KR20180119522A

KR20180119522A - 암 유전체 염기서열 변이, 전사체 발현 및 환자 생존 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 방법 및 시스템

Info

Publication number: KR20180119522A
Application number: KR1020180047936A
Authority: KR
Inventors: 김혜현; 이정훈
Original assignee: 주식회사 싸이퍼롬
Priority date: 2017-04-25
Filing date: 2018-04-25
Publication date: 2018-11-02
Also published as: WO2018199627A1; KR102188376B1

Abstract

본 발명은 암 유전체 염기서열 변이, 전사체 발현 및 환자 생존 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 방법 및 시스템에 관한 것으로, 보다 구체적으로 환자의 암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 분석을 통해 선정된 정량 합성암생존(Synthetic Dosage Cancer Survival) 유전자 쌍을 이용한 맞춤형 항암 치료 약물 선택 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 암 유전체 염기서열 변이, 전사체 발현 및 환자 생존 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 방법 및 시스템은 정량 합성암생존 유전자 쌍의 분석을 통하여 개인별로 치료 효과 및 예후가 좋은 항암 치료 약물을 선택할 수 있는 기술로서 신뢰도가 높으며 신속하고 간단하게 관련 정보를 제공할 수 있다.

Description

암 유전체 염기서열 변이, 전사체 발현 및 환자 생존 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 방법 및 시스템 {Method and system for tailored anti-cancer therapy based on the information of cancer genomic sequence variant, mRNA expression and patient survival}

본 발명은 암 유전체 염기서열 변이, 전사체 발현 및 환자 생존 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 방법 및 시스템에 관한 것으로, 보다 구체적으로 환자의 암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 분석을 통해 선정된 정량 합성암생존(Synthetic Dosage Cancer Survival) 유전자 쌍을 이용한 맞춤형 항암 치료 약물 선택 방법 및 시스템에 관한 것이다.

생명공학 기술의 발전으로 인해 현재는 인간의 전 유전체 염기서열(whole genome sequence)을 분석하여 개개인의 질병을 예측하고 맞춤형 질병 예방 및 치료를 제공하는 단계까지 도달하였다.

유전체학의 급속한 발전으로 암의 병인론으로 유전체의 불안정성과 누적된 변형이 정설로 정립되었으며, 유전체의 고속대용량 분석 및 정보처리 신기술의 급속한 발전으로 선진국에서는 실제 임상적용이 빠르게 실현되고 있다.

한편, 원발성 종양을 가진 암환자의 치료에서 중요한 부분 중 하나는 정확한 예후의 예측이며, 이러한 예후(prognosis)는 나이, 병리학적 단계 등 일반적인 임상 변수에 기초하여 판단될 뿐만 아니라, 최근에는 유전학적 변이나 증폭과 같은 분자적 변수들을 이용하여 암환자의 예후를 확인하고 있다. 대표적으로 ER, PR, HER2의 단백질 발현 수준이 유방암에서의 중요한 예후인자로 확인되었으며, 이는 실제적인 치료에도 사용되고 있다. 또한, 2011년에는 난소암에서 분자적 프로파일을 가지고 예후를 예측한 연구가 소개되었으며, 이 연구에서는 BRCA1 유전자와 BRCA2 유전자에 존재하는 돌연변이의 여부에 따라 환자의 그룹을 나눈 후, 각 그룹에서 예후의 차이를 보임을 확인하였다. 이 연구는 임상적 변인 외에 분자적 프로파일로도 암환자의 예후를 측정할 수 있음을 확인한 초기의 연구이다.

최근, 일반적인 암유전체 연구들과 관련된 많은 논문들이 TCGA(The Cancer Genome Atlas), ICGC(International Cancer Genome Consortium) 등에 의해 발표되었다. TCGA는 약 30개의 암종에 대해 유전체, 전사체, 후성유전체적 프로파일에 대한 연구 결과를 출간하였으며, 이 연구에는 암에서 원인 유전자를 찾는 것, 암의 분자적인 분류 및 암에서의 이질성(heterogeneity) 등에 관한 내용이 포함되었다.

현재까지 발표된 대부분의 연구는 한 개의 유전자에 대해 집중되어있고 그 중 암의 예후와 관련된 연구들 역시 한 개의 유전자와 한 개의 암종에 대해서만 한정적으로 개시하고 있다. 그러나 이렇게 확인된 원인 유전자들이 직접적으로 약이 될 수 있는 것은 아니기 때문에 임상적 적용이 어려운 한계가 있다.

따라서 단일 암 관련 마커 유전자를 이용한 항암 치료 연구를 넘어서서, 암 유전체학 정보와 개인 유전체 염기서열 변이 및 전사체 발현정보를 직접 활용하여 맞춤형 항암제를 선별함으로써 항암 치료 효율을 높이고 부작용을 줄일 수 있는 방법론 도입의 필요성이 강하게 제기된다.

본 발명은 상기와 같은 점을 감안하여 안출된 것으로, 암 유전체 염기서열 변이, 전사체 발현 및 환자 생존 정보로부터 도출된 정량 합성암생존 유전자 쌍을 선정하였으며, 상기 선정된 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 하나 이상의 과발현 유전자와 쌍을 이루는 하나 이상의 대응 유전자를 억제하는 약물을 선택함으로써, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법 및 시스템을 제공하고자 한다.

한 양태에서 본 발명은 암 환자의 암 유전체 염기서열 및 전사체 발현량 분석 결과로부터 정량 합성암생존 (Synthetic Dosage Cancer Survival) 유전자 쌍을 구성하는 하나 이상의 과발현 후보 유전자 및 하나 이상의 대응 유전자를 검출하는 단계; 및 상기 대응 유전자를 억제하는 약물을 선정하는 단계를 포함하는, 암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서 본 발명은 암 환자의 암 유전체 염기서열 및 전사체 발현량 분석 결과로부터 정량 합성암생존 (Synthetic Cancer Survival) 유전자 쌍을 구성하는 과발현 후보 유전자 및 염기서열 변이 후보 유전자의 수를 산출하는 단계;를 포함하는, 암 환자의 예후 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서 본 발명은 암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 약물 선택 시스템에 있어서, 상기 시스템은 암 환자에 대해 적용대상이 되는 항암 치료 약물 및 상기 약물이 조절할 수 있는 유전자와 관련된 정보 검색 또는 추출이 가능한 데이터베이스; 상기 데이터베이스에 접근 가능한 통신부; 암 유전체 염기서열 분석부; 암 전사체 발현량 분석부; 약물 선택 정보 제공부; 및 표시부를 포함하며, 상기 암 유전체 염기서열 분석부는 정량 합성암생존 유전자 쌍에 속하는 하나 이상의 과발현 후보 유전자 및 하나 이상의 염기서열 변이 후보 유전자를 선정하는 정량 합성암생존 유전자쌍 선정부 및 상기 과발현 후보 유전자와 함께 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 후보 유전자이며, 손상되지 않은 하나 이상의 대응 유전자를 선정하는 대응 유전자 선정부를 포함하고, 상기 약물 선택 정보 제공부는 상기 하나 이상의 대응 유전자를 억제하는 약물 정보를 제공하거나, 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수를 증가시키는 약물 정보를 제공하는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택 시스템을 제공한다.

또 다른 양태에서 본 발명은 암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 정보로부터 정량 합성암생존 (Synthetic Dosage Cancer Survival) 유전자 쌍을 선별하는 단계; 및 과발현 후보 유전자와 함께 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 후보 유전자이고, 손상되지 않은 하나 이상의 대응 유전자를 억제하는 하나 이상의 약물을 선별하거나, 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수를 증가시키는 하나 이상의 약물을 선별하는 단계를 포함하는 동작을 수행하는 프로세서를 실행시키는 실행모듈을 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 매체를 제공한다.

본 발명의 암 유전체 염기서열 변이, 전사체 발현 및 환자 생존 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 방법 및 시스템은 정량 합성암생존 유전자 쌍의 분석을 통하여 개인별로 치료 효과 및 예후가 좋은 항암 치료 약물을 선택할 수 있는 기술로서 신뢰도가 높으며 신속하고 간단하게 관련 정보를 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 시스템을 이용할 경우, 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 후보 유전자와 과발현 후보 유전자를 선정하고, 해당 과발현 유전자와 쌍을 이루며 손상되지 않은 대응 유전자의 선정을 통해, 상기 대응 유전자를 표적으로 조절하는 항암 치료 약물을 선택함으로써, 여러 개의 비교 대상 약물 중에서 개인별 맞춤형 항암제 선택이 가능하며, 약물의 효과 또는 부작용 등을 사전에 예측함으로써 개인에 적용되는 항암제 간의 우선순위 또는 사용 여부를 결정할 수 있다. 또한, 정량 합성암생존 유전자 쌍에 속하는 유전자의 조합 중, 특정 암종별로 다수의 환자에서 발견되는 하나 이상의 변이 및 과발현 유전자의 조합을 선정하여, 개별 환자의 유전체 염기서열 분석결과와는 독립적으로, 다수의 환자에서 치료 효과 및 예후가 좋을 것으로 예측되는 하나 이상의 항암 치료 약물의 조합을 선택하여 각 암종별로 특화된 복합항암요법(combination chemotherapy)의 개발 및 임상적용에 활용할 수 있는 기술의 제공이 가능하며, 이는 신뢰도가 높으며 신속하고 간단하게 관련 정보를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 방법 및 시스템은 정량 합성암생존 유전자 쌍의 빈도 및 분포 분석을 통해 암의 예후를 예측하는데 사용될 수 있고, 약물 치료 반응성을 예측하는 데에도 효과적으로 사용될 수 있다.

도 1은 폐선암(LUAD)과 대장선암(COAD)에서 검출된 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 유전자의 네트워크를 나타낸 도이다. 도 1(a)는 폐선암(LUAD)에서 검출된 정량 합성암생존 유전자 쌍을 네트워크로 나타낸 것이며, 변이를 가진 노란색 정점과 과발현을 일으키는 파란색 정점으로 구성되어있다. 도 1(b)는 대장선암(COAD)에서 검출된 정량 합성암생존 유전자 쌍을 네트워크로 나타낸 것이며, 변이를 가진 보라색 정점과 과발현을 일으키는 초록색 정점으로 구성되어 있다.
도 2는 폐선암(LUAD)과 대장선암(COAD)에서 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 유전자와 과발현 유전자의 빈도를 나타낸 도이다.
도 3은 (a) 폐선암(LUAD) 및 (b) 대장선암(COAD)에서 각각 4가지 정량 합성암생존 유전자 쌍의 변이와 과발현의 유무에 따른 암 환자의 생존 곡선을 나타낸 도이다.
도 4는 폐선암(LUAD) 환자군에서 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수에 따라 암 환자를 두 군으로 나누어 Kaplan Meier 생존 곡선을 나타낸 도이다((a) 정량 합성암생존 유전자 쌍을 가지고 있는 경우 / 그렇지 않은 경우, (b) 5개 이상 가진 경우 / 그렇지 않은 경우, (c) 10개 이상 가진 경우 / 그렇지 않은 경우, (d) 15개 이상 가진 경우 / 그렇지 않은 경우).
도 5는 대장선암(COAD) 환자군에서 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수에 따라 암 환자를 두 군으로 나누어 Kaplan Meier 생존 곡선을 나타낸 도이다((a) 정량 합성암생존 유전자 쌍을 1개 이상 가지고 있는 경우 / 그렇지 않은 경우, (b) 5개 이상 가진 경우 / 그렇지 않은 경우, (c) 10개 이상 가진 경우 / 그렇지 않은 경우, (d) 15개 이상 가진 경우 / 그렇지 않은 경우).

