KR20180122172A - 복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법 - Google Patents

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Abstract

복합 임피던스 측정 장치는 세포를 포함한 유체의 흐름을 위한 공간을 제공하는 유로, 상기 유로 내에 배치되며 상기 유로의 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍, 및 상기 제1 및 제2 면들 중 어느 하나의 면에 형성된 기준 전극 및 상대 전극을 포함하는 전극부, 및 상기 작업 전극 상에 부착된 상기 세포 및 상기 대향 작업 전극 상에 부착된 상기 세포로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 신호를 검출하기 위한 전기적 신호 검출기를 포함한다.

Description

복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법{MULTIPLE IMPEDANCE MEASUREMENT APPARATUS AND METHOD}
본 발명은 복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 바이오 물질의 전기적 특성을 측정할 수 있는 복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법에 관한 것이다.
암 진단은 조직 생검(tissue biopsy) 또는 액체 생검(liquid biopsy)을 통해 이루어질 수 있다. 특히, 액체 생검은 조직 생검에 비해 저비용, 진단에 소요되는 시간 단축, 낮은 위험성, 비침습적이라는 많은 장점을 가지고 있어 현재 많이 연구되고 있다.
혈중 암세포는 암세포에서 직접 떨어져 나온 세포로써 암세포의 유전정보를 가지고 있으나 암환자 혈액 내에 극히 적은 개수(1ml당 1 내지 1000개)로 탐지되는 반면, 엑소솜은 혈중 암세포에 비해 샘플수가 많고 안정적이지만 크기가 작고(30 ~ 100 nm), 전후처리 시간 소모가 많고 암에서 유래된 엑소솜만을 선택적으로 분석하는데 어려움이 있다.
이와 같이, 혈중 암세포와 이로부터 유래된 엑소솜과 같이, 2가지 이상의 이종 바이오 물질들을 동시에 측정할 필요성이 대두되고 있다.
본 발명의 일 과제는 2가지 이상의 이종 바이오 물질들을 동시에 실시간으로 측정할 수 있는 복합 임피던스 측정 장치를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 과제는 상술한 복합 임피던스 측정 장치를 이용하여 2가지 이상의 이종 바이오 물질들의 전기적 특성을 측정할 수 있는 복합 임피던스 측정 방법을 제공하는 데 있다.
상기 본 발명의 일 과제를 달성하기 위한 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 장치는 세포를 포함한 유체의 흐름을 위한 공간을 제공하는 유로, 상기 유로 내에 배치되며 상기 유로의 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍, 및 상기 제1 및 제2 면들 중 어느 하나의 면에 형성된 기준 전극 및 상대 전극을 포함하는 전극부, 및 상기 작업 전극 상에 부착된 상기 세포 및 상기 대향 작업 전극 상에 부착된 상기 세포로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 신호를 검출하기 위한 전기적 신호 검출기를 포함한다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 복합 임피던스 측정 장치는 상기 유로의 상기 제1 면을 제공하는 제1 기판 및 상기 유로의 제2 면을 제공하는 제2 기판을 더 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 작업 전극은 상기 제1 기판 상에 형성되고, 상기 대항 작업 전극은 상기 제2 기판 상에 형성될 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 제2 기판들 중 적어도 하나는 교체 가능하도록 설치될 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 복합 임피던스 측정 장치는 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극 상에 구비되어 상기 세포 및 상기 세포 부산물을 각각 고정하기 위한 제1 및 제2 생화학적 물질막을 더 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 제2 생화학적 물질막들은 서로 다른 물질을 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 작업 전극은 상기 세포의 직경보다 작은 폭을 가질 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 복합 임피던스 측정 장치는 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극에 각각 연결된 패드 전극 및 대향 패드 전극을 더 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 작업 전극쌍은 상기 유로를 따라 서로 이격 배치되는 적어도 제1 및 제2 작업 전극쌍들을 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 제1 작업 전극쌍은 제1 크기를 갖는 제1 작업 전극을 포함하고, 상기 제2 작업 전극쌍은 상기 제1 크기보다 큰 제2 크기를 갖는 제2 작업 전극을 포함할 수 있다.
