KR102648442B1 - Micell for transdermal absorption having improved absorption ability and composition for transdermal absorption comprising the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 향상된 흡수력을 갖는 경피 흡수 마이셀 및 이를 포함하는 경피 흡수 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 양친성 결정성 공중합체, 양친성 비결정성 공중합체 및 세포 투과성 펩타이드를 포함하는, 경피 흡수 마이셀; 및 경피 흡수 마이셀을 포함하는 경피 흡수 화장료 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to transdermal absorption micelles with improved absorption ability and transdermal absorption compositions containing the same, and more specifically, to transdermal absorption micelles comprising an amphiphilic crystalline copolymer, an amphiphilic amorphous copolymer, and a cell-penetrating peptide; and a transdermal absorption cosmetic composition comprising transdermal absorption micelles.
Description
본 발명은 향상된 흡수력을 갖는 경피 흡수 마이셀 및 이를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생체 적합성 및 생분해성을 갖는 여러 종의 양친성 다중 블록고분자를 혼합하여 결정성이 제어된 자기회합체를 제조하여 표피-진피 경계선까지 경피 흡수가 가능하도록 향상된 흡수력을 갖는 경피 흡수 마이셀 및 이를 포함하는 경피 흡수 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to transdermal absorption micelles with improved absorption capacity and cosmetic compositions containing the same. More specifically, a self-assembly with controlled crystallinity by mixing several types of amphiphilic multi-block polymers with biocompatibility and biodegradability. The present invention relates to a transdermal absorption micelle having improved absorption ability to enable transdermal absorption up to the epidermis-dermis border by manufacturing a transdermal absorption composition containing the same.
피부를 통한 활성 성분의 침투/투과 기술을 이용한 제품들이 화장품 및 제약 분야에서 다양하게 시판되고 있다. 특히, 이러한 전달 방식에서 피부 투과성을 증가시키기 위해 다각적인 방법이 시행되고 있으며, 일례로 활성 성분을 미립자 안에 밀봉하여 전달하는 방법, 인지질 또는 이의 유도체로 밀봉하여 전달하는 방법, 계면 활성제 및 세포 투과 펩타이드 등을 이용하는 방법들이 사용되고 있다.A variety of products using the penetration/permeation technology of active ingredients through the skin are commercially available in the cosmetics and pharmaceutical fields. In particular, various methods are being implemented to increase skin permeability in this delivery method, such as delivery by sealing the active ingredient in microparticles, delivery by sealing it with phospholipids or their derivatives, surfactants, and cell-penetrating peptides. Methods such as etc. are being used.
그 중 최근에 널리 사용되고 있는 하나의 방법으로 고분자 마이셀(micell)을 형성하여 상기 마이셀 내 활성 성분을 포접하는 기술이 각광받고 있다. 고분자 마이셀 형성에 사용되는 고분자의 예로 친수성 고분자와 소수성 고분자로 이루어진 블록 공중합체(block copolymer)를 사용할 수 있으며, 이 경우 지용성 약물이 높은 함량으로 내포하고 가용화가 가능하다는 이점이 있다. Among them, one method that has been widely used recently is the technology of forming polymer micelles and encapsulating the active ingredients within the micelles. An example of a polymer used to form polymer micelles may be a block copolymer composed of a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer. In this case, it has the advantage of containing a high content of fat-soluble drugs and enabling solubilization.
예를 들어, 대한민국 특허공개 제2014-0033676호는 소수성 블록(A), 친수성 블록(B) 및 결합 블록(C)으로 구성되며, 상기 결합 블록(C)에 세포투과성 펩타이드(P)가 화학 결합된 것을 특징으로 하는 멀티 블록 공중합체-세포투과성 펩타이드 컨쥬게이트를 개시하고 있다. 그러나, 종래 마이셀은 예를 들어 상용화된 PEG-PCL 등의 양친성 블록 고분자를 이용하며, 이러한 블록고분자는 양친매성을 특징으로 하여 자기회합하는 특성을 가지고 있고, 다양한 화장품 제형에서 구조적으로 매우 안정하다. 그러나, 이러한 강한 구조는 오히려 피부 흡수의 측면에서 부정적인 영향을 미칠 수 있다. For example, Republic of Korea Patent Publication No. 2014-0033676 consists of a hydrophobic block (A), a hydrophilic block (B), and a binding block (C), and a cell-penetrating peptide (P) is chemically bonded to the binding block (C). A multi-block copolymer-cell permeable peptide conjugate is disclosed. However, conventional micelles use amphiphilic block polymers, such as commercially available PEG-PCL, and these block polymers are characterized by amphiphilic properties, have self-association characteristics, and are structurally very stable in various cosmetic formulations. . However, this strong structure may actually have a negative effect in terms of skin absorption.
한편, 약물을 효과적으로 피부에 침투시키기 위해서 다양한 경피 흡수 시스템에 관한 연구가 진행되고 있다. 약물이 피부 깊숙이 전달되기 위해서는 피부 표피층의 최상부에 존재하는 각질층 극복 및 표피-진피 경계에 도달할 수 있는 경피 흡수 기술이 필요하며, 이러한 경피 흡수 효율을 증대시키는 기술은 크게 물리적 및 제형적인 기술이 있다. 물리적 기술로는 마이크로 규격의 니들을 피부 조직에 삽입하여 약물을 전달시키는 마이크로니들, 피부에 전위차를 주어 피부의 전기적 환경을 변화시킴으로써 이온성 약물을 전달시키는 이온도입법(iontophoresis), 고전압을 이용하여 약물 전달 경로를 생성시켜 약물을 전달하는 전기천공법(electroporation), 이 외에도 초음파를 이용하거나(ultrasound), 자기장을 이용한 자기영동(magnetophoresis), 레이저 기술 등이 있다. 이러한 물리적인 자극에 노출되는 피부의 안정성을 고려하였을 때보다 합리적인 것은 제형적 기술이다. Meanwhile, research is being conducted on various transdermal absorption systems to effectively penetrate the skin. In order for a drug to be delivered deep into the skin, a transdermal absorption technology that can overcome the stratum corneum present at the top of the skin's epidermis layer and reach the epidermis-dermis boundary is required. Technologies to increase the efficiency of such transdermal absorption are largely physical and formulation technologies. . Physical technologies include microneedle, which delivers drugs by inserting a micro-sized needle into skin tissue, iontophoresis, which delivers ionic drugs by changing the electrical environment of the skin by applying a potential difference to the skin, and using high voltage to deliver ionic drugs. There are electroporation, which delivers drugs by creating a drug delivery path, and other techniques such as ultrasound, magnetophoresis using magnetic fields, and laser technology. Considering the stability of skin exposed to such physical stimulation, the formulation technology is more reasonable.
제형적 기술로는 저분자 및 고분자 계면활성제를 이용하여 소수성 활성성분을 수용액 상에 분산시키는데 있어서 효율적이고 나노 사이즈의 입자 크기를 가져 장기간 안정성을 보유하는 나노마이셀 및 에멀젼, 세포막과 구조적으로 유사한 지질 이중층으로 구성되어 세포막과 융합하여 활성성분을 효과적으로 전달할 수 있도록 만든 리포좀, 피부 흡수 효과를 높이기 위해 막을 유연하고 변형되기 쉽게 만든 탄성 리포좀 등이 있다. 또한, 이러한 제형에 세포투과성 펩타이드 및 화학적 활성 물질을 결합시켜 각질층의 장벽기능을 감소시키고 표피-진피 경계로의 투과를 향상시키는 화학적 기술들도 연구되고 있다. Formulation technologies include nanomicelles and emulsions that are efficient in dispersing hydrophobic active ingredients in aqueous solutions using low-molecular and high-molecular surfactants, have nano-sized particles and maintain long-term stability, and lipid bilayers that are structurally similar to cell membranes. There are liposomes that are composed and fused with the cell membrane to effectively deliver active ingredients, and elastic liposomes that have a flexible and easily deformable membrane to increase skin absorption. In addition, chemical technologies are being studied to reduce the barrier function of the stratum corneum and improve penetration into the epidermis-dermis boundary by combining cell-penetrating peptides and chemically active substances in these formulations.
