KR20190010533A - 항생제 감수성을 결정하는 방법 및 시스템 - Google Patents

항생제 감수성을 결정하는 방법 및 시스템 Download PDF

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조지 테렌스 워커
토니 록웨일러
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옵젠, 인크.
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Abstract

본 발명은 항생제 내성 박테리아에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 적절한 치료적 요법을 결정하기 위한 방법, 시스템, 및 키트를 제공한다.

Description

항생제 감수성을 결정하는 방법 및 시스템
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 3월 7일에 출원된 가출원 U.S. 제62/304,807호, 및 2016년 3월 8일에 출원된 가출원 U.S. 제62/305,247호의 이익 및 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 유전 정보를 사용하여 생물학적 샘플에서 감염성 미생물과 같은 미생물의 항생제 감수성을 신속히 결정하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 그람 양성 박테리아 또는 그람 음성 박테리아와 같은 임의의 감염성 미생물에 대한 신속한 확인, 타이핑, 항생제 감수성 결정, 및/또는 항생제 최소 억제 농도(MIC) 결정에 적용될 수 있다.
균혈증, 패혈증, 및 폐렴과 같은 미생물 감염은 흔히 다제내성균(MDRO)과 관련되어 있다. 질병 통제 및 예방 센터에 따르면, MDRO는 3종 이상의 항미생물제에 내성인 미생물로서 정의된다. 신속하고 정확한 미생물 확인 및 약제 감수성 시험 방법은 질병 진단, 감염의 치료, 및 미생물 감염과 관련된 질병 발생을 추적하는데 필수적이다.
전통적인 미생물 확인 방법은 통상적인 미생물학적 절차(즉, 문제의 미생물의 순수한 콜로니를 단리한 다음, 상기 단리물을 고체 배지 상에서 또는 액상으로 배양하는 것) 후 유기체의 생화학적 및/또는 표현형 특징의 분석(즉, 그람 염색 및/또는 DNA 분석)을 포함한다. 전통적인 약제 감수성 시험 방법은 전형적으로 문제의 미생물의 순수한 콜로니의 단리 후 액체배지 희석(broth dilution) 또는 한천 확산 분석을 사용한 상기 단리물의 성장의 분석을 필요로 한다.
액체배지 희석법은 문제의 미생물의 순수한 단리물을, 최소 억제 농도(MIC), 또는 MIC 유사 측정이 결정되는, 일련의 지정된 농도의 특정 항생제를 함유하는 성장 배지(전형적으로, 뮬러 힌튼 액체배지)에 접종하는 것을 포함한다. 접종된 배지를 18-24시간 동안 배양하고, 탁도, 펠렛 크기, 및/또는 발색 또는 형광 모이어티의 방출에 의해 측정되는 가시적인 성장을 관찰한다. 단리된 유기체의 성장을 완전히 억제하는 가장 낮은 항생제 농도를 MIC로 기록한다.
한천 확산 분석은 문제의 미생물의 순수한 단리물을 접종한 한천 배지(전형적으로, 뮬러 힌튼 한천 플레이트)의 표면에 항생제 함유 디스크 또는 항생제 구배 스트립을 놓는 것을 포함한다. 플레이트를 18-24시간 동안 배양하고, 그 시간 동안 항생제 물질이 디스크 또는 스트립으로부터 확산되어, 항생제의 유효 농도가 디스크 또는 스트립으로부터의 반경의 함수로서 변화한다. 디스크 또는 스트립 주위에 생성된 성장이 없고/거나 색상이 없는 영역(즉, 억제 구역)의 직경은, 만약에 존재하는 경우, MIC에 정비례한다.
현재 FDA에 의해 승인된 항생제 감수성 시험 방법은 약 105 CFU/mL 미생물의 접종을 필요로 한다. 임상 샘플은 일반적으로 105 CFU/mL보다 훨씬 적게 함유하기 때문에, FDA 승인 시험을 임상 표본에 직접 적용하기 어렵다. 전형적으로, 임상 샘플을 배양 배지에 접종하여, 미생물의 수가 약 108 CFU/mL에 도달할 때까지 성장시킨다. 일반적으로, 미생물 확인 및 항생제 감수성 시험 과정은 완료하기까지 48 내지 72시간이 필요하며, 이 시간 동안 미생물은 계속 환자와 환경에 퍼진다.
감염성 미생물을 확인하고 효과적인 항생제 요법을 선택하는데 필요한 시간을 단축하면, 이환율 및 사망률을 현저하게 감소시키고, 전염병 발생을 예방하며, 공격적인 미생물 감염을 가진 환자를 치료하는 비용을 줄일 수 있다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 신속한 미생물 검출 및 약제 감수성 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태는 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성(phenotypic antibiotic resistance)을 예측하는 방법이다. 방법은 박테리아에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일(infection source profile)을 생성하는 단계 및 감염원 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 박테리아는 병원성 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터의 생물학적 샘플로부터 수득될 수 있거나 또는 박테리아는 환경으로부터 수집될 수 있다.
본 발명의 일 양태는 대상에서 박테리아 감염을 치료하는 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 결정하는 방법이다. 방법은 대상으로부터 생물학적 샘플(예컨대, 병원성 박테리아를 포함함)을 수득하는 단계, 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일을 생성하는 단계, 및 감염원 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 박테리아 감염을 치료하는 항생제의 MIC를 확인하는 단계를 포함한다. 방법은 항생제를 선택하고 항생제를 MIC에 기초한 투여량으로 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구현예에서, 대상은 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심된다. 구현예에서, 대조군 프로파일은 데이터베이스이다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 생물학적 샘플은 항문 스왑(swab), 직장 스왑, 피부 스왑, 코 스왑, 상처 스왑, 대변, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 객담, 호흡기 세척액, 뇌 척수액, 또는 박테리아 배양물일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 박테리아 단리물에 대한 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 결정하는 방법이다. 방법은 박테리아 단리물에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일을 생성하는 단계 및 감염원 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 박테리아 단리물에 대한 항생제의 MIC를 확인하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 박테리아 단리물은 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득될 수 있거나 또는 박테리아 단리물은 환경으로부터 수집될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 감염원이 항생제에 감수성일지 여부를 결정하는 방법이다. 방법은 감염원을 포함하는 샘플을 수득하는 단계, 샘플에서 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일을 결정하는 단계, 및 감염원 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 감염원이 항생제에 감수성일지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 샘플은 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득될 수 있거나 또는 샘플은 환경으로부터 수집될 수 있다.
본 발명의 일 양태는 유전적 프로파일을 항생제의 최소 억제 농도(MIC)와 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 방법이다. 방법은 박테리아 종 또는 박테리아 균주의 복수의 박테리아 단리물을 수득하는 단계로서, 복수의 박테리아 단리물 각각에 대한 항생제의 MIC가 알려져 있는 것인 단계, 각각의 박테리아 단리물에 대한 유전적 프로파일을 결정하는 단계로서, 유전적 프로파일은 하나 이상의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 포함하는 것인 단계, 및 각각의 단리물에 대한 각각의 유전적 프로파일을 항생제의 알려진 MIC와 연관시켜, 유전적 프로파일을 항생제의 MIC와 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 이 방법에 의해 생성된 데이터베이스를 포함한다. 데이터베이스를 포함하는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체가 또한 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 유전적 프로파일을 항생제에 대한 감수성과 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 방법이다. 방법은 박테리아 종 또는 박테리아 균주의 복수의 박테리아 단리물을 수득하는 단계로서, 복수의 박테리아 단리물 각각은 적어도 하나의 항생제에 대해 알려진 감수성을 가지는 것인 단계, 각각의 단리물에 대한 유전적 프로파일을 결정하는 단계로서, 유전적 프로파일은 하나 이상의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 포함하는 것인 단계, 및 각각의 단리물에 대한 각각의 유전적 프로파일을 적어도 하나의 항생제에 대한 알려진 감수성과 연관시켜, 유전적 프로파일을 적어도 하나의 항생제에 대한 감수성과 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 이 방법에 의해 생성된 데이터베이스를 포함한다. 데이터베이스를 포함하는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체가 포함된다.
본 발명의 추가의 양태는 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 방법이다. 방법은 박테리아에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일을 생성하는 단계 및 감염원 프로파일을 이전의 2개 중 하나의 양태의 데이터베이스와 비교하여 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 박테리아는 병원성 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득될 수 있거나 또는 박테리아는 환경으로부터 수집될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 샘플에서 박테리아 종 또는 박테리아 균주를 확인하는 방법이다. 방법은 샘플에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 샘플 프로파일을 생성하는 단계 및 샘플 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 샘플에서 박테리아 균주를 확인하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 샘플은 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득될 수 있거나 또는 샘플은 환경으로부터 수집될 수 있다.
본 발명의 일 양태는 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 방법이다. 방법은 박테리아에서 복수의 항생제 내성 유전자의 발현을 평가하는 단계 및 항생제 내성 유전자의 발현으로부터 박테리아의 표현형 내성을 나타내는 스코어를 계산하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 박테리아는 병원성 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득될 수 있거나 또는 박테리아는 환경으로부터 수집될 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 샘플, 박테리아, 또는 박테리아 단리물이 환경으로부터 수득되는 경우, 방법은 접촉 주의 권고를 하는 단계, 예컨대, 환자를 검역 영역 또는 병동으로 격리시키는 것, 상기 환자에게 개인 공간을 제공하는 것, 환자의 공간에 들어갈 때 개인 방호복을 착용하는 것, 환자 이동을 제한하는 것, 비집락형성(non-colonized) 또는 비감염 환자 또는 의료진이 환자에 접근하는 것을 제한하거나 한정하는 것, 및 전용 환자 케어 장비를 제공하는 것 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 항생제 내성 유전자는 aac(3)-Ia, aac(3)-Ic, aac(3)-Id/e, aac(3)-II(a-d), aac(3)-IV, aac(6')-Ia, aac(6')-Ib/Ib-cr, aac(6')-Ic, aac(6')-Ie, AAC(6')-IIa, aadA12-A24, aadA16, aadA3/A8, aadA5/A5, aadA6/A10/A11, aadA7, aadA9, ACC-1, ACC-3, ACT-1, ACT-5, ANT(2'')-Ia, ant(3'')-Ia, ant(3'')-II, aph(3')-Ia/c, aph(3')-IIb-A, aph(3')-IIb-B, aph(3')-IIb-C, aph(3')-IIIa, aph(3')-VIa, aph(3')-Vib, aph(3')-XV, aph(4)-Ia, aph(6)-Ic, armA, BEL-1, BES-1, CFE-1, CMY-1, CMY-2, CMY-41, CMY-70, CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8/25, CTX-M-9, dfr19/dfrA18, dfrA1, dfrA12, dfrA14, dfrA15, dfrA16, dfrA17, dfrA23, dfrA27, dfrA5, dfrA7, dfrA8, dfrB1/dfr2a, dfrB2, DHA, dhfrB5, E. 클로아카에 GyrA, E. 클로아카에 parC, E. 콜리 GyrA, E. 콜리 parC, ere(A), ere(B), erm(B), floR, FOX-1, GES-1, GIM-1, IMI-1, IMP-1, IMP-2, IMP-5, K. 뉴모니애 GyrA, K. 뉴모니애 parC, KPC-1, MCR-1, MIR-1, MOX-1, MOX-5, mph(A), mph(D), mph(E), msr(E), NDM-1, NMC-A, oqxA, oqxB, OXA-1, OXA-10, OXA-18, OXA-2, OXA-23, OXA-24, OXA-45, OXA-48, OXA-50, OXA-50, OXA-51, OXA-54, OXA-55, OXA-58, OXA-60, OXA-62, OXA-9, P. 애루지노사 GyrA, P. 애루지노사 parC, PER-1, PSE-1, QnrA1, QnrA3, QnrB1, QnrB10, QnrB11, QnrB13, QnrB2, QnrB21, QnrB22, QnrB27, QnrB31, QnrD1, QnrS1, QnrS2, QnrVC1, QnrVC4, rmtB, rmtF, SFC-1, SHV-G238S & E240, SHV-G156(WT), SHV-G156D, SHV-G238 & E240(WT), SHV-G238 & E240K, SHV-G238S & E240K, SIM-1, SME-1, SPM-1, strA, strB, Sul1, Sul2, Sul3, TEM-E104(WT), TEM-E104K, TEM-G238 & E240(WT), TEM-G238 & E240K, TEM-G238S & E240, TEM-G238S & E240K, TEM-R164(WT), TEM-R164C, TEM-R164H, TEM-R164S, tet(A), tetA(B), tetA(G), tetAJ, tetG, TLA-1, VanA, VEB-1, VIM-1, VIM-13, VIM-2, 또는 VIM-5일 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 항생제는 아미카신, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 아즈트레오남, 세파졸린, 세페핌, 세포탁심, 세포탁심, 세포탁심/K 클라불라네이트, 세폭시틴, 세프타지딤, 세프타지딤/K 클라불라네이트, 세프트리악손, 세푸록심, 시프로플록사신, 에르타페넴, 겐타마이신, 이미페넴, 레보플록사신, 메로페넴, 니트로푸란토인, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐, 테트라사이클린, 티카르실린/K 클라불라네이트, 티게사이클린, 토브라마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 제르박사(세프톨로잔 및 타조박탐), 이미페넴/실라스타틴/렐레박탐, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 세파졸린, 세프트리악손, 클로람페니콜, 클린다마이신, 답토마이신, 에리트로마이신, 겐타마이신, 겐타마이신 시너지 스크린, 이미페넴, 레보플록사신, 리네졸리드, 메로페넴, 목시플록사신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 페니실린, 리팜핀, 스트렙토마이신, 시네르시드, 테트라사이클린, 트리메토프림/설파메톡사졸, 또는 반코마이신일 수 있다.
임의의 상기 양태 또는 구현예에서, 박테리아는 종 에셰리키아 콜리(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 슈모도나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 스트렙토코커스 콘스텔라투스(Streptococcus constellatus), 스트렙토코커스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 엔테로박터 애로제네스(Enterobacter aerogenes), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 해모필러스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 클라미도필라 뉴모니애(Chlamydophila pneumoniae), 클로스트리듐(Clostridium)속 종, 또는 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis) 유래일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참조로 본원에 명확히 포함된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 본원에 기재된 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백하며 이에 의해 포함될 것이다.
상기 및 추가의 특징은 첨부된 도면과 함께 하기 상세한 설명으로부터 보다 명확하게 이해될 것이다.
도 1은 항생제 세페핌에 대한 감수성의 결정 트리(decision tree)를 포함한다. 결정 트리는 항생제 내성 유전자 KPC, CTX-M-1, CTX-M-9, VEB, 및 NDM에 대한 양성/음성 결과를 포함한다.
