KR20180135084A - 골유도성 섬유질 골편 - Google Patents

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KR20180135084A
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fibrous
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구오바오 웨이
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워쏘우 오르쏘페딕 인코포레이티드
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Abstract

복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하는 골유도성 조성물이 제공된다. 각각의 섬유질 골편은 약 10 ㎡/gm 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는다. 골유도성 조성물은 또한 완전 탈무기질화된 골 섬유를 포함할 수 있다. 완전 탈무기질화된 골 섬유를 지니거나 지니지 않는 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하는 골유도성 조성물은, 외피, 예컨대, 메쉬 백에 배치될 수 있다. 골유도성 조성물은 다른 골 구조 및/또는 생체활성제 및/또는 세라믹을 포함할 수 있다. 완전 탈무기질화된 골 섬유를 지니거나 지니지 않는 복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하는 골유도성 조성물로 골 공동의 치료를 필요로 하는 환자에서 골 공동을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

골유도성 섬유질 골편
본 발명은 골유도성 섬유질 골편에 관한 것이다.
부상, 질환, 상처 또는 수술로 인한 골 결함의 신속하고 효과적인 수복은 정형외과 수술의 목표이다. 이 목적을 달성하기 위하여, 다수의 조성물 및 재료가 골 결손의 수복에 사용되어 왔거나 또는 사용을 위하여 제안되어 왔다. 조성물 및 재료의 생물학적, 물리적 및 기계적 특성은 다양한 정형외과 분야에서의 이들의 적합성 및 성능에 영향을 미치는 주요 요인 중 하나이다.
자가이식골 또는 자생골로서도 알려진 자가 해면골(autologous cancellous bone: "ACB")은, 골 이식물의 최적 표준으로 간주된다. ACB는 골유도성 및 비면역원성이며, 정의에 의하면, 특정 수혜자에 대해서 적합한 적절한 구조 및 기능 특성의 전부를 갖는다. 불행하게도, ACB는 제한된 상황에서만 이용 가능하다. 일부 개인은 이식을 위한 적절한 치수와 품질의 ACB를 결여하며, 기증자 부위의 통증과 이환율은 환자와 그들의 의사에게 심각한 문제를 야기할 수 있다.
대체 골 이식물 재료의 확인 또는 개발에 많은 노력이 투자되어 왔다. 탈무기질화된 골기질(demineralized bone matrix: "DBM") 임플란트는 특히 유용하다고 보고되었다. 탈무기질화된 골기질은 전형적으로 사체로부터 유래된다. 골은 무균적으로 임의의 감염된 제제를 사멸시키기 위해 제거되고/되거나 치료된다. 그런 다음에, 골은 미분화 또는 분쇄하여 미립자화하고 나서, 예를 들어, 골을 산성 용액에 담그면 무기질 성분이 추출된다.
DBM은 골유도성 기질을 제공하고 골전도성 전위를 나타냄으로써 골 성장 및 치유를 촉진시키기 때문에 골 이식물 재료의 바람직한 성분이다. DBM은 골형성 단백질(bone morphogenic protein: BMP)을 포함하는 활성 골 성장 인자의 존재로 인해 골유도성이다. 골유도성은 DBM 내의 성장 인자의 농도뿐만 아니라, 이식 후 세포로의 이들의 이용 가능성에 따라 좌우된다. 게다가, DBM은 완전 재흡수성이고, 유기 DBM을 함유하는 골 이식 재료는 천연 골의 많은 성분을 함유하기 때문에 고도로 생체적합성이다. 이식 후에, DBM의 존재는 손상 부위에 세포 동원을 유도한다. 동원된 세포는 궁극적으로 골 형성 세포로 분화될 수 있다. 이러한 세포의 동원은 상처 치유 속도의 증가를 초래하고, 따라서, 환자에 대해서 더 신속한 회복을 초래한다. 유리하게는, DBM은, 예컨대, 단리된 골형성 단백질(BMP)과 같은 많은 기타 입수 가능한 유기 골 조성물 첨가제보다 적은 비용이 든다.
종래 기술의 방법에 의해 얻어진 탈무기질화된 골 입자의 제한된 양은 공여자 골의 제한된 이용 가능성으로 인해 문제가 있다. 이와 동시에, 조절은 공여자 골 재료의 풀링(pooling)을 허용하지 않는다. 얻어질 수 있는 탈무기질화된 골 입자의 양은 공여자 골의 이용 가능성 및 골의 크기 둘 다에 의해 제한되므로, 이들 제한된 인자에 의해 부여되는 제약을 받지 않는 탈무기질화된 골 입자를 제조하는 방법에 대한 필요가 있다.
예를 들어, 탈무기질화된 골 섬유가 제조되는 경우, 대량의 입수 가능한 골이 섬유로 만들어지기 전에 요구되며, 이는 폐기물을 발생시킨다. 또한, 섬유 형태가 아닌 골 재료는 골편(bone chip), 분말 및 비섬유질 입자의 형태이다.
따라서, 골형성, 골유도 및/또는 골전도(osteoconduction)를 허용하고 그리고 DBM 골 재료, 특히 DBM 골편의 사용을 허용하는 DBM 조성물 및 방법에 대한 필요가 있다. 섬유 형태가 아닌 골 재료로부터 제조될 수 있고, 또한 비-섬유 골 재료의 폐기물을 저감시키는 DBM 조성물 및 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 출원은 골형성, 골유도 및/또는 골전도를 허용하고 그리고 또한 비섬유 골 재료의 폐기물을 저감시키기 위하여 섬유 형태가 아닌 DBM 골 재료, 예컨대, 골편의 사용을 허용하는 DBM 조성물 및 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 출원은 기계적 수단을 이용해서 표면 탈무기질화된 골편을 표면 탈무기질화된 섬유질 골편으로 전환시킨다.
몇몇 실시형태에 있어서, 복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하되, 각각의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편이 약 10, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ㎡/gm 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는 조성물이 있다. 표면 탈무기질화된 골편은 가압되어 표면 탈무기질화된 층 상에 섬유질 구조를 형성하여 증가된 골유도성을 갖는다.
증가된 골유도성을 갖는 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 탈무기질화 섬유 및 표면 탈무기질화된 골편 둘 다로서 작용할 수 있어서, 골유도성 및 골 전도성 기능 둘 다를 허용한다. 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 메쉬 백(mesh bag)과 같은 용기 내에 편입시키기 위하여 완전 탈무기질화된 골 섬유 및/또는 기타 재료, 예를 들어, 수산화인회석-인산삼칼슘과 조합하여 또는 그 자체로 사용될 수 있다. 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 표면 탈무기질화된 골편에, 예를 들어, 약 5,000 내지 약 10,000 psi의 압력이 적용될 경우 형성되는 섬유질 탈무기질화된 층에 기인하는 더 높은 표면적에 기인하는 높은 골전도성을 가질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 골편에 적용된 압력의 결과로서, 골편의 코어 및 이제 섬유질 탈무기질화된 층 둘 다의 표면적이 증가하여 섬유질 형태를 취한다. 특히, 각종 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 미네랄 코어 크기는 비-탈무기질화되고, 원래의 골편 크기의 약 10% 내지 90%의 미네랄 코어 크기를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 탈무기질화된 표면적은 원래의 골편 크기의 약 10% 내지 90%의 증가된 섬유질 표면층을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 출원에서 기재된 골유도성 조성물의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 탈무기질화된 골편의 크기를 약 25% 내지 약 100%만큼 초과한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 섬유로서 정형화된 표면 탈무기질화된 골편은 용적으로 약 35% 내지 약 85%의 탈무기질화를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골 섬유의 입자 크기 분포는 약 1㎜ 내지 약 8㎜의 크기를 갖는 섬유질 입자를 포함한다.
다른 양상에서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편과 무기질화된, 표면 탈무기질화된 그리고/또는 완전 탈무기질화된 골편의 조합을 포함하는 골유도성 조성물이 있다. 다른 양상에서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편과 무기질화된, 표면 탈무기질화된 골 섬유 및/또는 완전 탈무기질화된 골 섬유의 조합을 포함하는 골유도성 조성물이 있다. 본 개시내용의 모든 골유도성 조성물은 생체활성제 및/또는 1종 이상의 세라믹과 같은 다른 성분과 조합될 수 있다. 또 다른 양상에 있어서, 본 출원의 골유도성 조성물은 다공성 생분해성 이식체일 수 있는 메쉬 백과 같은 외피(covering) 내에 배치될 수 있다.
일 양상에 따르면, 수술 부위에서 골 성장을 유도하기 위하여 다공성 생분해성 이식체를 포함하는 골 이식물 전달 디바이스가 제공되되, 여기서 다공성 생분해성 이식체에는 표면 및/또는 완전 탈무기질화된 골기질(DBM) 섬유가 배치되고 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 다공성 생분해성 이식체 내에 배치되며, 다공성 생분해성 이식체는 수술 부위에서 골 성장을 유도하기 위하여 다공성 생분해성 이식체 내로 그리고 밖으로 세포 및/또는 영양분의 이송을 용이하게 한다.
다른 양상에 따르면, 수술 부위에서 골 성장을 유도하기 위하여 다공성 생분해성 이식체를 포함하는 골 이식물 전달 디바이스가 제공되되, 여기서 다공성 생분해성 이식체는 다공성 생분해성 이식체 내에 배치된 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 갖고, 다공성 생분해성 이식체는 수술 부위에서 골 성장을 유도하기 위하여 다공성 생분해성 이식체 내로 그리고 밖으로 세포 및/또는 영양분의 이송을 용이하게 한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 표면 탈무기질화된 섬유질 골편만을 함유하는 메쉬 백이다.
다른 양상에 따르면, 수술 부위에서 골 성장을 유도하기 위하여 다공성 생분해성 이식체를 포함하는 골 이식물 전달 디바이스가 있으며, 여기서 다공성 생분해성 이식체는 표면 탈무기질화된 그리고/또는 완전 탈무기질화된 골기질(DBM) 섬유와 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 지니며, 이들은 모두 다공성 생분해성 몸체 내에 배치된 중합체 기질 내에 배치되고, 다공성 생분해성 이식체는 수술 부위에서 골 성장을 유도하기 위하여 다공성 생분해성 이식체 내로 그리고 밖으로 세포 및/또는 영양분의 이송을 용이하게 한다.
또 다른 양상에 따르면, 골 이식물 전달 디바이스를 제조하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편에 표면 또는 완전 DBM 섬유를 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계; 표면 또는 완전 DBM 섬유와 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 혼합물을 콜라겐 슬러리에 첨가하는 단계; 콜라겐 슬러리를 건조시켜 스펀지를 형성하는 단계; 및 스펀지를 생분해성 메쉬 백 내에 배치하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 스펀지는 생분해성 메쉬 밀봉된 백(mesh sealed bag) 내에 배치되지 않는다.
다양한 다른 실시형태에 있어서, 골 공동(bone cavity)의 치료를 필요로 하는 환자에서 골 공동을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하는 골유도성 조성물을 환자의 골 공동에 이식하는 단계를 포함하며, 각각의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 약 10 ㎡/gm 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 골 공동의 치료를 필요로 하는 환자의 골 공동을 치료하는 방법에 사용되는 골유도성 조성물은 완전 탈무기질화된 골 섬유를 더 포함한다.
다수의 실시형태가 개시되지만, 본 명세서의 또 다른 실시형태는 첨부 도면과 관련하여 읽게 되는 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 명백한 바와 같이, 본 개시내용은, 본 개시내용의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 명백한 양상 모두에서 변형 가능하다. 이에 따라, 상세한 설명은 본질적으로 예시적인 것이며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
도 1은 표면 탈무기질화된 골편의 확대된 평면도를 나타낸 도면;
도 2는 표면 탈무기질화된 골편의 확대된 X-선 뷰를 나타낸 도면;
도 3은 본 출원의 일 양상에 따른 섬유질 층을 갖는 가압 후의 예시적인 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 확대된 평면도를 나타낸 도면;
도 4는 본 출원의 일 양상에 따른 경미한 가압 후의 섬유질 층을 갖는 예시적인 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 확대된 평면도를 나타낸 도면; 및
도 5는 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 확대된 평면도를 나타낸 도면으로서, 여기서 바람직하지 않게 표면 탈무기질화된 골편이 다수회 가압된 후에 층이 분리되기 시작하고 골편이 벌어지기 시작하여 분말형태의 입자의 형상을 취한다.
도면은 일정 척도로 묘사된 것이 아님을 이해하여야 한다. 또한, 도면에서의 대상체들 사이의 관계는 일정 척도로 되어 있지 않을 수 있고, 사실상 크기와 역 관계를 가질 수도 있다. 도면은 나타낸 각 대상체의 구조에 대한 이해 및 명확화를 위하여 의도되고, 이에 따라 일부 특징은 구조의 구체적인 특징을 예시하기 위해 과장될 수도 있다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위의 목적을 위해, 달리 나타내지 않는 한, 성분의 양, 물질의 백분율 또는 비율, 반응 조건을 표현하는 모든 수치, 및 명세서 및 청구항에서 사용되는 다른 수치는 용어 "약"에 의해 모든 경우에서 수정된 것으로 이해되어야 한다. 유사하게는, 값이 근사값으로 표현되는 경우, 선행사 "약"의 사용에 의해, 특정 값은 인용되는 값의 +/-10%인 다른 실시형태를 형성하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에서 얻기 위해 추구되는 원하는 특성에 따라 변화될 수 있는 근사값이다. 적어도 특허청구 범위의 균등론의 적용을 제한하는 시도 없이, 각각의 대수적 파라미터는 통상적인 반올림법을 적용함으로써 적어도 보고된 유효숫자의 수의 관점에서 해석되어야 한다. 또한, 첨부된 청구항을 포함하여 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 복수를 포함하고, 특정 수치값에 대한 참조는 문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 적어도 그 특정 값을 포함한다. 범위는 "약" 또는 "대략" 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 "약" 또는 "대략" 다른 특정 값까지로서 본 명세서에서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 다른 실시형태는 하나의 특정 값으로부터 그리고/또는 다른 특정 값까지 포함한다.
