 전달 장치 및 NO 전달 장치의 특징이 이하에서 기술되며, 현재 입수가능한 NO 전달 장치에는 존재하는 않는 신규한 특징을 갖는 NO 전달 장치를 포함한다.
모든 현재 개시된 방법 및 장치에 사용되는 NO 공급원은 전형적으로 질소 또는 헬륨과 같은 비활성 가스와의 혼합물로서, NO를 함유하는 압축가스의 실린더일 수 있다. NO-함유 가스는 가스들을 별로로 제조하고, 이들을 적절한 비율로 혼합하고, 이들을 적절한 압력하의 실린더에 도입시킴으로써 생성될 수 있다. 혼합은 2단계로 일어날 수 있는데: 첫 번째로 임시 실린더에서 벌크 NO를 질소를 사용하여 예컨대, 5,000 ppm 또는 28,600 ppm의 농도까지 희석하고, 그 후 혼합물을 최종 실린더에 도입시켜 혼합물을 더욱 희석하고 여기에 추가 질소를 충전하여 최종 실리던에서 예컨대 100 ppm 또는 800 ppm의 농도를 생성한다. 실린더에 물 또는 산소를 유입시키지 않도록 주의하여야 한다. 실린더는 적절한 밸브가 구비될 수 있으며, 사용 장소로 옮겨지고, NO 전달 장치에 부착되어 환자에 의한 가스의 흡입을 촉진시킨다.
NO 공급원은 NO-발생 장치로 대체될 수 있으며 이는 공기(참조를 위해 미국 특허 제5,396,882호로 참조, 여기에 참조로 수록됨) 또는 이산화질소(참조를 위해 미국 특허 제7,560,076호, 여기에 참조로 수록됨)와 같은 적절한 질소 공급원으로부터 NO를 생성한다. 이산화질소 공급원은 예를 들면 압축 이산화질소 가스 용기 또는 N2O4 컨테이너(적절한 조건하에서 처리되면, 이산화질소를 배출함)일 수 있다. 이산화질소 공급원의 제조는 이산화질소 가스를 적절한 컨테이너 내로 압축하거나 또는 액체 상태의 N2O4를 적절한 컨테이너 내로 유입하는 단계를 포함할 수 있다. 컨테이너는 예컨대 아스코르브산과 같은 산화방지제 또는 환원제를 함유하는 필터를 포함하는 장치에 공급될 수 있으며, 이는 이산화질소를 환원시켜 환자의 머리맡에서 NO를 생성한다. 투여 시점에서, 이러한 NO-발생 장치는 전형적으로 가스-전달 장치(예컨대 호흡기)에 부착되어 환자에 의한 새로 형성된 NO 가스의 흡입을 촉진한다.
정의
여기에 사용되듯이, 용어 "폐 혈류역학 파라미터"는 심장 및 폐 혈관계를 통한 혈액 흐름을 기술하거나 평가하는데 사용되는 임의의 파라미터를 지칭한다. 폐 혈류역학 파라미터의 예는 비제한적으로 평균 폐동맥압(mPAP), 이완기 폐동맥압(dPAP)[또한 폐 동맥 이완기 압력(PADP)으로 알려져 있음], 수축기 폐동맥압(sPAP)[또한 폐 동맥 수축기 압력(PASP)으로 알려져 있음], 폐모세혈관쐐기압(PCWP) [또한 폐 동맥 쐐기 압력(PAWP)으로 알려져 있음], 좌심방압(LAP), 경폐압 차이(TPG), 폐 혈관 저항(PVR) 및 심박 출량(CO)을 포함한다.
앞서 설명된 많은 폐 혈류역학 파라미터들은 서로 관련되어 있다. 예를 들면, PCWP는 종종 LAP의 더욱 편리하고, 덜 침습적인 근사치로 사용된다. 또 다른 예로서, PVR은 아래 방정식에 따라 mPAP, PCWP 및 CO와 연관된다:
PVR ∝ (mPAP- PCWP)/CO
또 다른 예로서, TPG는 아래 방정식에 나타낸 바와 같이 mPAP와 PCWP의 차이다:
TPG = mPAP-PCWP
또 다른 예로서, mPAP는 아래 방정식에 따라 dPAP와 sPAP에 연관된다:
mPAP = (2/3)dPAP + (1/3)sPAP
일부 구체예에서, 폐 혈류역학 파라미터는 예컨대 우심도자술(right heart catheterization) 동안 직접적으로 측정된다. 또 다른 구체예에서, 폐 혈류역학 파라미터는 자기 공명 영상(MRI) 또는 심장초음파검사(echocardiography)와 같은 또 다른 기술을 통하여 평가 및/또는 측정된다.
문구 "폐고혈압(PH)의 해소" 또는 이의 변형은 임상적으로 관련된 임계치 미만의 PH 감소를 의미한다. PH 해소의 하나의 예는 환자의 mPAP가 25 mmHg의 임계치 미만으로 감소할 때이다. 그렇지만, 심한 우심실 부전의 환자에서, 심실이 약해서 sPAP를 상승시키기에 충분한 힘을 발생할 수 없어서 mPAP는 최소 25 mmHg이다. 이러한 환자에서, PH 및 이의 해소는 dPAP와 PCWP의 차이를 분석함으로써 평가될 수 있다.
LVAD 삽입 환자에서의 우심실 부전
전술한 바와 같이, 우심실 부전은 LVAD 삽입 이후 흔한 문제이다. LVAD-이후 우심 부전은 LVAD 자체의 동태적 효과 및/또는 근본적 우심실 질병과 주로 관련되는데, 왜냐하면 작동-후 우심 부전이 유사한 집단에서 수행될 때 동소 심장 이식의 적은 비율에서만 발생하기 때문이다.
LVAD-이후 우심실 부전은 적절한 우심실 전부하(preload)에도 불구하고 LVAD-보조 좌심실의 적절한 부하(loading)를 유지하거나, 또는 충분하게 증가된 중심 정맥압을 희생해서만 그렇게 시행하는 우심실의 무능으로서 병태생리학적으로 정의될 수 있다. LVAD-이후 우심 부전은 일반적으로 우심실 보조 장치(RVAD)의 삽입에 대한 필요성, 또는 48시간 이상 동안 흡인성 NO의 재투여에 대한 필요성, 또는 14일 이상 동안 수축촉진 약리 요법(inotropic pharmacological therapy)에 대한 필요성으로 기능적으로 정의된다. 최근의 후향적 연구는 각각 여러 상이한 삽입-이전 임상 및 혈류역학 파라미터를 LVAD-이후 우심 부전의 예측과 관련시켰는데 가장 유익하거나 가장 예측적인 요인과 거의 일치하지 않았으며; 따라서 삽입-이후 우심 부전의 완전한 이해 및 정학한 예측은 임상적 문제 및 기계론적 논란으로 남아 있다. 예상되는 예측 인자는 전체적인 질병 부담 또는 환자의 "취약성"에 대한 비-특이적 인구통계학적, 임상적 및 실험실 측정에서부터 우심실의 매우 특이적 및 특별한 기능적 영상 파라미터인 좌심실, 우심실 및 폐 혈관 상태의 전통적인 혈류역학적 및 심장초음파 측정까지의 범위를 갖는다. LVAD 삽입 이후 우심실 부전의 병태생리학은 다중-요인적으로 나타나며, 수술-전 우심실 기능장애 및 폐고혈압 (PH), 우심실 허혈, 심폐 바이패스(CPB) 설정시 폐 혈관 저항(PVR)의 수술기주위 변동(perioperative fluctuation), 과도한 우심실 전부하, 및 변경된 심실간 균형을 포함하며, 이들 요인들 각각의 상대적 중요성이 강하게 논쟁되고 있다. 우심실에 대한 수술중 기계적 및/또는 허혈성 손상, 및 광범위한 유체, 콜로이드 또는 혈액 제품 소생을 요구하는 수술중 출혈과 같은, 중첩된 수술기주위 과정 및/또는 그 복잡성이 또한 LVAD 삽입과 관련된 수술기주위 우심 부전에 대한 급성 질환 또는 악화 요인으로 포함되었다. 중요하게도, 좌심실의 해부 및 기능에 대한 LVAD 자체의 직접 및 간접 효과가 또한 LVAD 조절 및 약리학적 보조의 최적화에도 불구하고, 삽입-이후 우심실 기능장애 및 우심 부전을 야기하거나 이에 기여하는 것으로 간주된다.
울혈성 심부전에서 좌심실과 우심실 사이의 상호작용
건강한 심장에서, 좌심실은 수축기 흐름의 80 %와 우심실에 의해 생성된 수축기 압력의 최대 2/3를 기계식 수축기 심실 상호작용(systolic ventricular interaction, SVI)이라는 과정을 통해 공헌하는 것으로 추정된다. CHF에서 좌심실과 우심실 사이의 (병태)생리학적 상호작용은 매우 복잡하다. 우심실은 CHF에서 좌심실에 영향을 미치는 근본적인 질병 과정에 의해 직접적으로 손상될 수 있다. 가장 일반적으로, CHF에서 우심실 부전은 만성 폐 혈관 울혈로 인한 증가된 우심실 후부하와 1차 좌심실 기능장애로 인한 PH의 결과이다. 또한, CHF에서 좌심실의 확장은 심실간 중격 근육의 해부학을 덜 효율적으로 가로 방향으로 재조정하여, SVI를 손상시키고 전반적인 우심실 수축을 악화시킨다. 증가된 우심실 후부하와 결합될 때, 기능장애 SVI는 진행성 우심실 기능장애 및 우심실부전의 악순환을 야기한다. 상반되게, 부전성 우심실이 확장함에 따라, 이는 좌심실의 이완(이완기) 충전을 침범하고 방해하여(확장기 심실 상호작용[diastolic ventricular interaction, DVI]라고 함), 폐 혈관 울혈 및 PH를 더욱 악화시켜, 진행성 좌심실 부전 및 우심실 부전의 중첩된 추가 악순환을 야기한다. 원격 심실간 상호작용의 추가 형태는 말초 혈액순환 수준에서 발생하는데, 여기서 CHF에서 증가된 중앙 전신 혈액량과 중심 정맥압은 우심실 전부하 및 우심실 충전을 증가시켜 좌심실 내로의 심실간 중격 침범을 더욱 증가시켜 DVI를 더욱 악화시킨다. 마지막으로, 폐 혈류 수준에서 심실간 상호작용의 추가 수준이 발생하는데, 여기서 만성적인 폐 정맥 및 모세혈관 압력 상승은 폐 혈관 재형성을 일으켜, 시간이 지남에 따라 상대적으로 고정되고, 구조적으로-매개되는 PVR의 증가를 야기하고, PH와 우심실 후부하를 더욱 악화시킨다(좌측 심장 질환에 대하여 이차적인 세계 보건 기구[WHO] 그룹 2 폐고혈압).
좌측 심장 질환에 대하여 이차적인 세계 보건 기구 그룹 2 PH
말기 CHF 환자의 최대 3/4은 어느 정도의 PH와 우심실 기능장애를 나타내고, 1/3 내지 1/2은 혈관확장제 또는 수축촉진 치료에 반응하지 않는 중간 내지 심각 또는 "고정" PH를 갖는다. 약리학적 도전에는 일반적으로 LVAD 삽입 또는 동소 심장 이식 이전 또는 이후에 투여되는 수축촉진제(도부타민(dobutamine), 도파민(dopamine), 밀니로네(milnirone)), 비특이적 혈관확장제(니트로글리세린, 소듐 니트로프루시드(sodium nitroprusside, SNP]) 및/또는 부분적인 또는 완전한 선택성 폐 혈관 확장제(프로스타사이클린(prostacyclin), 프로스타사이클린 유사체, 프로스타글란딘 E1, 실데나필, 흡인성 NO)의 일부 조합을 포함하였다. 만성적인 부전성 좌심실은 좌심방과 폐 정맥 압력을 증가시켜 폐 동맥 압력(PAP)과 우심실 후부하를 증가시킨다. 만성 스트레스가 있는 경우, 폐 혈관계가 재형성되고, 이는 증가된 PVR을 야기하며 이는 증가된 폐 정맥 압력에 전혀 비례하지 않게 PAP를 더욱 증가시켜 고도 CHF 환자의 약 1/3 이상에서 경폐 압력 차이(trans-pulmonary pressure gradient, TPG)를 증가시킨다. 그러나, 이러한 증가된 PVR과 TPG의 정도는 토닉(따라서 급격히 가역적인) 보상성 폐 혈관수축 대 상대적으로 고정된 구조적 혈관 재형성에 의해 매개되며, 각 구성요소가 고도 CHF에서 궁극적으로 가역적인 정도는 종종 이전에 알려진 방법을 기반으로 예측하기 어렵다. 우심실 출력과 좌심실 전부하의 주요 매개체로서, LVAD 배치 전, 도중 및 이후 만성 CHF 환자의 폐 혈관계의 동적 상태는 임상 결과에 매우 복잡하고 결정적으로 중요하다. 약리학적 치료에 반응하지 않는 PH는 동소 심장 이식에 후속하는 우심 부전 및 전반적인 예후 불량의 위험성 증가와 관련되어 있으며, 그 치료법에 대한 금기 사항으로 간주된다. 대조적으로, LVAD-이후 우심 부전의 발전을 위한 PH의 수술 전 혈류역학 특성의 예측력은 복잡하다. 사실, 낮은 삽입-이전 PAP(불량한 우심실 수축력을 나타낼 수 있음)와 높은 삽입-이전 PVR은 모두 LVAD-이후 우심 부전의 후속 발달을 예측하는 것으로 보고되었다. 말기 CHF에서 고정 PH의 존재는 LVAD 요법 대 심장 이식에 대한 금기를 나타내는 것으로 현재 간주되는데, 이는 정상-작동 LVAD에 의한 좌심실의 만성적 미부하(unloading)가 시간이 지남에 따라 PH가 다른 방식으로 LVAD 삽입 이전에 약리학적 개입에 반응하지 않았던 CHF 환자에서 "고정" 그룹 2 PH로 역적되고, 이에 따라 이러한 환자를 심장 이식에 적합하게 만드는 것에 대한 일관된 관찰에 부분적으로 기초한다. PH 상태의 최대 개선은 LVAD 지원 첫 6 개월 이내에 도달한 것으로 보이며, 그 이후에도 안정적으로 유지된다. 따라서, LVAD-처리된 말기 CHF 개체군이 이식까지의 가교치료(bridge-to-transplant), 최종 치료(destination therapy) 또는 심지어 회복까지 가교치료(bridge-to-recovery)를 표적으로 하는 WHO 그룹 2 PH의 환자에서 우선적으로 증가되기는 하겠지만, 더욱 나쁜 심장 이식-이후 예후와 관련된 LVAD-관련 부작용을 회피하는 것의 중요성이 최근에 강조되고 있다.
LVAD 삽입 이후 심실간 상호작용 및 우심 부전
WHO 그룹 2 PH 뿐만 아니라 생존 및 삶의 질에 대한 연속-유동 LVAD의 유익한 효과가 잘 문서화되었지만, 우심실 기능에 대한 이들 장치의 직접 및 간접 효과는 최근에 상세히 평가되었다. 비-LVAD-지원 CHF에서 동일한 SVI 및 DVI 작동은 또한 LVAD-이후 우심 부전에서 임상적으로 그리고 치료학적으로 중요한 역할을 할 수 있다. 삽입된 LVAD는 적극적으로 좌심실 유출을 증가시켜 좌심실을 감압시키며, 이는 폐 혈관 울혈을 감소시키고 우심실 후부하를 감소시키나; 그렇지만 동일한 증가된 LVAD 유출량이 사전에 스트레스받거나 및/또는 손상된 우심실의 기능적 용량을 압도할 수 있는 우심실 전부하를 증가시킨다. 좌심실의 감압은 또한 SVI와 DVI를 재설정한다. 현재 수술-후 혈류역학 LVAD 관리는 주로 수축촉진제(inotropic agent) 및 이뇨제를 점차적으로 중단할 수 있도록 정상 전신 말초 종말-기관(예컨대 신장 및 간장) 관류(CI에 의해 측정)의 복원을 목표로 한다. 유체 요법은 일반적으로 우심방 충전 압력 < 20 mm Hg인 초기 펌프 속도 > 2 리터/분을 유지하는 것을 목표로 한다). 퇴원 후, 폐 혈관 울혈 및 PH의 특성과 수축촉진 약리학적 지원의 필요성은 일반적으로 말초 종말-기관 관류의 측정치가 수일 내지 수주 기간에 걸쳐 점진적으로 개선됨에 따라 감소한다. 폐 혈관 울혈, PH 및 과도한 우심실 후부하(이들은 함께 우심실 기능을 개선시켜야 한다)의 초기 감소에도 불구하고, 흉부 심장초음파에 의해 평가된 우심실 기능장애가 성공적인 LVAD 삽입 후 최대 3 개월 동안 손상된 상태로 유지될 수 있다(수축촉진 지원을 요구하지 않는 안정한 LVAD 환자에서 급속한 개선이 보고되었음에도 불구하고). 여전히-약화된 우심실은 LVAD-보조 좌심실 출력에 의해 생성된 증가된 순방향 흐름을 수용할 수 없어서, 우심 부전의 위험이 계속된다. LVAD 삽입 후 1 개월 후의 우측 동맥압의 관련 상승은 6 분 동안 걷는 거리(6MWD)에 의해 안정적으로 평가되는 손상된 운동 내성과 연관되어 있으며 사망 위험 증가를 예측한다. 지속적인 LVAD-이후 우심실 기능장애는 자가-회복을 겪는 우심실의 감소된 본질적 능력 및/또는 치료 혈류역학 조정이 전신 순환에 우선 순위를 두고 여전히-약화된 우심실은 최적화되지 않은 혈류역학 스트레스에 노출되게 하는 사실을 반영할 수 있다.
LVAD의 수술-후 관리 및 조정
내재된 우심실 및 삽입된 LVAD는 모두 전부하-의존성이며 후부하-민감하며, 적절하지만 과량이 아닌 우심실의 전부하가 수술-직후 기간에서 과도한 우심실 체적 과부하 없이 적절한 좌심실/LVAD 충전을 유지하기 위해 중요하다. LVAD 유동은 우심실 체적 과부하를 회피하기 위해 충분히 낮게 유지되어야 하나 적절한 종말-기관 관류를 유지하기 위해 충분히 높게 유지되어야 한다. CPB를 중단하기 위해 사용되는 수축촉진제, 예컨대 밀리논(milrinone), 도부타민(dobutamine) 및 에피네프린(epinephrine)이 종종 삽입 후 수일 동안 지속된다. 니트로글리세린(Nitroglycerin), SNP, 네시리티드(nesiritide) 및 실데나필(sildenafil)은 감소시키기 위해 사용되었다. 흡입성 NO와 프로스타사이클린이 또한 전신 관류를 손상시키지 않으면서 PVR을 감소시키기 위해 사용되어왔다. 그럼에도, 연속-유동 LVAD 회전 속도의 설정에 따라, 폐순환을 통한 우심실 유출은 좌심실을 확실하게 채우기에 부적절하여, 좌심실 내에 음압을 발생시킬 수 있다. 이러한 좌심실 음압은 LVAD 기능을 손상시킬뿐만 아니라, 심실간 중격을 왼쪽으로 끌어당기고, SVI를 파괴하고 우심실 수축에 대한 중격 기여도를 근본적으로 제거하여, 우심실 유출을 더욱 감소시킨다. 이러한 현상은 심각한 우심실 기능장애 및 현저한 임상적 우심실 부전을 유발할 수 있으며, 이는 LVAD 전부하를 감소시켜 그 기능을 더욱 손상시켜 심부전 악화를 유발할 수 있다. LVAD 삽입 동안 수술 중 설정에서, 경식도 심장초음파검사(trans-esophageal echocardiography, TEE)가 LVAD 조정 및 CPB 중단 도중 심실간 중격의 위치를 지속적으로 모니터링하며; 이것은 심한 급성 수술중 또는 수술기주위 PH를 생성할 수 있는, 폐 혈관계의 동적 상태에 대한 CPB-철수의 급성 효과를 모니터링하고 관리하는 데 특히 중요하다. 경흉부 심장초음파검사(trans-thoracic echocardiography, TTE)가 좌심실 음압에 의해 폐쇄된 대동맥판막 및 작은 좌심실이 동반되는 확장된 우심실을 나타내는 경우, 심실간 중격 이탈 및 기능장애에 대하여 이차적인 서브-급성 수술-후 우심실 부전이 의심된다. 수술 후 입원 기간, 평균 6일의 ICU와 총 20일의 입원일 기간 동안, 심실간 중격 이탈의 주기적인 TTE 평가가 우심실 부전을 예측하고 LVAD 회전 속도 조정을 안내하여 좌편향 심실간 중격 이탈 및 결과적인 우심실 기능장애 및 우심실 부전의 위험을 최소화시킨다. 예를 들어, TTE 모니터링 하에서 "고속 속도 연구(ramped speed study)"가 심실 치수, 심방간 및 심실간 중격의 이동, 대동맥판막 개방 빈도뿐만 아니라 부적절한 좌심실 전부하 및 우심실 기능장애의 증거를 고려하여 최적의 펌프 속도를 조정하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 TTE-유도된 최적화는 열악한 6MWD 환자에게 특히 중요 할 수 있다. 우심실 기능을 최적화하고 및/또는 LVAD-이후 우심실 부전을 관리하기 위한 LVAD 속도의 감소는 적절한 전신 종말-기관 관류를 유지하기 위해 수축촉진 약리학적 지원 및/또는 정맥내 혈관확장제의 일시적인 재도입을 요구할 수도 있다. 이러한 집중적인 측정에도 불구하고, 우심실 부전은 심지어 가장 현대적인 연속-유동 LVAD의 삽입 후 초기 사망의 주요 원인으로 남아 있다. 더욱이, 수축촉진 지원 및/또는 종래 정맥내 혈관확장제를 사용하여 LVAD, 우측 동맥 및 우심실 혈류역학을 최적화하기 위한 현재 접근법은 이들 약제가 부정맥 및/또는 전신 저혈압을 유발하고, 산소 요구량을 증가시키며, 폐 환기-관류 불일치로 인한 산소공급을 악화시킬 수 있다는 사실에 제한을 받으며, 따라서 이러한 심각한 약제학적 부작용을 회피하면서 LVAD 기능을 최적화하고 우심실 부전의 위험을 감소시키는 새로운 접근법에 대한 충분한 여지가 남아 있다. 더욱이, 중요한 삽입-이후 기간 동안 적절한 종말-기관 관류를 유지하기에 충분한 LVAD 설정에서 LVAD-보조된 좌심실을 적절하게 충전하기 위한 충분한 좌심실 전부하를 유지하기 위하여 폐 순환을 통해 우심실 유출을 가능하게 하는 또 다른 치료적 접근법이 필요할 수 있다.