도 2는 항생제 레보플록사신에 대한 감수성의 결정 트리를 포함한다. 레보플록사신 최소 억제 농도(MIC) 값은 3개의 유전자에 대한 유전자형에 기초한다.
도 3은 표현형 AST로부터의 측정된 최소 억제 농도(MIC) 값과 클렙시엘라의 단리물에 대한 예측된 MIC 값의 비교를 포함한다. 세페핌 최소 억제 농도(MIC) 값은 베타-락타마제 유전자에 대한 유전자형에 기초한다.
도 4는 항생제 세페핌에 대한 감수성을 예측하는 클렙시엘라에서의 내성 유전자의 비교를 포함한다.
도 5는 항생제 세프타지딤, 세페핌, 에트라페넴, 메로페넴, 및 이미페넴에 대한 클렙시엘라 및 E. 콜리의 예측된 비감수성을 포함한다.
도 6은 표현형 AST로부터의 측정된 최소 억제 농도(MIC) 값과 슈모도나스 애루지노사의 단리물에 대한 예측된 MIC 값의 비교를 포함한다. 레보플록사신 예측된 최소 억제 농도(MIC) 값은 P. 애루지노사 DNA 자이라제(gyrase)의 돌연변이에 기초한다.
도 7은 항생제 레보플록사신에 대한 감수성을 예측하는 P. 애루지노사에서의 자이라제(gyrase) 유전자형의 비교를 포함한다.
도 8은 레보플록사신 및 시프로플록사신에 대한 P. 애루지노사, E. 콜리, 및 클렙시엘라 뉴모니아의 예측된 비감수성을 포함한다.
도 9는 항생제 내성 유전자의 존재에 기초한 1496개의 E. 콜리 단리물 중 30개에 대한 개별 열 지도(heat map)를 포함한다.
본 발명은 박테리아에 대한 항생제의 최소 억제 농도(MIC) 값이 박테리아의 유전자형을 분석함으로써 결정될 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 구체적으로, 항생제 내성 유전자의 세트를 검출하여 박테리아의 유전자형을 수득하고 이들 결과를 표현형 항생제 감수성 시험(AST) 결과와 조합함으로써, 감수성에 대한 예측 알고리즘이 생성되었다. 결정 트리를 사용하여 박테리아 단리물의 시험 세트로부터의 항생제 내성 유전자 결과를 평가하여 MIC 값을 예측하였고, 이를 표현형 AST로부터 측정된 MIC 값과 비교하였다. 유전자 시험 결과는 매우 높은 민감도 및 특이도로 표현형 AST를 예측할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 항생제 내성 유전자의 세트에 대한 박테리아 유전자형에 기초하여 표현형 내성을 예측하는 시스템 및 방법을 제공한다. 본 발명의 시스템 및 방법은 감염을 치료하는 적절한 치료 요법을 신속하게 결정한다. 중요하게도, 본 발명의 시스템 및 방법은 박테리아 감염 또는 박테리아 단리물의 항생제 내성을 결정하기 위한 신속한(AST보다 며칠 빠른) 방법을 제공하여, 적절한 항생제 선택을 가능하게 한다. 이와 같이, 본 발명의 시스템 및 방법은 환자 관리를 개선한다.
또한, 본 발명의 시스템 및 방법은 박테리아의 유전자형에 의해 표현형 내성을 결정하는 데이터베이스를 생성한다. 데이터베이스는 내성을 디지털 방식으로 분류하고 추적하는데 유용하다.
본원에 개시된 방법은, 생물학적 샘플에서, 감염원의 유전적 프로파일, 즉, 감염원 프로파일을 확인한다. 감염원은 대상에서 감염을 일으키는 하나의 박테리아 종 또는 균주 또는 복수의 박테리아 종 또는 균주이다. 감염원 프로파일은 생물학적 샘플 또는 생물학적 샘플의 추출물에서 검출된 하나 이상의 항생제 내성 유전자의 세트를 포함한다. 감염원 프로파일은 항생제 내성 유전자를 특정 항생제에 대한 감수성 또는 내성과 연관시키는 정보를 포함하는 대조군 프로파일, 예컨대, 데이터베이스와 비교된다. 데이터베이스는 대상에서 박테리아 감염을 치료하는 항생제의 최소 억제 농도(MIC)에 관한 정보를 추가로 포함한다. 데이터베이스는 알려진 박테리아 종 및 균주에 대한 유전적 프로파일을 추가로 포함하므로, 데이터베이스는 그의 감염원 프로파일에 기초하여 감염원의 종 또는 균주를 결정하는데 사용될 수 있다. 함께, 이들 방법은 건강관리 전문가가 하나 이상의 항생제 내성 박테리아로 인한 감염을 치료하기 위해, 하나 이상의 항생제를 포함한 적절한 치료 요법을 결정할 수 있게 해준다.
정의
본원에 정의되고 사용된 모든 정의는 사전적 정의, 참고로 포함된 문헌에서의 정의, 및/또는 정의된 용어의 통상적인 의미보다 우선하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이 부정관사 "a" 및 "an"은, 달리 명확하게 표시하지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이 문구 "및/또는"은 결합된 요소들 중 "어느 하나 또는 둘 모두", 즉 일부 경우에 결합하여 존재하고 다른 경우에 분리하여 존재하는 요소들을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 다수의 요소들은 동일한 방식으로, 즉, 결합된 요소들 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 구체적으로 확인된 요소들과 관련되거나 무관한지 여부에 관계없이, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소들 이외에 다른 요소들이 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 표현과 함께 사용될 때 "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일부 구현예에서, A만을(임의로 B 이외의 요소들을 포함함); 또 다른 구현예에서, B만을(임의로 A 이외의 요소들을 포함함); 또 다른 구현예에서, A 및 B 모두를(임의로 다른 요소들을 포함함) 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, "또는"은 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목들을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로 해석되어야 하며, 즉, 많은 요소들 또는 요소들의 목록 중에서 적어도 하나뿐만 아니라 둘 이상, 및 임의로 추가의 열거되지 않은 항목들을 포함한다. "오직 하나" 또는 "정확히 하나"와 같이 명백하게 달리 표시된 용어들만, 또는 청구범위에서 사용될 때, "로 이루어진"이 많은 요소들 또는 요소들의 목록 중 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "또는"은, "어느 하나", "하나", "오직 하나", 또는 "정확히 하나"와 같은 배타적인 용어가 선행할 때, 배타적인 대안(즉, 어느 하나이지만 둘은 아님)을 나타내는 것으로만 해석되어야 한다. 청구범위에서 사용될 때 "본질적으로 구성되는"은 특허법 분야에서 사용되는 그의 통상의 의미를 가질 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소들의 목록과 관련하여, 문구 "적어도 하나"는 요소들의 목록에서 임의의 하나 이상의 요소들로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 해석되어야 하지만, 반드시 요소들의 목록 내에 구체적으로 열거된 모든 요소 중 적어도 하나를 포함하는 것은 아니며 요소들의 목록에서 요소들의 임의의 조합을 배제하는 것은 아니다. 이 정의는 또한 구체적으로 확인된 요소들과 관련되거나 무관한지 여부에 관계없이, 문구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소들의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소들 이외의 요소들이 임의로 존재할 수 있다는 것으로 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는, 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일부 구현예에서, B는 존재하지 않는(임의로 B 이외의 요소들을 포함함) 적어도 하나의(임의로 하나 초과를 포함함) A를 지칭하며; 또 다른 구현예에서, A는 존재하지 않는(임의로 A 이외의 요소들을 포함함) 적어도 하나의(임의로 하나 초과를 포함함) B를 지칭하고; 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의(임의로 하나 초과를 포함함) A, 및 적어도 하나의(임의로 하나 초과를 포함함) B(임의로 다른 요소들을 포함함)를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "복수"는 하나 초과, 즉, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 100, 1,000, 10,000, 100,000 이상 및 그 사이의 임의의 수를 의미한다.
청구범위뿐만 아니라 상기 명세서에서, "포함하는," "보유하는," "갖는," "함유하는," "수반하는," "구성되는" 등과 같은 모든 연결구는 개방형인 것으로, 즉 비제한적으로 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼 2111.03절에 제시된 바와 같이, "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는" 연결구만이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 연결구일 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 상호 교환 가능하며, 일반적으로 주어진 숫자 주변의 숫자들의 범위뿐만 아니라 인용된 범위의 숫자 내의 모든 숫자(예컨대, "약 5 내지 15"는 달리 언급하지 않는 한 "약 5 내지 약 15"를 의미함)를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. "약"은 언급된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01% 이내인 것으로 이해될 수 있다. 맥락으로부터 달리 명확하지 않는 한, 본원에 제공된 모든 수치는 용어 "약"에 의해 수식된다. 더욱이, 본원에서 모든 수치 범위는 범위 내의 각각의 전체 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예컨대"는 단지 예로서, 의도된 제한없이 사용되며, 명세서에서 명시적으로 열거된 항목만을 언급하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항생제 감수성 시험"은 관심있는 항생제에 대한 미생물의 감수성을 평가하기 위한 임의의 시험 또는 분석을 지칭한다. 항생제 감수성 시험은 미생물에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 항생제의 임상 효능을 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "감수성" 및 "항생제 감수성"은 권장 투여량이 사용될 때 항미생물제의 일반적으로 달성가능한 농도에 의해 미생물의 성장이 억제된다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중간" 및 "중간 감수성"은 일반적으로 달성가능한 혈액 및 조직 수준에 접근하는 항미생물제의 최소 억제 농도(MIC)에서, 미생물의 성장이 감수성 미생물보다 높다는 것을 나타낸다. 중간 감수성은 항미생물제가 생리학적으로 농축되어 있는 경우 또는 정상보다 높은 투여량이 사용될 수 있는 경우 신체 부위에서 임상 효능을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "내성" 및 "항생제 내성"은 정상 투여 스케줄을 갖는 제제의 일반적으로 달성가능한 농도에 의해 미생물 성장이 억제되지 않으며 미생물에 대한 제제의 임상 효능이 치료 연구에서 밝혀지지 않았다는 것을 나타낸다. 이들 용어는 또한 미생물이 특정한 미생물 내성 기전을 나타내는 상황을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "감염원"은 대상을 감염시키는 하나의 미생물 또는 미생물의 세트, 예컨대, 박테리아이다. 감염원은 박테리아의 단일 종 또는 균주일 수 있다. 대안적으로, 감염원은 둘 이상의 박테리아 종 또는 박테리아 균주, 예컨대, 적어도 3, 4, 5, 10, 20, 50, 및 100, 또는 그 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "감염" 또는 "박테리아 감염"은 박테리아 기원의 임의의 감염체를 포함하는 것을 의미한다. 박테리아 감염은 그람-양성, 그람-음성 박테리아 또는 비정형 박테리아의 결과일 수 있다. 구현예에서, 감염원은 병원성 박테리아이다. 병원성 박테리아의 비제한적인 예는 에셰리키아 콜리, 클렙시엘라 뉴모니애, 엔테로박터 클로아카에, 슈모도나스 애루지노사, 프로테우스 미라빌리스, 클렙시엘라 옥시토카, 스트렙토코커스 뉴모니애, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 안지노수스, 스트렙토코커스 콘스텔라투스, 스트렙토코커스 살리바리우스, 엔테로박터 애로제네스, 세라티아 마르세센스, 아시네토박터 바우만니, 시트로박터 프룬디, 모르가넬라 모르가니, 레지오넬라 뉴모필라, 모락셀라 카타랄리스, 해모필러스 인플루엔자, 해모필러스 파라인플루엔자, 마이코플라스마 뉴모니애, 클라미도필라 뉴모니애, 클로스트리듐속 종, 또는 박테로이데스 프라질리스를 포함한다.
항미생물제는 미생물 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 약물 또는 화합물 또는 화학물질이다. 이들은 미생물을 사멸시키거나 성장을 억제할 수 있다. 항생제 또는 항균제는 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 항미생물제의 유형이다. 이들은 박테리아를 사멸시키거나 성장을 억제할 수 있다. 항생제는 예를 들어. 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린 및/또는 트리메토프림/설파메톡사졸을 포함한다. 항생제의 비제한적인 예는 아미카신, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 아즈트레오남, 세파졸린, 세페핌, 세포탁심, 세포탁심, 세포탁심/K 클라불라네이트, 세폭시틴, 세프타지딤, 세프타지딤/K 클라불라네이트, 세프트리악손, 세푸록심, 시프로플록사신, 에르타페넴, 겐타마이신, 이미페넴, 레보플록사신, 메로페넴, 니트로푸란토인, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐, 테트라사이클린, 티카르실린/K 클라불라네이트, 티게사이클린, 토브라마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 제르박사(세프톨로잔 및 타조박탐), 이미페넴/실라스타틴/렐레박탐, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 세파졸린, 세프트리악손, 클로람페니콜, 클린다마이신, 답토마이신, 에리트로마이신, 겐타마이신, 겐타마이신 시너지 스크린, 이미페넴, 레보플록사신, 리네졸리드, 메로페넴, 목시플록사신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 페니실린, 리팜핀, 스트렙토마이신, 시네르시드, 테트라사이클린, 트리메토프림/설파메톡사졸, 또는 반코마이신을 포함한다.
