KR20180132812A - 피리미도-디아제피논 키나아제 스캐폴드 화합물 및 ｐｉ3ｋ-매개된 장애의 치료 방법 - Google Patents
피리미도-디아제피논 키나아제 스캐폴드 화합물 및 ｐｉ3ｋ-매개된 장애의 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제의 클래스 I 타입 IA 및 클래스 I 타입 IB 부류의 구성원인 PI3K-γ 및 PI3K-δ와 같은 단백질 키나아제를 조절할 수 있는 피리미도-디아제피논 화합물의 용도, 및 다양한 질환, 장애 또는 질병의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원
이 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에 2016년 4월 7일자 출원된 미국 가 출원 번호: 제62/319,459호를 우선권 주장한 것이며, 이의 전체가 참고로 본원에 통합되어 있다.
정부
라이센스
권리
본 발명은 국립 보건원(The National Institutes of Health)이 수여한 승인 번호 R01 CA 172461 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
기술 분야
본 발명은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제의 클래스 I 타입 IA 및 클래스 I 타입 IB 부류의 구성원인 PI3K-γ 및 PI3K-δ와 같은 단백질 키나아제를 조절할 수 있는 피리미도-디아제피논 화합물, 및 다양한 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
단백질 키나아제는 광범위한 세포 과정의 조절과 세포 기능에 대한 제어를 유지하는 중심적인 역할을 하는 단백질의 큰 패밀리를 나타낸다. 단백질 키나아제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 큰 패밀리를 구성한다(문헌 [Hardie, G and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I 및 II, Academic Press, San Diego, CA: 1995] 참조). 단백질 키나아제는 이들의 구조 및 촉매 기능의 보전으로 인해 공통 선조 유전자로부터 진화되어 온 것으로 생각된다. 거의 모든 키나아제는 유사한 250-300 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나아제는 이들이 포스포릴화하는 기질(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 패밀리로 분류될 수 있다.
일반적으로, 단백질 키나아제는 뉴클레오시드 트리포스페이트에서 신호 전달 경로에 관여하는 단백질 수용체로 포스포릴 전이를 촉매화 함으로써 세포 내 신호 전달을 매개한다. 이들 포스포릴화 사건은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치 역할을 한다. 이들 포스포릴화 사건은 궁극적으로 다양한 세포 외 및 기타 자극에 반응하여 유발된다. 이러한 자극의 예로는 환경 및 화학적 스트레스 신호(예를 들어, 충격, 열충격, 자외선, 세균 내독소, 및 H202), 사이토카인(예를 들어, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-a), 및 성장 인자(예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 및 섬유모세포 성장 인자(FGF))를 포함한다. 세포 외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코오스 대사, 단백질 합성의 제어, 생존 및 세포주기 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
본원에 기재된 것은 단백질 키나아제 PI3K의 하나 이상의 동형의 활성을 억제하는 화합물이며, 따라서 키나아제-관련 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
발명의 요약
한 양상에서, 본 발명은 키나아제 억제제 화합물, 예를 들어, 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 질환의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
X는 CHR4, CR4, NH, NR4 또는 N이고;
Y는 NR5, N, S, SO, SO2, O, CHR5, 또는 CR5이며; X 및 Y중 적어도 하나는 NH, NR4, NR5, N, S, SO, SO2, 또는 O이고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
B는 단일 결합 또는 이중 결합이고, A 및 B 모두는 이중 결합이 아니며;
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고;
또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
또는 R3 및 X, 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴을 형성하며; 이들 각각은 임의로 치환되며;
또는 X 및 Y는 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환되며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
실시양태에서, 각각의 R2 및 R5는 독립적으로 비치환된 알킬이다.
실시양태에서, R2 및 R5는 각기 메틸이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 F-1-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
상기 식에서, p는 0 또는 1이다.
실시양태에서, p는 0이다.
실시양태에서, p는 1이고 R7은 비치환된 알킬이다.
실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되고;
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 알콕시, CO2Me,
및 
으로부터 선택된 0-4 개의 치환기로 치환된다.
실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되고,
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
실시양태에서, 질환은 PI3K-γ 및/또는 PI3K-δ에 의해 매개된다.
실시양태에서, 질환은 암 또는 증식성 질환이다.
실시양태에서, 질환은 폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부, 및 골 암, 위, 유방, 췌장암, 신경교종, 및 간세포 암종, 유두상 신장 암종, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 고형 종양, 또는 혈액 매개 암(예를 들어, 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 소포성 림프종(FL: follicular lymphoma), 또는 지연성 비호지킨 림프종(iNHL: indolent non-Hodgkin's lymphoma).
실시양태에서, 질환은 염증성 질환 또는 자가면역 장애이다.
실시양태에서, 질환은 알레르기, 천식, 사구체신염, 염증, 루푸스, 또는 류마티스 관절염이다.
실시양태에서, 질환은 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 기타 관절염 상태, 전신 홍반 루푸스(SLE: systemic lupus erthematosus), 피부 관련 질병, 건선, 습진, 화상, 피부염, 신경염증, 알레르기, 통증, 신경병성 통증, 열, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증, 천식, 규폐증, 만성 폐 염증성 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 심혈관 질환, 동맥 경화증, 심근 경색(심근 경색 후 징후 포함), 혈전증, 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상, 뿐만 아니라 고혈압 및/또는 심부전과 관련된 합병증 예컨대 혈관 기관 손상, 재협착, 심근병증, 허혈성 및 출혈성 뇌졸증을 포함하는 뇌졸증, 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 뇌졸증 및 뇌 허혈을 포함하는 허혈, 및 심장/관상 우회로 인한 허혈, 신경변성 장애, 간 질환 및 신장염, 위장 상태, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 궤양성 질환, 위궤양, 바이러스 및 세균 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, HIV 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성 종양에 의한 이차 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 의한 이차 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 증후군), 폐렴, 헤르페스 바이러스, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 자가면역 질환, 이식편 대 숙주 반응 및 동종이식 거부반응, 골 흡수 질환의 치료, 골다공증, 다발성 경화증, 암, 백혈병, 림프종, 결장직장 암, 뇌암, 골암, 상피 세포 유래 신생물(상피 암종), 기저 세포 암종, 선암종, 위장암, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 편평 세포 및/또는 기저 세포 암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 인체 전반의 상피 세포에 영향을 미치는 다른 알려진 암, 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia) 및 급성 전골수세포 백혈병(APL: acute promyelocytic leukemia), 신생물을 포함하는 혈관형성, 전이, 중추 신경계 장애, 염증 또는 세포사멸 성분을 갖는 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 말초 신경병증, 개의 B 세포 림프종(Canine B-Cell Lymphoma), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소포성 림프종(FL), 또는 지연성 비호지킨 림프종(iNHL)이다.
실시양태에서, 질환은 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 기타 관절염 상태, 전신 홍반 루푸스(SLE), 피부 관련 질병, 건선, 습진, 피부염, 통증, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증, 천식, 만성 폐 염증성 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 심혈관 질환, 동맥 경화증, 심근 경색(심근 경색 후 징후 포함), 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 백혈병, 또는 림프종이다.
실시양태에서, 질환은 혈관형성, 죽상경화증, 관절염, 당뇨 망막병증, 염증, 염증성 장 질환, 중증근무력증, 다발성 경화증, 골관절염, 췌장염, 건선, 재협착, 또는 쇼그렌 증후군이다.
실시양태에서, 대상체는 추가의 치료제가 투여된다.
실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 항염증제 또는 화학요법제이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 F-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이고, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-4이다.
실시양태에서, 대상체는 인간이다.
실시양태에서, 화합물은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 약 1 마이크로몰 미만으로 억제하기 위한 Ki를 갖는다.
실시양태에서, 각각의 R2 및 R5는 독립적으로 비치환된 알킬이다.
실시양태에서, R2 및 R5는 각기 메틸이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이고, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0-4이다.
실시양태에서, 대상체는 인간이다.
실시양태에서, 화합물은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 약 1 마이크로몰 미만으로 억제하기 위한 Ki를 갖는다.
실시양태에서, 각각의 R2 및 R5는 독립적으로 비치환된 알킬이다.
실시양태에서, R2 및 R5는 각기 메틸이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 F-1-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
상기 식에서, p는 0 또는 1이다.
실시양태에서, p는 0이다.
실시양태에서, p는 1이고 R7은 비치환된 알킬이다.
실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되고;
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
실시양태에서, R1은 알콕시, CO2Me,
및 
으로부터 선택된 0-4 개의 치환기로 치환된다.
실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며,
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 A-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개되는 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서,
X는 CHR4, CR4, NH, NR4 또는 N이고;
Y는 NR5, N, S, SO, SO2, O, CHR5, 또는 CR5이며; X 및 Y중 적어도 하나는 NH, NR4, NR5, N, S, SO, SO2, 또는 O이고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
B는 단일 결합 또는 이중 결합이고, A 및 B 모두는 이중 결합이 아니며;
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이고, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이고; R1은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
또는 R3 및 X는, 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴을 형성하며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
또는 X 및 Y는 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴을 형성하며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 A-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 A-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 이러한 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 B-1에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
상기 식에서, R1은 아릴, 또는 헤테로아릴이고, R1은 임의로 치환될 수 있으며; R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; R3은 수소 또는 메틸이며; R4는 수소 또는 메틸이고; R6은 수소이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 C-1에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
상기 식에서, R1은 아릴, 헤테로아릴이며, 이들은 임의로 치환될 수 있고; R2는 수소 또는 메틸이고; R3은 수소이며; R4는 수소이고; R6은 수소이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 D-1에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
상기 식에서, R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고; R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며; R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; 각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고; p는 0-6이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 E-1에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 F-1에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 G-1에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고; X는 임의의 치환기이며; R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고; R2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 II-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 II-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 II-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 III-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 IV-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 IV-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 V-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서, X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고; R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며; R3은-OH 또는 -O-(임의로 치환된 알킬)이고; R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며; R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 V-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 V-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VI-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서, R'는 H 또는 알킬이고; L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며; X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고; R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고; R2는, 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; 또는 2개의 X 모이어티는 티오펜 고리의 인접 원자 상에 이들이 부착된 원자와 함께, 페닐 고리를 형성할 수 있으며; R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VI-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VI-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서, R'는 H 또는 알킬이고; L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며; X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고; R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고; R2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서, R'는 H 또는 알킬이며; L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고; X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이며; Z은 O 또는 S이고; R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고; R2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VIII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 VIII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 IX-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다:
상기 식에서, A는 단일 결합 또는 이중 결합이며; R'는 H 또는 알킬이고; L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며; Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고; R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고; R2 및 R2'는 각기 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; 또는 Y 및 R2'는 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 고리를 형성할 수 있고; R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 IX-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 IX-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 F-1-c의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 특징으로 한다:
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이고, R1은 임의로 치환될 수 있으며; R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이며; R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; R7은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R7은 비치환된 알킬이다.
실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)인 치환기를 포함하며, 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있고; 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되고, 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 화합물(예를 들어, 화학식 F-1-c의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 화합물(예를 들어 화학식 F-1-c의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 화합물(예를 들어, 화학식 F-1-c의 화합물)또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 화합물(예를 들어, 화학식 F-1-c의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 본원에서 기재된 하나 이상의 키나아제 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물로부터 선택된 키나아제 활성을 억제할 수 있는 화합물, 및 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 캐리어와 함께 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물의 합성 방법을 제공한다.
도면의 설명
도 1은 화합물 1, 9, 및 12를 사용하여 얻은 전체 키놈스캔(KINOMEscan) 데이터세트를 제공한다.
도 2는 화합물 1에 대한 트리스팟을 제공한다. 이미지는 트리스팟™ 소프트웨어 툴(TREEspot™ Software Tool)을 사용하여 생성되었으며, ⓒ디스커버엑스 코포레이션(DISCOVERX CORPORATION) 2010의 디스커버엑스 코포레이션 디비전, 키놈스캔®으로부터의 허용으로로 재인쇄되었다.
도 3은 선택된 화합물의 BRD4 활성을 나타낸다.
도 4a는 화합물 9 및 12의 키놈-와이드 선택성(kinome-wide selectivity) 프로파일을 나타낸다.
도 4b는 PI3K-δ 및 PI3K-γ ADAPTA 어세이에서 두벨리십 및 이델랄리십과 화합물 9 및 12의 생화학적 IC50 값의 비교를 제공한다.