본 출원의 넓은 범위로 제시된 수치 범위 및 파라미터가 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예에서 제시된 수치는 가능한 정확하게 기록된다. 그러나, 임의의 수치는 본질적으로 각 시험 측정값에서 발견되는 표준 편차로부터 반드시 일어나는 특정 오차를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 모든 범위는 그 안에 포함된 임의의 그리고 모든 하위범위를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 10"의 범위는 1의 최소값 및 10의 최대값 사이의 (그리고 이를 포함하는) 임의의 그리고 모든 하위범위, 즉 1 이상의 최소값 및 10 이하의 최대값을 갖는 임의의 그리고 모든 하위범위, 예를 들어 5.5 내지 10을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 생체활성제 또는 생체활성 화합물은 생물학적 또는 화학적 사건을 변경하거나, 저해하거나, 활성화하거나, 또는 그렇지 않으면 영향을 미치는 화합물 또는 성분을 지칭한다. 예를 들어, 생체활성제는, 골원성 또는 연골원성 단백질 또는 펩타이드, 항-AIDS 물질, 항암 물질, 항생제, 면역억제제, 항-바이러스성 물질, 효소 저해제, 호르몬, 신경독소, 오피오이드, 최면제, 항히스타민제, 윤활제, 신경안정제, 항경련제, 근육 이완제 및 항-파킨슨 물질, 통로 차단제, 축동제, 항-콜린제를 포함하는 경련억제제 및 근육 수축제, 항-녹내장 화합물, 항-기생충 및/또는 항-원생생물 화합물, 세포 성장 저해제 및 항접착 분자를 포함하는 세포-세포외 기질 상호작용의 조절제, 혈관팽창제, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 저해제, 혈압강하제, 진통제, 해열제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증제, 항-혈관신생 인자, 혈관신생 인자, 항-분비성 인자, 항응고제 및/또는 항혈전제, 국부 마취제, 안과용제제, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병 물질, 항-구토제, 및 조영제를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 생체활성제는 약물이다. 생체활성제는 RNA, 예컨대, siRNA, 및 파골세포 자극인자를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 생체활성제는 골 성장 저해제의 활성을 중지, 제거 또는 저감시키는 인자일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 생체활성제는 성장 인자, 사이토카인, 세포외 기질 분자 또는 이의 단편 또는 유도체, 예를 들어, 세포 부착 서열, 예컨대, RGD 펩타이드이다. 본 출원에서 사용하는데 적합한 생체활성제 및 특정 약물의 더욱 완전한 리스트는, 문헌["Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" by Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; the "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", edited by Susan Budavari et al., CRC Press, 1996; 및 the United States Pharmacopeia-25/National Formulary-20, published by the United States Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville Md., 2001]에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은 참고로 본 명세서에 원용된다.
생체적합성은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 생체내 투여시, 바람직하지 않은 장기간 효과를 유도하지 않는 물질을 기재하도록 의도된다.
골은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 자생, 동종, 이종, 또는 유전자도입 기원의 피질, 해면 또는 피질-해면인 골을 지칭한다.
골 이식물은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 실시형태에 따라서 제조된 임의의 이식물을 지칭하며, 따라서 골 재료 및 골막과 같은 표현을 포함할 수 있다.
탈무기질화(된)는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 미네랄(또는, 무기질) 물질을 조직, 예를 들어, 골 조직으로부터 제거함으로써 생성된 임의의 물질을 지칭한다. 소정 실시형태에서, 본 명세서에서 기재된 탈무기질화된 조성물은 5% 미만의 칼슘을 함유하는 제제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 탈무기질화된 조성물은 1 중량% 미만의 칼슘을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 조성물은 5, 4, 3, 2 및/또는 1 중량% 미만의 칼슘을 포함할 수 있다. 부분적으로 탈무기질화된 골은 5 중량% 초과의 칼슘을 갖지만 칼슘의 원래의 출발량의 100% 미만을 함유하는 제제를 지칭하도록 의도된다. 몇몇 실시형태에서, 부분적으로 탈무기질화된 골은 칼슘의 원래의 출발량의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및/또는 99%를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은 그의 원래의 미네랄 함량의 95% 미만을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은 그의 원래의 함량의 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 및/또는 5% 미만을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, "탈무기질화된"은 "실질적으로 탈무기질화된", "부분적으로 탈무기질화된", "표면 탈무기질화된", 및 "완전히 탈무기질화된"과 같은 표현을 포괄하도록 의도된다. "부분적으로 탈무기질화된"은 "표면 탈무기질화된"을 포괄하도록 의도된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은 약 1 내지 99% 표면 무기질화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및/또는 99% 표면 무기질화된다. 각종 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골편은 약 30% 내지 약 65%의 표면 무기질화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 및/또는 65% 표면 탈무기질화된다.
탈무기질화된 골 활성도는 탈무기질화된 골의 골유도성 활성도를 지칭한다.
탈무기질화된 골기질(demineralized bone matrix: DBM)은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 골 조직으로부터 무기질 물질을 제거함으로써 생성된 임의의 재료를 지칭한다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 DBM 조성물은 5 중량% 미만의 칼슘, 몇몇 실시형태에서, 1 중량% 미만의 칼슘을 함유하는 제제를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, DBM 조성물은 5, 4, 3, 2 및/또는 1 중량% 미만의% 칼슘을 함유하는 제제를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, DBM 조성물은 부분적으로 탈무기질화된 골(예컨대, 5 중량% 초과의 칼슘을 갖지만 칼슘의 원래의 출발량의 100% 미만을 함유하는 제제)을 포함한다.
골전도성은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 주형으로서 역할하는 물질 또는 골이 성장할 수 있는 물질의 능력을 지칭한다.
골원성은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 골 조직으로 분화 가능한 생세포를 함유하는 재료를 지칭한다.
골유도성은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 새로운 골 형성을 자극할 가능성을 가진 숙주로부터 세포를 모집할 수 있는 자질을 지칭한다. 동물의 연조직에 이소성 골의 형성을 유도할 수 있는 임의의 재료는 골유도성인 것으로 간주된다. 예를 들어, 대부분의 골유도성 재료는, 본 명세서에 참고로 원용되는 문헌[Edwards et al., "Osteoinduction of Human Demineralized Bone: Characterization in a Rat Model," Clinical Orthopaedics & Rel. Res., 357:219-228, December 1998]의 방법에 따라 검정될 때 무흉선 래트의 골 형성을 유도한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 표면적으로 탈무기질화된은, 원래의 무기 미네랄 함량의 적어도 약 90 중량%를 지니는 골-유래 요소를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 표면적으로 탈무기질화된은 원래의 무기 미네랄 함량의 적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및/또는 99 중량%를 함유한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "부분적으로 탈무기질화된"은 원래의 무기 미네랄 함량의 약 8 내지 약 90 중량%를 지니는 골-유래 요소를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부분적으로 탈무기질화된은 그의 원래의 무기 미네랄 함량의 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 및/또는 90 중량%를 함유한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 표현 "완전히 탈무기질화된"은 그의 원래의 무기 미네랄 함량의 8% 미만을 함유하는 골을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전히 탈무기질화된은 그의 원래의 무기 미네랄 함량의 약 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 및/또는 1% 미만을 함유한다.
본 출원의 DBM 섬유에 적용되는 바와 같은 "평균 길이 대 평균 두께 비"라는 표현은, 섬유의 가장 긴 평균 치수(평균 길이) 대 그 섬유의 가장 짧은 평균 치수(평균 두께)의 비를 의미한다. 이것은 섬유의 "애스펙트비"(aspect ratio)라고도 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 섬유질은, 섬유의 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 애스펙트비가 약 5:1 내지 약 1000:1인 골 요소를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유의 평균 길이 대 평균 두께 비 또는 애스펙트비는, 약 5:1, 10:1, 25:1, 50:1, 75:1, 100:1, 125:1, 150:1, 175:1, 200:1, 225:1, 250:1, 275:1, 300:1, 325:1, 350:1, 375:1, 400:1, 425:1, 450:1, 475:1, 500:1, 525:1, 550:1, 575:1, 600:1, 625:1, 650:1, 675:1, 700:1, 725:1, 750:1, 775:1, 800:1, 825:1, 850:1, 875:1, 900:1, 925:1, 950:1, 975:1 및/또는 1000:1이다. 전체적인 외관에 있어서, 섬유질 골 요소는 골 섬유, 실(thread), 좁은 스트립, 또는 얇은 시트(sheet)로서 설명될 수 있다. 흔히, 얇은 시트가 생성되는 곳에서, 시트의 에지들은 서로를 향해 말리는 경향이 있다. 섬유질 골 요소는, 외관상 실질적으로 선형일 수 있거나, 또는 스프링과 유사하게 감길 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골 섬유는, 예를 들어, 선 형상, 꾸불꾸불한 형상, 또는 곡선 형상을 비롯하여 불규칙한 형상이다. 골 섬유는 바람직하게는 탈무기질화되지만, 원래의 미네랄 함량 중 일부는 특정 실시예에서 바람직한 경우 유지될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 골 섬유는 무기질화된다. 일부 실시예에서, 섬유는 탈무기질화와 무기질화의 조합이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 비섬유질은, 섬유질 골 요소의 평균 두께보다 실질적으로 큰 평균 폭 또는 약 50:1 내지 약 1000:1 미만의 애스펙트비를 갖는 요소를 지칭한다. 바람직하게는, 비섬유질 골 요소는, 예를 들어, 삼각형 각기둥, 구, 정육면체, 원통, 및 기타 규칙적인 형상과 같은 실질적으로 규칙적인 방식으로 또는 특정 형태로 정형화된다. 대조적으로, 조각, 파편, 또는 분말과 같은 입자는 불규칙하거나 랜덤한 기하학적 형태를 갖는다. 치수의 약간의 변동은 본 출원의 요소의 제조 시 발생할 것이며, 치수의 이러한 변동성을 나타내는 요소는, 본 출원의 범위 내에 있으며 본 명세서에서 "거의 불규칙적인" 및 "거의 규칙적인"이라는 표현에 의해 확립된 경계 내에 있는 것으로서 이해되도록 의도된 것임을 이해해야 한다.
"표면 탈무기질화된 섬유질 골편은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약 5,000, 5,500, 6,000, 6,500, 7,000, 7,500, 8,000, 8,500, 9,000, 9,500 내지 약 10,000 파운드/제곱인치(psi)의 경미한 압력이 적용된 표면 탈무기질화된 골편(들)을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화 섬유질 골편의 표면은 탈무기질화되어 있다. 그러나, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 코어는 완전히 탈무기질화되거나 또는 실질적으로 완전히 탈무기질화되고, 코어의 미네랄 함량의 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화의 깊이는 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.25, 3.50 내지 약 3.6㎜일 수 있다.
일 양상에 따르면, 수술 부위에서 골 성장을 유도하기 위한 다공성 생분해성 이식체를 포함하는 골 이식물 전달 디바이스가 있으며, 다공성 생분해성 이식체는 다공성 생분해성 이식체 내에 배치된 표면 탈무기질화된 섬유질 골편 및 완전 탈무기질화된 골기질(DBM) 섬유를 갖고, 다공성 생분해성 이식체는 수술 부위에서 골 성장을 유도하도록 다공성 생분해성 이식체 내로 그리고 밖으로 세포의 이동을 용이하게 한다.
표면 탈무기질화된 섬유질 골편
각종 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 일반적인 조각 구조를 보유할 수 있지만, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은, 예를 들어, 증대된 표면적 및 골유도성과 같은 섬유-유사 특징을 전개시킨다. 도 1은 표면 탈무기질화된 섬유질 골편으로 가압되기 전에 표면 탈무기질화된 골편의 확대된 평면도를 묘사한다. 도 2는 탈무기질화에 후속하는 표면 탈무기질화된 골의 확대된 X-선 도면을 묘사한다. 도 1 및 도 2는 둘 다 표면 탈무기질화된 골편의 무기질 코어(1) 및 표면 탈무기질화된 층(2)을 나타낸다. 도 1 및 도 2 둘 다에 예시된 바와 같이, 표면 탈무기질화된 골편의 코어는 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5 내지 약 3.6㎜로 다양할 수 있고, 표면층 크기(깊이)는 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.25, 3.50 내지 약 3.6㎜로 다양하다.
도 3 및 도 4는 약 5,000, 5,500, 6,000, 6,500, 7,000, 7,500, 8,000, 8,500, 9,000, 9,500, 내지 약 10,000 psi의 경미한 압력이 적용된 후의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 확대된 평면도를 예시한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 표면 탈무기질화된 층은 표면 탈무기질화된 층을 포함하는 골편이 경미한 가압 후에 섬유질 특징을 취하도록 허용한다. 표면 탈무기질화된 섬유질층은 (3)으로서 표시되어 있다. 코어는 완전 무기질화되고, 무기질 코어는 (1)로서 표시되어 있다. 그 결과는 표면 탈무기질화된 섬유질 골편이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 깊이는 1 내지 4㎜의 크기를 갖는 조각에 대해서 약 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.25, 2.5, 2.75, 3.0 내지 약 3.6㎜일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 깊이는 1 내지 4㎜의 크기를 갖는 조각에 대해서 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 내지 약 3.6㎜일 수 있다. 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 표면 탈무기질화된 골편보다 크지만 완전 탈무기질화된 골 섬유보다 작은 표면적을 가질 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 BET 표면적은 약 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 내지 약 70 ㎡/gm일 것이다.
도 3 및 도 4에 도시된 바와 같이, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 일반적인 조각 구조를 보유하지만; 이는 증가된 골유도성 및 골전도성 둘 다를 갖는 전체적인 섬유질 구조를 초래하는 섬유-유사 구조의 표면층을 형성한다. 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 섬유질 구조의 외부 에지(4)는 도 4에 도시되어 있다. 그럼에도 불구하고, 표면 탈무기질화된 골편에 도 5에 도시된 바와 같이 10,000 psi를 초과하는 압력이 그리고/또는 너무 많은 압력 사건이 적용된다면, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 층들은 (5)로 표시된 바와 같이 분리되고 코어로부터 떨어져서 분말 또는 규칙적인 섬유의 특징을 취한다. 도 3 및 도 4 둘 다에서, 표면 탈무기질화된 골편에 적절한 압력을 인가한 결과로서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 코어 및 표면적 둘 다는 연신되어, 가압되지 않은 표면 탈무기질화된 골편과 비교할 경우 크기가 증가한다. 특히, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 코어 크기는 증가하고, 약 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.25, 1.5, 1.75, 2.0, 2.25, 2.5, 2.75, 3.0, 3.25, 3.50 내지 약 3.6㎜일 수 있으며, 비-탈무기질화된 코어를 포함하는 전체의 섬유질 골편의 표면 크기는 증가하고 약 1.80, 1.85, 1.90, 1.95, 2.00, 2.05, 2.10, 2.15, 2.20, 2.25, 2.30, 2.35, 2.40, 2.45, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5 내지 약 8.0㎜일 수 있다.
잘 알려진 바와 같이, 입자 크기 분포를 기술하는 가장 널리 사용되는 방법은 D값이다. D10, D50 및 D90은 주어진 샘플의 입자 크기의 중간점 및 범위를 나타내는데 통상 사용된다. 특히, 입자 크기 분포 D50은 또한 입자 크기 분포의 중앙 직경 또는 중간치로서 알려져 있고, 이것은 누적 분포 중 50%에서의 입자 직경의 값이며, D10은 샘플의 10% 미만이 존재하는 입자 샘플의 크기이고, D90은 샘플의 90% 미만이 존재하는 입자 샘플의 크기이다. 본 개시내용에 기재된 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 D50값은 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 내지 약 5.0㎜로 다양하다.