그러나, 이와 같은 경피 흡수용 나노전달체의 제조 시 저분자 계면활성제와 인지질로 구성된 전달체들은 제형 내에서 고유의 마이셀 구조를 유지하는데 한계가 있는 실정이다. 예컨데, 양친성 블록 고분자로 만든 고분자 마이셀은 견고한 구조를 지니기 때문에 내구성은 강화되지만, 마이셀의 결정성이 커짐으로써 피부와의 친화력이 감소하여 피부 투과를 저해할 수 있다. 또한, 경피흡수 증진을 위해 쓰이는 상술한 바와 같은 물리적 접근법은 효과적인 피부투과가 가능하지만 직접적인 물리적 힘을 가하기 때문에 피부 자극이나 안전성 관점에서 문제를 야기할 수 있다. However, when manufacturing such nano-carriers for transdermal absorption, the carriers composed of low-molecular-weight surfactants and phospholipids have limitations in maintaining their unique micelle structure within the formulation. For example, polymer micelles made from amphiphilic block polymers have a sturdy structure, which enhances durability, but as the crystallinity of the micelles increases, their affinity with the skin decreases, which may impede skin penetration. In addition, the above-described physical approach used to enhance transdermal absorption allows effective skin penetration, but may cause skin irritation or problems from a safety perspective because it applies direct physical force.
따라서, 막 구조의 물리적인 안정성을 유지하면서도 효과적인 피부 투과 성능을 지닌 마이셀이 요구되고 있으므로, 구조적으로 변형이 가능하여(deformable) 각질층에 보다 깊이 있게 흡수될 뿐만 아니라 표피-진피 경계로의 투과율이 극대화된 경피 흡수 기술이 개발되는 경우 관련 분야에서 널리 적용될 수 있을 것으로 기대된다.Therefore, micelles with effective skin penetration performance while maintaining the physical stability of the membrane structure are required, so they are structurally deformable so that they are absorbed more deeply into the stratum corneum and maximize the penetration rate into the epidermis-dermis boundary. If a transdermal absorption technology is developed, it is expected to be widely applied in related fields.
이에 본 발명의 한 측면은 표피진피경계(dermoepidermal junction)로의 흡수율이 향상된 경피 흡수 마이셀을 제공하는 것이다. Accordingly, one aspect of the present invention is to provide transdermal absorption micelles with improved absorption into the dermoepidermal junction.
본 발명의 다른 측면은 상기 경피 흡수 마이셀을 포함하여 흡수력이 향상된 경피 흡수 조성물을 제공하는 것이다. Another aspect of the present invention is to provide a transdermal absorption composition with improved absorption ability including the transdermal absorption micelles.
본 발명의 일 견지에 의하면, 양친성 결정성 공중합체, 양친성 비결정성 공중합체 및 세포 투과성 펩타이드를 포함하는 경피 흡수 마이셀이 제공된다. According to one aspect of the present invention, an amphiphilic crystalline copolymer, an amphiphilic amorphous copolymer, and a cell-penetrating peptide Transdermal absorption micelles are provided.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 상기 본 발명의 경피 흡수 마이셀을 포함하는 경피 흡수 화장료 조성물이 제공된다.According to another aspect of the present invention, a transdermal absorption cosmetic composition comprising the transdermal absorption micelle of the present invention is provided.
본 발명에 의하면, 고분자 나노마이셀의 결정성을 제어함으로써 향상된 피부 투과력이 획득될 수 있으며, 균일한 입자 크기를 갖는 나노마이셀의 제조가 가능하여 생산의 다양화와 품질의 정량화 및 외관의 균일성을 확보할 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 마이셀의 제조방법은 그 공정이 간단하여 대량생산이 용이하다. 따라서, 본 발명의 고분자 나노마이셀 시스템은 경피 흡수기술의 새로운 플랫폼을 제공하여 제약, 화장품 분야에서 전달체로서 활발히 응용될 수 있을 것으로 기대된다.According to the present invention, improved skin penetration can be obtained by controlling the crystallinity of polymer nanomicelles, and it is possible to manufacture nanomicelles with uniform particle sizes, thereby improving production diversification, quality quantification, and appearance uniformity. It can be secured. In addition, the method for producing micelles according to the present invention is easy to mass-produce because the process is simple. Therefore, the polymer nanomicelle system of the present invention is expected to be actively applied as a carrier in the pharmaceutical and cosmetic fields by providing a new platform for transdermal absorption technology.
도 1은 본 발명의 마이셀의 제조 과정 및 마이셀 구조를 도식적으로 나타낸 것이다.
도 2 (A)는 PEO-b-PPO-b-PEO 함량에 따라 제조된 나노마이셀의 입자 크기, 그리고 도 2 (B)는 φPEO-b-PPO-b-PEO =0.2(실시예 2), (C)는 φPEO-b-PPO-b-PEO =0.3(실시예 3), (D)는 φPEO-b-PPO-b-PEO =0.5(비교예 2)인 경우 투과전자현미경 이미지를 각각 나타낸 것이다. 도 2(A) 있어서, "φ"의 기호는 부피 분율(volume fraction)을 의미하는 것으로 총 공중합체(결정성+비결정성)의 부피를 기준으로 하는 PEO-b-PPO-b-PEO 부피의 비를 의미하는 것이다.
도 3(a)은 PEO-b-PPO-b-PEO 첨가로 인한 마이셀의 결정성 변화를 나타낸 것으로, PEO-b-PPO-b-PEO 농도에 따른 (A) XRD 분석 결과, (B) IR 분석 결과, 그리고 (C) 1H NMR T2 완화시간(relaxation time)을 나타낸 것이다. 도 3 (A) 및 (C)에 있어서, "φ"의 기호는 부피 분율(volume fraction)을 의미하는 것으로 총 공중합체(결정성+비결정성)의 부피를 기준으로 하는 PEO-b-PPO-b-PEO 부피의 비를 의미하는 것이다.
도 4는 (A) MEL 및 (B) MEL 기초 말레이미드 펩타이드 링커 합성 중간체의 1H NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 제조된 나노마이셀의 (A) 세포 독성, (B) 세포 투과도, 및 (C) 실시예 5의 형광 현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 6은 마이셀의 피부 흡수도 성능 평가 결과를 나타낸 것으로, (A) 비교예 1, (B) 실시예 3, 및 (C) 실시예 5의 공초점레이저주사현미경 이미지 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 나노마이셀의 피부 흡수도 성능 평가 결과를 나타낸 것으로, (A) 피부 깊이 별 도포된 샘플에 따른 형광 세기, 및 (B) 전체 피부 층에서 평균 형광 세기 비교 결과를 나타낸 것이다. Figure 1 schematically shows the manufacturing process and micelle structure of the micelle of the present invention.
Figure 2 (A) shows the particle size of nanomicelles prepared according to the PEO-b-PPO-b-PEO content, and Figure 2 (B) shows ϕPEO-b-PPO-b-PEO = 0.2 (Example 2). (C) shows a transmission electron microscope image for ϕPEO-b-PPO-b-PEO = 0.3 (Example 3) and (D) shows a transmission electron microscope image for ϕPEO-b-PPO-b-PEO = 0.5 (Comparative Example 2). will be. In Figure 2(A), the symbol "ϕ" means volume fraction, which is the volume of PEO-b-PPO-b-PEO based on the volume of the total copolymer (crystalline + amorphous). It means rain.
Figure 3(a) shows the change in crystallinity of micelles due to the addition of PEO -b -PPO -b -PEO, (A) XRD analysis results, (B) IR according to PEO -b -PPO -b -PEO concentration. The analysis results and (C) 1 H NMR T 2 relaxation time are shown. In Figures 3 (A) and (C), the symbol "ϕ" means volume fraction, which is based on the volume of the total copolymer (crystalline + amorphous) PEO-b-PPO- It means the ratio of b-PEO volume.
Figure 4 shows 1H NMR spectrum results of (A) MEL and (B) MEL-based maleimide peptide linker synthesis intermediate.
Figure 5 shows (A) cytotoxicity, (B) cell permeability, and (C) fluorescence microscopy images of the prepared nanomicelles in Example 5.
Figure 6 shows the skin absorption performance evaluation results of micelles, and shows the confocal laser scanning microscope image results of (A) Comparative Example 1, (B) Example 3, and (C) Example 5.