도 4c는 CA-p110α, CA-p110β 또는 CA-p110δ를 발현하는 동질유전자 HMEC 계통에서 AKT 및 S6RP 포스포릴화에 대한 PI3K-δ 억제제 9 및 12의 효과를 나타낸다. HMEC 파생 세포주를 3시간 동안 혈청 고갈시키고, 그 후 0.01 μΜ, 0.1 μΜ, 또는 1 μΜ에서 1시간 동안 지시된 화합물로 처리하였다. 세포 용해물을 제조하였고 지시된 항체로 웨스턴 블롯 어세이를 수행하였다. Du, 두벨리십; Id, 이델랄리십.
도 5는 화합물 1, 9, 및 12의 리핀스키 유사 성질을 나타낸다.
도 6a는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 저카트 세포 생존도(반응성 산소 중간체(ROI:reactive oxygen intermediate)(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6b는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 Molt4 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6c는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 MV4:11 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6d는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 Molm14 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6e는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 루시 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6f는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 Supt13 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 7a는 IgM 자극 시, 및 화합물 12, 화합물 9, 이델랄리십, 또는 두벨리십으로 처리 후 기준선에서 세포 생존도를 나타내는 선 그래프이다.
도 7b는 PBS 대조로 자극 시, 및 화합물 12, 화합물 9, 이델랄리십, 또는 두벨리십으로 처리 후 기준선에서 세포 생존도를 나타내는 선 그래프이다.
도 1은 화합물 1, 9, 및 12를 사용하여 얻은 전체 키놈스캔(KINOMEscan) 데이터세트를 제공한다.
도 2는 화합물 1에 대한 트리스팟을 제공한다. 이미지는 트리스팟™ 소프트웨어 툴(TREEspot™ Software Tool)을 사용하여 생성되었으며, ⓒ디스커버엑스 코포레이션(DISCOVERX CORPORATION) 2010의 디스커버엑스 코포레이션 디비전, 키놈스캔®으로부터의 허용으로로 재인쇄되었다.
도 3은 선택된 화합물의 BRD4 활성을 나타낸다.
도 4a는 화합물 9 및 12의 키놈-와이드 선택성(kinome-wide selectivity) 프로파일을 나타낸다.
도 4b는 PI3K-δ 및 PI3K-γ ADAPTA 어세이에서 두벨리십 및 이델랄리십과 화합물 9 및 12의 생화학적 IC50 값의 비교를 제공한다.
도 4c는 CA-p110α, CA-p110β 또는 CA-p110δ를 발현하는 동질유전자 HMEC 계통에서 AKT 및 S6RP 포스포릴화에 대한 PI3K-δ 억제제 9 및 12의 효과를 나타낸다. HMEC 파생 세포주를 3시간 동안 혈청 고갈시키고, 그 후 0.01 μΜ, 0.1 μΜ, 또는 1 μΜ에서 1시간 동안 지시된 화합물로 처리하였다. 세포 용해물을 제조하였고 지시된 항체로 웨스턴 블롯 어세이를 수행하였다. Du, 두벨리십; Id, 이델랄리십.
도 5는 화합물 1, 9, 및 12의 리핀스키 유사 성질을 나타낸다.
도 6a는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 저카트 세포 생존도(반응성 산소 중간체(ROI:reactive oxygen intermediate)(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6b는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 Molt4 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6c는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 MV4:11 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6d는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 Molm14 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6e는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 루시 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 6f는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리시에 Supt13 세포 생존도(ROI(배))를 나타내는 선 그래프이다.
도 7a는 IgM 자극 시, 및 화합물 12, 화합물 9, 이델랄리십, 또는 두벨리십으로 처리 후 기준선에서 세포 생존도를 나타내는 선 그래프이다.
도 7b는 PBS 대조로 자극 시, 및 화합물 12, 화합물 9, 이델랄리십, 또는 두벨리십으로 처리 후 기준선에서 세포 생존도를 나타내는 선 그래프이다.
발명의 상세한 설명
정의
하기에 열거된 것은 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의이다. 이들 정의는 특정한 경우 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 제한되지 않는 한, 이 명세서 및 청구 범위 전체에서 사용되는 바의 용어에 적용된다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "알킬"은 특정 실시양태에서, 각기 1 내지 6개, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 라디칼을 포함하며; C1-C8 알킬 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "알케닐"은 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유래된 1가 기를 나타낸다. 이중 결합은 다른 기에 결합하는 지점이거나 또는 지점이 아닐 수 있다. 알케닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "알키닐"은 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유래된 1가 기를 나타낸다. 알키닐기는 다른 기에 결합하는 지점이거나 또는 지점이 아닐 수 있다. 대표적인 알키닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "아릴"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하는 하나 이상의 융합 또는 비융합 방향족 고리를 갖는 모노-또는 폴리-시클릭 카르보시클릭 고리계를 의미한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "아르알킬"은 아릴 고리에 결합된 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유래된 1가 기를 나타낸다. C3-C8-시클로알킬의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하며; C3-C12-시클로알킬의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 및 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다. 또한 1개의 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 화합물로부터 유래된 1가 기가 고려된다. 이러한 기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "헤테로아릴"은 1개의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0, 1 또는 2개의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로 원자이며; 남은 고리 원자는 탄소인 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 융합 또는 비 융합된 모노-또는 폴리-시클릭(예를 들어, 비-, 또는 트리-시클릭 또는 그 이상) 라디칼 또는 고리 계를 의미한다. 헤테로아릴은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 고리에 결합된 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "헤테로시클로알킬"은 융합 또는 비 융합된계인 비 방향족 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리 또는 비- 또는 트리- 시클릭기를 의미하며, 여기에서 (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, (ii) 각각의 5원 고리는 0 내지 1개의 이중 결합을 가지며 각각의 6원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있고, (iv) 상기 고리 중 임의의 것은 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, [l,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라히드로푸릴을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 C1-C12 알킬이 이전에 정의된 바와 같은 구조--NH(C1-C12 알킬)을 갖는 기를 의미한다.
용어 "아실"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산, 카르밤산, 탄산, 술폰산, 및 아인산을 포함하는 산으로부터 유래된 잔기를 포함한다. 예로는 지방족 카르보닐, 방향족 카르보닐, 지방족 술포닐, 방향족 술피닐, 지방족 술피닐, 방향족 포스페이트 및 지방족 포스페이트를 포함한다. 지방족 카르보닐의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로아세틸, 부티릴, 2-히드록시 아세틸, 등을 포함한다.
본 발명에 따라, 본원에 기재된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족 기일 수 있다. 방향족 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.
본원에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기에서 일반적으로 설명된 바와 같이, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위 부류, 및 종에 의해 예시된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환 또는 비치환된"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된은", 용어 "임의로"가 선행되거나 선행되지 않는 것에 상관없이 특정 치환기의 라디칼을 갖는 주어진 구조에서 수소 라디칼의 대체를 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 특정 기에서 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬," "임의로 치환된 "임의로 치환된 알케닐," "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 시클로알킬," "임의로 치환된 시클로알케닐," "임의로 치환된 아릴", " 임의로 치환된 헤테로아릴," "임의로 치환된 아르알킬", " 임의로 치환된 헤테로아르알킬," "임의로 치환된 헤테로시클로알킬," 및 본원에서 사용된 바의 다른 임의로 치환된 기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 1, 2, 또는 3개 또는 그이상의 수소 원자가 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기를 포함하는 치환기로 독립적으로 대체된 치환 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -Cl, -Br, -I,
-OH, 보호된 히드록시,
-NO2, -CN,
-NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬,
-C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬,
-CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬,
-OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬,
-NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1- C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬,
-C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬,
-S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬-SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸.
아릴, 헤테로아릴, 알킬, 등은 더 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 암을 포함한다: 유표피 구강(epidermoid Oral): 협강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장 : 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지유래 암종(편평 세포 또는 유표피, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종; 위장 : 식도(편평 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(도관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 작은 창자 또는 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 큰 창자 또는 대장(선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장직장; 직장, 비뇨생식 관: 신장(선암종, 빌름스 종양[신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종 종양(adenomatoid tumor), 지방종); 간: 간세포암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담도(biliary passage); 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골증(osteocartilaginous exostose)), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액양섬유종(chondromyxofibroma), 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌(별아교세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 배아세포종[송과체종], 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인 과학: 자궁(자궁내막 암종), 자궁 경부(자궁 경부 암종, 전 종양 자궁 경부 형성이상), 난소(난소 암종[장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류 암종], 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종(배아 횡문근육종), 나팔관(암종), 유방; 혈액학: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종] 털 세포; 림프구성 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 각질가시세포종, 점 형성이상 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 맥관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두 갑상선 암종, 소포 갑상선 암종; 수질 갑상선 암종, 미분화 갑상선 암, 다발성 내분비 종양증 2A형(multiple endocrine neoplasia type 2A), 다발성 내분비 종양증 2B형, 가족성 수질 갑상선 암(familial medullary thyroid cancer), 크롬친화세포종, 부신경절종; 부신: 신경모세포종, 및 혈액 매개 암 예컨대 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소포성 림프종(FL) 및 지연성 비호지킨 림프종(iNHL). 그러므로 본원에서 제공된 바의 용어 "암 세포"는 상기 확인된 조건 중 어느 하나에 의해 감염된 세포를 포함한다.
용어 "키나아제 패널(Kinase Panel)"은 MPS1(TTK), ERK5(BMKl, MAPK7), 폴로 키나아제 1,2,3, 또는 4, Ack1, Ack2, Abl, DCAMKL1, ABL1, Ab1 돌연변이체, DCAMKL2, ARK5, BRK, MKNK2, FGFR4, TNK1, PLK1, ULK2, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, ROS1, RPS6KA6, TAOK1, TAOK3, TNK2, Bcr-Abl, GAK, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, 오로라(Aurora), Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC, Raf, ROCK-H, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB, TrkC, AAK1, ABL1, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(F317L), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL1(Y253F), ABL2, ACVR1, ACVRIB, ACVR2A, ACVR2B, ACVRL1, ADCK3, ADCK4, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, AMPK-알파1, AMPK-알파2, ANKK1, ARK5, ASK1, ASK2, AURKA, AURKB, AURKC, AXL, BIKE, BLK, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAF(V600E), BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMK1, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2D, CAMK2G, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC2L1, CDC2L2, CDK11, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, CDKL2, CDKL3, CDKL5, CHECK1, CHEK2, CIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSF1R, CSK, CSNK1A1L, CSNK1D, CSNK1E, CSNK1G1, CSNK1G3, CSNK2A1, CSNK2A2, CTK, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKLl, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, EGFR, EGFR(E746-A750DEL), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L747-E749de1, A750P), EGFR(L747-S752de1, P753S), EGFR(L747-T751de1,Sins), EGFR(L858R), EGFR(L858R,T790M), EGFR(L861Q), EGFR(S752-I759de1), EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK8, ERN1, FAK, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3(G697C), FGFR4, FGR, FLT1, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT4, FRK, FYN, GAK, GCN2(Kin.Dom.2,S808G), GRK1, GRK4, GRK7, GSK3A, GSK3B, HCK, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HUNK, ICK, IGF1R, IKK-알파, IKK-베타, IKK-엡실론, INSR, INSRR, IRAK1, IRAK3, ITK, JAK1(JH1도메인-촉매작용), JAK1(JH2도메인-슈도키나아제) , JAK2(JH1 도메인-촉매작용), JAK3(JH1 도메인-촉매작용), JNK1, JNK2, JNK3, KIT, KIT(D816V), KIT(L576P), KIT(V559D), KIT(V559D,T67OI), KIT(V559D,V654A), LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LKB1, LOK, LTK, LYN, LZK, MAK, MAP3K1, MAP2K15, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP4K2, MAP4K3, MAP4K5, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MAST1, MEK1, MEK2, MEK3, MEK4, MEK6, MELK, MERTK, MET, MET(M1250T), MET(Y1235D), MINK, MKNKl, MKNK2, MLCK, MLK1, MLK2, MLK3, MRCKA, MRCKB, MST1, MST1R, MST2, MST3, MST4, MUSK, MYLK, MYLK2, MY03A, MY03B, NDR1, NDR2, NEK1, NEK2, NEK5, NEK6, NEK7, NEK9, NIM1, NLK, OSR1, p38-알파, p38-베타, p38-델타, p38-감마, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK6, PAK7, PCTK1, PCTK2, PCTK3, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, PFTAIRE2, PFTK1, PHKG1, PHKG2, PIK3C2B, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CA(C42OR), PIK3CA(E542K), PIK3CA(E545A), PIK3CA(E545K), PIK3CA(H1047L), PIK3CA(H1047Y), PIK3CA(M1043I), PIK3CA(Q546K), PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK4CB, PIM1, PIM2, PIM3, PIP5K1A, PIP5K2B, PKAC-알파, PKAC-베타, PKMYT1, PKN1, PKN2, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, PRKCD, PRKCE, PRKCH, PRKCQ, PRKD1, PRKD3, PRKG1, PRKG2, PRKR, PRKX, PRP4, PYK2, QSK, RAF1, RET, RET(M918T), RET(V804L), RET(V804M), RIOK1, RIOK2, RIOK3, RIPK1, RIPK2, RIPK4, ROCK1, ROCK2, ROS1, RPS6KA1(Kin.Dom.1-N-말단), RPS6KA1(Kin.Dom.2-C-말단), RPS6KA2(Kin.Dom.1-N-말단), RPS6KA2(Kin.Dom.2-C-말단), RPS6KA3(Kin.Dom.1-N-말단), RPS6KA4(Kin.Dom.1-N-말단), RPS6KA4(Kin. Dom.2-C-말단), RPS6KA5(Kin.Dom.1-N-말단), RPS6KA5(Kin.Dom.2-C-말단), RPS6KA6(Kin.Dom.1-N-말단), RPS6KA6(Kin.Dom.2-C-말단), SBK1, SgK085, SgK11O, SIK, SIK2, SLK, SNARK, SRC, SRMS, SRPK1, SRPK2, SRPK3, STK16, STK33, STK39, SYK, TAK1, TAOl, TAOK2, TAOK3, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR1, TGFBR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TNK2, TNNI3K, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1B, TTK, TXK, TYK2(JH1도메인-촉매작용), TYK2(JH2도메인-슈도키나아제), TYR03, ULK1, ULK2, ULK3, VEGFR2, WEE1, WEE2, YANK2, YANK3, YES, YSK1, YSK4, ZA K 및 ZAP70을 포함하는 키나아제의 목록이다. 본 발명의 화합물은 키나아제 패널(이의 야생형 및/또는 돌연변이)에 대하여 스크리닝되고 상기 패널 구성원의 하나 이상의 활성을 억제한다.
