KR20180133237A - Skin-adhesive polymer nanocapsule and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 피부점착성 고분자 나노캡슐 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 양친성 블록공중합체 및 쌍성이온 계면활성제를 함유하는 피부점착성 고분자 나노캡슐을 제조하고, 추가적으로 유용한 활성성분을 포함함으로써 피부흡수율을 크게 향상시켜 기능성 화장품 내지 경피흡수 의약제형 등으로 응용할 수 있는 기술에 관한 것이다.
The present invention relates to a skin adhesive polymer nano-capsule and a process for producing the same, and more particularly, to a skin adhesive polymer nano-capsule containing an amphiphilic block copolymer and a bionic ion surfactant, To a technique which can be applied to functional cosmetics and percutaneous absorption medicinal preparations by greatly improving the water absorption rate.
일반적으로 인체의 피부에 유용한 활성성분의 효과를 극대화시키기 위해서 경피흡수의 관점에서 다양한 연구가 진행되어 왔다. 피부는 크게 표피, 진피, 피하지방층의 3층 구조로 이루어져 있으며, 그 중 최외각에 위치하는 표피에는 각질층이 존재하여 외부의 자극으로부터 인체를 보호하는 역할을 한다. 각질층은 각화세포가 여러 층으로 이루어져 있고 케라틴이라는 소수성 단백질이 각질세포를 채우고 있다. 또한, 각질세포 사이에는 세라마이드, 자유지방산, 콜레스테롤 등으로 구성된 세포간지질이 채워져 있어 라멜라 구조를 형성하고 있다. 이러한 구조적 특징이 피부의 수분 증발을 억제하고 인체를 보호하는 반면, 유용한 활성성분을 쉽게 흡수하지 못하는바, 이를 극복하는 것이 경피흡수 기술의 핵심이라 할 수 있다.In general, various studies have been carried out in view of transdermal absorption in order to maximize the effect of the active ingredient useful for human skin. The skin consists largely of a three-layer structure of the epidermis, dermis, and subcutaneous fat layer, and the stratum corneum exists on the outermost skin, and protects the human body from external stimuli. The keratin layer consists of several layers of keratinized cells, and a hydrophobic protein called keratin fills keratinocytes. In addition, between the keratinocytes, a lamellar structure is formed by filling the intercellular space composed of ceramide, free fatty acid and cholesterol. These structural features inhibit moisture evaporation of the skin and protect the human body, but can not easily absorb useful active ingredients, and overcoming this is the core of transdermal absorption technology.
상기 경피흡수 기술은 크게 물리적인 방법과 제형적인 방법으로 나뉜다. 물리적인 방법으로는 피부에 전위차를 주어 피부의 전기적 환경을 변화시킴으로써 이온성 약물의 피부투과를 증가시키는 전기이온영동법(iontophoresis), 고전압을 이용하여 약물을 침투시키는 전기천공법(electroporation), 초음파에 의해 약물이 생체막을 통과함으로써 피부로 침투하는 초음파영동법(sonophoresis) 또는 마이크로니들을 이용하여 피부 내로 침투시키는 방법 등이 있다.The percutaneous absorption technique is largely divided into a physical method and a formulation method. Physical methods include iontophoresis, which increases the skin permeation of ionic drugs by changing the electrical environment of the skin by applying a potential difference to the skin, electroporation to penetrate the drug using high voltage, A method in which a drug penetrates into the skin by passing through a biomembrane, or a method of infiltrating into the skin using a micro needle, such as sonophoresis.
한편, 최근에는 경피를 통하여 유용한 활성성분의 흡수를 촉진시키기 위한 연구로서 제형적인 방법이 활발하게 수행되고 있는바, 그 예로 (1) 블록공중합체의 구조로 소수성 활성성분을 수용액상에 분산시키는데 있어서 효율적인 고분자 미셀, (2) 100-500 nm의 입자 크기를 갖는 에멀젼의 형태로 입자들 사이의 응집 현상이나 합일 현상 없이 낮은 점도 조건에서도 장기간 안정성을 보유하는 나노에멀젼, (3) 세포막 또는 각질층의 세포간 지질과 구조적으로 유사한 지질 이중층으로 구성되어 있어 세포막과 융합하여 활성성분을 효과적으로 세포 내로 전달할 수 있도록 만든 리포좀, (4) 리포좀보다 피부 흡수 효과를 높이기 위한 방법으로 막을 좀 더 유연하고 변형이 쉬운 상태로 만든 제형인 에토좀과 탄성 리포좀 등이 있다. 또한, 상기 제형적인 방법을 발전시킨 경피흡수 기술로서 양이온 고분자를 사용하여 고분자 나노캡슐을 제조함으로써 피부흡수율을 향상시키는 기술도 공지된바 있다.
In recent years, as a method for promoting the absorption of a useful active ingredient through transdermal application, a formative method has been actively carried out. For example, (1) a method of dispersing a hydrophobic active ingredient in a liquid phase by the structure of a block copolymer (2) a nano-emulsion that has long-term stability even under low viscosity conditions without aggregation or coalescence between particles in the form of an emulsion having a particle size of 100-500 nm, (3) a cell membrane or stratum corneum cell Liposomes composed of lipid bilayers structurally similar to liver lipids and capable of effectively transferring the active ingredient into the cells by fusion with the cell membrane, (4) methods for increasing the skin absorption effect than liposomes, And liposomes such as liposomes. Also, as a transdermal absorption technique developed by the above-mentioned method of formulation, a technique of improving the skin absorption rate by preparing a polymeric nanocapsule by using a cationic polymer has been known.
그러나 상기 전기이온영동법(iontophoresis) 또는 전기천공법(electroporation)과 같은 물리적인 방법은 피부에 직접적인 물리적 힘을 가해야하기 때문에 피부 자극이나 손상을 일으킬 수 있는 단점과 더불어, 피부 외용제 및 이를 적용하는 장치가 필수적이라는 점에서 안전성 내지 경제성이 떨어지는 문제점이 있다.However, physical methods such as iontophoresis or electroporation require direct physical force to the skin, which may cause irritation or damage to the skin. In addition to the disadvantages of skin irritation and damage, There is a problem in that safety and economy are inferior.