좌심실 보조 장치를 갖는 환자의 관리에서의 폐 혈관확장제
흡인성 NO와 같은 선택적 폐 혈관확장제를 사용한 우심도자술에 의한 급성 폐 혈관반응 검사(Acute pulmonary vasoreactivity testing, AVT)가 폐동맥 고혈압(PAH, 또는 WHO 그룹 1 폐고혈압)과 같은 다른 형태의 PH에서 일상적으로 수행된다. 흡인성 NO에 의한 AVT는 심장 이식 이전에 비-LVAD-보조된 CHF 환자에서 드물게 그리고 조심스럽게 수행되는데, 왜냐하면 PVR 및 우심실 후부하의 급성의 고도로-선택적인 감소가 부전성 좌심실에 과부하를 일으켜 우측 동맥 및 폐 정맥 압력을 증가시키고, 잠재적으로 급성 폐부종을 야기할 수 있기 때문이다. 대신에, 고도 CHF에서 "고정된" 대 "가역적" PH는 일반적으로, 또는 일부 연구에서, 72시간에 걸쳐, 전신으로-투여된 비-폐-특이적 혈관확장제 예컨대 SNP, 니트로글리세린 또는 아데노신 및 급성으로 투여된 수축촉진제의 조합에 대한 혈류역학 반응 또는 이의 결핍에 의해 조사된다. 때때로, 수축촉진제 또는 비-특이적 혈관확장제와 함께 프로스타사이클린 및 프로스타글란딘 E1의 최고 내성 복용량의 급성 또는 장기 주입(즉, 전신 저혈압 또는 기타 전신성 부작용 없음)이 이러한 설정에서 PH-가역성을 위하여 사용되었다. 전신 혈관 저항(SVR)의 현저한 감소 그리고 만성 정맥내 프로스타사이클린 요법이 말기 CHF 환자의 사망을 증가시킨다는 명백한 입증에도 불구하고, 흡인성 또는 정맥내 로스타노이드가 모든 지역이 아닌 일부 지역에서 비-LVAD-보조 CHF 환자에서 흡인성 NO보다 바람직한 것으로 현재 간주될 수 있다.
조기 발관, 모니터링 라인 제거 및 보행이 권장되므로, TTE는 급성-후 삽입-후 설정에서 LVAD 설정 및 혈류역학 유체 및 약리 요법의 규제를 보조하는 주요 도구가 된다. 우심실 및 폐와 전신 순환계 둘 모두가 새롭게 기능하는 LVAD에 대하여 복잡한 역동적 상호작용 및 적응을 동시에 겪는다는 사실 및 대부분의 혈관활성 약물이 두 순환계에 동시에 영향을 미친다는 사실, 예컨대 SNP가 전신 및 폐 저항 혈관을 확장시킨다는 사실에 의해 관리가 복잡해진다. 흡인성 NO의 높은 폐 선택성과 매우 짧은 반감기는 LVAD 지원을 받는 CHF 환자에서 폐 혈관 상태를 분류, 관리 및 최적화하고, 이러한 설정에서 LVAD 성능을 최적화하는 이상적인 특성이다. 수술-후 기간에서, CPB-유발 PH의 급성 효과가 완화되고 환자가 혈류역학 치료법에서 안정화되면, SVI 및 LVAD 성능을 최적화하고 수술기주위 및 수술후 급성 우심실 기능장애 및 우심실 부전의 위험을 감소시키기 위한 좌심실 전부하를 조정하기 위하여 흡인성 NO가 지속되어야 하는지 여부를 결정하기 위하여, 심장초음파 및/또는 우심도자술 지침 하에서 흡인성 NO에 의한 AVT가 사용될 수 있다. 구체적으로, 정확학 조합이 우심실 기능, SVI, 심박출량, 박동 및 기타 혈류역학 파라미터를 정상화/최적화하기 위해 달성될 때까지, 흡인성 NO의 복용량은 SVI 및 LVAD 회전 속도, 파워 및 흐름의 측정을 포함한 우심실 성능에 대해 적정될 것이다. CI 또는 LVAD 또는 우심실 성능이 유익한 것으로 보이는 환자에서, 수축촉진제 및/또는 정맥내 전신 혈관확장제의 테이퍼(taper) 동안 흡인성 NO가 지속될 것이다. 이러한 파라미터는 급성-후 회복 기간 동안 최적의 설정을 유지하기 위해 심장초음파 평가로 다시 모니터링된다. 이 기간 동안 현저한 우심실 후부하 감소 및 좌심실 전부하 향상을 제공하면 감소된 LVAD 파워를 수반한 CI가 증가되고, 맥박 지수가 향상되고, 말초 관류가 개선되고 운동 내성이 향상되고, 조기 심장 재활을 서둘러 개선하고, 또한 우심 부전의 위험을 감소시키는 것이 기대된다. 또한, 흡인성 NO에 대한 급성-후 반응은 만성 CHF로 인한 6-개월 이상 잔류 PH의 후속 최대 해소 가능성을 현저하게 예측할 수 있으며, 특히 수축촉진제 및 전신 혈관확장제의 조합에 대한 반응 결핍에 의해 PH가 수술전으로 "고정"인 것으로 특징될 수 있는 환자에서 그러하며, 이는 이러한 약제의 효과가 종종 내약성-제한되기 때문이다. 따라서, 흡인성 NO는 삽입 후 수 일, 수 주, 및 수개월에 걸쳐 작동하는 LVAD를 갖는 환자의 최적의 관리에서 새로운 패러다임을 나타낼 수 있다.
LVAD에 의한 흡인성 NO의 사용과 관련된 새로운 지시
위의 관점에서 볼 때, 본 발명의 양상은 LVAD 삽입 이후 보조 요법으로서 흡인성 NO의 이용을 제공한다. 흡인성 NO 요법은 삽입 이전, 도중 또는 직후 수술 전 삽입-전 또는 수술중에서 시행될 수 있으며; 이러한 흡인성 NO 요법은 CPB 절차 자체의 직접적인 결과로서 발생하는 급성 및 일시적 PH를 성공적으로 상쇄하기 위해 임상적으로 요구되는 기간을 넘어서 계속될 수 있다. 대안으로, 흡인성 NO는 CPB의 성공적인 중단 이후 및 그 직후에 도입(또는 재-도입)될 수 있다.
본 발명의 여러 양상에서, 흡인성 NO는 따라서 LVAD 수혜자의 CPB의 성공적인 중단 이후 우심실 부전의 향상을 예측하고 방지할 수 있는 하나 이상의 새로운 응용분야에 활용될 수 있다. 위에서 논의한 바와 같이, LVAD 지원의 도입 후 우심실 부전은 PH의 성장 또는 지속, SVI와 DVI에서의 변경 또는 RV와 "무부하" 좌심실 사이의 또 다른 심실 상호작용으로 인한 우심실 수축력의 추가 손상, 또는 CPB 동안 심근 보존 손상에 대한 우심실의 공지된 민감성을 고려한 우심실 수축력의 추가적인 본질적 손상으로 이어질 수 있다. 이러한 기여 원인들 사이의 차별화는 이들이 서로 다르게 관리되기 때문에 중요하다.
본 발명의 하나의 양상은 PH가 있는 LVAD 삽입-후 환자가 기능적 LVAD에 의한 지속된 LV 무부하에 의해 이들의 PH를 해소할 가능성이 있는지를 예측하는 방법을 제공한다. 흡인성 NO에 의해 TPG 및/또는 mPAP 및/또는 PVR 및/또는 dPAP와 PCWP 사이의 차이와 같은 기타 측정치의 현저한 급성 감소를 나타내는 이러한 환자들은 LVAD 치료 이후, 예컨대 LVAD 치료 후 수 개월 이후에 이들의 증가된 TPG 및/또는 mPAP 및/또는 PVR을 해소할 가능성이 더욱 클 수 있다.
급성 약물반응 검사(AVT)가 LVAD 삽입-전에 수행될 때, PAP는 PCWP 또는 우측 동맥압(RAP)로 측정된 증가된 폐 혈관 저항과 상승된 모세혈관-후 압력의 조합이다. PCWP와 RAP 효과는 LVAD가 제 위치에 있으면 제거되어, AVT 결과가 증가된 PCWP와 RAP에 의해 혼란되지 않고, 폐 혈관 저항과 더 분명하게 관련된다. 따라서, 본 발명의 이러한 양상은 LVAD 삽입 후에 AVT를 수행함으로써 향상된 예측 도구를 제공한다.
이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 LVAD를 갖는 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제1 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계; 상기 제1 폐 혈류역학 값을 획득한 이후, 흡인성 NO를 LVAD를 갖는 환자에게 투여하는 단계; 및 상기 흡인성 NO 투여 동안 또는 이후 상기 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제2 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계를 포함한다. 상기 제1 폐 혈류역학 값으로부터 상기 제2 폐 혈류역학 값으로의 폐 혈류역학 파라미터의 현저한 개선은, 즉 예를 들어 적어도 10 mm Hg 및/또는 적어도 20%의 감소는, 환자가 LVAD의 연속 사용 이후 폐고혈압을 해소할 가능성이 있음을 나타낼 수 있다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 및 약 60 분을 포함한다.
예시적인 폐 혈류역학 파라미터는 평균 폐동맥압(mPAP), 경폐압 차이(TPG) 및 폐 혈관 저항(PVR)을 포함한다. 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터는 임의의 적절한 과정에 의해, 예컨대 우심도자술(right heart catheterization)에 의해 측정될 수 있다.
흡인성 NO에 의한 급성 약물반응 검사(acute vasoreactivity testing, AVT)를 수행하는 또 다른 공지된 방법이, 이러한 AVT가 LVAD 삽입 이후 수행된다면, 또한 본 발명의 이러한 양상과 관련하여 앞서 기술한 방법에 부가하여 또는 이를 대체하여 사용될 수도 있다.
이러한 양상의 하나 이상의 구체예에서, 상기 방법은 제1 폐 혈류역학 값으로부터 제2 폐 혈류역학 값으로의 폐 혈류역학 파라미터의 감소가 적어도 10 mm Hg 및/또는 적어도 20%인 경우 환자를 심장 이식 목록에 등재하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 LVAD를 외식(explanting)하고 환자에게 기증자 심장을 삽입(implanting)하는 단계를 더욱 포함한다.
전술한 10 mm Hg 및/또는 20%의 임계치에 대한 대안으로, 폐 혈류역학 파라미터의 또 다른 현저한 감소는 적어도 5 mm Hg, 적어도 6 mm Hg, 적어도 7 mm Hg, 적어도 8 mm Hg, 적어도 9 mm Hg, 적어도 15 mm Hg, 적어도 20 mm Hg, 또는 적어도 25 mm Hg, 및/또는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 50%일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 폐 혈류역학에 대한 이전의 CPB의 급성 효과가 경과되면 LVAD 파라미터 및 혈류역학 약물요법 및 체액 대체 요법의 조정 및 설정 동안 흡인성 NO의 투여를 사용하는 방법을 제공한다.
현재 LVAD를 설정하는 한 가지 방법은 적절한 심박출량을 제공하고 최적의 좌심실 감압을 달성하는 한편, 3.5 내지 4의 박동 지수(최대 LVAD 유동 속도에서 최소 LVAD 유동 속도를 빼고 평균 LVAD 유동 속도로 나눈 값으로 정의됨)를 유지하기 위해 LVAD의 회전수/분(rpm) 속도(예컨대 HeartMate II LVAD (HM II))를 설정하는 것을 포함한다. 현재의 "연속-유동" LVAD 장치가 자체적으로 박동 유동을 생성하기 위해 개폐하는 밸브를 갖지 않음에도, 임의 장치 설정에서 이러한 장치를 통한 유동 속도는 좌심실과 대동맥 사이의 압력 차이에 따라 달라지므로 좌심실의 각각의 수축에 의한 증가된 수축기 압력은 일시적으로 LVAD를 통한 유동을 증가시켜 혈류에 약간의 박동 변화를 발생시킨다. 또한, 연속-유동 LVAD의 고정된-비율 속도는 일반적으로 좌심실 감압을 최대화하고 심박 출량을 향상시키는 한편, 동시에 1:3의 최소 대동맥판막 개방 비율을 가능하게 하도록 조정된다(즉, 좌심실 수축기 압력은 LVAD를 통한 계속적인 혈액 유출에도 불구하고 대동맥판막이 매 3회 수축기 중 1회 개방 될 수 있도록 대동맥 압력에 비해 충분히 높은 압력을 달성한다).
현재 LVAD를 설정하는 또 다른 방법은 환자가 병원에서 퇴원하기 전(즉, LVAD 배치를 위한 입원 후에)에 그리고 새로운 증상이나 흡입 사건과 같은 임상적 사건이 추가 조정을 보증한다면, LVAD 배치 시점에, rpm 속도를 혈류역학적으로 그리고 심장초음파적으로 최적화하는 것을 포함한다. 그러나, LVAD 설정을 조정하는데 사용되는 이러한 혈류역학 및 심초음파도 평가는 이것이 검사가 수행되는 시간 및 조건(대개는 휴식 상태)에서 환자에 의해 제시되는 좌심실 전부하에서 수행된다는 점에서 정적이다.
폐 혈관을 최대로 이완시키고 PVR을 낮추기 위한 시험 절차의 일부 동안 흡인성 NO의 사용은 우심실이 급작스럽게 가역적인 폐 혈관수축에 의해 자유롭게 생성될 수 있는 최대 좌심실 전부하에 대한 정보를 제공할 것이다. 이러한 동적 (정적이 아닌) 평가는 동시 TTE에 의해 결정되는 좌심실 흡입의 발생을 피하면서 원하는 심장 유출 및 박동 파라미터를 생성하기 위해 LVAD의 특정 설정 그룹을 최적화하기위한 추가 정보를 제공할 수 있다. LVAD 파라미터를 조절하는 것에 대한 보조로서 흡인성 NO의 새로운 사용은 심박 출량, 박동 지수 및 운동 내성을 향상시키고 우심 부전의 위험을 감소시키는 기능성 LVAD의 효율성과 안전성을 개선시켜야 한다.
위의 종래의 방법은 LVAD 및 우심실 설정 및 판독 값이 동적 시험에 의해 PH를 고정 대 가역으로 분해하지 않고 PH의 현재 수준을 반영하는 정도를 단순하게 이해하므로, 이들 방법은 LVAD 삽입 이후 회복 기간 동안 LVAD 기능이 효과적으로 작동해야 하는 옵션의 범위를 제한한다. 따라서, 본 발명의 이러한 양상에 의해 제공되는 LVAD 파라미터에서 더욱 효과적이고 정확한 조정은 개선된 LVAD 효율, 심박 출량, 종말-기관 관류, 및 운동 내성을 초래할 수 있고, 이러한 패러다임에 의한 재검사 및 주기적으로 LVAD 파라미터를 재설정하는 것은 완전한 회복을 재촉할 수 있다.
따라서, 본 발명의 이러한 양상은 흡인성 NO 사용에 의한 LVAD의 설정을 최적화하는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 LVAD를 갖는 환자에게 투여하는 단계; 흡인성 NO 투여 동안 환자에 대하여 심장초음파(echocardiogram) 또는 유사한 기능적 혈류역학 또는 심장 영상 평가를 수행하는 단계; 및 심장초음파 동안 및 흡인성 NO의 투여 동안 LVAD의 하나 이상의 파라미터를 조정 또는 설정하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 구체예에서, NO의 투여 동안 LVAD 파라미터를 조정 또는 설정하는 것은 심박출량, 종말-기관 관류(end-organ perfusion), LVAD 효율성 및/또는 운동 내성을 최적화하는 것을 돕는다.
이러한 양상의 하나 이상의 구체예에서, LVAD의 하나 이상의 파라미터를 조정 또는 설정하는 단계는 (i) 각각의 심장 박동에 의해 환자의 대동맥판막(aortic valve)이 개방되기 위해 필요한 최소 펌프 속도에 기초하여 LVAD에 대한 낮은 펌프 속도 설정을 결정하는 단계 또는 (ii) 예를 들어 환자의 심장 중격이 평탄화되는 펌프 속도에 기초하여 LVAD에 대한 높은 속도 설정을 결정하는 단계 중 하나 이상을 포함한다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간 및 약 3 시간을 포함한다.
일부 구체예에서, LVAD 설정은 일련의 증분 조정을 통해 변경된다. 예를 들면, LVAD 펌프 속도는 둘 이상 단계로 상향 조절될 수 있다. 이들 단계 중 하나 이상 또는 전부는 여기에 기재된 흡인성 NO의 투여 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD 삽입 이후 흡인성 NO의 장기간 사용을 제공한다. 이러한 양상의 하나 이상의 구체예에서, AVT가 LVAD의 계속적인 사용 후에 PH가 해소될 것이라고 유리하게 예측한다면, 및/또한 설정 및 판독 및/또는 TTE가 흡인성 NO 시험 하에서 더욱 효과적인 LVAD 기능 및 혈류역학 상태를 나타내는 경우, 치료 의사들은 회복기의 전체 또는 일부 동안 지속적으로 환자에게 흡입성 NO를 계속 투여하기를 원할 수도 있다. 다양한 실시예에서, 흡입성 NO는 유리한 LVAD 기능 및/또는 혈류역학 상태를 유지하기 위해 수 일, 수 주, 또는 수 개월의 기간에 걸쳐 하루 전체 또는 그 일부 동안 환자에게 투여될 것이다. 정기 검사가 전술한 바와 같이 흡인성 NO를 짧은 시간 동안 온/오프 하도록 수행될 수 있으므로, 충분한 회복이 일어나서 흡인성 NO가 더 이상 생성되지 않고 혈류역학 또는 TTE가 변할 때, 환자는 조심스럽게 흡인성 NO를 중단할 수 있다. 이러한 치료는 심박 출량과 운동 내성을 더 빨리 향상시키고, 우심 부전의 위험을 감소시킬 것으로 기대된다.
이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 LVAD를 갖는 환자에게 하루에 적어도 12 시간 동안 적어도 10 일 동안 투여하는 단계를 포함한다. 흡인성 NO는 수 일 내지 수 개월 또는 그 이상 동안 투여될 수도 있다. 예시적인 치료 시간은 10 일, 15 일, 20 일, 25 일, 30 일, 35 일, 40 일, 45 일, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 1.5 년, 또는 2 년을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자에게 무기한으로 흡인성 NO가 투여된다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 하루에 적어도 12시간 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 하루에 약 12 시간, 하루에 약 14 시간, 하루에 약 16 시간, 하루에 약 18 시간, 하루에 약 20 시간, 하루에 약 22 시간, 또는 하루에 최대 24 시간을 포함한다.