키나아제의 돌연변이 형태는 야생형 서열로부터의 단일 또는 다중 아미노산 변화를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "대상"은 포유동물을 의미한다. 그러므로 대상체는 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그, 등을 의미한다. 바람직하게는 대상체는 인간이다. 대상체가 인간일 때, 대상체는 본원에서 환자를 의미할 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 수반되는 증상을 경감 또는 약화시키는 방법을 의미한다.
본원에서 사용되는 바의, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적 이익/위험 비에 상응하는 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)]에 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기재하였다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계 내에서 또는 적합한 유기산과 유리 염기 작용기를 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 비독성 산 부가염이 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하는 것을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 경우, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴술포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"는 생체 내 가수분해된 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 에스테르를 의미하며, 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티가 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는, 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산으로부터 유래되는 것을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 전구약물"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 있는 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적 이익/위험비에 상응하고, 이들의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 양쪽성 이온 형태의 전구약물을 의미한다. 본원에서 사용된 바의 "전구약물"은 본 발명의 화학식에 의해 기술된 임의의 화합물을 제공하도록 대사 수단에 의해(예를 들어, 가수 분해에 의해) 생체 내에서 전환 가능한 화합물을 의미한다. 다양한 전구약물의 형태는 예를 들어 문헌[Bundgaard,(ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al.(ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al.,(ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5,113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd.(2002)]에서 논의된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 전구약물의 투여를 통한 장애의 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실기가 없는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 두 개 이상(예를 들어, 두 개, 세 개 또는 네 개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 일반적으로 3개의 문자 기호로 표시되는 20개의 자연 발생하는 아미노산을 포함하며 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노 부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 전구약물의 추가적인 타입도 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15]에서 약술한 바와 같이 이것으로 제한되는 것은 아니지만 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시 카르보닐을 포함하는 기를 사용하여 유도체화 될 수 있다. 히드록시 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물은 또한 카르보네이트 전구약물에서와 같이, 히드록시기의 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르를 포함한다. 아실기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기는 상술한 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 히드록시기의 유도체화도 또한 포함된다. 이러한 타입의 전구 약물은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민도 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화 될 수 있다. 이들 전구약물 모이어티 모두는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기를 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 계획된 치환기 및 변수의 조합은 오로지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용된 바의 용어 "안정한"은 제조를 허용하도록하는 충분한 안정성을 지니며 본원에서 설명된 목적(예를 들어, 대상체에게 치료 또는 예방적 투여)에 유용하도록 충분한 시간동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
PI3K
본원에서 기재된 것은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K), 예를 들어, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제의 클래스 I 타입 IA 및 클래스 I 타입 IB 부류의 구성원인 PI3K-δ 및 PI3K-γ와 같은 동형을 억제할 수 있는 화합물이다. 이들 키나아제는 촉매 서브 유닛(p110-δ/-γ) 및 조절 p85 서브 유닛을 포함하는 이종이량체 복합체이다. PI3K-δ 및 PI3K-γ는 주로 백혈구에서 발현되며 면역계의 조절에 많은 역할을 수행한다. PI3K-δ는 림프 조직에서의 B 세포 활성화, 증식, 호밍 및 유지에 관여하는 것으로 나타났다. PI3K-γ는 T-세포 증식 및 사이토카인 생성을 조절한다.
PI3K-δ와 PI3K-γ는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소포성 림프종(FL) 및 지연성 비호지킨 림프종(iNHL)을 포함하는 다수의 혈액 매개 암에서 조절되지 않으며, 이들 키나아제의 과발현 및 획득된 구성적 활성 양자가 발생할 수 있다.
PI3K-δ 신호 전달은 악성 B 세포 증식을 유도한다. 소분자 억제제 이델랄리십을 사용한 PI3K-δ의 선택적 억제는 리툭시맙과 조합으로 사용시 클리닉에서 CLL의 치료에 효과가 있음이 입증되었다. PI3K-γ 활성화는 혈관형성 및 종양 성장과 관련된 종양에 대한 염증 세포 모집의 핵심이며, 이는 PI3K-γ의 녹다운 또는 약리학적 억제로 인해 약화시킬 수 있다.
이들 두 키나아제는 면역 기능의 보완적 역할을 하기 때문에, PI3K-δ 및 PI3K-γ의 이중 억제도 또한 질환 조절을 위한 매력적인 전략이다. 이중 억제제 두벨리십은 CLL 세포 증식 어세이에서 효과적인 것으로 밝혀졌으며 현재 단독으로 또는 단일 클론 항체 요법(mAbs)과의 조합으로 CLL 및 FL에 대한 III 상 임상 시도, 및 iNHL에 대한 II 상 임상 시도에 있다. 추가로 두벨리십은 류마티스 관절염의 뮤린 모델에서 강력한 항염증 및 관절 보호 효과가 있다.
따라서, 본원에서 기재된 것은 피리미도-디아제피논 스캐폴드 주변 기반의 일련의 화합물이다. 2-아미노-5,8,11-트리메틸-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온 스캐폴드 기재의 것들을 포함하는 이러한 화합물은 PI3K-δ의 강력하고 선택적인 억제제이거나 또는 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 선택적인 이중 억제제 일 수 있다.
PI3K
억제제 화합물
본원에서 기재된 것은 피리미도-디아제피논 스캐폴드 주위에 근거한 일련의 화합물이다. 이러한 화합물은 키나아제(예를 들어, PI3K-γ 및 PI3K-δ와 같은 PI3K 동형을 포함하는 PI3K)의 억제제일 수 있으며 본원에서 "PI3K 억제제 화합물"을 의미한다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이고, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며; p는 0-4이다.
실시양태에서, 각각의 R2 및 R5는 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 또는 n-펜틸)이다.
실시양태에서, R2 및 R5는 각기 메틸이다.
특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디노, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며; 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 알콕시, CO2Me,
및 
으로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환된다.
실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되고, 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 F-1-a 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0 또는 1이다.
실시양태에서, p는 0이다.
실시양태에서, p는 1이고 R7은 비치환된 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, 또는 n-펜틸)이다.
특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디노, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며; 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 알콕시, CO2Me,
및 
으로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환된다.
실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되고, 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
실시양태에서 화합물은 하기 화학식 F-1-b 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 RB는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RB는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있으며
p는 0 또는 1이다.
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 F-1-c에 따른 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R7은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이고, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R7은 비치환된 알킬이다.
실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)인 치환기를 포함하며, 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다. 실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 1-3개의 치환기로 더 치환되며,
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며; 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합하여 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있다.
R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
실시양태에서, 화합물은 본원에서 기재된 바의 화합물 1-33 중의 어느 하나의 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다.
실시양태에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조를 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 A-1에 따르는 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이다:
상기 식에서,
X는 CHR4, CR4, NH, NR4 또는 N이고;
Y는 NR5, N, S, SO, SO2, O, CHR5, 또는 CR5이며; X 및 Y중 적어도 하나는 NH, NR4, NR5, N, S, SO, SO2, 또는 O이고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
B는 단일 결합 또는 이중 결합이고, A 및 B 모두는 이중 결합이 아니며;
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
또는 R3 및 X는 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴을 형성하며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
또는 X 및 Y는 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴을 형성하며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X가 CR4 또는 CHR4이고, Y가 NR5인 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고; R5가 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 화합물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 X 및 Y가 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환된 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R3 및 X가 이들이 부착된 원자와 함께 3-8원 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴을 형성하고; 이들 각각은 임의로 치환된 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 X가 N이고 Y가 CR5인 화합물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, R5는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 B-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 아릴, 또는 헤테로아릴이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 수소 또는 메틸이고;
R4는 수소 또는 메틸이며;
R6은 수소이다.
한 실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 N(RA)(RA), C(O)NH(RA), 알콕시, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며; 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 및 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
또 다른 추가의 실시양태에서, R1은 알콕시,
으로부터 선택된 0-4 개의 치환기로 치환된다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 C-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴이고, 이들은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 수소이며;
R4는 수소이고;
R6은 수소이다.
특정 실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 알콕시, 또는 헤테로시클릭으로부터 선택되며, 이들은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1은 알콕시,
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 D-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-6이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 알킬, 페닐, 시클로헥실, 피페리디닐, 퀴놀리닐, 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며; 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 알킬, 알콕시, 히드록실,
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 E-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-6이다.
특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디노, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 추가의 실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며; 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 알콕시,
으로부터 선택된 0-4 개의 치환기로 치환된다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 F-I-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
Y는 S, SO, SO2, 또는 O이고;
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-4이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되고;
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, R1은 알콕시, CO2Me,
및 
으로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환된다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 G-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디노, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며; 여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 알콕시, 히드록실,
또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 시클로펜틸이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
A는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
X는 임의의 치환기(예를 들어, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로알킬, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴,-NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬-SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오메틸)이며;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 임의로 치환된 알킬(아르알킬 포함), 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고;
E는 NR2 또는 CHR2이며;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이고, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬(아르알킬 포함), 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, E는 NR2이다. 특정 실시양태에서, R2는 H 또는-CH3이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬(아르알킬 포함), 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬(아르알킬 포함), 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 -OH 또는 -O-(임의로 치환된 알킬)이고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이고; R1은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는 티오펜 고리의 인접 원자 상의 2개의 X 모이어티는 이들이 부착된 원자와 함께, 페닐 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이며;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이며;
Z은 O 또는 S이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
A는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2 및 R2'는 각기 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
또는 Y 및 R2'는 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
이들 화합물의 제조를 위한 예시적인 방법은 본원 및 그의 전체가 각기 참고로 통합된 국제 공개 번호 WO2010/080712 및 WO2014145909에 기재되어 있다.
또 다른 실시 양태는 본원에서 기술된 반응 중 임의의 하나 또는 이의 조합을 사용하여 본원의 임의의 화학식의 화합물을 제조하는 방법이다. 이 방법은 본원에서 기술된 하나 이상의 중간체 또는 화학 시약의 사용을 포함할 수 있다.
또 다른 양상은 본원에서 기술된 임의의 화학식의 동위원소 표지된 화합물이다. 이러한 화합물은 화합물에 도입된 방사성이거나 방사성이 아닐 수 있는 하나 이상의 동위 원소 원자(예를 들어, 3H, 2H, 14C, 13C, 35S, 32P, 125I 및 131I)를 갖는다. 이러한 화합물은 약물 대사 연구 및 진단뿐만 아니라 치료 적용에 유용하다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 유리산 형태의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
유리산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 각기 상응하는 염기 부가 염 또는 산부가 염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 산부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨, 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환 시킬 수 있다. 염기 부가 염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예를 들어, 염산, 등.)으로 처리하여 상응하는 유리산으로 전환 시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 더 자세한 설명은 문헌[Saulnier et al.,(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 본 발명의 비 유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제(예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트, 등)와 반응시킴으로써 적절한 전구약물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 대한 적용 가능한 기술의 상세한 설명은 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 본 발명의 공정 동안 편리하게 제조되거나, 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화하여 편리하게 제조될 수 있다.