각종 실시형태에 있어서, 본 개시내용에 기재된 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 약 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는다. 이와 대조적으로, 동일한 정도의 표면 탈무기질화를 갖지만 약 5,000 내지 약 10,000 psi의 압력에 적용됨으로써 섬유로 만들어지지 않는 표면 탈무기질화된 골편은 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 내지 약 25 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는다. 더욱 대조적으로, 완전 탈무기질화 섬유는 약 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 내지 약 100 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 BET 표면적은, 가압되지 않은 표면 탈무기질화된 골편의 BET 표면적에 비해서 약 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 내지 약 85%만큼 증가된다.
각종 양상에 있어서, 본 개시내용은 복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하는 골유도성 조성물의 제조방법을 제공하되, 해당 방법은 표면 탈무기질화된 골편에 약 5,000, 5,500, 6,000, 6,500, 7,000, 7,500, 8,000, 8,500, 9,000, 9,500 내지 약 10,000 psi의 압력을 적용시키는 단계를 포함한다. 가장 간편한 가압 수법은, 비구속된 표면 탈무기질화된 골편에 압력을 인가하는 것이다. 그 예는, 막자사발과 막자를 이용해서 표면 탈무기질화된 골편을 가압하는 것, 롤링핀에 의해 발생되는 것과 같은 롤링/가압 모션을 인가하는 것, 또는 평탄한 또는 곡선 판, 예를 들어, 카버 프레스(Carver press)의 두 평탄한 판 사이에서 표면 탈무기질화된 골편을 가압하는 것을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 골유도성 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 골유도성 조성물은 위에서 논의된 바와 같이 제조된 복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하며, 여기서 각각의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 약 30 ㎡/gm, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는다. 각종 실시형태의 표면 탈무기질화된 골편은, 표면 탈무기질화된 골편에 약 5,000 내지 약 10,000 psi의 압력을 인가하여 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 형성함으로써 섬유로서 정형화될 수 있고, 이것은 약 35 중량%, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 내지 약 85 중량%로 탈무기질화된다. 몇 가지 양상에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 표면적은 가압되지 않은 표면 탈무기질화된 골편의 표면적을 약 25%, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 85%만큼 초과한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골유도성 조성물은 복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하고, 이것은 완전 탈무기질화된 골 섬유 및/또는 생체활성제 및/또는 1종 이상의 세라믹을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편과 완전 탈무기질화된 골 섬유의 조합을 함유하는 골유도성 조성물에서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편 대 완전 탈무기질화 섬유의 비는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90 W/W, W/V 또는 V/V이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 약 0.5 내지 약 2,000 마이크론의 기공 크기를 갖는 기공을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 약 0.5, 5, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000, 1,050, 1,100, 1,150, 1,200, 1,250, 1,300, 1,350, 1,400, 1,450, 1,500, 1,550, 1,600, 1,650, 1,700, 1,750, 1,800, 1,850, 1,900, 1,950 내지 약 2,000 마이크론의 기공 크기를 갖는 기공을 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 골유도성 조성물을 함유하는 생분해성 이식체는 약 100 내지 약 200 마이크론의 기공을 갖는 메쉬 밀봉된 백을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체의 기공 크기는 균일하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체의 기공 크기는 불균일하고, 0.5 내지 약 2,000 마이크론의 범위의 각종 기공 크기를 포함한다.
탈무기질화된 골 재료
셰이빙, 밀링, 또는 기타 수법에 의해 골 재료를 얻은 후, 골 재료는, 자신의 무기 함량을 매우 낮은 수준으로, 몇몇 실시형태에 있어서, 약 5중량% 이하의 잔류 칼슘, 바람직하게는 약 1중량% 이하의 잔류 칼슘으로 감소시키기 위하여 탈무기질화 처리된다. 골 재료의 탈무기질화는 통상 수축을 어느 정도 초래한다. 이 골 재료는 표면 탈무기질화된 골편, 표면 탈무기질화된 섬유질 조각(가압 후), 및/또는 표면 탈무기질화된 골 섬유를 제조하기 위하여 표면 탈무기질화된다. 표면 탈무기질화 된 경우, 몇몇 실시형태에 있어서, 코어가 완전 무기질화될 것이므로, 탈무기질화가 표면에서 일어날 것이다.
본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는 골은, 자가 이식, 동종 이식 또는 이종 이식일 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 골은 피질골, 해면골, 또는 피질-해면골일 수 있다. 본 명세서에서 탈무기질화된 골 기질에 대한 구체적인 설명이 이루어지긴 하지만, 본 명세서의 교시에 따라 처리된 골 기질은, 비탈무기질화, 탈무기질화, 부분 탈무기질화, 또는 표면 탈무기질화될 수 있다. 이하의 논의는 탈무기질화된, 부분 탈무기질화된, 및 표면 탈무기질화된 골 기질에 적용된다. 일 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은 소 또는 인간의 골로부터 유래된다. 또 다른 일 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은 인간의 골로부터 유래된다. 일 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은 환자 자신의 골(자생골)로부터 유래된다. 또 다른 일 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골은, 동일한 종(동종이식 골)의 상이한 동물(사체 포함)로부터 유래된다.
골을 탈무기질화하는 임의의 적절한 방식이 사용될 수 있다. 골 재료의 탈무기질화는 공지된 종래의 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 탈무기질화 절차에 있어서, 본 명세서의 이식 가능한 조성물에 유용한 골 재료는, 산 탈무기질화 단계에 이어서 탈지/소독 단계를 거친다. 골 재료는, 산에 침지하여 시간이 지남에 따라 이의 탈무기질화가 수행되게 한다. 이 단계에서 사용될 수 있는 산은, 염산과 같은 무기산, 및 과산화아세트산, 아세트산, 시트르산 또는 프로피온산과 같은 유기산을 포함한다. 골 표면으로의 탈무기질화의 깊이는, 처리 시간, 탈무기질화 용액의 온도, 탈무기질화 용액의 농도, 처리 중 교반 강도, 및 진공, 원심 분리기, 압력, 및 통상의 기술자에게 알려져 있는 바와 같은 기타 요인 등의 다른 인가되는 힘을 조절함으로써 제어될 수 있다. 따라서, 각종 실시형태에 있어서, 골 재료는, 완전 탈무기질화될 수 있거나, 부분적으로 탈무기질화될 수 있거나, 또는 표면 탈무기질화될 수 있다.
산 처리 후, 골을 주사용 살균수로 헹구고, 완충제로 최종 소정 pH로 완충시킨 다음, 최종적으로 주사용수로 헹구어, 잔류하는 양의 산과 완충제를 제거하거나 물로 씻어 잔류 산을 제거하여 pH를 증가시킨다. 탈무기질화 후에, 골 재료를 용액에 침지하여 탈지시킨다. 바람직한 탈지/소독 용액은 에탄올의 수용액이며, 에탄올은 지질에 대한 양용매이고, 물은 양호한 친수성 담체이므로, 용액이 골 내로 더욱 깊숙이 침투하게 할 수 있다. 에탄올 수용액은, 또한, 식물 미생물 및 바이러스를 죽임으로써 골을 소독한다. 일반적으로, 적어도 약 10 내지 40중량%의 물(즉, 알코올과 같은 탈지제의 약 60 내지 90중량%)이, 최단 시간 기간 내에 최적의 지질 제거 및 소독을 행하도록 탈지/소독액에 존재해야 한다. 탈지 용액의 농도 범위는 약 60 내지 85중량%의 알코올, 더 바람직하게는 약 70중량%의 알코올이다.
또한, 본 출원에 따르면, DBM 재료는, 임플란트의 제조에 즉시 사용될 수 있거나, 또는 유리하게는 이러한 제조 전에 임계점 건조 상태에서 무균 조건 하에 저장될 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 골 재료는, 방사선 촬영 기술을 이용하여 조성물이 촬상될 수 있도록 자신의 원래의 미네랄 함량 중 일부를 유지할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 본 출원은 또한 임계점 건조(critical point drying: CPD) 섬유를 포함하는 골 기질 조성물을 제공한다. DBM은, 골형성 단백질(BMP)과 기타 성장 인자를 포함하는 산 불용성 단백질과 함께 골의 콜라겐 기질을 포함한다. 이것은, 과립, 겔, 스펀지 재료, 또는 퍼티(putty)로서 사용하기 위하여 제형화될 수 있으며, 보관을 위해 동결 건조될 수 있다. 질환 전염으로부터 보호하기 위해 사용되는 멸균 절차는 DBM에서 유익한 성장 인자의 활성을 감소시킬 수 있다. DBM은, 초기 골전도성 기질을 제공하며, 골유도성 잠재력의 정도를 발현하여, 둘러싸고 있는 조직으로부터의 골조상 세포의 침윤과 분화를 유도한다.
DBM 제형은, 다년간 정형외과 의학에서 골의 형성을 촉진하기 위해 사용되어 왔다. 예를 들어, DBM은, 골절의 수복, 척추의 융합, 관절 교체 수술, 류마티스 관절염과 같은 근본적인 질환으로 인한 골 파괴의 치료에서의 용도를 발견하였다. DBM은, 골전도성 및 골유도성 과정에 의해 생체내에서의 골 형성을 촉진하는 것으로 여겨진다. 이식된 DBM 조성물의 골유도 효과는, 단리된 콜라겐계 기질 상에 존재하는 활성 성장 인자의 존재로 인한 것으로 여겨진다. 이러한 인자는 TGF-β, IGF, 및 BMP 단백질 군의 구성원을 포함한다. 골유도성 인자의 특정 예는, TGF-β, IGF-1, IGF-2, BMP-2, BMP-7, 부갑상선 호르몬(PTH), 및 혈관신생 인자를 포함한다. 오스테오칼신과 오스테오폰틴 등의 다른 골유도성 인자도 DBM 제형에 또한 존재할 공산이 있다. 또한, DBM에는 다른 명명되지 않은 또는 발견되지 않은 골유도성 인자가 있을 공산이 있다.
각종 실시형태에 있어서, 본 출원에 방법에서 제공되는 DBM은 임계점 건조를 거친 세장형 골 섬유로부터 제조된다. 본 출원에서 사용되는 세장형 CPD 골 섬유는, 일반적으로 애스펙트비라고도 알려진, 비교적 높은 평균 길이 대 평균 폭 비를 갖는 것을 특징으로 한다. 각종 실시형태에 있어서, 세장형 골 섬유들의 애스펙트비는 적어도 약 5:1 내지 적어도 약 1000:1이다. 이러한 세장형 골 섬유는, 몇 가지 방법 중 임의의 한 방법에 의해 용이하게 획득될 수 있는데, 예를 들어, 전체 골의 표면 또는 골의 비교적 넓은 구역을 밀링 또는 셰이빙함으로써 취득될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 섬유의 길이는 적어도 3.5㎝일 수 있고 평균 폭이 약 20㎜ 내지 약 1㎝일 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 세장형 섬유의 평균 길이는 약 3.5㎝ 내지 약 6.0㎝일 수 있고 평균 폭이 약 20㎜ 내지 약 1㎝일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 세장형 섬유는 평균 길이가 약 4.0㎝ 내지 약 6.0㎝, 그리고 평균 폭이 약 20㎜ 내지 약 1㎝일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 섬유의 길이는 약 3.5㎜, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 최대 약 15.0㎜일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 골 섬유는 약 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 15.5, 16.0, 16.5, 17.0, 17.5, 18.0, 18.5, 19.0, 19.5, 20.0, 20.5, 21.0, 21.5, 22.0, 22.5, 23.0, 23.5, 24.0, 24.5 내지 약 25㎜의 길이를 갖는 골 스트립으로부터 제조된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 섬유의 길이는 최대 15㎝일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유의 폭은 약 0.1㎜, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 2.5, 3.0, 3.5 내지 약 4.0㎜일 수 있다
또 다른 실시형태에 있어서, 세장형 섬유의 직경 또는 평균 폭은, 예를 들어, 약 1.00㎝ 이하, 0.5㎝ 이하 또는 약 0.01㎝ 이하이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 섬유의 직경 또는 평균 폭은 약 0.01㎝ 내지 약 0.4㎝ 또는 약 0.02㎝ 내지 약 0.3㎝일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 섬유의 애스펙트비는 약 50:1 내지 약 950:1, 약 50:1 내지 약 750:1, 약 50:1 내지 약 500:1, 약 50:1 내지 약 250:1; 또는 약 50:1 내지 약 100:1일 수 있다. 본 개시내용에 따른 섬유는 유리하게는 약 50:1 내지 약 1000:1, 약 50:1 내지 약 950:1, 약 50:1 내지 약 750:1, 약 50:1 내지 약 600:1, 약 50:1 내지 약 350:1, 약 50:1 내지 약 200:1, 약 50:1 내지 약 100:1, 또는 약 50:1 내지 약 75:1의 애스펙트비를 가질 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골편 대 섬유비는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90 W/W, W/V 또는 V/V이다. 각종 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 조각 대 부분 탈무기질화 섬유비는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90 W/W, W/V 또는 V/V이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 골편 대 부분 탈무기질화 섬유비는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90 W/W, W/V 또는 V/V이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 골편 대 완전 탈무기질화 섬유비는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90 W/W, W/V 또는 V/V이다. 각종 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화된 섬유질 골편 대 완전 탈무기질화 섬유비는 약 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80 및/또는 10:90 W/W, W/V 또는 V/V이다.
골원성 DBM을 제조하기 위해, 섬유의 양은 탈무기질화된 골 기질을 제공하도록 생체적합성 담체와 조합된다.
DBM은, 전형적으로, 예를 들어 동결 건조 또는 용매 건조를 통해 건조되어, DBM을 이식을 위한 활성 상태로 저장 및 유지시킨다. 또한, 이들 프로세스의 각각은 골의 전체 표면적 구조를 감소시키는 것으로 여겨진다. 이해할 수 있는 바와 같이, 외표면의 구조적 손상은 전체 표면적을 감소시킨다. 표면에 대한 물리적 변화 및 표면적의 감소는 세포 부착, 이동성, 증식, 및 분화에 영향을 줄 수 있다. 성장 인자에 대한 표면의 친화성 및 표면으로부터의 성장 인자의 방출 동력도 변경될 수 있다.
따라서, 몇몇 실시형태에 있어서는, 골의 표면적을 유지하거나 증가시키는 이식을 위해 골을 저장하고 활성 상태로 유지하도록 골을 건조시키는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골 기질은, 임계점 건조(CPD) 수법을 사용하여 치료되어, 골의 표면이 파괴되는 것을 감소시킬 수 있다. 임계점 건조에 대한 구체적인 설명을 하였지만, 대체 실시형태에 있어서는, 초임계점 처리가 사용될 수 있음을 이해해야 한다. CPD를 이용하는 각종 실시형태에 있어서, 골의 표면 상의 콜라겐 소섬유의 백분율은 대략 15% 이하의 잔류 수분 함량으로의 건조 후에 비변성된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 후, 골 기질은 대략 8% 이하의 잔류 수분 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 후, 골 기질은 대략 6% 이하의 잔류 수분 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 후, 골 기질은 대략 6% 이하의 잔류 수분 함량을 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조 후, 골 기질은 대략 3% 이하의 잔류 수분 함량을 갖는다.