LVAD를 갖는 환자는 기존의 좌심실 기능장애를 가졌다는 사실 때문에, 흡인성 NO를 투여하기 이전에 LVAD가 정상적으로 작동하는지 여부를 확인하는 것이 중요할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 투여하기 이전에 LVAD가 정상적으로 작동하는지 여부를 확인하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 흡인성 NO는 환자가 심폐 바이패스 (cardiopulmonary bypass, CPB)를 끊은 이후 투여된다.
일정한 NO 농도에 대한 대안으로, 환자의 이상적 체중(IBW)을 기준으로 NO의 복용량이 처방될 수도 있다. 예시적인 NO 투여량은 약 25 내지 약 150 μg/kg IBW/hr의 범위, 예컨대 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140 또는 약 150 μg/kg IBW/hr일 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 상기 방법은 LVAD의 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 환자의 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 모니터링하는 단계, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 사전결정된 범위와 비교하는 단계, 및 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 흡인성 NO의 복용량을 조정하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보를 제공하는 단계를 더욱 포함한다. 흡인성 NO 복용량은 자동으로 (예컨대 NO 전달 장치에 의하거나 NO 전달 장치와 연통된 제어 시스템에 의해) 조정될 수 있거나, 또는 예컨대 경보에 반응하여 의사나 기타 사용자에 의해 수동으로 조정될 수도 있다.
모니터링될 수 있는 LVAD 파라미터의 예는 비제한적으로 펌프 속도(예컨대 rpm), 펌프 유동(예컨대 L/min), 펌프 파워, 박동 지수, 배터리 수준, 및 LVAD 상태(예컨대 작동중, 경고 존재 또는 부존재)를 포함한다.
일부 구체예에서, LVAD는 의사가 설정한 최소 및/또는 최대 펌프 속도를 가지며, 개별 환자에게 특정적일 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, LVAD는 또한 LVAD의 제조자에 의해 설정된 최소 및/또는 최대 펌프 속도를 가질 수 있다. 최소 및/또는 최대 펌프 속도가 의사 또는 제조자에 의해 설정되는지와 무관하게, 예시적인 최소 펌프 속도는 100 rpm, 200 rpm, 300 rpm, 400 rpm, 500 rpm, 6000 rpm, 700 rpm, 800 rpm, 900 rpm, 1,000 rpm, 1,500 rpm, 2,000 rpm, 2,500 rpm, 3,000 rpm, 4,000 rpm, 5,000 rpm, 6,000 rpm, 7,000 rpm, 8,000 rpm, 9,000 rpm, 10,000 rpm, 11,000 rpm, 12,000 rpm, 13,000 rpm, 14,000 rpm 및 15,000 rpm을 포함하고, 예시적인 최대 펌프 속도는 1,000 rpm, 1,500 rpm, 2,000 rpm, 2,500 rpm, 3,000 rpm, 4,000 rpm, 5,000 rpm, 6,000 rpm, 7,000 rpm, 8,000 rpm, 9,000 rpm, 10,000 rpm, 11,000 rpm, 12,000 rpm, 13,000 rpm, 14,000 rpm, 15,000 rpm, 20,000 rpm 및 30,000 rpm을 포함한다. 최소 및 최대 펌프 속도는 LVAD의 설계에 의존할 수도 있다.
유사하게, 일부 구체예에서, LVAD는 의사가 설정한 최소 및/또는 최대 펌프 유동을 가지며, 개별 환자에게 특정적일 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, LVAD는 또한 LVAD의 제조자에 의해 설정된 최소 및/또는 최대 펌프 유동을 가질 수 있다. 최소 및/또는 최대 펌프 속도가 의사 또는 제조자에 의해 설정되는지와 무관하게, 예시적인 최소 펌프 속도는 1 L/min, 1.5 L/min, 2 L/min, 2.5 L/min, 3 L/min, 3.5 L/min, 4 L/min, 4.5 L/min, 5 L/min, 6 L/min, 7L/min, 8 L/min, 9 L/min 및 10 L/min을 포함하고, 예시적인 최대 펌프 유동은 3 L/min, 3.5 L/min, 4 L/min, 4.5 L/min, 5 L/min, 6 L/min, 7L/min, 8 L/min, 9 L/min, 10 L/min, 11 L/min, 12 L/min, 13 L/min, 14 L/min 및 15 L/min을 포함한다. 최소 및 최대 펌프 유동은 LVAD의 설계에 의존할 수도 있다.
일부 구체예에서, LVAD의 박동 지수는 최소 및/또는 최대 임계치를 가진다. 위에서 설명한 바와 같이, 박동 지수는 최대 펌프 유동에서 최소 펌프 유동을 빼고, 평균 펌프 유동으로 나눈 값이다. 박동 지수가 LVAD가 심장에 얼마나 많은 지원을 제공하는지의 지표이므로(박동 지수가 높을수록 LVAD가 더 많은 지원을 제공하고 있음을 나타냄), 높은 박동 지수는 관심의 원인이 될 수 있다. 따라서, 예시적인 최대 박동 지수는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 20의 값을 포함한다.
일부 구체예에서, LVAD의 배터리 수준이 모니터링된다. 낮은 배터리가 LVAD의 미래 또는 임박한 셧다운을 나타낼 수 있기 때문에, LVAD의 배터리 수준이 특정 임계치 아래로 떨어지면, 흡인성 NO 복용량이 낮아질 수 있고, 중단 프로토콜이 시작될 수 있고, 및/또는 경보가 제공된다. 최소 배터리 수준의 예는 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 배터리 잔량 또는 6 시간, 5 시간, 4 시간, 3 시간, 2 시간, 1 시간, 30 분, 20 분, 15 분, 10 분, 5 분, 4 분, 3 분, 2 분 또는 1 분의 남은 배터리 수명을 포함한다.
유사하게, LVAD 오작동 또는 완전한 LVAD 고장의 또 다른 지표가 모니터링될 수 있고, 흡인성 NO 복용량이 조정될 수 있고, 중단 프로토콜이 시작될 수 있으며 및/또는 경보가 제공될 수 있다. 다시, 흡인성 NO 복용량은 자동으로 (예컨대 NO 전달 장치에 의하거나 NO 전달 장치와 연통된 제어 시스템에 의해) 조정될 수 있거나, 또는 의사나 기타 사용자에 의해 수동으로 조정될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD를 갖는 환자의 좌심실을 모니터링하는 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 LVAD의 펌프 속도를 감소시키거나 LVAD를 끄는 단계; 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제1 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계; 흡인성 NO를 환자에게 투여하여 좌심실을 전부하(preloading)하는 단계; 및 흡인성 NO 투여 이후 또는 동안 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제2 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 폐 혈류역학 파라미터는 LAP, PCWP 및 CO로부터 선택되거나, 또는 우심도자술(right heart catheterization), 심장초음파(echocardiographic), MRI 또는 기타 기술을 통하여 측정될 수 있는 증가된 좌심실 전부하를 보상하기 위한 좌심실 예비력의 모든 평가치일 수 있다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 또는 약 8 시간을 포함한다.
하나 이상의 구체예에 따르면, 제1 폐 혈류역학 값으로부터 제2 폐 혈류역학 값까지 5 mm Hg 미만의 LAP 및/또는 PCWP의 증가는 좌심실이 개선되고 있음을 나타낸다. 좌심실의 개선을 나타내는 또 다른 예시적인 값은 1 mm Hg, 2 mm Hg, 3 mm Hg, 4 mm Hg, 6 mm Hg, 7 mm Hg, 8 mm Hg, 9 mm Hg, 10 mm Hg, 11 mm Hg, 12 mm Hg, 13 mm Hg, 14 mm Hg 또는 15 mm Hg 미만의 LAP 및/또는 PCWP 증가를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 환자로부터 LVAD를 외식(explanting)시키는 것과 같이 좌심실이 개선되는 경우 치료를 수정하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 치료의 또 다른 수정은 보조 의약품을 감소시키는 것과 같이, 환자가 제공받는 보조 의약품(예컨대 이뇨제 및/또는 수축촉진 치료제)을 변경하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD를 갖는 환자의 심장 운동 방법에 관한 것이다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 LVAD의 펌프 속도를 감소 및/또는 조절하거나 또는 LVAD를 끄는 단계; 흡인성 NO를 환자에게 적어도 5 분 동안 투여하여 좌심실을 전부하(preloading)하는 단계; 상기 흡인성 NO 투여를 중단하는 단계; 및 상기 전부하 및 중단을 반복하여 환자 심장의 좌심실을 운동시키는 단계를 포함한다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 5 분 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분, 약 30 분, 약 35 분, 약 40 분, 약 45 분, 약 50 분, 약 55 분, 약 60 분, 약 1.5 시간, 약 2 시간, 약 2.5 시간, 약 3 시간, 약 3.5 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 또는 약 8 시간을 포함한다.
좌심실의 전부하는 하루에 여러 번, 예컨대 하루에 2회, 하루에 3회, 하루에 4회, 하루에 5회, 하루에 6회, 하루에 7회, 하루에 8회, 하루에 9회 또는 하루에 10회 수행될 수 있다. 대신에, 전부하는 하루에 1회 수행될 수도 있다. 전부하가 하루에 여러 번 수행되는 경우, 전부하 과정은 함께 클러스터링 될 수 있거나(예컨대 몇 분 또는 몇 시간 간격으로 간격을 둠) 또는 하루종일 퍼져나갈 수 있다. 좌심실의 전부하는 또한 일주일에 1회, 일주일에 2일, 일주일에 3일, 일주일에 4일, 일주일에 5일, 일주일에 6일, 또는 일주일에 7일 수행될 수 있다. 예시적인 구체예에서, 좌심실은 일주일에 며칠 동안 하루에 여러 번, 예컨대 일주일에 2일 내지 4일 동안 하루에 2회 내지 5회 또는 상기 매일 및 매주 전부하 스케줄의 또 다른 조합으로 전부하된다.
일부 구체예에서, 환자의 좌심실 운동의 첫 번째 경우 또는 처음 몇 사례는 의사의 직접 감독하에서 수행되지만, 일단 적절한 운동 프로토콜이 환자에게 결정되면, 운동 프로토콜이 환자 제어 하에서 수행되거나 또는 NO 전달 장치 및/또는 제어 시스템에 의해 자동화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD 사용 동안 부작용의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 흡입성 NO가 기능성 LVAD를 가진 LVAD 수혜자의 심장혈관 기능을 향상시키고, 연속-유동 또는 반-박동 LVAD와 관련된 부작용(예 : 혈전증, 위장 출혈)의 위험을 감소시키고 심장 혈관 시스템을 더욱 준수하도록 함으로써 이식된 심장의 기능을 개선시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
더욱이, 연속-유동 LVAD의 특정 단점은 맥동-유동 LVAD 장치 및/또는 박동 지수, 맥박압 및/또는 대동맥판막의 개방 빈도에 의해 측정된 정상-작동 인간 심장으로부터 유도된 정상 순환과 비교하여 이들 장치에 의해 발생된 말초 관류의 감소된 박동이 감소된 말초 혈관 탄성도, 위장 출혈, 동정맥 기형, 용혈, 펌프 혈전, 대동맥판막 폐쇄 부전증(aortic insufficiency) 및 좌심실 기능의 낮은 회복율을 포함하여 다수의 부작용과 관련되었다는 점이다. 이러한 부작용은 또한 반-박동 LVAD와 관련될 수 있다.
연속-유동 LVAD 지원 이후 비정상 마이크로혈관 기능의 증거가 상완 동맥의 혈류-매개 혈관확장(FMD) 및 반응성 충혈 지수(RHI)을 비롯하여 혈류의 허혈후 자기조절을 평가하는 몇 가지 민감한 기술에 의해 입증되었으며, 이들 둘 모두는 국지적으로 방출된 NO에 의해 주로 매개되는 것으로 나타났다.
특정 이론에 구속되길 바라지는 않지만, 박동 유동이 미세혈관 내피 세포의 수준에서 미세혈관 방향 전단 응력의 핵심 생성기로 고려되기 때문에 감소된 LVAD-생성된 박동이 NO-매개 혈관 자동조절 기능의 교란과 관련이 있다고 여겨지며 이는 혈관 시스템에서 NO 생물학의 자기조절에 강하게 연관되어 있다. 따라서, 연속-유동 LVAD 및 이의 감소된 박동과 연관된 부작용의 적어도 일부는 손상된 NO-매개 자기조절 혈관 기능에 대하여 이차적일 수 있다고 여겨진다.
전단 응력, 및 이에 따른 박동은 아마도 부분적으로 NO의 조절을 통한 심박 출량의 변화에 장기 관류를 적응시키는 핵심 요소이다. 비정상 NO-매개 자동조절 혈관 기능은, 경피적 관상동맥 중재술 후 스텐트 내 혈전증 발생률이 더 높은 것과의 관련성을 포함하여, 말초 혈관뿐만 아니라 관상동맥 혈관에도 반영된다. 손상된 NO-매개 관상동맥 혈관 자기조절은 지속적 LVAD 지원 동안 감쇠된 LV 회복에 기여할 수 있는 잠재적 메커니즘을 제공할 수 있다고 여겨진다. NO는 혈관 긴장도(vascular tone)의 자기조절을 중재할뿐만 아니라 혈소판 활성화 및 부착을 조절하여, 비정상 NO 조절이 연속-유동 LVAD 지원관 관련된 증가된 혈전증에 기여할 수 있다. NO-매개 혈관 기능장애의 속성은 일반 인구에서 불리한 심혈관 결과에 대한 유의미한 전반적인 위험 인자로 간주된다. 사실, 일부 저자들은 손상된 내피 확장이 관상 동맥 질환 및 말초 동맥 질환과 같은 심혈관 질환의 궁극적 인 원인이라고 제안했다. 혈관 건강에 대한 이러한 NO의 광범위한 영향은 광범위한 조절 단백질의 니트로실화(nitrosylation)의 조절을 통해 광범위하게 산화 스트레스( oxidative stress)를 조절함으로써 매개되는 것으로 생각된다.
그러므로 흡입성 NO는, 장기간의 연속-유동 LVAD 지원을 받는 환자에서, 내피 기능 및 혈관 건강, 그리고 이에 의한 중요한 임상 결과를 두 가지의 관련되고 보완적인 또는 시너지적인 메커니즘을 통하여 향상시킬 수 있다. 첫째, 상기에서 논의한 바와 같이, 흡인성 NO는 폐 혈관을 확장시킴으로써 좌심실 전부하를 증가시키고 좌심실 충전을 개선하며, 이에 따라 대동맥판막의 개폐 빈도를 증가시키고, 따라서 주어진 LVAD 속도 설정에 대한 박동을 증가시킨다. 이러한 효과는 휴식 또는 수면 중, 또는 운동과 같은 증가된 심박출량 수요의 기간 동안, LVAD 장치의 특성 및 설정에 따라 더 지배적일 수 있다.
둘째, 흡입성 NO는 또한 말초 및 관상동맥 순환을 통한 NO 생체이용률을 개선시킴으로써, 순환 박동의 효과와 무관하게 NO-매개 혈관 자동조절 기능 및 건강을 개선시킬 잠재력을 갖는다. NO는 NO 합성효소(NOS)에 의해 생성되거나 나이트라이트 또는 기타 화합물이 NO로 분해되어 생성될 수 있다. 흡인성 NO는 심지어 짧은 시간 기간 동안(예컨대 2시간) 나이트라이트 (NO2 -), 나이트레이트 (NO3 -) 및 S-니트로소헤모글로빈을 비롯하여 마이크로순환 내에서 NO를 재생성하는 잠재력을 갖는 다양한 분자의 순환 수준을 증가시킨다. 이들 및 다른 NO-유도 분자는 흡인성 NO의 유익한 소위 "원위 효과"를 유발하였다. 예를 들면, 무기 나이트라이트는 호기 조건에서(예컨대 폐 내에서) NOㆍ의 산화에 의해 생성되는 내인성 물질이며, 이와 대조적으로, 예컨대 허혈성 조직 내에서 발견될 수 있는 산성 조건에서, NO2 -는 화학적으로 그리고 효소적으로 NOㆍ로 환원될 수 있으며 이는 허혈성-재관류 손상의 개선을 비롯하여 국소 허혈의 결과 중 일부를 경감시키는 유리한 효과를 가진다. 따라서 흡인성 NO는 연장된 연속-유동 LVAD 지원을 동반하는 내피 기능장애의 설정에서 NO-매개 생화학적 효과의 복합적인 계통을 통해, 심근을 포함하여 말초 혈관계 및 이것이 공급하는 조직의 조직 완전성 및 자기조절을 개선 및/또는 유지할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 실시예는 복용량 및 기간 동안 NO의 흡입에 의한 투여를 제공하며, 이는 (1) 폐 혈관계에 대한 NO의 직접적 혈류역학 작용을 통하여 박동을 개선하여 좌심실 충전, 대동맥판막 개폐를 촉진하고 이에 따라 박동 유동을 최대화하거나 및/또는 (2) NO 흡입의 결과로 폐에서 형성되고 NO가 재형성될 수 있는 말초 조직으로 순환에 의해 운반되는 NO2 -, NO3 -, 니트로소헤모글로빈 등과 같은 NO 대사물의 형태로 예비 NO 전구체를 통하여 말초 NO 생체이용률을 증가시키고 더 나아가 내피 기능장애를 감소시키는 것이 기대된다.
이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 LVAD를 갖는 환자에게 하루에 적어도 12 시간 동안 적어도 10 일 동안 투여하는 단계를 포함한다. 흡인성 NO는 수 일 내지 수 개월 또는 그 이상 동안 투여될 수도 있다. 예시적인 치료 시간은 10 일, 15 일, 20 일, 25 일, 30 일, 35 일, 40 일, 45 일, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 1 년, 1.5 년, 또는 2 년을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자에게 무기한으로 흡인성 NO가 투여된다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 농도로 하루에 적어도 12시간 동안 투여된다. 예시적인 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다. 예시적인 NO 투여 시간은 하루에 약 12 시간, 하루에 약 14 시간, 하루에 약 16 시간, 하루에 약 18 시간, 하루에 약 20 시간, 하루에 약 22 시간, 또는 하루에 최대 24 시간을 포함한다.
LVAD를 갖는 환자는 기존의 좌심실 기능이상을 가졌다는 사실 때문에, 흡인성 NO를 투여하기 이전에 LVAD가 정상적으로 작동하는지 여부를 확인하는 것이 중요할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 상기 방법은 흡인성 NO를 투여하기 이전에 LVAD가 정상적으로 작동하는지 여부를 확인하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 흡인성 NO는 환자가 심폐 바이패스 (cardiopulmonary bypass, CPB)를 끊은 이후 투여된다.
일정한 NO 농도에 대한 대안으로, 환자의 이상적 체중(IBW)을 기준으로 NO의 복용량이 처방될 수도 있다. 예시적인 NO 투여량은 약 25 내지 약 150 μg/kg IBW/hr의 범위, 예컨대 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140 또는 약 150 μg/kg IBW/hr일 수 있다.
하나 이상의 구체예에서, 상기 방법은 LVAD의 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 환자의 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 모니터링하는 단계, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 사전결정된 범위와 비교하는 단계, 및 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 흡인성 NO의 복용량을 조정하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보를 제공하는 단계를 더욱 포함한다. 흡인성 NO 복용량은 자동으로 (예컨대 NO 전달 장치에 의하거나 NO 전달 장치와 연통된 제어 시스템에 의해) 조정될 수 있거나, 또는 예컨대 경보에 반응하여 의사나 기타 사용자에 의해 수동으로 조정될 수도 있다.
모니터링될 수 있는 LVAD 파라미터의 예는 비제한적으로 펌프 속도(예컨대 rpm), 펌프 유동(예컨대 L/min), 펌프 파워, 박동 지수, 배터리 수준, 및 LVAD 상태(예컨대 작동중, 경고 존재 또는 부존재)를 포함한다.
일부 구체예에서, LVAD는 의사가 설정한 최소 및/또는 최대 펌프 속도를 가지며, 개별 환자에게 특정적일 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, LVAD는 또한 LVAD의 제조자에 의해 설정된 최소 및/또는 최대 펌프 속도를 가질 수 있다. 최소 및/또는 최대 펌프 속도가 의사 또는 제조자에 의해 설정되는지와 무관하게, 예시적인 최소 펌프 속도는 100 rpm, 200 rpm, 300 rpm, 400 rpm, 500 rpm, 6000 rpm, 700 rpm, 800 rpm, 900 rpm, 1,000 rpm, 1,500 rpm, 2,000 rpm, 2,500 rpm, 3,000 rpm, 4,000 rpm, 5,000 rpm, 6,000 rpm, 7,000 rpm, 8,000 rpm, 9,000 rpm, 10,000 rpm, 11,000 rpm, 12,000 rpm, 13,000 rpm, 14,000 rpm 및 15,000 rpm을 포함하고, 예시적인 최대 펌프 속도는 1,000 rpm, 1,500 rpm, 2,000 rpm, 2,500 rpm, 3,000 rpm, 4,000 rpm, 5,000 rpm, 6,000 rpm, 7,000 rpm, 8,000 rpm, 9,000 rpm, 10,000 rpm, 11, 000 rpm, 12,000 rpm, 13,000 rpm, 14,000 rpm, 15,000 rpm, 20,000 rpm 및 30,000 rpm을 포함한다. 최소 및 최대 펌프 속도는 LVAD의 설계에 의존할 수도 있다.