본원의 방법에 유용한 산 및 염기는 당 업계에 공지되어 있다. 산 촉매는 성질이 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화 알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캄퍼술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 이터븀 트리플레이트)일 수 있는 임의의 산성 화학물질이다. 산은 화학 반응을 용이하게 하기 위해 촉매 또는 화학양론적 양에서 유용하다. 염기는 성질이 무기(예를 들어, 중탄산 나트륨, 수산화 칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는 임의의 염기성 화학물질이다. 염기는 화학 반응을 용이하게 하기 위해 촉매 또는 화학양론적 양에서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 이중 결합 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 이러한 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물, 및 cis- 또는 trans- 또는 E- 또는 Z- 이중 이성질체 형태, 및 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산에 대하여 (D)- 또는 (L)- 로서, 절대 입체화학으로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태로 발생할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명백히 포함된다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의해 또는 라세미 혼합물을 분할함에 의해 이들 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복된 결정화에 의해 또는 당업자에게 공지된 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다.
분할에 관한 추가의 상세한 설명은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다수의 호변 이성질체 형태로 나타낼 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 명백히 포함한다(예를 들어, 고리계의 알킬화는 다중 위치에서의 알킬화를 초래할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 반응 생성물을 명백히 포함한다). 본원에서 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하거나 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 때, 달리 명시하지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 양자를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태도 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의를 위해 선택되며, 텍스트가 그렇게 언급하지 않는 한 특정 배열을 나타내도록 의도하는 것은 아니다; 따라서 본원에서 임의로 트랜스로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 임의의 비율의 둘의 혼합물 일 수 있다. 이러한 화합물의 이러한 이성질체 형태 모두는 본 발명에서 명백히 포함된다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 컬럼 크로마토 그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 더 정제될 수 있다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 다양한 합성 단계가 대안적인 차례 또는 순서로 수행되어 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 본원에서 기술된 용매, 온도, 반응 지속 시간 등은 단지 설명의 목적 일뿐이며 당업자는 반응 조건의 변화가 본 발명의 원하는 가교된 매크로시클릭 생성물을 생성할 수 있음을 인정할 것이다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 전환 및 보호기 방법론(보호 및 탈 보호)은 당업계에 공지되어 있으며 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)] 및 이의 후속 판에 기재된 바와 같은 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 성질을 향상시키기 위해 본원에서 기술 된 임의의 합성 수단을 통한 다양한 작용기를 부가함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며 생물학적인 계(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 유효성을 증가시키며, 주사 투여를 허용하는 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고 분비 속도를 변경시키는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 그의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 본원에서 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 모두로 지칭되는 경우와 화학 구조 및 화학명이 충돌하는 경우, 화학 구조는 화합물의 식별을 결정한다.
본원에서 임의의 변수의 정의로 화학기의 리스트 설명은 임의의 단일기 또는 리스트된 기의 조합으로서 그 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 실시양태의 설명은 임의의 단일 실시양태로서의 실시양태 또는 임의의 다른 실시양태 또는 그의 일부와의 조합을 포함한다.
방법
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 PI3K 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 PI3K 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 PI3K 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 억제하는 방법을 제공한다.
PI3K-δ 및 PI3K-γ는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 클래스 I 타입 IA 및 클래스 I 타입 IB 부류의 구성원이다. 유비쿼터스로 발현되는 관련 PI3K-α/-β와는 달리, PI3K-δ 및 PI3K-γ는 주로 백혈구에서 발현되며 면역계의 조절에 많은 역할을 수행한다. PI3K-δ는 림프 조직에서 B 세포 활성화, 증식, 호밍 및 유지에 관여하는 밝혀졌으며, PI3K-γ는 T 세포 증식 및 사이토카인 생성을 조절한다(참고문헌 1). PI3K-δ및 PI3K-γ는 PI3K/Akt/mTOR 경로의 핵심 노드인 각기 B- 및 T- 세포에서 주로 발현된 PI3K 동형이다. 이 경로는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소포성 림프종(FL) 및 지연성 비호지킨 림프종(iNHL)을 포함하는 다수의 혈액 매개 암에서 잘못 조절된다(참고문헌 1).
PI3K-δ 신호 전달은 악성 B 세포 증식을 유도한다. 소분자 억제제 이델랄리십을 사용한 PI3K-δ의 선택적 억제는 B-림프구 항원 CD20을 표적으로 하는 키메라 단일 클론 항체인 리툭시맙과 조합하여 사용될 때 CLL에 대하여 효과적인 치료제임이 입증되었다(참고문헌 2). PI3K-γ 활성화는 혈관 형성 및 종양 성장과 관련된 종양에 대한 염증 세포 동원의 핵심이며, 이것은 PI3K-γ의 녹다운 또는 약리학적 억제에 의해 약화시킬 수 있다(참고문헌 3).
이들 두 가지 키나제는 면역 기능에 있어 뚜렷하고 보완적인 역할을 하므로 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 이중 억제는 또한 혈액암을 광범위하게 표적화 하기 위한 매력적인 전략이다. PI3K-δ/γ의 억제는 클리닉에서 보고된 경증의 가역적 부작용에 잘 견딘다(참고문헌 4). 이중 억제제 두벨리십은 CLL 세포 증식 어세이에서 효과가 있는 것으로 나타났으며, 현재 CLL, FL에 대한 III 상 임상 시도 및 iNHL에 대한 II 상 임상 시도를 단독으로 또는 단일 클론 항체 요법과의 조합으로 진행 중이다(참고문헌 5). 또한 두벨리십은 류마티스 관절염의 뮤린 모델에서 강력한 항염증 및 관절 보호 효과를 갖는다(참고문헌 6). 경증 알레르기성 천식에서 Ila 상 탐구 임상 시도는 차세대 PI3K-δ/γ 억제제가 이 질환 분야에서도 효과적임을 입증하는 개념 증명을 나타내는 몇몇 2차 엔드포인트를 충족시켰다(참고문헌 7).
도식 1은 PI3K-δ/γ 선택적 억제제의 구조를 제공한다. 현재 PI3K-δ/γ의 보고된 선택적 이중 억제제는 이소퀴놀린-1(2H)-온 또는 퀴나졸린-4(3H)-온 스캐폴드(참고문헌 8)를 근거로 한다. 본원에서 기술된 것은 PI3K-δ 신호 전달에 대하여 필적할만한 효소의 효능 및 세포 효과를 갖는 5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][l,4]디아제핀-6-온 스캐폴드를 근거로 한 일련의 강력하고 선택적인 PI3K-δ/γ 억제제에 관한 연구이다.
도식 1
실시양태에서, 본원에서 기재된 키나아제 억제제 화합물은 PI3K-γ를 억제한다. 실시양태에서, 본원에서 기재된 키나아제 억제제 화합물은 PI3K-δ를 억제한다. 실시양태에서, 본원에서 기재된 키나아제 억제제 화합물은 PI3K-γ 및 PI3K-δ 모두를 억제한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 질환이 PI3K-δ에 의해 매개되는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 질환이 PI3K-γ에 의해 매개되는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 질환이 PI3K-γ 및 PI3K-δ에 의해 매개되는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 질환이 암 또는 증식성 질환인 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 질환은 폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부, 및 골 암, 위, 유방, 췌장암, 신경교종, 및 간세포 암종, 유두상 신장 암종, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 및 고형 종양이다. 실시양태에서, 암은 혈액 매개 암(예를 들어, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소포성 림프종(FL) 또는 지연성 비호지킨 림프종(iNHL))이다. 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소포성 림프종(FL), 또는 지연성 비호지킨 림프종(iNHL)이다.
실시양태에서, 질환은 염증성 질환 또는 자가면역 장애이다. 추가의 실시양태에서, 질환은 알레르기, 천식, 사구체신염, 염증, 루푸스, 또는 류마티스 관절염이다.
또 다른 실시양태에서, 질환은 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 기타 관절염 상태, 전신 홍반 루푸스(SLE), 피부 관련 질병, 건선, 습진, 화상, 피부염, 신경염증, 알레르기, 통증, 신경병성 통증, 열, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증, 천식, 규폐증, 만성 폐 염증성 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 심혈관 질환, 동맥 경화증, 심근 경색(심근 경색 후 징후 포함), 혈전증, 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상, 뿐만 아니라 고혈압 및/또는 심부전과 관련된 합병증 예컨대 혈관 기관 손상, 재협착, 심근병증, 허혈성 및 출혈성 뇌졸증을 포함하는 뇌졸증, 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 뇌졸증 및 뇌 허혈을 포함하는 허혈, 및 심장/관상 우회로 인한 허혈, 신경변성 장애, 간 질환 및 신장염, 위장 상태, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 궤양성 질환, 위궤양, 바이러스 및 세균 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, HIV 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성 종양에 의한 이차 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 의한 이차 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 증후군), 폐렴, 헤르페스 바이러스, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 자가면역 질환, 이식편 대 숙주 반응 및 동종이식 거부반응, 골 흡수 질환의 치료, 골다공증, 다발성 경화증, 암, 백혈병, 림프종, 결장직장 암, 뇌암, 골암, 상피 세포 유래 신생물(상피 암종), 기저 세포 암종, 선암종, 위장암, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 편평 세포 및/또는 기저 세포 암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 인체 전반의 상피 세포에 영향을 미치는 다른 알려진 암, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 전골수세포 백혈병(APL), 신생물을 포함하는 혈관형성, 전이, 중추 신경계 장애, 염증 또는 세포사멸 성분을 갖는 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 및 말초 신경병증, 개의 B 세포 림프종이다.
추가의 실시양태에서, 질환은 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 기타 관절염 상태, 전신 홍반 루푸스(SLE), 피부 관련 질병, 건선, 습진, 피부염, 통증, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증, 천식, 만성 폐 염증성 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 심혈관 질환, 동맥 경화증, 심근 경색(심근 경색 후 징후 포함), 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 백혈병, 림프종이다.
여전히 추가의 실시양태에서, 질환은 혈관형성, 죽상경화증, 관절염, 당뇨 망막병증, 염증, 염증성 장 질환, 중증근무력증, 다발성 경화증, 골관절염, 췌장염, 건선, 재협착, 또는 쇼그렌 증후군이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 키나아제 매개 장애의 치료를 필요로 하는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 키나아제 매개 장애의 치료 방법을 제공한다.
실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 PI3K-δ의 억제제이다. 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 PI3K-γ의 억제제이다. 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 PI3K-δ의 선택적 억제제이다. 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 PI3K-γ의 억제제이다. 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 이중 억제제이다. 실시양태에서, 본원에서 기재된 화합물은 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 선택적 이중 억제제이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 추가의 치료제가 투여된다. 실시양태에서, 추가의 치료제는 항염증제이다. 실시양태에서, 추가의 치료제는 화학요법제이다. 실시양태에서, 추가의 치료제는 단일클론 항체이다.
추가의 실시양태에서, 화합물 및 추가의 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제의존성 세포 성장을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물을 투여하는 것을 포함하는 키나아제의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체가 인간인 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 키나아제 억제제가 PI3K-γ 및/또는 PI3K-δ를 약 1 마이크로몰 미만으로 억제하기 위한 Ki를 갖는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물의 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 단백질 키나아제(예를 들어, PI3K-γ 및/또는 PI3K-δ를 포함하는 PI3K)의 억제제이며, 따라서 본원에서 기재된 다른 용도와 함께, 질환, 장애, 및 상태의 치료에 유용한 화합물 또는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함한다.
본 발명의 단백질 키나아제(예를 들어, PI3K-γ 및/또는 PI3K-δ를 포함하는 PI3K)의 억제제, 화합물 및 조성물은 단백질 키나아제가 질환, 상태, 또는 장애에 연루되는 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 감소시키기 위해 특히 유용하다. 한 양상에서, 본 발명은 단백질 키나아제가 질환 상태에 연루되는 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 효소 활성의 억제가 질환의 치료에 연루되는 키나아제 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 단백질 키나아제에 결합함에 의해 효소 활성을 억제하는 화합물로 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양상은 단백질 키나아제 억제제로 키나아제의 효소 활성을 억제함에 의해 키나아제 질환, 상태, 또는 장애의 중증도를 치료 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 및 과증식성 질환, 면역 매개 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식, 및 알츠하이머병으로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 다른 실시양태에서, 상기 상태는 증식성 장애 및 신경변성 장애로부터 선택된다.