표본의 증발 건조 및 동결 건조는, 표면 구조의 변형 및 붕괴를 야기할 수 있어서, 표면적을 감소시킬 수 있다. 특정 이론에 얽매이길 원치 않지만, 이러한 변형 및 구조는, 물질이 액체에서 기체로 경계를 넘어갈 때 그 물질이 휘발하여 액체의 용적이 감소하기 때문에, 초래되는 것으로 여겨진다. 이것이 일어남에 따라서, 고체-액체 계면에서의 표면 장력은 액체가 부착된 모든 구조를 당긴다. 섬세한 표면 구조는 이러한 표면 장력에 의해 파괴되는 경향이 있다. 이러한 손상은, 표면 장력이 액체/기체 계면에 미치는 영향으로 인해 발생할 수 있다. 임계점 건조는, 액체/기체 계면이 형성되는 것을 실질적으로 방지함으로써 액체/기체 계면에 대한 표면 장력의 영향을 피하는 기술이다. 임계점 또는 초임계 건조는, 기체와 액체의 구별이 적용되지 않는 초임계 영역을 통과하는 것 대신 어떠한 상 경계도 넘지 않는다. 결과적으로, 임계점 건조를 사용하여 탈수된 재료는 손상을 가하는 표면 장력에 노출되지 않는다. 액체의 임계점에 도달하면, 갑작스러운 상태 변화없이 액체에서 기체로 이동할 수 있다. 임계점 건조는, 표면 장력의 영향 없이 액체에서 건조 기체로 상 변화를 일으키도록 골 기질과 함께 사용될 수 있다. 이에 따라, 임계점 건조를 사용하여 탈수된 골은, 표면 구조의 적어도 일부를 유지하거나 증가시킬 수 있고 이에 따라 표면적을 유지하거나 증가시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 임계점 건조는 이산화탄소를 사용하여 수행된다. 그러나, 프레온 13(Freon 13)(클로로트라이플루오로메탄)을 포함하는 프레온과 같은 다른 매질을 사용할 수 있다. 일반적으로, 초임계 건조에 적합한 유체는, 이산화탄소(7.39MPa에서 304.25K 또는 1072psi에서 31.1℃, 또는 73.8bar에서 31.2℃의 임계점) 및 프레온(3.5 내지 4MPa에서 약 300K 또는 500 내지 600psi에서 25 내지 30℃의 임계점)을 포함한다. 아산화질소는, 이산화탄소와 유사한 물리적 성질을 갖지만, 초임계 상태에서는 강력한 산화제이다. 초임계수는 또한 부분적으로 임계점이 이러한 높은 온도(374℃)와 압력(3212psi/647K 및 22.064MPa)에서 발생하기 때문에, 강력한 산화제이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 임계점 건조 전에 물을 제거하도록 골을 전처리할 수 있다. 따라서, 일 실시예에 따르면, 골 기질은 자신의 임계점 상태에서(또는 이러한 상태를 초과하여) 이산화탄소를 사용하여 건조된다. 탈무기질화 후, (수중의) 골 기질 샘플은 탈수되어 잔류 수분 함량을 제거할 수 있다. 이러한 탈수는, 예를 들어, 일련의 점진적 에탄올 용액(예를 들어, 탈이온수 중 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100%의 에탄올)을 통해 이루어질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 점진적 일련의 에탄올 용액이나 알코올로 조직을 침투시키는 것은 자동화된 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 압력과 진공은 조직 내로의 침투를 가속시키는 데 사용될 수 있다.
대안적인 실시형태에 있어서, 골로부터의 물을 제거(건조 또는 탈수)하기 위한 기타 수단 또는 절차가 사용될 수 있다. 예를 들어, 골은 아세톤과 같은 다른 탈수 액체로 세척하여 물을 제거하고, 이들 두 유체의 완전한 혼화성을 이용할 수 있다. 이어서 아세톤은 고압 액체 이산화탄소로 세척해버릴 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 탈수된 골 기질은 임계점 건조(CPD) 장치 내의 챔버에 배치하고 액체 CO2로 플러싱(flushing)하여 에탄올(또는 기타 탈수 액체)를 제거한다. 액체 CO2에 의한 플러싱은 1회 이상 수행될 수 있다. 이어서 온도 및/또는 압력을 임계점으로 상승시킨다(CO2에 대한 임계점은 31.2℃ 및 73.8 bar에 도달한다). 임계점 건조를 수행하기 위하여, 온도와 압력은, 예를 들어, 85 bar의 대응하는 압력에서 40℃로 계속 상승될 수 있다. 이와 같이 해서, 몇몇 실시형태에 있어서, 액체 이산화탄소는 그의 압력이 임계점에서 또는 그 이상이 될 때까지 가열되고, 이때 압력은 점차로 해제될 수 있어, 기체가 방출되어 건조된 제품을 남기게 될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, CPD를 사용해서 처리된 골 섬유는 동결건조된 골 섬유보다 3 또는 10배 큰 값인 약 40 내지 약 100 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는다. 추가의 실시형태에 있어서, 임계점 건조 샘플은 초임계 이산화탄소(임계점 초과의 이산화탄소)로 더욱 처리되거나 또는 대안적으로 처리될 수 있다. 초임계 CO2는 또한 바이러스 불활성화에 유용할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 골 기질은 초임계 CO2 챔버에 배치되고, 액체 CO2는, 예를 들어, 에어 펌프에 의해 도입된다. 온도는 대응하는 압력 약 485 bar에서 105℃로 상승된다. 대안적인 실시형태에서, CO2의 임계점보다 높은 기타 온도 및/또는 압력이 사용될 수 있다. 샘플을 소정 시간 동안 초임계 CO2에 침지하고 CO2를 방출시킨다. 얻어진 골 샘플은 표면 형태, 따라서 이러한 처리 후에 표면적 및 골유도성을 유지한다.
더욱 추가의 실시형태에 있어서, 모놀리식 골은 건조 전에 탈무기질화되고 입상체화된다. 따라서, 골은 모놀리식 조각으로 탈무기질화될 수 있다. 탈무기질화된 모놀리식 조각은 이어서 습식 조건에서 밀링될 수 있고, 예를 들어, 매질로서 이산화탄소를 이용해서 임계점 건조될 수 있다.
더욱 추가의 실시형태에 있어서, 모놀리식 골은 입상체화 전에(수행될 경우) 탈무기질화되고 건조된다. 따라서, 골은 모놀리식 조각으로 탈무기질화될 수 있다. DBM은 습식 조건에서 가압되고, 이어서 예를 들어, 매질로서 이산화탄소를 이용해서 임계점 건조될 수 있다. 이 실시형태의 대안예에서, 탈무기질화되고 건조된 모놀리식 골은 입상체화되지 않고 모놀리식 임플란트로서 가공처리된다.
골 이식물 디바이스
각종 실시형태에 있어서, 복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편과 완전 탈무기질화 섬유의 조합을 포함하는 골유도성 조성물은 골 이식물 디바이스에서 전달될 수 있다. 골 이식물 전달 디바이스는 목적하는 골 부위에 끼워맞춤되도록 임의의 형상, 크기 또는 형태로 형성될 수 있고, 그 위의 임의의 위치 또는 배향에서 적어도 하나의 부착 부재를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 DBM 섬유는 약 0.5 내지 4㎜의 두께를 갖는다. 각종 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 DBM 섬유는 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및/또는 4㎜의 두께를 갖는다. 각종 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 DBM 섬유 대 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 비는 약 40:60 내지 약 90:10 W/W, W/V 또는 V/V이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 골 섬유 내지 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 비는 약 25:75 내지 약 75:25 W/W, W/V 또는 V/V이다. 각종 실시형태에 있어서, 골 이식물 디바이스는 완전 탈무기질화된 DBM 섬유를 40:60 내지 약 90:10 W/W, W/V 또는 V/V의 비로 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 DBM 섬유 내지 표면 탈무기질화된 섬유질 골편비는 5:95 내지 약 95:5 W/W, W/V 또는 V/V이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 DBM 섬유 대 표면 탈무기질화된 섬유질 골편비는 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10 및/또는 95:5 W/W, W/V 또는 V/V이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 삽입물 내에 이식 재료의 배치를 용이하게 하기 위하여 일단부에 밀봉 가능한 개구를 갖는 삽입물로서 정형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이식 재료는 탈무기질화된 골, 섬유, 분말, 조각, 삼각 각기둥, 구, 정육면체, 원통, 파편 또는 불규칙한 또는 랜덤한 기하 형태를 갖는 기타 형상을 포함하는 탈무기질화된 골 재료를 포함한다. 이들은, 예를 들어, "실질적으로 탈무기질화된," "부분 탈무기질화된," 또는 "완전 탈무기질화된" 피질골 및/또는 해면골을 포함할 수 있다. 이들은 또한 표면 탈무기질화를 포함하며, 여기서 골 작제물의 표면은 실질적으로 탈무기질화되거나, 부분 탈무기질화되거나, 또는 완전 탈무기질화되고, 또한 골 작제물의 본체는 완전 무기질화된다.
각종 실시형태에 있어서, 골 이식물 재료는 완전 DBM 섬유 및 표면 탈무기질화된 골편을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 DBM 섬유 대 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 비는 5:95 내지 약 95:5의 섬유 대 섬유질 골편이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 DBM 섬유 대 표면 탈무기질화된 골편의 비는 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10 및/또는 95:5의 섬유 대 골편이다. 각종 실시형태에 있어서, 완전 DBM 섬유는 약 0.5 내지 4㎜의 두께를 갖는다. 각종 실시형태에 있어서, 완전 DBM 섬유는 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및/또는 4㎜의 두께를 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 약 100 내지 약 200 마이크론에서 기공을 포함하는 메쉬 밀봉된 백을 포함한다. 각종 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 천연 재료, 합성 중합체성 재흡수성 재료, 합성 중합체성 비-재흡수성 재료 또는 기타 재료를 포함하는 메쉬 밀봉된 백을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 인간 피부, 콜라겐, 인간 모발, 폴리에틸렌 글라이콜, 키토산, 알지네이트, 셀룰로스, 하이알루론산, 케라틴, 생분해성 중합체, 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 지방 골 또는 이들의 조합물을 포함한다. 각종 실시형태에 있어서, 메쉬 밀봉된 백은 가열 밀봉, 스티칭, 접착, 묶기, 접음 고정 및 매기(cinching)를 통해서 밀봉된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스는 중합체(예컨대, 콜라겐 기질을 포함한다. 완전 DBM 섬유 및 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 중합체 기질에 현수되고, 중합체 기질은 수술 부위에서 골 성장을 유도하도록 다공성 생분해성 이식체 내로 그리고 밖으로 세포의 이송을 용이하게 하기 위하여 수술 부위에 설치하기 위해 다공성 생분해성 이식체 내에 배치된다. 각종 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스는 중합체 기질에 현수된 무기질화된 골 섬유를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 완전 DBM 섬유와 무기질화된 골 섬유와 함께 중합체 기질에 포함된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 중합체 기질에 포함되는 바와 같은 표면 탈무기질화된 섬유질 골편 및 완전 DBM 섬유는 골 융합, 예를 들어, 추간 돌기 융합을 용이하게 하기 위하여 생분해성 이식체의 골유도성을 개선시킨다.
각종 실시형태에 있어서, 중합체 기질은 다공성 스펀지이고, 콜라겐, 키토산, 알지네이트 또는 하이알루론산을 포함하는 천연 중합체를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 스펀지는, 예를 들어, 젤라틴과 같은 기타 천연 중합체를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 중합체 기질은 즉시 방출, 또는 지속 방출을 제공할 수 있는 생체부식성, 생체 흡수성 및/또는 생분해성 생체고분자를 포함한다. 적합한 지속 방출 생체고분자의 예는 폴리(알파-하이드록시산), 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(PLGA), 폴리락타이드(PLA), 폴리글라이콜라이드(PG), 폴리(글라이콜산)(PGA), 폴리(알파-하이드록시산)의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 접합체, 폴리(오쏘에스터)(POE), 폴리아스피린, 폴리포스파겐, 콜라겐, 전분, 전호화 전분, 하이알루론산, 키토산, 젤라틴, 알지네이트, 알부민, 피브린, 비타민 E 화합물, 예컨대, 알파 토코페릴 아세테이트, d-알파 토코페릴 석시네이트, D,L-락타이드, 또는 L-락타이드, 카프로락톤, 덱스트란, 비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올(PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 공중합체(다중활성), PEO-PPO-PAA 공중합체, PLGA-PEO-PLGA, PEG-PLG, PLA-PLGA, 폴록사머 407, PEG-PLGA-PEG 삼중블록 공중합체, SAIB(수크로스 아세테이트 아이소부티레이트) 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 당업자라면 알고 있는 바와 같이, mPEG 및/또는 PEG는 PLGA용의 가소제로서 사용될 수 있지만, 기타 중합체/부형제가 동일한 효과를 달성하기 위하여 사용될 수 있다. mPEG는 중합체에 가단성을 부여한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이들 생체고분자는 또한 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여 의료 디바이스 상에 코팅될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 코팅 두께는 의료 디바이스로부터 물질의 방출을 지연시키기 위하여 얇을 수 있으며, 예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 마이크론에서부터 더 두꺼운 코팅 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 마이크론일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스 상의 코팅의 범위는 골 이식물 전달 디바이스로부터의 방출을 지연시키기 위하여 약 5 마이크론 내지 약 250 마이크론 또는 5 마이크론 내지 약 200 마이크론의 범위이다.
각종 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스의 각종 성분은 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(PLGA), 폴리락타이드(PLA), 폴리글라이콜라이드(PGA), D-락타이드, D,L-락타이드, L-락타이드, D,L-락타이드-코-ε-카프로락톤, D,L-락타이드-코-글라이콜라이드-코-ε-카프로락톤, L-락타이드-코-ε-카프로락톤 또는 이들의 조합물을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스는 골형성 단백질(BMP), 성장 인자, 항생제, 혈관신생 촉진재료, 생체활성제 또는 기타 활성적 방출 재료를 더 포함한다.