유사하게, 일부 구체예에서, LVAD는 의사가 설정한 최소 및/또는 최대 펌프 유동을 가지며, 개별 환자에게 특정적일 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, LVAD는 또한 LVAD의 제조자에 의해 설정된 최소 및/또는 최대 펌프 유동을 가질 수 있다. 최소 및/또는 최대 펌프 속도가 의사 또는 제조자에 의해 설정되는지와 무관하게, 예시적인 최소 펌프 속도는 1 L/min, 1.5 L/min, 2 L/min, 2.5 L/min, 3 L/min, 3.5 L/min, 4 L/min, 4.5 L/min, 5 L/min, 6 L/min, 7L/min, 8 L/min, 9 L/min 및 10 L/min을 포함하고, 예시적인 최대 펌프 유동은 3 L/min, 3.5 L/min, 4 L/min, 4.5 L/min, 5 L/min, 6 L/min, 7L/min, 8 L/min, 9 L/min, 10 L/min, 11 L/min, 12 L/min, 13 L/min, 14 L/min 및 15 L/min을 포함한다. 최소 및 최대 펌프 유동은 LVAD의 설계에 의존할 수도 있다.
일부 구체예에서, LVAD의 박동 지수는 최소 및/또는 최대 임계치를 가진다. 위에서 설명한 바와 같이, 박동 지수는 최대 펌프 유동에서 최소 펌프 유동을 빼고, 평균 펌프 유동으로 나눈 값이다. 박동 지수가 LVAD가 심장에 얼마나 많은 지원을 제공하는지의 지표이므로(박동 지수가 높을수록 LVAD가 더 많은 지원을 제공하고 있음을 나타냄), 높은 박동 지수는 관심의 원인이 될 수 있다. 따라서, 예시적인 최대 박동 지수는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1, 12, 13, 14, 15 또는 20의 값을 포함한다.
일부 구체예에서, LVAD의 배터리 수준이 모니터링된다. 낮은 배터리가 LVAD의 미래 또는 임박한 셧다운을 나타낼 수 있기 때문에, LVAD의 배터리 수준이 특정 임계치 아래로 떨어지면, 흡인성 NO 복용량이 낮아질 수 있고, 중단 프로토콜이 시작될 수 있고, 및/또는 경보가 제공된다. 최소 배터리 수준의 예는 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 배터리 잔량 또는 6 시간, 5 시간, 4 시간, 3 시간, 2 시간, 1 시간, 30 분, 20 분, 15 분, 10 분, 5 분, 4 분, 3 분, 2 분 또는 1 분의 남은 배터리 수명을 포함한다.
유사하게, LVAD 오작동 또는 완전한 LVAD 고장의 또 다른 지표가 모니터링될 수 있고, 흡인성 NO 복용량이 조정될 수 있고, 중단 프로토콜이 시작될 수 있으며 및/또는 경보가 제공될 수 있다. 다시, 흡인성 NO 복용량은 자동으로 (예컨대 NO 전달 장치에 의하거나 NO 전달 장치와 연통된 제어 시스템에 의해) 조정될 수 있거나, 또는 의사나 기타 사용자에 의해 수동으로 조정될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 LVAD 사용 동안 부작용의 위험을 감소시키고 및/또는 내피 기능을 최적화하기 위하여 연속-유동 또는 반-박동 LVAD에 대한 흡인성 NO 복용량을 최적화하는 방법을 제공한다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 복용량은 먼저 종래의 수단 및/또는 전술한 부가적인 수단에 의해 연속-유동 LVAD 설정을 최적화함으로써 최적화될 수 있다. 다음으로, 내피 기능(endothelial function)이 예컨대 FMD 및/또는 RHI에 의해 측정될 수 있다. 이러한 조정은 연속-유동 LVAD 사용의 조절에 박동 조절의 도입 및/또는 흡인성 NO와 함께 사용될 수 있는 증진된 외부 역박동 치료법(Enhanced External Counter Pulsation Therapy, EECP Therapy)의 사용을 포함할 수 있다. 흡인성 NO는 여러 시간 기간 동안 하나 이상의 복용량으로 수행될 수 있으며, 이에 후속하여 내피 기능이 동일한 기술을 사용하여 재측정될 수 있다. 흡인성 NO 복용량은 내피 기능의 개선을 최대화하는 최적의 복용 패러다임을 확인하기 위해 다양한 단계적 방식으로 수정될 수 있다. 또한, 여러 NO-관련 분자 및 내피 기능의 기타 바이오마커가 혈액 또는 혈장에서 측정되고 RHI 및/또는 FMD와 상관되어 지속적인 복용량 조정을 촉진하기 위한 내피 기능의 최적의 모니터링을 제공할 수 있다. 이러한 상관관계는 장기간의 연속-유동 LVAD 지원을 받는 환자의 내피 기능을 최대화하기 위하여 흡인성 NO를 최적화하고 및/또는 개별화하기 위한 목적으로 흡인성 NO의 복용량의 가장 이상적인 관리를 보장하기 위해 측정할 최적의 파라미터를 검출 및/또는 결정할 수 있다.
이러한 양상의 일부 구체예에서, 흡인성 NO는 5 내지 80 ppm의 초기 농도로 투여된다. 예시적인 초기 흡인성 NO 농도는 약 5 ppm, 약 10 ppm, 약 15 ppm, 약 20 ppm, 약 25 ppm, 약 30 ppm, 약 35 ppm, 약 40 ppm, 약 45 ppm, 약 50 ppm, 약 55 ppm, 약 60 ppm, 약 65 ppm, 약 70 ppm, 및 약 80 ppm을 포함한다.
일정한 NO 농도에 대한 대안으로, 환자의 이상적 체중(IBW)을 기준으로 NO의 복용량이 처방될 수도 있다. 예시적인 초기 흡인성 NO 투여량은 약 25 내지 약 150 μg/kg IBW/hr의 범위, 예컨대 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 110, 약 120, 약 130, 약 140 또는 약 150 μg/kg IBW/hr일 수 있다.
흡인성 NO 복용량을 최적화하기 위한 예시적인 증분은 0.1 ppm, 0.2 ppm, 0.5 ppm, 1 ppm, 2 ppm, 3 ppm, 4 ppm, 5 ppm, 6 ppm, 7 ppm, 8 ppm, 9 ppm, 10 ppm, 15 ppm 및 20 ppm, 또는 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 50 μg NO/kg IBW/hr 만큼 NO 농도를 조정하는 것을 포함한다.
일단 흡인성 NO 복용량이 최적화되면, NO는 전술한 바와 같이 장기간의 LVAD 사용 동안 지속적으로 투여될 수 있다.
제어 시스템
전술한 방법은 하드웨어와 소프트웨어의 조합을 사용하는 하나 이상의 장치 또는 시스템에서 실행될 수 있다. 여기에 설명되는 제어 시스템은 LVAD 및 NO 전달 장치와 연통된 개별 하드웨어 및 소프트웨어 기반 장치이거나 단독형 장치일 수 있거나, 또는 제어 시스템은 기존의 LVAD 하드웨어에 상주하는 주로 소프트웨어만의 실행일 수 있거나, 또는 제어 시스템은 기존의 NO 전달 장치 하드웨어에 상주하는 주로 소프트웨어만의 실행일 수 있음이 이해된다.
여러 구체예에서, 제어 시스템은 NO 전달 장치, LVAD 및 제어 시스템 사이에 정보 및/또는 데이터를 전송 및/또는 통신하기 위한 적절한 구성요소를 포함한다. 제어 시스템과의 통신은 통신 경로를 통할 수 있고, 통신 경로는 유선 또는 무선일 수 있으며, 적절한 하드웨어, 펌웨어, 및/또는 소프트웨어는 구성요소들을 상호접속하고 및/또는 통신 경로를 통해 전기 통신을 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 통신 경로는 하나의 송수신기에서 또 다른 송수신기로 또는 송신기로부터 수신기로의 무선 광학 가시선 신호(예컨대 적외선 신호)일 수 있다.
제어 시스템 하드웨어 아키텍처:
통합 기술(독립형 또는 LVAD 또는 NO 전달 장치에 통합됨)과 관계없이, 제어 시스템은 도 4에 도시된 바와 같은 특정 하드웨어 요소를 포함할 수 있다. 도 4의 구성 1은 제어 시스템을 위한 하드웨어 요소들의 예시적인 세트를 포함한다. 이들 요소는 마이크로프로세서, 마이크로컨트롤러, 현장-프로그래머블 게이트 어레이(field-programmable gate array, FPGA) 또는 기타 디지털 논리 처리 장치를 사용하여 구현될 수 있는 프로세싱 코어를 포함할 수 있다. 제어 시스템은 또한 휘발성 메모리가 효율적인 데이터 처리를 허용하는 휘발성 및/또는 비-휘발성 메모리를 포함할 수 있고, 후자는 임상 시나리오 또는 알고리즘(코드)을 본 발명으로 프로그래밍할 수 있도록 상주한다. 또한 클럭킹(오실레이터) 및 안전 감시장치의 프로세서 지원 기능이 상주(resident)한다. 양방향 데이터 통신이 이전에 언급한 것처럼 LVAD 및 NO 전달 장치 모두에게 제공되거나 또는 본 발명이 LVAD 또는 NO 장치 하드웨어에 상주하여 구현되는 경우 단순히 또 다른 시스템에 제공된다. 배터리 또는 벽면 전원 공급장치가 전자 장치에 전원을 공급하기 위해 제공되고 배터리 또는 벽면 전원은 LVAD 또는 일산화질소 전달 장치와 공유될 수 있다.
도 4의 구성 2는 또한 구성 1보다 더욱 광대한 구성인 제어 시스템에 대한 하드웨어 요소들의 예시적인 세트를 제공한다. 구성 2에서, 의사가 환자 데이터를 원격으로 보고 LVAD 또는 NO 전달 장치를 원격으로 조정할 수 있도록 데이터가 인터넷 또는 클라우드에 의해 교환된다. 본 발명의 구체예에 특정된 분석 및/또는 치료 프로토콜의 최적화가 또한 환자 상황 추적 또는 치료 요법 조정을 위해 의사에게 원격으로(예를 들어 클라우드 또는 인터넷 기반 애플리케이션의 형태, 또는 의사 랩탑, 태블릿, 스마트폰 또는 기타 장치에 상주하는 프로그램으로) 제공될 수 있다. 구성 2는 또한 환자(또는 간병인)와 양방향 정보 교환을 위한 사용자 인터페이스를 포함할 수 있다.
제어 시스템이 NO 전달 장치 또는 LVAD에 통합되어 구현되는 경우, 전술한 하드웨어 요소 중 전체는 아니지만 대부분이 이미 NO 전달 장치 또는 LVAD에 상주될 수 있다.
제어 시스템 입력/출력(IO) 하드웨어:
제어 시스템이 독립형인지 또는 LVAD 또는 NO 전달 장치 상에 상주하는지에 관계없이, 다수의 처리 작업은 영향을 받지 않으며 따라서 동등할 수 있다. 그러나, 입력/출력 루틴 및 하드웨어-레벨 코드-상호 작용-의존 작업(예를 들어, 메모리의 어드레싱)과 같은 특정 작업은 제어 시스템이 독립형인지 또는 LVAD 또는 NO 전달 장치 상에 상주하는지에 따라 달라질 수 있다.
I/O 하드웨어는 LVAD 및 NO 장치 상주 설계의 경우 적어도 하나의 양방향 데이터 포트를 포함하고, 독립 실행형 구현의 경우 적어도 두 개의 양방향 데이터 포트를 포함 할 수 있다. 이러한 양방향 데이터 포트는 바람직하게는 광-절연 직렬 포트인 것으로 이해되나; 그렇지만, 병렬 포트, LAN, USB 등 다른 양방향 데이터 통신 방식도 또한 가능하다. 이러한 양방향 통신 방식은 본 기술 분야에 풍부하게 개시되어있다. 또한, 양방향 통신은 적외선(IR)과 같은 광학적 수단 또는 블루투스와 같은 무선 주파수(RF) 수단과 같은 무선 기술을 통해 구현될 수 있다. 통신 기술에 관계없이, 바람직하게는 양방향 데이터 전송이 시기 적절하게 발생한다.
제어 시스템 사용자 인터페이스 하드웨어:
NO 전달 장치에 상주하거나 LVAD에 상주하는 제어 시스템에 대하여, 사용자 인터페이스는 기존의, 그러나 이들 장치의 확장된 사용자 인터페이스에 통합될 수 있다. 예를 들어, 제어 시스템이 NO 전달 장치 상에서 구현되는 경우, 제어 시스템은 이러한 NO 전달 장치상에 현재 상주하지 않는 추가 설정, 알람 및 모드를 요구할 수 있으며, 따라서 NO 전달 장치의 사용자 인터페이스는 그러한 상호작용을 포함하기 위하여 확장될 수 있다. 또한, LVAD 시스템에 상주하는 제어 시스템의 경우, LVAD 시스템 사용자 인터페이스는 새로운 모드, 알람 및 설정과 일치하는 자신으이 기능을 확장하도록 수정될 수 있다. 또한, 많은 LVAD 시스템은 환자에게 착용된 장치에 데이터 디스플레이를 제공하고 또한 보조 시스템 모니터에 임상의 매개된 설정을 제공한다. 이러한 보조 시스템 모니터 사용자 인터페이스의 기능은 제어 시스템을 수용하도록 확장될 수 있는 것으로 이해된다.
마지막으로, 독립형 장치상에 구현된 제어 시스템의 일부 구체예에서, 사용자 인터페이스는 적어도 두 가지 구성 중 하나를 가질 수 있다. 첫 번째 구성은 시스템을 설정하고 시스템의 설정 및 시작 이후 시스템으로부터 제거되도록 임상의에 의해 사용되는 보조 시스템 모니터를 포함할 수 있다. 이러한 전략은 도 4의 구성 1과 일치한다. 대안으로, 사용자 인터페이스는 제어 시스템에 통합되어 모듈 형태로 사용자가 착용할 수 있으며, 바람직하게는 그래픽 디스플레이가 구비된다. 이러한 전략은 도 4의 구성 2의 더욱 정교한 아키텍처와 일치한다.
제어 시스템 원격 연결 하드웨어:
도 4에 도시된 바와 같이, 추가 기능이 원격 연결 능력의 형태로 제어 시스템에 추가 될 수 있다. 이러한 전략을 구현하기 위한 하드웨어는 인터넷 링크가 있는 컴퓨터 또는 GSM 또는 인터넷 또는 클라우드 인프라구조에 연결될 수 있는 기타 원격 무선 기술과 같은 원격 정보 교환이 가능한 송수신기에 유선 또는 무선 링크로 구성될 수 있다. 이러한 원격 정보 교환은 보안/암호화된 데이터 링크를 사용하여 구현될 수 있음이 또한 이해된다. 다른 유사한 기술들이 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, Intel 사의 사물인터넷(Internet of Things, IoT) 아키텍처 및 유사한 신흥 아키텍처에 기초한 것과 같은 현재의 양방향 인터넷/클라우드 기반 보안 데이터 교환 방식을 포함한다. 원격 연결 능력은 컴퓨터, 휴대 전화, 스마트 폰, 태블릿 또는 인터넷이나 클라우드로부터 정보를 수신하고 이 정보를 표시하며 많은 목적, 예컨대 설정 조정을 위하여 제어 시스템과 양방향 통신을 허용하는 기타 장치에 프로그래밍된 원격 응용프로그램을 포함할 수 있다.
제어 시스템 소프트웨어 아키텍처:
제어 시스템은 상주하는 NO 전달 장치 및/또는 LVAD 제어기의 기능에 대해 마스터로서 자신을 표명하는 소프트웨어 구성요소를 포함할 수 있다. 이러한 소프트웨어 구성요소는 위에서 설명한 임상 시나리오 또는 아래 명시된 사용자-특이적 제어기 기능과 일관된 통합 방식으로 NO 전달 장치 및 LVAD를 제어할 책임이 있을 수 있다.
마스터 슬레이브 구성
본 발명이 NO 전달 장치 상에 상주하는지, LVAD 상에 상주하는지, 또는 독립형인지 여부에 관계없이, 제어 시스템은 마스터/슬레이브 구성에서 NO 전달 장치 및 LVAD와 작동할 수 있다. 특히, 제어 시스템은 LVAD 및 NO 전달 장치의 제어가 제어 시스템에 의해 제어되는 동작 모드가 결합될 때 마스터 역할을 표명할 수 있다. 마스터/슬레이브 구성을 무시하지 않고 LVAD 또는 NO 전달 장치에서 설정을 조정하는 옵션 제거가 포함될 수 있다. 이러한 마스터/슬레이브 구성은 2개 또는 심지어 3개의 사용자 인터페이스에 대한 조정으로 인한 잠재적 인 제어 모호성을 제거할 수 있다. 이러한 마스터/슬레이브 구성은 마스터/슬레이브 구성을 허용하는 LVAD 또는 NO 전달 장치에 추가 코드를 통합함으로써 가능해질 수 있거나, 또는 마스터/슬레이브 구성은 제어 시스템이 LVAD 또는 NO 전달 장치에 대하여 이루어진 모든 설정 변경을 즉시 무시할 수 있게 함으로써 구현될 수 있다. 마지막으로, 마스터/슬레이브 구성은 제어 시스템의 사용자 인터페이스 화면을 통해 또는 클라우드/인터넷 기반 애플리케이션을 통해 원격으로 또는 태블릿, 스마트 폰, 랩톱 또는 기타 장치에 대한 상주 애플리케이션을 통해 임상의에 의해 설정 및 무시될 수 있다.
입력/출력 파라미터
제어 시스템은 LVAD 및/또는 NO 전달 장치로부터의 특정 입력 파라미터를 이용할 수 있고, 제어 시스템은 LVAD 및 NO 전달 장치 기능의 양상의 제어를 명령하는 방식으로 구현되는 소프트웨어 기능을 포함할 수 있다. 또한, 제어 시스템으로부터의 한 세트의 출력 파라미터는 LVAD 및 NO 전달 장치가 특정 작업을 수행하도록 명령받을 수 있도록 사용될 수 있다.
입력 및 출력 파라미터의 예시적인 세트가 도 5에 도시된다. 예를 들면, NO 전달 장치로부터의 입력 파라미터는 비제한적으로 환자의 호흡 속도, 현재 NO 전달 속도 (예컨대 ppm, mg/kg IBW/hr 등) 및/또는 NO 전달 장치의 부작용 상태를 포함할 수 있다. LVAD로부터의 예시적인 입력 파라미터는 비제한적으로 펌프 파워, 환자 심박수, 펌프를 통한 혈류량, 박동 지수, LVAD 펌프 속도, 및/또는 LVAD의 부작용 상태를 포함한다. 제어 시스템으로부터 NO 전달 장치로의 예시적인 출력 파라미터는 비제한적으로 NO 전달 속도의 재설정/조정을 포함한다. 제어 시스템으로부터 LVAD로의 예시적인 출력 파라미터는 비제한적으로 LVAD 펌프 속도의 재설정/조정을 포함한다. 또 다른 관련된 입력/출력 파라미터가 또한 사용될 수도 있다.
전술한 바와 같이, LVAD 및 NO 전달 장치의 제어 시스템 조정 작업은 본 명세서에 설명된 임의의 지시 또는 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 양상의 여러 구체예에서, 상기 시스템은 NO 전달 장치 및/또는 LVAD와 연통하는 제어 시스템을 포함하며, 여기서 상기 제어 시스템은 상기 NO 전달 장치의 하나 이상의 파라미터 및/또는 상기 LVAD의 하나 이상의 파라미터를 모니터링한다. 상기 NO 전달 장치 및/또는 LVAD 및/또는 환자의 하나 이상의 파라미터가 사전결정된 범위를 벗어나는 경우, 상기 제어 시스템은 LVAD 펌프 설정, 흡인성 NO 복용량을 조정하고, 중단 프로토콜을 시작하거나 및/또는 경보를 제공할 수 있다. 상기 시스템은 또한 NO 전달 장치 및/또는 LVAD 자체를 포함할 수도 있다.