본 발명의 한 양상은 과도하거나 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애, 및 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 질환은 증식성 또는 과증식성 질환, 및 신경변성 질환을 포함한다. 증식성 및 과증식성 질환의 예는 제한함이 없이 암을 포함한다. 용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 암을 포함한다: 유방; 난소; 자궁 경부; 전립선; 고환, 비뇨생식 관; 식도; 후두, 교모세포종; 신경모세포종; 위; 피부, 각질가시세포종; 폐, 유표피 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종; 뼈; 결장; 결장직장; 선종; 췌장, 선암종; 갑상선, 소포 암종, 미분화된 암종, 유두 암종; 정상피종; 흑색종; 육종; 방광 암종; 간 암종 및 담도; 신장 암종; 골수성 장애; 림프구성 장애, 호지킨, 털 세포; 협강 및 인두(구강), 입술, 혀, 입, 인두; 소장; 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추 신경계; 만성 골수성 백혈병(CML), 및 백혈병. 용어 "암"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기 암: 골수종, 림프종, 또는 위, 신장으로부터 선택된 암 또는 및 하기 암: 두경부, 구인두, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막, 간암종, 비 호지킨 림프종, 및 폐를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 결장직장, 갑상선, 유방, 및 폐암; 및 골수증식성 장애, 예컨대 진성 다혈증, 혈소판증가증, 골수섬유증이 있는 골수화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 과다호산구 증후군, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 및 전신 마스트 세포 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조혈성 장애, 특히, 급성 골수성 백혈병(AMLi), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수세포 백혈병, 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)의 치료에 유용하다.
신경변성 질환의 예는 제한함이 없이, 알츠하이머병을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 유효량의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 신경변성 질환으로부터 선택된 질환의 중증도를 감소 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 신경변성 질환으로부터 선택된 질환의 중증도를 감소 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
단백질 키나아제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 샘플에서 유용하다. 본 발명의 한 양상은 생물학적 샘플에서 단백질 키나아제 활성을 억제하는 것에 관한 것으로, 이 방법은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용된 바의 용어 "생물학적 샘플"은 제한함이 없이, 세포 배양액 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함하는 시험관 내 또는 생체 외 샘플을 의미한다. 생물학적 샘플 내의 단백질 키나아제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수혈, 장기 이식, 및 생물학적 표본 저장을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 생물학적 및 병리학적 현상에서 단백질 키나아제의 연구; 이러한 단백질 키나아제에 의해 매개된 세포 내 신호 전달 경로의 연구; 및 새로운 단백질 키나아제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 생물학적 어세이 예컨대 효소 어세이 및 세포 기반 어세이를 포함한다.
단백질 키나아제 억제제로서 화합물의 활성은 시험관 내, 생체 내 또는 세포주에서 어세이될 수 있다. 시험관 내 어세이는 키나아제 활성 또는 활성화된 키나아제의 ATP아제 활성의 억제를 결정하는 어세이를 포함한다. 대안적인 시험관 내 어세이는 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하고, 결합 전에 억제제를 방사성 표지하며, 억제제/키나아제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 결정함에 의해, 또는 새로운 억제제가 공지된 방사성리간드에 결합된 키나아제와 인큐베이션되는 경쟁 실험을 수행함에 의해 측정될 수 있다. 다양한 키나아제의 억제제로서 본 발명에서 이용된 화합물을 어세이하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 나타낸다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 임의의 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 방법을 더 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 임의의 상기 용도에 대해, 요구되는 용량은 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
약제학적 조성물
또 다른 양상에서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 캐리어와 함께 본원에서 기재된 바의 키나아제 억제제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 염, 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 장 내, 예를 들어, 경구적으로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어, 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 국소적으로, 예를 들어, 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 코 또는 좌약 형태로 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와 결합한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의한 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 a) 희석제, 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제를 위해 또한 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 또는 폴리비닐피롤리돈; 원한다면 d) 붕괴제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 또는 발포 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사 가능한 조성물은 수성 등장액 또는 현탁액 일 수 있으며, 좌약은 지방 유화액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 애주번트를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 치료학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제형은 캐리어와 함께 본 발명의 화합물의 유효량을 포함한다. 캐리어는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 지지 부재(backing member), 임의로 캐리어와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 소정의 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 배리어, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴드 형태이다. 매트릭스 경피 제형도 또한 사용할 수 있다. 국소 적용, 예를 들어 피부 및 눈에 국소 적용을 하기 위한 적합한 제형은 바람직하게는 당 업계에 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 젤이다. 이는 가용화제, 안정화제, 긴장성 증강제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합(약제학적 조합)하여 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상승 효과는 다른 면역조절 또는 항염증 물질과 함께, 예를 들어 시클로스포린, 라파마이신, 또는 아스코마이신, 또는 이의 면역억제 유사체, 예를 들어 시클로스포린 A(CsA), 시클로스포린 G, FK-506, 라파마이신, 또는 유사한 화합물, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르(brequinar), 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin), 면역억제 항체, 특히 백혈구 수용체를 위한 단일클론 항체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드, 또는 다른 면역조절 화합물, 예컨대 CTLA41g와 조합하여 사용될 때 발생한다. 본 발명의 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 공동 투여된 화합물의 용량은 당연히 사용된 공동약물의 타입, 사용된 특정 약물, 치료되는 상태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 캐리어와 함께 제형화된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 캐리어"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 타입의 제형 보조제를 의미한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장 내, 비경구적으로, 수조 내, 질 내, 복강 내, 국소적으로(분말, 연고, 또는 점적액에 의해), 구강, 또는 경구 또는 코 스프레이로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용 가능한 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투약 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향료, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화 될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 무자극 고정유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 제제로 사용된다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 물 용해도를 갖는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그 후 결국 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 그의 용해 속도에 의존한다. 대안적으로 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클 내에서 약물을 용해 또는 현탁 현탁시킴으로써 달성된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 적합한 비자극성 부형제 또는 캐리어 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜과 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조될 수 있는 좌약, 또는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스이다.
유사한 타입의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 부형제로 사용하는 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서도 또한 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태 일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투약 형태는 코팅제 및 외피제 예컨대 장용 코팅제, 방출 제어 코팅제 및 약제 제형화 기술에서 공지된 다른 코팅제와 함께 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한 통상적인 실행에서와같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스와 같은 다른 타정 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용 가능한 캐리어 및 요구에 따라 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점안제, 눈 연고, 분말 및 용액도 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제 예컨대 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 함유할 수 있다.
경피 패치는 몸에 화합물의 제어된 전달을 제공한다는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 적절한 매질 내에서 화합물을 용해 또는 분배하여 만들 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 장애는 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 양 및 시간으로 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여함에 의해 대상, 예컨대 인간 또는 다른 동물에서 치료 또는 예방된다. 본원에서 사용되는 바의 용어 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 대상체에서 장애의 증상을 감소시키기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 의학 분야에서 잘 알려진 바와 같이 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 어떤 의학 치료에도 적용 가능한 합리적 이익/위험비에 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 당업계에 공지된 임의의 통상적이고 허용 가능한 방식을 통해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 치료적 유효량은 질환의 심각도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 일반적으로, 만족할만한 결과는 약 0.03 내지 2.5 mg/kg 체중의 1일 용량에서 전신적으로 수득되는 것을 나타낸다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지시된 1일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위로, 예를 들어 하루에 4회 이하의 분할된 복용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료학적 양 또는 복용량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/Kg 범위일 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 단일 또는 다중 복용량으로 하루에 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 치료학적 양 또는 복용량은 또한 다른 약제와의 공동 사용의 가능성뿐만 아니라 투여 경로에 따라 변화할 것이다.
환자의 상태가 개선되면, 필요시 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 복용량을 유지하여 투여할 수 있다. 후속적으로, 용량 또는 투여 빈도, 또는 모두는 증상이 원하는 수준으로 경감되어 치료가 중단되어야 할 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 증상의 함수로서 감소 될 수 있다. 그러나 대상체는 질환 증상의 임의의 재발시 장기간에 걸쳐 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
그러나 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의가 결정할 것임을 이해하여야 할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 억제 복용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식습관; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 조합 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할것이다.
본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 키나아제 억제제 화합물인 제1 약제 및 b) 적어도 하나의 협력 약제(co-agent)를 포함하는 약제학적 조합, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다.
본원에서 활용되는 바의 용어 "공동 투여(co-administration)" 또는 "조합 투여(combined administration)" 등은 단일 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 약제가 동일한 투여 경로 또는 동시에 투여될 필요가 없는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "약제학적 조합(pharmaceutical combination)"은 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 활성 성분의 고정된 조합 및 비고정된 조합 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합(fixed combination)""은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 협력 약제가 단일 실체 또는 용량의 형태로 둘다 환자에게 동시에 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합(non-fixed combination)"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 협력 약제가 개별 실체로서 동시에, 함께 또는 순차적으로 특정 시간 제한 없이 환자에게 둘다 투여되며, 이러한 투여는 환자의 신체에서 두 화합물의 치료학적으로 효과적인 수준을 제공하는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3 이상의 활성 성분의 투여에 적용한다.
특정 실시양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함한다. 예를 들어, 화학요법제 또는 다른 항증식제가 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 공지된 화학요법제의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 글리벡™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파마미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 및 백금 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물과 또한 조합될 수 있는 약제의 기타 예는 제한함이 없이 하기를 포함한다: 아리셉트l8 및 엑셀론(R)과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예를 들어, 아보넥스(R) 및 레비프(R)), 코팍손(R), 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료를 위한 약제; 알부테롤 및 싱귤레어(R)와 같은 천식 치료제; 자이프렉사, 리스페달, 쎄로켈, 및 할로페리돌과 같은 조현병 치료를 위한 약제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-I RA, 아자티오프린, 시클로포스파마미드, 및 술파살라진과 같은 항염증제; 시클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 및 술파살라진과 같은 면역조절 및 면역억제제; 신경영양 인자 예컨대 아세틸콜린에스테라아제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항파킨슨병 약제; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료를 위한 약제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료를 위한 약제; 코르티코스테로이드, 항백혈병 약제, 및 성장 인자와 같은 혈액 장애의 치료를 위한 약제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애의 치료를 위한 약제. 약제학적으로 허용 가능한 캐리어로 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 소르브산 칼륨, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 슈가 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 오일 예컨대 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, 한천; 완충제 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원 물, 등장성 염수; 링거 용액; 에틸알콜, 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 다른 비독성인 상용성 윤활제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 배합자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다. 단백질 키나아제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 인간에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 배합될 수 있다. 단백질 키나아제-매개 상태를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 단백질 억제제 및 약제학적으로 허용 가능한 캐리어를 포함하는 이들 약제학적 조성물은 본 발명의 또 다른 실시양태이다
또 다른 양상에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 본원에서 기재된 하나 이상의 키나아제 억제제 화합물로부터 선택된 키나아제 활성을 억제할 수 있는 화합물, 및 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 단지 예시로서 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기의 실시예와 관련하여 더 잘 이해 될 것이다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 제한함이 없이, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제형 및/또는 방법에 관한 것들을 포함하는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상 및 첨부된 청구 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
약어
PI3K, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제.
CLL, 만성 림프구성 백혈병.
FL, 소포성 림프종.
iNHL, 지연성 비호지킨 림프종.
T-ALL, T-세포 급성 림프구성 백혈병.
Akt, 단백질 키나아제 B.
BTK, 브루톤형 티로신 키나아제.
mTOR, 라파마이신의 기계론적 표적.
DNA-PK, DNA-의존적 단백질 키나아제.
BRD4, 브로모도메인 함유 단백질 4.
화학
일반 방법.
달리 언급하지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 얻어졌으며 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 500 MHz 브루커 어밴스 III 분광기(Bruker Avance III spectrometer)에서 기록되었으며 화학적 이동은 테트라메틸실란(TMS)으로부터 백만분율(ppm, δ) 다운필드로 보고된다. 커플링 상수(J)는 Hz으로 보고된다. 스핀 다중도는 s(단일선), br(광역 단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선) 및 m(다중선)으로 기재된다. 질량 스펙트럼은 워터스 액퀴티(Waters Acquity) I UPLC에서 얻어졌다. 분취 HPLC는 0.05 % 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유하는 물에서 15-95 % 메탄올의 구배를 사용하여 워터스 썬파이어(Waters Sunfire) C18 컬럼(19 mm x 50 mm, 5 μΜ)에서 20 mL/min의 유속으로 22분(28 분 실행 시간)에 걸쳐 수행하였다. 어세이된 화합물을 단리하고 TFA 염으로 시험하였다. 어세이된 화합물의 순도는 역상 HPLC 분석에 의해 결정된 바와 같이 모든 경우 95 % 초과이었다.