본 발명은 종래 공지된 합성치사(synthetic lethality)의 개념에서 벗어나, 특정 두 개의 유전자 중 하나의 유전자의 기능이 손상되는 경우, 하나의 유전자의 기능이 과활성화 되는 경우, 두 유전자의 기능이 모두 정상일 경우에는 환자의 생존이 나쁜데, 두 유전자의 기능에 각각 변이와 과발현이 발생한 경우 그 환자의 생존이 좋아지는 형태인 “정량 합성암생존”의 개념에 근거한 것으로, 이를 이용하여 맞춤형 항암 치료 약물 선택 및 암 환자의 예후를 예측하는데 활용할 수 있는 새로운 방법을 제공하고자 한다.

본 발명에서 사용된 용어, “염기서열 또는 뉴클레오타이드 서열 (base sequence or nucleotide sequence)”이란 핵산 DNA 또는 RNA 구성의 기본단위인 뉴클레오타이드의 구성성분 중 하나인 염기들을 순서대로 나열한 순서 배열이다.

본 발명에서 사용된 용어, “염기서열 변이 정보”는 핵산 염기서열이 비교대상인 참조군의 염기서열과 서열상의 차이를 나타낼 때 그 차이를 보이는 부분을 의미하는 것으로, 유전자의 엑손을 구성하는 염기의 치환, 부가 또는 결실에 관한 정보를 의미한다. 이러한 염기의 치환, 부가, 또는 결실은 여러 가지 원인에 의해 발생할 수 있으며, 예를 들면 염색체의 돌연변이, 절단, 결실, 중복, 역위 및/또는 전좌를 포함하는 구조적 이상에 의할 수 있다. 구체적으로, 염기서열 변이는 기능상실변이(Loss of Function Variant)의 보유 여부와 그 분포를 기준으로 산출될 수 있다. 상기 기능상실변이에는 nonsense mutation, frameshift insertion and deletion, nonstop mutation and splice site mutation이 포함될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

상기 참조군 염기서열 또는 참조군 유전체 (Reference base (or nucleotide) sequence or Reference genome)란 염기서열 비교 시에 기준이 되는 염기서열로 표준 염기서열이라고도 한다.

본 발명에서 사용된 용어, “전사체 발현량 (Transcriptome gene expression level)”이란 단백질이 생산되기 전의 산물인 mRNA가 유전체로부터 얼마나 많이 복사되었는지를 나타내는 값을 뜻한다. 전사체 발현량은 질병이나 상태에 따라 유전자들의 활성도가 어떻게 달라지는지 볼 수 있는 척도가 될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 암 유전체 염기서열 정보는 공지된 염기서열분석법을 이용하여 결정될 수 있으며, 또한 상용화된 서비스를 제공하는 Complete Genomics, BGI (Beijing Genome Institute), Knome, Macrogen, DNALink 등의 서비스를 이용할 수 있고, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서 암 유전체 염기서열에 존재하는 유전자 염기서열 변이 정보는 다양한 방법을 이용하여 추출될 수 있으며, 참조군, 예를 들면 HG19의 유전체 염기서열과의 서열 비교 프로그램, 예를 들어, ANNOVAR(Wang et al., Nucleic Acids Research, 2010; 38(16): e164), SVA(Sequence Variant Analyzer) (Ge et al., Bioinformatics. 2011; 27(14): 1998-2000), BreakDancer(Chen et al., Nat Methods. 2009 Sep; 6(9):677-81) 등을 이용한 염기서열 비교 분석을 통해 수득될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 전사체 발현 정보는 공지된 다양한 방법을 이용하여 추출될 수 있으며, 또한 상용화된 서비스를 제공하는 Affymetrix, Illumina, Macrogen, DNALink 등의 서비스를 이용할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.

상기 유전자 염기서열 변이 정보와 전사체 발현 정보는 컴퓨터 시스템을 통하여 접수/수득될 수 있으며, 이런 측면에서 본 발명의 방법은 유전자 변이 정보와 전사체 발현 정보를 컴퓨터 시스템으로 접수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 컴퓨터 시스템은 암 환자에 대해 적용대상이 되는 항암 치료 약물 및 상기 약물이 억제할 수 있는 유전자와 관련된 정보 검색 또는 추출이 가능한 데이터베이스를 포함하는 하나 이상의 데이터베이스를 포함하거나 데이터베이스에 접근 가능하다.

본 발명에서 사용된 용어, “정량 합성암생존 (Synthetic Dosage Cancer Survival, SDCS)”은 암 세포 또는 암 조직에 포함된 염기서열 변이 유전자와 (전사체) 과발현 유전자의 조합이 해당 암 환자의 생존률 향상을 유발하는 현상으로, 이들 염기서열 변이 및 과발현 유전자 중 일부, 즉, 염기서열 변이 유전자와 과발현 유전자 각각의 존재는 해당 암 환자의 생존률 향상을 유발하지 않지만, 염기서열 변이 유전자와 과발현 유전자의 동시적 조합이 해당 암 환자의 생존률 향상을 유발하는 경우, 그 현상을 정량 합성암생존이라 한다. 본 발명의 일 실시예에서는 암 유전체 염기서열 변이, 전사체 발현량 및 환자 생존 정보를 이용한 생존 분석을 통해 정량 합성암생존 후보 유전자를 선정하였으며, 그 예시를 표 2에 나타내었다.

본 발명에서 사용된 용어, “합성용량치사 (Synthetic Dosage Lethality)”는 염기서열 변이 유전자와 전사체 과발현 유전자의 조합이 세포 사망을 유발하는 현상으로, 염기서열 변이 유전자와 과발현 유전자 각각은 세포 사망을 유발하지 않는 생존 가능한 염기서열 변이 (viable mutation/variant) 유전자와 과발현 (Over-expression) 유전자이지만, 이들 두 개 이상의 생존 가능한 염기서열 변이와 과발현의 조합이 세포 사망을 유발하는 경우 그 현상을 합성용량치사라 한다.

상기 합성용량치사는 암 질환에 적용하면, 염기서열 변이 유전자와 전사체 과발현 유전자의 조합이 암 세포의 사망을 유발하는 현상을 지칭한다. 암 질환의 경우, 암 세포 사망이 해당 암 환자의 생존률에 다소간의 영향을 미칠 수는 있으나, 그 영향 정도는 제한적이며, 암 전이가 세포 사망 보다 암 환자의 생존률에 더 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 또한 합성용량치사의 평가 지표는 세포사망일뿐 환자의 생존률은 아니어서, 본 발명에서 개시하고 있는 정량 합성암생존과 합성용량치사는 차별화되는 개념이다.

또한 본 발명에 따른 실시예 1과 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 실제 다수의 정량 합성암생존 유전자 쌍이 다양한 암종의 조직, 세포주 또는 오가노이드 등에서 발견된다. 그러나 이들 암 조직, 세포주 또는 오가노이드가 세포 사망에 이르지 않고 생존하는 것에서 확인할 수 있듯이 정량 합성암생존과 합성용량치사는 차별화되는 개념이다.

또한 본 발명에 따른 실시에 3에 나타낸 정량 합성암생존 부담 (Synthetic Dosage Cancer Survival Burden) 개념과 같이, 정량 합성암생존 유전자 쌍을 더 많이 가질수록 환자의 예후가 좋아지는 선형상관관계를 확인하였다. 반면 합성용량치사 개념에서는 이와 같은 선형상관관계가 논의된 바 없다. 합성용량치사 개념에서는 한 쌍의 합성용량치사 유전자 쌍의 손상만으로도 해당 세포는 비가역적으로 사망하는 것으로 정의된다. 그러므로 두 쌍, 또는 세 쌍, 또는 그 이상의 합성용량치사 유전자 쌍이 더 발견된다고 하여 더 많거나 크거나 강한 사망이 유발된다는 개념은 유효하지 않다. 따라서 합성용량치사 부담 (Synthetic Dosage Lethality Burden)의 개념은 성립하지 않거나 입증된 바 없다. 정량 합성암생존 부담의 신개념에서 확인할 수 있듯이 정량 합성암생존과 합성용량치사는 차별화되는 개념이다.

본 발명에서 사용된 용어 정량 합성암생존은 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 유전자와 과발현 유전자의 조합이 반드시 한 개의 암세포 내에서 발생한 경우만을 지칭하는 것은 아니다. 두 개 이상의 유전자 염기서열 변이 유전자 및 과발현 유전자의 조합이 동일한 암조직 내의 서로 다른 암세포에서 각각 발생하여 조합을 이룬 경우에도 이를 정량 합성암생존이라 한다.

본 발명에 따른 정량 합성암생존 유전자 쌍은 암 환자의 염기서열 변이 정보, 전사체 발현량 정보 및 생존 정보로부터 생존 분석을 수행하거나, 암 세포주, 암 오가노이드(organoid), 또는 암 조직에서의 유전체 염기서열 변이 분석, 또는 침윤능 및/또는 전이능 동정을 통해 선정될 수 있다. 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍은 암종별 또는 암종별 인구집단 자료 분석을 통해 획득할 수 있으며, 개인에 따라 그 분포가 크게 다를 수 있다.

구체적으로, 본 발명에서 사용된 용어, “정량 합성암생존 유전자 쌍 (SDCS pair of genes)”은 염기서열 변이 후보 유전자와 전사체 과발현 후보 유전자에 해당하는 두 개의 유전자로 구성된 쌍을 의미한다.

본 발명에서 사용된 용어, “대응 유전자”는 과발현 후보 유전자와 함께 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 후보 유전자이고, 손상되지 않은 유전자를 의미하는 것으로, 상기 대응 유전자를 억제하는 약물을 사용하여 해당 암 환자의 생존률을 향상시킬 수 있다.

본 발명에서, 대응 유전자는 유전자가 보유한 유전자 염기서열 변이 점수 또는 유전자 손상 점수에 의해 결정될 수 있으며, 기능상실변이(Loss of Function Variant)의 보유 여부를 기준으로 결정될 수 있다. 즉, 대응 유전자는 기능상실변이가 없거나 유전자 손상 점수가 특정 역치 이하여서 손상되지 않았다고 판단되는 유전자를 의미한다.