항생제 내성 유전자는 특정 항생제에 대한 상기 유전자 내성을 포함하는 박테리아를 제공한다. 많은 항생제 내성 유전자가 당업계에 공지되어 있다. 항생제 내성 유전자의 비제한적인 예는 aac(3)-Ia, aac(3)-Ic, aac(3)-Id/e, aac(3)-II(a-d), aac(3)-IV, aac(6')-Ia, aac(6')-Ib/Ib-cr, aac(6')-Ic, aac(6')-Ie, AAC(6')-IIa, aadA12-A24, aadA16, aadA3/A8, aadA5/A5, aadA6/A10/A11, aadA7, aadA9, ACC-1, ACC-3, ACT-1, ACT-5, ANT(2'')-Ia, ant(3'')-Ia, ant(3'')-II, aph(3')-Ia/c, aph(3')-IIb-A, aph(3')-IIb-B, aph(3')-IIb-C, aph(3')-IIIa, aph(3')-VIa, aph(3')-Vib, aph(3')-XV, aph(4)-Ia, aph(6)-Ic, armA, BEL-1, BES-1, CFE-1, CMY-1, CMY-2, CMY-41, CMY-70, CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8/25, CTX-M-9, dfr19/dfrA18, dfrA1, dfrA12, dfrA14, dfrA15, dfrA16, dfrA17, dfrA23, dfrA27, dfrA5, dfrA7, dfrA8, dfrB1/dfr2a, dfrB2, DHA, dhfrB5, E. 클로아카에 GyrA, E. 클로아카에 parC, E. 콜리 GyrA, E. 콜리 parC, ere(A), ere(B), erm(B), floR, FOX-1, GES-1, GIM-1, IMI-1, IMP-1, IMP-2, IMP-5, K. 뉴모니애 GyrA, K. 뉴모니애 parC, KPC-1, MCR-1, MIR-1, MOX-1, MOX-5, mph(A), mph(D), mph(E), msr(E), NDM-1, NMC-A, oqxA, oqxB, OXA-1, OXA-10, OXA-18, OXA-2, OXA-23, OXA-24, OXA-45, OXA-48, OXA-50, OXA-50, OXA-51, OXA-54, OXA-55, OXA-58, OXA-60, OXA-62, OXA-9, P. 애루지노사 GyrA, P. 애루지노사 parC, PER-1, PSE-1, QnrA1, QnrA3, QnrB1, QnrB10, QnrB11, QnrB13, QnrB2, QnrB21, QnrB22, QnrB27, QnrB31, QnrD1, QnrS1, QnrS2, QnrVC1, QnrVC4, rmtB, rmtF, SFC-1, SHV-G238S & E240, SHV-G156(WT), SHV-G156D, SHV-G238 & E240(WT), SHV-G238 & E240K, SHV-G238S & E240K, SIM-1, SME-1, SPM-1, strA, strB, Sul1, Sul2, Sul3, TEM-E104(WT), TEM-E104K, TEM-G238 & E240(WT), TEM-G238 & E240K, TEM-G238S & E240, TEM-G238S & E240K, TEM-R164(WT), TEM-R164C, TEM-R164H, TEM-R164S, tet(A), tetA(B), tetA(G), tetAJ, tetG, TLA-1, VanA, VEB-1, VIM-1, VIM-13, VIM-2, 또는 VIM-5를 포함한다. 감염원은 하나의 항생제 내성 유전자 또는 둘 이상의 내성 유전자, 예컨대, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 및 100개 이상 또는 이들 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다.
특정 항생제 내성 유전자가 결여된 박테리아는 하나 이상의 특정 항생제에 대해 감수성일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "감염원 프로파일"은, 박테리아, 박테리아 단리물, 또는 생물학적 샘플이 포함하는 적어도 하나의 확인된 항생제 내성 유전자 또는 박테리아, 박테리아 단리물, 또는 생물학적 샘플이 포함하는 확인된 항생제 내성 유전자의 세트이다.
본원에 사용된 바와 같이, "대조군 프로파일"은 특정 항생제 또는 복수의 특정 항생제에 대한 내성을 부여하는 것으로 알려진 적어도 하나의 확인된 항생제 내성 유전자이며; "대조군 프로파일"은 또한 특정 항생제 또는 복수의 항생제에 대한 내성을 부여하는 것으로 알려진 확인된 항생제 내성 유전자의 적어도 하나의 세트일 수 있다. 대조군 프로파일은 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체 상에 기록될 수 있는 데이터베이스, 예컨대, 디지털 데이터베이스일 수 있다. 대조군 프로파일은 사용자가 감염원 프로파일을 박테리아, 박테리아 단리물, 또는 생물학적 샘플이 민감하거나 내성인 것으로 예측되는 항생제 또는 복수의 특정 항생제와 연관시킬 수 있게 한다.
데이터베이스는 알려진 박테리아, 알려진 박테리아 단리물, 또는 알려진 생물학적 샘플이 내성이거나 민감한 하나 이상의 특정 항생제에 관한 정보를 포함할 수 있다.
데이터베이스는 알려진 박테리아, 알려진 박테리아 단리물, 또는 알려진 생물학적 샘플이 민감한 하나 이상의 특정 항생제에 대한 MIC에 관한 정보를 추가로 포함할 수 있다. 데이터베이스는 특정 대조군 프로파일에 대한 하나 이상의 특정 항생제에 대한 MIC에 관한 정보를 추가로 포함할 수 있다.
데이터베이스는 그의 감염원 프로파일에 기초하여 미지의 박테리아, 박테리아 단리물, 또는 생물학적 샘플의 항생제 내성 또는 민감도를 예측하게 해 줄 수 있다. 또한, 데이터베이스는 그의 감염원 프로파일에 기초하여 박테리아 종 및/또는 박테리아 균주를 확인하게 해 줄 수 있다.
"대조군 프로파일"을 적어도 하나의 항생제에 대한 감수성 또는 내성과 연관시키는 데이터베이스는 당업자가 이용가능한 임의의 알고리즘을 사용하여 생성될 수 있다. 상업용, 셰어웨어, 및 프리웨어 알고리즘, 예컨대, 래피드마이너 스튜디오(RapidMiner Studio)가 데이터베이스를 생성하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다," "치료하는," "치료" 등은 질병, 감염, 장애, 또는 이와 관련된 병태 및/또는 증상을 감소시키거나 완화시키는 것을 지칭한다. 배제되지는 않지만, 질병, 감염, 장애, 또는 병태를 치료하는 것은 질병, 감염, 장애, 또는 이와 관련된 병태 또는 증상이 완전히 제거될 것을 요구하지 않는다는 것이 이해될 것이다. 치료하는 것은 건강관리 전문가 또는 진단 과학자가 대상에게 원하는 조치 또는 치료 요법의 과정, 예컨대, 처방을 권고하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료 방법"은 관리 방법을 포함하고, 생물학적 유기체 또는 감염과 관련하여 사용될 때, 생물학적 유기체의 해로운 효과로부터의 개선, 제거, 감소, 예방, 및/또는 다른 완화를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다," "예방하는," "예방," "예방적 치료" 등은 질병, 감염, 장애, 또는 병태를 갖지 않지만 이것에 걸릴 위험이 있거나 걸리기 쉬운 대상에서 질병, 감염, 장애, 또는 병태에 걸릴 확률을 감소시키는 것을 지칭한다.
치료 또는 예방 방법은 하나 이상의 항생제를 포함하는 치료 요법을 대상에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또한 용어 "치료하는" 또는 "예방하는"에 의해 고려되는 것은 적어도 하나의 항생제를 포함하는 치료 요법에 대한 권고, 예컨대, 하나 이상의 항생제에 대한 처방을 대상에게 제공하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약물", "약", "치료제", "활성제", "치료 화합물", "조성물", 또는 "화합물"은 상호교환적으로 사용되며 신체 기능의 질병, 감염, 장애, 또는 병태, 예컨대, 박테리아 감염을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있는 임의의 화학적 물질, 약제, 약물, 생물학제, 식물학제 등을 지칭한다. 약물은 알려진 치료 화합물 및 잠재적 치료 화합물 모두를 포함할 수 있다. 약물은 당업자에게 알려진 스크리닝을 사용하여 스크리닝함으로써 치료용으로 결정될 수 있다. "알려진 치료 화합물", "약물", 또는 "약"은 그러한 치료에 효과적인 것으로 나타난(예컨대, 동물 시험 또는 인간 투여에 대한 사전 경험을 통해) 치료 화합물을 지칭한다. "치료 요법"은 본원에 개시된 바와 같은 "약물", "약", "치료제", "활성제", "치료 화합물", "조성물", 또는 "화합물"을 포함하는 치료 및/또는 대상에 의한 행동 변형을 포함하는 치료 및/또는 외과적 수단을 포함하는 치료에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 약물은 박테리아 또는 복수의 박테리아를 사멸시키거나 성장을 억제하는 항생제이다.
"정확도"는 측정되거나 계산된 양(시험 보고된 값)이 그의 실제(또는 진정한) 값에 일치하는 정도를 지칭한다. 임상 정확도는 진정한 결과(진양성(TP) 또는 진음성(TN)) 대 잘못 분류된 결과(위양성(FP) 또는 위음성(FN))의 비율과 관련되며, 민감도, 특이도, 양성 예측 값(PPV) 또는 음성 예측 값(NPV)으로서, 또는 다른 측정치 중에서 우도(likelihood), 오즈비(odds ratio)로서 표시될 수 있다.
이러한 통계를 사용하여, "진단 정확도의 허용가능한 정도"는 본원에서 AUC(시험 또는 분석을 위한 ROC 곡선하 면적)가 적어도 0.60, 바람직하게는 적어도 0.65, 더욱 바람직하게는 적어도 0.70, 바람직하게는 적어도 0.75, 더욱 바람직하게는 적어도 0.80, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.85인 시험 또는 분석으로서 정의된다.
"진단 정확도의 매우 높은 정도"는 AUC(시험 또는 분석을 위한 ROC 곡선하 면적)가 적어도 0.80, 바람직하게는 적어도 0.85, 더욱 바람직하게는 적어도 0.875, 바람직하게는 적어도 0.90, 더욱 바람직하게는 적어도 0.925, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.95인 시험 또는 분석을 의미한다.
"임상 지표"는 세포의 집합체 또는 유기체의 생리학적 병태를 평가하는데 있어 단독으로 또는 다른 데이터와 함께 사용되는 임의의 생리학적 데이터이다. 이 용어는 전임상 지표를 포함한다.
"FN"은 위음성이며, 이는 질병 상태 시험에 대해 질병 대상을 비질병 또는 정상으로 잘못 분류하는 것을 의미한다.
"FP"는 위양성이며, 이는 질병 상태 시험에 대해 정상 대상을 질병을 가진 것으로 잘못 분류하는 것을 의미한다.
"식", "알고리즘", 또는 "모델"은 하나 이상의 연속 또는 범주형 입력(본원에서 "파라미터"로 불림)을 취하여 종종 "지수" 또는 "지수 값"으로 불리는 출력 값을 계산하는 임의의 수학 방정식, 알고리즘적, 통계학적 또는 프로그램된 과정, 또는 통계학적 기법이다. "식"의 비제한적인 예는 합계, 비율, 및 회귀 연산자, 예컨대 계수 또는 지수, 바이오마커 값 변환 및 표준화(비제한적으로, 임상 파라미터, 예컨대 성별, 연령, 또는 민족성에 기초한 표준화 체계를 포함함), 규칙 및 지침, 통계학적 분류 모델, 및 역사적 인구에 대해 훈련된 신경 네트워크를 포함한다. 패널 및 조합 구조에서, 구조 및 구문 통계학적 분류 알고리즘, 및 패턴 인식 특징을 이용하는 위험 지수 구축 방법이 특히 중요하며, 이는 교차 상관, 주성분 분석(PCA), 인자 회전(factor rotation), 로지스틱 회귀(LogReg), 선형 판별 분석(LDA), 고유유전자(Eigengene) 선형 판별 분석(ELDA), 서포트 벡터 머신(SVM), 랜덤 포레스트(RF), 재귀적 분할 트리(RPART)와 같은 확립된 기법뿐만 아니라, 그 중에서도, 다른 관련된 결정 트리 분류 기법, 쉬렁큰 센트로이즈(Shrunken Centroids, SC), StepAIC, K번째-최근접 이웃, 부스팅(Boosting), 결정 트리, 신경망, 베이지안 네트워크, 서포트 벡터 머신, 및 은닉 마르코프 모델을 포함하는, 패턴 인식 특징을 이용하는, 구조 및 구문 통계학적 분류 알고리즘, 및 위험 지수 구축 방법이 특히 중요하다. 당업자에게 널리 알려진 콕스(Cox), 웨이불(Weibull), 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 및 그린우드(Greenwood) 모델을 포함하는 다른 기법이 생존 및 사건 발생 위험 분석(survival and time to event hazard analysis)에서 사용될 수 있다. 이들 기법 중 많은 것들은 전진 선택법(forward selection), 후진 선택법(backwards selection), 또는 단계적 선택법, 주어진 크기의 모든 잠재적 패널의 전수 조사(complete enumeration), 유전적 알고리즘으로서 유용하거나 또는 이들은 자체로 이들 자신의 기법 내에 바이오마커 선택 방법론을 포함할 수 있다. 이들은 추가의 바이오마커와 모델 개선 사이의 균형을 정량화하고, 과다적합(overfit)을 최소화하는 것을 돕기 위해, 아카이케 정보 기준(Akaike's Information Criterion, AIC) 또는 베이즈 정보 기준(Bayes Information Criterion, BIC)와 같은 정보 기준과 결합될 수 있다. 생성된 예측 모델은 다른 연구에서 검증될 수 있거나, 또는 부트스트랩(Bootstrap), Leave-One-Out(LOO) 및 10배 교차 검증(10-Fold CV)과 같은 기법을 사용하여, 이들이 원래 훈련된 연구에서 교차 검증될 수 있다. 다양한 단계에서, 위 발견율(false discovery rate)은 당업계에 공지된 기술에 따라 값 순열에 의해 추정될 수 있다. "건강 경제 효용 함수"는 치료 표준에 진단적 또는 치료적 개입을 도입하기 전과 후에 이상적인 적용가능한 환자 집단에서 다양한 임상 결과의 예상 확률의 조합으로부터 유도된 식이다. 그것은 이러한 개입의 정확도, 효과성 및 성능 특성의 추정치, 및 실제 건강 시스템 건강관리 비용(서비스, 소모품, 장치 및 약물 등)으로부터 및/또는 각 결과를 야기하는 품질 조정 수명 연도(quality adjusted life year, QALY)당 예상되는 허용가능한 수치로서 비롯될 수 있는 각각의 결과와 관련된 비용 및/또는 값 측정(효용)을 포함한다. 모든 예측된 결과에 대해, 각각의 결과 기대 효용을 곱한 결과에 대한 예측된 집단 크기의 산물의 합계는 주어진 치료 기준의 전체 건강 경제 효용이다. (i) 개입을 갖는 치료 기준에 대해 계산된 총 건강 경제 효용 대 (ii) 개입이 없는 치료 기준에 대한 총 건강 경제 효용 사이의 차이는 개입의 건강 경제적 비용 또는 값을 전반적으로 측정한다. 이것은 단위 개입당 비용에 도달하기 위해, 그리고 이러한 결정을 시장 포지셔닝, 가격 책정, 및 건강 시스템 수용의 가정으로서 가이드하기 위해 분석되는 전체 환자 그룹으로(또는 개입 그룹만으로) 나눠질 수 있다. 이러한 건강 경제 효용 함수는 일반적으로 개입의 비용 효율성을 비교하기 위해 사용되지만, 또한 건강 관리 시스템이 지불하고자 하는 QALY당 허용가능한 값, 또는 새로운 개입에 필요한 허용가능한 비용 효율적인 임상 성능 특성을 추정하기 위해 변형될 수 있다.