Figure 7 shows the results of evaluating the skin absorption performance of nanomicelles, showing (A) the fluorescence intensity according to the sample applied at each skin depth, and (B) the result of comparing the average fluorescence intensity in the entire skin layer.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described with reference to the attached drawings. However, the embodiments of the present invention may be modified into various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the embodiments described below.
본 발명에 의하면 고분자 기반의 단단한 마이셀 구조에 있어서 소프트한 특성을 향상시켜 피부전달 능력을 극대화한 나노 전달체인 경피 흡수 마이셀이 제공된다. According to the present invention, transdermal absorption micelles, which are nano-carriers that maximize skin delivery ability by improving the soft properties of a polymer-based hard micelle structure, are provided.
보다 상세하게, 본 발명의 경피 흡수 마이셀은 양친성 결정성 공중합체, 양친성 비결정성 공중합체 및 세포 투과성 펩타이드를 포함하는 것이다.More specifically, the transdermal absorption micelle of the present invention includes an amphiphilic crystalline copolymer, an amphiphilic amorphous copolymer, and a cell-penetrating peptide.
본 발명의 양친성 공중합체는 양친성 결정성 공중합체 및 양친성 비결정성 공중합체를 포함하는 것으로, 상기 양친성 결정성 공중합체는 예를 들어 폴리(에틸렌옥사이드)-b-폴리(ε-카프로락톤) 공중합체(PEO-b-PCL), PE-b-PCL (poly(ethylene)-b-poly(ε-caprolactone), PHBA-b-PEO (poly(3-hydroxybutyric acid)-b-poly(ethylene oxide), PEO-b-PAA (poly(ethylene oxide)-b-poly(acrylic acid), PEO-b-PGA (poly(ethylene oxide)-b-poly(glycolic acid), PMPC-b-PBMA (poly(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine)-b-poly(butylmetacrylate), 및 PEO-b-PCL-b-PEO (poly (ethylene oxide)-b-poly(ε-caprolactone)-b-poly(ethylene oxide) 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The amphiphilic copolymer of the present invention includes an amphiphilic crystalline copolymer and an amphiphilic amorphous copolymer. The amphiphilic crystalline copolymer is, for example, poly(ethylene oxide)-b-poly(ε-capro). lactone) copolymer (PEO-b-PCL), PE-b-PCL (poly(ethylene)-b-poly(ε-caprolactone), PHBA-b-PEO (poly(3-hydroxybutyric acid)-b-poly( ethylene oxide), PEO-b-PAA (poly(ethylene oxide)-b-poly(acrylic acid), PEO-b-PGA (poly(ethylene oxide)-b-poly(glycolic acid), PMPC-b-PBMA ( poly(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine)-b-poly(butylmetacrylate), and PEO-b-PCL-b-PEO (poly (ethylene oxide)-b-poly(ε-caprolactone)-b-poly(ethylene oxide), etc. It may be at least one selected from the group, but is not limited thereto.
한편, 상기 양친성 비결정성 공중합체는 예를 들어, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드(PEO-PPO-PEO) 공중합체, PEO-b-PBLA (poly(ethylene oxide)-b-poly(β-benzyl-l-aspartate), PS-b-PEO (poly(styrene)-b-poly(etylene oxide), PEO-b-PLGA-b-PEO ((poly (ethylene oxide)-b-poly(L-lactic acid-coglycolide)-b-poly(ethylene oxide) 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. Meanwhile, the amphiphilic amorphous copolymer is, for example, polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide (PEO-PPO-PEO) copolymer, PEO-b-PBLA (poly(ethylene oxide)-b-poly(β -benzyl-l-aspartate), PS-b-PEO (poly(styrene)-b-poly(ethylene oxide), PEO-b-PLGA-b-PEO ((poly (ethylene oxide)-b-poly(L- It may be at least one selected from the group consisting of lactic acid-coglycolide)-b-poly(ethylene oxide), etc., but is not limited thereto.
상기 양친성 비결정성 공중합체의 함량은 전체 양친성 공중합체의 총 중량을 기준으로 10 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%인 것이 보다 바람직하다. 상기 양친성 비결정성 공중합체의 함량이 상기 범위를 초과하는 경우 공중합체의 막 결정성이 현저히 낮아져 공중합체끼리 합일 현상이 나타나는 문제가 있으며, 상기 범위 미만인 경우 막 결정성이 충분히 연화되지 않는 문제가 있다.The content of the amphiphilic amorphous copolymer is more preferably 10 to 40% by weight, preferably 10 to 30% by weight, based on the total weight of the entire amphiphilic copolymer. If the content of the amphiphilic amorphous copolymer exceeds the above range, the film crystallinity of the copolymer is significantly lowered, causing a problem of coalescence between copolymers. If the content is less than the above range, there is a problem that the film crystallinity is not sufficiently softened. there is.
나아가, 본 발명의 경피 흡수 마이셀은 세포투과성 펩타이드(Cell penetrating peptide, CPP)를 추가로 포함하는 것이 바람직하며, 상기 세포투과성 펩타이드는 Tat 펩타이드(Transactivator of transcription peptide), VP22, transportain, polyarginine 등의 천연유래 및 신규 합성 세포투과 펩타이드 등일 수 있으며, 바람직하게는 Tat 펩타이드를 사용한다.Furthermore, the transdermal absorption micelle of the present invention preferably further contains a cell penetrating peptide (CPP), and the cell penetrating peptide is a natural peptide such as Tat peptide (Transactivator of transcription peptide), VP22, transportain, and polyarginine. It may be derived or newly synthesized cell-penetrating peptide, etc., and Tat peptide is preferably used.
한편, 상기 세포투과성 펩타이드는 비등방성 지질을 링커로 하여 이에 결합된 것이 바람직하며, 이때 세포투과성 펩타이드를 비등방성 지질에 결합하는 공정은 특히 제한되는 것은 아니며, 당업계에 알려진 어떠한 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어 비등방성 지질의 하이드록시기를 펩티드 링커(peptide linker)로 치환하고, 펩티드 콘주게이션의 대표적인 반응인 말레이미드-티올(maleimide-thiol) 반응을 이용하여 세포투과성 펩타이드가 콘주게이션 된 마이셀을 제조할 수 있다. Meanwhile, the cell-permeable peptide is preferably bound to an anisotropic lipid as a linker. In this case, the process of binding the cell-permeable peptide to the anisotropic lipid is not particularly limited, and any method known in the art can be used. . For example, the hydroxy group of an anisotropic lipid is replaced with a peptide linker, and the maleimide-thiol reaction, a typical reaction of peptide conjugation, is used to prepare micelles in which a cell-penetrating peptide is conjugated. can do.
본 발명에 있어서 상기 마이셀의 평균 입경은 50-150nm일 수 있으며, 바람직하게는 100-150nm, 예를 들어 110-130nm인 것이다. 마이셀의 입경이 50nm 미만인 경우에는 인체 내 흡수로 인한 독성 문제가 있으며, 150nm를 초과하는 경우에는 각질 층을 통과하는데 어려움이 있기 때문에 피부에 잘 흡수가 되지 않는 문제가 있을 수 있다.In the present invention, the average particle diameter of the micelles may be 50-150 nm, preferably 100-150 nm, for example, 110-130 nm. If the micelle particle size is less than 50 nm, there is a toxicity problem due to absorption in the human body, and if it exceeds 150 nm, there may be a problem of poor absorption into the skin because it has difficulty passing through the stratum corneum.
한편, 상기 비등방성 지질은 세포투과성 펩타이드의 링커 역할을 수행하는 것으로, 이의 함량은 전체 양친성 공중합체 및 비등방성 지질의 총 중량을 기준으로 5 내지 40 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 30 중량%일 수 있다. 비등방성 지질의 함량이 5 중량% 미만인 경우에는 세포투과성 펩타이드의 링커 역할이 불충분한 문제가 있으며, 40 중량%를 초과하는 경우에는 상대적으로 다른 상분의 함량이 낮아지게 되므로 마이셀 구조 형성 측면에서 바람직하지 않으며, 마이셀 내 비등방성 지질이 특정 농도 이상에서는 고분자와 지질의 상이 분리될 수 있다.Meanwhile, the anisotropic lipid serves as a linker for the cell-penetrating peptide, and its content may be 5 to 40% by weight based on the total weight of the entire amphiphilic copolymer and the anisotropic lipid, preferably 5 to 40% by weight. It may be 30% by weight. If the content of anisotropic lipid is less than 5% by weight, the linker role of the cell-penetrating peptide is insufficient. If it exceeds 40% by weight, the content of other phases is relatively low, which is not desirable in terms of micelle structure formation. However, if the anisotropic lipid in the micelle exceeds a certain concentration, the polymer and lipid phases may be separated.