한편, 상술한 제형적인 방법에 있어서는 제형의 안정성에 초점을 맞추어 저분자 계면활성제보다 결정성이 큰 고분자 계면활성제를 이용하는 나노입자의 개발이 주류를 이루고 있다. 그런데 고분자 기반의 나노입자는 고분자 사슬의 얽힘과 결정성 발현이 쉬워 제형의 안정성을 향상시킬 수는 있으나, 캡슐의 결정성이 커지고 피부와의 친화성을 떨어뜨려 피부흡수를 저해할 수 있는 단점이 있다. 이러한 단점을 해결하기 위하여 정전기적 인력에 의해 피부흡착력을 높임으로써 피부흡수를 촉진시키고자 양이온 고분자 나노캡슐을 제조하거나, 리포좀 막의 물리적 특성을 강화하고자 리포좀에 고분자를 코팅하는 기술 등이 개발되었지만, 이는 제조 로트별 품질 편차가 매우 크고 제형의 적용이 한정적이며 피부에 자극을 줄 수 있다는 측면에서 상용화가 쉽지 않은 문제점이 있다.
On the other hand, in the above-mentioned formulation method, development of nanoparticles using a polymeric surfactant having a higher crystallinity than that of a low molecular weight surfactant has been mainly focused on the stability of a formulation. However, the polymer-based nanoparticles can improve the stability of the formulation due to entanglement and crystallization of the polymer chain, but they have a disadvantage in that the crystallinity of the capsule is increased and the affinity with the skin is lowered, have. To solve these drawbacks, there has been developed a technique for preparing a cationic polymer nanocapsule for enhancing skin absorption by increasing skin adsorption force by electrostatic attraction, or coating a liposome with a polymer in order to enhance physical properties of the liposome membrane. There is a problem that it is not easy to be commercialized in view of the quality deviation of each lot lot, application of the formulation is limited, and irritation to the skin can be given.
그러므로 본 발명자는 제형적인 방법으로 쌍성이온 계면활성제를 이용하여 양친성 블록공중합체 기반의 나노캡슐을 형성하면서 인체의 피부에 유용한 활성성분을 포집할 수 있다면, 나노캡슐 표면과 피부지질층의 쌍극자-쌍극자 상호작용을 통해 피부점착성을 증대시켜 나노캡슐과 피부의 상호인력을 유도함으로써 활성성분의 경피흡수율을 현저하게 높일 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
Therefore, the present inventors have found that, if a biocompatible block copolymer-based nanocapsule is formed using a bionic surfactant in a formative manner and the active ingredient useful for skin of the human body can be collected, the surface of the nanocapsule and the dipole- The present inventors have completed the present invention by focusing on the fact that the transdermal absorption of the active ingredient can be remarkably increased by increasing the skin stickiness through interaction and inducing mutual attractive force between the nanocapsule and the skin.
특허문헌 1. 한국등록특허공보 제10-0816554호Patent Document 1: Korean Patent Registration No. 10-0816554
특허문헌 2. 한국등록특허공보 제10-1546209호Patent Document 2: Korean Patent Publication No. 10-1546209
특허문헌 3. 한국등록특허공보 제10-1175326호Patent Document 3: Korean Patent Publication No. 10-1175326
특허문헌 4. 한국등록특허공보 제10-0757043호
Patent Document 4: Korean Patent Registration No. 10-0757043
따라서 본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 균일한 나노입자 크기를 가지고, 인체의 피부에 유용한 활성성분을 효과적으로 포집한 나노캡슐 표면과 피부지질층의 쌍극자-쌍극자 상호작용을 통해 피부점착성을 증대시켜 나노캡슐과 피부의 상호인력을 유도함으로써, 활성성분의 경피흡수율이 크게 향상된 피부점착성 고분자 나노캡슐 및 그 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, the present invention has been made in view of the above problems, and it is an object of the present invention to provide a nanocapsule surface having a homogeneous nanoparticle size and effectively capturing an active ingredient useful for skin of a human body and a dipole- The present invention is to provide a skin adhesive polymer nano-capsule having increased skin tackiness through action and inducing reciprocal attraction between the nanocapsule and skin, thereby greatly increasing the percutaneous absorption rate of the active ingredient, and a method for producing the same.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은 a) 양친성 블록공중합체; 및 b) 쌍성이온 계면활성제;를 포함하는 피부점착성 고분자 나노캡슐을 제공한다.In order to accomplish the above object, the present invention provides a process for preparing a copolymer comprising: a) an amphiphilic block copolymer; And b) a bionic surfactant. The present invention provides a skin-adhesive polymer nanocapsule comprising:
상기 양친성 블록공중합체는 PEG-b-PCL, PEG-b-PLA, PEG-b-PGA, PEG-b-PLGA, PEG-b-PHB, PEG-b-PLS, PEG-b-PAP 및 PEG-b-PEI로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 것을 특징으로 한다.The amphiphilic block copolymer may be selected from the group consisting of PEG-b-PCL, PEG-b-PLA, PEG-b-PGA, PEG-b- -b-PEI. < / RTI >
상기 PEG 블록은 수평균분자량이 1000 내지 5000인 것을 특징으로 한다.The PEG block has a number average molecular weight of 1000 to 5000.
상기 쌍성이온 계면활성제는 HLB 값이 7이하인 인지질계 화합물인 것을 특징으로 한다.Wherein the bionic surface active agent is a phospholipid compound having an HLB value of 7 or less.