본 발명의 진단적(또는 예후적) 개입의 경우, 각각의 결과(질병 분류 진단 시험에서 TP, FP, TN, 또는 FN일 수 있음)가 상이한 비용을 부담하므로, 건강 경제 효용 함수는 임상 상황 및 개별적인 결과 비용 및 값에 기초하여 특이도보다 민감도를, 또는 NPV보다 PPV를 우선적으로 선호할 수 있고, 따라서 보다 직접적인 임상 또는 분석 성능 측정과 상이할 수 있는 건강 경제 성능 및 값의 또 다른 측정치를 제공한다. 이러한 상이한 측정 및 상대적 균형은 일반적으로 0의 오류율(일명, 0 예측된 대상 결과 잘못 분류 또는 FP 및 FN)을 갖는 완벽한 시험의 경우에만 수렴될 것이며, 모든 성능 측정은 불완전함보다는 유리할 것이지만, 정도는 다르다.
"측정하는 것" 또는 "측정" 또는 대안적으로 "검출하는 것" 또는 "검출"은 임상 또는 대상 유래의 샘플 내에서 주어진 물질의 존재, 부존재, 정량 또는 양(이는 유효량일 수 있음)을 평가하는 것(이러한 물질의 정성 또는 정량 농도 수준의 유도를 포함함), 또는 대상의 비분석 임상 파라미터의 값 또는 분류를 평가하는 것을 의미한다.
"음성 예측 값" 또는 "NPV"는 TN/(TN + FN) 또는 모든 음성 시험 결과 중 진음성 분율에 의해 계산된다. 그것은 또한 본질적으로 질병의 유병율 및 시험하고자 하는 집단의 사전 시험 확률에 의해 영향을 받는다. 예컨대, 시험, 예컨대, 임상 진단 시험의 특이도, 민감도, 및 양성 및 음성 예측 값을 논의하는, 문헌[O'Marcaigh AS, Jacobson RM, "Estimating The Predictive Value Of A Diagnostic Test, How To Prevent Misleading Or Confusing Results," Clin. Ped. 1993, 32(8): 485-491]을 참고한다. 종종, 연속 진단 시험 측정을 사용한 이진 질병 상태 분류 접근법의 경우, 민감도 및 특이도는 문헌[Pepe et al, "Limitations of the Odds Ratio in Gauging the Performance of a Diagnostic, Prognostic, or Screening Marker," Am. J. Epidemiol 2004, 159 (9): 882-890]에 따라 수신자 조작 특성(Receiver Operating Characteristics, ROC) 곡선에 의해 요약되며, 단지 단일 값으로 시험(또는 분석) 컷 포인트의 전체 범위에 대해 시험, 분석, 또는 방법의 민감도 및 특이도를 나타내는 지표인 곡선하 면적(AUC) 또는 c-통계에 의해 요약된다. 또한, 예컨대, 문헌[Shultz, "Clinical Interpretation Of Laboratory Procedures," chapter 14 in Teitz, Fundamentals of Clinical Chemistry, Burtis and Ashwood (eds.), 4th edition 1996, W.B. Saunders Company, pages 192-199; and Zweig et al., "ROC Curve Analysis: An Example Showing The Relationships Among Serum Lipid And Apolipoprotein Concentrations In Identifying Subjects With Coronory Artery Disease," Clin. Chem., 1992, 38(8): 1425-1428]을 참고한다. 우도 함수(likelihood function), 오즈비, 정보 이론, 예측 값, 교정(적합도(goodness-of-fit) 포함), 및 재분류 측정을 사용한 대안적인 접근법이 문헌[Cook, "Use and Misuse of the Receiver Operating Characteristic Curve in Risk Prediction," Circulation 2007, 115: 928-935]에 따라 요약되어 있다.
마지막으로, 시험에 의해 정의된 대상 코호트 내의 위험 비율 및 절대 및 상대 위험 비율은 임상 정확도 및 효용의 추가 측정치이다. 여러 방법이 기준 한계, 차별 한계, 및 위험 임계값을 포함하여 비정상 또는 질병 값을 정의하는데 자주 사용된다.
"분석 정확도"는 측정 공정 자체의 재현성 및 예측가능성을 지칭하며, 변동 계수, 및 상이한 시간, 사용자, 장비 및/또는 시약을 갖는 동일한 샘플 또는 대조군의 일치 및 교정 시험과 같은 측정에서 요약될 수 있다. 새로운 바이오마커를 평가하는데 있어서 이들 및 다른 고려사항이 또한 문헌[Vasan, 2006]에 요약되어 있다.
"성능"은 진단 또는 예후 시험의 전반적인 유용성 및 품질과 관련된 용어로서, 특히, 임상 및 분석 정확도, 다른 분석 및 공정 특성, 예컨대 사용 특성(예컨대, 안정성, 사용 편의성), 건강 경제적 가치, 및 시험의 성분의 상대적 비용을 포함한다. 이들 인자 중 어느 것이 우수한 성능의 원천일 수 있고, 따라서 시험의 유용성일 수 있으며, 적절한 "성능 지표", 예컨대 관련된 AUC, 결과 시간, 유효 기간 등에 의해 측정될 수 있다.
"양성 예측 값" 또는 "PPV"는 TP/(TP+FP) 또는 모든 양성 시험 결과 중 진양성 분율에 의해 계산된다. 그것은 본질적으로 질병의 유병율 및 시험하고자 하는 집단의 사전 시험 확률에 의해 영향을 받는다.
분석의 "민감도"는 TP/(TP+FN) 또는 질병 대상 중 진양성 분율에 의해 계산된다.
분석의 "특이도"는 TN/(TN+FP) 또는 비질병 또는 정상 대상 중 진음성 분율에 의해 계산된다.
"통계학적으로 유의한"은 변경이 우연에 의해서만 일어날 것으로 예상되는 것("위양성"일 수 있음)보다 더 크다는 것을 의미한다. 통계학적 유의성은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 사용된 유의성 측정은 p-값을 포함하며, 이는 데이터 포인트가 오직 우연의 결과라고 가정할 때, 주어진 데이터 포인트만큼 적어도 극단적인 결과를 얻을 확률을 나타낸다. 결과는 0.05 이하의 p-값에서 매우 유의한 것으로 간주된다. 바람직하게는, p-값은 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, 0.005, 0.001 이하이다.
"TN"은 진음성이며, 이는 질병 상태 시험에 대해 비질병 또는 정상 대상을 정확하게 분류하는 것을 의미한다.
"TP"는 진양성이며, 이는 질병 상태 시험에 대해 질병 대상을 정확하게 분류하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상" (또한 상호교환적으로 "숙주" 또는 "환자"로 불림)은 본원에서 논의된 바와 같은 하나 이상의 생물학적 샘플 또는 표본의 공급원으로서 작용할 수 있고/있거나 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 임의의 숙주를 지칭한다. 특정 양태에서, 대상은 척추동물일 것이며, 이는 임의의 동물 종(및 바람직하게는, 인간과 같은 포유동물 종)을 나타내는 것으로 의도된다. 특정 구현예에서, 대상은 임의의 동물을 지칭하며, 이는 비제한적으로, 인간 및 비인간 영장류, 조류, 파충류, 양서류, 소, 개, 염소, 캐비티(cavities), 까마귀, 에핀(epines), 말, 고양이, 염소, 라핀(lapines), 레포린(leporines), 늑대, 양, 돼지, 라신(racines), 여우 등을 포함하며, 이는 비제한적으로, 길들인 가축, 군집 또는 이주 동물 또는 새, 외래종 또는 동물원 표본, 뿐만 아니라 반려 동물, 애완동물, 및 수의사의 치료를 받고 있는 임의의 동물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "샘플"은 관심있는 물질을 함유하거나 함유할 것으로 추정되는 모든 것을 포함한다. 따라서, 이는 관심있는 핵산, 단백질, 또는 또 다른 생체분자를 함유하는 물질의 조성물일 수 있다. 따라서, 용어 "샘플"은 핵산(게놈 DNA, cDNA, RNA, 단백질, 및 다른 세포 분자)의 집단을 포함하는 용액, 세포, 조직, 또는 하나 이상의 이들의 집단을 포함할 수 있다. 용어 "핵산 공급원," "샘플," 및 "표본"은 광의의 의미로 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 관심있는 핵산, 단백질, 하나 이상의 다른 생체분자, 또는 이의 임의의 조합을 함유하는 다양한 생물학적 공급원을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 생물학적 샘플은, 비제한적으로, 전혈, 혈장, 혈청, 객담, 소변, 대변, 백혈구, 적혈구, 버피 코트, 스왑(비제한적으로, 구강 스왑, 목 스왑, 질 스왑, 요도 스왑, 자궁 스왑, 직장 스왑, 병변 스왑, 농양 스왑, 비인두 스왑 등), 소변, 대변, 객담, 눈물, 점액, 타액, 정액, 질액, 림프액, 양수, 척수액 또는 뇌 척수액, 복막 삼출액, 흉막 삼출액, 삼출물, 천자액, 상피 스미어(epithelial smear), 생검, 골수 샘플, 낭종 또는 농약으로부터의 액체, 활액, 유리체액 또는 수양액, 눈 세척액 또는 흡인물, 기관지 또는 폐 세척액, 폐 흡인물, 및 비제한적으로 간, 비장, 신장, 폐, 장, 뇌, 심장, 근육, 췌장 등을 포함하는 장기 및 조직, 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 이식물, 일차 세포, 이차 세포주 등뿐만 아니라 단리물, 용해물, 균질물, 추출물, 또는 임의의 세포로부터 수득된 물질을 포함하는 조직 배양 세포가 또한 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"의 의미에 속한다. 당업자는 또한 상기 예시적인 생물학적 샘플 중 어느 것으로부터 수득된 단리물, 용해물, 추출물, 또는 물질이 또한 본 발명의 범위에 속한다는 것을 이해할 것이다.
방법은 대상으로부터의 생물학적 샘플로부터 또는 생물학적 샘플 배양물 또는 배양 단리물로부터 직접 박테리아 핵산을 추출하는 것을 포함한다. 추출은 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게는, 추출 방법은 핵산을 분리하고 정제한다. "정제하다"는 생성된 추출된 핵산에 단백질, 세포 파편, 및 PCR 억제제가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 추출 방법은, 예를 들어 비제한적으로 로슈 마그나퓨어(Roche MagNAPure)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "박테리아 단리물"은 박테리아 또는 박테리아 성분(예컨대, 핵산)을 포함하는 생물학적 샘플이다. 대안적으로, 박테리아 단리물은 생물학적 샘플로부터 단리된 박테리아 또는 박테리아 성분일 수 있다. 또한, 박테리아 단리물은 박테리아 배양물로부터 수득될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "단리된" 또는 "생물학적으로 순수한"은 물질이 그의 본래의 상태로 발견될 때 통상적으로 물질과 동반되는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 지칭할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 단리된 폴리뉴클레오타이드는 바람직하게는 이들의 천연 또는 현장(in situ) 환경에서 상기 폴리뉴클레오타이드와 통상적으로 결합한 물질을 함유하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 없는" 또는 "본질적으로 없는"은 전형적으로 조성물이 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 및 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 미만의 화합물을 함유하는 것을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 이들 용어는 약 0.5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량% 미만 또는 심지어 약 0.01 중량% 미만을 지칭한다. 용어는 또한 화합물 또는 다른 명시된 특성이 전혀 없는 조성물을 포함한다. 분해 또는 열화와 관련하여, 용어 "실질적"은 또한 상기 언급된 중량%를 지칭할 수 있으므로, 실질적인 분해를 방지하는 것은 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만이 분해되어 손실되는 것을 지칭할 것이다. 다른 구현예에서, 이들 용어는 중량%보다는 단순한 %를 지칭하며, 예컨대 용어 "실질적으로 비병원성"과 관련하여, 용어 "실질적으로"는 병원성 활성의 약 10% 미만, 약 5% 미만을 남기는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "핵산"은 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(2-데옥시-D-리보스를 함유함), 폴리리보뉴클레오타이드(D-리보스를 함유함), 및 퓨린 또는 피리미딘 염기, 또는 변형된 퓨린 또는 피리미딘 염기(비염기성 부위를 포함함)의 N-글리코시드인 폴리뉴클레오타이드의 임의의 다른 유형 중 하나 이상의 유형을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "핵산"은 또한 전형적으로 하위 단위 사이의 포스포디에스테르 연결에 의해, 그러나 일부 경우 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 등에 의해, 공유 결합된 리보뉴클레오사이드 또는 데옥시리보뉴클레오사이드의 중합체를 포함한다. "핵산"은 단일 및 이중 가닥 DNA뿐만 아니라 단일 및 이중 가닥 RNA를 포함한다. 예시적인 핵산은, 비제한적으로, gDNA; hnRNA; mRNA; rRNA, tRNA, 마이크로 RNA(miRNA), 작은 간섭 RNA(siRNA), 작은 핵소체 RNA(snoRNA), 작은 핵 RNA(snRNA), 및 작은 일시적 RNA(stRNA) 등, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "DNA 분절"은 특정 종의 총 게놈 DNA가 없이 단리된 DNA 분자를 지칭한다. 따라서, 본원에 개시된 조성물 중 하나를 사용하여 생물학적 샘플로부터 수득된 DNA 분절은 이들이 수득된 특정 종의 총 게놈 DNA로부터 단리되거나 정제된 하나 이상의 DNA 분절을 지칭하며, 또한 병원체의 경우, 감염된 개체의 총 포유동물(바람직하게는 인간) 게놈 DNA로부터 임의로 분리되거나 정제된 하나 이상의 DNA 분절을 지칭한다. 용어 "DNA 분절"에는 DNA 분절 및 이러한 분절의 더 작은 단편뿐만 아니라, 예를 들어, 플라스미드, 코스미드, 파아지, 바이러스 등을 포함하는 재조합 벡터가 포함된다.