나아가, 본 발명의 상기 세포투과성 펩타이드의 함량은 50μM 내지 200 μM일 수 있으며, 바람직하게는 75μM 내지 150 μM인 것이다. 세포투과성 펩타이드의 함량이 50μM 미만인 경우에는 효과가 미미한 문제가 있으며, 200 μM를 초과하는 경우에는 세포독성의 문제가 있다. Furthermore, the content of the cell-penetrating peptide of the present invention may be 50 μM to 200 μM, preferably 75 μM to 150 μM. If the content of the cell-penetrating peptide is less than 50 μM, the effect is minimal, and if it exceeds 200 μM, there is a problem of cytotoxicity.
본 발명에 의해 획득되는 상기 마이셀은 결정성 블록 고분자와 비결정성 블록 고분자를 혼합하여 물리적으로 안정하면서도 변형이 가능한 특성을 가지며, 구조적으로 안정하고 유연한 막을 갖는 최적의 조성을 획득할 수 있다. 또한, 세포투과성 펩타이드를 이러한 최적 조성을 갖는 나노마이셀에 컨쥬게이션하여 세포 내 투과를 향상시켜 표피-진피로의 향상된 흡수 성능을 획득할 수 있다. The micelles obtained by the present invention have properties that are physically stable and deformable by mixing crystalline block polymers and amorphous block polymers, and an optimal composition with a structurally stable and flexible membrane can be obtained. In addition, by conjugating a cell-penetrating peptide to nanomicelles with such an optimal composition, intracellular penetration can be improved and improved absorption performance into the epidermis and dermis can be obtained.
나아가, 본 발명의 다른 견지에 의하면 상기 본 발명의 경피 흡수 마이셀을 포함하는 경피 흡수 화장료 조성물이 제공된다. 본 발명의 경피 흡수 조성물은 그 용도가 특히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 화장료 조성물, 약학 조성물, 식품 조성물 등일 수 있다. Furthermore, according to another aspect of the present invention, a transdermal absorption cosmetic composition comprising the transdermal absorption micelle of the present invention is provided. The use of the transdermal absorption composition of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, cosmetic compositions, pharmaceutical compositions, food compositions, etc.
한편, 본 발명의 상기 화장료 조성물은 에멀젼, 로션, 연고, 패취, 분무제, 크림(수중유적형, 유중수적형, 다중상), 용액, 현탁액(무수 및 수계), 무수 생성물(오일 및 글리콜계), 젤, 마스크, 팩 또는 분말 등의 제형일 수 있으며, 그 제형은 특히 제한되지 않는다. 이때, 상기 본 발명의 경피 흡수 마이셀을 제외한 다른 성분들은 제형 또는 사용목적 등에 따라 당업자가 적의 선정하여 배합할 수 있다.Meanwhile, the cosmetic composition of the present invention includes emulsions, lotions, ointments, patches, sprays, creams (oil-in-water type, water-in-oil type, multi-phase), solutions, suspensions (anhydrous and aqueous), and anhydrous products (oil and glycol-based). , it may be in the form of a gel, mask, pack, or powder, and the dosage form is not particularly limited. At this time, other ingredients other than the transdermal absorption micelle of the present invention can be appropriately selected and mixed by a person skilled in the art depending on the formulation or purpose of use.
보다 상세하게, 본 발명의 화장료 조성물은 피부외용 연고, 크림, 유연화장수, 영양화장수, 팩, 에센스, 헤어토닉, 샴푸, 린스, 헤어 컨디셔너, 헤어 트리트먼트, 젤, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 마사지 크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드 크림, 파운데이션, 영양에센스, 선스크린, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디 로션 및 바디 클렌저로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형을 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이들 각 제형으로 이루어진 화장료 조성물은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종의 기제와 첨가물을 함유할 수 있으며, 이들 성분의 종류와 양은 당업자에 의해 용이하게 선정될 수 있다.More specifically, the cosmetic composition of the present invention is an ointment for external use, cream, softening lotion, nourishing lotion, pack, essence, hair tonic, shampoo, rinse, hair conditioner, hair treatment, gel, skin lotion, skin softener, and skin toner. , astringent, lotion, milk lotion, moisture lotion, nutritional lotion, massage cream, nutritional cream, moisture cream, hand cream, foundation, nutritional essence, sunscreen, soap, cleansing foam, cleansing lotion, cleansing cream, body lotion and body cleanser. It may have any one formulation selected from the group consisting of, but is not limited thereto. A cosmetic composition composed of each of these formulations may contain various bases and additives necessary and appropriate for the formulation of the formulation, and the types and amounts of these components can be easily selected by a person skilled in the art.
한편, 본 발명의 경피 흡수 마이셀을 포함하는 경피 흡수 조성물은 마이셀 내에 경피 전달을 목적으로 하는 유효 성분을 포함할 수 있으며, 이때 상기 유효 성분은 특히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 다양한 미백 성분, 주름개선 성분, 항상화 성분, 노화 방지 성분, 보습 성분 등을 포함하는 피부 미용 성분이거나, 또는 약학적 성분일 수 있다. Meanwhile, the transdermal absorption composition containing the transdermal absorption micelle of the present invention may contain an active ingredient for the purpose of transdermal delivery within the micelle, and the active ingredient is not particularly limited, for example, various whitening ingredients, wrinkles, etc. It may be a skin care ingredient containing improving ingredients, antioxidant ingredients, anti-aging ingredients, moisturizing ingredients, etc., or it may be a pharmaceutical ingredient.
예를 들어, 본 발명의 마이셀 내에는 상기 성분 중 지용성을 특징으로 하는 성분으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분, 예를 들어 주름에 효과가 있는 레티놀과 같은 성분이 포집될 수 있다. For example, in the micelle of the present invention, at least one ingredient selected from among the ingredients characterized by fat solubility, for example, an ingredient such as retinol, which is effective against wrinkles, may be captured.
본 발명의 조성물은 유효 성분 이외에 화장품 제제에 있어서 수용가능한 담체를 포함할 수 있다. 여기서 "화장품 제제에 있어서 수용가능한 담체"란 화장품 제제에 포함될 수 있는 이미 공지되어 사용되고 있는 화합물 또는 조성물이거나 앞으로 개발될 화합물 또는 조성물로서 피부와의 접촉 시 인체가 적응 가능한 독성 이상의 독성이 없는 것을 말한다. 상기 담체는 본 발명의 조성물에 그것의 전체 중량에 대하여, 상기 본 발명의 추출물의 잔부의 함량으로 100 중량%가 되는 양으로 포함될 수 있다. In addition to the active ingredient, the composition of the present invention may include a carrier acceptable in cosmetic preparations. Here, “acceptable carrier in cosmetic preparations” refers to a compound or composition that is already known and used or a compound or composition to be developed in the future that can be included in cosmetic preparations and has no toxicity beyond that to which the human body can adapt upon contact with the skin. The carrier may be included in the composition of the present invention in an amount equal to 100% by weight as the content of the remainder of the extract of the present invention, based on its total weight.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 상기 담체의 구체적인 함량은 화장품의 전술한 바의 제형에 따라 또 그것의 구체적인 적용 부위(얼굴이나 손)나 그것의 바람직한 적용량 등에 따라 달라지는 것이다. The specific content of the carrier included in the cosmetic composition of the present invention varies depending on the above-mentioned formulation of the cosmetic, its specific application site (face or hands), and its desired application amount.