상기 본 발명의 다른 과제를 달성하기 위한 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 방법에 있어서, 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍을 갖는 유로를 제공한다. 세포를 포함하는 유체를 상기 유로에 도입한다. 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시킨다. 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포에서 유래된 세포 부산물을 배치시킨다. 상기 세포와 상기 세포 부산물의 전기적 신호를 측정하는 것을 포함한다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포 부산물을 배치시키는 것은, 상기 세포로부터 상기 세포 부산물을 배양시키는 것을 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시키는 것은, 상기 작업 전극 상에 형성된 제1 생화학적 물질막을 이용하여 상기 세포를 포획하는 것을 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포 부산물을 배치시키는 것은, 상기 대향 작업 전극 상에 형성된 제2 생화학적 물질막을 이용하여 상기 세포 부산물을 포획하는 것을 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 유로를 제공하는 것은 상기 유로의 상기 제1 면을 제공하는 제1 기판 및 상기 유로의 제2 면을 제공하는 제2 기판을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 방법은, 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시킨 후, 상기 제1 및 제2 기판들을 상하 반전시키는 것을 더 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 방법은, 상기 세포와 상기 세포 부산물의 전기적 신호를 측정한 후에, 상기 제2 기판을 제3 기판으로 교체하고, 상기 제3 기판 상의 대향 작업 전극 상에 상기 세포에서 유래된 제2 세포 부산물을 배치시키고, 그리고 상기 제2 세포 부산물의 전기적 신호를 측정하는 것을 더 포함할 수 있다.
이와 같이 구성된 발명에 따른 복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법에 있어서, 유체 채널의 서로 마주하는 상면 및 하면 상에 작업 전극 및 대향 작업 전극을 각각 형성하고, 상기 작업 전극 상에 세포를 부착하고, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포로부터 유래된 세포 부산물을 부착한 후, 상기 세포 및 상기 세포 부산물의 전기적 특성을 측정할 수 있다.
상면 및 하면 상의 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극을 포함하는 3 전극계를 이용한 전기화학적 방법으로 세포와 엑소솜의 전기적 특성을 측정할 수 있다. 이에 따라, 검출 한계를 개선하고, 검출 시간을 감축시키고 실시간 분석이 가능하다.
상면과 하면이 노출되어 측정부를 연결할 수 있는 유체채널에 상면과 하면의 측정부에 전극이 서로 대면하게 설치되어 있어, 각 세포에서 유래된 세포 부산물만을 측정할 수 있다.
상면과 하면의 전극은 3전극계를 이용한 전기 화학적 방법으로 세포와 엑소솜을 측정하기 때문에, 낮은 검출 한계, 짧은 검출 시간 및 실시간 분석이 가능하다.
다만, 본 발명의 효과는 상기 언급한 효과에 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위에서 다양하게 확장될 수 있을 것이다.
도 1은 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 장치를 나타내는 분해 사시도이다.
도 2는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치를 나타내는 평면도이다.
도 3은 도 2의 A-A'라인을 따라 절단한 단면도이다.
도 4는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치의 제1 기판의 상부면 상의 작업 전극들, 기준 전극 및 상대 전극을 나타내는 평면도이다.
도 5는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치의 제2 기판의 하부면 상의 대향 작업 전극들을 나타내는 평면도이다.
도 6은 도 4의 작업 전극 상에 부착된 세포를 나타내는 단면도이다.
도 7은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 및 추가 작업 전극을 나타내는 평면도이다.
도 8은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극을 나타내는 평면도이다.
도 9는 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 및 추가 작업 전극을 나타내는 평면도이다.
도 10은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극들을 나타내는 평면도이다.
도 11은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 상에 부착된 세포 및 대향 작업 전극 상에 부착된 세포 부산물을 나타내는 단면도이다.
도 12는 복합 임피던스 측정 장치의 등가회로 모델을 나타내는 회로도이다.
도 13은 일 실시예에 따른 복합 임피던스 측정 장치에 의해 측정한 주파수에 따른 임피던스를 나타내는 그래프이다.
본문에 개시되어 있는 본 발명의 실시예들에 대해서, 특정한 구조적 내지 기능적 설명들은 단지 본 발명의 실시예를 설명하기 위한 목적으로 예시된 것으로, 본 발명의 실시예들은 다양한 형태로 실시될 수 있으며 본문에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위로부터 이탈되지 않은 채 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미이다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미인 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 보다 상세하게 설명하고자 한다. 도면상의 동일한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 사용하고 동일한 구성요소에 대해서 중복된 설명은 생략한다.