유사하게, 용어 "RNA 분절"은 특정 종의 총 세포 RNA가 없이 단리된 RNA 분자를 지칭한다. 따라서, 본원에 개시된 조성물 중 하나를 사용하여 생물학적 샘플로부터 수득된 RNA 분절은 다른 RNA로부터 단리되거나 정제된 하나 이상의 RNA 분절(천연 또는 합성 기원)을 지칭한다. 용어 "RNA 분절"에는 RNA 분절 및 이러한 분절의 더 작은 단편이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 둘 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 맥락에서 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은, 하기 기재된 서열 비교 알고리즘 중 하나(또는 당업자에게 이용가능한 다른 알고리즘)를 사용하여 또는 육안 검사에 의해 측정된 바와 같이, 최대 일치를 위해 비교되고 정렬될 때, 동일하거나 특정 비율의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드를 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "상동성"은 둘 이상의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열 사이의 상보성의 정도를 지칭한다. 제1 핵산 또는 아미노산 서열이 제2 핵산 또는 아미노산 서열과 정확히 동일한 일차 서열을 갖는 경우 단어 "동일성"은 단어 "상동성"을 대체할 수 있다. 서열 상동성 및 서열 동일성은 당업계에 공지된 알고리즘 및 컴퓨터 프로그램을 사용하여 둘 이상의 서열을 분석함으로써 결정될 수 있다. 이러한 방법은 주어진 서열이 또 다른 선택된 서열과 동일하거나 상동인지 평가하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "상동"은 폴리뉴클레오타이드를 언급할 때, 상이한 기원으로부터 발생함에도 불구하고 동일한 본질적인 뉴클레오타이드 서열을 갖는 서열을 의미한다. 전형적으로, 상동인 핵산 서열은 밀접하게 관련된 유전자 또는 하나 이상의 실질적으로 유사한 게놈 서열을 갖는 유기체로부터 유래된다. 대조적으로, "유사한" 폴리뉴클레오타이드는 상이한 종 또는 유기체로부터의 폴리뉴클레오타이드와 동일한 기능을 공유하지만, 유사한 기능을 달성하거나 유사한 생물학적 활성을 갖는 하나 이상의 단백질 또는 폴리펩타이드를 코딩하는 유의하게 상이한 일차 뉴클레오타이드 서열을 갖는 것이다. 유사한 폴리뉴클레오타이드는 종종 밀접하게 관련되지 않은(예컨대, 유전적으로 또는 계통학적으로) 둘 이상의 유기체로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 2개의 핵산의 맥락에서 문구 "실질적으로 동일한"은, 서열 비교 알고리즘을 사용하여 또는 육안 검사에 의해 측정된 바와 같이, 최대 일치를 위해 비교되고 정렬될 때, 적어도 약 90%, 바람직하게는 91%, 가장 바람직하게는 약 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 또는 그 이상의 뉴클레오타이드 잔기 동일성을 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 이러한 "실질적으로 동일한" 서열은, 실제 유래(ancestry)를 참작하지 않고, 전형적으로 "상동"인 것으로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같이, "프라이머" 또는 "프라이머 서열"은 상보적 주형 핵산 가닥("표적 서열")에 선택적으로 혼성화하고 주형 가닥을 복제하기 위한 뉴클레오타이드의 부가를 위한 개시점으로서 기능하는 임의의 핵산 서열 또는 분절을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 프라이머 서열은 표지될 수 있거나 증폭 산물의 검출 및/또는 분석을 가능하게 하는 다른 변형을 함유할 수 있다. 프라이머 서열은 표적 DNA 서열의 중합효소 매개 복제를 위한 개시자의 역할을 하는 것 외에도, 주형 RNA를 상응하는 DNA로 역전사하는데 또한 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "프로브" 또는 "프로브 서열"은 상보적 표적 핵산 또는 표적 핵산 가닥("표적 서열")에 선택적으로 혼성화하고 상기 표적 서열을 확인하는 기능을 하는 임의의 핵산 서열 또는 분절을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 "표적 서열" 또는 "표적 뉴클레오타이드 서열"은, 중합효소 활성을 갖는 효소가 프라이머 서열을 연장시키는 조건하에, 개시된 프라이머 서열 중 하나가 혼성화하여 상보적 가닥을 복제하는 임의의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 명시적으로 제시된 특정 뉴클레오타이드 서열 중 적어도 하나 이상에 상보적이고, 본질적으로 상보적이고/이거나, 실질적으로 상보적인 핵산 분절을 포함한다. "상보적"인 핵산 서열은 표준 왓슨-크릭 상보성 규칙에 따라 염기쌍을 형성할 수 있는 서열이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상보적 서열"은 상기 제시된 동일한 뉴클레오타이드 비교에 의해 평가될 수 있는 바와 같이, 또는 바로 위에 기재된 것과 같은 상대적으로 엄격한 조건하에 본원에 개시된 특정 핵산 분절 중 하나 이상에 혼성화할 수 있는 것으로 정의된 바와 같이, 실질적으로 상보적인 핵산 서열을 의미한다. 핵산 분절의 예는 증폭(PCR) 프라이머 및 (검출) 프로브이다.
특정 구현예에서, 혼성화 분석에서 주어진 표적 서열의 존재를 결정하는데 있어서 표지된 폴리뉴클레오타이드 프로브를 사용하는 경우와 같이, 적절한 검출가능한 마커(즉, "표지")와 조합된 본 발명의 하나 이상의 핵산 분절을 사용하는 것이 유리할 것이다. 비제한적으로 적합한 분석에서 검출될 수 있는 아비딘/바이오틴과 같이 형광, 방사성, 효소적 또는 다른 리간드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 표지하기 위한 다양한 적절한 표시(indicator) 화합물 및 조성물이 당업계에 공지되어 있다. 특정 구현예에서, 방사성 또는 환경적으로 바람직하지 않은 다른 시약 대신에, 하나 이상의 형광 표지 또는 효소 태그, 예컨대 우레아제, 알칼리 포스파타아제 또는 퍼옥시다아제를 또한 사용할 수 있다. 효소 태그의 경우, 비색, 발색, 또는 형광 표시 기질이 알려져 있으며, 이는 인간의 눈에 보이거나, 또는 섬광조영술(scintigraphy), 형광측정법(fluorimetry), 분광광도법(spectrophotometry) 등과 같은 분석 방법에 의해 보이는 샘플을 검출하여 하나 이상의 상보적 또는 실질적으로 상보적 핵산 서열을 함유하는 샘플과의 특이적 혼성화를 확인하는 방법을 제공하는데 사용될 수 있다. 둘 이상의 표지된 프로브가 동시에 또는 순차적으로 검출되는 소위 "멀티플렉싱" 분석의 경우, 제1 검출 특성 또는 파라미터(예를 들어, 방출 및/또는 여기 스펙트럼 최대)를 갖는 제1 표지로 제1 올리고뉴클레오타이드 프로브를 표지하고, 상이한 제2 검출 특성 또는 파라미터(즉, 제1 표지와 구분되거나 식별가능한)를 갖는 제2 표지로 제2 올리고뉴클레오타이드 프로브를 표지하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 유전적 증폭/검출 프로토콜의 맥락에서, 멀티플렉싱 분석의 사용은 분자 유전 분야의 당업자에게 널리 알려져 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 하나 이상의 증폭 프라이머 및/또는 혼성화 프로브는 용액 혼성화(예컨대, PCR 방법론 등)에서, 그리고 및 "고상" 분석 프로토콜 등을 사용하는 구현예에서 시약으로서 유용할 것이다.
생물학적 샘플의 수집 후, 비제한적으로 표준 페놀/클로로포름 정제, 실리카 기반 방법, 및 자성 유리 입자에 기초한 추출 방법의 사용을 포함하는, 당업자에게 공지된 바와 같은 샘플로부터 핵산을 추출하거나 분리하는 임의의 방법이 수행될 수 있다.
본 발명에 사용된 방법은, 전부는 아니더라도 대부분의 상업적으로 이용가능한 핵산 추출 조성물 및 방법, 예컨대, 비제한적으로 QiaAmp® DNA 미니 키트(Qiagen®, Hilden, Germany), MagNA Pure 96 시스템(Roche Diagnostics, USA), 및 NucIiSENS® easyMAG® 추출 시스템(bioMerieux, France)과 양립가능하다.
핵산 추출 후, 샘플 농축 단계(전증폭)가 수행될 수 있다. 전증폭 단계는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 PCR에 의해 달성될 수 있다. 바람직하게, 샘플 농축 단계는 멀티플렉스 PCR을 사용하여 몇 가지 표적 유전자를 동시에 증폭시키는 네스티드(nested) PCR을 사용하여 수행된다.
증폭 후, 항생제 내성 유전자는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 바람직하게는 멀티플렉스 실시간 PCR 포맷, 예컨대 나노유체, 마이크로유체 칩 검출 실시간 PCR 기기 장치, 예컨대 Fluidigm Biomark; 비드 기반 멀티플렉스 검출 시스템, 예컨대 루미넥스(Luminex); 단일 표적 또는 저 멀티플렉스 PCR 포맷 기기 장치, 예컨대 로슈 라이트 사이클러(Light Cycler); 드랍릿(droplet) PCR/디지털 PCR 검출 시스템, 예컨대 레인댄시즈 레인드랍(Raindances's RainDrop) 시스템; 또는 차세대 시퀀싱 기술, 예컨대 일루미나(Illumina) MiSeq, 또는 반도체 시퀀싱, 예컨대 이온 토렌츠(Ion Torrent's), 이온 PGM®(Ion PGM) 시스템에 의해 검출된다.
당업계에 공지된 전체 게놈 시퀀싱 방법이 항생제 내성 유전자를 검출하는데 특히 적합하다.
일 구현예에서, 본 발명은 특정 항생제 내성 유전자에 대한 올리고뉴클레오타이드 프라이머 및 프로브 서열을 제공한다. 프라이머 및 프로브가 항생제 내성 유전자를 증폭하고 검출하기 위해 설계되는 한, 임의의 프라이머 및 프로브가 본 발명에 사용될 수 있다. 또한, 차세대 시퀀싱 방법에서 사용하기 위해 핵산 분절, 예컨대, 어댑터가 설계될 수 있다. 유용한 프라이머, 프로브, 및 어댑터를 설계하기 위한 방법은 당업계에 널리 알려져 있다.
항생제 내성 박테리아에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 적절한 치료 요법을 결정하는 본원에 기재된 방법 단계 후에, 감염원은 배양될 수 있다. 감염원을 배양하는 것은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용한다. 배양된 박테리아에 대해 추가의 시험, 예컨대, 항생제 투여, PCR 유전자형 분석, 및 전체 게놈 시퀀싱이 수행될 수 있다. 이러한 추가 시험은 앞서 본원에 기재된 방법으로부터 얻은 결과를 보충하고 확인한다.
본원에 기재된 데이터베이스의 생성 및 사용은 다양한 방식으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 주제의 구현은 디지털 전자 회로, 집적 회로, 특수 설계된 ASIC(주문형 집적 회로), 컴퓨터 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어, 및/또는 이의 조합으로 실현될 수 있다. 소프트웨어로 구현될 때, 소프트웨어 코드는 단일 컴퓨터에서 제공되든 또는 다수의 컴퓨터 간에 분산되어 있든지 간에, 임의의 적절한 프로세서 또는 프로세서의 집합에서 실행될 수 있다.
또한, 컴퓨터가 랙 장착된 컴퓨터, 데스크탑 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터, 또는 태블릿 컴퓨터와 같은 많은 형태로 구현될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 컴퓨터는 개인 정보 단말기(PDA), 스마트폰, 또는 임의의 다른 적합한 휴대용 또는 고정 전자 장치를 포함하는, 일반적으로 컴퓨터로 간주되지 않지만 적절한 처리 능력을 갖춘 장치에 내장될 수 있다.
또한, 컴퓨터는 하나 이상의 입력 및 출력 장치를 가질 수 있다. 이러한 장치는 무엇보다도 사용자 인터페이스를 제공하는데 사용될 수 있다. 사용자 인터페이스를 제공하는데 사용될 수 있는 출력 장치의 예는 프린터 또는 디스플레이 스크린, 예컨대, 출력의 시각적 제시를 위한 CRT(브라운관) 또는 LCD(액정 디스플레이) 모니터 및 출력의 청각적 제시를 위한 스피커 또는 다른 사운드 생성 장치를 포함한다. 사용자 인터페이스에 사용될 수 있는 입력 장치의 예는 키보드, 및 포인팅 장치, 예컨대 마우스, 터치 패드, 및 디지털화 태블릿을 포함한다. 또 다른 예로서, 컴퓨터는 음성 인식을 통해 또는 다른 청취가능한 포맷으로 입력 정보를 수신할 수 있다. 다른 종류의 장치가 또한 사용자와의 상호작용을 제공하기 위해 사용될 수 있으며; 예를 들어, 사용자에게 제공된 피드백은 임의의 형태의 감각 피드백(예컨대, 시각 피드백, 청각 피드백, 또는 촉각 피드백)일 수 있고; 사용자로부터의 입력은 음향, 음성, 또는 촉각 입력을 포함하는 임의의 형태로 수신될 수 있다.
이러한 컴퓨터는 기업 네트워크, 및 지능형 네트워크(IN) 또는 인터넷과 같은 근거리 통신망 또는 원거리 통신망을 포함하는 임의의 적합한 형태의 하나 이상의 네트워크에 의해 상호접속될 수 있다. 이러한 네트워크는 임의의 적합한 기술에 기초할 수 있으며, 임의의 적합한 프로토콜에 따라 동작할 수 있고 무선 네트워크, 유선 네트워크 또는 광섬유 네트워크를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 데이터베이스의 생성 및 사용은 백엔드(back-end) 구성요소(예컨대, 데이터 서버로서)를 포함하는 컴퓨팅 시스템, 또는 미들웨어 구성요소(예컨대, 애플리케이션 서버)를 포함하는 컴퓨팅 시스템, 또는 프론트엔드(front-end) 구성요소(예컨대, 그래픽 사용자 인터페이스를 갖는 클라이언트 컴퓨터 또는 사용자가 본원에 기재된 주제의 구현과 상호작용할 수 있는 웹 브라우저)를 포함하는 컴퓨팅 시스템, 또는 상기 백엔드, 미들웨어, 또는 프론트엔드 구성요소의 임의의 조합에서 구현될 수 있다. 시스템의 구성요소는 디지털 데이터 통신(예컨대, 통신 네트워크)의 임의의 형태 또는 매체에 의해 상호접속될 수 있다. 통신 네트워크의 예는 근거리 네트워크("LAN"), 원거리 네트워크("WAN"), 및 인터넷을 포함한다.
컴퓨팅 시스템은 클라이언트 및 서버를 포함할 수 있다. 클라이언트 및 서버는 일반적으로 서로 떨어져 있으며, 전형적으로 통신 네트워크를 통해 상호작용한다. 클라이언트와 서버의 관계는 각각의 컴퓨터에서 실행되고 서로에 대해 클라이언트-서버 관계를 갖는 컴퓨터 프로그램에 의해 발생한다.