본 발명에서 사용된 용어 “유전자 염기서열 변이 점수”란 유전체 염기서열 변이가 단백질을 코딩하는 유전자의 엑손 부위에서 발견되었을 때, 이러한 개별 변이가 해당 유전자가 코딩하는 단백질의 아미노산 서열 변이 (치환, 부가 또는 결실) 또는 전사 조절 변이 등을 초래하여, 해당 단백질의 구조 및/또는 기능에 유의한 변화 혹은 손상을 유발하는 정도를 수치화한 점수를 말하며, 상기 유전자 염기서열 변이 점수는 유전체 염기서열 상에서 아미노산의 진화론적 보존 정도, 변형된 아미노산의 물리적 특성에 따른 해당 단백질의 구조나 기능의 변화에 미치는 정도 등을 고려하여 산출할 수 있다.

본 발명에 의한 유전자 손상 점수 산출 방법에 사용되는 유전자 염기서열 변이 점수를 산출하는 것은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant, Pauline C et al., Genome Res. 2001 May; 11(5): 863-874; Pauline C et al., Genome Res. 2002 March; 12(3): 436-446; Jing Hul et al., Genome Biol. 2012; 13(2): R9), PolyPhen, PolyPhen-2 (Polymorphism Phenotyping, Ramensky V et al., Nucleic Acids Res. 2002 September 1; 30(17): 3894-3900; Adzhubei IA et al., Nat Methods 7(4):248-249 (2010)), MAPP (Eric A. et al., Multivariate Analysis of Protein Polymorphism, Genome Res. 2005;15:978-986), Logre (Log R Pfam E-value, Clifford R.J et al., Bioinformatics 2004;20:1006-1014), Mutation Assessor (Reva B et al., Genome Biol. 2007;8:R232, http://mutationassessor.org/), Condel (Gonzalez-Perez A et al.,The American Journal of Human Genetics 2011;88:440-449, http://bg.upf.edu/fannsdb/), GERP (Cooper et al., Genomic Evolutionary Rate Profiling, Genome Res. 2005;15:901-913, http://mendel.stanford.edu/SidowLab/downloads/gerp/), CADD (Combined Annotation-Dependent Depletion, http://cadd.gs.washington.edu/), MutationTaster, MutationTaster2 (Schwarz et al., MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age. 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상술된 알고리즘들의 목적은 각각의 유전자 염기서열 변이가 해당 단백질의 발현 또는 기능에 얼마나 영향을 미치고, 이 영향이 단백질에 얼마나 손상을 주게 되는지, 혹은 별다른 영향이 없는지 등을 가려내기 위함이다. 이들은 기본적으로 개별 유전자 염기서열 변이가 초래할 해당 유전자가 코딩하는 단백질의 아미노산 서열 및 관련 변화를 판단함으로써 해당 단백질의 발현, 구조 및/또는 기능에 미칠 영향을 판단한다는 점에서 공통점이 있다.

본 발명에 따른 일 구현예에서는 개별 유전자 염기서열 변이 점수를 산출하기 위하여, SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant) 알고리즘을 이용하였다. SIFT 알고리즘의 경우, 예를 들면, VCF (Variant Call Format) 형식 파일로 유전자 염기서열 변이 정보를 입력받아, 각각의 유전자 염기서열 변이가 해당 유전자를 손상시키는 정도를 점수화 한다. SIFT 알고리즘의 경우 산출 점수가 0에 가까울수록 해당 유전자가 코딩하는 단백질의 손상이 심해서 해당 기능이 손상됐을 것으로 판단하고, 1에 가까울수록 해당 유전자가 코딩하는 단백질이 정상 기능을 유지하고 있을 것으로 판단한다.

또 다른 알고리즘인 PolyPhen-2의 경우, 산출 점수가 높을수록 해당 유전자가 코딩하는 단백질의 기능적 손상 정도가 큰 것으로 판단한다.

최근에는 SIFT, Polyphen2, MAPP, Logre, Mutation Assessor를 서로 비교하고 종합하여 Condel 알고리즘을 제시한 연구(Gonzalez-P

rez, A. & L

pez-Bigas, N. Improving the assessment of the outcome of nonsynonymous SNVs with a consensus deleteriousness score, Condel. The American Journal of Human Genetics, 2011;88(4):440-449)가 발표되었으며, 상기 연구에서는 단백질에 손상을 주는 유전자 염기서열 변이 및 영향이 적은 유전자 염기서열 변이와 관련하여 공지된 데이터의 집합인 HumVar와 HumDiv(Adzhubei, IAet al., A method and server for predicting damaging missense mutations. Nature Methods, 2010;7(4):248-249)를 사용하여 상기 다섯 개의 알고리즘을 비교하였다. 그 결과, HumVar의 97.9%의 단백질 손상을 일으키는 유전자 염기서열 변이와 97.3%의 영향이 적은 유전자 염기서열 변이가 상기 다섯 개의 알고리즘 중 최소 세 개의 알고리즘에서 동일하게 감지되었으며, HumDiv의 99.7%의 단백질 손상을 일으키는 유전자 염기서열 변이와 98.8%의 영향이 적은 유전자 염기서열 변이가 상기 다섯 개의 알고리즘 중 최소 세 개의 알고리즘에서 동일하게 감지되었다. 또한, 상기 HumDiv와 HumVar에 대하여 상기 다섯 개의 알고리즘과 각 알고리즘을 통합하여 계산한 결과들의 정확도를 나타내는 ROC (Reciever Operating Curve) 곡선을 그려본 결과, 상당히 높은 수준(69%~88.2%)에서 AUC(Area Under the Reciever Operating Curve)의 일치도를 보이는 것을 확인하였다. 즉 상술한 다양한 알고리즘들은 그 산출 방법은 달라도 산출된 유전자 염기서열 변이 점수들은 서로 유의하게 상관된 것이다. 따라서 상술한 알고리즘들 또는 알고리즘들을 응용한 방법을 적용하여 유전자 염기서열 변이 점수를 산출하는 서로 다른 알고리즘의 종류에 상관없이 본 발명의 범위에 속하는 것이다. 유전자 염기서열 변이가 단백질을 코딩하는 유전자의 엑손 부위에 발생할 경우, 단백질의 발현, 구조 및/또는 기능에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 따라서 상기 유전자 염기서열 변이 정보를 단백질 기능 손상 정도와 관련시킬 수 있다. 이런 측면에서 본 발명의 방법은 유전자 염기서열 변이 점수를 기반으로 “유전자 손상 점수”를 산출하는 개념을 포함한다. 보다 구체적으로, 변이 유전자와 대응 유전자는 상술한 알고리즘을 각 해당 유전자가 보유한 유전자 염기서열 변이에 적용하여 산출된 유전자 염기서열 변이 점수로부터 산출되는 유전자 손상 점수에 의해 결정될 수 있다.

본 발명에 있어서, 해당 유전자가 보유한 유전자 염기서열 변이가 두 개 이상인 경우, 각 유전자 염기서열 변이 점수들의 평균값으로 유전자 손상 점수가 산출될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어 “유전자 손상 점수(Gene Deleteriousness Score, GDS)”란 하나의 단백질을 코딩하는 유전자 부위에 두 개 이상의 유의한 염기서열 변이가 발견되어, 하나의 단백질이 두 개 이상의 유전자 염기서열 변이 점수를 갖게 되는 경우, 상기 유전자 염기서열 변이 점수를 종합하여 계산된 점수를 말하며, 만약 단백질을 코딩하는 유전자 부위에 유의한 염기서열 변이가 한 개인 경우에는 유전자 손상 점수를 해당 유전자 염기서열 변이 점수와 동일하게 산출할 수 있다. 이때, 단백질을 코딩하는 유전자 염기서열 변이가 두 개 이상인 경우, 유전자 손상 점수는 각 변이 별로 계산된 유전자 염기서열 변이 점수들의 평균값으로 계산되며, 이러한 평균값은 예를 들면 기하평균, 산술평균, 조화평균, 산술기하평균, 산술조화평균, 기하조화평균, 피타고라스 평균, 사분평균, 이차평균, 절삭평균, 윈저화 평균, 가중평균, 가중기하평균, 가중산술평균, 가중조화평균, 함수의 평균, 멱평균, 일반화된 f-평균, 백분위수, 최대값, 최소값, 최빈값, 중앙값, 중앙범위, 또는 중심경향도(measures of central tendency), 단순 곱 또는 가중곱, 또는 상기 산출값들의 함수 연산으로 계산될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 일 구현예에서는 하기 수학식 1에 의해 유전자 손상 점수를 산출하였으며, 하기 수학식 1은 다양한 변형이 가능하므로, 이에 제한되지 않는다.

[수학식 1]

상기 수학식 1에서 Sg는 유전자 g가 코딩하는 단백질의 유전자 손상점수, n은 상기 유전자 g의 염기서열 변이 중 분석대상 염기서열 변이의 수, vi는 i 번째 분석대상 염기서열 변이의 상기 염기서열 변이 점수이며, p는 0이 아닌 실수이다. 상기 수학식 1에서 상기 p의 값이 1일 때는 산술평균, 상기 p의 값이 -1일 때는 조화평균이 되며, 상기 p의 값이 0에 가까워지는 극한의 경우에는 기하평균이 된다.

본 발명에 따른 또 다른 일 구현예에서는 하기 수학식 2에 의해 유전자 손상 점수를 산출하였다.

[수학식 2]

상기 수학식 2에서 Sg는 유전자 g가 코딩하는 단백질의 유전자 손상점수, n은 상기 유전자 g의 염기서열 변이 중 분석대상인 염기서열 변이의 수, vi는 i 번째 분석대상 염기서열 변이의 상기 유전자 염기서열 변이 점수이며, wi는 상기 i 번째 염기서열 변이의 상기 유전자 염기서열 변이 점수 vi에 부여되는 가중치이다. 모든 가중치 wi가 같은 값을 갖는 경우 상기 유전자 손상점수 Sg는 상기 유전자 염기서열 변이 점수 vi의 기하평균값이 된다. 상기 가중치는 해당 단백질의 종류, 해당 단백질의 약동학적 또는 약력학적 분류, 해당 약물 효소 단백질의 약동학적 파라미터, 인구 집단 또는 인종별 분포를 고려하여 부여될 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍 정보를 이용하여 상기 암 환자에 대해 적용되는 약물 간의 우선순위를 결정하는 단계; 또는 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍 정보를 이용하여 상기 암 환자에 적용되는 약물의 사용 여부를 결정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 추가적으로 암종별로 유의한 생물학적 마커를 기준으로 두 개 이상의 아군으로 구분한 후, 각 아군에서의 유전체 염기서열 변이정보, 전사체 발현정보와 환자 생존 정보를 이용한 생존 분석을 통해 정량 합성암생존 유전자 쌍을 선정할 수 있다.