도 1은 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 장치를 나타내는 분해 사시도이다. 도 2는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치를 나타내는 평면도이다. 도 3은 도 2의 A-A'라인을 따라 절단한 단면도이다. 도 4는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치의 제1 기판의 상부면 상의 작업 전극들, 기준 전극 및 상대 전극을 나타내는 평면도이다. 도 5는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치의 제2 기판의 하부면 상의 대향 작업 전극들을 나타내는 평면도이다. 도 6은 도 4의 작업 전극 상에 부착된 세포를 나타내는 단면도이다.
도 1 내지 도 6을 참조하면, 복합 임피던스 측정 장치(10)는 세포(C1)를 포함한 유체가 흐르는 유로(110), 유로(110) 내에 배치되는 적어도 하나의 작업 전극쌍(200, 210), 기준 전극(230) 및 상대 전극(220)을 포함하는 전극부, 및 상기 전극부에 전기적 신호를 인가하고 작업 전극쌍(200, 210) 상에 배치된 세포(C1) 및 세포(C1)로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 신호를 검출하기 위한 전기적 신호 검출기를 포함할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 유로(110)는 양측부에 각각 구비된 유입부(도시되지 않음) 및 유출부(도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 유로(110)는 세포(C1)와 같은 미소입자를 포함하는 유체의 흐름을 위한 공간을 제공할 수 있다. 상기 유체는 상기 유입부를 통해 유로(110) 내로 유입되고, 상기 유출부를 통해 배출될 수 있다.
상기 유체는 생화학적 미소입자를 포함하는 용액일 수 있다. 상기 용액의 예로서는, 혈액, 체액, 뇌척수액, 소변, 객담 또는 이들의 혼합물 또는 희석액일 수 있다. 상기 미소입자들의 예로서는, 혈중암 세포, 줄기 세포, 간엽 세포, 간질 세포, 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA), 엑소솜 등과 같은 세포일 수 있다.
상기 복합 임피던스 측정 장치는 포토리소그래피, 소프트 리소그래피 등을 포함한 마이크로 제작 기술에 의해 형성될 수 있다. 상기 유체는 폴리머 물질, 무기 물질 등을 이용하여 형성할 수 있다. 상기 폴리머 물질의 예로서는, PDMS, PMMA, SU-8 등을 들 수 있다. 상기 무기 재료의 예로서는, 유리, 석영, 실리콘 등을 들 수 있다. 상기 전극들은 금속 물질을 이용하여 형성될 수 있다. 상기 금속 물질의 예로서는, 금, 은, 백금, 구리, 알루미늄 등을 들 수 있다.
구체적으로, 상기 작업 전극쌍의 작업 전극과 대향 작업 전극, 상기 기준 전극 및 상기 상대 전극의 3 전극계는 금, 은/염화은 등을 포함할 수 있다. 상기 3 전극계를 제외한 절연층은 실리콘 질화막, AZ 계열, SU-8 계열과 같은 절연 물질을 포함할 수 있다.
도 1 내지 도 5에 도시된 바와 같이, 미소입자의 분석 장치(10)는 순차적으로 적층된 제1 기판(100), 제2 기판(102), 및 제3 기판(104)을 포함할 수 있다.
제1 기판(100) 상에는 상기 작업 전극쌍의 작업 전극이 형성될 수 있다. 구체적으로, 제1 기판(100)의 상부면 상에는 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)이 유로(110) 내에서 제1 방향을 따라 서로 이격 배치될 수 있다. 또한, 제1 기판(100) 상에는 유로(110) 외부에 상기 전기적 신호 검출기와의 접속을 위한 제1 내지 제3 패드 전극들(202a, 202b, 202c)이 배치될 수 있다.
제1 패드 전극(202a)은 유로(110)로부터 연장하는 제1 연결 패턴에 의해 제1 작업 전극(200a)과 전기적으로 연결될 수 있다. 제2 패드 전극(202b)은 유로(110)로부터 연장하는 제2 연결 패턴에 의해 제2 작업 전극(200b)과 전기적으로 연결될 수 있다. 제3 패드 전극(202c)은 유로(110)로부터 연장하는 제3 연결 패턴에 의해 제3 작업 전극(200c)과 전기적으로 연결될 수 있다.