각종 실시형태에 있어서, 섬유 및/또는 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 표면 DBM이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유 및/또는 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 표면 DBM 피질 동종이식편이다. 각종 실시형태에 있어서, 표면 탈무기질화는 적어도 소정의 깊이로의 표면 탈무기질화를 포함한다. 예를 들어, 동종이식편의 표면 탈무기질화는 약 0.1mm, 0.25㎜, 0.5㎜, 1㎜, 1.5㎜, 2.0㎜, 2.5㎜, 3.0㎜. 3.5㎜, 4㎜, 4.5㎜, 내지 약 5㎜일 수 있다. 골 섬유 및/또는 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 에지는, 융합 및/또는 골유도가 발생하는 것을 돕기 위하여 끼워맞춤을 개선시키고 임의의 움직임 또는 미세움직임을 제한하는 것을 돕도록 임의의 형상으로, 또는 홈, 돌출부, 또는 만입부와 같은 특성부를 포함하도록 더 기계가공될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골 이식체는 두 인접한 추골극돌기 사이에 끼워맞춤되도록 정형화 또는 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 골 이식체는, 생분해성 메쉬 백 또는 블록의 움직임을 저감시키거나 방지하기 위하여 이랑(ridge), 톱니, 나사형, 웨지, 범프, 원통형, 각기둥, 블록, 밸리(valley), 딤플(dimple), 구멍, 격자, 장붓구멍, 장부(tenon), 설편, 홈, 밸리, 트로프(trough), 딤플, 피트(pit), 비둘기 꼬리형상(dovetail), 또는 이들의 조합으로서 정형화될 수 있다.
일반적으로, 다공성 생분해성 이식체는 다공성 생분해성 이식체가 수술 부위에 배치될 때까지 그 안에 제공된 물질을 적어도 부분적으로 보유할 수 있는 외피 또는 메쉬 백과 같은 단일 또는 다중-구획 구조일 수 있다. 배치 시에, 다공성 생분해성 이식체는 수술 부위를 둘러싸는 물질 및/또는 재료의 이동을 용이하게 한다. 다공성 생분해성 이식체는 세포 또는 조직과 같은 재료를 둘러쌈으로써 물질의 방출 또는 다공성 생분해성 이식체의 침투에 관여하거나, 이를 제어하거나 또는 다르게는 조절할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 천연 및 합성 중합체를 포함하여, 바람직하게는 적어도 6개월에 걸친 연장된 및/또는 증가된 저장 수명을 제공한다. 중합체의 연장된 저장 수명은 다공성 생분해성 이식체의 환경 분해를 방지하고, 이에 따라서 효율을 증가시키고 폐기를 방지하며 연장된 시간 기간에 걸쳐서 더 효율적인 이용 가능한 생성물을 제공한다.
각종 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 또한 멸균 절차 동안 안정성을 향상시키도록 수분 및 방사선 내성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 다공성 생분해성 이식체에 이용되는 중합체는 증가된 수분 내성을 부여하여 다공성 생분해성 이식체의 조기 생분해를 보호하고, 따라서 전달 디바이스 내용물을 보전할 수 있다. 또한, 다공성 생분해성 이식체에 바람직하게 이용되는 중합체는, 예컨대, 멸균 절차 동안 방사선 노출과 같은 방사선에 대한 증가된 내성 및 내구성을 제공할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 메쉬 재료를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 생분해성 메쉬 백이다. 적합한 메쉬 재료는 천연 재료, 합성 중합체성 재흡수성 재료, 합성 중합체성 비-재흡수성 재료, 및 기타 재료를 포함한다. 천연 메쉬 재료는 실크, 세포외 기질(예컨대, DBM, 콜라겐, 인대, 건조직, 또는 기타), 실크-엘라스틴, 엘라스틴, 콜라겐, 및 셀룰로스를 포함한다. 합성 중합체성 재흡수성 재료는 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA), 폴리(락트산-글라이콜산)(PLGA), 폴리다이옥사논, PVA, 폴리우레탄, 폴리카보네이트 등을 포함한다. 기타 적합한 재료는 탄소 섬유, 금속 섬유 및 기타 메쉬를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 이식체는 부직포 재료, 예, 누에고치(spun cocoon) 또는 코일 형상 또는 형상 기억 합금을 갖는 형상 기억 재료를 포함할 수 있다.
일반적으로, 이식체는 이상체 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 임의의 천연 또는 합성 구조(조직, 단백질, 탄수화물)로 형성될 수 있다. 따라서, 이식체는 중합체(예컨대, 폴리알킬렌(예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등), 폴리아마이드, 폴리에스터, 폴리(글라사논), 폴리(오쏘에스터), 폴리(피로리카시드), 폴리(포스파젠), 폴리카보네이트, 기타 생체 흡수성 중합체, 예컨대 다르콘(Dacron) 또는 기타 공지된 수술용 플라스틱, 천연 생물학적으로 유도된 재료, 예컨대, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 알지네이트, 세라믹(골-성장 증강제, 수산화인회석 등), PEEK(폴리에터-에터케톤), 건조된 생분해성 재료, 금속, 복합 재료, 생체적합성 텍스타일(예컨대, 면, 실크, 리넨), 세포외 기질 성분, 조직 또는 합성 및 천연 재료의 복합체 등으로 형성될 수 있다. 각종 콜라겐 재료가 단독으로, 또는 콜라겐 봉합사 및 실을 비롯한 기타 재료와 조합하여 사용될 수 있다. 공지된 콜라겐 재료, 또는 전문이 참고로 본 명세서에 원용되는 미국 특허 출원 제12/030,181호(출원일: 2008년 2월 12일)(이식체를 형성하는데 사용될 수 있는 콜라겐 재료를 개시하고 있음)에 개시된 바와 같은 콜라겐 재료를 비롯하여 임의의 적합한 콜라겐 재료가 사용될 수 있다. 몇몇 예는, 메시로 직조되거나 편성된 중합체 또는 콜라겐을 포함한다. 기타 적합한 재료는, 포로겐의 존재 하에 성형되고 침출이 시행된 얇은 중합체 시트; 처마널(fascia) 및 기타 콜라겐 재료, 소장점막하조직 또는 비뇨기방광상피와 같은 중합체 시트 또는 천연 유리 시트, 이 시트는 다공도를 도입하기 위하여 천공됨; 입수 가능한 또는 미래의 인쇄 기술을 이용해서 인쇄된 특정 형상; 특정 금형 내에서 성장된 박테리아 셀룰로스와 같은 천연 분비 재료 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 완전 DBM 섬유와 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 함유하는 중합체 기질은 또한 세포가 중합체 기질 내로 그리고 밖으로 이송될 수 있도록 기공을 증대시키기 위한 기공 형성제를 함유할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 중합체 기질 이외에, 메쉬 섬유는 섬유에 다공도를 부여하기 위하여 처리될 수 있다. 이것은, 예를 들어, PLA, PLGA, PGA, 및 기타 섬유에 대해서 수행될 수 있다. 메쉬 섬유를 처리하기 위한 기타 적합한 방법은 입자를 부분적으로 가용화시키기 위하여 초임계 이산화탄소 처리를 포함한다. 이 처리는 바이러스 불활성화를 더 수행할 수 있다. 메쉬 섬유를 처리하기 위한 또 다른 적합한 방법은 폭발적 감압을 포함한다. 폭발적 감압은 다공도를 생성하여 제어된 침투성을 초래한다. 메쉬 재료에는 또한 세포, 성장 인자, 또는 생체활성제가 장입될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 메쉬 재료의 섬유는 예컨대 이에 부착된 입자를 가짐으로써 처리될 수 있다. 입자는, 예를 들어, 골 입자일 수 있다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 이식체는 직물로 형성되는 복수개의 실을 포함할 수 있다. 실은 이에 부착된 입자를 가질 수 있다. 예를 들어, 실은 실에 매달린 입자를 가질 수 있다. 대안적인 실시형태에 있어서, 이식체는 재료로 형성될 수 있고, 재료는 입자로 코팅될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 이식체는 침투 가능할 수 있는 비다공성 재료를 포함할 수 있다. 비다공성 재료는 이에 제공된 물질의 나중의(또는 지연된) 전달을 위하여 사용될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어, 세포, 성장 인자, 또는 골 형성 단백질을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 비다공성 이식체를 포함하는, 세포, 성장 인자, 또는 골 형성 단백질의 지연된 전달을 위한 전달 디바이스가 제공된다.
다공성 생분해성 이식체 재료는 기능적인 특징을 가질 수 있다. 대안적으로, 기능적 특징을 갖는 기타 재료는 다공성 생분해성 이식체에 편입될 수 있다. 기능적 특징은 방사선불투과성, 살세균성, 방출된 재료를 위한 공급원, 점착성 등을 포함할 수 있다. 이러한 특징은 실질적으로 다공성 생분해성 이식체를 통해서 또는 다공성 생분해성 이식체의 단지 소정의 위치 또는 부분에서 부여될 수 있다.
적합한 방사선불투과성 재료는, 예를 들어, 세라믹, 무기질화된 골, 세라믹/인산칼슘/황산칼슘, 금속 입자, 섬유, 및 요오드화 중합체(예를 들어, WO/2007/143698 참조)를 포함한다. 중합체성 재료는, 예를 들어, 본 명세서에 전문이 원용된 미국 특허 제6,585,755호에 교시된 바와 같이, 다공성 생분해성 이식체를 형성하고, 이들을 요오드화함으로써 방사선불투과성으로 만들기 위하여 사용될 수 있다. 중합체의 방사선불투과성을 증가시키기 위하여 중합체에 생체적합성 금속 또는 금속염을 혼입시키는 기타 수법이 또한 사용될 수 있다. 적합한 살세균 재료는, 예를 들어, 흔적량의 금속 원소를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 흔적량의 금속 요소는 또한 골 성장을 촉진시킬 수 있다.
기능성 재료, 예컨대, 방사선불투과성 마커는 다공성 생분해성 이식체 상의 하나 이상의 위치에 제공될 수 있거나 또는 실질적으로 다공성 생분해성 이식체를 통해서 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 관형 이식체에서, 방사선불투과성 마커는 관형 이식체의 선단에 제공될 수 있다. 이러한 마커는 이식체의 배치를 용이하게 할 수 있다. 방사선불투과성 재료는 이식체에 의한 전달을 위하여 물질에 이식체에 그리고/또는 물질에 혼입될 수 있다. 또한, 방사선불투과성 재료는, 이식체 상의 오로지 몇몇 위치의 가시화가 생체내에서 이식체의 배향의 표시를 제공하도록 이들 위치에서 제공될 수 있다.
이식체 자체는 이식체 재료의 분해 동안 재료를 방출하도록 설계될 수 있다. 따라서, 골형성 단백질(BMP), 성장 인자, 항생제, 혈관신생 촉진재료(이하에 더욱 완전히 논의됨), 생체활성제(이하에 더욱 완전히 논의됨), 또는 기타 능동적 방출 재료는 이식체 재료가 신체 내에서 분해됨에 따라서 능동적 방출 재료가 방출되도록 이식체 재료 내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 능동적 방출 재료는 생분해성 중합체 이식체, 예컨대, 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글라이콜산)(PLGA), 또는 폴리하이드록시알카노에이트(폴리하이드록시부티레이트 및 폴리하이드록시발레레이트 및 공중합체)와 같은 생분해성 폴리에스터로 제조된 것에 혼입될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 폴리(에틸렌 글라이콜)(PEG)이 생분해성 폴리에스터에 혼입되어 친수성 및 기타 물리-화학적 성질을 부가하여 약물 전달을 증대시킬 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 동종이식 골과 생분해성 중합체(예를 들어, Osteotech로부터 입수 가능한 PLEXUR® 제품)의 복합체가 이식체에 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 습윤 시 점착성이 되는 재료를 포함할 수 있다. 이러한 재료는, 예를 들어, 단백질 또는 젤라틴 기반 재료일 수 있다. 근육 접착제 단백질 및 시아노아크릴레이트를 비롯한 조직 접착제가 이식체에 점착성을 부여하기 위하여 사용될 수 있다. 추가의 예에서, 알지네이트 또는 키토산 재료가 이식체에 점착성을 부여하기 위하여 사용될 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 접착제 물질 또는 재료는 이식체의 일부 상에 또는 이식체의 특정 영역에 배치되어, 이식체의 그 부분 또는 영역을 이식 부위에서 적소에 고정시킬 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 이식체는 2개의 구획을 포함하는데, 여기서 제1 및 제2 재료가 제1 및 제2 구획을 위하여 각각 사용될 수 있다. 제1 재료는 제1 속도에 따라서 성장 인자를 방출 또는 노출시킬 수 있고, 제2 재료는 제2 속도에 따라서 성장 인자를 방출 또는 노출시킬 수 있다. 또한, 제1 및 제2 구획에 의해 방출된 성장 인자는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, 혈관신생 성장 인자는 제1 구획에 제공될 수 있고, 골유도성 성장 인자는 제2 구획에 제공될 수 있다.
메쉬 제형
임의의 적합한 수법은 이식체용의 재료를 형성하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 재료는 실질적으로 고형 재료로서, 시트로서, 메쉬로서, 또는 기타 형태로 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 재료는 텍스타일형 재료일 수 있다. 따라서, 예를 들어, 재료는 직조, 러그 메이킹(rug making), 또는 편성과 같은 텍스타일 접근법을 이용해서 형성될 수 있다. 이러한 형성은 기계적 또는 공업적 방법에 의한 것일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 실질적으로 고형 시트가 형성될 수 있고, 그리고 세포, 유체 및 단백질에 의해 침투 가능한 형태를 취하도록 처리될 수 있다. 예를 들어, 시트는 천공될 수 있거나, 개구를 형성하도록 확장될 수 있는 등이다. 또한, 이식체 재료의 얇은 시트를 취하고, 이를 천공하거나, 이를 확장시켜 개구를 형성하거나 또는 다르게는 세포, 유체 및 단백질에 의해 침투 가능하게 하는 것이 완전하게 적합할 것이다.
일 실시형태에 있어서, 세장형 골-유래 입자 또는 소장 점막하조직의 단편(예를 들어, 대략 6개)은 길이방향으로 3개의 작은 번들로 조합될 수 있으며, 각각은 예를 들어, 약 1 내지 약 3개의 조직 입자를 갖는다. 이어서, 3개의 번들은 꼬일(braided) 수 있다. 본 출원의 재료를 제조함에 있어서 유용할 수 있는 꼬는 각종 방법 및 브레이드(braid)의 유형이 또한 기술된다. 꼬인 조직-유래 입자의 단부는 이어서 고착제를 이용해서 함께 붙여져서 이들의 풀림을 방지하거나, 또는 이들은 생체적합성 중합체 또는 금속 밴드로 함께 유지될 수 있다.
대안적인 실시형태에 있어서, 골-유래 입자는 용매와 조합되어 재료를 형성한다. 예시적인 용매는 물, 저급 알칸올, 케톤 및 에터, 그리고 이들 또는 기타 재료의 임의의 혼합물을 포함한다. 이어서, 재료는 적절한 온도에서 압출되고 가압되어 실을 형성할 수 있다. 실은 또한 시트 또는 바 스톡(bar stock)으로부터 방적, 드로잉, 롤링, 용매-압출, 커팅 또는 레이저 커팅에 의해 제조될 수 있다. 재료는 대안적으로 고형 시트 또는 바 스톡으로 주조 또는 성형되고 나서 얇은 실로 커팅될 수 있다. 이들은 즉시 사용되거나 메쉬로 직조될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이들은 분할, 래핑(wrapping), 플라잉(plying), 케이블화, 꼬기, 직조되거나 또는 이들의 일부 조합으로 수행될 수 있다. 재료는 열, 또는 화학적 접합 또는 둘 다에 의해 정형화될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 용매의 일부는 압출 전에 재료로부터 제거된다.