본원에 기재된 데이터베이스 및 이를 생성하기 위한 프로그램은 다양한 운영 체제 또는 플랫폼 중 어느 하나를 사용하는 하나 이상의 프로세서 상에서 실행될 수 있는 소프트웨어로서 코딩될 수 있다. 또한, 그러한 소프트웨어는 많은 적합한 프로그래밍 언어 및/또는 프로그래밍 또는 스크립팅 도구를 사용하여 기록될 수 있고, 또한 프레임워크 또는 가상 기계 상에서 실행되는 실행가능한 기계어 코드 또는 중간 코드로서 컴파일될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "기계 판독가능 매체"는 기계 명령어 및/또는 데이터를 프로그램가능한 프로세서에 제공하기 위해 사용되는 임의의 컴퓨터 프로그램 제품 또는 장치(예컨대, 자기 디스크, 광 디스크, 메모리, 프로그램가능 논리 장치(PLD))를 지칭하며, 기계 명령어 및/또는 데이터를 프로그램가능한 프로세서에 제공하기 위해 사용된 임의의 신호를 포함하는, "기계 판독가능 신호"로서 기계 명령어를 받는 기계 판독가능 매체를 포함한다.
본원에 기재된 데이터베이스의 생성 및 사용은, 특히, 프로세서, 데이터 저장 시스템(휘발성 및 비휘발성 메모리 및/또는 저장 요소를 포함함), 적어도 하나의 입력 장치, 및 적어도 하나의 출력 장치를 포함하는, 프로그램가능한 컴퓨터 상에서 실행되는 컴퓨터 프로그램에서 구현될 수 있다. 프로그램 코드는 상기 기재된 기능을 수행하고 출력 정보를 생성하기 위해 입력 데이터에 적용될 수 있다. 출력 정보는 당업계에 공지된 방법에 따라 하나 이상의 출력 장치에 적용될 수 있다. 컴퓨터는, 예를 들어, 개인용 컴퓨터, 마이크로컴퓨터, 또는 종래 디자인의 워크스테이션일 수 있다.
본 발명과 관련된 추가의 교시는 WO　제2015/138991호 및 WO　제2015/184017호 중 하나 또는 둘 모두에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다.
하기 표 1은 특정 항생제 내성 유전자(또는 유전자의 패밀리)를 유전자가 내성을 부여하는 특정 항생제와 연관시킨다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참조로 본원에 명확히 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1: 복수의 항생제에 대한 클렙시엘라 및 E. 콜리 감수성
표현형 항생제 감수성 시험(AST)에 기초하여 몇 가지 항생제에 대한 공지된 최소 억제 농도(MIC)를 갖는 클렙시엘라 뉴모니애 또는 클렙시엘라 옥시토카의 366개의 박테리아 단리물을 수집하였다. 366개의 단리물을 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 몇 가지 항생제 내성 유전자의 존재에 대해 시험하였다. 366개의 클렙시엘라 단리물을 무작위로 297개의 단리물의 훈련 세트와 69개 단리물의 시험 세트로 배정하였다.
훈련 세트로부터의 항생제 내성 유전자 결과와 표현형 AST 결과를 조합하여 소프트웨어 패키지 래피드마이너 스튜디오(RapidMiner Studio)로부터의 결정 트리 분석을 사용하여 항생제 세페핌에 대한 감수성 예측 알고리즘을 생성하였다(도 1). 결정 트리는 항생제 내성 유전자 KPC, CTX-M-1, CTX-M-9, VEB, 및 NDM에 대한 양성/음성 결과를 포함하였다. 결정 트리는 또한 항생제 내성 유전자 TEM 및 SHV의 야생형 형태 및 확장된 스펙트럼 베타-락타마제(ESBL) 표현형과 관련된 TEM 및 SHV의 특정 아미노산 코돈 유전자형(SHV-G156, SHV-G238S/E240K, TEM-E104K, 및 SHV-G230/E240)으로부터의 유전자 결과를 포함하였다.
결정 트리를 사용하여 69개의 단리물의 시험 세트로부터의 항생제 내성 유전자 결과를 평가하여 MIC 값을 예측하였고, 이를 표현형 AST로부터의 측정된 MIC 값과 비교하였다(표 2). 표 2의 예측된 및 측정된 표현형 AST 결과를 사용하여 감수성의 경우 4　μg/mL 미만 및 비감수성의 경우 4　μg/mL 이상의 세페핌 MIC 중단점(breakpoint)에 기초하여 2x2 표를 생성하였다(표 3). 유전자 시험 결과는 표 3에서 97% 민감도, 91% 특이도, 98% 양성 예측 값(PPV) 및 83% 음성 예측 값(NPV)의 값으로 세페핌에 대한 표현형 AST를 예측하였다.
Figure pct00005
Figure pct00006
항생제 세프타지딤, 에르타페넴, 메로페넴, 및 이미페넴에 대해 클렙시엘라 단리물의 동일한 세트(표 4) 및 에셰리키아 콜리 단리물의 세트(표 5)를 이용하여 유사한 분석을 수행하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 2: 복수의 항생제에 대한 슈도모나스, E. 콜리 , 및 K. 뉴모니애 민감도
표현형 항생제 감수성 시험(AST)에 기초하여 몇 가지 항생제에 대한 공지된 최소 억제 농도(MIC)를 갖는 30개의 슈모도나스 애루지노사 단리물을 수집하였다. 전체 게놈 시퀀싱을 사용하여 gyraseA 유전자의 아미노산 코돈 83 및 87, parC 유전자의 아미노산 코돈 80, 및 parE 유전자의 아미노산 코돈 475에 대한 유전자형(표 6)을 수득하였다.
Figure pct00009
3개의 유전자에 대한 유전자형 결과 및 항생제 레보플록사신에 대한 표현형 AST 결과를 소프트웨어 패키지 래피드마이너 스튜디어로부터의 결정 트리 분석을 사용하여 분석하여(도　2), 3개의 유전자에 대한 유전자형에 기초하여 레보플록사신 MIC 값을 예측하였다(표 6). 레보플록사신에 대한 측정된 표현형 AST 결과와 감수성의 경우 4 μg/mL 미만 및 비감수성의 경우 4　μg/mL 이상의 레보플록사신 MIC 중단점에 기초하여 3개의 유전자에 대한 유전자형으로부터 예측된 레보플록사신 MIC 값을 사용하여 표 7에 나타낸 바와 같은 2x2 표를 생성하였다. 유전자형은 표 7에서 80% 민감도, 90% 특이도, 94% 양성 예측 값(PPV) 및 69% 음성 예측 값(NPV)으로 레보플록사신에 대한 표현형 AST를 예측한다.
Figure pct00010
표 8에 요약된 바와 같이 항생제 레보플록사신 및 시프로플록사신을 이용하여 E. 콜리 및 K. 뉴모니애에 대해 유사한 분석을 수행하였다.
Figure pct00011
실시예 3: 내성 유전자로부터 E. 콜리에서 항생제 내성의 예측
E. 콜리의 1496개의 임상 단리물의 유전자형을 몇 가지 항생제 내성 유전자에 대하여 분석하고, 통계학적 방법을 사용하여 내성 유전자로부터 표현형 항생제 내성을 예측하였다. 내성 유전자는 항생제 전반에 걸쳐 75 내지 98% 정확도로 페니실린, 세팔로스포린, 카르바페넴, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린 및 트리메토프림/설파메톡사졸을 포함하는 25개의 항생제에 대해 표현형 항생제 감수성 시험 결과를 예측하였다.
표현형 항생제 감수성 시험을 수행하고, 마이크로스캔(MicroScan) 제품 삽입물에 기재된 최소 억제 농도를 기준으로 항생제당 각각의 E. 콜리 단리물에 내성, 중간 또는 감수성의 항생제 반응을 배정하였다. 25개 항생제를 다루는 마이크로스캔 워크어웨이 플러스 시스템(MicroScan WalkAway plus System) 및 네그(Neg) MIC 45 패널(P/N B1017-424)을 사용하여 1496개의 E. 콜리 단리물에 대해 표현형 항생제 감수성 시험을 수행하였다. 동결보존된 단리물을 항생제 감수성 시험 전에 혈액 한천 배지에 2회 계대 배양하였다. 마이크로스캔 기구를 사용하여 마이크로스캔 제품 삽입물에 기재된 최소 억제 농도를 기준으로 항생제당 각각의 단리물에 대해 내성, 중간 또는 감수성의 항생제 반응을 배정하였다. 내성 또는 중간의 배정을 조합하여 본 실시예에서 내성으로 보고하였다. 감수성의 배정은 본 실시예에서 그와 같이 보고된다.
중합효소 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 1496개의 E. 콜리 단리물을 페니실리나제, 세팔로스포리나제, 카르바페네마제, AmpC 베타-락타마제, 아미노글리코시드 변형 효소, 리보솜 메틸전이효소, 디하이드로폴레이트 환원효소, 플라스미드 매개 퀴놀론 내성, 매크로라이드 변형 효소, 설폰아미드 내성, 플라스미드 매개 펌프 및 테트라사이클린/매크로라이드 유출을 코딩하는 항생제 내성 유전자에 대해 평가하였다.
PCR을 위해, 항생제 감수성 시험에 사용된 동일한 혈액 한천 플레이트로부터 수득된 E. 콜리의 단일 콜로니를 사용하여 0.5 McFarland 표준을 제조하였다. 마그나 퓨어(MagNA Pure) 96 시스템 상에서 로슈 마그나 퓨어 96 DNA 및 바이러스 NA 거대 부피 키트(P/N 06374891001)를 사용하여 500 μL의 각 McFarland 표준으로부터 총 핵산을 추출하였다. 프라이머 및 형광 리포터 프로브(3' 비-형광 ?처와 함께 5'-FAM™ 또는 5'-VIC™를 갖는 Applied Biosystems Custom TaqMan® MGB™ 프로브)를 사용하여 PCR을 수행하였다. 모든 PCR은 우연한 앰플리콘 오염을 막기 전에 우라실-DNA 글리코실라아제와 함께 TTP 대신에 dUTP를 사용하였다. 내부 증폭 대조군(Integrated DNA Technologies사의 gBlocks Gene Fragment)을 TRIS-EDTA, pH 8(Fisher catalog # BP2473-1) 중의 1 μg/mL의 송아지 흉선 DNA로 제조하고, 잠재적인 PCR 억제를 모니터링하기 위해 모든 샘플에 첨가하였다. 모든 표적 앰플리콘을 포함하는 gBlock을 양성 PCR 대조군 샘플로 사용하였다.
96개의 개별 PCR 분석으로 96개의 샘플을 분석할 수 있는 미세유체 시스템인 96.96 Dynamic Array™ IFC 어레이를 사용하여 Fluidigm's BioMark HD 시스템으로 PCR을 수행하였다. 각각의 PCR은 3 nL의 추출된 DNA 및 610 nmol/L 각각의 PCR 프라이머, 340 nmol/L 형광 리포터 프로브, 및 0.91X ThermoFisher TaqPath qPCR 마스터 믹스, CG(P/N A16245)를 함유하였다. 대부분의 분석은 하나의 표적에 대해 2개의 프라이머 및 FAM 프로브 및 다른 표적에 대해 2개의 프라이머 및 VIC 프로브를 함유하는 2-플렉스 PCR이었다. PCR을 하기 사이클링 프로그램으로 수행하였다: 50℃에서 2분, 95℃에서 10분 및 95℃에서 15초, 60℃에서 1분의 40 사이클.
일반 선형 모델을 사용하여 1496개의 E. 콜리 단리물 전반에 걸친 내성 유전자로부터 표현형 내성을 예측하였다. 각각의 항생제에 대해 모델을 생성하고, 일련의 단계적인 유전자 부가/제거 및 3회 반복된 10배 교차 검증을 통해 정확도를 평가하였다. 가장 높은 교차 검증 정확도 및 가장 작은 정확도 분산(variance)에 기초하여 최종 모델을 선택하였다.
1496개의 E. 콜리 단리물에서 각각의 항생제에 대한 내성 유전자로부터의 표현형 내성의 예측이 정확도, 카파, 민감도, 특이도, 양성 예측 값(PPV), 음성 예측 값(NPV) 및 수신기 연산자 곡선(ROC)에 대한 곡선하 면적의 관점에서 요약되어 있다(표 9). 1496개의 E. 콜리 단리물은 몇 가지 항생제에 대해 측정된 표현형 내성 및 감수성의 균형잡힌 분포를 나타내어, 시프로플록사신(98%, 0.94), 레보플록사신(98%, 0.95), 테트라사이클린(96%, 0.91), 겐타마이신(96%, 0.91), 트리메토프림/설파메톡사졸(94%, 0.88) 및 토브라마이신(94%, 0.87)에 대한 PCR 결과(정확도, 카파)로부터 표현형 항생제 내성을 강하게 예측하였다. 암피실린/술박탐(89%, 0.58), 피페라실린/타조박탐(85%, 0.27), 세폭시틴(83%, 0.36), 아목시실린/클라불라네이트(80%, 0.59) 및 티카르실린/클라불라네이트(75%, 0.48)에 대해 위커(Weaker) 예측 모델이 수득되었다(정확도, 카파).
이들 예측의 통계학적 유의성이 1496개의 E. 콜리 단리물에서 이들 항생제에 대한 측정된 표현형 내성 및 감수성의 불균형 분포에 의해 제한되었지만, 모델링된 PCR 결과(표 9)는 세프타지딤(96%, 0.79), 세프트리악손(96%, 0.78), 세포탁심(96%, 0.75), 세푸록심(96%, 0.72), 세페핌(95%, 0.76) 및 아즈트레오남(95%, 0.71)에 대해 표현형 항생제 내성(정확도, 카파)을 정확하게 예측하였다.
E. 콜리 단리물은 세파졸린, 암피실린, 피페라실린, 에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴, 아미카신 및 티게사이클린에 대한 감수성 표현형 및 내성 표현형의 훨씬 더 뚜렷한 불균형을 나타내었고, 이는 이들 항생제에 대한 항생제 내성의 통계학적 예측을 제한하였다(표 9). 예를 들어, 유전자형 기반 모델은 세파졸린, 암피실린 및 피페라실린에 대해 높은 정확도 및 민감도에도 불구하고 낮은 카파 값으로 항생제 내성을 예측하였는데, 부분적으로, 대부분의 단리물이 이들 항생제에 대해 표현형 내성을 나타내었기 때문이었다(표 9). 대조적으로, PCR 모델은 에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴, 아미카신 및 티게사이클린에 대해 낮은 민감도 및 카파 값으로 항생제 내성을 예측하였다. 예측 내성 유전자는 높은 통계력으로 이들 항생제에 대해 확인되지 않았는데, 부분적으로, 많은 내성 단리물이 카르바페넴, 아미노글리코시드 및 매크로라이드와 관련된 내성 유전자에 대해 양성이었음에도 불구하고 대부분의 단리물이 이들 항생제에 대해 표현형 감수성을 나타내었기 때문이었다.