제1 및 제3 패드 전극들(202a, 202c)은 제1 기판(100)의 제1 측부를 따라 연장 배치될 수 있다. 제2 패드 전극(202b)은 제1 기판(100)의 상기 제1 측부에 반대하는 제2 측부를 따라 연장 배치될 수 있다.
제2 기판(102)은 제1 기판(100) 상에 형성되어 상기 제1 방향으로 연장하는 유로(110)를 정의할 수 있다. 제2 기판(102)에는 유로(110)를 형성하기 위한 개구부를 가질 수 있다. 상기 개구부는 상기 제1 방향으로 연장 형성될 수 있다. 제3 기판(104)은 제2 기판(102) 상에 형성될 수 있다. 제1 기판(100)의 상부면과 제3 기판(104)의 하부면은 유로(110)의 서로 마주보는 제1 면(하부면) 및 제2 면(상부면)을 제공할 수 있다. 상기 개구부의 내부 측면들은 유로(110)의 서로 마주보는 제1 및 제2 측면들을 제공할 수 있다.
제2 기판(104) 상에는 상기 작업 전극쌍의 대향 작업 전극이 형성될 수 있다. 구체적으로, 제2 기판(104)의 상기 하부면 상에는 제1 내지 제3 대향 작업 전극들(210a, 210b, 210c)이 유로(110) 내에서 제1 방향을 따라 서로 이격 배치될 수 있다. 제1 내지 제3 대향 작업 전극들(210a, 210b, 210c)은 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)과 각각 대응되도록 배치될 수 있다. 예를 들면, 평면도에서 보았을 때, 제1 작업 전극(200a)과 제1 대향 작업 전극(210a)은 서로 오버랩되고, 제2 작업 전극(200b)과 제2 대향 작업 전극(210b)은 서로 오버랩되고, 제3 작업 전극(200c)과 제3 대향 작업 전극(210c)은 서로 오버랩될 수 있다.
또한, 제2 기판(104) 상에는 유로(110) 외부에 상기 전기적 신호 검출기와의 접속을 위한 제1 내지 제3 대향 패드 전극들(212a, 212b, 212c)이 배치될 수 있다.
제1 대향 패드 전극(212a)은 유로(110)로부터 연장하는 제1 대향 연결 패턴에 의해 제1 대향 작업 전극(210a)과 전기적으로 연결될 수 있다. 제2 대향 패드 전극(212b)은 유로(110)로부터 연장하는 제2 대향 연결 패턴에 의해 제2 대향 작업 전극(210b)과 전기적으로 연결될 수 있다. 제3 대향 패드 전극(212c)은 유로(110)로부터 연장하는 제3 대향 연결 패턴에 의해 제3 대향 작업 전극(210c)과 전기적으로 연결될 수 있다.
제2 대향 패드 전극(212b)은 제3 기판(104)의 제1 측부를 따라 연장 배치될 수 있다. 제1 및 제3 대향 패드 전극들(212a, 212c)은 제3 기판(104)의 상기 제1 측부에 반대하는 제2 측부를 따라 연장 배치될 수 있다. 또한, 평면도에서 보았을 때, 제1 내지 제3 패드 전극들(202a, 202b, 202c)은 제1 내지 제3 대향 패드 전극들(212a, 212b, 212c)과 서로 중첩되지 않도록 배치될 수 있다.
제1 기판(100) 상에는 기준 전극(230) 및 상대 전극(220)이 배치될 수 있다. 구체적으로, 제1 기판(100)의 상부면 상에는 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)을 사이에 두고 기준 전극(230)과 상대 전극(220)이 각각 배치될 수 있다. 또한, 제1 기판(100) 상에는 유로(110) 외부에 상기 전기적 신호 검출기와의 접속을 위한 기준 패드 전극(232) 및 보조 패드 전극(222)이 배치될 수 있다. 기준 패드 전극(232)은 유로(110)로부터 연장하는 기준 연결 패턴에 의해 기준 전극(230)과 전기적으로 연결될 수 있다. 보조 패드 전극(222)은 유로(110)로부터 연장하는 보조 연결 패턴에 의해 상대 전극(220)과 전기적으로 연결될 수 있다.