대안적으로 또는 부가적으로, 재료는 슬러리로서 주조되거나, 압출되거나 또는 성형될 수 있다. 각종 재료 처리 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 재료는 카버 프레스와 같은 프레스를 이용해서 용매 주조되어 재료를 막으로 확산시킬 수 있다. 용매 증발에 의해 다공성 필름을 수득할 것이다. 대안적으로, 재료는 필름으로 압축 성형될 수 있다. 필름의 메쉬 크기 또는 다공도는 필름의 두께, 및 전구체의 점도에 따라 좌우될 것이고, 당업자에 의해 용이하게 조작될 수 있다. 세장형 입자가 압출된 응집체에 사용될 경우, 이들은 서로 대략 병렬로 정렬되는 경향이 있을 것이다.
대안적인 실시형태에 있어서, 생체적합성 천연 또는 합성 재료, 예를 들어, 폴리락타이드 또는 콜라겐의 실이 조직-유래 또는 기타 요소로, 예를 들어, 더빙(dubbing)에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 중합체 섬유는 접착제, 예를 들어, 레시틴으로 코팅될 수 있으므로, 골 입자 또는 기타 골전도성 또는 골유도성 피브릴이 실에 접착되도록 허용될 수 있다. 실은 이어서 자체로 또는 제2 또는 복수개의 유사하게 처리된 실로 비틀릴(twisted) 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 실은 꼬일 수 있다. 접착제는 실온에서 왁스, 예를 들어, 실온에서 고체인 다이- 또는 트라이-글라이세라이드인 지질일 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 접착제는 포스포콜린 또는 포스파티딜콜린일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 접착ㅈ는 실과 실을 코팅하는데 사용되는 재료(예컨대 골 입자) 둘 다에 결합되지만 어느 것도 분해되지 않는 재료이다. 비수성 접착제는 수성 접착제에 비해서 최종 응집체의 안정성을 향상시킬 수 있다.
적합한 섬유는, 예컨대, 폴리(글라이콜라이드) 및 폴리(락트산), 나일론, 셀룰로스 아세테이트 등을 처리하는데 적용되는 잘 알려진 수법, 예컨대, 꼬기, 플라잉, 편성, 직조, 펠트화를 이용해서 형성될 수 있다. 구체적으로, 콜라겐 실은 원통형의 스테인리스 강제 스풀(spool) 상에 감긴다. 이어서, 스풀은 브레이딩 캐러셀(braiding carousel) 상에 장착되고, 이어서 콜라겐 실은 브레이딩 기계와 함께 제공된 설명서에 따라서 조립된다. 하나의 특정 시행에서, 브레이드는 4개의 콜라겐 실로 형성되었으며, 이것은 2개의 비가교결합된 콜라겐 실과 2개의 가교결합된 콜라겐 실로 구성된다. 당업자라면, 이들 수법은 본 명세서에 기재된 다른 섬유 재료에 적용될 수 있음을 인지할 것이다.
섬유 및 더 균일하게 치수화된 입자는 또한 기타 재료, 예를 들어, 면 또는 폴리에스터로 만들어진 실을 플라잉함에 있어서 당업자에게 공지된 동일한 방법 및 동일한 기계를 이용해서 얀(yarn)으로 플라잉될 수 있다.
다중 가닥 재료, 예컨대, 브레이드, 플라잉된 얀, 케이블 등을 비롯한 세장형 재료는, 기타 유형의 실로 제조된 직물을 제조하는 당업자에게 공지된 수법을 이용함으로써 관형 또는 평탄한 직물로 편성될 수 있다. 각종 생물학적으로 활성인 물질은 브레이드, 편직 또는 직물 재료에 혼입되거나 또는 이와 회합될 수 있다. 입자 및 섬유 및 이들의 재료(다중 가닥 재료를 포함)는 대안적으로 또는 부가적으로 레잉(laying), 니들-펀칭 및 훅 고정(hooking)(러그에 대해서)과 같은 부직 방법에 의해 재료로 조립될 수 있다. 예를 들어, 실은 다른 실 또는 가압된 필름에 부착될 수 있다.
조립 방법, 재료 형상, 메쉬 크기, 케이블 두께 및 기타 구조적 특징과 무관하게, 예를 들어, 구성은 목적하는 응용분야에 대해서 맞춤화될 수 있다. 예를 들어, 2차원 응집체가 간극 내에 틱소트로피 재료를 유지하는데 사용될 경우, 치밀한 직조물이 누설을 방지하는데 바람직하다. 메쉬를 통한 세포 또는 유체 이동을 최적화시키기 위하여, 기공 크기는 유체의 점도 및 표면 장력, 또는 세포의 크기에 대해서 최적화될 수 있다. 예를 들어, 대략 100 내지 200㎛의 크기 상의 기공 크기는, 세포가 메쉬를 통해 이동되게 되는 경우 사용될 수 있다. 메쉬 크기는 전구체 재료에서 용매 대 고체의 비를 제어함으로써 재료의 가닥을 물리적으로 직조함으로써 제어될 수 있다.
세포는 재료 상에 파종될 수 있거나, 또는 그 안에 함유될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 세포는 알지네이트 또는 콜라겐 젤과 같은 기질에 캡슐화될 수 있고, 캡슐은 재료 상에 배치된다. 파종된 재료는 일반적으로 결합제를 부분적으로 용해시킬 수 있는 용액에서 긴 시간 기간 동안 항온처리될 필요는 없다. 대신에, 캡슐은 이식 직전에 재료 또는 이식체 상에 배치될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 세포는 겔과 단순히 혼합되고, 이어서 재료와 조합된다. 대안적으로, 재료 또는 이식체는 이식 전에 세포와 배양될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 더 두꺼운 재료가 이식 동안 기계적 온전성을 증가시키기 위하여 배양에 사용된다. 결합 조직 세포, 기관 세포, 근육 세포, 신경 세포 및 줄기 세포를 비롯한 임의의 부류의 세포가, 임플란트 상에 파종될 수 있다. 예시적인 실시형태에 있어서, 결합 조직 세포, 예컨대, 골아세포, 파골세포, 섬유아세포, 건세포, 연골세포, 및 인대 세포, 그리고 부분적으로 분화된 줄기세포, 예컨대, 중간엽줄기세포 및 골수 기질세포가 이용된다.
앞서 논의된 바와 같이, 이식체는 메쉬로서 형성될 수 있다. 따라서, 이식체는 직조 재료를 포함할 수 있다. 직조 재료는 다양한 정도의 침투성을 가질 수 있다. 이것은 침투성, 반침투성 또는 불침투성일 수 있다. 침투성은 세포에, 액체에, 단백질에, 성장인자에, 골 형성 단백질에 또는 기타에 관한 것일 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 재료는 꼬여있을 수 있다.
대안적인 실시형태에 있어서, 이식체는 누에고치 형태 또는 챔버를 가진 중합체 구조와 같은 실질적으로 고형 구조를 포함할 수 있다.
이식체는 임의의 적합한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 이식체는 고리, 원통형, 케이지, 직사각 형상, 메쉬, 봉합사-유사 랩, 연속 관, 또는 기타 형태로서 형성될 수 있다. 구체적인 실시형태에 있어서, 이식체는, 카테터 또는 유도관을 통해 삽입되도록 설계된 얇은 관, 후측부 척추 융합을 위한 척주 돌기에 인접하여 끼워맞춤되도록 설계된 직사각 형상, 척추체간 또는 체간 척추 융합을 위한 케이지 내에서 끼워맞춤되도록 설계된 정육면체 유사 구조, 단부가 불유합 폐 골 결함에 끼워맞춤되도록 설계된 관-유사 형상, 두개 또는 상악안면 결함을 채우도록 설계된 비교적 평탄한 형상, 골연골 결함을 위하여 설계된 직사각 구조, 각종 임플란트(예를 들어, 치과용 임플란트용의 구멍을 가진 치과용 도넛) 주위에 끼워맞춤되도록 사전 정형화된 구조, 또는 연신될 것이고 이어서 형상에 일치하는 비교적 탄성 고리-유사 구조(예를 들어, 돌기 둘레에 끼워맞춤된 고무 밴드)로서 형성될 수 있다. 이식체가 케이지로서 형성된 실시형태에 있어서, 케이지는 복수개의 교차된 필라멘트를 포함하며, 이들은 이들 사이에 조직 내성장을 위한 일련의 개구를 획정한다. 이들 형상의 어느 것이라도 복수개의 구획을 포함하는 이식체에 대해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 관형 실시형태에 있어서, 관은 하나 이상의 지점에서 관 둘레에 코드를 묶음으로써 또는 크림핑, 비틀기, 매듭짓기, 스테이플링, 톱질 등과 같은 기타 적합한 기전에 의해서 복수개의 구획으로 형성될 수 있다. 이식체의 형태는 이식체 내에 제공될 물질에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 함유될 물질이 섬유일 경우, 이식체는 섬유 둘레에 래핑되는 스트링 또는 봉합사로서 형성될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 골 구멍(bone void)은 채워질 수 있다. 이식체 재료 내의 구획은 골 수복 물질로 적어도 부분적으로 채워질 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 적어도 부분적으로 채워짐은 구획(또는 적용 가능한 경우 이식체 재료)의 용적 퍼센트가 적어도 70% 점유되는 것, 적어도 75% 점유되는 것, 적어도 80% 점유되는 것, 적어도 85% 점유되는 것, 적어도 90% 점유되는 것, 적어도 95% 점유되는 것, 또는 100% 점유되는 것을 의미할 수 있다. 이식체 재료는 결함이 실질적으로 채워질 때까지 그 결함 내 개구 내로 삽입될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 적어도 부분적으로 채워짐은, 결함(또는 적용 가능한 경우 이식체 재료)의 용적 퍼센트가 적어도 70% 점유되는 것, 적어도 75% 점유되는 것, 적어도 80% 점유되는 것, 적어도 85% 점유되는 것, 적어도 90% 점유되는 것, 적어도 95% 점유되는 것, 또는 100% 점유되는 것을 의미할 수 있다. 골이 결함이 없다면 골의 표면을 넘어 연장되는 과도한 재료는 이어서 결함의 개구가 미손상 골 표면과 동일 높이로 되도록 제거될 수 있거나, 또는 적어도 부분적으로 제거될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 라벨링(labeling)될 수 있다. 이러한 라벨링은 임의의 적합한 방식으로 그리고 이식체 상의 임의의 적합한 위치에 행해질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 라벨링은 실크 스크린 인쇄를 이용해서, 변경된 직조 또는 매듭짓기 패턴을 이용해서, 상이한 착색 실을 이용하는 등에 의해 행해질 수 있다. 라벨링은 이식체에 관한 정보를 나타낼 수 있다. 이러한 정보는 시술 또는 임플란트 크기 등에서 사용하는 부품 번호, 공여자 아이디 번호, 번호, 서신 또는 글자를 표시하는 순서를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 이식체는 골에 인접하여 배치하기 위하여 구성된 제1 구획에 침투성 재료와, 연조직에 인접하여 배치하기 위하여 구성된 제2 구획에서 실질적으로 불침투성 재료를 포함할 수 있다. 대안적으로, 구획의 재료는 실질적으로 동일한 특징을 가질 수 있다. 이어서, 이식체는 임의의 바람직한 방식으로 위치될 수 있다. 단지 예로서, 이식체는 골에 인접하여 위치되는 다공성 표면과, 연조직에 인접하여 위치되는 일반적으로 불침투성인 표면을 갖는 별도의 또는 대향하는 표면을 가질 수 있다. 대안적으로, 이식체는 다공성 재료를 포함하는 하나의 구획과, 실질적으로 불침투성 재료를 포함하는 제2 구획을 가질 수 있다.
단일 및 다중-구획 이식체에 대해서, 이식체는 물질을 채운 후에 폐쇄될 수 있다. 따라서, 이식체는 채워지지 않은 밀봉되지 않은 상태로 제공될 수 있다. 전달용의 물질이 이식체 내에 배치된 후에, 이식체는 영구적으로 또는 임시로 폐쇄될 수 있다. 영구적 폐쇄는, 예를 들어, 열 밀봉, 스티칭, 접착, 또는 기타 방법에 의해 이루어질 수 있다. 임시 폐쇄는 묶기, 접음 고정, 매기 등에 의해 이루어질 수 있다. 임시로 폐쇄된 이식체는 이식체에 물질을 첨가하거나 제거하기 위하여 수술 이식 동안 이식체를 손상시키는 일 없이 개방될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스는 2개의 골 전달 디바이스를 포함할 수 있다.
사용하기에 적합한 접착제는, 예를 들어, 시아노아크릴레이트(예컨대, 히스토아크릴, B Braun(n-부틸-2 시아노아크릴레이트임); 또는 더마본드(Dermabond)(2-옥틸시아노아크릴레이트임); 에폭시계 화합물, 치과용 수지 실란트, 치과용 수지 시멘트, 유기 아이오노머 시멘트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 젤라틴-레졸시놀-폼알데하이드 접착제, 콜라겐계 접착제, 무기 결합제, 예컨대, 인산아연, 인산마그네슘 또는 기타 인산염계 시멘트, 카복실산아연, L-DOPA(3,4-다이하이드록시-L-페닐알라닌), 단백질, 탄수화물, 당단백질, 뮤코다당류, 기타 다당류, 하이드로겔, 단백질계 결합제, 예컨대, 피브린 접착제 및 홍합-유래 접착제 단백질, 및 임의의 기타 적합한 물질을 포함할 수 있다. 접착제는 이의 접착 시간에 기초한 사용을 위하여 선택될 수 있고; 예컨대, 몇몇 상황에서, 예컨대, 수술 시술 동안 그리고 그 후의 제한된 시간 동안 고정하기 위하여 임시 접착제가 바람직할 수 있는 한편, 다른 상황에서는 영구적인 접착제가 바람직할 수 있다. 구획이 재흡수성인 재료로 만들어진 경우, 재료가 신체에 존재하는 한 접착되도록 접착제가 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이식체 재료는, 골이든 또는 연질 조직이든지 간에, 이식체와 인접한 조직 사이에 화학적 결합을 형성하도록 처리될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 생물학적 부착은 다공성 코팅 또는 수산화인회석-인산삼칼슘(HA/TCP) 코팅에 의해서와 같은 조직 내성장을 촉진시키는 기전을 통해서 이루어질 수 있다. 일반적으로, 수산화인회석은 새로운 조직 형성의 생물학적 효과에 의해 결합된다. 다공성 내성장 표면, 예컨대, 비드 코팅 내 티타늄 합금 재료, 또는 탄탈 다공성 재료 또는 섬유주 금속이 사용되어 다공성 임플란트 표면을 통해서 성장하도록 골을 촉진시킴으로써 적어도 부착을 용이하게 할 수 있다. 이들 기전은 생물학적 부착 기구라 지칭될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 이식체의 다른 영역(예컨대, 본체)에서 중합체보다 더 친수성인 중합체를 갖는 에지를 포함할 수 있다. 이 실시형태에 있어서, 이식체는, 이식될 경우, 다른 영역에서보다 그렇게 더 많게 이 영역으로 체액을 유인할 것이고, 이것은 이식체의 에지를 확장시켜 결함 부위에서, 그 부근에 또는 그 안에 이식체를 고정시킬 것이다. 대안적으로, 이식체의 본체는 이식체의 에지에서 중합체보다 더 친수성인 중합체를 가질 수 있다. 이 실시형태에 있어서, 이식체는, 이식될 경우, 에지보다 그렇게 더 많게 본체 영역으로 체액을 유인할 것이고, 이것은 이식체의 본체를 확장시켜 결함 부위에서, 그 부근에 또는 그 안에 이식체를 고정시킬 것이다.