상기 생물학적 마커는 암과 관련된 진단, 치료 및 예후에 관여하는 것으로 당업계에 알려진 공지된 마커를 모두 포함하는 개념이다. 예를 들어, 대장암의 진단, 치료 및 예후에 중요한 생물학적 마커로 알려진 MSI(Microsatellite instability)를 비롯하여 각 암종 별로 공지된 마커를 제한 없이 이용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 후보 약물의 선정은 암 유전체 염기서열 및 전사체 발현량 분석 결과로부터 선별된 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수를 산출하여, 그 산출된 개수를 기준으로 후보 약물의 우선순위 또는 조합을 결정하는 단계에 의해 수행될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 정량 합성암생존 유전자 쌍을 선별하고, 이를 구성하는 과발현 유전자가 존재할 때, 이와 쌍을 이루며 손상되지 않은 대응 유전자를 표적으로 이를 억제함으로써 암 환자의 생존률을 증진시킬 수 있음을 확인하였다. 따라서 암 유전체 염기서열 및 전사체 발현량 분석을 통해 여러 개의 비교 대상 약물 중에서 개인별 맞춤형 항암제 선택이 가능하며, 약물의 효과 또는 부작용 등을 사전에 예측함으로써 개인에 적용되는 항암제 간의 우선순위 또는 사용여부를 결정할 수 있다. 또한, 정량 합성암생존 유전자 쌍에 속하는 유전자의 조합 중, 특정 암종별로 다수의 환자에서 발견되는 하나 이상의 변이 및 과발현 유전자의 조합을 선정하여, 개별 환자의 유전체 염기서열 분석결과와는 독립적으로, 다수의 환자에서 치료 효과 및 예후가 좋을 것으로 예측되는 하나 이상의 항암 치료 약물의 조합을 선택하여 각 암종별로 특화된 복합항암요법(combination chemotherapy)의 개발 및 임상적용에 활용할 수 있는 기술의 제공이 가능하다.

본 발명의 일 실시예에서는 정량 합성암생존 유전자 쌍을 많이 가질수록 암환자의 생존률이 통계학적으로 유의하게 높아짐을 확인하였는바, 암환자의 유전체 분석을 통해 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수로 표현되는 합성암생존 부담을 확인함으로써 해당 암환자의 생존 예후를 효과적으로 예측할 수 있다.

본 발명에 따른 시스템은 암 환자에 대해 적용대상이 되는 항암 치료 약물 및 상기 약물이 억제할 수 있는 유전자와 관련된 정보 검색 또는 추출이 가능한 데이터베이스에 접근하여 관련 정보를 추출하고, 이에 따라 상기 맞춤형 약물 선택 정보를 사용자에게 제공하는 사용자 인터페이스를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 시스템에서 상기 데이터베이스 또는 그 접근 정보를 포함하는 서버, 산출된 정보 및 이와 연결된 사용자 인터페이스 장치는 서로 연계되어 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 시스템에서 사용자 인터페이스 또는 단말은 서버로부터 암 유전체 염기서열 변이와 전사체 발현량을 이용한 맞춤형 항암 치료 약물 선택 처리를 요청, 결과 수신 및/또는 저장할 수 있으며, 스마트 폰, PC(Personal Computer), 태블릿 PC, 개인 휴대 정보 단말기(Personal Digital Assistant, PDA), 웹 패드 등과 같이 메모리 수단을 구비하고 마이크로프로세서를 탑재하여 연산 능력을 갖춘 이동 통신 기능을 구비한 단말기로 구성될 수 있다.

본 발명에 따른 시스템에서 서버는 데이터베이스에 대한 접근을 제공하는 수단으로, 통신부를 통해 사용자 인터페이스 또는 단말)과 연결되어 각종 정보를 교환할 수 있도록 구성된다. 여기서, 통신부는 동일한 하드웨어에서의 통신은 물론, 구내 정보 통신망(local area network, LAN), 도시권 통신망(metropolitan area network, MAN), 광역 통신망(wide area network, WAN), 인터넷, 2G, 3G, 4G 이동 통신망, 와이파이(Wi-Fi), 와이브로(Wibro) 등을 포함할 수 있으며, 통신 방식도 유선, 무선을 가리지 않으며 어떠한 통신 방식이라도 상관없다. 데이터베이스 또한 서버에 직접 설치된 것뿐 아니라 목적에 따라 인터넷 등을 통해 접근 가능한 다양한 생명과학 데이터베이스에 연결될 수 있다.

본 발명에 따른 방법은 하드웨어, 펌웨어, 또는 소프트웨어 또는 이들의 조합으로 구현될 수 있다. 소프트웨어로 구현되는 경우 저장매체는 컴퓨터와 같은 장치에 의해 판독 가능한 형태의 저장 또는 전달하는 임의의 매체를 포함한다. 예를 들면 컴퓨터 판독 가능한 매체는 ROM(read only memory); RAM(random access memory); 자기디스크 저장 매체; 광저장 매체; 플래쉬 메모리 장치 및 기타 전기적, 광학적 또는 음향적 신호 전달 매체 등을 포함한다.

이러한 양태에서 본 발명은 암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 정보로부터 정량 합성암생존 (Synthetic Dosage Cancer Survival) 유전자 쌍을 선별하는 단계; 및 과발현 후보 유전자와 함께 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 후보 유전자이고, 손상되지 않은 하나 이상의 대응 유전자를 억제하는 하나 이상의 약물을 선별하거나, 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수를 증가시키는 하나 이상의 약물을 선별하는 단계를 포함하는 동작을 수행하는 프로세서를 실행시키는 실행모듈을 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 매체를 제공한다.

본 발명에서 이용되는 컴퓨터 판독 가능한 매체에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.

이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 실험 방법

1-1. 대상 데이터 선정

분석을 위한 데이터를 TCGA 데이터 포탈에서 2015년 10월 6일을 기준으로 다운로드하였다. 상기 데이터는 level2 체세포 돌연변이(somatic mutation) 데이터와 level2 임상 데이터 및 level3 전사체 발현량(RNA sequence) 데이터를 모두 가지고 있는 암 환자 5,723명을 포함하고 있다. 상기 level2 체세포 돌연변이(somatic mutation) 데이터는 maf(mutation annotation format)의 형식으로 되어있다. 분석을 위해서 돌연변이 위치와 돌연변이 분류가 사용되었다. 돌연변이들은 ‘Missense mutation', 'Nonsense mutation', 'Nonstop mutation', 'Frameshift indel', 'In frame indel', 'splice site mutation', 'Translation start site mutation', 'Silent mutation', 'Intron', 'UTR' 및 'Intergenic'으로 분류되어 있고. 이중에 non-synonymous mutation에 해당하는 'Missense mutation', 'Nonsense_Mutation', 'Nonstop mutation', 'Splice site mutation', 'Translation start site mutation'이 사용되었다. Level3 전사체 발현량(RNA sequence) 데이터는 TCGA에서 사전에 RSEM 정규화하여 제공하는 암세포의 발현 데이터를 사용하였다. 상기 level2 임상데이터는 암종에 따른 다양한 임상 변인들을 포함하고 있으며, 실제적으로 cox model에 사용된 변인들은 전문적인 병리학자에 의해 검토되었다.

1-2. 데이터 프로세싱 ( 필터링 )

먼저, 임상데이터 중 cox proportional hazard model을 위한 정보가 없는 환자들의 데이터를 제외하였다. 다음으로 cox model에 사용되어야 할 암종에 따른 임상 변인들이 존재하지 않는 환자들의 데이터를 제거하였다. 그리고 돌연변이 데이터가 없는 환자들 및 전사체 발현량 데이터가 없는 환자들의 데이터를 제외하였다. 보다 구체적으로, 돌연변이 데이터는 먼저 synonymous 돌연변이들을 제외한 후, HGNC symbol이 없는 유전자로 데이터에 'Unknown'으로 표기된 유전자들을 제외하였다. 마지막으로 임상정보가 없는 환자들의 데이터를 제외하였으며, 최종적으로 5,723명의 환자들의 데이터를 이용하여 이후 분석에 사용하였다.

1-3. 유전자 손상 점수: Gene deleteriousness score ( GDS )

유전자의 유해(deleteriousness) 정도를 정량화하기 위해서 유전자 손상 점수(gene deleteriousness score)를 정의하였다. 유전자 손상 점수는 그 유전자의 돌연변이의 개수와 종류들에 따라서 계산되며, 상기 점수의 스케일은 0에서 1까지이고, 더 작은 점수일수록 해당 유전자의 기능적 구조적 손상이 더 심하다는 의미로 정의되었다. 만약 유전자가 nonsense mutation, frameshift insertion and deletion, nonstop mutation, splice site mutation, translation start site mutation과 같은 기능상실변이(LoF)를 가지고 있다면 그 유전자의 유전자 손상 점수는 0으로 정하였다. 만약 유전자가 non-synonymous 돌연변이를 가지지 않는다면 그 유전자의 유전자 손상 점수는 1.0으로 지정하였으며, 만약 유전자가 LoF 돌연변이를 가지지 않는다면 그 유전자의 유전자 손상 점수는 그 유전자에 있는 모든 non-synonymous 돌연변이들의 SIFT 점수의 기하평균으로 정하였다. 이때 0으로 나눠지는 경우를 피하기 위해 SIFT 점수가 0이라면 그것을 10e-8으로 대체하였다. 상기 SIFT 점수의 값이 0.7 이상인 변이에 대해서는 유전자 손상 점수의 계산에 있어서 높은 점수로 보정시키는 효과 때문에 제외하도록 하였다.

상기 SIFT 점수 0.7의 필터링 기준은 본 실시예의 경우에 적용된 임의적인 필터링 기준이며 분석의 목적에 따라 다양한 필터링 기준을 적용할 수 있다. 또한 분모가 0이 되는 것을 피하기 위해 부여한 10e-8점의 변이 점수도 본 실시예의 경우에 적용된 임의적인 기준이며 분석의 목적에 따라 다양한 기준을 적용할 수 있다. 본 실시예에서 유전자 손상 점수를 산출하기 위해 사용된 SIFT 알고리즘(하기 수학식 3 참조) 또한 본 실시예의 경우에 적용된 임의적인 알고리즘이며 분석의 목적에 따라 다양한 알고리즘을 적용할 수 있다.