하나 이상의 구체예에서, 제어 시스템은 NO 투여를 중단하는 NO 전달 장치의 고장이 있는 경우 LVAD의 펌프 속도를 감소시킨다. NO 전달 장치의 고장은 비교적 사소하거나 중대할 수 있다. 제어 시스템은 또한 LVAD의 고장이 있거나 및/또는 NO 전달 장치가 차단되거나 또는 NO 전달 장치의 고장이 있는 경우, NO 전달 장치에 대한 중단 절차를 시작할 수 있다. 제어 시스템은 또한 모니터링된 파라미터 중 어느 것이 관련 범위를 벗어나거나 및/또는 LVAD 및/또는 NO 전달 장치의 고장이 있는 경우, 흡인성 NO 복용량을 조정하거나 및/또는 경보를 제공할 수 있다.
제어 시스템은 일단 제어 시스템의 "규칙 세트"가 임상의에 의해 입력되고 일단 장치가 임상의에 의해 개시되면 LVAD 및/또는 NO 전달 장치 기능의 자율적 제어를 제공할 수 있다. 규칙 세트는 초기 LVAD 및 NO 시스템 설정, 입력 대 출력 파라미터 관계, 알람 설정, 통신 구성 등으로 구성될 수 있다. 규칙 세트는 대화형으로 입력될 수 있거나(예컨대 환자 평가 동안 펌프 속도가 조정될 수 있음) 또는 규칙 세트는 환자가 장치를 사용하기 전에 선제적으로 입력될 수 있음이 이해될 것이다. 임상의가 필요한 시스템 성능의 모든 측면을 입력할 수 있는 메뉴-구동 소프트웨어 프로그램을 통해 규칙 세트에 액세스할 수 있다. 임상의가 입력하는 규칙 중 일부는 정적으로 설정될 수 있는데, 즉 설정은 일단 설정되면 변경되지 않는다. 일부 구체예에서, 높은 펌프 속도 알람이 정적 규칙의 한 예이다. 규칙은 시간에 따른 가변 입력 대 출력 관계를 정의할 수 있는데; 예를 들어, 펌프 속도는 시간이 지남에 따라 감소하도록 명령될 수 있거나 또한 규칙 세트는 제어기가 파라미터 변화를 미리 정의된 한계 내에서 제어하게 하거나 또는 파라미터 변화를 입력/출력 파라미터 관계가 동적으로 제어될 수 있는 선형 또는 비선형 제어 기술을 통해 제어하게 할 수 있다.
제어의 메뉴-구동 모드
하나 이상의 구체예에서, 제어 시스템 사용자 인터페이스는 NO 전달 장치 및/또는 LVAD의 작동이 환자 또는 임상의의 임상 필요에 따라 제어되는 다수의 메뉴-구동 제어 방식을 선택할 수 있게 한다. 이러한 주 사용자 인터페이스 메뉴의 예가 도 6-8에 도시된다. 예를 들면, 도 6은 사용자가 전술한 지시 또는 방법 중 임의의 것이 될 수 있는 "모드" 또는 제어 구조를 선택할 수 있게 하는 메뉴를 도시한다. 일부 구체예에서, 하나의 특정 모드가 활성이 되면, 다른 모드는 비활성이 되는데, 즉 모드는 배타적으로 사용자가 액세스할 수 있다. 메뉴는 또한 예컨대 치료 시작을 위한 알람 한계, NO 전달 장치 및 LVAD 시스템 구성 설정과 같은 또 다른 사용자 설정가능 파라미터,또는 활성 모드가 비활성될 때의 경우를 위한 중단 파라미터(예를 들어 모드가 비활성화되면, 구성 설정은 기본 설정으로서 사용될 수 있음)를 포함할 수 있다. 도 7은 예시적인 알람 설정 메뉴를 도시하고 도 8은 NO 전달 장치 및/또는 LVAD 시스템 구성 설정을 설정하기 위한 예시적인 메뉴를 도시한다. 이러한 메뉴는 알람 및/또는 구성 설정을 설정하기 위한 하위 메뉴를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 알람, NO 전달 장치 설정 및/또는 LVAD 설정은 모드 선택에 따라 사용할 수 없는 일부 옵션을 가질수도 있다. 또한, 이러한 구성 하위 메뉴에서의 설정은 기본 설정이 잠겨지고 모드 선택 옵션이 활성 상태가 아닌 경우로 되돌아가도록 한다.
예시적인 모드가 이하에서 더욱 상세하게 설명된다. 이러한 예시적인 모드를 제한하려는 의도가 아니며, 이러한 모드 또는 추가 모드보다 적은 수는 제어 시스템의 메뉴-구동 사용자 인터페이스에 제공될 수 있다.
모드 1 : PH 해소 가능성(및 심장 이식 생존능력)
모드 1 하위메뉴는 LVAD를 계속 사용한 후에 환자가 폐고혈압을 해소할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 목적으로 흡입성 NO 투여에 대한 환자의 혈류역학 반응을 결정하는 것을 목표로 하는 설정 및 작동 유동을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 모드는 환자의 심장 이식 생존능력을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이 모드는 사용자가 NO 전달 설정 변경 이전 및/또는 이후에 관련된 혈류역학 값을 입력할 수 있게 한다. 그 결과는 임상적 견해의 대상이 될 수 있거나 그 결과는 소프트웨어에 의해 제공된 환자 결과에 대한 획득된 임상 연구 데이터 및 예측과 비교될 수 있다. 도 9는 이러한 모드와 관련된 하위메뉴에 대한 프로그램 흐름의 하나의 구체예를 도시한다.
모드 2: LVAD 설정 최적화
모드 2는 흡인성 NO 전달과 동시에 LVAD 펌프 속도 작동의 상한 및 하한을 결정하는 방법을 포함할 수 있다. 도 10은 이러한 모드와 관련된 하위 메뉴에 대한 프로그램 흐름의 하나의 구체예를 도시한다. 이러한 모드에서, 심박출량이 최적화될 수 있도록 NO의 투여 동안 펌프 속도(또는 잠재적으로 또 다른 LVAD 파라미터)가 조정된다. 구체적으로, 심장초음파는 이러한 모드에서 대동맥판막이 각각의 심장 박동에 따라 개방되기 위해 필요한 최소한의 펌프 속도에 대응하는 낮은 펌프 속도 설정을 결정하고 또한 심장의 중격이 평평해지는 높은 펌프 속도를 결정하기 위해 사용된다. 이러한 모드에서, 사용자는 소프트웨어에서 초기 일산화질소 설정 및 후속하는 펌프 속도 조정을 수행하도록 재촉된다. 소프트웨어는 궁극적으로 사용을 위한 목표 펌프 속도를 기록한다.
모드 3 : LVAD 사용 동안 우심실 기능 최적화
모드 3은 NO 복용량 및 LVAD 설정 둘 모두에 대한 설정 조정을 수행함으로써 LVAD 사용시의 일산화질소의 동시 전달에 기초한 LVAD 사용 도중 우심실 부전의 위험을 감소시키는 방법을 제공할 수 있다. 도 11은 이러한 모드와 관련된 하위메뉴에 대한 프로그램 흐름의 하나의 구체예를 도시한다. 이러한 설정은 수동으로 조정될 수 있거나(도 11의 흐름도의 첫 번째 부분에 제시됨) 또는 사용자 정의 제어 시스템과 사용자 정의 전달 기능 및 동적 성능 특성에 의해 조정될 수 있다(도 11의 흐름도의 후반부 참조). 환자 모니터링은 혈류역학 평가를 포함한 여러 임상 기술에 의해 수행될 수 있다. 마지막으로, 측정된 LVAD 및 NO 전달 장치 파라미터의 알람 한계가 설정될 수 있다.
모드 4: 좌심실 기능 평가
모드 4는 LVAD 펌프의 설정 감소 또는 완전한 중단에 후속하는 좌심실 기능의 상태를 평가하는데 사용될 수 있다. 도 12는 이러한 모드와 관련된 하위메뉴에 대한 프로그램 흐름의 하나의 구체예를 도시한다. 심실 기능은 LAP, PCWP 또는 CO와 같은 측정된 혈류역학 파라미터에 의해 평가될 수 있다. 마지막으로, 펌프 속도 조정 이전 및 이후 혈류역학 파라미터 변화는 좌심실 상태에 관한 이러한 혈류역학 변화에 기초한 임상적 피드백을 제공하는 스마트 알고리즘(도 12의 마지막 박스 참조)에 의해 선택적으로 평가될 수 있다.
모드 5: 심장 운동 설비
모드 5는 먼저 LVAD 펌프의 속도를 줄이거나 정지시킨 다음, NO의 단기 투여에 의해 좌심실을 전부하 한 다음 후속하여 NO의 투여량을 오프 및 오프 사이클을 반복함으로써 (좌심실) 심장을 운동시키는데 사용될 수 있다. 이러한 모드를 구현하기 위한 예시적인 하위메뉴가 도 13에 도시된다.
모드 6: 글로벌 제어 시스템 설정
모드 6은 NO 전달 장치 및/또는 LVAD의 기능을 감독할 수 있는 제어 시스템을 설정하는데 사용될 수 있다. 이러한 제어 시스템 설정은 본 발명의 동작 동안 항상 사용되는 마스터 제어 시스템으로 설정될 수 있거나 또는 그 대신에 전술한 특정 모드에서 비활성 될 수 있다. 제어 시스템 설정은 도 5에 명시된 입력 파라미터를 기반으로 하거나 또는 그 대신에 측정된 혈류역학 파라미터 입력에 기초하여 임상의에 의해 시기 적절한 간격으로 일산화질소 복용량 또는 LVAD 펌프 속도를 조정하는 방법을 제공할 수 있다. 이러한 모드에서, 임상의는 입력 파라미터 및 또한 단일 또는 다중 입력 파라미터와 출력 파라미터(예컨대 펌프 속도와 NO 복용량) 사이의 전달 함수를 지정할 수 있다. 이러한 관계의 동적 성능은 또한 사용자에 의해 지정될 수 있다. 마지막으로, NO의 적기의 호흡 주기 동기화된 박동 전달이 또한 지정될 수 있다. 여기에는 고정되거나 시간-변화 농도 프로파일의 NO의 단일 또는 다중 펄스가 포함될 수 있다. 임상의가 제어기를 켜거나(출력 파라미터 변동을 제시간에 활성화시킴) 정적(출력) 설정 조정을 위해 제어기를 비활성화하는 능력이 또한 지정될 수 있다. 이러한 설정은 주 메뉴 화면에서 측정된 파라미터 및 알람 설정(또 다른 주 메뉴 항목에 지정된 대로)과 함께 표시될 수 있으므로 환자 상태의 신속한 평가를 임상의가 한눈에 파악할 수 있다.
LVAD
LVAD는 박동, 반-막동(박동 펌프 속도 조정을 수행하는 것과 같은), 또는 연속-유동 LVAD를 포함하여, 의사에 의해 규정된 임의의 적절한 LVAD일 수 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다. LVAD는 밸브, 원심 펌프, 터빈 등을 포함하여 혈액 흐름을 제공하는 적절한 메커니즘을 가질 수 있으며, 여기에 한정되는 것은 아니다. LVAD는 환자의 내부 또는 외부에 있을 수 있다. 일부 구체예에서, LVAD는 환자에게 삽입된 내부 LVAD이다.
NO 전달 장치
NO 전달 장치는 유동 센서, 밸브, 유동 제어기, 프로세서, 안전 차단 밸브, 퍼지 밸브, 배관 등을 비롯하여, 흡인성 NO를 환자에게 투여하기 위한 임의 적절한 구성요소를 포함할 수 있다. NO 전달 장치는 미국 특허 제5,558,083로 기재된 바와 같이 일정한 농도의 흡인성 NO를 투여할 수 있으며, 이는 그 전체가 참조로 여기에 수록된다. 이러한 NO 전달 장치의 예가 도 1에 제시된다. NO 전달 장치는 흡인성 NO의 복수의 펄스를 투여하여 환자의 호흡 패턴과 무관한 흡인성 NO의 투여량을 제공할 수 있으며, 이는 예컨대 미국 특허 제7,523,752호에 의해 개시되며, 이는 그 전체가 참조로 여기에 수록된다. 이러한 NO 전달 장치의 예가 도 2에 제시된다. NO 전달 장치는 또한 이하의 임의 미국 특허 및 공개된 미국 특허 출원에 개시된 특징을 가질 수 있으며, 이는 그 전체가 참조로 여기에 수록된다: 미국 특허 제8,573,209호; 미국 특허 제8,573,210호; 미국 특허 제8,770,199호; 및 미국 특허 출원 공개 번호 제2014/0283828호. 또 다른 적절한 NO 전달 장치는 해당 분야에 공지되어 있으며, 예컨대 INOmax DSIR- ®, INOmax® DS 및/또는 INOvent®이다.
도 1에 제시된 예시적인 NO 전달 장치에 있어서, 치료 인젝터 모듈(103)은 제1 입구(101) 및 제2 입구(102)와 유체 연통(fluid communication)된다. 제1 입구(101)는 치료 가스 인젝터 튜브(110)와 유체 연통되고, 이는 NO를 포함하는 치료 가스 공급부와 유체 연통된다. 제2 입구(102)는 호흡 가스 전달 시스템(111)과 유체 연통되고, 이는 호흡기(ventilator)로서 도시된다. 도 1에서 화살표는 호흡 가스 및 치료 가스와 호흡 가스의 혼합된 가스 혼합물에 대한 유동방향을 나타낸다. 유동 센서(106)는 제2 입구(102)와 유체 연통되고 그 하류에 있으며, 치료 인젝터 모듈(103)을 통한 호흡 가스의 유동을 모니터링한다. 치료 인젝터 모듈(103)의 평면도(top view)가 제시된다. 치료 가스와 호흡 가스가 치료 인젝터 모듈(103)에서 혼합되어 가스 혼합물을 제공한다. 인젝터 모듈 케이블(105)이 치료 인젝터 모듈(103)과 제어 모듈(109)을 연결시킨다. 제어 모듈(109)은 디스플레이스(108)를 포함하며, 이는 NO 전달 및/또는 여기에 기술된 파라미터 중 임의 것에 관한 정보를 디스플레이할 수 있으며, 여기에 기재된 바와 같이 임의 경보를 제공할 수 있다. 흡기 호흡 호스(112)는 출구(104) 및 코 삽입관(114) 또는 또 다른 환자 인터페이스에 유체 연통된다. 흡기 호흡 호스는 호흡 가스와 치료 가스의 가스 혼합물을 코 삽입관(114)에 제공하고, 이는 가스 혼합물을 환자에게 전달한다. 환자 가스 샘플 라인(113)은 흡기 호흡 호스(112)로부터 가스 혼합물의 유동의 일부를 우회시켜, 환자에게 전달된 가스 내 NO, O2 및/또는 NO2 농도를 측정하기 위한 샘플 블록(119)로 이를 이동시킨다.
도 2에 제시된 예시적인 NO 전달 장치에서, 공급 탱크(220)는 탱크 압력 게이지(221) 및 조절기(223)와 유체 연통되어 탱크 압력을 가스 전달 장치(222)의 작동 압력으로 낮춘다. 약제 가스는 도관을 통해 전달 장치(222)와 공급 탱크(220) 사이에 준비 연결(ready connection)을 제공할 수 있는 입구(224)를 통하여 가스 전달 장치(222)로 들어간다. 가스 전달 장치(222)는 오염물질이 장치 및/또는 공급 압력이 적절한지 여부를 탐지하기 위한 압력 센서(227)의 안전한 작동을 방해하지 않도록 보장하기 위한 필터(225)를 가질 수 있으며 이후 전달 장치(222)로 들어가는 약제 가스의 제어부로서 전달 장치(222)가 약제 가스를 환자에게 과도하게 전달하는 경우 안전한 제어를 제공하는 가스 차단 밸브(226)를 포함할 수 있다. 이러한 과도한 전달의 경우, 차단 밸브(226)는 즉시 폐쇄될 수 있으며, 가스 전달 장치가 고장났음을 알람(242)이 사용자에게 경보를 울릴 수 있다. 이와 같이, 차단 밸브(226)는 마이크로프로세서를 포함하는 중앙 처리 장치로부터 유도된 신호에 의해 작동될 수 있는 솔레노이드 작동식 밸브일 수 있다.
차단 밸브(226)의 하류에는 환자(241)에 연결된 환자 장치(218)에 연결된 가스 도관(219)을 통하여 환자에게 가는 약제 가스의 유동을 제어하는 유동 제어시스템이 있을 수 있다. 예시적인 구체예에서, 유동 제어시스템은 상급 유동 제어 밸브(228)일 수 있는 제1 유동 제어 밸브 및 하급 제어밸브(230)일 수 있는 제2 유동 제어 밸브를 포함할 수 있으며 상급 유동 오리피스(232)일 수 있는 제1 유동 오리피스 및 하급 유동 오리피스(234)일 수 있는 제2 유동 오리피스가 있을 수 있다. 유동 밸브(228, 230)와 유동 오리피스(232,234)의 목적 및 용도를 추후 설명할 것이다. 가스 유동 센서(236)가 또한 환자 장치(218)로 가는 약제 가스의 경로 중에 위치할 수 있으며, 도시된 바와 같이, 유동 제어시스템의 하류에 있을 수 있으며, 그렇지만, 가스 유동 센서(236)는 그 대신에 유동 제어시스템의 상류에 위치할 수도 있다.
다음으로, 환자 트리거 센서(238)가 존재할 수 있다. 환자가 들숨으로 숨을 쉴 때 코에서 또는 환자 장치(218)가 위치하는 다른 구역에서, 즉 환자 장치(218) 자체에서 소규모의 대기압 이하의 압력을 생성할 수 있다. 환자 트리거 센서(238)는 이러한 압력 강하를 검출할 수 있고 환자의 들숨의 시작을 나타내는 신호를 제공할 수 있다. 유사하게, 환자가 숨을 내쉴 때 환자 장치(218)에서 양압이 있을 수 있고 환자 트리거 센서(238)는 이러한 양압을 검출할 수 있고 날숨의 시작을 나타내는 신호를 제공할 수 있다. 이는 환자 트리거 센서(238)가 환자의 호흡 속도(respiratory rate)뿐만 아니라 흡기 시간(inspiratory time) 및/또는 호기 시간(expiratory time)을 결정하는 것을 가능하게 할 수 있다. 또 다른 기술이 환자의 호흡 속도, 흡기 시간 및 호기 시간, 및/또는 환자 호흡의 다른 양상을 결정하는데 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
또한 본 명세서의 여러 예시적인 구체예를 수행하기 위하여 환자 트리거 센서(238), 유동 밸브(228, 230), 가스 차단 밸브(226), 및 또 다른 구성요소와 연통할 수 있는 중앙 처리 장치(CPU)(240)가 존재할 수 있다. CPU(240)는 소정의 양의 약제 가스를 환자에게 전달하기 위해 가스 전달 장치(222)에 의해 사용될 수 있는 방정식에 대한 모든 해답을 수행하기 위한 마이크로프로세서와 같은 처리 구성요소를 포함할 수 있다. CPU(420)는 사용자가 설정을 입력하고 치료를 모니터링할 수 있는 전면 패널(210)에 연결될 수 있다.
도 3에 도시된 바와 같이, NO 전달 장치는 LVAD와 연통될 수 있다. 도 3에 도시된 구체예에서, 제어 시스템은 NO 전달 장치에 통합된다. 그러나, 위에서 설명한대로, 제어 시스템은 LVAD에 통합될 수도 있고 또는 별도의 독립형 제어 모듈일 수도 있다.
NO 전달 장치는 또한 가스 농도 센서(예컨대 O2, NO 및 / 또는 NO2 센서), 샘플링 펌프 등과 같이 환자에게 투여되는 가스를 모니터링하기 위한 구성요소를 포함할 수 있다. NO 전달 장치는 또한 여분의 센서 및/또는 밸브를 포함할 수 있으며, 주된 NO 전달 시스템의 고장시 자동 백업 전달 시스템을 가질 수 있다. NO 전달 장치는 또한 NO 전달의 피드백 제어를 위하거나 및/또는 NO 전달의 독립적 안전 모니터링을 위한 하나 이상의 센서를 포함할 수 있다. 모니터링된 파라미터들중 임의 것이 특정 수준을 충족하거나 초과하거나 또는 다른 안전 문제가 있는 경우 NO 전달 장치는 또한 알람을 제공할 수도 있다. NO 전달 장치는 환자의 이동성을 저해하지 않도록 휴대가능하고 가벼울 수 있다(예를 들어, 10 lbs 미만). NO 전달 장치는 배터리로 작동할 수 있으며 최소 16 시간의 배터리 수명과 같은 특정 최소 기준을 충족하는 배터리 수명을 지닐 수 있다. NO 전달 장치는 백업 배터리 또는 다른 전원을 포함할 수도 있다.