상기 인지질계 화합물은 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜이노시톨, 디팔미토일포스파티딜세린, 팔미토일스핑고미엘린 및 수첨레시틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 것을 특징으로 한다.The phospholipid compounds include phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, sphingomyelin, dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylglycerol, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylinositol, Tolyl phosphatidylserine, palmitoyl sphingomyelin, and hydrogenated lecithin.
상기 쌍성이온 계면활성제의 함량은 상기 고분자 나노캡슐 총량 대비 0.01 내지 30 중량%인 것을 특징으로 한다.The content of the bionic surface active agent is 0.01 to 30% by weight based on the total weight of the polymeric nanocapsules.
상기 쌍성이온 계면활성제의 함량은 상기 고분자 나노캡슐 총량 대비 20 내지 30 중량%인 것을 특징으로 한다.The content of the bionic surface active agent is 20 to 30% by weight based on the total weight of the polymeric nanocapsules.
상기 고분자 나노캡슐은 평균직경이 10 내지 100 nm인 것을 특징으로 한다.The polymer nanocapsules have an average diameter of 10 to 100 nm.
상기 고분자 나노캡슐은 기능성 활성성분을 더욱 포함하는 것을 특징으로 한다.The polymer nanocapsule is further characterized by containing a functional active component.
상기 활성성분은 레티놀, 레티닐팔미테이트, 아데노신, 폴리에톡실레이티드레틴아마이드, 알부틴, 에틸아스코빌에테르, 아스코빌글루코사이드, 마그네슘아스코빌포스페이트, 나이아신아마이드, 알파-비사보롤, 아스코빌팔미테이트, 아스코빌테트라이소팔미테이트, 토코페롤, 토코페릴아세테이트, 닥나무추출물, 감초추출물, 갈조추출물, 쌀추출물, 어성초추출물, 녹차추출물, 자몽추출물, 상엽추출물, 귤껍질추출물, 보리추출물, 별꽃이끼추출물, 코코넛오일, 올리브오일, 동백유, 캐놀라오일, 시어버터, 호호바오일, 아르간트리커넬오일 및 티트리잎오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것을 특징으로 한다.Wherein the active ingredient is selected from the group consisting of retinol, retinyl palmitate, adenosine, polyethoxylated retinamide, arbutin, ethyl ascorbyl ether, ascorbyl glucoside, magnesium ascorbyl phosphate, niacinamide, alpha-bisabolol, Green tea extract, grapefruit extract, mulberry leaf extract, tangerine peel extract, barley extract, mossy moss extract, coconut extract, ascorbyl tetraisopalmitate, tocopherol, tocopheryl acetate, mulberry extract, licorice extract, And at least one member selected from the group consisting of oil, olive oil, camellia oil, canola oil, shea butter, jojoba oil, argan tricorn oil and tea tree leaf oil.
또한, 본 발명은 I) 양친성 블록공중합체 및 쌍성이온 계면활성제를 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 얻는 단계; II) 상기 혼합용액을 증류수에 적하 및 교반하여 나노캡슐을 형성하는 단계; 및 III) 상기 유기용매를 감압증류로 제거한 후 얻어진 나노캡슐을 고압유화기를 사용하여 평균직경 10 내지 100 nm의 크기로 제어하는 단계;를 포함하는 피부점착성 고분자 나노캡슐의 제조방법을 제공한다.The present invention also relates to a method for producing an amphiphilic block copolymer, comprising the steps of: I) obtaining a mixed solution in which an amphiphilic block copolymer and a bionic surfactant are dissolved in an organic solvent; II) dropping and mixing the mixed solution into distilled water to form a nanocapsule; And III) removing the organic solvent by distillation under reduced pressure, and controlling the obtained nanocapsules to have an average diameter of 10 to 100 nm using a high-pressure emulsifier. The present invention also provides a method for producing a skin adhesive polymer nanocapsule.
상기 I) 단계에서 기능성 활성성분을 더욱 첨가하여 혼합용액을 얻는 것을 특징으로 한다. The functional active ingredient is further added in the step I) to obtain a mixed solution.
본 발명에 따라 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐은 균일한 나노입자 크기를 가지고, 인체의 피부에 유용한 활성성분을 효과적으로 포집한 나노캡슐 표면과 피부지질층의 쌍극자-쌍극자 상호작용을 통해 피부점착성을 증대시켜 나노캡슐과 피부의 상호인력을 유도함으로써, 활성성분의 경피흡수율이 크게 향상되어 다양한 화장품, 의약의 제형 또는 식품에 응용될 수 있다.
The skin adhesive polymer nanocapsules prepared according to the present invention have a uniform nanoparticle size and effectively increase the skin stickiness through the dipole-dipole interaction of the surface of the nanocapsule and the skin lipid layer effectively collecting the active ingredient useful for human skin By inducing mutual attraction between the nanocapsule and the skin, the percutaneous absorption rate of the active ingredient is greatly improved and can be applied to various cosmetics, pharmaceutical formulations or foods.
도 1은 본 발명에 따른 피부점착성 고분자 나노캡슐의 제조과정 및 제조된 고분자 나노캡슐의 구조에 관한 모식도.
도 2는 본 발명의 실시예로부터 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐의 (A) 투과전자현미경(TEM) 이미지 및 (B) 입자크기 분포도.
도 3은 본 발명의 실시예에 따르되, DPPC의 함량을 달리하여 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐의 DPPC 함량에 따른 (A) 1H 핵자기공명(NMR) 및 (B) 시차주사열량분석(DSC) 결과를 나타낸 그래프.
도 4는 본 발명에 따라 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐의 레올로지에 따른 점탄성 분석 결과[(A) 비교예, (B) 실시예]를 나타낸 그래프.
도 5는 본 발명의 실시예 및 비교예로부터 제조된 고분자 나노캡슐에 활성성분으로서 레티놀이 포집된 샘플의 피부흡수 평가 결과를 나타낸 그래프[(A) 피부 깊이별 시간에 따른 고분자 나노캡슐 내 레티놀 흡수량, (B) 캡슐용액 도포 30분 후 각질층에서 레티놀 흡수량].FIG. 1 is a schematic view of a process for preparing a skin adhesive polymer nanocapsule according to the present invention and a structure of the polymer nanocapsule prepared. FIG.