또한 표 10에서 시프로플록사신, 레보플록사신, 테트라사이클린, 겐타마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 토브라마이신, 암피실린/술박탐, 피페라실린/타조박탐, 세폭시틴, 아목시실린/클라불라네이트, 티카르실린/클라불라네이트, 세프타지딤, 세프트리악손, 세포탁심, 세푸록심, 세페핌 및 아즈트레오남에서 1496개의 E. 콜리 단리물에 대해 진/위양성 및 음성의 관점에서 내성 유전자로부터의 항생제 내성의 예측이 표로 작성되었다.
항생제 내성 유전자의 고해상도 분석은 고 내성 균주에 대해 균주 유형 정보를 제공할 수 있다. 무작위로 선택된 1496개의 E. 콜리 단리물 중 30개에 대한 바코드와 유사한 개별 열 지도가 본원에서 예시로 제공된다(도 9). 항생제 내성 유전자는 열 지도를 따라 수평으로 정렬되고, 내성 유전자의 존재가 검정색 막대로 표시되어 있다. 30개의 단리물 각각이 항생제 내성 유전자의 독특한 조합을 가지고 있기 때문에 개별 열 지도는 상이하며, 이는 단리물이 E. 콜리의 상이한 균주라는 것을 시사한다. 동일한 열 지도가 반드시 특히 내성이 적은 단리물에 대해 동일한 균주를 나타내는 것은 아니라는 점에 유의해야 한다.
[표 9]
1496개의 E. 콜리 단리물에서 내성 유전자로부터 항생제 내성의 예측
Figure pct00012
[표 10]
1496개의 E. 콜리 단리물에 대해 진/위 양성 및 음성의 측면에서 내성 유전자로부터 항생제 내성의 예측
Figure pct00013

Claims (51)

  1. 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성(phenotypic antibiotic resistance)을 예측하는 방법으로서,
    a. 박테리아에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일(infection source profile)을 생성하는 단계; 및
    b. 감염원 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 단계
    를 포함하는, 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 병원성 박테리아는 병원성 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터의 생물학적 샘플로부터 수득되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 병원성 박테리아는 환경으로부터 수집되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 접촉 주의 권고를 하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 접촉 주의는 환자를 검역 영역 또는 병동으로 격리시키는 것, 상기 환자에게 개인 공간을 제공하는 것, 환자의 공간에 들어갈 때 개인 방호복을 착용하는 것, 환자 이동을 제한하는 것, 비집락형성(non-colonized) 또는 비감염 환자 또는 의료진이 환자에 접근하는 것을 제한하거나 한정하는 것, 및 전용 환자 케어 장비를 제공하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  6. 대상에서 박테리아 감염을 치료하는 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 결정하는 방법으로서,
    a. 대상으로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
    b. 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일을 생성하는 단계; 및
    c. 감염원 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 박테리아 감염을 치료하는 항생제의 MIC를 확인하는 단계
    를 포함하는, 대상에서 박테리아 감염을 치료하는 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 결정하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 항생제를 선택하고 항생제를 MIC에 기초한 투여량으로 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 대상은 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 생물학적 샘플은 병원성 박테리아를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서, 병원성 박테리아는 에셰리키아 콜리(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 슈모도나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 스트렙토코커스 콘스텔라투스(Streptococcus constellatus), 스트렙토코커스 살리바리우스(Streptococcus salivarius), 엔테로박터 애로제네스(Enterobacter aerogenes), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 아시네토박터 바우만니(Acinetobacter baumannii), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 해모필러스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 클라미도필라 뉴모니애(Chlamydophila pneumoniae), 클로스트리듐(Clostridium)속 종, 및 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis)인 방법.
  11. 제1항 또는 제6항에 있어서, 항생제 내성 유전자는 aac(3)-Ia, aac(3)-Ic, aac(3)-Id/e, aac(3)-II(a-d), aac(3)-IV, aac(6')-Ia, aac(6')-Ib/Ib-cr, aac(6')-Ic, aac(6')-Ie, AAC(6')-IIa, aadA12-A24, aadA16, aadA3/A8, aadA5/A5, aadA6/A10/A11, aadA7, aadA9, ACC-1, ACC-3, ACT-1, ACT-5, ANT(2'')-Ia, ant(3'')-Ia, ant(3'')-II, aph(3')-Ia/c, aph(3')-IIb-A, aph(3')-IIb-B, aph(3')-IIb-C, aph(3')-IIIa, aph(3')-VIa, aph(3')-Vib, aph(3')-XV, aph(4)-Ia, aph(6)-Ic, armA, BEL-1, BES-1, CFE-1, CMY-1, CMY-2, CMY-41, CMY-70, CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8/25, CTX-M-9, dfr19/dfrA18, dfrA1, dfrA12, dfrA14, dfrA15, dfrA16, dfrA17, dfrA23, dfrA27, dfrA5, dfrA7, dfrA8, dfrB1/dfr2a, dfrB2, DHA, dhfrB5, E. 클로아카에 GyrA, E. 클로아카에 parC, E. 콜리 GyrA, E. 콜리 parC, ere(A), ere(B), erm(B), floR, FOX-1, GES-1, GIM-1, IMI-1, IMP-1, IMP-2, IMP-5, K. 뉴모니애 GyrA, K. 뉴모니애 parC, KPC-1, MCR-1, MIR-1, MOX-1, MOX-5, mph(A), mph(D), mph(E), msr(E), NDM-1, NMC-A, oqxA, oqxB, OXA-1, OXA-10, OXA-18, OXA-2, OXA-23, OXA-24, OXA-45, OXA-48, OXA-50, OXA-50, OXA-51, OXA-54, OXA-55, OXA-58, OXA-60, OXA-62, OXA-9, P. 애루지노사 GyrA, P. 애루지노사 parC, PER-1, PSE-1, QnrA1, QnrA3, QnrB1, QnrB10, QnrB11, QnrB13, QnrB2, QnrB21, QnrB22, QnrB27, QnrB31, QnrD1, QnrS1, QnrS2, QnrVC1, QnrVC4, rmtB, rmtF, SFC-1, SHV-G238S & E240, SHV-G156(WT), SHV-G156D, SHV-G238 & E240(WT), SHV-G238 & E240K, SHV-G238S & E240K, SIM-1, SME-1, SPM-1, strA, strB, Sul1, Sul2, Sul3, TEM-E104(WT), TEM-E104K, TEM-G238 & E240(WT), TEM-G238 & E240K, TEM-G238S & E240, TEM-G238S & E240K, TEM-R164(WT), TEM-R164C, TEM-R164H, TEM-R164S, tet(A), tetA(B), tetA(G), tetAJ, tetG, TLA-1, VanA, VEB-1, VIM-1, VIM-13, VIM-2, 또는 VIM-5인 방법.
  12. 제1항 또는 제6항에 있어서, 항생제는 아미카신, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 아즈트레오남, 세파졸린, 세페핌, 세포탁심, 세포탁심, 세포탁심/K 클라불라네이트, 세폭시틴, 세프타지딤, 세프타지딤/K 클라불라네이트, 세프트리악손, 세푸록심, 시프로플록사신, 에르타페넴, 겐타마이신, 이미페넴, 레보플록사신, 메로페넴, 니트로푸란토인, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐, 테트라사이클린, 티카르실린/K 클라불라네이트, 티게사이클린, 토브라마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 제르박사(세프톨로잔 및 타조박탐), 이미페넴/실라스타틴/렐레박탐, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 세파졸린, 세프트리악손, 클로람페니콜, 클린다마이신, 답토마이신, 에리트로마이신, 겐타마이신, 겐타마이신 시너지 스크린, 이미페넴, 레보플록사신, 리네졸리드, 메로페넴, 목시플록사신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 페니실린, 리팜핀, 스트렙토마이신, 시네르시드, 테트라사이클린, 트리메토프림/설파메톡사졸, 또는 반코마이신인 방법.
  13. 제1항 또는 제6항에 있어서, 대조군 프로파일은 데이터베이스인 방법.
  14. 제1항 또는 제6항에 있어서, 생물학적 샘플은 항문 스왑(swab), 직장 스왑, 피부 스왑, 코 스왑, 상처 스왑, 대변, 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 객담, 호흡기 세척액, 뇌 척수액, 또는 박테리아 배양물인 방법.
  15. 박테리아 단리물에 대한 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 결정하는 방법으로서,
    a. 박테리아 단리물에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일을 생성하는 단계; 및
    b. 감염원 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 박테리아 단리물에 대한 항생제의 MIC를 확인하는 단계
    를 포함하는, 박테리아 단리물에 대한 항생제의 최소 억제 농도(MIC)를 결정하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 박테리아 단리물은 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득되는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 박테리아 단리물은 환경으로부터 수집되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 접촉 주의 권고를 하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 접촉 주의는 환자를 검역 영역 또는 병동으로 격리시키는 것, 상기 환자에게 개인 공간을 제공하는 것, 환자의 공간에 들어갈 때 개인 방호복을 착용하는 것, 환자 이동을 제한하는 것, 비집락형성 또는 비감염 환자 또는 의료진이 환자에 접근하는 것을 제한하거나 한정하는 것, 및 전용 환자 케어 장비를 제공하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 박테리아 단리물은 종 에셰리키아 콜리, 클렙시엘라 뉴모니애, 엔테로박터 클로아카에, 슈모도나스 애루지노사, 프로테우스 미라빌리스, 클렙시엘라 옥시토카, 스트렙토코커스 뉴모니애, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 안지노수스, 스트렙토코커스 콘스텔라투스, 스트렙토코커스 살리바리우스, 엔테로박터 애로제네스, 세라티아 마르세센스, 아시네토박터 바우만니, 시트로박터 프룬디, 모르가넬라 모르가니, 레지오넬라 뉴모필라, 모락셀라 카타랄리스, 해모필러스 인플루엔자, 해모필러스 파라인플루엔자, 마이코플라스마 뉴모니애, 클라미도필라 뉴모니애, 클로스트리듐속 종, 또는 박테로이데스 프라질리스로부터 유래된 것인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 항생제 내성 유전자는 aac(3)-Ia, aac(3)-Ic, aac(3)-Id/e, aac(3)-II(a-d), aac(3)-IV, aac(6')-Ia, aac(6')-Ib/Ib-cr, aac(6')-Ic, aac(6')-Ie, AAC(6')-IIa, aadA12-A24, aadA16, aadA3/A8, aadA5/A5, aadA6/A10/A11, aadA7, aadA9, ACC-1, ACC-3, ACT-1, ACT-5, ANT(2'')-Ia, ant(3'')-Ia, ant(3'')-II, aph(3')-Ia/c, aph(3')-IIb-A, aph(3')-IIb-B, aph(3')-IIb-C, aph(3')-IIIa, aph(3')-VIa, aph(3')-Vib, aph(3')-XV, aph(4)-Ia, aph(6)-Ic, armA, BEL-1, BES-1, CFE-1, CMY-1, CMY-2, CMY-41, CMY-70, CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8/25, CTX-M-9, dfr19/dfrA18, dfrA1, dfrA12, dfrA14, dfrA15, dfrA16, dfrA17, dfrA23, dfrA27, dfrA5, dfrA7, dfrA8, dfrB1/dfr2a, dfrB2, DHA, dhfrB5, E. 클로아카에 GyrA, E. 클로아카에 parC, E. 콜리 GyrA, E. 콜리 parC, ere(A), ere(B), erm(B), floR, FOX-1, GES-1, GIM-1, IMI-1, IMP-1, IMP-2, IMP-5, K. 뉴모니애 GyrA, K. 뉴모니애 parC, KPC-1, MCR-1, MIR-1, MOX-1, MOX-5, mph(A), mph(D), mph(E), msr(E), NDM-1, NMC-A, oqxA, oqxB, OXA-1, OXA-10, OXA-18, OXA-2, OXA-23, OXA-24, OXA-45, OXA-48, OXA-50, OXA-50, OXA-51, OXA-54, OXA-55, OXA-58, OXA-60, OXA-62, OXA-9, P. 애루지노사 GyrA, P. 애루지노사 parC, PER-1, PSE-1, QnrA1, QnrA3, QnrB1, QnrB10, QnrB11, QnrB13, QnrB2, QnrB21, QnrB22, QnrB27, QnrB31, QnrD1, QnrS1, QnrS2, QnrVC1, QnrVC4, rmtB, rmtF, SFC-1, SHV-G238S & E240, SHV-G156(WT), SHV-G156D, SHV-G238 & E240(WT), SHV-G238 & E240K, SHV-G238S & E240K, SIM-1, SME-1, SPM-1, strA, strB, Sul1, Sul2, Sul3, TEM-E104(WT), TEM-E104K, TEM-G238 & E240(WT), TEM-G238 & E240K, TEM-G238S & E240, TEM-G238S & E240K, TEM-R164(WT), TEM-R164C, TEM-R164H, TEM-R164S, tet(A), tetA(B), tetA(G), tetAJ, tetG, TLA-1, VanA, VEB-1, VIM-1, VIM-13, VIM-2, 또는 VIM-5인 방법.
  22. 제15항에 있어서, 항생제는 아미카신, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 아즈트레오남, 세파졸린, 세페핌, 세포탁심, 세포탁심, 세포탁심/K 클라불라네이트, 세폭시틴, 세프타지딤, 세프타지딤/K 클라불라네이트, 세프트리악손, 세푸록심, 시프로플록사신, 에르타페넴, 겐타마이신, 이미페넴, 레보플록사신, 메로페넴, 니트로푸란토인, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐, 테트라사이클린, 티카르실린/K 클라불라네이트, 티게사이클린, 토브라마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 제르박사(세프톨로잔 및 타조박탐), 이미페넴/실라스타틴/렐레박탐, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 세파졸린, 세프트리악손, 클로람페니콜, 클린다마이신, 답토마이신, 에리트로마이신, 겐타마이신, 겐타마이신 시너지 스크린, 이미페넴, 레보플록사신, 리네졸리드, 메로페넴, 목시플록사신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 페니실린, 리팜핀, 스트렙토마이신, 시네르시드, 테트라사이클린, 트리메토프림/설파메톡사졸, 또는 반코마이신인 방법.