일반적인 합성 도식
화합물은 5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온의 합성을 위한 합성 경로를 제공하는 도식 2에 따라 합성하였다.
도식 2
반응 조건, i) DIEA, 1,4-디옥산, 50℃; ii) Fe, AcOH, 50℃; iii) NaH, MeI, DMF, 0℃; iv) XPhos, Pd2(dba)3, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 95℃.
도식 3은 아닐린으로의 합성 경로를 제공한다.
도식 3
화합물
1-((3-
니트로페닐
)술포닐)피페리딘-4-올.
3-아미노 벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 2.26 mmol), 피페리딘-4-올(252 mg, 2.48 mmol), Et3N(800μL, 5.65 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)에 붓고 디클로로메탄(50 mL) x 3으로 추출하였다. 유기물을 조합하고 염수(20 mL)로 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다(644 mg, 2.26 mmol, 정량적). MS(ESI) m/z 287(M + H)+
1-((3- 아미노페닐 )술포닐)피페리딘-4-올. 1-((3-니트로페닐)술포닐)피페리딘-4-올(644 mg, 2.26 mg) 및 활성탄 상의 10 % 팔라듐(130 mg, 20% w/w)을 MeOH 내에 현탁시키고 H2 대기하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(546 mg, 2.12 mmol, 93%)을 황백색(off-white) 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.24(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.84(dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.82(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.80-6.76(m, 2H), 5.64(s, 2H), 2.89(s, 1H), 2.43(s, 5H), 2.19(s, 3H). MS(ESI) m/z 257(M + H)+
에틸 2-((2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4-일)( 메틸 )아미노)-5- 메틸벤조에이트. 에틸 5-메틸-2-(메틸아미노)벤조에이트(2.61 g, 13.5 mmol), 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(4.0 g, 20.3 mmol) 및 DIEA(4.7 mL, 27 mmol)를 1,4-디옥산에서 용해시키고 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 농축하고 잔류물은 물(50 mL)로 희석 및 DCM(200 mL) x 3으로 추출하였다. 유기물을 조합하고 염수(20 mL)로 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(3.19 g, 9.11 mmol, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 351(M + H)+
2- 클로로 -8,11-디메틸-5,11- 디히드로 -6H- 벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀 -6-온. 아세트산(100 mL) 중의 에틸 2-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-5-메틸벤조에이트(4.3 g, 12.3 mmol) 및 철 분말(6.87 g, 123.0 mmol)을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 과량의 철을 제거하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 얼음물에 붓고 이것으로부터 여과로 수집되는 고체 침전물을 얻고, 물로 세척 및 공기 건조하여 표제 화합물(2.36 g, 8.58 mmol, 70%)을 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38(s, 2H), 7.16(s, 1H), 3.31(s, 3H), 2.27(s, 3H). MS(ESI) m/z 275(M + H)+
2- 클로로 -5,8,11- 트리메틸 -5,11- 디히드로 -6H- 벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀 -6-온. DMF(50.0 mL) 중의 2-클로로-8,11-디메틸-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온(1.02 g, 3.71 mmol) 및 MeI(0.35 mL, 5.6 mmol)의 교반 현탁액에 -10℃에서 NaH(500 mg, 광유 중의 60 % 현탁액)를 첨가하고 반응물을 서서히 0℃로 가온시켰다. LC-MS의 모니터링으로 반응 완료 후, 용액을 얼음물에 붓고 고체 침전물을 생성하였다. 침전물을 여과로 수집, 물로 세척 및 공기 건조하여 표제 화합물(1.07g, 3.71 mmol, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.39(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.28(s, 3H). MS(ESI) m/z 289(M + H)+
2-((3-((4- 히드록시피페리딘 -1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,8,11- 트리메틸 -5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온. 1,4-디옥산(5.0 mL) 중의 2-((3-((4-히드록시피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,8,11-트리메틸-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온(12)(50 mg, 0.17 mmol), 1-((3-아미노페닐)술포닐)피페리딘-4-올(67 mg, 0.26 mg), XPhos(45 mg, 0.09 mmol), Pd2(dba)3(25 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(234 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄으로 용리하였다. 디클로로메탄을 진공에서 제거하고 생성된 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 0.10 mmol, 59%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.50-8.44(m, 2H), 7.91-7.84(m, 1H), 7.54(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.28(dt, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.76(ddd, J=11.8, 8.3, 3.5 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.80-1.71(m, 2H), 1.50-1.39(m, 2H). MS(ESI) m/z 509(M + H)+
화합물 1-11 및 13-18을 동일한 절차를 사용하여 합성하였다.
1-((3-
니트로페닐
)술포닐)피페리딘-4-올
3-아미노벤젠술포닐 클로라이드(500 mg, 2.26 mmol), 피페리딘-4-올(252 mg, 2.48 mmol), Et3N(800μL, 5.65 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)에 붓고 디클로로메탄(50 mL) x 3으로 추출하였다. 유기물을 조합하고 염수(20 mL)로 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다(644 mg, 2.26 mmol, 정량적). MS(ESI) m/z 287(M + H)+
1-((3-
아미노페닐
)술포닐)피페리딘-4-올
1-((3-니트로페닐)술포닐)피페리딘-4-올(644 mg, 2.26 mg) 및 활성탄 상의 10 % 팔라듐(130 mg, 20% w/w)을 MeOH 내에서 현탁시키고 H2 대기하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(546 mg, 2.12 mmol, 93%)을 황백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.24(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.84(dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.82(dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.80-6.76(m, 2H), 5.64(s, 2H), 2.89(s, 1H), 2.43(s, 5H), 2.19(s, 3H).
MS(ESI) m/z 257(M + H)+
에틸 2-((2-
클로로
-5-
니트로피리미딘
-4-일)(
메틸
)아미노)-5-
메틸벤조에이트
에틸 5-메틸-2-(메틸아미노)벤조에이트(2.61 g, 13.5 mmol), 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(4.0 g, 20.3 mmol) 및 DIEA(4.7 mL, 27 mmol)를 1,4-디옥산 내에서 용해시키고 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 물(50 mL)로 희석 및 DCM(200 mL) x 3으로 추출하였다. 유기물을 조합하고 염수(20 mL)로 세척, MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(3.19 g, 9.11 mmol, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 351(M + H)+
2-
클로로
-8,11-디메틸-5,11-
디히드로
-6H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-6온
아세트산(100 mL) 중의 에틸 2-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-5-메틸벤조에이트(4.3 g, 12.3 mmol) 및 철 분말(6.87 g, 123.0 mmol)을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 과량의 철을 제거하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 얼음물에 붓고 이것으로부터 여과로 수집되는 고체 침전물을 얻었으며, 물로 세척 및 공기 건조하여 표제 화합물(2.36 g, 8.58 mmol, 70%)을 황색 분말로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.38(s, 2H), 7.16(s, 1H), 3.31(s, 3H), 2.27(s, 3H).
MS(ESI) m/z 275(M + H)+
2-
클로로
-5,8,11-
트리메틸
-
5,11
-
디히드로
-6H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-6온
DMF(50.0 mL) 중의 2-클로로-8,11-디메틸-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온(1.02 g, 3.71 mmol) 및 MeI(0.35 mL, 5.6 mmol)의 교반 현탁액에 -10℃에서 NaH(500 mg, 광유 중의 60 % 현탁액)를 첨가하고 반응물을 서서히 0℃로 가온시켰다. LC-MS의 모니터링으로 반응 완료 후, 용액을 얼음물에 붓고 고체 침전물을 생성하였다. 침전물을 여과로 수집, 물로 세척 및 공기 건조하여 표제 화합물(1.07g, 3.71 mmol, 정량적)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ10.40(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.39(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 2.28(s, 3H).
MS(ESI) m/z 289(M + H)+
2-((3-((4-
히드록시피페리딘
-1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,8,11-
트리메틸
-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온
1,4-디옥산(5.0 mL) 중의 2-((3-((4-히드록시피페리딘-1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,8,11-트리메틸-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온(50 mg, 0.17 mmol), 1-((3-아미노페닐)술포닐)피페리딘-4-올(67 mg, 0.26 mg), XPhos(45 mg, 0.09 mmol), Pd2(dba)3(25 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(234 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 디클로로메탄으로 용리하였다. 디클로로메탄을 진공에서 제거하고 생성된 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 0.10 mmol, 59%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 8.50-8.44(m, 2H), 7.91-7.84(m, 1H), 7.54(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.28(dt, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.76(ddd, J=11.8, 8.3, 3.5 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.80-1.71(m, 2H), 1.50-1.39(m, 2H).
MS(ESI) m/z 509(M + H)+
화합물 1-11 및 13-18에 대한 특성 데이터
이들 각각의 화합물을 본원에서 기재된 바의 도식 2 및 3에 따라 제조하였다.
화합물 3
N-(1-((3-((5,8,11-
트리메틸
-6-옥소-6,11-
디히드로
-5H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-2-일)아미노)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아크릴아미드
MS(ESI) m/z 562(M + H)+
화합물 2
2-((4-((4- 아크릴로일피페라진 -1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,8,11- 트리메틸 -5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.01(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.70(dd, J=16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.04(dd, J=16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.62(s, 4H), 3.40(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.92-2.85(m, 4H), 2.27(s, 3H).
MS(ESI) m/z 548(M + H)+
화합물 1
2-((3-((4-
아크릴로일피페라진
-1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,8,11-
트리메틸
-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온
MS(ESI) m/z 548(M + H)+
화합물 4
N-(1-((4-((5,8,11-
트리메틸
-6-옥소-6,11-
디히드로
-5H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-2-일)아미노)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)아크릴아미드
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.01(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.17(dd, J=17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.04(dd, J=17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.55(dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.64-3.54(m, 2H), 3.53-3.44(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.89-1.75(m, 2H), 1.52-1.35(m, 2H).
MS(ESI) m/z 562(M + H)+
화합물 6
N-(4-((4-((5,8,11-
트리메틸
-6-옥소-6,11-
디히드로
-5H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-2-일)아미노)페닐)술폰아미도)페닐)아크릴아미드
MS(ESI) m/z 570(M + H)+
화합물 5
N-(4-((3-((5,8,11-
트리메틸
-6-옥소-6,11-
디히드로
-5H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-2-일)아미노)페닐)술폰아미도)페닐)아크릴아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.08(s, 1H), 10.06(s, 1H), 9.96(s, 1H), 8.47(t, J=1.9 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.53(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49-7.45(m, m), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.08(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 2H), 6.36(dd, J=17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.21(dd, J=17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.71(dd, J=10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.29(s, 3H), 2.26(s, 3H).
MS(ESI) m/z 570(M + H)+
화합물 3
N-(3-((4-((5,8,11-
트리메틸
-6-옥소-6,11-
디히드로
-5H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-2-일)아미노)페닐)술폰아미도)페닐)아크릴아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.15(s, 1H), 10.12(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.86(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.70(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.58-7.51(m, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.36-7.27(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.79(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.41(dd, J=17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.24(dd, J=17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.73(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.26(s, 3H).
MS(ESI) m/z 570(M + H)+
화합물 7
N-(3-((3-((5,8,11-
트리메틸
-6-옥소-6,11-
디히드로
-5H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-2-일)아미노)페닐)술폰아미도)페닐)아크릴아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25(s, 1H), 10.13(s, 1H), 9.96(s, 1H), 8.54-8.50(m, 1H), 8.39(s, 1H), 7.75-7.69(m, 2H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.48(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.29(m, 3H), 7.15(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.09(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.39(dd, J=17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.21(dd, J=17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.71(dd, J=10.1, 2.0 Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.27(s, 3H).
MS(ESI) m/z 570(M + H)+
화합물 15
3-((5,8,11-
트리메틸
-6-옥소-6,11-
디히드로
-5H-
벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀
-2-일)아미노)벤젠술폰아미드
1H NMR(500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.38(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.22(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 6.85(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82(d, J=7.9 Hz, 2H), 3.16(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.26(s, 3H).
MS(ESI) m/z 425(M + H)+
화합물 10
5,8,11-
트리메틸
-2-((3-((4-
메틸피페라진
-1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,11-
디히드로
-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.12(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66-7.56(m, 1H), 7.50(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.15(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.85-3.69(m, 2H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.40(d, J=14.7 Hz, 4H), 2.80(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.28(s, 3H).MS(ESI) m/z 508(M + H)+
화합물 11
5,8,11-
트리메틸
-2-((4-((4-
메틸피페라진
-1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,11-
디히드로
-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.11-8.02(m, 2H), 7.76-7.68(m, 2H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.37-7.30(m, 1H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85-3.67(m, 2H), 3.55-3.44(m, 2H), 3.44-3.35(m, 6H), 3.18(s, 2H), 2.80(s, 3H), 2.28(s, 3H).