생체활성제
생체내 전달을 위하여 (이하에 기재된 바와 같이) 수술 전에 또는 동안에, 이식체 내부에 물질이 제공된다. 일반적으로, 물질 또는 재료는 균질 또는 불균질할 수 있다. 물질 또는 재료는 소정의 구배를 나타내도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 물질 또는 재료는 경로를 따라서 세포를 안내, 유혹 또는 유인하기 위하여 구배를 나타내도록 선택될 수 있다. 이러한 구배는 세포 구배, 세포 유형 구배(예컨대, 골 세포로부터 연골 세포로의 이행, 또는 골 세포로부터 건 세포로의 이행), 전도성의 구배, 또는 밀도/다공도의 구배를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 물질 또는 재료는 일련의 성분을 포함할 수 있다.
이식체는 임의의 적합한 생체적합성 재료를 포함하는 물질을 전달하는데 사용될 수 있다. 구체적인 실시형태에 있어서, 이식체는 선택적으로 미리 결정된 입자 크기의 표면 탈무기질화된 골편, 선택적으로 가압된 완전히 탈무기질화된 골 섬유 및/또는 동종이식편을 전달하는 데 사용될 수 있다. 물질이 생물학적인 실시형태에 대해서, 물질은 자생적, 동종, 이종, 또는 유전자도입성일 수 있다. 이식체에 위치될 수 있는 기타 적합한 재료는, 예를 들어, 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질, 콜라겐, 동종이식 골, 자가이식 골, 연골 자극 물질, 동종이식 연골, 인산삼칼슘(TCP), 수산화인회석, 황산칼슘, 중합체, 나노섬유 중합체, 성장 인자, 성장 인자용의 담체, 조직의 성장 인자 추출물, DBM, 상아질, 골수 흡인물, 각종 골 유도성 또는 골전도성 담체와 결합된 골수 흡인물, 지질 유도 또는 골수 유도 성체 줄기세포의 농축물, 탯줄 유도 줄기세포, 다양한 골유도 세포 또는 골전도성 담체와 결합된 성인 또는 배아 줄기세포, 형질주입된 세포주, 골막으로부터 유도된 골 형성 세포, 골 자극 물질과 연골 자극 물질의 조합, 골원성층 또는 연골원성층으로부터 수용되거나 부분적으로 수용된 세포, 또는 상기한 것들 중 임의의 것들의 조합을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 물질은 이식체 내에 배치 전에 가압될 수 있다. 이식체에 제공된 물질은 균질할 수 있거나 일반적으로 단일 물질일 수 있거나, 또는 불균질할 수 있거나 또는 물질의 혼합물일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 탈무기질화된 골 재료를 내부에 갖는 1개 이상의 구획을 포함할 수 있다. 탈무기질화된 골 재료는 탈무기질화된 골, 분말, 조각, 삼각형 각기둥, 구, 정육면체, 원통, 파편, 섬유 또는 불규칙적인 또는 랜덤한 기하 형태를 갖는 기타 형상을 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어, "실질적으로 탈무기질화된", "부분 탈무기질화된," 또는 "완전 탈무기질화된" 피질 및 해면 골을 포함할 수 있다. 이들은 또한 표면 탈무기질화를 포함하되, 여기서 골 구조체의 표면은 실질적으로 탈무기질화되거나, 부분 탈무기질화되거나, 또는 완전 탈무기질화되지만, 여전히 골 구조체의 본체는 완전 무기질화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 몇몇 완전 무기질화된 골 재료를 포함할 수 있다. 골 재료의 형태는, 예를 들어, 미국 특허 제5,899,939호에 기재된 바와 같이 전체 골을 제분, 셰이빙, 절단 또는 기계 가공에 의해 얻어질 수 있다. 전체 개시내용은 본 명세서에서 참고로 본 개시내용에 원용된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 약 5:1 내지 약 1000:1의 섬유의 평균 길이 대 평균 두께비 또는 애스펙트비를 갖는 세장형의 탈무기질화된 골 섬유를 포함한다. 전체적인 접근법에서, 세장형의 탈무기질화된 골 섬유는 실, 좁은 스트립 또는 얇은 시트의 형태일 수 있다. 세장형의 탈무기질화된 골 섬유는 외관상 실질적으로 선형일 수 있거나, 또는 스프링과 유사하도록 감겨있을 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세장형의 탈무기질화된 골 섬유는, 예를 들어, 선형상, 꾸불꾸불한 형상, 또는 곡선 형상을 비롯하여 불규칙한 형상이다. 세장형 골 섬유는 탈무기질화될 수 있지만, 특정 실시형태를 위하여 요망될 경우 원래의 미네랄 함량의 일부가 유지될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 세장형의 탈무기질화된 골 섬유 및 조각을 포함한다. 세장형의 탈무기질화된 골 섬유는 부분 또는 완전 표면 탈무기질화될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 부분 탈무기질화된 세장형 골 섬유 대 표면 탈무기질화된 골편의 비는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45개 섬유 대 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95개 골편이다. 다른 실시형태에 있어서, 완전 탈무기질화된 세장형 골 섬유 대 표면 탈무기질화된 골편의 비는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45개 섬유 대 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95개 골편이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 생체적합성 재료는 탈무기질화된 골기질 섬유와 표면 탈무기질화된 섬유질 골기질 조각을 30:70비로 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골기질 재료는 탈무기질화된 골기질 섬유와 표면 탈무기질화된 섬유질 골기질 조각을 25:75 내지 약 75:25의 섬유 대 조각으로 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골기질 섬유는 부분 탈무기질화될 수 있거나 또는 완전 탈무기질화될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 탈무기질화된 골 재료는 이식체 내에 있을 수 있고, 약 1 내지 약 70 마이크로미터의 입자 크기 범위 또는 약 125 내지 약 250 마이크로미터의 입자 크기 범위를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체는 약 1×10²내지 약 6×105 dyn/㎠, 또는 2×104 내지 약 5×105 dyn/㎠, 또는 5×104 내지 약 5×105 dyn/㎠의 범위의 탄성률을 가질 수 있다. 디바이스가 표적 부위에 투여된 후에, 이식체는 약 1×-102 내지 약 6×105 다인/㎠, 또는 2×104 내지 약 5×105 다인/㎠, 또는 5×104 내지 약 5×105 다인/㎠의 범위의 탄성률을 지닐 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 물질은, 예를 들어, 추체간 유합을 위하여, 생체내에서 확장되도록 설계될 수 있다. 이러한 실시형태는 공간을 채워 생체내에서 확장되도록 일치된 표면과 접촉을 일으키는데 사용될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스는 추간판 공간에, 이식물 사이에 또는 케이지 내부에 사용될 수 있다.
이식체는 이식체에 대항한 압력에 의해서 적소에 물질을 유지한다. 따라서, 이식체는, 몇몇 실시형태에 있어서, (예를 들어, 이식체가 골 입자를 포함하는 물질을 보유하는) 근접한 근위에서 물질의 입자를 유지할 수 있다. 일반적으로, 이식체 내에 배치하기 위한 이식체 재료 대 물질의 비는 낮을 수 있고, 몇몇 실시형태에 있어서, 이식체 재료 대 물질의 중량비는, 대략 1:1,000, 1:100, 1:50, 1:25, 1:1일 수 있거나, 또는 이들보다 더 높거나 또는 더 낮을 수 있는 임의의 적절한 비일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이식체에 의해 전달된 물질은 혈관신생 촉진재료 또는 생체활성제와 같은 첨가제를 포함하거나 구비할 수 있다. 사용된 첨가제의 양은 첨가제의 유형, 이용된 특정 첨가제 제제의 특정 활성도, 및 조성물의 의도된 사용에 따라서 다양할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 목적하는 양은 당업자에 의해 용이하게 결정 가능하다. 혈관신생은 새로운 골 및 연골 조직의 대체를 위하여 중요한 기여 인자일 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 혈관신생은 혈관이 이식 부위에 형성되어 전개되는 골 또는 연골 조직으로 산소 및 기타 영양분 및 성장인자의 효율적인 이송을 허용하도록 촉진된다. 따라서, 혈관신생 촉진 인자는, 혈관신생을 증가시키기 위하여 물질에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 부류 3 세마포린, 예컨대, SEMA3은, 혈관계에서 인테그린 기능을 저해시킴으로써 혈관 형태발생을 제어하고, 회수된 수산화인회석에 포함될 수 있다.
몇몇 실시형태에 따르면, 물질은 1종 이상의 생체활성제 또는 생체활성 화합물로 보충되거나, 더욱 처리되거나, 또는 화학적으로 개질될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 생체활성제 또는 생체활성 화합물은, 생물학적 또는 화학적 사건을 변경, 저해, 활성화, 또는 다르게는 영향을 주는 화합물 또는 실체를 지칭한다. 예를 들어, 생체활성제는, 골원성 또는 연골원성 단백질 또는 펩타이드; 표면 탈무기질화된 섬유질 골편; 콜라겐, 불용성 콜라겐 유도체 등, 및 가용성 고형분 및/또는 그 안에 용해된 액체; 항-AIDS 물질; 항암 물질; 에리트로마이신, 바시트라신, 네오마이신, 페니실린, 폴리마이신 B, 테트라사이클린, 바이오마이신, 클로로마이세틴, 및 스트렙토마이신, 세파졸린, 암피실린, 아작탐, 토브라마이신, 클린다마이신, 및 겐타마이신 등의 항균제 및/또는 항생제; 면역억제제; 간염에 대해 효과적인 물질과 같은 항-바이러스성 물질; 효소 저해제; 호르몬; 신경독소; 오피오이드; 최면제; 항히스타민제; 윤활제; 신경안정제; 항경련제; 근육 이완제 및 항파킨슨 물질; 통로 차단제를 포함하는 근육 수축제 및 경련억제제; 축동제 및 항콜린제; 항-녹내장 화합물; 항-기생충 및/또는 항-원생생물 화합물; 세포 성장 저해제 및 항접착 분자를 포함하는 세포-세포외 기질 상호작용의 조절제; 혈관팽창제; DNA, RNA, 또는 단백질 합성의 저해제; 혈압강하제; 진통제; 해열제; 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증제; 항-혈관신생 인자; 혈관신생 인자 및 이러한 인자를 함유하는 중합체성 담체; 항-분비성 인자; 항응고제 및/또는 항혈전제; 국부 마취제; 안과용제제; 프로스타글란딘; 항우울제; 항정신병 물질; 항-구토제; 조영제; 덱스트란, 글루코스 등의 살생물성/생물 정역학성 당; 아미노산; 펩타이드; 비타민; 무기 원소; 단백질 합성을 위한 보조 인자; 내분비 조직 또는 조직 단편; 신디사이저; 알칼리성 포스파타제, 콜라게나제, 펩티다제, 옥시다제 등의 효소; 실질 세포를 갖는 중합성 세포 비계; 콜라겐 격자; 항원제; 세포 골격제; 연골 단편; 연골 세포, 골수 세포, 중간엽 줄기세포 등의 생세포; 천연 추출물; 유전자 조작된 생세포 또는 다르게는 변형된 생세포; 팽창 또는 배양된 세포; 플라스미드, 바이러스 벡터, 또는 다른 부재에 의해 전달된 DNA; 조직 이식물; 혈액, 혈청, 연조직, 골수 등의 자가 조직; 생체접착제; 골형성 단백질(BMP); 골유도성 인자(IFO); 피브로넥틴(FN); 내피 세포 성장 인자(ECGF); 혈관 내피 성장 인자(VEGF); 시멘트 부착 추출물(CAE); 케탄세린; 인간 성장 호르몬(HGH); 동물 성장 호르몬; 상피 성장 인자(EGF); 인터류킨, 예를 들어 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-2(IL-2); 인간 알파 트롬빈; 형질전환 성장 인자(TGF-베터); 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1, IGF-2); 부갑상선 호르몬(PTH); 혈소판 유도 성장 인자(PDGF); 섬유아세포 성장 인자(FGF, BFGF 등); 치주 인대 화학주성 인자(PDLGF); 에나멜 기질 단백질; 성장 및 분화 인자(GDF); 단백질의 고슴도치 군; 단백질 수용체 분자; 상기 성장 인자들로부터 유도된 작은 펩타이드; 골 촉진제; 사이토카인; 소마토트로핀; 골 소화제; 항종양제; 세포 유인 물질 및 부착제; 면역 억제제; 침투 증진제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜의 라우레에이트, 미리스테이트 및 스테아레이트 모노에스터와 같은 지방산 에스터, 엔아민 유도체, 알파-케토 알데하이드; 및 핵산을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 실시형태에 있어서, 생체활성제는 약물일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 생체활성제는 성장 인자, 사이토카인, 세포외 기질 분자, 또는 이들의 단편 또는 유도체, 예를 들어, RGD와 같은 단백질 또는 펩타이드 서열일 수 있다.
멸균
골 이식물 전달 디바이스는 멸균 가능할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스의 하나 이상의 성분은 최종 포장에서 말단 멸균 단계에서 방사선에 의해 멸균된다. 제품의 말단 멸균은, 개별 생성물 성분이 별도로 멸균되도록 그리고 최종 패키지가 무균 환경에서 조립되도록 요구하는 과정, 예컨대, 무균 과정에서보다 무균 상태의 더 큰 보장을 제공한다.