[수학식 3]

1-4. 전사체 과발현 유전자의 검출 ( Overexpression gene selection)

환자의 전사체 과발현(overexpression) 유전자를 정의하기 위해 TCGA에서 제공하는 RNA sequence 데이터를 이용하였다. 상기 데이터는 샘플간의 비교를 위한 RSEM 정규화 과정이 이미 되어있기 때문에 본 실험에서는 샘플간의 발현량 정규화 과정을 생략하였다. 발현량이 낮은 유전자의 경우 제거하였고, 그 기준은 한 유전자의 발현량에 대해서 cpm (Count per million) 값이 5보다 큰 환자가 20명 이하일 때 제거하는 것으로 하였다. 환자들간의 상대적인 발현값의 차이를 보기 위해 z 변환을 이용하여 환자의 전사체 발현량 분포를 표준정규분포로 이동시켰다. 마지막으로 유전자 발현량의 z 값이 2보다 큰 환자의 유전자를 과발현(Overexpression) 유전자로 정의하였다.

1-5. Cox proportional hazard model with penalized likelihood

정량 합성암생존 (Synthetic Dosage Cancer Survival) 유전자쌍의 스크리닝을 위한 생존분석으로 Cox proportional hazard model을 사용하였다. Cox proportional hazard model은 임상 변인들의 교란작용을 보정할 수 있다. 먼저, 유전자쌍 들의 염기서열 변이 및 과발현 상태에 따른 예후에 미치는 효과(prognostic effect)를 확인하기 위하여 각각의 유전자 쌍 별로 환자군을 4군으로 나누었다; 한 유전자는 과발현 유전자이고 대응 유전자의 유전자 손상 점수가 0.3 이하인 군, 한 유전자는 과발현 유전자이지만 대응 유전자의 유전자 손상 점수가 0.3 보다 큰 군, 한 유전자가 과발현을 보이지 않지만 대응 유전자의 유전자 손상 점수가 0.3 이하인 군, 및 한 유전자도 과발현을 보이지 않고 대응 유전자의 유전자 손상 점수도 0.3보다 큰 군.

일반적으로 사용되는 maximum likelihood를 이용한 cox proportional hazard model의 경우 death event가 0이 된 경우에 컨버전스(convergence) 문제가 생기므로 본 실험에서는 penalized likelihood를 이용한 cox proportional hazard model을 사용하였다. 생존분석은 R (3.2.0)의 'coxphf' 패키지를 이용하여 진행하였다. 또한, 각각의 암종 별로 임상변수들의 교란작용을 보정하기 위하여 cox model에 추가하였다. 나이나 성별과 같은 일반적인 임상 변인들과 전문적 병리학자에 의해 검토되고 이전 연구들에서 사용된 임상 변인들을 추가하였다.

각 군별 변인에 대한 p value와 hazard ratio에 따라 정량 합성암생존 유전자 쌍을 선별하였다. 구체적으로, P value가 0.05 이하이고 hazard ratio가 1 이상인 유전자 쌍을 정량 합성암생존 유전자 쌍으로 정의했다.

실시예 2. 실험 결과 분석

2-1. TCGA core data set

상기 실시예 1-2의 데이터 프로세싱 결과, 20개의 암종에서 임상정보, DNA 체세포(somatic) 돌연변이 정보, 전사체 발현량(RNA sequence) 정보를 수득하였다. 상기 데이터 세트는 세 개의 데이터 타입을 모두 가지고 있고, cox proportional hazard model에 필요한 모든 임상변인에 대한 정보를 가지고 있으며, 이하 실험에서는 상기 데이터 세트를 core set라 명명하고 이후 분석에 사용하였다.

2-2. 유전자 손상 점수 분포 (Gene deleteriousness score distribution)

상기 실시예 1-3과 같이 각각의 암종에서 최소 하나이상의 non-synonymous 돌연변이를 가지는 모든 유전자들의 유전자 손상 점수를 계산하였다.

체세포 돌연변이의 발생이 모든 유전체로 보았을 때 흔한 현상이 아니므로, 모든 환자의 모든 유전자들에 대하여 유전자 손상 점수를 계산한 결과, 대부분의 점수는 1.0으로 확인되었다. 1점 외에는 체세포 돌연변이를 보이는 다수의 유전자의 유전자 손상점수가 0점에 분포하였다. 본 실시예에서는 유전자 손상 점수 0.3점을 기준(분석 역치)으로 중등도 이상의 유전자 기능 손상이 일어난 유전자와 그렇지 않은 유전자(대응 유전자)로 나누어 분석하였다.

2-3. 전사체 과발현 유전자 분포 ( Overexpressed gene distribution)

상기 실시예 1-4와 같이 각각의 암종에서 독립적으로 전사체 발현량(RNA sequence) 데이터를 분석하여 각 유전자의 발현량을 분석하였다. 먼저, cpm값을 이용한 저발현 유전자 필터링을 통해 각각의 암종에서 약 27.35% 가량의 유전자들이 제거되었다. 구체적으로, 473명의 폐선암(Lung adenocarcinoma) 전사체 발현량 데이터에서 각 유전자에 대한 과발현 환자의 분포는 평균 19, 중간값 18, 표준편차 4.70 이었다.

2-4. 정량 합성암생존 유전자 후보 쌍의 선별

상기 실시예 1-5와 같이 20개의 암종에서 생존 분석을 진행한 결과, 803개의 정량 합성암생존 유전자 후보 쌍(candidate pair)들이 9개의 암종에서 발견되었다 (p < 0.05, HR >1). 대부분의 결과들은 대장선암(Colon adenocarcinoma) 및 폐선암(Lung adenocarcinoma)과 같은 특정 암종에서 발견되었다. 두 암종 모두 체세포 돌연변이 빈도가 높고, 다소 높은 사망률을 보이는 암종이다. 이상의 실험 결과를 표 1에 나타내었다.

Tumor Type	Num. of SCS pairs	Clinical variables used in cox model
COAD	393	Age, Gender, Pathologic T/N stage, vascular/lymphovascular invasion status, Anatomic neoplasm subdivision
LUAD	203	Age, Gender, Pathologic T/N stage
GBM	94	Age, Gender, Grade, Histologic type, Symptom, Symptom duration, IDH1 status
CESC	81	Age, Gender, Pathologic T/N stage, Necrosis
KIRC	22	Age, Gender, Pathologic T stage, Residual tumor, Grade
BLCA	5	Age, Gender, Pathologic T/N stage, Race, Marginal status, Smoking status, Alcohol status, Anatomic neoplasm subdivision, HPV status
STAD	3	Age, Gender, Pathologic T/N stage, Grade, Race, Anatomic neoplasm subdivision
HNSC	1	Age, Gender, Pathologic T/N stage, vascular/lymphovascular invasion status, Anatomic neoplasm subdivision
LIHC	1	Age, Grade, Stage, Residual tumor
BRCA	0	Age, Gender, Grade, Pathologic T stage, Necrosis
CESC	0	Age, Gender, Pathologic T/N stage, Necrosis
THCA	0	Age, Gender, Pathologic T/N stage, Focality
KIRP	0	Age, Gender, Karnofsky score
LAML	0	Age, Gender, Pathologic T/N stage, Smoking status
LUSC	0	Age, Grade, Clinical Stage
OV	0	Age, Pathologic T/N stage, Residual tumor, PSA, Gleason pattern, Biochemical recurrence
PRAD	0	Age, Gender, Pathologic T/N stage, Anatomic neoplasm subdivision
READ	0	Age, Gender, Pathologic T/N stage, Tumor site, Clark level, Primary tumor multiple present, Adjuvant pharmaceutical treatment
UCEC	0	Age, Stage, Grade, Histologic type, Residual tumor, Peritoneal washing, Tumor invasion percent
SKCM	0	Age, Pathologic T/N stage, Marginal status, ER/PR/HER2 status
Total	803

보다 구체적으로, 803개의 정량 합성암생존 유전자 쌍은 249개의 변이 유전자와 489개의 전사체 과발현 유전자로 구성되어 있다. 정량 합성암생존 유전자 쌍을 이루는 유전자 중, 변이 유전자에는 TTN, MUC16, KRAS, TNR과 같은 유전자들이 각각 121, 111, 48, 29번씩 높은 빈도를 보였고, 과발현 유전자에는 CBFB, MYC, TNFRSF17과 같은 유전자들이 37, 21, 12번씩 빈도를 보였다. 이와 같이 높은 빈도를 보이는 변이 유전자들의 GO 분석을 수행한 결과, Biological process에서 apoptosis, cell death, cell adhesion 등에 연관되어 있었고, Cellular component 에서 chromosome, sarcomere 등이 연관되어 있었다. 대부분의 환자들은 정량 합성암생존 유전자 쌍을 가지고 있지 않았으며, 한 환자에서 가지는 SCS 쌍의 수가 많아질수록 해당 환자의 수가 줄어드는 것을 확인하였다.

상기 과정을 통해 확인한 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 유전자의 네트워크를 도 1에, 정량 합성암생존 유전자 유전자 빈도를 도 2에 나타내었다. 도 1(a)에서는 폐선암(LUAD)에서 나타나는 정량 합성암생존 유전자 쌍을 나타낸 것으로, 변이를 가진 노란색 정점과 전사체 과발현을 일으키는 파란색 정점으로 구성하였고 서로 다른 종류의 두 정점을 선으로 연결함으로써 정량 합성암생존 유전자 쌍을 표현하였다. 도 1(b)는 대장선암(COAD)에서 나타나는 정량 합성암생존 유전자 쌍을 네트워크로 나타낸 것이며, 변이를 가진 보라색 정점과 과발현을 일으키는 초록색 정점으로 구성되어 있다.

도 3의 생존곡선은 상기 실험 결과에서 구한 정량 합성암생존 유전자 쌍에 대한 체세포 돌연변이와 전사체 과발현 유무에 따른 생존곡선을 분석한 결과이다. 예를 들어, 도 3(a)에 나타낸 바와 같이, RYR2 유전자와 ABCF1 유전자가 서로 정량 합성암생존 유전자 쌍(SCDS pair of genes) 관계에 있음을 알 수 있다. 즉, RYR2 유전자(빨간 선)만 기능 손상 유전자 (functionally damaged gene)이거나 ABCF1 유전자(초록 선)만 유전체 과발현 유전자인 경우에는 기능 손상 유전자 및 과발현 유전자 모두 가지지 않는 보통의 경우(파란 선)과 비교하였을 때 암 생존률에서 유의한 차이가 없으나, RYR2 유전자에 기능 손상과 동시에 ABCF1 유전자가 과발현이 되어있는 경우는 유의하게 암 환자의 생존률이 향상된 것을 확인하였다. 마찬가지로, 도 3(a)에 나타낸 바와 같이, 폐선암에서 TTN 유전자-DPH2 유전자, MUC16 유전자-ANO8 유전자 및 FAT3 유전자-PBMXL1 유전자가 각각 정량 합성암생존 유전자 쌍에 해당하며, 도 3(b)에 나타낸 바와 같이, 대장선암에서 TTN 유전자-ZNF512B 유전자, TP53 유전자-F2RL2 유전자, KRAS 유전자-TRAPPC3 유전자 및 PCLO 유전자-CMTM7 유전자가 각각 정량 합성암생존 유전자 쌍에 해당함을 확인하였다.