2 is a transmission electron microscope (TEM) image and (B) particle size distribution diagram of (A) skin adhesive polymer nanocapsules prepared from an embodiment of the present invention.
FIG. 3 is a graph showing the results of (A) 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) and (B) differential scanning calorimetry (DSC) analysis according to the DPPC content of skin adhesive polymer nanocapsules prepared by varying the content of DPPC, ) ≪ / RTI >
FIG. 4 is a graph showing the results of viscoelastic analysis according to the rheology of the skin sticking polymer nanocapsules prepared according to the present invention [(A) Comparative Example, (B) Example].
FIG. 5 is a graph showing skin absorption results of a sample in which retinol was collected as an active ingredient in the polymer nanocapsules prepared in Examples and Comparative Examples of the present invention [(A) retinol absorption amount in polymer nanocapsules , (B) retinol absorption in the horny layer after 30 minutes of application of the capsule solution].
이하에서는 본 발명에 따른 피부점착성 고분자 나노캡슐 및 그 제조방법에 대하여 상세히 설명하기로 한다.
Hereinafter, the skin adhesive polymer nanocapsule according to the present invention and the method for producing the same will be described in detail.
먼저, 본 발명은 a) 양친성 블록공중합체; 및 b) 쌍성이온 계면활성제;를 포함하는 피부점착성 고분자 나노캡슐을 제공한다.First, the present invention provides a composition comprising: a) an amphiphilic block copolymer; And b) a bionic surfactant. The present invention provides a skin-adhesive polymer nanocapsule comprising:
상기 양친성 블록공중합체(amphiphilic block copolymer)는 친수성 블록과 소수성 블록을 함께 갖는 공중합체로서, 본 발명에서처럼 양친성 블록공중합체가 회합되어 형성된 고분자 나노캡슐은 소수성 블록이 코어(core), 친수성 블록은 바깥쪽 껍질(shell)을 이루는 소위 코어-쉘 구조를 갖는다. 따라서 캡슐 내부에 유용성 활성성분의 포집이 가능하므로 경피흡수 시스템을 이용하는 화장품 및 의약 분야 등에 적용할 수 있는 것이다.The amphiphilic block copolymer is a copolymer having a hydrophilic block and a hydrophobic block together. In the polymer nanocapsule formed by associating an amphiphilic block copolymer as in the present invention, the hydrophobic block is composed of a core, a hydrophilic block Has a so-called core-shell structure which forms an outer shell. Therefore, it is possible to collect the active ingredient in the capsule and thus it can be applied to cosmetics and medicine fields using the percutaneous absorption system.
한편, 화장품이나 의약 산업에서 가장 많이 사용되는 성분 중의 하나가 계면활성제(surfactant)인바, 계면활성제는 친수성과 소수성 부분을 모두 가지고 있는 분자로서, 서로 섞일 수 없는 두 상을 균일하게 분산시킬 수 있기 때문에 유용성 물질의 포집과 분산에 매우 유용하다. 종래 화장품이나 의약 또는 식품 분야에서는 저분자량의 계면활성제가 주로 사용되었지만, 저분자량의 계면활성제로 형성된 오일-물 유화막은 동역학적으로 불안정하여 염이나 전하를 지닌 유기물 또는 무기물에 의해 쉽게 파기되므로 다양한 제형에 적용하기가 힘들다는 단점이 있었다. 그러므로 최근에는 생체친화성 고분자량의 계면활성제를 중심으로 많은 기술이 개발되고 있다. 고분자량의 계면활성제는 주로 친수성 블록과 소수성 블록으로 이루어진 양친성의 이중 혹은 삼중 블록 공중합체로서, 분산되었을 때 열역학적으로 자기-회합(self-assembly)하는 거동을 보인다. 이러한 고분자 회합체는 사슬의 얽힘 (entanglement)과 결정성(crystallinity)으로 인하여 저분자 회합체보다 안정한 구조체를 형성할 수 있다. 특히, 고분자에서 기인하는 긴 완화시간 (relaxation time)은 외부자극에 대하여 구조안정성을 더욱 증가시킨다. 또한, 양친성 블록공중합체의 분자량, 분자구조, 전하, 친수성/소수성 비율 등을 조정함으로써 형성된 구조체의 성질을 조절할 수 있기 때문에 응용가능성이 매우 크다. 이러한 고분자 계면활성제의 장점으로 인하여 고분자 계면활성제를 에멀젼 뿐만 아니라 고분자 마이셀, 폴리머좀 등 다양한 약물전달 시스템(drug delivery system)에 적용하는 사례가 증가하고 있다.On the other hand, one of the most widely used components in the cosmetics and pharmaceutical industry is a surfactant. Since a surfactant is a molecule having both hydrophilic and hydrophobic moieties, two phases that can not be mixed with each other can be uniformly dispersed It is very useful for collecting and dispersing oil-soluble materials. Conventionally, low molecular weight surfactants have been mainly used in cosmetics, medicines or foods. However, oil-water emulsion membranes formed with low molecular weight surfactants are mechanically unstable and easily destroyed by organic or inorganic substances having salts or charges, It is difficult to apply the method to the above. Recently, many techniques have been developed centering on biocompatible high molecular weight surfactants. High molecular weight surfactants are mainly amphiphilic double- or triple-block copolymers composed of hydrophilic and hydrophobic blocks and exhibit thermodynamic self-assembly behavior when dispersed. Such a polymer aggregate can form a more stable structure than a low molecular weight aggregate due to the entanglement and crystallinity of the chain. In particular, the long relaxation time due to the polymer further increases the structural stability against external stimuli. Further, since the properties of the formed structure can be controlled by adjusting the molecular weight, molecular structure, charge, hydrophilicity / hydrophobicity ratio, etc. of the amphiphilic block copolymer, the applicability is very high. Due to the advantages of such polymer surfactants, polymeric surfactants are being applied not only to emulsions but also to various drug delivery systems, such as polymeric micelles and polymerases.