한편, 상기 담체로서는 알코올, 오일, 계면활성제, 지방산, 실리콘 오일, 습윤제, 보습제, 점성 변형제, 유제, 안정제, 자외선 차단제, 발색제, 향료 등이 예시될 수 있다. 상기 담체로서 사용될 수 있는 알코올, 오일, 계면활성제, 지방산, 실리콘 오일, 습윤제, 보습제, 점성 변형제, 유제, 안정제, 자외선 차단제, 발색제, 향료로 사용될 수 있는 화합물 또는 조성물 등은 이미 당업계에 공지되어 있기 때문에 당업자라면 적절한 해당 물질 또는 조성물을 선택하여 사용할 수 있다.Meanwhile, examples of the carrier include alcohol, oil, surfactant, fatty acid, silicone oil, wetting agent, moisturizing agent, viscosity modifier, emulsion, stabilizer, sunscreen, coloring agent, fragrance, etc. Alcohols, oils, surfactants, fatty acids, silicone oils, wetting agents, humectants, viscosity modifiers, emulsions, stabilizers, sunscreens, coloring agents, and fragrance compounds or compositions that can be used as the carrier are already known in the art. Therefore, a person skilled in the art can select and use the appropriate material or composition.
보다 구체적으로, 본 발명의 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.More specifically, when the formulation of the cosmetic composition of the present invention is a paste, cream or gel, animal fiber, plant fiber, wax, paraffin, starch, tragacanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, Talc or zinc oxide may be used.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판-부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.When the formulation of the cosmetic composition of the present invention is powder or spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, or polyamide powder can be used as the carrier ingredient. In particular, when the cosmetic composition is a spray, chlorofluorohydride may be used as a carrier ingredient. It may contain propellants such as carbon, propane-butane or dimethyl ether.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.When the formulation of the cosmetic composition of the present invention is a solution or emulsion, a solvent, solvating agent or emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene. These include fatty acid esters of glycol, 1,3-butylglycol oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycol or sorbitan.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the cosmetic composition of the present invention is a suspension, the carrier component includes water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester, and polyoxyethylene sorbitan ester, Microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, or tracant may be used.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 아세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.When the formulation of the cosmetic composition of the present invention is a surfactant-containing cleansing agent, the carrier ingredients include aliphatic alcohol sulfate, aliphatic alcohol ether sulfate, sulfosuccinic acid monoester, acethionate, imidazolinium derivative, methyl taurate, and sarcosinate. , fatty acid amide ether sulfate, alkylamidobetaine, fatty alcohol, fatty acid glyceride, fatty acid diethanolamide, vegetable oil, linoline derivative, or ethoxylated glycerol fatty acid ester can be used.
본 발명의 화장료 조성물은 형광물질, 살진균제, 굴수성 유발물질, 보습제, 방향제, 방향제 담체, 단백질, 용해화제, 당 유도체, 일광차단제, 비타민, 식물 추출물 등을 포함하는 부형제를 추가로 함유할 수 있다.The cosmetic composition of the present invention may further contain excipients including fluorescent substances, fungicides, hydrotropes-inducing substances, moisturizers, fragrances, fragrance carriers, proteins, solubilizers, sugar derivatives, sunscreens, vitamins, plant extracts, etc. .
상기 본 발명의 경피 흡수 조성물은 경피 흡수 마이셀을 전체 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 함량으로 포함하는 것이 바람직하다. 경피 흡수 마이셀이 전체 조성물의 중량을 기준으로 0.1 중량% 미만으로 포함되는 경우에는 효과가 미미한 문제가 있으며, 기준으로 10 중량%을 초과하여 포함되는 경우에는 독성의 문제가 있다.The transdermal absorption composition of the present invention preferably contains transdermal absorption micelles in an amount of 0.1 to 10% by weight based on the weight of the total composition. If transdermal absorption micelles are included in less than 0.1% by weight based on the total weight of the composition, the effect is minimal, and if they are included in more than 10% by weight, there is a problem of toxicity.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through specific examples. The following examples are merely examples to aid understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예Example
1. 재료1. Materials
본 발명에 사용된 양친성 결정성 블록공중합체 폴리(에틸렌옥사이드)-b-폴리(ε-카프로락톤) 공중합체(PEO-b-PCL) 및 양친성 비결정성 블록공중합체 폴리(에틸렌옥사이드)-b-폴리(프로필렌옥사이드)-b- 폴리(에틸렌옥사이드) 공중합체(PEO-b-PPO-b-PEO)는 Sigma-aldrich(미국)로부터 입수하였다. MEL(Mannosylerythritol lipids)은 다미화학(대한민국)으로부터 입수하였다. TAT 펩타이드(YGRKKRRQRRR-시스테아민)은 펩트론(대전, 대한민국)으로부터 구입하였다. 돼지 피부(porcine skin)는 메디키네틱스(평택, 대한민국)으로부터 구입하였다. The amphiphilic crystalline block copolymer poly(ethylene oxide)- b -poly(ε-caprolactone) copolymer (PEO-b-PCL) and the amphiphilic amorphous block copolymer poly(ethylene oxide)- used in the present invention. b-poly(propylene oxide)-b-poly(ethylene oxide) copolymer (PEO-b-PPO-b-PEO) was obtained from Sigma-aldrich (USA). Mannosylerythritol lipids (MEL) were obtained from Dami Chemical (Korea). TAT peptide (YGRKKRRQRRR-cysteamine) was purchased from Peptron (Daejeon, Korea). Porcine skin was purchased from Medikinetics (Pyeongtaek, Korea).
N,N-디이소프로필에틸아민 (TCI, 일본)을 염기(base)로 사용하였다. 4-니트로페닐클로로포르메이트, 메틸렌 클로라이드, 암모늄 클로라이드(NH4Cl), 마그네슘 설페이트(MgSO4), 아세토니트릴, N-(2-아미노에틸) 말레이미드 트리플루오로아세테이트 염, 에틸아세테이트(EtOAc) 및 n-헥산은 모두 Sigma-Aldrich(USA)로부터 구입하였다. 테트라히드로퓨란(>98%, TCI, 일본)을 제거성 용매(removable solvent)로 사용하였다. 나일 레드(Nile red)을 형광 탐침(fluorescence probe)으로 사용하였다. 한편, 모든 실험에서 탈이온 이차 증류수(deionized double distilled water)를 사용하였다. N,N-diisopropylethylamine (TCI, Japan) was used as a base. 4-nitrophenyl chloroformate, methylene chloride, ammonium chloride (NH 4 Cl), magnesium sulfate (MgSO 4 ), acetonitrile, N-(2-aminoethyl) maleimide trifluoroacetate salt, ethyl acetate (EtOAc) and n-hexane were all purchased from Sigma-Aldrich (USA). Tetrahydrofuran (>98%, TCI, Japan) was used as a removable solvent. Nile red was used as a fluorescence probe. Meanwhile, deionized double distilled water was used in all experiments.
2. 나노전달체 2. Nanocarrier 마이셀의of micelle 제조 manufacturing
(1) MEL에 기초한 펩타이드 링커의 합성(1) Synthesis of peptide linker based on MEL
CPP를 폴리머 나노 전달체에 컨쥬게이선하기 위해, 펩타이드 링커 부(moiety)를 갖는 MEL를 두 단계 유기 합성 반응을 통해 합성하였다. To conjugate CPP to a polymer nanocarrier, MEL with a peptide linker moiety was synthesized through a two-step organic synthesis reaction.
첫 번째 단계로 둥근바닥 플라스크를 MEL(1g)으로 충진하고 질소로 퍼지(purge)하였다. 무수 메틸렌 클로라이드(32mL), 피리딘(367μL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(87 μL)을 순차적으로 상기 플라스크에 첨가하였다. 무수 메틸렌클로라이드(4mL) 내 4-니트로페닐클로로포르메이트(551mg)를 상기 혼합물에 실린지를 통해 첨가하여 획득되는 용액은 상온(room temperature)에서 2분 동안 교반하였다. 포화(aq) NH4Cl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌클로라이드를 이용하여 2회 추출하였다. 유기층을 결합하여 황산마그네슘(MgSO4)을 이용하여 건조하고, 여과하고, 그리고 회전 농축기를 이용하여 농축하였다. 그 결과 잔류물을 실리카겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오르토포름산염(orthoformate) 화합물 (1)(750 mg)을 무색의 오일로 획득하였다. In the first step, a round bottom flask was filled with MEL (1 g) and purged with nitrogen. Anhydrous methylene chloride (32 mL), pyridine (367 μL), and N,N-diisopropylethylamine (87 μL) were sequentially added to the flask. The solution obtained by adding 4-nitrophenyl chloroformate (551 mg) in anhydrous methylene chloride (4 mL) to the above mixture through a syringe was stirred at room temperature for 2 minutes. Saturated (aq) NH 4 Cl was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted twice using methylene chloride. The organic layers were combined, dried using magnesium sulfate (MgSO 4 ), filtered, and concentrated using a rotary evaporator. The resulting residue was purified by flash column chromatography on silica gel to obtain orthoformate compound (1) (750 mg) as a colorless oil.