  23. 감염원이 항생제에 감수성일지 여부를 결정하는 방법으로서,
    a. 감염원을 포함하는 샘플을 수득하는 단계;
    b. 샘플에서 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일을 결정하는 단계; 및
    c. 감염원 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 감염원이 항생제에 감수성일지 여부를 결정하는 단계
    를 포함하는, 감염원이 항생제에 감수성일지 여부를 결정하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 샘플은 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 샘플은 환경으로부터 수집되는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 접촉 주의 권고를 하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 접촉 주의는 환자를 검역 영역 또는 병동으로 격리시키는 것, 상기 환자에게 개인 공간을 제공하는 것, 환자의 공간에 들어갈 때 개인 방호복을 착용하는 것, 환자 이동을 제한하는 것, 비집락형성 또는 비감염 환자 또는 의료진이 환자에 접근하는 것을 제한하거나 한정하는 것, 및 전용 환자 케어 장비를 제공하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  28. 유전적 프로파일을 항생제의 최소 억제 농도(MIC)와 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 방법으로서,
    a. 박테리아 종 또는 박테리아 균주의 복수의 박테리아 단리물을 수득하는 단계로서, 복수의 박테리아 단리물 각각에 대한 항생제의 MIC가 알려져 있는 것인 단계;
    b. 각각의 박테리아 단리물에 대한 유전적 프로파일을 결정하는 단계로서, 유전적 프로파일은 하나 이상의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 포함하는 것인 단계; 및
    c. 각각의 단리물에 대한 각각의 유전적 프로파일을 항생제의 알려진 MIC와 연관시켜, 유전적 프로파일을 항생제의 MIC와 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 단계
    를 포함하는, 유전적 프로파일을 항생제의 최소 억제 농도(MIC)와 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 방법.
  29. 유전적 프로파일을 항생제에 대한 감수성과 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 방법으로서,
    a. 박테리아 종 또는 박테리아 균주의 복수의 박테리아 단리물을 수득하는 단계로서, 복수의 박테리아 단리물 각각은 적어도 하나의 항생제에 대해 알려진 감수성을 가지는 것인 단계;
    b. 각각의 단리물에 대한 유전적 프로파일을 결정하는 단계로서, 유전적 프로파일은 하나 이상의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 포함하는 것인 단계; 및
    c. 각각의 단리물에 대한 각각의 유전적 프로파일을 적어도 하나의 항생제에 대한 알려진 감수성과 연관시켜, 유전적 프로파일을 적어도 하나의 항생제에 대한 감수성과 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 단계
    를 포함하는, 유전적 프로파일을 항생제에 대한 감수성과 상관시키는 데이터베이스를 생성하는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 박테리아 단리물은 에셰리키아 콜리, 클렙시엘라 뉴모니애, 엔테로박터 클로아카에, 슈모도나스 애루지노사, 프로테우스 미라빌리스, 클렙시엘라 옥시토카, 스트렙토코커스 뉴모니애, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 안지노수스, 스트렙토코커스 콘스텔라투스, 스트렙토코커스 살리바리우스, 엔테로박터 애로제네스, 세라티아 마르세센스, 아시네토박터 바우만니, 시트로박터 프룬디, 모르가넬라 모르가니, 레지오넬라 뉴모필라, 모락셀라 카타랄리스, 해모필러스 인플루엔자, 해모필러스 파라인플루엔자, 마이코플라스마 뉴모니애, 클라미도필라 뉴모니애, 클로스트리듐속 종, 또는 박테로이데스 프라질리스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제 내성 유전자는 aac(3)-Ia, aac(3)-Ic, aac(3)-Id/e, aac(3)-II(a-d), aac(3)-IV, aac(6')-Ia, aac(6')-Ib/Ib-cr, aac(6')-Ic, aac(6')-Ie, AAC(6')-IIa, aadA12-A24, aadA16, aadA3/A8, aadA5/A5, aadA6/A10/A11, aadA7, aadA9, ACC-1, ACC-3, ACT-1, ACT-5, ANT(2'')-Ia, ant(3'')-Ia, ant(3'')-II, aph(3')-Ia/c, aph(3')-IIb-A, aph(3')-IIb-B, aph(3')-IIb-C, aph(3')-IIIa, aph(3')-VIa, aph(3')-Vib, aph(3')-XV, aph(4)-Ia, aph(6)-Ic, armA, BEL-1, BES-1, CFE-1, CMY-1, CMY-2, CMY-41, CMY-70, CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8/25, CTX-M-9, dfr19/dfrA18, dfrA1, dfrA12, dfrA14, dfrA15, dfrA16, dfrA17, dfrA23, dfrA27, dfrA5, dfrA7, dfrA8, dfrB1/dfr2a, dfrB2, DHA, dhfrB5, E. 클로아카에 GyrA, E. 클로아카에 parC, E. 콜리 GyrA, E. 콜리 parC, ere(A), ere(B), erm(B), floR, FOX-1, GES-1, GIM-1, IMI-1, IMP-1, IMP-2, IMP-5, K. 뉴모니애 GyrA, K. 뉴모니애 parC, KPC-1, MCR-1, MIR-1, MOX-1, MOX-5, mph(A), mph(D), mph(E), msr(E), NDM-1, NMC-A, oqxA, oqxB, OXA-1, OXA-10, OXA-18, OXA-2, OXA-23, OXA-24, OXA-45, OXA-48, OXA-50, OXA-50, OXA-51, OXA-54, OXA-55, OXA-58, OXA-60, OXA-62, OXA-9, P. 애루지노사 GyrA, P. 애루지노사 parC, PER-1, PSE-1, QnrA1, QnrA3, QnrB1, QnrB10, QnrB11, QnrB13, QnrB2, QnrB21, QnrB22, QnrB27, QnrB31, QnrD1, QnrS1, QnrS2, QnrVC1, QnrVC4, rmtB, rmtF, SFC-1, SHV-G238S & E240, SHV-G156(WT), SHV-G156D, SHV-G238 & E240(WT), SHV-G238 & E240K, SHV-G238S & E240K, SIM-1, SME-1, SPM-1, strA, strB, Sul1, Sul2, Sul3, TEM-E104(WT), TEM-E104K, TEM-G238 & E240(WT), TEM-G238 & E240K, TEM-G238S & E240, TEM-G238S & E240K, TEM-R164(WT), TEM-R164C, TEM-R164H, TEM-R164S, tet(A), tetA(B), tetA(G), tetAJ, tetG, TLA-1, VanA, VEB-1, VIM-1, VIM-13, VIM-2, 또는 VIM-5인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제는 아미카신, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 아즈트레오남, 세파졸린, 세페핌, 세포탁심, 세포탁심, 세포탁심/K 클라불라네이트, 세폭시틴, 세프타지딤, 세프타지딤/K 클라불라네이트, 세프트리악손, 세푸록심, 시프로플록사신, 에르타페넴, 겐타마이신, 이미페넴, 레보플록사신, 메로페넴, 니트로푸란토인, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐, 테트라사이클린, 티카르실린/K 클라불라네이트, 티게사이클린, 토브라마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 제르박사(세프톨로잔 및 타조박탐), 이미페넴/실라스타틴/렐레박탐, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 세파졸린, 세프트리악손, 클로람페니콜, 클린다마이신, 답토마이신, 에리트로마이신, 겐타마이신, 겐타마이신 시너지 스크린, 이미페넴, 레보플록사신, 리네졸리드, 메로페넴, 목시플록사신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 페니실린, 리팜핀, 스트렙토마이신, 시네르시드, 테트라사이클린, 트리메토프림/설파메톡사졸, 또는 반코마이신인 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생성된 데이터베이스.
  34. 제33항의 데이터베이스를 포함하는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  35. 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 방법으로서,
    a. 박테리아에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 감염원 프로파일을 생성하는 단계; 및
    b. 감염원 프로파일을 제33항의 데이터베이스와 비교하여 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 단계
    를 포함하는, 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 병원성 박테리아는 병원성 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득되는 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 병원성 박테리아는 환경으로부터 수집되는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 접촉 주의 권고를 하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 접촉 주의는 환자를 검역 영역 또는 병동으로 격리시키는 것, 상기 환자에게 개인 공간을 제공하는 것, 환자의 공간에 들어갈 때 개인 방호복을 착용하는 것, 환자 이동을 제한하는 것, 비집락형성 또는 비감염 환자 또는 의료진이 환자에 접근하는 것을 제한하거나 한정하는 것, 및 전용 환자 케어 장비를 제공하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  40. 샘플에서 박테리아 종 또는 박테리아 균주를 확인하는 방법으로서,
    a. 샘플에서 적어도 하나의 항생제 내성 유전자의 존재 또는 부존재를 검출하여 샘플 프로파일을 생성하는 단계; 및
    b. 샘플 프로파일을 대조군 프로파일과 비교하여 샘플에서 박테리아 균주를 확인하는 단계
    를 포함하는, 샘플에서 박테리아 종 또는 박테리아 균주를 확인하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 샘플은 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득되는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 샘플은 환경으로부터 수집되는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 접촉 주의 권고를 하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 접촉 주의는 환자를 검역 영역 또는 병동으로 격리시키는 것, 상기 환자에게 개인 공간을 제공하는 것, 환자의 공간에 들어갈 때 개인 방호복을 착용하는 것, 환자 이동을 제한하는 것, 비집락형성 또는 비감염 환자 또는 의료진이 환자에 접근하는 것을 제한하거나 한정하는 것, 및 전용 환자 케어 장비를 제공하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  45. 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 방법으로서,
    a. 박테리아에서 복수의 항생제 내성 유전자의 발현을 평가하는 단계; 및
    b. 항생제 내성 유전자의 발현으로부터 박테리아의 표현형 내성을 나타내는 스코어를 계산하는 단계
    를 포함하는, 병원성 박테리아의 표현형 항생제 내성을 예측하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 박테리아는 박테리아 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상으로부터 수득되는 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 박테리아는 환경으로부터 수집되는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 접촉 주의 권고를 하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 접촉 주의는 환자를 검역 영역 또는 병동으로 격리시키는 것, 상기 환자에게 개인 공간을 제공하는 것, 환자의 공간에 들어갈 때 개인 방호복을 착용하는 것, 환자 이동을 제한하는 것, 비집락형성 또는 비감염 환자 또는 의료진이 환자에 접근하는 것을 제한하거나 한정하는 것, 및 전용 환자 케어 장비를 제공하는 것 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  50. 제45항에 있어서, 항생제 내성 유전자는 aac(3)-Ia, aac(3)-Ic, aac(3)-Id/e, aac(3)-II(a-d), aac(3)-IV, aac(6')-Ia, aac(6')-Ib/Ib-cr, aac(6')-Ic, aac(6')-Ie, AAC(6')-IIa, aadA12-A24, aadA16, aadA3/A8, aadA5/A5, aadA6/A10/A11, aadA7, aadA9, ACC-1, ACC-3, ACT-1, ACT-5, ANT(2'')-Ia, ant(3'')-Ia, ant(3'')-II, aph(3')-Ia/c, aph(3')-IIb-A, aph(3')-IIb-B, aph(3')-IIb-C, aph(3')-IIIa, aph(3')-VIa, aph(3')-Vib, aph(3')-XV, aph(4)-Ia, aph(6)-Ic, armA, BEL-1, BES-1, CFE-1, CMY-1, CMY-2, CMY-41, CMY-70, CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8/25, CTX-M-9, dfr19/dfrA18, dfrA1, dfrA12, dfrA14, dfrA15, dfrA16, dfrA17, dfrA23, dfrA27, dfrA5, dfrA7, dfrA8, dfrB1/dfr2a, dfrB2, DHA, dhfrB5, E. 클로아카에 GyrA, E. 클로아카에 parC, E. 콜리 GyrA, E. 콜리 parC, ere(A), ere(B), erm(B), floR, FOX-1, GES-1, GIM-1, IMI-1, IMP-1, IMP-2, IMP-5, K. 뉴모니애 GyrA, K. 뉴모니애 parC, KPC-1, MCR-1, MIR-1, MOX-1, MOX-5, mph(A), mph(D), mph(E), msr(E), NDM-1, NMC-A, oqxA, oqxB, OXA-1, OXA-10, OXA-18, OXA-2, OXA-23, OXA-24, OXA-45, OXA-48, OXA-50, OXA-50, OXA-51, OXA-54, OXA-55, OXA-58, OXA-60, OXA-62, OXA-9, P. 애루지노사 GyrA, P. 애루지노사 parC, PER-1, PSE-1, QnrA1, QnrA3, QnrB1, QnrB10, QnrB11, QnrB13, QnrB2, QnrB21, QnrB22, QnrB27, QnrB31, QnrD1, QnrS1, QnrS2, QnrVC1, QnrVC4, rmtB, rmtF, SFC-1, SHV-G238S & E240, SHV-G156(WT), SHV-G156D, SHV-G238 & E240(WT), SHV-G238 & E240K, SHV-G238S & E240K, SIM-1, SME-1, SPM-1, strA, strB, Sul1, Sul2, Sul3, TEM-E104(WT), TEM-E104K, TEM-G238 & E240(WT), TEM-G238 & E240K, TEM-G238S & E240, TEM-G238S & E240K, TEM-R164(WT), TEM-R164C, TEM-R164H, TEM-R164S, tet(A), tetA(B), tetA(G), tetAJ, tetG, TLA-1, VanA, VEB-1, VIM-1, VIM-13, VIM-2, 또는 VIM-5인 방법.
  51. 제45항에 있어서, 항생제는 아미카신, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 아즈트레오남, 세파졸린, 세페핌, 세포탁심, 세포탁심, 세포탁심/K 클라불라네이트, 세폭시틴, 세프타지딤, 세프타지딤/K 클라불라네이트, 세프트리악손, 세푸록심, 시프로플록사신, 에르타페넴, 겐타마이신, 이미페넴, 레보플록사신, 메로페넴, 니트로푸란토인, 피페라실린, 피페라실린/타조박탐, 테트라사이클린, 티카르실린/K 클라불라네이트, 티게사이클린, 토브라마이신, 트리메토프림/설파메톡사졸, 제르박사(세프톨로잔 및 타조박탐), 이미페넴/실라스타틴/렐레박탐, 아목시실린/K 클라불라네이트, 암피실린, 암피실린/술박탐, 세파졸린, 세프트리악손, 클로람페니콜, 클린다마이신, 답토마이신, 에리트로마이신, 겐타마이신, 겐타마이신 시너지 스크린, 이미페넴, 레보플록사신, 리네졸리드, 메로페넴, 목시플록사신, 니트로푸란토인, 옥사실린, 페니실린, 리팜핀, 스트렙토마이신, 시네르시드, 테트라사이클린, 트리메토프림/설파메톡사졸, 또는 반코마이신인 방법.
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