상기 실험 결과를 통하여, 환자의 암 유전체 염기서열 정보와 전사체 발현량을 분석함으로써, 정량 합성암생존을 유발하는 유전자 쌍에 속하는 변이 유전자 및 전사체 과발현 유전자가 존재하는 것을 확인하였다.

그러므로 개인 암 환자에서, 상기 선정된 변이 유전자 및 전사체 과발현 유전자로 구성된 정량 합성암생존 유전자 쌍의 암 유전체 염기서열 변이 및 전사체 발현 분석을 통해, 해당 암 환자에서 발견된 하나 이상의 과발현 유전자와 쌍을 이루는 유전자이지만 유전자 손상 점수가 설정된 역치보다 높고, LoF 변이가 발견되지 않아 유전자 손상이 없는 대응 유전자를 억제하는 항암제를 이용하여, 인위적으로 정량 합성암생존 유전자 쌍의 상태를 유발하는 것이 항암 치료 효율을 높이기 위해 바람직함을 확인하였다.

예를 들어 도 3(a)에 나타낸 바와 같이, RYR2 유전자와 ABCF1 유전자가 서로 합성암생존 유전자 쌍 관계에 있으므로, 특정 암 환자의 암 유전체 및 전사체 분석결과 ABCF1 유전자만 과발현을 보이고, RYR2 유전자는 기능 손상을 보이지 않는 경우, 과발현 ABCF1의 대응 유전자인 RYR2 유전자의 억제 약물을 투여하여 암 생존률을 향상시킬 수 있다.

본 실시예의 판단 기준을 적용하여 9개의 암종에서 선별한 803개의 정량 합성암생존 유전자 쌍의 예시 목록을 표 2에 나타내었다. 많은 수의 합성암생존 유전자 쌍을 가진 암종부터 순서대로 나타내었다.