두 번째 단계로 둥근 바닥 플라스크를 상기 오르토포름산염(orthoformate) 화합물 (1)(100 mg)로 충진하였다. 상기 플라스크를 증발시키고(evaporate) 질소로 더시 채웠다. 아세토니트릴(2.8 mL), 후속적으로 N,N-디이소프로필에틸아민(73μL)을 추가하였다. N-(2-아미노에틸)말레이미드 트리플루오로아세테이트 염(53 mg)을 일회분(single portion)으로 첨가하고, 상온에서 12 시간 동안 교반을 수반하여 반응시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해하고 그 후 회전 농축기를 이용하여 농축하였다. 그 결과 잔류물을 실리카겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산=1:2)에 의해 정제하여 말레이미드 (2)(56 mg)을 무색의 오일로 획득하였다. In the second step, the round bottom flask was charged with the orthoformate compound (1) (100 mg). The flask was evaporated and further filled with nitrogen. Acetonitrile (2.8 mL) was added, followed by N,N-diisopropylethylamine (73 μL). N-(2-aminoethyl)maleimide trifluoroacetate salt (53 mg) was added in a single portion and allowed to react with stirring at room temperature for 12 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride and then concentrated using a rotary evaporator. The resulting residue was purified by flash column chromatography on silica gel (EtOAc:n-hexane=1:2) to obtain maleimide (2) (56 mg) as a colorless oil.
핵자기공명 (NMR, 400MHz Solid FR-NMR Spectrometer, Bruker)을 이용한 1H-NMR 분석을 통하여 이들의 합성의 여부를 확인하고 도 4에 나타내었다. Their synthesis was confirmed through 1H-NMR analysis using nuclear magnetic resonance (NMR, 400 MHz Solid FR-NMR Spectrometer, Bruker) and is shown in Figure 4.
(2) 마이셀의 제조(2) Preparation of micelles
실시예Example 1-3 및 1-3 and 비교예Comparative example 1 내지 5 1 to 5
고분자 나노 전달체의 제조를 위해 PEO-b-PCL, PEO-b-PPO-b-PEO 40℃에서 10분간 초음파처리(sonication)하여 테트라히드로푸란(THF)에 완전히 용해시켰다. 이 때, 전체 고분자 대비 PEO-b-PPO-b-PEO의 농도는 약 30%로 조절하였다. 이때, 각 성분의 함량은 하기 표 1에 정리하였다.To prepare a polymer nano-carrier, PEO-b-PCL and PEO -b -PPO -b -PEO were sonicated at 40°C for 10 minutes to completely dissolve in tetrahydrofuran (THF). At this time, the concentration of PEO -b -PPO -b -PEO compared to the total polymer was adjusted to about 30%. At this time, the content of each ingredient is summarized in Table 1 below.
후속적으로, 탈이온수(정제수, DI water)를 강한(vigorously) 교반을 수반하여 45℃에서 상기 혼합물에 적가하여 고분자 용액을 균일하게 교반하였다. 이러한 공정에서 유속(flow rate) 100 μL min-1의 실린지 펌프(Pump11Elite, Harvard Apparatus, USA)를 사용하였다. PEO-b-PPO-b-PEO, PEO-b-PCL, MEL, 및 MEL-기초(based) 펩타이드 링커의 자가조립(self-assembly)에 의해 나노 전달체가 제조되었다. 이와 같이 수분산형 나노마이셀을 제조한 후 용액 상에 존재하는 테트라히드로푸란은 감압 증류하여 완벽히 제거하였다. 마이셀 입자 크기를 작게 하기 위하여, 탐침형 초음파 조사기(VCX130, Sonic & Materials Inc., USA)를 이용하여 5분간 초음파를 조사하였다.Subsequently, deionized water (purified water, DI water) was added dropwise to the mixture at 45° C. with vigorous stirring to uniformly stir the polymer solution. In this process, a syringe pump (Pump11Elite, Harvard Apparatus, USA) with a flow rate of 100 μL min -1 was used. Nanocarriers were prepared by self-assembly of PEO -b -PPO -b -PEO, PEO-b-PCL, MEL, and MEL-based peptide linkers. After preparing water-dispersed nanomicelles in this way, tetrahydrofuran present in the solution was completely removed by distillation under reduced pressure. In order to reduce the size of micelle particles, ultrasonic waves were irradiated for 5 minutes using a probe-type ultrasonic irradiator (VCX130, Sonic & Materials Inc., USA).
PEO-b-PPO-b-PEO는 마이셀 상태를 이룰 때, 비결정질 상태를 갖는 고분자 이다. 이러한 특성 때문에 PEO-b-PPO-b-PEO과 PEO-b-PCL의 코어셈블리(co-assembly)가 효과적으로 마이셀 코어의 결정성을 부드럽게 한다.PEO -b -PPO -b -PEO is a polymer that has an amorphous state when it forms a micelle state. Because of these characteristics, the co-assembly of PEO -b -PPO -b -PEO and PEO -b -PCL effectively softens the crystallinity of the micelle core.
실시예Example 4-6: 4-6: TAP-부착된 고분자 나노 전달체의 제조Preparation of TAP-attached polymer nanocarriers
고분자 나노 전달체의 제조를 위해 PEO-b-PCL, PEO-b-PPO-b-PEO, 및 MEL-기초 펩타이드 링커를 40℃에서 10분간 초음파처리(sonication)하여 테트라히드로푸란(THF)에 완전히 용해시켰다. 이 후 상기 마이셀의 제조 과정과 동일하게 진행하였다.To prepare polymer nano-carriers, PEO-b-PCL, PEO -b -PPO -b -PEO, and MEL-based peptide linker were completely dissolved in tetrahydrofuran (THF) by sonication for 10 minutes at 40°C. I ordered it. Afterwards, the same process as the micelle manufacturing process was carried out.
나노전달체의 피부전달능력을 극대화하기 위하여 나노마이셀에 CPP(cell penetrating peptide)의 일종인 TAT 펩타이드(TATp) 콘주게이션을 진행하였다. CPP를 콘주게이션 하기 위하여 MEL의 하이드록시기를 펩타이드 링커로 치환하는 합성을 진행하였고, 이때 펩티드 콘주게이션의 대표적인 반응인 말레이미드-티올 반응을 이용하여 TATp가 콘주게이션 된 마이셀을 제조하였다. 각 성분의 함량은 하기 표 1에 정리하였으며, PEO-b-PPO-b-PEO 함량을 변화시키면서 제조하였다.In order to maximize the skin delivery ability of the nano-delivery vehicle, conjugation of TAT peptide (TATp), a type of CPP (cell penetrating peptide), was performed on nanomicelles. In order to conjugate CPP, synthesis was performed to replace the hydroxyl group of MEL with a peptide linker, and at this time, micelles conjugated with TATp were prepared using the maleimide-thiol reaction, a typical reaction of peptide conjugation. The content of each component is summarized in Table 1 below, and was prepared by changing the PEO -b -PPO -b -PEO content.
이때, MEL-기초(based) 펩타이드 링커는 0.02 %로 설정되었다. THF는 40℃에서의 증발에 의해 완전히 제어되었다. 그 후, 상온에서 12 시간 동안 천천히 교반하면서 조절된 양의 TAT을 나노디스퍼전에 첨가하였다. 이와 같은 합성 과정은 도 1에 도식적으로 나타내었다. At this time, the MEL-based peptide linker was set to 0.02%. THF was completely controlled by evaporation at 40°C. Afterwards, a controlled amount of TAT was added to the nanodispersion while stirring slowly at room temperature for 12 hours. This synthesis process is schematically shown in Figure 1.