따라서 본 발명에서도 양친성 블록공중합체에 생체친화성 계면활성제인 쌍성이온 계면활성제(amphoteric surfactant)를 도입하여 피부점착성 고분자 나노캡슐을 구성함으로써 피부-캡슐 간 쌍극자-쌍극자 상호작용에 경피흡수율을 크게 향상시킨다.
Therefore, in the present invention, by introducing a biocompatible surfactant, an amphoteric surfactant, into the amphiphilic block copolymer, the skin-adhesive polymer nanocapsules are formed, thereby significantly improving the percutaneous absorption rate of the skin-capsule dipole-dipole interaction .
본 발명의 상기 a) 양친성 블록공중합체는 친수성 블록으로서 생체친화성을 갖는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 블록[폴리에틸렌옥시드(PEO)와 반복단위 구조가 같으므로 PEO 블록이라고도 한다]으로 구성한다. 또한, 소수성 블록은 역시 생체친화성 고분자로 구성할 수 있는바, 그 예로서 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락티드(PLA), 폴리글리콜리드(PGA), 폴리락티드-co-폴리글리콜리드(PLGA), 폴리히드록시부티르산(PHB), 폴리라이신(PLS), 폴리아스파테이트(PAP) 또는 폴리에틸렌이민(PEI)일 수 있다.The a) amphiphilic block copolymer of the present invention is composed of a polyethylene glycol (PEG) block having biocompatibility as a hydrophilic block (also referred to as PEO block because of the same repeating unit structure with polyethylene oxide (PEO)) do. The hydrophobic block may also be composed of a biocompatible polymer such as polycaprolactone (PCL), polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), polylactide-co-polyglycolide (PLGA), polyhydroxybutyric acid (PHB), polylysine (PLS), polyaspartate (PAP) or polyethyleneimine (PEI).
즉, 상기 양친성 블록공중합체는 PEG-b-PCL, PEG-b-PLA, PEG-b-PGA, PEG-b-PLGA, PEG-b-PHB, PEG-b-PLS, PEG-b-PAP 및 PEG-b-PEI로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 것일 수 있고, 하기 <구조식>으로 표시되는 반복단위를 갖는 PEG-b-PCL이 더욱 바람직하다.That is, the amphiphilic block copolymer is selected from the group consisting of PEG-b-PCL, PEG-b-PLA, PEG-b-PGA, PEG- And PEG-b-PEI, and PEG-b-PCL having a repeating unit represented by the following structural formula is more preferable.
<구조식><Structural Formula>
또한, 상기 PEG 블록은 수평균분자량(Mn)이 1000 내지 5000인 것이 바람직한바, PEG 블록의 수평균분자량이 1000 미만이면 고분자 나노캡슐이 균일하게 형성되지 않을 수 있고, PEG 블록의 수평균분자량이 5000을 초과하면 경피흡수율이 저하될 우려가 있다.
The PEG block preferably has a number average molecular weight (Mn) of 1000 to 5000. If the number average molecular weight of the PEG block is less than 1000, the polymer nanocapsules may not be uniformly formed, and the number average molecular weight If it exceeds 5,000, the percutaneous absorption rate may decrease.
또한, 본 발명에 따른 피부점착성 고분자 나노캡슐을 구성하는 핵심적인 기술적 특징으로서 일종의 캡슐화제로 작용하는 쌍성이온 계면활성제를 사용하는 것인바, 쌍성이온 계면활성제로서는 HLB(hydrophile-lipophile balance) 값이 7이하인 인지질계 화합물을 바람직하게 사용한다.
In addition, as a key technical feature of the skin adhesive polymer nanocapsule according to the present invention, a bionic surfactant acting as an encapsulating agent is used. As the bionic surfactant, the hydrophile-lipophile balance (HLB) A phospholipid compound is preferably used.
이때, 상기 인지질계 화합물은 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜이노시톨, 디팔미토일포스파티딜세린, 팔미토일스핑고미엘린 및 수첨레시틴(hydrogenated lecithin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 것일 수 있으며, 하기 <화학식>으로 표시되는 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)이 더욱 바람직하다.The phospholipid compound may be selected from phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, sphingomyelin, dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylglycerol, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylinositol, Dipalmitoylphosphatidylserine, dipalmitoylphosphatidylserine, palmitoyl sphingomyelin and hydrogenated lecithin, and more preferably dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) represented by the following chemical formula.
<화학식>≪
또한, 본 발명에 따른 피부점착성 고분자 나노캡슐을 구성하는 상기 쌍성이온 계면활성제의 함량은 상기 고분자 나노캡슐 총량 대비 0.01 내지 30 중량%인 것이 바람직하며, 특히 그 함량이 20 내지 30 중량%인 경우에는 나노입자 내의 블록공중합체와 쌍성이온 계면활성제가 최적으로 패킹되어 캡슐의 구조 안정성이 매우 높아지므로 더욱 바람직하다.
In addition, the content of the bionic surfactant constituting the skin adhesive polymer nanocapsule according to the present invention is preferably 0.01 to 30% by weight, more preferably 20 to 30% by weight, based on the total weight of the polymeric nanocapsules. The block copolymer in the nanoparticles and the bionic surfactant are packed optimally and the structural stability of the capsule is highly enhanced.