상기 제1 내지 제3 작업 전극들이 제1 기판(100) 상에 형성되고 상기 제1 내지 제3 대향 작업 전극들이 제3 기판(104) 상에 형성되고 있지만, 이에 제한되지는 않고, 예를 들면, 상기 제1 내지 제3 작업 전극들이 제3 기판(104) 상에 형성되고 상기 제1 내지 제3 대향 작업 전극들이 제1 기판(100) 상에 형성될 수 있다. 또한, 상기 기준 전극 및 상기 상대 전극이 제1 기판(100) 상에 형성되고 있지만, 이에 제한되지 않고, 예를 들면, 상기 기준 전극 및 상기 상대 전극은 제3 기판(104) 상에 형성될 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 상기 3 전극계의 작업 전극들(200a, 200b, 200c), 기준 전극(230) 및 상대 전극(220)은 유로(110)의 상기 제1 면 상에 형성되고, 상기 3 전극계의 대향 전극들(210a, 210b, 210c)은 유로(110)의 상기 제2 면 상에 작업 전극들(200a, 200b, 200c)에 각각 대응하여 형성될 수 있다.
도 3 및 도 6에 도시된 바와 같이, 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c) 상에는 제1 생화학적 물질막(300)이 각각 형성되고, 제1 내지 제3 대향 작업 전극들(210a, 210b, 210c) 상에는 제2 생화학적 물질막(310)이 각각 형성될 수 있다. 상기 제1 및 제2 생화학적 물질막들은 작업 전극 또는 대향 작업 전극 상에 형성되어 이종 바이오 물질과의 접착을 증가시키거나 또는 방지할 수 있다. 이종의 바이오 물질은 세포, 엑소솜, 순환 종양 DNA (circulating tumor DNA)일 수 있다. 상기 제1 및 제2 생화학적 물질막들은 항체를 포함할 수 있다. 상기 항체의 예로서는, anti-EpCAM 항체, anti-CK 항체, anti-CD63 항체 등을 들 수 있다.
예를 들면, 세포(C1)는 제1 생화학적 물질막(300)에 의해 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c) 상에 부착 고정될 수 있고, 세포(C1)로부터 유래한 세포 부산물은 제2 생화학적 물질막(310)에 의해 제1 내지 제3 대향 작업 전극들(210a, 210b, 210c) 상에 부착 고정될 수 있다.
상기 작업 전극과 상기 대향 작업 전극은 하나의 작업 전극쌍을 형성하고, 상기 전기적 신호 검출기는 상기 작업 전극과 상기 대향 작업 전극에 연결되어, 상기 작업 전극 상에 배치된 세포와 상기 대향 작업 전극 상에 배치된 상기 단일 세포로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 특성을 동시에 실시간으로 측정할 수 있다. 상기 전기적 특성은 임피던스일 수 있으며, 이를 통해, 예를 들면, 암세포와 그 암세포에서 유래된 엑소솜을 정량 및 정성 분석 할 수 있다.
예를 들면, 상기 작업 전극과 상기 대향 작업 전극, 상기 기준 전극, 상기 상대 전극 간의 전압 인가를 위해 포텐시오스탯(potentiostat), 순환 전압 전류법 (cyclic voltammetry), 시차 펄스 폴라로그래피 (Differential Pulse Polarography)가 사용될 수 있다.
도 6에 도시된 바와 같이, 작업 전극(200a)은 검출하고자 하는 물질(세포)의 평균 크기(D1)보다 작은 크기(직경, 폭)(D2)를 가질 수 있다. 상기 작업 전극 상에 단일 암세포만을 고정하여 암의 이질성을 정밀 분석할 수 있다.