대장선암 정량 합성암생존 유전자쌍
변이 유전자	과발현 유전자	변이 유전자	과발현 유전자
ABCA13	DNAJA1	MUC5B	CLN8
ABCA13	PGAM1	MUC5B	CNNM4
ABCA13	PSMB7	MUC5B	CNTN4
ACVR2A	TLX1	MUC5B	COL8A2
APC	BBS2	MUC5B	DFNA5
APC	DDO	MUC5B	DPYD
APC	HM13	MUC5B	FAP
APC	JMJD6	MUC5B	FSTL1
APC	POLR1D	MUC5B	GFPT2
APC	RP9	MUC5B	GPR124
APC	SESN1	MUC5B	GPX8
APC	SLC1A7	MUC5B	KCTD1
APC	TNNC2	MUC5B	KIRREL
APC	TRIM58	MUC5B	LAMB2
APC	UFC1	MUC5B	LOXL1
APC	VPS28	MUC5B	MMP3
APC	ZNF7	MUC5B	NLGN2
BRAF	ADAM8	MUC5B	PDGFRL
BRAF	BACE2	MUC5B	PFKFB3
BRAF	CCDC48	MUC5B	VEGFC
BRAF	DUSP4	MUC5B	VIM
BRAF	ERO1L	MXRA5	GFM2
BRAF	FAM46A	OBSCN	LGALS3BP
BRAF	GALNT5	OBSCN	LXN
BRAF	GPR126	OBSCN	PFKFB3
BRAF	HSH2D	OBSCN	TBC1D8
BRAF	KIFC3	OBSCN	TOE1
BRAF	MBP	ODZ3	SLFN11
BRAF	MEOX1	ODZ3	ZNF189
BRAF	PLEC	PAPPA2	HSPA8
BRAF	PPP4R1	PCLO	LYSMD2
BRAF	PTGFRN	PCLO	SYT13
BRAF	RAB27B	PDE4DIP	MTAP
BRAF	RAB8B	PDE4DIP	SLC4A11
BRAF	SHE	PREX2	MBP
BRAF	SLC4A11	RYR1	FCGR1B
BRAF	SMCHD1	RYR1	HK3
BRAF	STYK1	RYR1	IL4I1
BRAF	TBC1D15	RYR1	ITGB2
BRAF	TMEM144	RYR1	SLC4A11
BRAF	TNIP1	RYR1	TRIM29
BRAF	TSHZ2	RYR2	SLC4A11
CACNA1H	DUSP4	RYR3	ALDOA
CACNA1H	PRSS12	RYR3	HSPA8
CACNA1H	RAB27B	RYR3	IGF2BP3
CACNA1H	TOR1AIP2	RYR3	TMED3
CDH23	INO80C	RYR3	WDR54
CELSR2	GRAMD1B	SDK1	B3GNT1
COL12A1	HIF1A	SDK1	FN1
COL12A1	IKBIP	SDK1	GLT8D2
COL6A6	OAZ1	SDK1	KIRREL
COL7A1	CYB5D2	SDK1	SGIP1
COL7A1	MBP	SYNE1	ANO1
CROCC	C18orf32	SYNE1	DUSP4
CSMD1	ERO1L	SYNE1	TBC1D15
CSMD1	SLC4A11	SYNE2	CALM2
CTNNB1	HSPA8	TAS2R19	TLX1
DCHS2	SLC4A11	TCHH	KIFC3
DNAH1	MLPH	TP53	APLNR
DNAH1	WDR54	TP53	CD93
DNAH11	MBP	TP53	CH25H
DNAH11	METTL10	TP53	COL15A1
DNAH17	CALM2	TP53	CYYR1
DNAH17	CD109	TP53	F2RL2
DNAH3	PGAM1	TP53	GGT5
DNAH5	IGF2BP3	TP53	HLX
DST	TRIM29	TP53	HSPA12B
FAT4	ATP8B1	TP53	SEPT04
FAT4	C10orf12	TP53	TEK
FAT4	CD109	TTN	ADAM8
FAT4	CTDP1	TTN	ADCY7
FAT4	DPP4	TTN	ADPRH
FAT4	ERO1L	TTN	AEBP1
FAT4	IL24	TTN	AGRN
FAT4	MME	TTN	APBA2
FAT4	MOGAT2	TTN	ARHGAP31
FAT4	MYEOV	TTN	BOLA3
FAT4	RAB27B	TTN	C10orf12
FAT4	RASSF6	TTN	C10orf26
FAT4	TMEM184B	TTN	C1R
FAT4	TOE1	TTN	C1S
FBXW10	TLX1	TTN	C20orf103
FBXW7	TRPS1	TTN	CCDC48
FLNC	C12orf29	TTN	CCDC88A
FLNC	CALM2	TTN	CCL14-CCL15
GPR98	TBC1D15	TTN	CD97
HMCN1	DUSP4	TTN	CDH11
HMCN1	MYEOV	TTN	CEP170
KRAS	AGPAT4	TTN	CHN1
KRAS	ANKRD50	TTN	CHST3
KRAS	BBS2	TTN	CLEC14A
KRAS	BCAP29	TTN	CNTN4
KRAS	C19orf70	TTN	COLEC12
KRAS	C1orf43	TTN	COMTD1
KRAS	C2orf42	TTN	CPA3
KRAS	C3orf67	TTN	CSGALNACT2
KRAS	CARKD	TTN	CTU2
KRAS	CH25H	TTN	CYYR1
KRAS	CHMP4C	TTN	DCN
KRAS	CHMP5	TTN	DOHH
KRAS	CXorf38	TTN	DPY19L3
KRAS	CYFIP2	TTN	ELK3
KRAS	CYR61	TTN	EPAS1
KRAS	DLEU2	TTN	FAM126A
KRAS	FN1	TTN	FAM173A
KRAS	GADD45B	TTN	FAM19A5
KRAS	GGT5	TTN	FAP
KRAS	HAS2	TTN	FHL2
KRAS	IKBIP	TTN	FKBP1B
KRAS	KDM5A	TTN	FLT3LG
KRAS	LMBR1	TTN	FN1
KRAS	MRPS14	TTN	FN3K
KRAS	NCK2	TTN	FOLR2
KRAS	NKIRAS1	TTN	FSTL1
KRAS	OCIAD1	TTN	GFPT2
KRAS	OSTC	TTN	GGT5
KRAS	P2RY13	TTN	GJA4
KRAS	PCDHGB6	TTN	GLIS3
KRAS	PLK1	TTN	GNAI2
KRAS	PMF1	TTN	GPR176
KRAS	PMPCB	TTN	GPR68
KRAS	RAVER1	TTN	GPX8
KRAS	RBM42	TTN	HLX
KRAS	RPS29	TTN	IGF2BP3
KRAS	SLC39A6	TTN	JUNB
KRAS	TMEM128	TTN	KCNS3
KRAS	TRAPPC3	TTN	KIRREL
KRAS	TRIM29	TTN	LEPR
KRAS	UBE2W	TTN	LPXN
KRAS	UFC1	TTN	LUM
KRAS	UNC50	TTN	MARVELD2
KRAS	WDFY2	TTN	MMP23B
KRAS	WRB	TTN	MMRN2
KRAS	YEATS4	TTN	MXRA8
KRAS	ZC3H8	TTN	NID2
KRAS	ZC3HC1	TTN	NLGN2
LILRA6	WISP1	TTN	NR3C1
LILRB3	WISP1	TTN	ODZ4
LILRB3	PDGFB	TTN	PDGFRB
LRP1	APOBEC3F	TTN	PECAM1
MACF1	CD109	TTN	PHTF2
MLL2	ANTXR1	TTN	PMEPA1
MLL2	DFNA5	TTN	PODN
MLL2	DPYD	TTN	POSTN
MLL2	GPR68	TTN	PPAPDC1A
MLL2	IKBIP	TTN	PRICKLE1
MLL2	RECK	TTN	RAPGEF3
MLL2	SLC4A11	TTN	RECK
MLL2	VIM	TTN	RNF144A
MLL4	CALM2	TTN	RNF7
MLL4	DUSP4	TTN	RPL24
MLL4	ERO1L	TTN	SDK1
MLL4	GPR126	TTN	SDS
MLL4	MTAP	TTN	SEPT04
MLL4	S100A14	TTN	SERPINF1
MLL4	SDR16C5	TTN	SGIP1
MLL4	WDR54	TTN	SHISA4
MUC16	ABTB1	TTN	SLC16A3
MUC16	ACER2	TTN	SLC2A6
MUC16	ARHGAP1	TTN	SRD5A3
MUC16	B3GNT9	TTN	SRGAP2
MUC16	CALM2	TTN	SRPX
MUC16	CAMSAP1	TTN	SSC5D
MUC16	CAPZA1	TTN	SULF1
MUC16	CFH	TTN	TEK
MUC16	CHMP5	TTN	TGFB1
MUC16	COL8A2	TTN	THBD
MUC16	COMTD1	TTN	THOC7
MUC16	CSGALNACT2	TTN	TMEM131
MUC16	CTDP1	TTN	TSHZ3
MUC16	DFNA5	TTN	VEGFC
MUC16	DNAJA1	TTN	WASH2P
MUC16	DPYD	TTN	WDR54
MUC16	ELK3	TTN	WDR91
MUC16	EVC	TTN	ZEB2
MUC16	FAM165B	UNC13C	METTL10
MUC16	FAP	USH2A	AEBP1
MUC16	KIFC3	USH2A	C10orf72
MUC16	LOXL1	USH2A	CDH11
MUC16	MASTL	USH2A	CFLAR
MUC16	METTL10	USH2A	EVC
MUC16	MYO1A	USH2A	FBN1
MUC16	NRP2	USH2A	FLT3LG
MUC16	PDGFRL	USH2A	FN1
MUC16	PLXDC2	USH2A	MSC
MUC16	PSMB7	USH2A	ODZ4
MUC16	RAPGEF3	USH2A	OLFML2B
MUC16	SDR16C5	USH2A	PDGFRB
MUC16	SLC4A11	USH2A	PRRX1
MUC16	TEP1	USH2A	SERPINF1
MUC16	VAPA	USH2A	THBS2
MUC16	WDR54	ZFHX3	PIAS2
MUC5B	ARHGAP1	ZFHX3	TRPS1
MUC5B	CALU	ZFHX4	METTL10
MUC5B	CD82	ZNF814	CSTB
MUC5B	CD93	ZNF814	IGF2BP3
MUC5B	CHST3
폐선암 정량 합성암생존 유전자쌍
USH2A	CEACAM19	MUC16	ZNF512B
USH2A	TBC1D16	MUC16	ZNF528
RANBP2	SLCO5A1	MUC16	ZNF653
NAV3	APOBEC3B	MUC16	ZYG11A
TTN	CBX6	SI	EXOC3
TTN	CCDC97	PAPPA2	KIAA1468
TTN	CSDE1	PAPPA2	MYRIP
TTN	DPH2	HMCN1	LASS5
TTN	KIAA1967	HMCN1	THAP3
TTN	ODF2L	HMCN1	THOC6
TTN	PGPEP1	HMCN1	ZNF821
TTN	PKN1	HMCN1	ZSWIM3
TTN	WIZ	ABCB5	C19orf52
TTN	ZNF570	ABCB5	EBP
FAT3	ABCF1	ABCB5	NR2C2AP
FAT3	BRD4	ABCB5	PAFAH1B3
FAT3	CCDC97	DCAF12L2	EDN1
FAT3	CSDE1	FRG1B	CEACAM19
FAT3	DHX34	TNN	BRD4
FAT3	DPH2	TNN	GRIN2D
FAT3	DTNB	TNN	IGFBPL1
FAT3	GRLF1	TNN	KIF7
FAT3	LIG1	TNN	MAGEA6
FAT3	MAGEA6	TNN	PCDHB13
FAT3	NEURL	TNN	PLEKHG4
FAT3	PCDHB14	TNN	STRN4
FAT3	SF3B3	TNN	ZNF229
FAT3	ZNF229	TNR	ALKBH4
ANK2	SLC38A7	TNR	ANO8
FER1L6	RABEPK	TNR	C16orf70
MUC16	AARS2	TNR	CCHCR1
MUC16	ACIN1	TNR	DHDDS
MUC16	ANKLE1	TNR	DHX38
MUC16	ANO8	TNR	DIP2A
MUC16	ATXN1L	TNR	DOCK3
MUC16	ATXN2L	TNR	EXD3
MUC16	BTBD12	TNR	GPATCH3
MUC16	CCDC130	TNR	GRIN2D
MUC16	CCDC97	TNR	KRI1
MUC16	CHTF18	TNR	LOC100132287
MUC16	COL28A1	TNR	MFN2
MUC16	CUL9	TNR	NGDN
MUC16	DDX31	TNR	PABPN1
MUC16	DHX34	TNR	PHLDB3
MUC16	DIP2A	TNR	PILRB
MUC16	DOCK3	TNR	PRR3
MUC16	DUSP28	TNR	RGL3
MUC16	E2F4	TNR	RNF31
MUC16	EDC4	TNR	SDR39U1
MUC16	EXD3	TNR	SF3B3
MUC16	FAM76A	TNR	TIGD7
MUC16	GATAD1	TNR	XAB2
MUC16	GLTSCR1	TNR	ZNF436
MUC16	GPATCH3	TNR	ZNF653
MUC16	GPN2	TNR	ZNF778
MUC16	GTPBP3	TNR	ZYG11A
MUC16	JUND	RYR2	ABCF1
MUC16	KIAA0467	RYR2	ANKLE1
MUC16	KPTN	RYR2	ARFGEF2
MUC16	KRI1	RYR2	BCL3
MUC16	KSR2	RYR2	CHEK2
MUC16	LOC283922	RYR2	CNTD2
MUC16	LOC440173	RYR2	CTAG1B
MUC16	MKL2	RYR2	DMBX1
MUC16	MTOR	RYR2	EHMT1
MUC16	NFATC4	RYR2	KPTN
MUC16	NOC2L	RYR2	ODF2L
MUC16	PABPN1	RYR2	RBM28
MUC16	PCSK4	RYR2	SF3B3
MUC16	PGPEP1	RYR2	SLC5A5
MUC16	PHLDB3	RYR2	ZFYVE9
MUC16	PILRB	RYR2	ZNF200
MUC16	PKN1	RYR2	ZNF223
MUC16	PLCG1	RYR2	ZNF229
MUC16	PMS2L3	KEAP1	ERP29
MUC16	POLR2E	MYO18B	MAGEA6
MUC16	RECQL4	MYO18B	ZNF131
MUC16	RERE	CACNA1E	C16orf88
MUC16	SFRS16	CACNA1E	PAFAH1B3
MUC16	SIN3B	HELZ	IDH1
MUC16	SKIV2L	MAGEC1	ZNF560
MUC16	SLC7A6OS	MYLK	BTBD12
MUC16	SNHG11	MYLK	ZBTB17
MUC16	SNIP1	RYR3	ANKLE1
MUC16	SPATA2L	RYR3	ARHGAP39
MUC16	SPATA2	RYR3	BRD4
MUC16	SSBP4	RYR3	CTAG1B
MUC16	STK31	RYR3	MAGEB2
MUC16	TFF3	RYR3	MTF2
MUC16	THAP3	RYR3	NASP
MUC16	TRIM39	RYR3	ODF2L
MUC16	TRIM62	RYR3	PCDHB13
MUC16	TRMT1	RYR3	PCDHB14
MUC16	TRPM4	RYR3	PLEKHG4
MUC16	VPS16	RYR3	SF3B3
MUC16	WDR8	RYR3	ZNF229
MUC16	XAB2	PRDM9	POLR2J4
MUC16	ZBTB17	SCN10A	COG5
MUC16	ZBTB22	DNAH5	RNASEN
MUC16	ZNF182	OR4A15	COBL
MUC16	ZNF362	ZFHX4	SEC61A2
MUC16	ZNF436
교아종 정량 합성암생존 유전자쌍
SYNE1	CBFB	KIR2DL3	YES1
COG1	MYC	HUNK	CBFB
TENM2	CBFB	TEX264	PAX3
UTP20	CBFB	ENTPD1	MYC
TRAK2	EGFR	DDX23	CBFB
SLC6A9	MYC	FMNL3	MYC
KIF13B	CBFB	PLA2G4B	CBFB
LRP1	CBFB	BCO1	YES1
PHACTR1	MYC	TOP2A	MYC
LDB2	CBFB	DND1	CBFB
PREP	MYC	SCUBE3	YES1
AGAP4	MYC	LAMB4	YES1
CKAP5	CBFB	UBE2E3	PAX3
NSD1	CBFB	PBRM1	MYC
ZNF831	MYC	TTBK2	STIL
HEPACAM	EGFR	RBL1	STIL
TAS2R43	CBFB	KRTAP26-1	CBFB
LRP6	CBFB	PRAMEF10	YES1
BCL9	TCF3	ADCY3	GFI1B
CD8B	MYC	FLNC	CBFB
TRAK2	TCF3	CLIP1	TCF3
PRPF8	CBFB	SLC12A6	CBFB
ITPR3	CBFB	FOSB	GFI1B
CTC-435M10.3	CBFB	OR5B21	CBFB
KCNA2	CBFB	ZNF608	GFI1B
FN1	YES1	GOLM1	TCF3
FAM208B	CBFB	QRICH1	YES1
POLE	CBFB	CACNA1D	CREB3L2
AGO4	EGFR	PIDD1	TCF3
AGO4	MYC	HTT	CBFB
CACNA1D	CBFB	OR5L1	MYC
LILRA6	CBFB	SIK2	CBFB
PTCHD2	MYC	FMNL3	STIL
UHMK1	STIL	E2F7	YES1
SLC3A1	MYC	VPS33B	CBFB
SLC25A20	MYC	THUMPD1	CBFB
SLC4A4	CBFB	INPP5K	MYC
KCNJ12	MYC	RFXANK	CBFB
RBL1	MYC	TOMM34	CBFB
GPR61	CBFB	OR2T3	GFI1B
BRPF3	EGFR	PPM1G	YES1
ADNP2	CBFB	IKBKB	GFI1B
PLCB1	YES1	METTL21A	GFI1B
NCOA6	CBFB	EXOSC3	MYC
BCL9	CBFB	PTPDC1	GFI1B
MIA3	YES1	MUC5B	CREB3L2
IGF1R	MYC	SHANK2	YES1
자궁경부암 정량 합성암생존 유전자쌍
TDG	MYB	LAMA2	TCL1A
AHNAK2	TNFRSF17	CEMIP	LCK
MUC17	LYN	RBBP6	PRKCI
KRTAP9-9	MYB	SPTBN5	LHX4
EEF2KMT	LHX4	PSG1	PRKCI
LRP5	POU2AF1	ZNRF3	LYN
ALPK3	PAX7	DUSP27	VAV1
LILRA2	PIM2	HECW2	FGF5
OR1L4	PIM2	KIAA1109	PRKCI
TENM4	POU2AF1	PPP1R10	LYN
TENM4	TNFRSF17	TAS2R31	TBC1D3
AHNAK2	PRKCI	BAZ1A	LMO1
KCNJ12	RNF213	ARHGEF1	LHX4
DNAJC11	RNF213	POTEH	WHSC1
HMCN1	ELF4	CNTN2	TLX1
HMCN1	TCL1A	IQCE	LCK
USH2A	BRCC3	SLC24A2	TLX1
CAD	LYN	C12orf43	RNF213
CAD	RNF213	VWA8	LCK
PDZRN3	AGR2	PCNX	LHX4
EEF2KMT	GMPS	PML	MAFA
KIAA1244	LCK	CEMIP	LYN
LRP5	LCK	MYCBPAP	MAL
CFAP54	LCK	MAN2B1	PAX7
CILP	MYEOV	MDGA1	HMGA2
RYR1	BRCC3	AASS	LHX4
ZNF142	GMPS	CFAP58	PAX7
ADAMTS12	LCK	MYCBPAP	TLX1
HLA-DQB2	VAV1	GALNT14	MAFA
DNAH8	LYN	ATP13A3	LHX4
REV3L	LYN	TRPA1	REL
KIAA1244	TNFRSF17	NDST2	LCK
UBE2N	TLX1	ITGA11	LYN
ITGA11	PAX7	DENND5B	LHX4
MET	MAFA	RIPK4	PRKCI
CFAP54	TNFRSF17	MPP7	MAL
CILP	LCK	CYP2C9	LCK
ARHGEF1	PAX7	DEPDC7	LCK
KIR3DL3	VAV1	PRMT5	POU2AF1
ACSS1	TLX1	SLC24A3	HOXA9
FAT1	TCL1A
신장암 정량 합성암생존 유전자쌍
SEPT10	CDT1	GDA	FSTL3
NFIL3	TNFRSF17	SYCP3	TNFRSF17
SLTM	TNFRSF17	PDE6C	TNFRSF17
ELF1	CCND1	ATR	CCND1
NEDD9	EVI2B	UPF3A	TNFRSF17
PLA2G4A	TNFRSF17	BIRC6	PDGFD
HEATR5A	FSTL3	MSTN	EVI2B
ZBTB38	EVI2B	NRAP	FSTL3
SGOL1	CCND1	ZBTB38	TNFRSF17
POLR3B	EVI2B	DNAI1	FSTL3
SETD2	FSTL3	TM7SF2	TNFRSF17
고환암 정량 합성암생존 유전자쌍
TTN	CCT7	TTN	ITGA2
TTN	DAP3	TTN	LOC645676
TTN	EIF5B
위암 정량 합성암생존 유전자쌍
APOB	TCL1A	KALRN	TCL1A
ERICH3	FAM83A
두경부암 정량 합성암생존 유전자쌍
TP53	DIABLO
간암 정량 합성암생존 유전자쌍
NPIPB15	MLLT6