NO 공급원은 가스 실린더 중 하나가 교체될 때 연속적인 NO 투여가 중단되지 않도록 2 개 이상의 가스 실린더를 포함할 수 있다. 또한, NO-함유 가스의 실린더 대신에, NO는 예컨대 적절한 화학 반응, 예를 들어, NO-방출제와 아스코르브 산과 같은 환원제의 반응에 의해 머리맡에서 생성될 수도 있다. 머리맡에서 일산화질소를 생성하는 또 다른 방법이 또한 해당 분야에 공지되어 있다.
NO 전달 장치는 또한 NO2를 지우는 자동 퍼지 및 화면상의 설정 지침이 포함된 자동화된 사용전 체크 아웃 절차를 포함할 수도 있다. 또한 시스템은 화면상의 알람 도움말, 그리고 전자 의료 기록(EMR) 시스템 또는 원격 문제해결을 위한 기술 지원 데스크와 통신하기 위한 무선 연결기능을 포함할 수도 있다. 또 다른 안전 기능은 유체 또는 가스 누출을 자동으로 감지하는 센서와 메커니즘의 통합일 수 있다.
NO 전달 장치는 PAP의 갑작스러운 증가를 피하기 위해 흡인성 NO 복용량을 서서히 감소시키는 중단 프로토콜(weaning protocol)과 같은 추가 안전 기능을 가질 수 있다. 이러한 중단 프로토콜은 NO 전달 장치의 "중단 버튼(wean button)"에 의해 시작되거나, LVAD 및/또는 NO 전달 장치와 연통된 제어 시스템에 의해 자동으로 시작될 수 있다. 중단 프로토콜은 NO 복용량의 작은 변화를 포함할 수 있는데, 예컨대 환자가 흡인성 NO를 완전히 중단할 때까지, 수 분 동안 5ppm 복용량을 감소시키고, 이어서 수 분 동안 추가 5ppm 만큼 복용량을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 중단 프로토콜에 대한 또 다른 증분은 0.1 ppm, 0.2 ppm, 0.5 ppm, 1 ppm, 2 ppm, 3 ppm, 4 ppm, 5 ppm, 6 ppm, 7 ppm, 8 ppm, 9 ppm, 10 ppm, 15 ppm 및 20 ppm, 또는 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 50 μg/kg IBW/hr를 포함한다. 복수의 중단 프로토콜이 탐지된 장애 및 장치 차단이 탁월한지 여부에 따라 사용될 수도 있다. 중단 프로토콜은 예컨대 중단 프로토콜을 환자의 현재 및/또는 이전 PH의 정도에 종속적이 되도록 하는 것과 같이 특정 환자에 대해 개별화될 수도 있다.
전술한 바와 같이, 일부 실시예들에서, 흡입성 NO 복용량은 LVAD 및/또는 환자의 다양한 파라미터의 모니터링에 응답하여 조정된다. 이러한 조정은 흡인성 NO 복용량의 증가 또는 감소(ppm 또는 μg/kg IBW/hr)를 포함할 수 있다. 조정에 대한 증분은 0.1 ppm, 0.2 ppm, 0.5 ppm, 1 ppm, 2 ppm, 3 ppm, 4 ppm, 5 ppm, 6 ppm, 7 ppm, 8 ppm, 9 ppm, 10 ppm, 15 ppm 및 20 ppm, 또는 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 또는 50 μg/kg IBW/hr를 포함한다.
본 발명에 따라서, 폐고혈압 환자가 좌심실 보조 장치(LVAD)의 연속 사용으로 폐고혈압을 해소할 것인가 여부를 결정하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 LVAD를 갖는 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제1 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계; 상기 제1 폐 혈류역학 값을 획득한 이후, 흡인성 일산화질소를 LVAD를 갖는 환자에게 투여하는 단계; 및 상기 흡인성 일산화질소 투여 동안 또는 이후 상기 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제2 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 제1 폐 혈류역학 값으로부터 제2 폐 혈류역학 값으로의 폐 혈류역학 파라미터의 적어도 10 mm Hg 및/또는 적어도 20%의 감소는 환자가 LVAD의 연속 사용 이후 폐고혈압을 해소할 가능성이 있음을 나타낸다.
상기 방법은 평균 폐동맥압(mPAP), 경폐압 차이(TPG) 및 폐 혈관 저항(PVR)으로부터 폐 혈류역학 파라미터를 선택하는 단계를 더욱 포함할 수도 있다. 상기 방법은 흡인성 일산화질소를 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여하는 단계를 더욱 포함할 수도 있다.
본 발명에 따라서, 상기 방법은 우심도자술을 수행하여 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하는 단계를 포함할 수도 있다. 환자는 제1 폐 혈류역학 값으로부터 제2 폐 혈류역학 값으로의 폐 혈류역학 파라미터의 감소가 적어도 10 mm Hg 및/또는 적어도 20%인 경우 심장 이식 목록에 등재될 수 있다. LVAD가 외식(explanted)되고 기증자 심장이 환자에게 삽입될 수 있다.
본 발명에 따라서, 좌심실 보조 장치(LVAD)의 설정을 최적화하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 흡인성 일산화질소를 LVAD를 갖는 환자에게 투여하는 단계; 흡인성 일산화질소의 투여 동안 환자에게 심장초음파(echocardiogram)를 수행하는 단계; 및 심장초음파 동안 및 흡인성 일산화질소의 투여 동안 LVAD의 하나 이상의 파라미터를 조정 또는 설정하여 심박출량을 최적화하는 단계를 포함할 수 있다. LVAD의 하나 이상의 파라미터를 조정 또는 설정하는 단계는 (i) 각각의 심장 박동에 의해 환자의 대동맥판막(aortic valve)이 개방되기 위해 필요한 최소 펌프 속도에 기초하여 LVAD에 대한 낮은 펌프 속도 설정을 결정하는 단계 또는 (ii) 환자의 심장 격막이 평탄화되는 펌프 속도에 기초하여 LVAD에 대한 높은 속도 설정을 결정하는 단계 중 하나 이상을 포함한다. 흡인성 일산화질소는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 좌심실 보조 장치(LVAD) 사용 동안 우심실 부전의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 흡인성 일산화질소를 LVAD를 갖는 환자에게 하루에 적어도 12 시간 동안 적어도 20 일 동안 투여하여 우심실 부전의 위험을 감소시키는 단계, 및 흡인성 일산화질소를 투여하기 이전에 LVAD가 작동하는지 여부를 확인하는 단계를 포함한다. 흡인성 일산화질소는 환자가 심폐 바이패스(CPB)를 중단한 이후에 투여될 수 있고, 적어도 30 일, 또는 적어도 3 개월 동안 투여될 수 있다. 흡인성 일산화질소는 5 내지 80 ppm의 농도로 또는 25 내지 150 μg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여될 수 있다.
상기 방법은 LVAD의 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 환자의 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 모니터링하는 단계, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 사전결정된 범위와 비교하는 단계, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 흡인성 일산화질소의 복용량을 조정하는 단계, 및 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보를 제공하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서, 좌심실 보조 장치(LVAD)를 갖는 환자의 좌심실을 모니터링하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 LVAD의 펌프 속도를 감소시키거나 LVAD를 끄는 단계; 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제1 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계; 흡인성 일산화질소를 환자에게 투여하여 좌심실을 전부하(preloading)하는 단계; 및 흡인성 일산화질소 투여 이후 또는 동안 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제2 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 폐 혈류역학 파라미터는 좌심방압(LAP), 폐모세혈관쐐기압(PCWP) 및 심박 출량(CO)으로부터 선택될 수 있다. 흡인성 일산화질소는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여될 수 있다. 치료는 좌심실이 개선된 경우 LVAD를 환자로부터 외식(explanting)함으로써 변화될 수 있다. 제1 폐 혈류역학 값으로부터 제2 폐 혈류역학 값까지 5 mm Hg 미만의 LAP 및/또는 PCWP의 증가는 좌심실이 개선되고 있음을 나타낸다.
본 발명에 따라서, 좌심실 보조 장치(LVAD)를 갖는 환자의 심장을 운동시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 LVAD의 펌프 속도를 감소시키거나 LVAD를 끄는 단계; 흡인성 일산화질소를 환자에게 적어도 5 분 동안 투여하여 좌심실을 전부하(preloading)하는 단계; 상기 흡인성 일산화질소 투여를 중단하는 단계; 및 상기 전부하 및 중단을 반복하여 환자 심장의 좌심실을 운동시키는 단계를 포함할 수 있다. 좌심실을 전부하하는 단계는 흡인성 일산화질소를 5 내지 80 ppm의 농도로 5 내지 30 분 범위의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 하루에 1회 내지 5회 수행될 수 있다.
본 발명에 따라서, 연속-유동 또는 반-박동 좌심실 보조 장치(LVAD)가 사용되는 동안 부작용 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 흡인성 일산화질소를 연속-유동 또는 반-박동 LVAD를 갖는 환자에게 하루에 적어도 12 시간 동안 적어도 20 일 동안 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 부작용은 감소된 박동과 관련되거나 및/또는 손상된 NO-매개 혈관 기능과 관련될 수 있다. 흡인성 일산화질소를 투여하기 이전에, LVAD의 작동이 확인될 수 있다. 흡인성 일산화질소는 환자가 심폐 바이패스(CPB)를 중단한 이후에 투여될 수 있고, 적어도 30 일 또는 30 개월 동안 투여될 수 있다. 흡인성 일산화질소는 5 내지 80 ppm의 농도로 또는 25 내지 150 μg/kg IBW/hr의 투여량으로 투여될 수 있다.
상기 방법은 LVAD의 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 환자의 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 모니터링하는 단계, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 사전결정된 범위와 비교하는 단계, 및 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 흡인성 일산화질소의 복용량을 조정하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보가 제공될 수 있다.
본 발명에 따라서, 연속-유동 또는 반-박동 좌심실 보조 장치(LVAD)를 사용하는 동안 흡인성 일산화질소의 복용량을 최적화하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 연속-유동 또는 반-박동 LVAD를 갖는 환자의 내피 기능(endothelial function)을 측정하는 단계; 흡인성 일산화질소를 상기 환자에게 제1 복용량으로 투여하는 단계; 흡인성 일산화질소의 투여 동안 상기 환자의 내피 기능을 측정하는 단계; 및 상기 흡인성 일산화질소 복용량을 조정하여 내피 기능을 최적화하는 단계를 포함할 수 있다. 환자의 내피 기능을 측정하는 단계는 (i) 혈류-매개 혈관확장(FMD) 또는 (ii) 반응성 충혈 지수(RHI) 중 하나 이상을 측정하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 환자의 혈액 및/또는 혈장 내에서 하나 또는 NO-관련 분자 및/또는 내피 기능의 또 다른 바이오마커를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. NO-관련 분자는 나이트라이트 (NO2 -), 나이트레이트 (NO3 -) 및 니트로소헤모글로빈으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따라, 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 일산화질소 전달 장치 및/또는 좌심실 보조 장치(LVAD)와 연통하는 제어 시스템을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 제어 시스템은 상기 일산화질소 전달 장치의 하나 이상의 파라미터 및/또는 상기 LVAD의 하나 이상의 파라미터를 모니터링하여 상기 일산화질소 전달 장치 및/또는 LVAD의 하나 이상의 파라미터가 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보를 제공한다. 제어 시스템은 일산화질소 전달 장치의 고장의 경우 LVAD의 펌프 속도를 감소시킬 수 있다. 제어 시스템은 LVAD의 고장이 있는 경우 일산화질소 전달 장치에 대한 중단 절차(weaning procedure)를 시작할 수 있다. 제어 시스템은 일산화질소 전달 장치에 통합될 수 있거나, LVAD에 통합될 수 있거나 또는 독립-실행형 제어 모듈의 구성요소일 수 있다. 상기 시스템은 일산화질소 전달 장치 및 LVAD를 포함할 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 "하나의 구체예", "특정 구체예", "하나 이상의 구체예" 또는 "구체예"에 대한 참조는 상기 구체예와 관련하여 설명된 특정한 특징, 구조, 재료, 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체의 다양한 곳에서 "하나 이상의 구체예에서", "특정 구체예에서", "하나의 구체예에서" 또는 "구체예에서"와 같은 문구의 출현은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징들, 구조들, 재료들, 또는 특성들은 하나 이상의 구체예에서 임의의 적합한 방식으로 결합될 수 있다.
비록 본 발명이 특정 구체예를 참조하여 설명되었지만, 이들 구체예는 단지 본 발명의 원리 및 응용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 방법 및 장치에 대해 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위 및 그 균등물의 범위 내에 있는 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.
부록 1
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
미숙아에서 INOmax®의 예방 또는 치료는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 않았다. 따라서, 안전성과 효능이 입증된 것으로 간주되지 않는다. 이런 이유로, Ikaria는 그러한 용도에서 약물 사용에 대한 권고를 할 수 없으며 이러한 모집단의 모든 진단, 예방, 및 치료 결정을 임상의에게만 위임해야 한다.
INOmax는 조산아, 아동 또는 성인에서의 사용이 승인되지 않았다.
개요
2009년 미국에서 모든 출생의 12.18%가 조산 분만(<37주 임신)이며 이로 인해 이들 유아들이 심각한 합병증과 사망에 매우 취약한 것으로 추산된다.1 미숙아는 기관지폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia, BPD)과 같은 만성 폐 질환(chronic lung disease, CLD)을 포함하여, 장기간의 신경인지 장애 및 의학적 장애의 위험이 특히 높다.2 외인성 계면활성제와 산전 스테로이드 요법을 일상적으로 사용하기 전에, 이러한 진단과 관계된 섬유화와 염증은 주로 기압장애와 산소 독성에 기인하였다.2,3 더욱 최근에는, BPD로 사망하는 유아의 폐가 역사적으로 발견된 것보다 섬유화가 적다는 사실이 입증되었다.3 또한 일반적인 발견은 현재 폐 미세혈관 발생뿐만 아니라 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 그 수용체의 감소로 인한 비정상적인 폐포화(alveolarization)를 포함하며, 이는 연구가 필요한 추가 병원성 인자를 시사한다.3
여러 연구에서, VEGF 수용체 길항제로 치료한 동물에서 흡인성 일산화질소(nitric oxide, NO)를 사용하면 폐 혈관 및 폐포 성장을 촉진시키는 것으로 나타났다.4-7 따라서 조산아 폐를 상해로부터 보호하고 정상적인 폐 성숙을 촉진시키는 것은 BPD의 위험이 있는 신생아의 결과가 개선될 수 있는 두 가지 잠재적인 방법을 나타낸다. 현재까지, 몇몇 주요 임상 연구에서 미숙아의 BPD 예방에 대한 흡인성 NO의 안전성과 효과를 평가하여 혼합 결과를 얻었다.8-15 복용량은 5 내지 20ppm 범위이지만, 이러한 모집단에서 무슨 복용량이 최적으로 고려되어야 하는지는 불분명하다. 전반적으로, 중증 호흡 곤란이 있는 피험자는 약간의 유익을 나타내는 것처럼 보였으나, 조산의 정도가 가장 큰 피험자는 성공적인 결과가 적었다. 이러한 데이터는 BPD 발달에 기여하는 복잡한 병인에 대한 이해를 넓히고 연구원이 타이밍, 투약 및 NO 치료 기간과 같은 치료 관련 변수의 변화가 치료 결과를 최적화하는 데 도움이 되는지 질문하도록 유도했다.
목차
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
NIH 합의 진술
7
Cole et al, 2011
7
메타-분석
8
Askie et al, 2011
8
Donohue et al, 2011
8
Barrington & Finer, 2010
9
Hoehn et al, 2006
9
Hoehn et al, 2000
9
EUNO (MERCIER, 2010)
10
Durrmeyer X, 2013
11
NO CLD (BALLARD RA, 2006)
13
Banks, 1999
14
Kaplan, 2006
15
Ballard PL, 2007
15
Di Fiore, 2007
16
Truog, 2007
16
Ballard PL, 2008
17
Hibbs, 2008
17
Keller, 2009a
18
Keller, 2009b
18
Posencheg, 2010
19
Ballard PL, 2010
19
Walsh, 2010
20
EARLY INO (KINSELLA, 2006)
21
Kinsella, 2009
21
Watson, 2009
22
Gadhia, 2014
23
INNOVO (FIELD, 2005)
24
Ahluwalia, 2006
25
Hoo, 2009
25
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데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
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데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
EUNO (유럽 연합 일산화 질소): INOT-27 연구
Mercier et al, 2010 (주요 단계)
전향적, 무작위, 다중심, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구가 Mercier 등에 의해 실시되어 24+0 내지 28+6주의 잉태 연령 범위이고 호흡 곤란이 있는 800명의 미숙아에서 BPD의 위험을 감소시키는데 있어 흡인성 일산화질소(NO)의 안전성과 효능을 평가하였다.15 잉태 연령은 첫 3개월간 초음파에 의하거나 또는 초음파가 불가능한 경우 마지막 생리 기간에 의해 정의되었다. 출생 후 24시간 이내에 계면활성제가 필요하거나 지속적 양성 기도 압력(CPAP)이 필요한 경우(SpO2 ≥ 85%를 유지하기 위해 평균 기도 압력 ≥ 4 cm H20에서 FiO2 ≥ 0.30) 경미-내지-중등 호흡 부전 피험자로 포함되었다. 외인성 계면활성제를 투여한지 2시간 후에 적절한 흉부 팽창을 달성하기에 충분한 기도 압력에서 SpO2>85%를 유지하기 위해 FiO2> 0.5를 요구하는 유아로서 ≥ 29주 잉태 연령이거나 또는 출생 시 체중 <500 gm인 출생아는 제외되었다. 추가 제외 기준은 다음을 포함한다: 실질적인 선천성 심장 질환(동맥관개존증 제외), 폐 발육부전; 고위험 체질의 중증 출혈 또는 응혈이상; 심각한 출생 이상, 또는 연구 전 또는 도중 임상시험 약물 또는 기구의 사용으로 인한 치료 보류 결정.
이러한 치료-계획(intent-to-treat) 모집단 중, 399명의 피험자가 NO 그룹에 무작위 선정되었고 401명의 피험자가 플라세보 그룹에 포함되었다. 피험자는 조기 치료 시작(출생 후 2-26 시간)으로 7-21일 동안 5ppm NO 또는 플라세보(질소 가스)를 받았다. 피험자가 <7일 동안 기계적 인공호흡을 필요로 하는 경우, 연구 가스는 비강 정맥(NC) 또는 비강 지속적 양성 기도 압력 (nCPAP)을 통해 투여되었다. 연령과 출생 시 체중으로 계층화하고, 일차 효능 결과를 BPD 없이 36주 월경후 연령에서 생존으로 결정하였다. 이차 결과는 다음을 포함하였다: 실질적인 뇌 손상 없는 생존; 기계적 인공호흡 일자; 입원 기간; 및 뇌실주위 백질연화증(PVL), 뇌실내 출혈 (IVH), 치료된 동맥관개존증, 천공/패혈증, 기흉, 폐출혈, 미숙아 망막증 (ROP), 또는 괴사성 장염 (NEC)의 발병을 포함하는 안전 종결점.
아래 표 1에 제시된 바와 같이 통계학적으로 유의미한 그룹간 차이가 기준선 특성에서 발견되지 않았다.
BPD가 발생하지 않은 36주 월경후 연령(PMA)에서의 생존율로 측정한 일차 유효성 결과(전체 치료 성공률)에서 유의미한 그룹 간 차이(P=0.73)는 입증되지 않았다. 완전한 일차 결과 데이터가 아래 표 2에 보고된다.
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
비록 성공률이 남성(NO: 206명 중 125명[61%]; 플라세보: 219명 중 141명[64%])보다 여성(NO: 189명 중 133명[70%]; 플라세보: 181명 중 121명[67%])에서 더 높았으나, 치료와 관련된 상대 위험도는 관찰되지 않았다(남성: 0.85, 95% CI 0.58-1.26과 비교하여 여성: 1.18, 95% CI 0.76-1.83). 나이 많은 피험자(≥26주 잉태 연령)가 나이 어린 피험자에 비하여 BPD 없이 생존할 가능성이 더 높았으나, 어느 누구도 NO의 혜택을 나타내지 않았다. NO 치료를 받은 흑인 피험자에서 비-흑인에 비해 BPD가 없는 생존율이 더 높았지만, 차이는 유의미하지 않았다. 실질적인 뇌 손상 없는 생존과 관련된 이차 결과가 아래 표 3에 명시되어 있다(실질적 뇌 손상은 머리 초음파에 기초하여 등급 3 또는 4의 뇌실내 출혈, 뇌실주위 출혈, 또는 뇌실주위 백질연화증으로 정의된다.)