예를 들면, 유방암세포 MCF-7의 직경(D1)은 약 14.01㎛ 내지 약 24.61㎛이며, 이 경우, 상기 작업 전극의 직경(D2)은 약 14.01㎛ 이하로 제작할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 대향 전극들(210a, 210b, 210c)이 부착된 제3 기판(104)은 새로운 제4 기판으로 교체 가능하도록 설치될 수 있다. 상기 제4 기판 상에는 상기 제2 생화학적 물질막과 다른 제3 생화학적 물질막이 형성된 대향 전극들이 형성될 수 있다. 이에 따라, 상기 제3 생화학적 물질막을 통해 상기 세포에서 유래된 상기 제1 세포 부산물과 다른 제2 세포 부산물을 고정시키고 상기 제2 세포 부산물의 전기적 특성을 측정할 수 있다.
도 7은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 및 추가 작업 전극을 나타내는 평면도이다.
도 7을 참조하면, 제1 기판(100) 상에는 작업 전극에 인접하여 배치되는 추가 전극이 형성될 수 있다.
구체적으로, 제1 기판(100)의 상부면 상에는 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)이 유로(110) 내에서 제1 방향을 따라 서로 이격 배치될 수 있다. 상기 작업 전극은 원형 또는 다각형 형상을 가질 수 있다.
또한, 제1 기판(100)의 상부면 상에는 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c) 각각에 인접하는 제1 내지 제3 추가 작업 전극들(201a, 201b, 201c)이 서로 이격 배치될 수 있다. 제1 내지 제3 추가 작업 전극들(201a, 201b, 201c)은 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)의 적어도 일부들을 둘러싸는 형상을 가질 수 있다.
예를 들면, 상기 추가 작업 전극은 상기 작업 전극과는 다른 생화학적 물질을 이용하여 세포에서 유래된 이종 바이오 물질을 측정할 수 있다. 또는, 상기 추가 작업 전극은 기준 전극 또는 상대 전극으로 사용될 수 있다.
또한, 제1 기판(100) 상에는 유로(110) 외부에 상기 전기적 신호 검출기와의 접속을 위한 제1 내지 제3 패드 전극들(202a, 202b, 202c)이 배치될 수 있다.
도 8은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극을 나타내는 평면도이다. 도 9는 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 및 추가 작업 전극을 나타내는 평면도이다.
도 8 및 도 9를 참조하면, 작업 전극(200)의 일단부는 복수 개의 돌출부들을 갖는 빗살 모양을 가질 수 있다. 또한, 작업 전극(200)에 인접하게 배치되는 추가 작업 전극(201)의 일단부 역시 복수 개의 돌출부들을 갖는 빗살 모양을 가질 수 있다.
도 9의 작업 전극(200) 및 추가 작업 전극(201)에서 전극 활성 물질을 통해 산화 환원 리사이클링 시스템을 적용할 수 있다. 상기 전극 활성 물질로는 훼로신(ferrocene), 다이메틸훼로신(dimethylferrocene) 과 같은 훼로신 유도체, 포타시움 훼리시아나이드(potassium ferricyanide), 바이올로겐(viologen) 유도체, DCPIP(2,6-dichlorophenolindophenol), 파라-아미노페놀(p-aminophenol), TTF (tetrathiafulvalene), TCNQ (tetracyanoquinodimethane), PMS(phenazine methosulphate), 멜돌라블루 (7-dimethylamino-1,2-benzophenoxazine), BPO (1,2-benzophenoxazine-7-one), 시오닌(thionin) 등을 들 수 있다.
도 10은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극들을 나타내는 평면도이다.
도 10을 참조하면, 제1 작업 전극(200a)은 제1 크기를 갖고, 제2 작업 전극(200b)은 상기 제1 크기보다 큰 제2 크기를 갖고, 제3 작업 전극(200c)은 상기 제2 크기보다 큰 제3 크기를 가질 수 있다.
도 11은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 상에 부착된 세포 및 대향 작업 전극 상에 부착된 세포 부산물을 나타내는 단면도이다.
도 11을 참조하면, 유방 암세포인 MCF-7(C1)은 Anti-EpCAM(300)에 의해 작업 전극(200a)에 부착 고정되고, 일정 시간 배양된 후 MCF-7(C1)로부터 유래한 엑소좀(C2)은 anti-CD63(310)에 의해 대향 작업 전극(210a)에 부착 고정될 수 있다.
도 12는 복합 임피던스 측정 장치의 등가회로 모델을 나타내는 회로도이다. 도 13은 일 실시예에 따른 복합 임피던스 측정 장치에 의해 측정한 주파수에 따른 임피던스를 나타내는 그래프이다.