실시예 3. 암종별 정량 합성암생존 부담을 이용한 암 생존 및 예후 예측

암 환자의 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수가 따른 암 환자의 예후와 생존률에 미치는 영향을 분석하였다. 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다.

도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 폐선암 환자군 및 대장선암 환자군에서의 생존 곡선을 분석한 결과, 정량 합성암생존 유전자 쌍을 많이 가지는 환자군 일수록 더 적게 가지는 혹은 가지지 않는 환자군보다 암 환자의 생존률이 높으며, 예후가 좋은 것을 확인하였다. 이는 일반적으로 non-synonymous mutation이 많을수록 암환자의 예후가 나빠지는 것이 반대되는 결과로, 이로부터 정량 합성암생존 유전자 보유 쌍을 확인함으로써 암 환자의 예후를 예측할 수 있음을 확인하였다.

Claims

암 환자의 암 유전체 염기서열 및 전사체 발현량 분석 결과로부터 정량 합성암생존 (Synthetic Dosage Cancer Survival) 유전자 쌍을 구성하는 하나 이상의 과발현 후보 유전자 및 하나 이상의 대응 유전자를 검출하는 단계; 및
상기 대응 유전자를 억제하는 약물을 선정하는 단계를 포함하는,
암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 대응 유전자는 과발현 후보 유전자와 함께 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 후보 유전자이고, 손상되지 않은 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 염기서열 변이는 유전자의 엑손(exon)을 구성하는 염기의 치환, 부가 또는 결실인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 3 항에 있어서,
상기 염기의 치환, 부가 또는 결실은 염색체의 절단, 결실, 중복, 역위 및 전좌로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 구조적 이상에 의한 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 2 항에 있어서,
상기 염기서열 변이는 기능상실변이(Loss of Function (LoF) Variant)의 보유인 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 암 유전체 염기서열 및 전사체 발현량 분석은 참조군의 유전체 염기서열 및 전사체 발현량과의 비교 분석을 통해 수득되는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 대응 유전자는 유전자가 보유한 유전자 염기서열 변이 점수 또는 유전자 손상 점수에 의해 결정되는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제7 항에 있어서,
상기 유전자 염기서열 변이 점수는 SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant), PolyPhen, PolyPhen-2 (Polymorphism Phenotyping), MAPP (Multivariate Analysis of Protein Polymorphism), Logre (Log R Pfam E-value), Mutation Assessor, Condel, GERP (Genomic Evolutionary Rate Profiling), CADD (Combined Annotation-Dependent Depletion), MutationTaster, MutationTaster2, PROVEAN, PMuit, CEO (Combinatorial Entropy Optimization), SNPeffect, fathmm, MSRV (Multiple Selection Rule Voting), Align-GVGD, DANN, Eigen, KGGSeq, LRT (Likelihood Ratio Test), MetaLR, MetaSVM, MutPred, PANTHER, Parepro, phastCons, PhD-SNP, phyloP, PON-P, PON-P2, SiPhy, SNAP, SNPs&GO, VEP (Variant Effect Predictor), VEST (Variant Effect Scoring Tool), SNAP2, CAROL, PaPI, Grantham, SInBaD, VAAST, REVEL, CHASM (Cancer-specific High-throughput Annotation of Somatic Mutations), mCluster, nsSNPAnayzer, SAAPpred, HanSa, CanPredict, FIS 및 BONGO(Bonds ON Graphs)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 알고리즘을 유전자 염기서열 변이에 적용하여 산출되는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 7 항에 있어서,
상기 유전자 손상 점수는 해당 유전자가 보유한 유전자 염기서열 변이가 두 개 이상인 경우, 각 유전자 염기서열 변이 점수들의 평균값으로 산출되는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 9 항에 있어서,
상기 평균값은 기하평균, 산술평균, 조화평균, 산술기하평균, 산술조화평균, 기하조화평균, 피타고라스 평균, 헤론 평균, 역조화평균, 평균제곱근편차, 센트로이드 평균, 사분평균, 이차평균, 절삭평균, 윈저화 평균, 가중평균, 가중기하평균, 가중산술평균, 가중조화평균, 함수의 평균, 멱평균, 일반화된 f-평균, 백분위수, 최대값, 최소값, 최빈값, 중앙값, 중앙범위, 중심경향도(measures of central tendency), 단순 곱 및 가중 곱으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상에 의해 계산되는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 7 항에 있어서,
상기 유전자 손상 점수는 하기 수학식 1에 의해 산출되는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법:
[수학식 1]

상기 수학식 1에서 Sg는 유전자 g가 코딩하는 단백질의 유전자 손상 점수, n은 상기 유전자 g의 염기서열 변이 중 분석대상 염기서열 변이의 수, vi는 i 번째 분석대상 염기서열 변이의 상기 염기서열 변이 점수이며, p는 0이 아닌 실수임.
제 7 항에 있어서,
상기 유전자 손상 점수는 하기 수학식 2에 의해 산출되는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법:
[수학식 2]

상기 수학식 2에서 Sg는 유전자 g가 코딩하는 단백질의 유전자 손상 점수, n은 상기 유전자 g의 염기서열 변이 중 분석대상인 염기서열 변이의 수, vi는 i 번째 분석대상 염기서열 변이의 상기 유전자 염기서열 변이 점수이며, wi는 상기 i 번째 염기서열 변이의 상기 유전자 염기서열 변이 점수 vi에 부여되는 가중치임.
제 1 항에 있어서,
상기 정량 합성암생존 유전자 쌍은 하나 이상의 과발현 후보 유전자 및 하나 이상의 염기서열 변이 후보 유전자의 조합의 존재가 암 환자의 생존률 향상을 유발하는 유전자 쌍을 의미하는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 정량 합성암생존 유전자 쌍 정보를 이용하여 상기 암 환자에 대해 적용되는 약물 간의 우선순위를 결정하는 단계; 또는
상기 정량 합성암생존 유전자 쌍 정보를 이용하여 상기 암 환자에 적용되는 약물의 사용 여부를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 정량 합성암생존 유전자 쌍은,
암 환자의 염기서열 변이 정보, 전사체 발현량 정보 및 생존 정보로부터 생존 분석을 수행하는 단계; 또는
암 세포주, 암 오가노이드 (organoid), 또는 암 조직에서의 유전체 염기서열 변이 분석, 침윤능 또는 전이능 동정을 수행하는 단계;를 통해 선정되는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택을 위한 정보를 제공하는 방법.
암 환자의 암 유전체 염기서열 및 전사체 발현량 분석 결과로부터 정량 합성암생존 (Synthetic Cancer Survival) 유전자 쌍을 구성하는 과발현 후보 유전자 및 염기서열 변이 후보 유전자의 수를 산출하는 단계;를 포함하는, 암 환자의 예후 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 정보를 이용한 맞춤형 항암 치료 약물 선택 시스템에 있어서,
상기 시스템은 암 환자에 대해 적용대상이 되는 항암 치료 약물 및 상기 약물이 조절할 수 있는 유전자와 관련된 정보 검색 또는 추출이 가능한 데이터베이스;
상기 데이터베이스에 접근 가능한 통신부;
암 유전체 염기서열 분석부;
암 전사체 발현량 분석부;
약물 선택 정보 제공부; 및 표시부를 포함하며,
상기 암 유전체 염기서열 분석부는 정량 합성암생존 유전자 쌍에 속하는 하나 이상의 과발현 후보 유전자 및 하나 이상의 염기서열 변이 후보 유전자를 선정하는 정량 합성암생존 유전자쌍 선정부 및
상기 과발현 후보 유전자와 함께 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 후보 유전자이며, 손상되지 않은 하나 이상의 대응 유전자를 선정하는 대응 유전자 선정부를 포함하고,
상기 약물 선택 정보 제공부는 상기 하나 이상의 대응 유전자를 억제하는 약물 정보를 제공하거나, 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수를 증가시키는 약물 정보를 제공하는 것인, 맞춤형 항암 치료 약물 선택 시스템.
하기 프로세서를 실행시키는 실행모듈을 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 매체:
암 유전체 염기서열 변이 정보 및 전사체 발현 정보로부터 정량 합성암생존 (Synthetic Dosage Cancer Survival) 유전자 쌍을 선별하는 단계; 및
과발현 후보 유전자와 함께 상기 정량 합성암생존 유전자 쌍을 구성하는 염기서열 변이 후보 유전자이고, 손상되지 않은 하나 이상의 대응 유전자를 억제하는 하나 이상의 약물을 선별하거나,
상기 정량 합성암생존 유전자 쌍의 개수를 증가시키는 하나 이상의 약물을 선별하는 단계를 포함하는 동작을 수행하는 프로세서.