또한, 본 발명에 따른 피부점착성 고분자 나노캡슐을 인체의 피부에 적용할 경우, 각질세포간 지질층의 두께가 인체 피부세포의 간극이 수십~100 nm임을 고려하면, 상기 고분자 나노캡슐은 평균직경이 10 내지 100 nm인 것이 경피흡수율을 크게 향상시킬 수 있어 바람직하다. 이러한 나노캡슐의 입자크기에 가장 큰 영향을 미치는 인자는 캡슐화제로 작용하는 상기 쌍성이온 계면활성제의 함량이라 할 수 있는데, 기능성 활성성분을 더욱 포함하는 고분자 나노캡슐에 있어서는 쌍성이온 계면활성제의 함량이 너무 적으면 기능성 활성성분의 결정이 석출될 수 있고, 화장품 제형 시에는 활성성분이 캡슐화된 용액을 과량으로 사용하여야 하므로 제형의 불안정화는 물론 원하는 제형을 얻지 못하는 단점이 있다.When the skin adhesive polymer nanocapsules according to the present invention are applied to human skin, considering that the intercellular lipid layer thickness is several tens to 100 nm in the human skin cells, the polymer nanocapsules have an average diameter of 10 To 100 nm is preferable because the transdermal absorption rate can be greatly improved. The most important factor affecting the particle size of the nanocapsules is the content of the above-mentioned bionic surfactant acting as an encapsulating agent. In the polymer nanocapsules further containing the functional active component, the content of the bionic surfactant is too high The crystals of the functional active ingredient may be precipitated. In cosmetic formulations, the encapsulated solution of the active ingredient must be used in an excess amount, so that the formulation can not be destabilized and a desired formulation can not be obtained.
그러므로 본 발명에서는 상기 피부점착성 고분자 나노캡슐에 기능성 활성성분이 더욱 포함됨으로써 화장품 제형 등에 적용하더라도 쌍성이온 계면활성제의 함량을 제어함에 따라 나노입자 크기의 캡슐 구조를 안정적으로 유지하여 활성성분의 경피흡수율을 크게 향상시킨다.
Therefore, in the present invention, since the functional adhesive is further contained in the skin adhesive polymer nanocapsule, the capsule structure of the nanoparticle size can be stably maintained by controlling the content of the bionic surfactant even when applied to cosmetic formulations and the like, Greatly improves.
이때, 상기 활성성분으로서는 고분자 나노캡슐에 포집되어 기능성을 발현하는 것이라면 특별한 제한은 없으나, 인체의 피부에 적용하는 것을 고려하면 피부의 주름개선, 미백, 노화방지, 항균성 또는 함염증성 등의 효능을 나타내는 레티놀, 레티닐팔미테이트, 아데노신, 폴리에톡실레이티드레틴아마이드, 알부틴, 에틸아스코빌에테르, 아스코빌글루코사이드, 마그네슘아스코빌포스페이트, 나이아신아마이드, 알파-비사보롤, 아스코빌팔미테이트, 아스코빌테트라이소팔미테이트, 토코페롤, 토코페릴아세테이트, 닥나무추출물, 감초추출물, 갈조추출물, 쌀추출물, 어성초추출물, 녹차추출물, 자몽추출물, 상엽추출물, 귤껍질추출물, 보리추출물, 별꽃이끼추출물, 코코넛오일, 올리브오일, 동백유, 캐놀라오일, 시어버터, 호호바오일, 아르간트리커넬오일 및 티트리잎오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것일 수 있다.
Herein, the active ingredient is not particularly limited as long as it is collected in a polymeric nanocapsule and exhibits a functional property. However, considering application to human skin, it is considered that the active ingredient is effective for improving wrinkles, whitening, aging, antibacterial or inflammation But are not limited to, retinol, retinyl palmitate, adenosine, polyethoxylated retinamide, arbutin, ethyl ascorbyl ether, ascorbyl glucoside, magnesium ascorbyl phosphate, niacinamide, alpha-bisabolol, ascorbyl palmitate, Coconut Oil, Olive Oil, Coconut Oil, Extract of Tangerine Peel, Extract of Tangerine Peel, Extract of Tangerine Peel, Extract of Coconut, Moss Extract, , Camellia oil, canola oil, shea butter, jojoba oil, argan triquine o And T may be at least one selected from the group consisting of a tree leaf oil.
또한, 본 발명은 I) 양친성 블록공중합체 및 쌍성이온 계면활성제를 유기용매에 용해시킨 혼합용액을 얻는 단계; II) 상기 혼합용액을 증류수에 적하 및 교반하여 나노캡슐을 형성하는 단계; 및 III) 상기 유기용매를 감압증류로 제거한 후 얻어진 나노캡슐을 고압유화기를 사용하여 평균직경 10 내지 100 nm의 크기로 제어하는 단계;를 포함하는 피부점착성 고분자 나노캡슐의 제조방법을 제공한다. 도 1에 본 발명에 따른 피부점착성 고분자 나노캡슐의 제조과정 및 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐의 구조에 관한 모식도를 간략하게 나타내었다.
The present invention also relates to a method for producing an amphiphilic block copolymer, comprising the steps of: I) obtaining a mixed solution in which an amphiphilic block copolymer and a bionic surfactant are dissolved in an organic solvent; II) dropping and mixing the mixed solution into distilled water to form a nanocapsule; And III) removing the organic solvent by distillation under reduced pressure, and controlling the obtained nanocapsules to have an average diameter of 10 to 100 nm using a high-pressure emulsifier. The present invention also provides a method for producing a skin adhesive polymer nanocapsule. FIG. 1 is a schematic view illustrating a process for preparing a skin adhesive polymer nanocapsule according to the present invention and a structure of the skin adhesive polymer nanocapsule prepared according to the present invention.