각종 실시형태에 있어서, 감마 방사선은, 디바이스 및/또는 이식체에서 깊이 침투하는 감마선으로부터의 이온화 에너지의 사용을 포함하는, 말단 멸균 단계에서 사용된다. 감마선은 미생물 사멸에서 고도로 효과적이고, 이는 잔류물을 남기지도 않고 방사능을 디바이스에 부여하도록 충분한 에너지를 갖지도 않는다. 감마선은 디바이스가 패키지에 있고 감마 멸균이 고압 또는 진공 상태를 요구하지 않아서, 따라서, 패키지 밀봉 및 다른 성분이 스트레스 받지 않는 경우 이용될 수 있다. 게다가, 감마 방사선은 침투성 패키징 물질에 대한 필요성을 제거한다.
각종 실시형태에 있어서, 전자 빔(e-빔) 방사선은 디바이스의 하나 이상의 성분을 멸균시키기 위해 사용될 수 있다. e-빔 방사선은, 저 침투 및 고-선량률을 일반적으로 특징으로 하는, 이온화 에너지의 형태를 포함한다. e-빔 조사는, 미생물의 생식 세포를 비롯하여, 접촉 시 다양한 화학적 및 분자적 결합을 변경시킨다는 점에서 감마 가공처리와 유사하다. e-빔 멸균을 위하여 생산된 빔은 전기의 가속 및 전환에 의해 생성된 전자의 농축된, 고도로-충전된 스트림이다. 예를 들어, 디바이스가 젤과 함께 포함될 경우 e-빔 멸균이 이용될 수 있다.
예를 들어, 에틸렌 옥사이드로의 기체 멸균, 또는 증기 멸균, 또는 임계/초임계 유체, 예컨대, 초임계 CO2를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 디바이스 및/또는 디바이스의 성분을 멸균시키기 위하여 다른 방법이 또한 이용될 수 있다.
사용 방법
몇몇 실시형태에 있어서, 골 이식물 전달 디바이스를 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은 표면 탈무기질화된 섬유질 골편에 완전 DBM 섬유를 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계; 완전 DBM 섬유와 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 혼합물을 콜라겐 슬러리에 첨가하는 단계; 콜라겐 슬러리를 건조시켜 스펀지를 형성하는 단계; 및 스펀지를 생분해성 메쉬 백 내에 배치하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 무기질화된 골 섬유 및/또는 골편은 콜라겐 슬러리에 첨가될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 콜라겐 슬러리는 이것이 건조되지 전에 금형에 붓는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 건조는 콜라겐 슬러리를 동결 건조시켜 스펀지를 형성하는 것을 포함한다. 각종 실시형태에 있어서, 중합체 기질은 대안적으로 가교된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 스펀지는 생분해성 메쉬 밀봉된 백 내에 배치되지 않는다.
각종 실시형태에 있어서, 골 공동의 치료를 필요로 하는 환자에서 골 공동을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 환자의 골 공동에 복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하는 골유도성 조성물을 이식하는 단계를 포함하고, 각각의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 약 10, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ㎡/gm 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는다. 다른 실시형태에 있어서, 골 공동의 치료를 필요로 하는 환자에서 골 공동을 치료하는 방법에서 사용되는 골유도성 조성물은 완전 탈무기질화된 골 섬유를 더 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 골 부위를 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은, 목적하는 골 부위 내로, 예를 들어, 두 인접한 추골극돌기 사이에 끼워맞춤되도록 정형화된 다공성 생분해성 골 이식체를 제공하는 단계를 포함한다. 다공성 생분해성 골 이식체에 부착될 수 있는 적어도 1종의 골 전달 담체가 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 2종의 골 전달 담체가 제공되되, 각각은 다공성 생분해성 골 이식체의 어느 한쪽에 부착된다. 다공성 생분해성 이식체는 골 부위에, 그 부근에 또는 그 내에 DBM 재료를 보유하고, 다공성 생분해성 이식체 내로 그리고 밖으로 세포의 이송을 용이하게 한다.
다공성 생분해성 이식체는 생체내에서 물질 또는 물질들을 전달한다. 이러한 전달은 능동적, 수동적, 확산 또는 기타에 의한 것일 수 있다. 능동적 전달은 체액, 세포외 기질 분자, 효소 또는 세포의 상호작용으로 이식체의 분해 또는 해체를 포함할 수 있다. 이것은 또한 체액, 세포외 기질 분자, 효소 또는 세포의 존재 하에 이식체로부터 물질의 물리적 및/또는 화학적 상호작용의 절단을 포함할 수 있다. 또한, 이것은 체액, 세포외 기질 분자, 효소 또는 세포에 의한 물질(성장 인자, 단백질, 폴리펩타이드)의 형성 변화를 포함할 수 있다.
다공성 생분해성 이식체에는 생체내 배치를 위한 물질이 장입되어 있다. 다공성 생분해성 이식체는 사전-장입될 수 있어, 따라서 제조 시에 장입될 수 있거나, 또는 수술 부위에서 또는 수술실에서 장입될 수 있다. 사전 장입은, 예를 들어, DBM, 합성 인산칼슘, 합성 황산칼슘, 증대된 DBM, 콜라겐, 줄기세포 및 확장된 세포(줄기세포 또는 유전자도입 세포)용의 담체를 비롯하여 앞서 논의된 물질 중 임의의 것과 함께 행해질 수 있다. 수술실에서 또는 수술 부위에서의 장입은, 이들 재료 중 임의의 것과 함께 그리고 추가로 자가이식 및/또는 골수 흡인물과 함께 행해질 수 있다.
수술실에서 또는 수술 부위에서 다공성 생분해성 이식체에 물질을 장입시키기 위하여 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 물질은 다공성 생분해성 이식체 내로 숟가락으로 떠서 옮길 수 있거나, 물질은 겸자를 이용해서 다공성 생분해성 이식체 내에 배치될 수 있거나, 물질은 (니들을 갖거나 갖지 않는) 주사기를 이용해서 이식체 내로 장입될 수 있거나, 또는 물질은 임의의 다른 적합한 방식으로 이식체 내에 삽입될 수 있다. 수술 부위에 장입시키기 위한 구체적인 실시형태는 척추성형술 또는 추체간 공간 충전제를 포함한다.
배치를 위하여, 물질 또는 물질들은, 다공성 생분해성 이식체 및 예를 들어, 골 결함에서, 생체내 배치된 다공성 생분해성 이식체에 제공될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 카테터 또는 관형 삽입기에 다공성 생분해성 이식체를 배치하고 카테터 또는 관형 삽입기를 이용해서 다공성 생분해성 이식체를 전달함으로써 생체내에 배치된다. 물질이 내부에 제공된 다공성 생분해성 이식체는, 예를 들어, 최소 침습성 척추 시술을 위하여 가요성 유도자 기구와 함께 사용될 수 있도록 조종 가능할 수 있다. 예를 들어, 골이식물은, XLIF, TLIF 또는 기타 시술 동안 관형 리트랙터 또는 스코프로 아래쪽으로 도입될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, (장입된 물질을 지니거나 지니지 않는) 다공성 생분해성 이식체는, 예를 들어, 추체간 유합을 위하여 케이지에 배치될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 전달을 위한 물질로 사전 충전될 수 있고, 기타 구획은 외과의에 의해 채워지기 위하여 비어있을 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 부착 기구는 다공성 생분해성 이식체를 생체내 부위에 결합시키기 위하여 다공성 생분해성 이식체 상에 제공될 수 있다.
다공성 생분해성 이식체는 임의의 적합한 응용분야에서 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 척추 압박 골절의 치유, 체간 융합, 최소 침습 절차, 후외방 융합, 성인 또는 소아 척추 측만증의 교정, 긴 뼈 결함 처치, 뼈연골 결함, 융기 증가(치과/얼굴 윤곽, 예를 들어, 무치아 환자), 외상판 아래, 경골 고평부 결함, 충만 골 낭종, 상처 치유, 외상 주위, 윤곽 형성(성형/플라스틱/재건 수술) 등을 치료하는 데에도 사용될 수 있다. 디바이스는, 작은 절개를 통한 배치, 튜브를 통한 전달, 또는 다른 수단을 통해 최소 침습 시술에 사용될 수 있다. 크기와 형상은 전달 조건에 대한 제약으로 설계될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이식체의 조각들은 분리 보조와 함께 적용되는 당김 또는 인열력에 의해 분리될 수 있고, 이식체의 조각들은 골 결함을 둘러싸는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 분리된 다공성 생분해성 이식체 중 3조각은 골 결합에서 또는 그 부근에서 세포의 유입에 의해서 골 성장을 삼각형으로 이루어지도록 골 결함 주위에 배치될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는, 이 이식체가 골 결함에서, 그 부근에서 또는 그 안에 있기 전에 그 자체로 접혀질 수 있도록 충분히 가요성이다.
개시된 바와 같은 골 이식물 전달 디바이스를 사용하기 위한 예시적인 응용분야는 척추의 융합이다. 임상 사용에서, 이식체 및 전달된 물질은 인근의 또는 연속적인 척추체의 횡돌기 사이의 간극을 가교시키는데 사용될 수 있다. 디바이스는 2개 이상의 척추 운동 세그먼트를 가교시키는데 사용될 수 있다. 다공성 생분해성 이식체는 이식될 물질을 둘러싸고, 그 물질을 함유하여 신체 내 활성도를 치유하기 위한 초점을 제공한다.
다른 응용분야에서, 디바이스는 척추의 횡돌기 또는 추골극돌기에 적용될 수 있다.
일반적으로, 디바이스는 기존 결함, 생성된 통로, 또는 변형된 결함에 적용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 골에 통로가 형성될 수 있거나, 디바이스의 수용을 위해 통로를 형성하도록 기존 결함이 절개될 수 있다. 이식체는 통로 또는 결함과 일치하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이식체의 구성은 통로와 일치하도록 선택될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 통로는, 이식체의 형상을 반영하도록, 생성될 수 있거나, 또는 결함이 확장되거나 변경될 수 있다. 이식체는, 결함 또는 통로에 배치될 수 있으며, 선택적으로 부착 기구를 사용하여 결합될 수 있다.
디바이스가 결함 부위에 배치되기 직전의 시기에, 선택적 재료, 예를 들어, 자가이식 골수가 자가이식 골을 흡입하여, 선택된 자가이식 세포, 골 촉진 작용을 암호화하는 유전자를 함유하는 자가이식 세포의 제조가 이식체 및/또는 이식체 내에 제공된 물질과 조합될 수 있다. 디바이스는, 필요한 경우, 임의의 적합한 부가 부재, 예를 들어, 봉합선, 스테이플, 생체접착제, 나사, 핀, 리벳, 기타 패스너 등을 이용해서 골 수복 부위에서 이식될 수 있거나, 또는 그 주위에 연조직의 폐쇄에 의해 적소에 유지될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 다공성 생분해성 이식체는 다공성 생분해성 이식체가 수술 부위에서 배치될 때까지 그 안에 제공된 물질을 적어도 부분적으로 유지시킬 수 있는 단일 또는 다중-구획 구조일 수 있다. 다공성 생분해성 이식체는 천공과 같은 분리-보조선을 포함할 수 있다. 배치 시, 물질은 수술 부위에 (능동적으로 또는 수동적으로) 방출될 수 있다. 다공성 생분해성 이식체는 물질의 방출에 관여할 수 있거나, 물질의 방출을 제어할 수 있거나 또는 다르게는 조절할 수 있다. 디바이스는 시간 경과에 따라서 수술 부위의 세포 및 조직에 대해서 디바이스 내에 제공된 물질의 이용 가능성을 제어하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 바람직한 실시형태를 참고하여 기술하였지만, 당업자라면 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 형태 및 상세에 변화가 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.

Claims (20)

  1. 골유도성 조성물로서,
    복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편(surface demineralized fibrous bone chip)을 포함하되, 각각의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 무기질 코어 및 탈무기질화된 표면층을 갖고 약 10 ㎡/gm 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는, 골유도성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 가압에 의해 섬유로서 정형화되고, 상기 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 약 35% 내지 약 85%의 탈무기질화를 포함하는, 골유도성 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은, 비-탈무기질화되고 약 0.1㎜ 내지 약 3.6㎜의 코어 크기를 포함하는 코어를 갖는, 골유도성 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 탈무기질화된 표면적이 약 0.5㎜ 내지 약 3.6㎜의 깊이를 갖는 표면층 크기를 포함하는, 골유도성 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 크기가 탈무기질화된 골편의 크기를 약 25% 내지 약 100%만큼 초과하는, 골유도성 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 상기 표면 탈무기질화된 골편에 약 5,000 내지 약 10,000 psi의 압력을 가함으로써 얻어진, 골유도성 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 표면 탈무기질화된 섬유질 골편의 입자 크기 분포 D50이 약 1㎜ 내지 약 8㎜의 크기를 갖는 입자를 포함하는, 골유도성 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 완전 탈무기질화된 골 섬유를 더 포함하는, 골유도성 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 생체활성제를 더 포함하는, 골유도성 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 표면 탈무기질화된 섬유질 골편과 상기 완전 탈무기질화 섬유가 외피(covering)에 배치되는, 골유도성 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 외피는 약 100 내지 약 200 마이크론의 기공을 포함하는 메쉬 백(mesh bag)을 포함하는, 골유도성 조성물.
  12. 표면 탈무기질화된 섬유질 골편과 완전 탈무기질화된 골 섬유의 조합을 포함하는 골유도성 조성물로서,
    각각의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편이 약 10 ㎡/gm 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는, 골유도성 조성물.
  13. 제12항에 있어서, (i) 상기 표면 탈무기질화된 골편은 원래의 조각 크기의 약 10% 내지 약 90%의 증가된 섬유질 표면층을 포함하거나; 또는 (ii) 상기 섬유질 골편은 약 1.8㎜ 내지 약 8.0㎜의 표면적 크기를 포함하는, 골유도성 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 표면 탈무기질화된 섬유질 골편과 상기 완전 탈무기질화 섬유는 약 90:10 내지 약 10:90 W/W, W/V 또는 V/V의 비인, 골유도성 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 수산화인회석과 인산삼칼슘을 포함하는 1종 이상의 세라믹을 더 포함하는, 골유도성 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 생체활성제를 더 포함하는, 골유도성 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 상기 골유도성 조성물이 약 100 내지 약 200 마이크론의 기공을 포함하는 메쉬 밀봉된 백(mesh sealed bag) 내에 배치되는, 골유도성 조성물.
  18. 골 공동(bone cavity)의 치료를 필요로 하는 환자에서 골 공동을 치료하는 방법으로서,
    복수개의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편을 포함하는 골유도성 조성물을 상기 환자의 상기 골 공동에 이식하는 단계를 포함하되, 각각의 표면 탈무기질화된 섬유질 골편은 약 10 ㎡/gm 내지 약 70 ㎡/gm의 BET 표면적을 갖는, 골 공동을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 골유도성 조성물은 완전 탈무기질화된 골 섬유를 더 포함하는, 골 공동을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 골유도성 조성물이 메쉬 백(mesh bag) 내에 배치되는, 골 공동을 치료하는 방법.






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