(중량%)PEO-b-PCL
(weight%)
* MEL-기초 펩타이드 링커의 중량% 단위는 전체 양친성 공중합체 및 비등방성 지질의 총 중량을 기준으로 함.* PEO-b-PCL 및 PEO-b-PPO-b-PEO의 중량% 단위는 이들 성분의 합을 기준으로 함. * Weight percent units for MEL-based peptide linkers are based on the total weight of the entire amphiphilic copolymer and anisotropic lipid. * Weight percent units for PEO-b-PCL and PEO -b -PPO -b -PEO are based on these Based on the sum of ingredients.
* 실시예 1 내지 7에서 PEO-b-PCL 및 PEO-b-PPO-b-PEO의 총 중량은 전체 나노마이셀 중량을 기준으로 3 중량%로 설정됨.* In Examples 1 to 7, the total weight of PEO-b-PCL and PEO -b -PPO -b -PEO is set to 3% by weight based on the total nanomicelle weight.
3. 나노전달체의 특성3. Characteristics of nanocarriers
(1) PEO-b-PPO-b-PEO 함량에 따른 고분자 마이셀 비이클의 입자 크기 변화(1) Particle size change of polymer micelle vehicle according to PEO -b -PPO -b -PEO content
마이셀 방울의 형태는 투과형 전자 현미경(TEM, Energy-Filtering Transmission Electron Microscope, LIBRA 120, Carl Zeiss, Germany)을 120kV에서 작동하여 분석하였다. TEM 분석 전에 모든 실험 시료는 1 wt% 우라닐 아세테이트로 음성 염색하였다. 고분자 나노전달체의 입자 크기와 제타 포텐셜은 동적 광산란을 이용한 입도분석기(DLS, ELS-Z, Otsuka electronics, Japan)에 의해 25℃에서 측정하였다. 다중 산란 효과를 피하기 위해, 모든 시료는 방울(droplet) 사이즈 측정 전에 물을 이용하여 희석되었다(도 2). The morphology of micelle droplets was analyzed using a transmission electron microscope (TEM, Energy-Filtering Transmission Electron Microscope, LIBRA 120, Carl Zeiss, Germany) operated at 120 kV. Before TEM analysis, all experimental samples were negatively stained with 1 wt% uranyl acetate. The particle size and zeta potential of the polymer nanocarrier were measured at 25°C by a particle size analyzer (DLS, ELS-Z, Otsuka electronics, Japan) using dynamic light scattering. To avoid multiple scattering effects, all samples were diluted with water before droplet size measurement (Figure 2).
전체 고분자 대비 PEO-b-PPO-b-PEO의 함량이 30 중량% 이내인 비교예 1 및 실시예 1에서 3까지의 경우 미셀의 평균 입도 사이즈는 100 nm을 유지하였으며 이 후의 농도에서는 합일의 효과로 입자의 크기가 증가했다. In Comparative Example 1 and Examples 1 to 3, where the content of PEO -b -PPO -b -PEO relative to the total polymer was within 30% by weight, the average particle size of micelles was maintained at 100 nm, and at subsequent concentrations, the effect of coalescence The size of the particles increased.
(2) PEO-b-PPO-b-PEO 함량에 따른 고분자 마이셀 비이클의 결정성 변화(2) Change in crystallinity of polymer micelle vehicle according to PEO -b -PPO -b -PEO content
미셀의 결정성 확인을 위해 두 개의 theta/theta 스캐닝 모드, 40kV/100mA X-ray 및 RINT 2000 광각 각도계를 구비하는 X-ray 회절계(XRD, Rigaku, Japan)를 이용하여 확인하였다(도 3(a)). 측정 시, 2 θ는 5˚ 내지 40˚사이에서 가변하였다. 나아가, 적외선 분광법(IR) (도 3(b)), 핵자기공명 (NMR, 400MHz Solid FR-NMR Spectrometer, Bruker)을 통하여 코어의 결정성을 비교하고 그 결과를 도 3에 나타내었다(도 3(c)). To confirm the crystallinity of the micelles, it was confirmed using an X-ray diffractometer (XRD, Rigaku, Japan) equipped with two theta/theta scanning modes, 40kV/100mA a)). When measured, 2θ varied between 5° and 40°. Furthermore, the crystallinity of the core was compared through infrared spectroscopy (IR) (Figure 3(b)) and nuclear magnetic resonance (NMR, 400MHz Solid FR-NMR Spectrometer, Bruker), and the results are shown in Figure 3 (Figure 3 (c)).
도 2와 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 코어의 결정성은 연화시키면서 입자가 합일되지 않고 크기와 모양을 유지하는 실시예 3의 경우가 입자 내의 결정성 고분자와 비결정성 고분자가 적절히 혼합되어 최적의 결정성을 보이는 것을 알 수 있었다.As can be seen in Figures 2 and 3, in the case of Example 3, in which the crystallinity of the core is softened while maintaining the size and shape without the particles coalescing, the optimal crystallinity is achieved by appropriately mixing the crystalline polymer and amorphous polymer in the particle. was found to be visible.
4. 본 발명의 4. Of the present invention 미셀의micellar 적용 실험 application experiment
(1) 세포 독성 및 세포 투과도 실험(1) Cytotoxicity and cell permeability experiments
인간 신장세포 293T를, 10% 소태아혈청 (FBS; Gibco, Rockville, MD), 2mM L-글루타민 (Gibco, Rockville, MD), 0.1mM 비 필수 아미노산(Sigma, St. Louis, Mo), 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 포함된 Dulbecco Modified Eagle Medium (DMEM; Gibco, Rockville, MD) 최소필수영양배지에서 37℃ 온도, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 나노전달체는 사용 전 DMEM 용액을 이용하여 희석하였다. 배양된 293T 세포에 나노전달체 처리를 위해 배양액(media)을 세포 배양 플레이트로부터 제거하고 100㎕의 나노전달체 용액에서 4시간 동안 96 웰 플레이트(3.5 x 103 cells) 에서 인큐베이션하였다. Phosphase buffure saline (PBS) 로 2회 세척한 후 형광 발광(fluorescence)을 561/594 (excitation/emission, nm)에서 마이크로플레이트 리더(microplate reader, BioTek, Winooski, VT)를 이용하여 측정하였다. 면역세포화학을 위해, 배양된 세포의 커버글라스를 메탄올로 5분간 고정하고 PBS 용액을 이용하여 2회 세척하였다. 형광 발광 이미지는 형광현미경(Axio Vert. A1, Carl Zeiss, Germany)을 이용하여 촬영하였다. Human kidney cells 293T were incubated with 10% fetal bovine serum (FBS; Gibco, Rockville, MD), 2mM L-glutamine (Gibco, Rockville, MD), 0.1mM non-essential amino acids (Sigma, St. Louis, Mo), and 1 Cultured in Dulbecco Modified Eagle Medium (DMEM; Gibco, Rockville, MD) minimal essential nutrient medium containing % penicillin-streptomycin at 37°C and 5% CO 2 conditions. The nanocarrier was diluted using DMEM solution before use. To treat the cultured 293T cells with nanocarriers, the media was removed from the cell culture plate and incubated in 100 ㎕ of nanocarrier solution for 4 hours in a 96-well plate (3.5 x 103 cells). After washing twice with phosphophase buffer saline (PBS), fluorescence was measured at 561/594 (excitation/emission, nm) using a microplate reader (BioTek, Winooski, VT). For immunocytochemistry, the cover glass of cultured cells was fixed with methanol for 5 minutes and washed twice using PBS solution. Fluorescence images were taken using a fluorescence microscope (Axio Vert. A1, Carl Zeiss, Germany).