도 12를 참조하면, Rs는 용액저항(solution resistance), Rct는 전하이동저항(charge transfer resistance), Cdl는 전기이중층의 캐패시턴스( electrode electrolyte double layer interface), W는 와버그 임피던스 (warburg impedance), R.E.는 기준전극, W.E.는 작업전극을 나타낸다.
도 13을 참조하면, 그래프 I는 비항체고정 전극(Bare electrode)의 경우, 그래프 II는 항체고정 전극(Exosome 0)의 경우, 그래프 III은 항체와 엑소솜이 고정된 전극(Exosome 100)을 주파수에 따른 임피던스를, 전기화학적 임피던스를 계산하는 방법 중 하나인 나이퀴스트 선도(nyquist plot)로 나타내었다.
나이퀴스트 선도에서 나타낸 결과를 토대로 등가회로모델에 적용하여 계산하면 작업 전극에 고정된 물질에 따라 각 저항들과 캐패시턴스가 변화하게 된다. 이를 토대로 항체의 유무와 엑소솜의 유무 및 정량 분석이 가능하다.
이하에서는, 상술한 복합 임피던스 측정 장치를 이용하여 단일 세포 및 상기 단일 세포에서 유래된 세포 부산물을 분석하기 위한 방법에 대하여 설명하기로 한다.
도 14는 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 방법을 나타내는 순서도이다.
도 2, 도 3, 도 12 및 도 14를 참조하면, 세포(C1)를 포함하는 유체를 유로(110)에 도입하고(S100), 유로(110)의 제1 면에 형성된 작업 전극(200) 상에 세포(C1)를 배치시킨다(S110).
예시적인 실시예들에 있어서, 작업 전극(200) 상에 세포(C1)를 배치시킬 때, 작업 전극(200) 상에 형성된 제1 생화학적 물질막(300)을 이용하여 세포(C1)를 작업 전극(200) 상에 포획할 수 있다.
예를 들면, 유방 암세포인 MCF-7(C1)를 포함한 유체를 유로(110)에 도입한 후, MCF-7(C1)을 Anti-EpCAM(300)에 의해 작업 전극(200)에 부착 고정될 수 있다. 암세포(C1)를 작업 전극(200) 상에 고정하기 위하여, 1시간 배양한 후, 수차례의 세척을 통해 비특이적으로 결합한 바이오 물질들을 제거할 수 있다.
이어서, 대향 작업 전극(210) 상에 세포(C1)에서 유래된 세포 부산물(C2)을 배치시킨 후(S120), 세포(C1)와 세포 부산물(C2)의 전기적 신호를 측정할 수 있다(S130).
예시적인 실시예들에 있어서, 제1 및 제3 기판들(100, 104)을 상하 반전시켜 암세포(C1)가 부착된 작업 전극(200)을 상면에 위치시키고 대향 작업 전극(210)은 하면에 위치시킬 수 있다. 즉, 상기 세포와 상기 작업 전극을 결합시킨 후, 상기 세포가 고정된 상기 작업 전극의 위치를 유로의 하부면에서 상부면으로 변경할 수 있다. 이로 인해, 중력으로 인한 바이오 물질이 농축되어 상기 바이오 물질의 포획률을 증가시킬 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 대향 작업 전극(210) 상에 세포 부산물(C2)을 배치시킬 때, 대향 작업 전극(210) 상에 형성된 제2 생화학적 물질막(310)을 이용하여 세포 부산물(C2)을 대향 작업 전극(210) 상에 포획할 수 있다.
먼저, 배양액을 유입하고, MCF-7(C1)에서 유래된 엑소솜(C2)을 anti-CD63(310)에 의해 대향 작업 전극(210)에 부착 고정할 수 있다. 이어서, 포텐시오스탯(potentiostat)을 사용하여 주파수에 따른 세포와 엑소솜의 임피던스를 측정할 수 있다.
예시적인 실시예들에 있어서, 세포(C1)와 세포 부산물(C2)의 전기적 신호를 측정한 후에, 제3 기판(104)을 새로운 제4 기판으로 교체하고, 상기 제4 기판 상의 대향 작업 전극 상에 세포(C1)에서 유래된 제2 세포 부산물을 배치시키고, 상기 제2 세포 부산물의 전기적 신호를 측정할 수 있다.