MS(ESI) m/z 508(M + H)+
화합물 13
2-((4-((4-
히드록시피페리딘
-1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,8,11-
트리메틸
-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.00(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.52(dd, J=7.5, 3.7 Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.17-3.09(m, 2H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.48-1.38(m, 2H).
MS(ESI) m/z 509(M + H)+
화합물 33
5,8,11-
트리메틸
-2-((3-(피페라진-1-
일술포닐
)페닐)아미노)-5,11-
디히드로
-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.12(s, 1H), 8.74(s, 2H), 8.52(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.91(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.64-7.57(m, 1H), 7.50(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.28-3.17(m, 4H), 3.17-3.05(m, 4H), 2.28(s, 3H).
MS(ESI) m/z 494(M + H)+
화합물 9
5,8,11-
트리메틸
-2-((3-((4-
프로피오닐피페라진
-1-일)술포닐)페닐)아미노)-5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.07(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.49(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.28(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.60-3.47(m, 4H), 3.41(s, 3H), 3.38(s, 3H), 2.99-2.83(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.25(q, J=7.4 Hz, 2H), 0.90(t, J=7.4 Hz, 3H).
MS(ESI) m/z 550(M + H)+
생화학
일반
시험관 내 키나아제
어세이
및
BRD4
결합
어세이
PI3K-α, PI3K-β, PI3K-γ 및 PI3K-δ에 대한 효소 활성은 ADAPTA 어세이에서 시험하였다. AURKB 및 AURKB에 대한 활성을 Z'-Lyte 어세이에서 시험하였다. 모든 어세이는 각각의 키나제에 대해 Km의 ATP 농도로 수행하였다. BRD4_1 결합을 알파스크린 어세이를 사용하여 시험하였다. 모든 프로토콜은 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)에서 입수할 수 있다.
PI3K
-신호 전달
어세이
PI3K 세포 신호 전달 어세이를 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다(참고문헌 18).
증식
어세이
증식 어세이는 제품 매뉴얼에 기재된 바와 같이 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo)를 사용하여 저카트 또는 MOLT4 세포주에서 수행하였다.
S-스코어 계산
S10을 하기식에 따라 키놈스캔 데이터로부터 계산하였다:
실험 절차
IC
50
결정
PI3K-α, PI3K-β, PI3K-γ 및 PI3K-δ에 대한 효소 활성을 ADAPTA 어세이에서 시험하였다. AURKB 및 AURKB에 대한 활성을 Z'-Lyte 어세이에서 시험하였다. 모든 어세이는 각각의 키나아제에 대해 Km의 ATP 농도로 수행하였다. BRD4_1 결합을 알파스크린 어세이를 사용하여 시험하였다. 모든 프로토콜은 라이프 테크놀로지스 에서 입수할 수 있다.
키놈
프로파일링
키놈 프로파일링은 1 μΜ의 화합물 농도에서 키놈스캔을 사용하여 수행하였다. 프로토콜은 디스코브알엑스(DiscovRX)에서 입수할 수 있다.
세포 배양
HMEC 파생 세포를 이전에 기술된 바와 같이 배양하였다(Ni J, Liu Q, Xie S, et al. Functional characterization of an isoform-selective inhibitorof PI3K-p110beta as a potential anticancer agent. Cancer discovery. 2012; 2(5):425-433).
웨스턴
블롯
분석
웨스턴 블롯 분석을 이전에 기술된 바와 같이 수행하였다(참고문헌 1). 항-포스포-AKT(Thr308)(#4056), 항-포스포-AKT(Ser473)(#4060), 항-AKT(#9272), 항-포스포-S6 리보솜 단백질(Ser235/236)(#2211), 항-S6 리보솜 단백질(#2217) 항체는 모두 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)(매사추세츠주 하노버 소재)로부터 입수하였고 항-α-튜불린 항체는 시그마(Sigma)(일리노이주 락포드 소재)로부터 입수하였다.
어세이
데이터 및 분석
항백혈병 화합물을 확인하기 위해 고안된 스크리닝 프로그램 캠페인의 과정 전체를 통해, 우리는 T 세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL) 세포주에서 화합물 1이 항증식 활성을 나타내는 것을 관찰하였다(IC50 MOLT4 세포=33 nM, IC50 저카트 세포=166 nM). 후속하는 키놈 프로파일링은 이 화합물의 일차 표적이 이러한 시리즈의 SAR 탐색을 유도하는 PI3K-δ/γ(표 1, 도 1, 도 2)인 것으로 밝혔다. 아릴-술폰아미드가 결핍된 우리의 초기 스크린으로부터의 유사체는 디스커버엑스®(예를 들어 화합물 19)로부터의 키놈스캔 프로파일링을 사용하여 PI3K-δ/γ에 대한 효과를 나타내지 않았으므로, 우리는 이 모이어티를 함유한 화합물에 대한 우리의 합성 시도에 집중하였다(참고문헌 9).
우리는 이전에 5,11-디히드로-6H-벤조[e]피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6-온 스캐폴드가 LRRK210, ERK511, 오로라A/B 키나아제 l2의 ATP 결합 포켓 및 BRD4 브로모도메인의 아세틸-라이신 결합 포켓에 결합할 수 있음을 보고하였다(참고문헌 13). 그러나 트리시클릭 코어에서 페닐 고리의 메틸화는 대부분의 키나아제에 의해 용납되지 않는다. 1 μΜ 화합물 농도에서 키놈 프로파일링은 선택성 스코어, S10이 0.013으로 화합물 1이 인간 키놈에 대하여 우수한 선택성을 갖는 것임을 밝혔다. 중요한 것은 Akt, DNA-PK, BTK 및 mTOR과 같은 PI3K 경로에서 다른 표적은 억제되지 않으며(도 1 및 도 2), BRD4 활성은 낮다(BRD4_1 IC50=6.0 μΜ, 도 3)
화합물은 시험관 내에서 낮은 수준의 활성을 갖는 PIP5K2C(PIP4Κ-γ), 지질 키나아제에 대하여 약간의 억제 효과가 있다. 우리의 경험에서 키놈스캔에서 이러한 수준의 억제는 마이크로몰 생화학 IC50에 해당한다. PI3K-α(및 H1047L/Y 돌연변이체)에 대하여 약간의 활성이 존재하기 때문에 우리는 동형 선택성을 결정하기 위해 PI3K-α 및 PI3K-β의 IC50을 측정하였다. 화합물 1은 PI3K-α에 비해 PI3K-δ에 대하여 26배 선택적이며, PI3K-β에 비해 272배 선택적이다. 관심의 유일한 비 표적(off-target) 활성은 오로라 키나아제 A 및 B에 대한 것이다. 후속하는 효소 시험은 화합물 1이 오로라 A 보다 30배의 선택성 및 오로라 B 보다 60배의 선택성을 갖는 것임을 밝혔다.
이것은 우리가 시리즈에 선택성을 부여하는 요인을 더 조사할 것을 촉구하였다(표 1). N 치환된 술폰아미드를 사용한 아닐린 고리의 메타 치환은 PI3K-δ/γ쪽으로 화합물의 효능을 치우치게 한다(화합물 1, 3, 5, 7, 9, 10, 12). 반대로, 파라 위치에서의 동일한 치환기는 오로라 A/B 효능을 향상시키고 PI3K-δ/γ 효능을 감소시킨다(화합물 2, 4, 6, 8, 11, 13).
공유결합 억제제는 이러한 동형 특유의 비 보존적 시스테인을 표적으로 하는 PI3K-α에 대하여 보고되어 있다(참고문헌 14). PI3K-δ 및 PI3K-γ의 X-선 결정 구조를 조사한 결과, 이들 단백질에서 ATP 결합 포켓(PDB ID: 4XE0, 4EZJ)에 근접한 접근 가능한 시스테인 잔기가 없음을 나타내었다. 화합물 1은 아크릴 아미드가 함유되어 있으므로, 우리는 정제된 PI3K-δ 단백질로 LCMS/MS 실험을 수행하여, 비특이적 시스테인 표지가 발생하지 않았음을 확인하였다. 따라서 우리는 표적 효능 및 키놈 선택성을 유지하면서 이 반응성 작용기를 우리의 화합물에서 제거하려고 하였다. 비치환된 술폰아미드 질소를 함유하는 화합물은 PI3K-δ/γ 및 오로라 A/B에 대해 동등한 효능이 있다. 이것은 메틸화 및 비메틸화된 코어 스캐폴드 모두의 맥락에서 유지된다(화합물 14, 16, 17). 힌지 결합 모티프에 인접한 오르토 치환은 이 스캐폴드로부터 오로라 A/B 활성을 제거할 수 있음이 밝혀졌다(참고문헌 12). 화합물 18을 제공하는 강력한 화합물 16의 아닐린 고리의 오르토 메틸화는 예상되는 낮은 오로라 A/B 활성을 나타내지만 불행히도 또한 PI3K-δ/γ 활성을 극적으로 감소시킨다. 만족스럽게 초기 히트의 프로필-아미드 유사체인 화합물 9, 및 화합물 12는 모두 PI3K-δ/γ의 강력한 억제를 유지하였다. 가역성 분자는 또한 PI3K-α(26배, 35배)에 대하여 필적하는 PI3K-δ에 대한 선택성과 PI3K-β(2262배, 305배), 오로라 A(55배, 72배) 및 오로라 B(59배, 72배)에 대하여 개선된 선택성을 나타내었다.
키놈 프로파일링은 화합물 9 및 12가 각기 0.010 및 0.008의 S10을 갖는 우수한 선택성 프로파일을 유지한다는 것을 밝혀냈다(도 4a 및 도 1). 또한 모든 화합물에 대해 낮은 BRD4 활성이 관찰되었다(BRD4_1 IC50= 각기 18.8 μΜ, 10.8 μΜ, 도 3).
현재 이용 가능한 임상 화합물과의 더 직접적인 효능 비교를 위해 우리는 ADAPTA 어세이 포맷에서 두벨리십 및 이델랄리십의 IC50을 측정하였다. PI3K-δ 어세이에서, 화합물 1, 9 및 12는 이델랄리십과 동등한 효능이 있는 반면, 두벨리십은 가장 강력하다(도 4b). PI3K-γ 어세이에서, 화합물 1, 9 및 12는 두벨리십과 동등한 효능이 있다. PI3K-δ 특이적 억제제인 이델랄리십은 예상한 바와 같이 PI3K-γ에 대해 훨씬 덜 강력하다.
현존하는 최고 수준의 분자들과 비교한 우리의 억제제의 효능에 힘입어, 우리는 그 다음 PI3K 신호 전달이 CA-pll0-α, CA-p110-β 또는 CA-p110-δ에 의해 독점적으로 유도되는 동질유전자 HMEC 세포주에서 PI3K 신호 전달에 대한 우리의 화합물의 효과를 탐구하였으며 이들을 두벨리십 및 이델랄리십과 비교하였다. 이들의 생화학적 활성에 상응하여, 이델랄리십, 화합물 9 및 화합물 12는 10 nM 농도에서 PI3K-δ 신호 전달에 대한 필적할만한 억제 및 선택성을 나타낸다(도 4c). 두벨리십은 가장 강력한 PI3K-δ 억제제이지만 세포 환경에서 PI3K-β에 대해서는 선택성이 떨어진다.
'선택적인' 작은 분자의 예기치 않은 비표적 활성은 개발 후 종종 발견된다. 이의 최근 예는 JAK2 억제제 TG101209 및 PLK1 억제제 BI2536이 모두 강력한 BRD4 억제제라는 발견을 포함한다(참고문헌 15). 그러므로 동일한 비표적 프로파일을 갖지 않는 화학적으로 다양한 억제제로 효소의 생물학 및 치료 용이성을 탐구하는 것이 중요하다. 이 연구에서 기재된 일련의 화합물은 새로운 클래스의 PI3K-δ/γ 억제제를 나타낸다. 우리는 구조 정보의 부재하에 세포 활성 및 약물 유사 성질(리핀스키 규칙-5(참고문헌 16), 도 5)을 갖는 강력한 선택적 분자를 개발할 수 있었다. 이들 분자는 차세대 PI3K-δ/γ 표적 치료제로 유용할 수 있다. PI3K-α 또는 PI3K-β가 아닌 PI3K-δ 및 PI3K-γ의 ATP 결합 포켓에서 메티오닌 잔기의 재배열에 의해 형성된 선택성 포켓의 이용은 동질효소 선택성을 더 향상시킬 수있음이 공지되어 있다(참고문헌 17). X-선 결정학에 의한 이들 분자의 결합 방식에 대한 연구는 구조 기반 고안을 사용하여 더 우수한 PI3K-δ/γ 선택성을 갖는 분자의 개발에 대한 이론적 근거를 얻을 수 있을 것이다.