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이 나노마이셀에 사용된 고분자와 TAT 단백질이 세포에 독성이 없음을 확인할 수 있었고(도 5(a)), TAT가 부착된 결정성이 제어된 나노마이셀(실시예 6, 5, 4)의 세포 투과도가 순서대로 가장 우수하였고, 결정성이 제어된 나노마이셀(실시예 3)도 우수한 세포 투과도를 나타내었으나, 결정성이 제어되지 않고 높은 나노마이셀(비교예 1)은 상대적으로 낮은 세포 투과도를 보인 것을 확인할 수 있었다. 도 5(b)는 각각의 마이셀을 세포에 처리한 후 그 세포에 투과된 양을 형광 분석기(fluorescence spectroscopy)를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 것이다.As a result, as shown in Figure 5, it was confirmed that the polymer and TAT protein used in nanomicelles were not toxic to cells (Figure 5(a)), and nanomicelles with controlled crystallinity to which TAT was attached (Example 6, 5, and 4) had the best cell permeability in that order, and nanomicelles with controlled crystallinity (Example 3) also showed excellent cell permeability, but nanomicelles with high non-controlled crystallinity (Comparative Example 1) It was confirmed that it showed relatively low cell permeability. Figure 5(b) shows the results of measuring the amount permeated into the cells after treating each micelle with the cells using fluorescence spectroscopy.
(2) 경피흡수 성능 확인(2) Confirmation of transdermal absorption performance
세포에 대한 흡착이 향상되는지 여부 및 본 발명의 나노마이셀의 성능 평가를 위하여 돼지 피부에 비교예 1, 실시예 3 및 5에서 제조된 마이셀을 12시간 동안 도포한 후, 공초점레이저주사현미경 (Confocal Laser Scanning Microscopy)을 이용하여 도포된 샘플이 피부에 흡수되는 양을 2 μm 깊이마다 관찰하고 피부 깊이 별로 정량화하여 그 결과를 도 6과 7에 나타내었다.In order to determine whether adsorption to cells is improved and to evaluate the performance of the nanomicelles of the present invention, the micelles prepared in Comparative Example 1, Examples 3 and 5 were applied to pig skin for 12 hours, and then analyzed using a confocal laser scanning microscope. Using Laser Scanning Microscopy, the amount of the applied sample absorbed into the skin was observed at every 2 μm depth and quantified for each skin depth, and the results are shown in Figures 6 and 7.
본 실험에서는 돼지 피부를 사용하였으며, 돼지 피부의 경우 평균적으로 20~36 μm에서 표피진피경계가 관측(현미경 이미지)되어 평균적인 이미지와 값으로 확인하였다.In this experiment, pig skin was used, and in the case of pig skin, the epidermis border was observed (microscopic image) at an average of 20 to 36 μm, which was confirmed by the average image and value.
그 결과, 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, (A) 비교예 1, (B) 실시예 3, 및 (C) 실시예 5의 공초점레이저주사현미경 이미지 결과 실시예 3의 경우가 가장 우수한 경피흡수 성능을 보이는 것을 확인할 수 있었다.As a result, as can be seen in FIG. 6, the confocal laser scanning microscope image results of (A) Comparative Example 1, (B) Example 3, and (C) Example 5 showed that Example 3 was the best transdermal It was confirmed that absorption performance was observed.
도 6을 참고하면, 결과적으로 피부 깊이 36 μm 이내에 투과된 양을 비교했을 때, 본 발명 실시예 5에서 제조된 마이셀이 가장 깊이 투과된 것을 확인하였다. Referring to Figure 6, when comparing the amount penetrated within 36 μm of the skin depth, it was confirmed that the micelle prepared in Example 5 of the present invention penetrated the deepest.
한편, 도 7은 비교예 1, 실시예 3 및 실시예 5에 대한 나노마이셀의 피부 흡수도 성능 평가 결과를 나타낸 것으로, (A) 피부 깊이 별 도포된 샘플에 따른 형광 세기, 및 (B) 전체 피부 층에서 평균 형광 세기 비교 결과를 나타낸 것이다. 그 결과 비교예 1에 비하여 실시예 3 및 실시예 5의 경우 세포 투과도가 현저하게 향상된 것을 확인할 수 있었다. Meanwhile, Figure 7 shows the skin absorption performance evaluation results of nanomicelles for Comparative Example 1, Example 3, and Example 5, (A) fluorescence intensity according to the applied sample by skin depth, and (B) overall This shows the results of comparing the average fluorescence intensity in the skin layer. As a result, it was confirmed that cell permeability was significantly improved in Examples 3 and 5 compared to Comparative Example 1.
도 7(a)은 표피진피경계 부근의 형광 세기를 나타낸 것으로, 실시예 5의 마이셀이 가장 많이 침투한 것을 확인할 수 있으며, 도 7(b)는 피부 내에 투과된 평균 형광 세기를 나타낸 것으로, 이 결과 또한 실시예 5의 마이셀이 다른 마이셀 보다 더 많은 양이 침투한 것을 확인할 수 있다. 상기 도 7의 형광 세기는 돼지 피부에 마이셀을 처리하고, 도 6의 깊이별 이미지에서 형광이 나타나는 이미지 값을 계산하여 도출한 값이다.Figure 7(a) shows the fluorescence intensity near the epidermis border, and it can be seen that the micelles of Example 5 penetrated the most, and Figure 7(b) shows the average fluorescence intensity transmitted into the skin. The results also confirmed that the micelles of Example 5 penetrated in a larger amount than other micelles. The fluorescence intensity shown in FIG. 7 is a value derived by treating pig skin with micelles and calculating the image value where fluorescence appears in the depth-specific images in FIG. 6.
이와 같이, 본 발명에 의해 획득된 고분자 나노마이셀은 결정성이 제어되어 보다 향상된 피부 투과력을 나타내는 것을 확인할 수 있으며, 균일한 입자크기를 갖는 나노마이셀의 제조가 가능하여 생산의 다양화와 품질의 정량화 및 외관의 균일성을 확보할 수 있다. In this way, it can be confirmed that the polymer nanomicelles obtained by the present invention exhibit improved skin penetration through controlled crystallinity, and it is possible to manufacture nanomicelles with uniform particle size, thereby diversifying production and quantifying quality. and uniformity of appearance can be secured.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.Although the embodiments of the present invention have been described in detail above, the scope of the present invention is not limited thereto, and various modifications and variations are possible without departing from the technical spirit of the present invention as set forth in the claims. This will be self-evident to those with ordinary knowledge in the field.
Claims (12)
상기 양친성 비결정성 공중합체의 함량은 전체 양친성 공중합체의 총 중량을 기준으로 10 내지 30 중량%이고,
상기 양친성 결정성 공중합체는 폴리(에틸렌옥사이드)-b-폴리(ε-카프로락톤) 공중합체(PEO-b-PCL)이고,
상기 양친성 비결정성 공중합체는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드(PEO-PPO-PEO) 공중합체이고,
상기 비등방성 지질은 만노실에리쓰리톨 지질(mannosylerythritol lipids, MEL)이며, 상기 세포투과성 펩타이드는 비등방성 지질에 결합된, 경피 흡수 마이셀.
Includes amphiphilic crystalline copolymer, amphiphilic amorphous copolymer, anisotropic lipid, and cell penetrating peptide (CPP),
The content of the amphiphilic amorphous copolymer is 10 to 30% by weight based on the total weight of the entire amphiphilic copolymer,
The amphiphilic crystalline copolymer is poly(ethylene oxide)-b-poly(ε-caprolactone) copolymer (PEO-b-PCL),
The amphiphilic amorphous copolymer is a polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide (PEO-PPO-PEO) copolymer,
The anisotropic lipid is mannosylerythritol lipids (MEL), and the cell-permeable peptide is bound to the anisotropic lipid.
The transdermal absorption micelle of claim 1, wherein the cell-penetrating peptide is Tat peptide (Transactivator of transcription peptide).
The transdermal absorption micelle of claim 1, wherein the micelle has an average particle diameter of 50-100 nm.
The transdermal absorption micelle according to claim 1, wherein the content of the cell-penetrating peptide is 50 μM to 200 μM.
A transdermal absorption cosmetic composition comprising the transdermal absorption micelle of any one of claims 1 and 7 to 9.
The transdermal absorption cosmetic composition of claim 10, wherein the cosmetic composition is in the form of an emulsion, lotion, cream, solution, suspension, gel, pack or powder.
The transdermal absorption cosmetic composition of claim 10, wherein the cosmetic composition contains transdermal absorption micelles in an amount of 0.1 to 10% by weight based on the weight of the total cosmetic composition.
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