상기 제4 기판 상에는 상기 제2 생화학적 물질막과 다른 제3 생화학적 물질막이 형성된 대향 전극들이 형성될 수 있다. 이에 따라, 상기 제3 생화학적 물질막을 통해 상기 세포에서 유래된 상기 제1 세포 부산물과 다른 제2 세포 부산물을 고정시키고 상기 제2 세포 부산물의 전기적 특성을 측정할 수 있다.
이상에서는 본 발명의 실시예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
10: 복합 임피던스 측정 장치 100: 제1 기판
102: 제2 기판 104: 제3 기판
110: 유로 200, 200a, 200b, 200c: 작업 전극
201, 201a, 201b, 201c: 추가 작업 전극
202a, 202b, 202c: 패드 전극 210, 210a, 210b, 210c: 대향 작업 전극
212a, 212b, 212c: 대향 패드 전극 220: 상대 전극
222: 보조 패드 전극 230: 기준 전극
232: 기준 패드 전극 300, 310: 생화학적 물질막

Claims (17)

  1. 세포를 포함한 유체의 흐름을 위한 공간을 제공하는 유로;
    상기 유로 내에 배치되며, 상기 유로의 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍, 및 상기 제1 및 제2 면들 중 어느 하나의 면에 형성된 기준 전극 및 상대 전극을 포함하는 전극부; 및
    상기 작업 전극 상에 부착된 상기 세포 및 상기 대향 작업 전극 상에 부착된 상기 세포로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 신호를 검출하기 위한 전기적 신호 검출기를 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 유로의 상기 제1 면을 제공하는 제1 기판 및 상기 유로의 제2 면을 제공하는 제2 기판을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 작업 전극은 상기 제1 기판 상에 형성되고, 상기 대항 작업 전극은 상기 제2 기판 상에 형성되는 복합 임피던스 측정 장치.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 기판들 중 적어도 하나는 교체 가능하도록 설치되는 복합 임피던스 측정 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극 상에 구비되어 상기 세포 및 상기 세포 부산물을 각각 고정하기 위한 제1 및 제2 생화학적 물질막을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 생화학적 물질막들은 서로 다른 물질을 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 작업 전극은 상기 세포의 직경보다 작은 폭인 복합 임피던스 측정 장치.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극에 각각 연결된 패드 전극 및 대향 패드 전극을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 작업 전극쌍은 상기 유로를 따라 서로 이격 배치되는 적어도 제1 및 제2 작업 전극쌍들을 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 제1 작업 전극쌍은 제1 크기를 갖는 제1 작업 전극을 포함하고, 상기 제2 작업 전극쌍은 상기 제1 크기보다 큰 제2 크기를 갖는 제2 작업 전극을 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.
  11. 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍을 갖는 유로를 제공하고;
    세포를 포함하는 유체를 상기 유로에 도입하고;
    상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시키고;
    상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포에서 유래된 세포 부산물을 배치시키고; 그리고
    상기 세포와 상기 세포 부산물의 전기적 신호를 측정하는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포 부산물을 배치시키는 것은, 상기 세포로부터 상기 세포 부산물을 배양시키는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시키는 것은, 상기 작업 전극 상에 형성된 제1 생화학적 물질막을 이용하여 상기 세포를 포획하는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포 부산물을 배치시키는 것은, 상기 대향 작업 전극 상에 형성된 제2 생화학적 물질막을 이용하여 상기 세포 부산물을 포획하는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 유로를 제공하는 것은 상기 유로의 상기 제1 면을 제공하는 제1 기판 및 상기 유로의 제2 면을 제공하는 제2 기판을 제공하는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시킨 후, 상기 제1 및 제2 기판들을 상하 반전시키는 것을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 세포와 상기 세포 부산물의 전기적 신호를 측정한 후에, 상기 제2 기판을 제3 기판으로 교체하고;
    상기 제3 기판 상의 대향 작업 전극 상에 상기 세포에서 유래된 제2 세포 부산물을 배치시키고; 그리고
    상기 제2 세포 부산물의 전기적 신호를 측정하는 것을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.
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