800명의 피험자 중, 792명(99%)이 치료를 받았다. NO 그룹에서 평균 ± SD 치료 기간은 16.3 ± 6.5일 이었고 플라세보 그룹에서는 16.4 ± 6.6일이었다. 치료 도중 사망한 피험자를 제외시켰을 때, 평균 치료 기간은 NO 그룹에서 17.3 ± 5.9일이었고 플라세보 그룹에서 17.4 ± 5.9일이었다. 기타 이차 결과가 표 4에 보고된다.
등급 1 IVH (양쪽 모두: 5%), 등급 2 IVH (양쪽 모두: 11%), 등급 3 IVH (NO: 12%; 플라세보: 9%); 또는 등급 4 IVH (양쪽 모두: 0%)의 발병률에서 그룹간 유의미한 차이가 없었다. 낮은 PVL 비율이 또한 NO (2%) 및 플라세보 (<1%) 그룹에서 보고되었다. 36주 시점까지, NO 그룹에서 399명 중 56명(14 %)의 피험자가 사망하였고 이와 비교하여 401명 중 42명(10%)의 플라세보 피험자가 사망하였다(P=0.21). 안전 모집단에서, 가장 흔한 사망 원인은 두개내 출혈, 패혈증, 및 폐 출혈이었으며, 그룹간에 유의미한 발병률 차이는 없었다. 보고된 심각한 부작용 사례의 특성이 아래 표 5에 제시된다.
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
전반적으로, 만성 폐 질환이 없는 생존율은 그룹간에 유의미한 차이가 없었으며 임신적령기 또는 출생 시 체중 어느 것도 치료 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 유사하게, 초기 저용량 흡인성 일산화질소는 뇌실내 출혈 또는 뇌실주위 백질연화증의 비율을 변화시키지 않았다. 데이터를 철저히 검토하고 치료 분야의 여러 임상 전문가와 협의 한 후, 후원사의 평가는 이러한 단일 연구의 데이터가 안전성 신호를 나타내지 않으며 관찰된 사망률의 차이가 NO 치료와의 합리적인 연관성을 드러내지 않는다는 것이다. 존재하는 경우, 명백한 불균형의 실제 원인이 아직 알려지지는 않았지만, 낮은 출생 시 체중, 잉태 연령, 및 현장-관련 요인을 포함한 다른 교란 요인이 대체적 설명을 제공한다. 연구자들은 출생 후 처음 24시간 내에 시작하여 3주의 중앙값 동안 지속한 5 ppm NO의 사용이 경미 내지 증등 호흡 부전이 있는 고도 미숙아에서 BPD 없는 생존을 향상시키지 못했다고 결론 내렸다. 2세 및 7세 연령에서 피험자의 신경학적 평가를 포함하기 위한 장기간의 추적-조사 단계가 현재 연구에 계획되어 있는 한편, 폐 기능 시험이 7세 연령의 피험자에게 계획되어 있다.
NO CLD (만성 폐 질환을 예방하기 위한 일산화 질소)
Ballard, RA et al, 2006 (주요 단계)
Ballard와 동료들은 인공호흡 보조가 필요한 생후 7일 내지 21일의 582명의 조산아(≤1250 g, 평균 잉태 연령 [GA] 26주)에서 기관지폐 이형성증(BPD; 또한 만성 폐 질환으로 알려져 있음) 없는 생존을 향상시키는데 대한 흡인성 일산화질소(NO)의 효과를 평가하기 위하여 무작위, 계층화, 이중-맹검, 다중심, 플라세보-대조 시험을 수행하였다.13,14 피험자들은 무작위로(참여시 중앙값 나이 16일) NO 또는 플라세보 중 어느 하나를 받았고; 유아의 무작위선정은 출생 시 체중에 따라 분류되었다(500-799 g 및 800-1250 g). 다발 출생의 경우, 첫 번째 유아는 무작위였고 모든 형제자매는 비-무작위로 동일한 치료군에 배정되었다. NO 복용은 20 ppm에서 48 내지 96시간 동안 시작되었고; 복용은 이어서 24일의 최소 치료 기간 동안 매주 간격으로 10, 5, 및 2 ppm으로 감소되었다. 일차 종결점은 36주 월경-후 연령에서 BPD 없는 생존(인공호흡 지원이 필요하거나 또는 실내 공기로 호흡하는 동안 산소 포화도 >88%를 유지하지 못함)이었다.
잉태 연령, 출생 시 체중, 성별, 인종 또는 민족, 또는 기존 조건에서 기준선에서의 연구 그룹간에 유의미한 차이가 없었다. NO- 및 플라세보-치료된 유아의 평균 출생 시 체중은 각각 766g 및 759g 이었고; 중앙값 호흡 중증도 점수는 두 그룹 모두에 대하여 3.5 이었다(산소공급 지수 [OI] 5 내지 9와 균등함) 기계적 인공호흡(고주파 및 기존)을 받은 피험자와 비강 연속 기도 압력(nCPAP)을 받은 피험자 사이에 유의미한 그룹간 차이가 나타나지 않았다. 결과 데이터가 아래 표 6에 제시된다.
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
출생 시 체중 500-799g의 피험자 중, NO 치료를 받은 신생아는 더 빨리 퇴원하였으며(P=0.04) 더 짧은 기간 동안 보충 산소 요법을 받았다(P=0.006). 일차 결과는 비-무작위 선정된 형제자매가 제외되었을 때 유의미하게 유지되었다(상대 이익, 95% CI, 1.01 내지 1.53, P=0.035). 40 및 44주 월경후 연령에서, 대조군 피험자에 비하여 유의미하게 더 적은 NO 피험자가 병원에 남아 있거나 호흡 지원(기계적 인공호흡, nCPAP, 또는 보충 산소)을 필요로 하였다(40주: P=0.01; 44주: P=0.03). BPD가 발생하면, 52주 PMA까지 대조군에 비하여 NO 피험자에서 덜 심각하였으며, 모든 피험자 중 대다수는 퇴원했거나 또는 더 이상 호흡 보조가 필요하지 않았다. 사후 분석에서, NO가 플라세보와 비교하여 7 내지 14일에 등재한 신생아에서는 BPD 없는 생존을 유의미하게 개선시켰으나(49.1% vs 27.8%; P=0.005), 15 내지 21일에 등재한 신생아에서는 그렇지 않았다(40.7% vs 42.8%). Ballard와 동료들은 이러한 조산아 모집단에서 7일 내지 21일 나이 사이에 시작된 연장된 NO 치료가 단기 부작용 또는 기관지폐 이형성증 없이 생존율을 유의미하게 향상시켰다는 결론을 내렸다.
호흡 부전이 있는 조산아에서 조기 흡인성 일산화질소 요법
Kinsella et al, 2006 (5 ppm; 21일 치료)
Kinsella와 동료들은 호흡 부전(RF)이 있고 기계적 인공호흡(기존 또는 고주파)을 필요로 하는 조산아(n=793; 500 내지 1250 g의 출생 시 체중 및 평균 GA 25.6주)에서 저-복용 NO의 영향을 평가하기 위한 무작위, 다중심 시험을 수행하였다.16피험자는 무작위 선정되어(무작위 선정된 평균 나이 ~30 시간) 21일 동안(또는 발관까지) NO 5 ppm 또는 플라세보 중 어느 하나를 받았고; 무작위선정은 출생 시 체중에 따라 분류되었다.(500-749 g, 750-999 g, 및 1000-1250 g). 일차 결과 측정은 사망 또는 BPD의 결합된 종결점이었다(36주 월경-후 연령에서 보충 산소 또는 기계적 인공호흡에 대한 필요성과 비정상 흉부 방사선 사진 소견의 필요성). 다른 결과에는 중증도(등급 3 또는 4) 두개내 출혈 (ICH), 뇌실주위 백질연화증 (PVL), 및 뇌실확장증이 포함되었다. NO- 및 플라세보-치료된 유아의 평균 출생 시 체중은 각각 796 g 및 788 g이었고; 기준선 OI는 각각 5.4 및 5.8이었다
전체적으로, 사망 또는 BPD의 결합된 종말점의 발생률은 NO와 플라세보 사이에 유의미한 차이가 없었으나(71.6% vs 75.3%; RR 0.95, 95% CI 0.87 내지 1.03; P=0.24); 그렇지만, 출생 시 체중이 1000 내지 1250 g인 유아의 코호트에서, NO는 결합된 일차 종결점에서(38.5% vs 64.1%; RR 0.60, 95% CI 0.42 내지 0.86; P=0.004) 그리고 BPD 단독에서(29.8% vs 59.6%; RR 0.50, 95% CI 0.32 내지 0.79; P=0.001) 유의미한 감소와 관련이 있었다. 다른 출생 체중 계층에서 그룹 간의 일차 종결점또는 BPD의 발생률에 유의미한 차이가 없었다. 공기 누출 (6.3% vs 6.1%, P=0.94); 폐 출혈 (6.0% vs 6.6%, P=0.75); 의학적 치료가 요구되는 동맥관개존증 (PDA) (54.0% vs 53.7%, P=0.92); 외과적 결찰술이 요구되는 PDA (21.6% vs 21.8%, P=0.96); 괴사성 장염 (14.0% vs 12.5%, P=0.54); 중재시술이 요구되는 미숙아 망막증 (16.6% vs 15.2%, P=0.59); 출생 후 코르티코스테로이드 사용 (60.2% vs 55.9%, P=0.24); 36주에서의 약물 사용 (P>0.30); 또는 생존자 중 약물 사용 (P>0.25)의 발생을 포함하여, 어떤 이차 결과에서도 각각 NO와 플라세보 피험자 사이에 유의미한 차이가 없었다. 전체 코호트에서, NO는 플라세보에 비하여 PVL(5.2% vs 9.0%; RR 0.58, 95% CI 0.33 내지 1.00; P=0.048), 뿐만 아니라 중증 ICH, PVL, 및 뇌실확장증(17.5% vs 23.9%; RR 0.73, 95% CI 0.55 내지 0.98; P=0.03)의 결합된 종결점에 대한 유의미한 감소와 관련이 있었다.
Kinsella와 동료들은 NO가 호흡 부전이 있고 출생 시 체중이 500 내지 1,250 g인 미숙아에서 BPD의 전반적인 발병률을 감소시키지 않았다고 결론 지었다. 그러나, BPD의 위험은 출생 시 적어도 1,000g의 신생아 하위집단에서 감소되었으며 전체 모집단 전체에서 뇌 손상의 위험을 감소시켰다.
데이터 검토 및 참고문헌
조숙아에서의 사용
INNOVO: 중증 호흡 부전이 있는 미숙아에 대하여
흡인성 일산화질소에 의한 신생아 인공호흡 Vs 흡인성 일산화질소 없는 인공호흡 지원
Field et al, 2005 (5-40 ppm, 연구 기간 최대 12시간, 그 지점을 넘어서 가능한 NO 요법)
기존 또는 고주파 인공호흡 지원이 필요하고 (적절한 경우 계면활성제를 받았던) 중증 RF가 있는 미숙아(n=108; GA <34주 그리고 <28일의 나이)에서 NO의 효과를 무작위, 다중심, 대조, 비-맹검 시험에서 Field과 동료들에 의해 평가되었다(병행 연구가 만삭 신생아에서 수행되었으나, n=60, 여기에서는 보고되지 않았다).17 조산아 피험자들은 무작위로 NO 5 ppm (n=55) 또는 NO 없는 인공호흡 지원(n=53)에 선정되었다. NO의 복용량은 만족스러운 반응을 얻기 위해 최대 40ppm까지 증가시킬 수 있었다(15분 후 PaO2>22.5 mm Hg 증가). 이것이 교차 시험이 아니었지만, NO 그룹에서 3명의 피험자는 NO를 받기 전에 죽었고 NO-없는 그룹에서 4명의 피험자는 임상의 판단에 따라 NO를 투여하였다. 일차 결과는 1년 보정 연령에서의 사망 또는 중증 장애 그리고 퇴원 또는 CLD(36주 월경-후 연령 및/또는 인도 예정일에서 보충 산소 공급) 이전에 사망이었다. 이차 결과는 다음을 포함하였다: 입원 기간; 인공호흡 및 산소공급 시간; 부작용; 완전한 구강 섭취가 확립된 나이; 1년 보정된 신경발달 및 정신운동 결과, 호흡 상태, 및 입원. 결과가 아래 표 7 및 8에 제공된다.
비-NO 피험자와 비교하여 NO 피험자에서 보고된 부작용은 다음을 포함하였다: 기흉 (각 그룹에서 20명); 폐 출혈 (각각 4 vs 5); 치료가 필요한 동맥관개존증(각각 9 vs 13); 감염 확인(각각 23 vs 21); 감염 의심(각각 12 vs 17); 미숙아 망막증 (각각 8 vs 4); 및 7일 째 및/또는 36주 초음파 검사에서 주요한 대뇌 이상(각각 27명 중 6명 vs 21명 중 10명).
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
기준선에서, 유아는 32의 중앙값 OI 및 27주의 평균 GA를 가졌으며; 출생 시 체중은 NO 그룹 및 비-NO 그룹에서 각각 1066 g 및 890 g 이었다. 108명의 피험자 중에서, 64명(59%)이 사망했고 44명의 생존자 중에서 37명(84%)이 어떤 종류의 손상을 가졌으며 그 중 9명(20%)이 중증 장애로 분류되었다. NO에 의한 치료는 사전-규정된 일차 결과: 1년 보정 연령에서의 사망 또는 중증 장애(RR 0.99, 95% CI 0.76 내지 1.29; P=0.94); 사망 또는 인도 예정일에 보충 산소 공급(RR 0.84, 95% CI 0.68 내지 1.02; P=0.08); 또는 사망 또는 36주 월경-후 연령에 보충 산소 공급(RR 0.98, 95% CI 0.87 내지 1.12; P=0.80) 중 어느 것에도 유의미한 영향을 미치지 않았다. 사망에 대하여, NO에 대한 RR은 0.85이었다 (95% CI 0.62 내지 1.16; P=0.30). NO 피험자가 인공호흡 (로그 순위: 1.4; P=0.06); 보충 산소 공급(로그 순위: 1.4; P=0.24); 및 입원(로그 순위: 3.5; P=0.06)에 더 많은 시간을 사용하는 경향을 보였으나; 그렇지만, 이는 주로 사망한 피험자를 반영하였다(P=0.05; 로그 순위 테스트). 반대로, 이 기간은 NO로 치료받은 생존자에서 더 짧아지는 경향이 있었다. Field 및 동료들은, 덜 아픈 조산아 피험자에서 NO 사용이 만성 폐 질환의 위험을 감소시키는데 이익이 될 수 있음이 가능하다고 느꼈음에도 불구하고, 이러한 시험으로부터의 증거가 NO가 중증 호흡 부전이 있는 미숙아에 대한 결과를 향상시킨다는 가설을 뒷받침하지 않는다고 결론 지었다. 이러한 결과를 확인하기 위한 추가적인 시험이 제안되었다.
Hascoet et al, 조산아에서의 일산화질소 요법의 안전성과 효능
(France 및 Belgium에 있는 10곳의 3차 분만전후 센터, 1999년7월부터 2001년2월까지)
Hascoet et al, 2005 (편집 논평: Finer et al, 2005)
미숙아(GA <32주)에서 저-복용량 NO (5 ppm)의 효과를 평가하기 위한 무작위, 다중심 시험이 Hascoet와 동료들에 의해 수행되었다.18잉태 연령 <32주가 유일한 참여 기준이었고, 한편 난치성 저산소혈증(FiO2=1.0에 대하여 PO2<50 및 PCO2<50 mm Hg), 혈소판감소증 <50,000/mm3, 또는 주요 태아 비정상을 갖는 경우의 피험자는 제외되었다. 전체 860명의 미숙아 신생아 피험자(NO, n=415; 대조군, n=445) 중에서, 61명의 NO 피험자(40%가 <28 잉태 주) 및 84명의 대조군 피험자(45%가 <28 잉태 주)가 또한 HRF를 가졌다. NO는 5 ppm에서 개시되어 1시간 동안 유지되었고, 이후의 용량 조절은 aAO2 반응에 의해 결정되었다(양성 반응: aAO2 증가 >22; 중간 반응: aAO2<22 그러나 감소 ≥25%). 반응이 양성일 경우, NO는 2 ppm으로 감소하고 2시간 후에 중단되었다. 복용량은 5 ppm으로 유지되었고 반응이 중간인 경우 2시간마다 재평가되었다. 반응이 나타나지 않으면, NO는 2시간 동안 10 ppm으로 증가하고 재평가되었다. 치료 실패의 경우, 피험자는 4시간 후에 중단되었다. 일차 결과는 28일 연령에서 무손상 생존으로 정의되었다(즉, 호흡 지원, 산소 보충, 또는 IVH >등급 I 없음, 및 난치성 저산소혈증 없음).
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
NO와 대조군 사이에서 주요 결과에 차이가 없었으나(61.4% [23% HRF 있음] vs 61.1% [21.4% HRF 있음], P=0.943); 그렇지만, 이러한 결과는 더 큰 피험자 코호트(n=860)를 언급하며, 많은 피험자들이 무작위 중재시술을 받을 자격이 없었다. 뇌실내 출혈(6% vs 7%); 동맥관개존증 (34% vs 37%), 또는 괴사성 장염 (8% vs 6%)에서 그룹간 유의미한 차이가 없었다. 비저산소혈증 신생아와 비교하여, BPD의 위험이 HRF 대조군 피험자(OR = 3.264 [CI 1.461 내지 7.292]) vs NO 치료를 받은 HRF 피험자(OR = 1.626 [CI 0.633 내지 4.178])에서 유의미하게 증가하였다. Hascoet과 동료들은, 비록 NO에 반응하는 피험자가 중간 또는 무 반응 피험자보다 훨씬 나은 결과를 보였지만, NO 치료가 미숙아에서 안전하지만 28일째 유의미한 생존 이익을 야기하지 않는다고 결론 지었다. 저자들은 전반적인 결과가 향상되었음을 입증하기 위해 더 큰 표본 크기가 필요할 수 있음을 지적했다. 동반된 사설에서, Finer는 이러한 연구결과에 대한 해석이 연구 도중 개방-형 NO 사용의 비교적 높은 비율에 의해 더욱 제한된다는 점을 언급했다.93
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
NICHD PiNO
(국립 아동 건강 및 인간 발달 연구소 중증 호흡 부전을 갖는 미숙아에 대한 흡인성 일산화질소 시험)
& 더 큰 미숙아에서의 동시발생 파일럿
Van Meurs et al, 2005 (주요 단계, NICHD PiNO 연구)
Van Meurs 등은 NO vs 플라세보에 의한 치료의 안전성과 효과를 결정하기 위하여 중증 RF(계면활성제 이후 OI >10 x 2)가 있는 미숙아(n=420; GA <34주 및 401 내지 1,500 g의 출생 시 체중)에서 무작위, 다중심, 맹검, 플라세보-대조 시험을 수행하였다.11,94(소아과 학회 과학자 연례 회의에서 발표된 2004 추록 LB12). (주의: 데이터 안전 및 모니터링위원회(Data Safety and Monitoring Committee)가 중간 분석에서 양쪽 치료 그룹에서 예상보다 높은 사망률을 기록한 이후, 30분 내지 12시간 사이에 OI ≥10 x 2의 초기 OI 요구사항을 OI ≥5로 조정하고 이어서 30분과 24시간 사이에 두 번째 OI ≥7.5로 조정했다. 분석은 그 후 OI 기준에 기초하여 계층화되었다). 적격 유아는 보조 인공호흡을 필요로 하고 호흡 곤란 증후군 (RDS), 패혈증 또는 폐렴, 흡인 증후군, 특발성 지속성 폐 고혈압, 또는 의심되는 폐 형성부전의 진단을 받은 유아이었다. 피험자들은 무작위로 NO 또는 플라세보를 받았다. NO 복용은 5 ppm에서 시작되었고 완전한 반응을 달성하기 위해 10 ppm까지 증가될 수 있었고(PaO2의 >20 mm Hg 증가); 중단은 치료 시작 이후 10 내지 14시간 후에 발생하였다. 일차 종결점은 BPD(36주 잉태에서 산소로 치료된 것으로 정의됨) 또는 사망(입원 환자 중에 퇴원 이전 또는 365일 이내 발생)이었다.
기준선 특성은 치료 그룹간에 유사했다. NO 그룹에 대한 평균 출생 시 체중 및 잉태 연령(n=210; 840 ± 264 g; 26 ± 2주)은 플라세보 그룹(n=210; 837 ± 260 g; 26 ± 2주)에서와 유의미하게 차이나지 않았다. NO 피험자는 무작위선정에서 26 ± 23시간의 평균 나이 및 23 ± 17의 OI를 가졌고 한편 플라세보 피험자는 28 ± 22시간 나이 및 22 ± 17의 평균 OI를 가졌다.