세포 생존도
어세이
: 백혈병 세포주
세포 생존도 어세이는 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)(프로메가)를 사용하여 수행하였다. 세포를 RPMI-10 % FBS 배지에서 성장시켰다. 웰당 600개의 세포를 96- 웰 플레이트에 시딩하고 그 후 3일 동안 10 um 내지 0.0046 uM 범위의 3-배 희석 단계로 8회 복용량의 각 화합물로 처리하였다. 웰을 루미노미터를 사용하여 영상화하였다. IC50은 프리즘(Prism) 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 데이터는 디메틸 술폭시드(DMSO) 만의 대조로 정규화하였다.
도 6a-도 6f는 화합물 9, 화합물 12, 두벨리십 또는 이델랄리십으로 처리 시의 저카트 세포(도 6a), Molt4 세포(도 6b), MV4: 11 세포(도 6c), Molm14 세포(도 6d), 루시 세포(도 6e), 및 Supt13 세포(도 6f)로부터의 결과인 세포 생존도를 나타낸다.
세포 생존도
어세이
: 환자 유래 일차
CLL
세포
셀타이터-글로 어세이(프로메가)는 IgM 자극시 및 약물 처리 후 기준선(일차 인간 환자 유래 CLL 세포)에서 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자로부터의 세포의 생존도를 결정하기 위해 사용되었다. IgM 자극은 어피니퓨어(AffiniPure) F(ab')2 단편 염소 항 인간 IgM(잭슨 이뮤노리써치(Jackson ImmunoResearch))을 사용하여 수행하였다. 약물 처리 후 세포 생존도 결과를 도 7a(IgM-자극 세포) 및 도 7b(PBS 대조)에 제시한다.
최종적으로, 표 2는 본원에서 기재된 세포 생존도 어세이에서 PI3K-δ/γ 억제제의 활성 결과를 요약한다. 각각의 세포주에 대한 IC50 값은 평균 3회 복제하여 얻었다.
참고문헌에 의한 통합
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌(문헌 참조, 발행된 특허, 공개 된 특허 출원 및 공동 계류중인 특허 출원 포함)의 내용은 본원에서 참고로 그의 전체를 명백히 통합하였다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 공지된 의미와 부합된다.
균등물
당업자는 일상적인 실험만을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시 양태의 다수의 균등물을 인식할 수 있거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구 범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
참고문헌
Claims (86)
- 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개되는 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이고, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0-4이다. - 제1항에 있어서, 각각의 R2 및 R5는 독립적으로 비치환된 알킬인 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 각각의 R2 및 R5는 각기 메틸인 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 F-1-a 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인 치료 방법:
상기 식에서, p는 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서,
p는 0이거나; 또는
p는 1이고 R7은 비치환된 알킬인 치료 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디노, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 치료 방법.
- 제6항에 있어서, R1이 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 치료 방법.
- 제7항에 있어서, R1이 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4개의 치환기로 치환되고;
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합되어 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 치료 방법. - 제7항에 있어서, R1이 알콕시, CO2Me,
및으로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환된 치료 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 치료 방법.
- 제10항에 있어서, R1이 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4개의 치환기로 치환되며;
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합되어 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 치료 방법. - 제10항에 있어서, R1이 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치료 방법:
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 PI3K-γ 및/또는 PI3K-δ에 의해 매개되는 치료 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 암 또는 증식성 질환인 치료 방법.
- 제14항에 있어서, 질환이 폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부, 및 골 암, 위, 유방, 췌장암, 신경교종, 및 간세포 암종, 유두상 신장 암종, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병, 림프종, 골수종, 고형 종양, 또는 혈액 매개 암인 치료 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 염증성 질환 또는 자가면역 장애인 치료 방법.
- 제16항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 사구체신염, 염증, 루푸스, 또는 류마티스 관절염인 치료 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 기타 관절염 상태, 전신 홍반 루푸스(SLE: systemic lupus erthematosus), 피부 관련 질병, 건선, 습진, 화상, 피부염, 신경염증, 알레르기, 통증, 신경병성 통증, 열, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증(pulmonary sarcoisosis), 천식, 규폐증, 만성 폐 염증성 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 심혈관 질환, 동맥 경화증, 심근 경색(심근 경색 후 징후 포함), 혈전증, 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상뿐만 아니라 고혈압 및/또는 심부전과 관련된 합병증 예컨대 혈관 기관 손상, 재협착, 심근병증, 허혈성 및 출혈성 뇌졸증을 포함하는 뇌졸증, 재관류 손상, 신장 재관류 손상, 뇌졸증 및 뇌 허혈을 포함하는 허혈, 및 심장/관상 우회로 인한 허혈, 신경변성 장애, 간 질환 및 신장염, 위장 상태, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 궤양성 질환, 위궤양, 바이러스 및 세균 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 말라리아, 수막염, HIV 감염, 기회 감염, 감염 또는 악성 종양에 의한 이차 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 의한 이차 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 증후군), 폐렴, 헤르페스 바이러스, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 자가면역 질환, 이식편 대 숙주 반응 및 동종 이식 거부, 골 흡수 질환의 치료, 골다공증, 다발성 경화증, 암, 백혈병, 림프종, 결장직장 암, 뇌암, 골암, 상피 세포 유래 신생물(상피 암종), 기저 세포 암종, 선암종, 위장암, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 편평 세포 및/또는 기저 세포 암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 인체 전반의 상피 세포에 영향을 미치는 다른 알려진 암, 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia) 및 급성 전골수세포 백혈병(APL: acute promyelocytic leukemia), 신생물을 포함하는 혈관형성, 전이, 중추 신경계 장애, 염증 또는 세포사멸 성분을 갖는 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 척수 손상, 말초 신경병증, 개의 B 세포 림프종(Canine B-Cell Lymphoma), 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 소포성 림프종(FL: follicular lymphoma), 또는 지연성 비호지킨 림프종(iNHL: indolent non-Hodgkin's lymphoma)인 치료 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 기타 관절염 상태, 전신 홍반 루푸스(SLE), 피부 관련 질병, 건선, 습진, 피부염, 통증, 폐 장애, 폐 염증, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 유육종증, 천식, 만성 폐 염증성 질환, 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 심혈관 질환, 동맥 경화증, 심근 경색(심근 경색 후 징후 포함), 울혈성 심부전, 심장 재관류 손상, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군, 백혈병, 또는 림프종인 치료 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 혈관형성, 죽상경화증, 관절염, 당뇨 망막병증, 염증, 염증성 장 질환, 중증근무력증, 다발성 경화증, 골관절염, 췌장염, 건선, 재협착, 또는 쇼그렌 증후군인 치료 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 추가의 치료제를 투여하는 치료 방법.
- 제21항에 있어서, 화합물 및 상기 추가의 치료제가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 치료 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 항염증제 또는 화학요법제인 치료 방법.
- 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이고, R1은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-4이다. - 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이고, R1은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-4이다. - 제24항 또는 제25항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)를 약 1 마이크로몰 미만으로 억제하기 위한 Ki를 갖는 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R5가 독립적으로 비치환된 알킬인 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R5가 각기 메틸인 방법.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 F-1-a 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인 방법:
상기 식에서, p는 0 또는 1이다. - 제30항에 있어서,
p는 0이거나; 또는
p는 1이고 R7은 비치환된 알킬인 방법. - 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 피페리디닐, 피롤리디노, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 퀴놀리닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이미아졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 방법.
- 제32항에 있어서, R1이 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 방법.
- 제33항에 있어서, R1이 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4개의 치환기로 치환되고;
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 방법. - 제33항에 있어서, R1이 알콕시, CO2Me,
및으로부터 선택된 0-4개의 치환기로 치환된 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일 이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 방법.
- 제36항에 있어서, R1이 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되며,
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합되어 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 방법. - 제36항에 있어서, R1이 하기로 구성된 군으로부터 선택된 방법:
- 하기 화학식 A-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
X는 CHR4, CR4, NH, NR4 또는 N이고;
Y는 NR5, N, S, SO, SO2, O, CHR5, 또는 CR5이며; X 및 Y중 적어도 하나는 NH, NR4, NR5, N, S, SO, SO2, 또는 O이고;
A는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
B는 단일 결합 또는 이중 결합이고, A 및 B 모두는 이중 결합이 아니며;
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
또는 R3 및 X는, 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴을 형성하며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
또는 X 및 Y는, 이들이 부착된 원자와 함께, 3-8원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴을 형성하며; 이들 각각은 임의로 치환되고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 A-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 A-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 B-1에 따르는 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인 방법:
상기 식에서,
R1은 아릴, 또는 헤테로아릴이고, R1은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R3은 수소 또는 메틸이며;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소이다. - 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 C-1에 따르는 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인 방법:
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴이며, 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸이며;
R3은 수소이고;
R4는 수소이며;
R6은 수소이다. - 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 D-1에 따르는 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인 방법:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-6이다. - 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 E-1에 따르는 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인 방법:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이고, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있으며;
p는 0-6이다. - 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 F-I에 따르는 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인 방법:
상기 식에서,
Y는 S, SO, SO2, 또는 O이고;
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이며, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-4이다. - 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 G-1에 따르는 구조를 갖거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물인 방법:
상기 식에서,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
A는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
X는 임의의 치환기이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 II-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환 치료 방법:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이며;
E는 NR2 또는 CHR2이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는, 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 II-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 II-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 III-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이며;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는, 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 IV-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는, 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 IV-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 IV-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 V-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R3은 -OH 또는 -O-(임의로 치환된 알킬)이고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 V-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 V-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 VI-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이며;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는, 독립적으로 각각의 경우, 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는
티오펜 고리의 인접 원자 상의 2개의 X 모이어티는 이들이 부착된 원자와 함께 페닐 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 VI-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 VI-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 VII-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이고;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 VII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 VII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 VIII-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
X는 화학식 I에 대하여 정의된 바의 임의의 치환기이고;
Z은 O 또는 S이며;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이고, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 VIII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 VIII-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 IX-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법:
상기 식에서,
A는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
R'는 H 또는 알킬이고;
L은 부재이거나, S, SO, SO2, 또는 CO이며;
Y는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이고;
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐이며, 이들 각각은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는 R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이며; R1은 임의로 치환될 수 있고;
R2 및 R2'는 각기 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴이거나;
또는 Y 및 R2'는 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. - 화학식 IX-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 화학식 IX-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
- 하기 화학식 F-1-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물:
상기 식에서,
R1은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 또는 카르보시클릭이고, R1은 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R5는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭이며;
R6은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R7은 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 알콕시, NH(알킬), NH(아릴), N(알킬)(알킬), 또는 N(알킬)(아릴)이고, 이들 각각은 hal, 니트로, 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있고;
p는 0-4이며,
여기에서 p는 0 또는 1이다. - 제75항에 있어서, R7이 비치환된 알킬인 화합물.
- 제75항 또는 제76항에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 비시클로[1.1.1]펜트-1-일이며, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 화합물.
- 제77항에 있어서, R1이 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있는 화합물.
- 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)인 치환기를 포함하며,
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합되어 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 화합물. - 제79항에 있어서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 카르보시클릭으로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 1-3개의 치환기로 치환되며;
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합되어 헤테로시클릭을 형성하고, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 화합물. - 제75항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 hal, 니트로, 시아노, 히드록실, 아미노, NH(RA), N(RA)(RA), CO2H, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)NH2, C(O)NH(RA), C(O)N(RA)(RA), 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 카르보시클릭, SO2(RA), SO3(RA), SO2N(RA)(RA), SO2NH(RA), SO2NH2, PO(ORA)(ORA), 또는 PO(ORA)(RA)로부터 선택되며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 0-4 개의 치환기로 치환되고
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 알킬, 알케닐, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, 또는 동일한 원자 상의 2개의 RA는 조합되어 헤테로시클릭을 형성하며, 이들 각각은 더 치환될 수 있는 화합물. - 제75항에 있어서, R1이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
- 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)인 키나아제에 의해 매개된 대상체에서의 질환의 치료 방법.
- 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 의존성 세포 성장의 감소 방법.
- 제75항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K)의 억제 방법.
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