상기 I) 단계의 양친성 블록공중합체 및 쌍성이온 계면활성제는 상술한 바와 같으며, 유기용매로서는 에탄올을 바람직하게 사용한다. 아울러 상기 I) 단계에서는 상술한 기능성 활성성분을 더욱 첨가하여 혼합용액을 얻을 수도 있고, 상기 II) 단계를 통하여 나노캡슐에 활성성분이 안정적으로 포집될 수 있다. 특히, III) 단계에서는 고압유화기를 사용하여 나노캡슐의 평균직경을 10 내지 100 nm의 크기로 제어함으로써 피부흡수와 제형의 안정성을 극대화 시킨다. The amphiphilic block copolymer and the bionic ion surfactant in the step I) are as described above, and ethanol is preferably used as the organic solvent. In addition, in the step I), the functional active ingredient may be further added to obtain a mixed solution, and the active ingredient may be stably collected in the nanocapsule through the step II). Particularly, in step III), the average diameter of the nanocapsules is controlled to be 10-100 nm by using a high-pressure emulsifier, thereby maximizing the skin absorption and the stability of the formulation.
이하 구체적인 실시예 및 비교예를 서술한다.
Specific examples and comparative examples are described below.
(실시예) PEO-b-PCL/DPPC 나노캡슐의 제조EXAMPLES Preparation of PEO-b-PCL / DPPC Nanocapsules
양친성 블록공중합체로서 PEG-b-PCL(=PEO-b-PCL) (PEG 블록의 Mn=5000, PCL 블록의 Mn=5000, Sigma-Aldrich) 및 쌍성이온 계면활성제로서 DPPC를 에탄올에 완전히 용해시켜 혼합용액을 얻었다 이때, DPPC의 농도는 전체 고분자 총량 대비 30%로 조절하였다. 이어서, 상기 혼합용액을 60℃에서 100 ㎕/min의 속도로 증류수에 서서히 적하 및 교반하여 수분산형 나노캡슐을 형성하였다. 다음으로, 상기 에탄올을 감압증류로 제거한 후 얻어지는 나노캡슐을 고압유화기를 사용하여 1000 bar로 1 pass 진행하여 나노캡슐의 크기를 평균직경 10 내지 100 nm로 제어하여 목적물인 피부점착성 고분자 나노캡슐을 제조하였다.
(PEG - b-PCL) (Mn = 5000 in PEG block, Mn = 5000 in PCL block, Sigma-Aldrich) as an amphiphilic block copolymer and DPPC as a bionic surfactant were dissolved completely in ethanol The concentration of DPPC was adjusted to 30% of the total amount of the polymer. Subsequently, the mixed solution was gradually added dropwise to distilled water at a rate of 100 ㎕ / min at 60 째 C and stirred to form water dispersed nanocapsules. Next, the ethanol was removed by distillation under reduced pressure, and the resulting nanocapsules were subjected to 1 pass at 1000 bar using a high-pressure emulsifier to control the size of the nanocapsules to an average diameter of 10 to 100 nm to prepare the desired skin-adhesive polymer nanocapsules Respectively.
(비교예) PEO-b-PCL 나노캡슐의 제조(Comparative Example) Preparation of PEO-b-PCL nanocapsules
DPPC를 사용하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예와 동일한 방법으로 고분자 나노캡슐을 제조하였다.
Polymeric nanocapsules were prepared in the same manner as in the above example except that DPPC was not used.
도 2에는 본 발명의 실시예로부터 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐의 (A) 투과전자현미경(TEM) 이미지 및 (B) 입자크기 분포도를 나타내었다. 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예로부터 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐은 그 평균직경이 83.6 nm로 측정되어 인체의 피부에 적용 시 경피흡수율이 향상될 수 있음을 알 수 있다.
FIG. 2 shows (A) transmission electron microscope (TEM) images and (B) particle size distribution diagrams of the skin adhesive polymer nanocapsules prepared from the examples of the present invention. As shown in FIG. 2, the skin adhesive polymer nanocapsules prepared from the examples of the present invention have an average diameter of 83.6 nm, which indicates that the percutaneous absorption rate can be improved when applied to human skin.
도 3에는 본 발명의 실시예에 따르되, DPPC의 함량을 달리하여 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐의 DPPC 함량에 따른 (A) 1H 핵자기공명(NMR) 및 (B) 시차주사열량분석(DSC) 결과를 그래프로 나타내었는바, DPPC가 20 내지 30 중량%의 함량으로 첨가되는 범위에서 입자 내의 블록공중합체와 DPPC가 최적으로 패킹되어 안정성이 매우 높은 것을 확인할 수 있다.
FIG. 3 shows the results of (A) 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) and (B) differential scanning calorimetry (DSC) analysis according to the DPPC content of the skin adhesive polymer nanocapsules prepared according to the present invention, ). As a result, it can be confirmed that the block copolymer and DPPC in the particle are packed optimally in the range where DPPC is added in an amount of 20 to 30% by weight, and the stability is very high.
또한, DPPC의 첨가로 인하여 입자 간 쌍극자-쌍극자 상호작용이 유도되는 것을 확인하고자 본 발명에 따라 제조된 피부점착성 고분자 나노캡슐[(A) 비교예, (B) 실시예]의 레올로지에 따른 점탄성 특성을 레오미터를 이용하여 측정하고 그 결과를 도 4에 나타내었다. 제조한 나노캡슐 용액을 점차 농축시켜가며 캡슐의 농도별로 레오로지를 분석하여 비교하였다. 본 발명의 실시예로부터 제조된 나노캡슐 시스템의 저장탄성률(G')이 비교예로부터 제조된 나노캡슐 시스템과는 달리 낮은 농도에서도 저장탄성률이 손실탄성률(G'')보다 높으므로 입자간의 상호작용이 존재함으로써 끌어당기는 효과가 발생한다는 것을 의미한다.
Further, in order to confirm that the dipole-dipole interaction was induced between particles due to the addition of DPPC, the viscoelastic properties of the skin-adhesive polymeric nanocapsules prepared according to the present invention [(A) Comparative Example, (B) The characteristics were measured using a rheometer and the results are shown in Fig. The prepared nanocapsule solution was gradually concentrated and analyzed by the concentration of capsules. Unlike the nanocapsule system manufactured from the comparative example, the storage elastic modulus (G ') of the nanocapsule system manufactured from the embodiment of the present invention is higher than the loss elastic modulus (G' Which means that the pulling effect occurs.