등재된 유아의 67%가 연구 종료시점(사망, 집으로 퇴원, 또는 365일의 나이)에 도달했기 때문에 시험이 2차 계획된 임시 분석 후 조기 종료되었다. 무작위에서 평균 OI는 첫 번째 계층에 대하여 24.6이었고 두 번째 계층에 대하여 20.4이었다(첫 번째 임시 분석 후 수정된 기준으로 인해). 치료 시작 30분 후, NO 치료가 플라세보와 비교하여 PaO2 및 OI의 유의미한 향상과 관련이 있었다(둘 모두에 대하여 P<0.001). 추적-조사에서, 일차 결과의 발생률에서 NO와 플라세보 사이에는 유의미한 차이가 없었다(80% vs 82%; RR 0.97, 95% CI 0.86 내지 1.06; P=0.52). NO 및 플라세보에 대한 BPD의 비율은 각각 60% 및 68%이었고(RR 0.90, 95% CI 0.75 내지 1.08; P=0.26); 사망률은 각각 52% 및 44%이었다(RR 1.16, 95% CI 0.96 내지 1.39; P=0.11). 이차 결과는 등급 3-4 IVH 또는 PVL (각각 39% vs 32%; RR 1.25, 95% CI 0.95 내지 1.66, P=0.11); 산소 사용 일자 (각각 84 ± 63 vs 91 ± 61 일, P=0.91); 생리학적 BPD (각각 50% vs 60%; RR 0.87, 95% CI 0.68 내지 1.10, P=0.17); 입원 일자(각각 101 ± 47 vs 111 ± 48 일, P=0.65); 기계적 인공호흡 일자 (각각 39 ± 45 vs 47 ± 53 일, P=0.56); 공기 누출 (각각 35% vs 32%, RR 1.12, 95% CI 0.78 내지 1.61, P=0.55); 또는 문턱단계 미숙아 망막증 (각각 30% vs 32%, RR 1.16, 95% CI 0.81 내지 1.64, P=0.42)의 발생률에 있어서 NO와 플라세보 피험자 사이에 유의미한 차이가 없었다.
사후 분석에서, 출생 시 체중 >1,000 g인 NO-치료된 유아가 플라세보에 비하여 유의미하게 낮은 일차 종결점의 위험을 갖는 것으로 관찰되었으며(50% vs 69%; RR 0.72, 95% CI 0.54 to 0.96; P=0.03); 그렇지만, 체중 ≤ 1,000 g의 NO-치료된 유아는 더 높은 사망률(RR 1.28, 95% CI 1.06 내지 1.54; p=0.01) 및 더 높은 중증 뇌실내 출혈(IVH) 또는 PVL 비율(RR 1.40, 95% CI 1.03 내지 1.88; P=0.03)을 가졌다. 기존 인공호흡은 더 높은 사망률과 유의미한 관련이 있는 것으로 나타났다(P=0.01). 전체 모집단에서 중증 IVH 또는 PVL의 발생률은 그룹간에 유의미한 차이가 없었다.
Van Meurs, 2007 (더 큰 미숙아의 동시발생, 파일럿 연구)
중증 호흡 부전(OI ≥15 x 2)이 있는 29명의 더 큰 미숙아(<34 GA주; 출생 시 체중 >1,500 g)의 별도의 동시발생, 소규모 파일럿 연구에서, Van Meurs 및 동료들은 NO 사용의 안전성 및 효과를 평가하였다.10 적격 피험자는 RDS, 폐렴 및/또는 패혈증, 특발성 폐 고혈압, 흡인 증후군, 또는 의심되는 폐 형성부전의 기본 진단과 함께 기계적인 인공호흡을 필요로 하였다. 모두는 OI 요구사항을 충족시키기 이전에 ≥1 복용량의 계면활성제 4시간을 섭취했어야 했다. (주의: 데이터 안전 및 모니터링위원회(Data Safety and Monitoring Committee)가 중간 분석에서 양쪽 치료 그룹에서 예상보다 높은 사망률을 기록한 이후, 30분 내지 12시간 사이에 OI ≥15 x 2의 초기 OI 요구사항을 30분과 24시간 사이에 OI ≥10 x 2로 조정했다. 분석은 그 후 OI 기준에 기초하여 계층화되었다). 피험자는 선천성 심장 질환, 혈소판감소증, 출혈 체질, 또는 완전한 치료를 보류하겠다는 결정을 받은 경우 제외되었다). 피험자들은 무작위로 5 ppm에서 시작된(필요한 경우 10 ppm까지 잠재적으로 증가) NO 치료(n=14; 남성, n=10) 또는 플라세보(n=15; 남성, n=9)를 투여받고 14일까지 치료가 지속되었다. 일차 결과는 사망 및/또는 BPD이었고 이차 결과는 등급 3-4 IVH 또는 PVL의 발병; 산소공급 일자; 입원 및 인공호흡의 기간; 공기 누출 발생, 및 미숙아 망막증을 포함하였다.
RDS의 진단을 받은 피험자의 대다수(NO, n=11; 플라세보, n=11)에서 기준선 특성화에서 그룹간 통계적으로 유의미한 차이가 없었고 아무도 흡인 증후군을 갖지 않았다. 퇴원 이전에, NO 피험자의 36%(n=5) 및 대조군 피험자의 27%(n=4)가 사망했다. 연구 종결시에, 일차 또는 이차 결과에서 유의미한 차이가 보고되지 않았다(OI 참여 계층 조정 전후). OI에 대한 조정-후, 사망 및/또는 BPD에 대한 조정된 상대위험도는 RR 0.80, 95% CI 0.43 내지 1.48, P=0.50으로 보고되었고; 사망 단독은 RR 1.26, 95% CI 0.47 내지 3.41, P=0.65; 그리고 BPD 단독은 RR 0.40, 95% CI 0.47 내지 3.41, P=0.21로 보고되었다. 차이가 크지 않았지만, NO 그룹에서는 등급 3-4 IVH/PVL 또는 공기 누출의 발생이 보고되지 않았고, 한편 IVH/PVL 및 공기 누출은 2명의 대조군 피험자 각각에서 보고되었다. 인공호흡 (P=0.08) 및 입원 시간(P=0.10)은 대조군(16.8 ± 13.9 일; 68.5 ± 58.3 일)과 비교하여, NO 그룹(8.7 ± 5.4 일; 36.0 ± 21.8 일)에서 더 짧은 일자의 경향을 보였다. 두 그룹에서 모든 피험자에 대하여 메트헤모글로빈 농도는 ≤4%에서 유지되었고 NO2 농도는 ≤3 ppm에서 유지되었다. 개방형 NO 사용의 프로토콜 편차는 2명의 대조군 피험자 및 NO-무반응자인 1명의 피험자에서 기록되었다. Van Meurs와 동료들은 이러한 파일럿 연구에서 NO 사용이 OI 계층화 조정 전후의 사망 및/또는 BPD 발병을 현저하게 감소시키지 않았다고 결론 지었지만 이러한 결과를 확인하기 위해서는 더 큰 표본 크기의 추가 연구가 필요하다고 제안했다.
Schrieber 및 동료들의 조산아 연구
Schreiber et al, 2003 (1일째 10 ppm, 이어서 5 ppm x 6일: CLD/사망에 대한 NO 효과)
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
Schreiber 및 동료들은 기계적 인공호흡과 계면활성제 요법이 필요한 RDS를 갖는 미숙아(n=207; GA <34주, <72시간 나이, 및 출생 시 체중 <2,000 g)에서 무작위, 단일-중심, 이중-맹검, 플라세보-대조, 2 x 2 요인 설계 시험을 수행하였다.8포함 기준은 다음을 포함하였다: 기관 삽관 및 필요한 기계적 인공 호흡뿐만 아니라 외인성 계면 활성제, 한편 주요 선천성 비정상 또는 태아 수종을 가진 신생아는 제외되었다. 신생아는 무작위로 NO (n=105) 또는 플라세보 (n=102) 중 하나를 투여받았고 간헐적 강제 인공호흡 (IMV) 또는 고-주파 진동 인공호흡 (HFOV) 중 하나를 받았다. NO 치료는 첫째 날(12시간 내지 24시간) 연속 흡입으로 10 ppm의 복용량으로 시작하여 6일 동안 5 ppm으로 지속되었다. 인공호흡 전략은 프로토콜에 따라 임상의에 의해 결정되었고 임상의가 피험자의 상태가 대안을 보증하기에 충분히 중요하다고 느끼는 경우에는 연구 중에 변경될 수 있었다. 이것이 발생하면, 연구 가스는 지속되지 않았다. 퇴원 또는 6개월 나이 중 늦은 시점에 이전에 사망한 피험자는 분석에 포함되었다.
일차 결과 측정은 사망 또는 만성 폐 질환(CLD)이었고 이차 결과는 기계적 인공호흡 및 입원의 기간을 포함하였다. 인공호흡 전략, 출생 시 체중, 및 초기 폐 질환의 중증도에 대한 영향을 평가하기 위해 추가적인 사후 분석이 일차 결과에 대해 수행되었다. IVH, PVL, 폐 간질성 폐기종, 기흉, 및 인도메타신 또는 수술이 필요한 동맥관개존증을 비롯하여, 부작용이 또한 포착되고 평가되었다. 농도가 5%를 초과하는 경우 연구 가스를 중단할 것을 권장하면서 매일 메트헤모글로빈 농도를 측정했다.
기준선에서, 중앙값 OI는 6.94이었고 평균 출생 시 체중은 1,017 g (NO) 및 949 g (플라세보)이었다. 일차 결과(사망 또는 CLD)의 발생률은 플라세보 (63.7%)와 비교하여 NO 그룹 (48.4%)에서 유의미하게 낮았으며(RR 0.76, 95% CI 0.60 내지 0.97; P=0.03) 출생 시 체중에 근거해서는 두 그룹 모두에서 유의미하게 변하지 않았다(P=0.36). 사후 분석에서, NO는 기준선 OI가 중앙값보다 낮았던 유아들에서 플라세보에 비하여 일차 결과의 위험을 유의미하게 감소시켰으나(RR 0.53, 95% CI 0.35 내지 0.81) 인공호흡 전략의 영향은 유의미하게 관련되지 않은 것으로 밝혀졌다(P=0.11). 폐 출혈 발생률은 그룹들 간에 유의미하게 다르지 않았으나; 그렇지만, NO에 의한 치료는 플라세보와 비교하여 중증 IVH 및 PVL의 발생률에 있어서 유의미한 감소와 관련되었다(RR 0.53, 95% CI 0.28 내지 0.98; P=0.04).기흉, 폐 간질성 폐기종, 증상성 동맥관개존증, 괴사성 장염, 패혈증, 미숙아 망막증 또는 뇌수종에서 그룹간 유의미한 차이가 없었다. 생존자들 사이에서, 기계적 인공호흡의 중앙값 기간은 NO 그룹에서 16일이었고 플라세보 그룹에서는 28.5일이었다(P=0.19). 중앙값 병원 입원 기간은 NO 그룹에서 65일이었고 플라세보를 받은 피험자는 76일이었다(P=0.22). Schreiber와 동료들은 초기에 개시된 저용량의 NO가 이들 피험자에서 CLD와 사망의 발생률을 낮추고 미숙아, 중증 IVH 및 PVL과 종종 관련된 두 가지 합병증의 위험을 줄일수 있다고 결론 지었다. 유의미한 상호작용을 탐지할 수 있을 만큼 충분한 추가 연구가 이러한 모집단에서 NO 치료에 대하여 HFOV와 비교하여 IMV의 영향을 재평가하기 위해 제안되었다.
Franco-Belgian Collaborative NO Trial
The Franco-Belgium Collaborative NO Trial Group, 1999
무작위, 대조, 다중심 연구가 Franco-Belgium Collaborative NO Trial Group에 의해 NO와 기존 또는 HFOV 치료의 효과를 비교하기 위해 중증 신생아 호흡 부전(RF) 및 영구적인 저산소혈증(기계적 인공호흡 및 계면활성제 요법에도 불구하고)이 있는 조산아 (GA <33주) 및 준-만삭 (GA >33주) 신생아(<7일 나이)에서 수행되었다.19 12.5 내지 30의 OI를 갖는 미숙아(n=85)가 이러한 연구에 포함되었다. 피험자들은 10 ppm NO (n=40) 또는 NO 없이 인공호흡 치료(기존 필수 또는 고-주파 진동)(n=45)에 무작위 선정되었다. 피험자들은 또한 폐 질환의 유형, 잉태 연령, 및 임상 시험에 의해 3개 그룹(RDS; 특발성 PPHN; 또는 MAS)으로 계층화되었다. OI가 NO를 요구하는 상한치보다 높거나(프랑스 의약품 관리기관 권고사항에 의함) 또는 피험자들이 치명적인 선천성 비정상, 좌심형성부전증, 사이아노틱 심장 질환, 선천성 횡격막 탈장 or other 폐 형성부전, 난치성 패혈성 쇼크, 출산시 질식에 의한 비정상 신경 상태, ICH, 또는 중증 좌-우 단락형성이 있는 PDA를 갖는 경우, 이들은 제외되었다. 기준선 동맥 혈액 가스 및 인공호흡/산소공급 파라미터를 취하여 치료를 시작했다. 측정은 치료 후 30분, 그리고 다시 1시간, 2시간, 6시간, 12시간 및 24시간에 반복했다. 메트헤모글로빈을 4-시간 시점에서 그리고 그 후 매일 측정하였다. OI가 GA에 기초하여 상한에 도달하면, 20 ppm NO가 대조군 그룹의 신생아에게 투여되었고 NO 그룹에서는 외인성 계면활성제 및/또는 인공호흡 유형의 전환이 실시되었다(프랑스 의약청 권고에 따라). 일차 종결점은 2시간에서 OI 감소이었다. 이차 종결점은 기계적 인공호흡의 기간, 산소 사용, 및 NICU 시간, 뿐만 아니라 CLD, ICH, PVL, 및 사망의 발생률을 포함하였다.
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
OI 감소는 대조군에 비하여 NO 그룹에서 더 컸으며(중앙값 -5.4 vs-3.6); 그렇지만, 이러한 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다(P=0.11). 생존하고 신경 합병증이 없거나(NO, 40%; 대조군, 38%); ICH 및 PVL을 가졌거나(NO, 32%; 대조군, 27%); 또는 사망한 (NO,27%, 대조군, 35%) 조산아 NO와 대조군 피험자 사이에 유의미한 차이가 관찰되지 않았다. NO를 받은 미숙아는 더 적은 기계적 인공호흡 일자(12일 vs 16일), 산소 보충 일자(14일 vs 23일), 및 NICU 일자(26일 vs 33일)을 보냈으나; 그러나, 이러한 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다(P≥0.29). 저자에 의해 보고된 시험 제한점은 다음을 포함하였다: 1) 인공호흡 전략, 발관 및 산소 보충 기준에서 시험 사이트에 의한 상당한 변동성; 2) NO 그룹에서 기준선 OI가 높을수록 질병의 중등도가 높음을 시사; 3) 맹검의 부족; 4) 윤리적 이유로 인한 플라세보에서 NO로의 교차; 및 5) 조산아 등재률이 예상보다 낮음. 저자들은 비록 조기 저-복용량의 NO가 준-만삭아 신생아에서 인공호흡의 기간 및 NICU 체류 기간을 줄여줌에도 불구하고, 이는 이러한 연구의 조산아 코호트에서 유의미한 효과가 없다고 결론 지었다.
데이터 검토 및 참고문헌
미숙아에서의 사용
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Claims (18)
- 폐고혈압 환자가 좌심실 보조 장치(LVAD)의 연속 사용으로 폐고혈압을 해소할 것인가 여부를 결정하는 방법으로서, 상기 방법은
LVAD를 갖는 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제1 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계;
상기 제1 폐 혈류역학 값을 획득한 이후, 흡인성 일산화질소를 LVAD를 갖는 환자에게 투여하는 단계; 및
상기 흡인성 일산화질소 투여 동안 또는 이후 상기 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제2 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계를 포함하며,
여기서 상기 제1 폐 혈류역학 값으로부터 상기 제2 폐 혈류역학 값으로의 폐 혈류역학 파라미터의 적어도 10 mm Hg 및/또는 적어도 20%의 감소가 환자가 LVAD의 연속 사용 이후 폐고혈압을 해소할 가능성이 있음을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 폐 혈류역학 파라미터는 평균 폐동맥압(mPAP), 경폐압 차이(TPG) 및 폐 혈관 저항(PVR)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 흡인성 일산화질소는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하는 것은 우심도자술(right heart catheterization)을 수행하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서,
제1 폐 혈류역학 값으로부터 제2 폐 혈류역학 값으로의 폐 혈류역학 파라미터의 감소가 적어도 10 mm Hg 및/또는 적어도 20%인 경우 환자를 심장 이식 목록에 등재하는 단계; 및
LVAD를 외식(explanting)하고 기증자 심장을 환자에게 삽입하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 좌심실 보조 장치(LVAD)의 설정을 최적화하는 방법으로서, 상기 방법은
흡인성 일산화질소를 LVAD를 갖는 환자에게 투여하는 단계;
흡인성 일산화질소의 투여 동안 환자에게 심장초음파(echocardiogram)를 수행하는 단계; 및
심장초음파 동안 및 흡인성 일산화질소의 투여 동안 LVAD의 하나 이상의 파라미터를 조정 또는 설정하여 심박 출량을 최적화하는 단계를 포함하며,
여기서 LVAD의 하나 이상의 파라미터의 조정 또는 설정은 (i) 각각의 심장 박동에 의해 환자의 대동맥판막(aortic valve)이 개방되기 위해 필요한 최소 펌프 속도에 기초하여 LVAD에 대한 낮은 펌프 속도 설정을 결정하는 것 또는 (ii) 환자의 심장 중격이 평탄화되는 펌프 속도에 기초하여 LVAD에 대한 높은 속도 설정을 결정하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제6항에 있어서, 상기 흡인성 일산화질소는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 좌심실 보조 장치(LVAD) 사용 동안 우심실 부전의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
흡인성 일산화질소를 투여하기 이전에 LVAD가 작동하는지 여부를 확인하는 단계;
흡인성 일산화질소를 LVAD를 갖는 환자에게 하루에 적어도 12 시간 동안 적어도 20 일 동안 투여하여 우심실 부전의 위험을 감소시키는 단계를 포함하며,
여기서 상기 흡인성 일산화질소는 환자가 심폐 바이패스(CPB)를 중단한 후에 처음으로 투여되는 것이 아닌 것을 특징으로 하는 방법. - 제8항에 있어서, 상기 흡인성 일산화질소는 5 내지 80 ppm의 농도 또는 25 내지 150 μg/kg IBW/hr의 복용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, LVAD의 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 환자의 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 모니터링하는 단계, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터를 사전결정된 범위와 비교하는 단계, 및 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 흡인성 일산화질소의 복용량을 조정하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 출력 파라미터 및/또는 상기 하나 이상의 혈류역학 파라미터가 상기 사전결정된 범위를 벗어나는 경우 경보를 제공하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 좌심실 보조 장치(LVAD)를 갖는 환자의 좌심실을 모니터링하는 방법으로서, 상기 방법은
LVAD의 펌프 속도를 감소시키거나 LVAD를 끄는 단계;
환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제1 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계;
흡인성 일산화질소를 환자에게 투여하여 좌심실을 전부하(preloading)하는 단계; 및
흡인성 일산화질소 투여 이후 또는 동안 환자의 하나 이상의 폐 혈류역학 파라미터를 측정하여 제2 폐 혈류역학 값을 획득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제12항에 있어서, 상기 폐 혈류역학 파라미터는 좌심방압(LAP), 폐모세혈관쐐기압(PCWP) 및 심박 출량(CO)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 흡인성 일산화질소는 5 내지 80 ppm의 농도로 적어도 10 분 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 제1 폐 혈류역학 값으로부터 상기 제2 폐 혈류역학 값까지 5 mm Hg 미만의 LAP 및/또는 PCWP의 증가가 좌심실이 개선되고 있음을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 좌심실이 개선되는 경우 치료를 수정하는 수정단계를 더욱 포함하며, 상기 수정단계는 환자로부터 LVAD를 외식(explanting)시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 좌심실을 전부하하는 단계는 흡인성 일산화질소를 5 내지 80 ppm의 농도로 5 내지 30 분 범위의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하며, 상기 전부하는 하루에 1회 내지 5회 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 심장을 운동시키는 단계를 더욱 포함하며, 상기 운동시키는 단계는 상기 흡인성 일산화질소 투여를 중단하는 단계; 및
상기 전부하 및 중단을 반복하여 환자 심장의 좌심실을 운동시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
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