도 5에는 본 발명의 실시예 및 비교예로부터 제조된 고분자 나노캡슐에 활성성분으로서 레티놀이 포집된 샘플의 피부흡수 평가 결과를 그래프로 나타내었다[(A) 피부 깊이별 시간에 따른 고분자 나노캡슐 내 레티놀 흡수량, (B) 캡슐용액 도포 30분 후 각질층에서 레티놀 흡수량]. 라만분광피부측정기를 이용하여, 피부에 도포된 샘플이 흡수되는 양을 피부 깊이별, 도포한 후의 시간별로 측정한 결과, 도포 후 30분 동안 피부 깊이 12㎛ 이내에 흡수된 양으로 보아, 본 발명의 실시예에 따른 샘플의 흡수량이 비교예보다 약 250% 이상 증가한 것을 확인할 수 있다.
FIG. 5 is a graph showing the skin absorption evaluation results of a sample in which retinol was collected as an active ingredient in the polymer nanocapsules prepared in Examples and Comparative Examples of the present invention. [(A) In the polymer nanocapsules Retinol absorption, (B) retinol absorption in the stratum corneum after 30 minutes of application of the capsule solution]. The absorbed amount of the sample applied to the skin by the Raman spectroscopic skin meter was measured by time after application by the depth of the skin. As a result, the amount absorbed within the depth of the skin of 12 占 퐉 for 30 minutes after the application, It can be seen that the absorption amount of the sample according to the example is increased by about 250% or more than the comparative example.
그러므로 본 발명에 따라 제조된 고분자 나노캡슐은 균일한 나노입자 크기를 가지고, 인체의 피부에 유용한 활성성분을 효과적으로 포집한 나노캡슐 표면과 피부지질층의 쌍극자-쌍극자 상호작용을 통해 피부점착성을 증대시켜 나노캡슐과 피부의 상호인력을 유도함으로써, 활성성분의 경피흡수율이 크게 향상되어 다양한 화장품, 의약의 제형 또는 식품에 응용될 수 있다.Therefore, the polymer nanocapsules prepared according to the present invention have a uniform nanoparticle size and effectively increase the skin stickiness through the dipole-dipole interaction between the surface of the nanocapsule and the skin lipid layer effectively collecting the active ingredient useful for human skin, By inducing reciprocal attraction between the capsule and the skin, the percutaneous absorption rate of the active ingredient is greatly improved and can be applied to various cosmetics, pharmaceutical formulations or foods.
Claims (3)
b) 쌍성이온 계면활성제로서 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC);을 포함하여, 상기 PCL 블록이 코어, 상기 PEG 블록이 쉘을 형성하는 코어-쉘 구조의 피부점착성 고분자 나노캡슐에 있어서,
상기 쌍성이온 계면활성제로서 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)의 함량이 상기 고분자 나노캡슐 총량 대비 20 내지 30 중량%이고, 상기 고분자 나노캡슐의 평균직경이 83.6 nm이며, 기능성 활성성분인 레티놀이 포집된 것을 특징으로 하는 피부점착성 고분자 나노캡슐.a) a polyethylene glycol-polycaprolactone block copolymer (PEG-b-PCL) as an amphiphilic block copolymer; And
b) a skin-adhesive polymer nanocapsule comprising a core-shell structure in which the PCL block is a core and the PEG block is a shell, including dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) as a bidentate surfactant,
Wherein the content of dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC) as the bionic surfactant is 20 to 30% by weight based on the total weight of the polymeric nanocapsules, the average diameter of the polymeric nanocapsules is 83.6 nm, and retinol as a functional active ingredient is collected The skin adhesive polymer nanocapsules featured.
II) 상기 혼합용액을 증류수에 적하 및 교반하여 코어-쉘 구조의 나노캡슐을 형성하는 단계; 및
III) 상기 유기용매를 감압증류로 제거한 후 얻어진 나노캡슐을 고압유화기를 사용하여 평균직경 83.6 nm의 크기로 제어하는 단계;를 포함하는 피부점착성 고분자 나노캡슐의 제조방법이며,
상기 쌍성이온 계면활성제로서 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)의 함량이 상기 고분자 나노캡슐 총량 대비 20 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 피부점착성 고분자 나노캡슐의 제조방법.I) a mixture of polyethylene glycol-polycaprolactone block copolymer (PEG-b-PCL) as an amphiphilic block copolymer, dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC) as a bidentate surfactant and retinol as a functional active ingredient in an organic solvent Obtaining a solution;
II) dropping and mixing the mixed solution into distilled water to form a nanocapsule having a core-shell structure; And
III) removing the organic solvent by distillation under reduced pressure, and controlling the obtained nanocapsules to have an average diameter of 83.6 nm using a high-pressure emulsifier,
Wherein the content of diphenylmethoylphosphatidylcholine (DPPC) as the bionic surface active agent is 20 to 30% by weight based on the total weight of the polymeric nanocapsules.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210051522A (en) * | 2019-10-30 | 2021-05-10 | 코스맥스 주식회사 | Oil-in-water nano emulsion cosmetic composition containing high content oil |
| KR102304048B1 (en) * | 2021-01-12 | 2021-09-27 | 주식회사 엠알이노베이션 | PLGA nanoparticles for cosmetic comprising natural plant extracts and a method for producing the same |
| WO2023027460A1 (en) * | 2021-08-26 | 2023-03-02 | (주)아이엠지티 | Sonosensitive polymersome and fabrication method therefor |
-
2018
- 2018-07-02 KR KR1020180076564A patent/KR20180133237A/en not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210051522A (en) * | 2019-10-30 | 2021-05-10 | 코스맥스 주식회사 | Oil-in-water nano emulsion cosmetic composition containing high content oil |
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| WO2023027460A1 (en) * | 2021-08-26 | 2023-03-02 | (주)아이엠지티 | Sonosensitive polymersome and fabrication method therefor |
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