KR20180105235A - 질병 치료를 위한 항체-약물 상승작용 기술 - Google Patents

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Abstract

피험자의 질병 치료에서의 상승작용 및 향상된 효능을 생성하는 방법은 피험자의 제 1 표적을 차단하는 고전(classic) 항체 또는 변형된 생물학적 분자인 항체를 제공하는 단계; 피험자의 상기 제 1 표적 또는 제 2 표적을 차단하는 저분자제(small molecule agent)인 약물을 제공하는 단계; 상기 항체 및 상기 약물을 링커(linker)로 연결하여 항체-약물 상승작용(Antibody-Drug Synergism, ADS) 화합물을 형성하는 단계; 및 상기 ADS 화합물로 질병을 치료하는 단계를 포함한다. 상기 링커는 일정 시간 동안 피험자 내에서 가수분해되어 상기 항체 및 상기 약물이 동시에 그들의 기능을 발휘하도록 하고, 상기 ADS 화합물은 상기 ADS 화합물의 상승작용 때문에 상기 항체 또는 상기 약물의 단독 보다 더 우수한 효능을 구현한다.

Description

질병 치료를 위한 항체-약물 상승작용 기술
본 발명은 2016년 2월 4일에 출원된 미국 가출원 62/291,361,의 이익(benefit)을 주장하며, 이는 본 명세서에서 기재된 것처럼 모든 목적을 위하여 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명은 질병 치료를 위한 항체-약물 상승작용(Antibody-Drug Synergism, ADS) 화합물 및 이의 사용방법에 관한 것이다.
항-혈관신생(Anti-angiogenesis) 전략은 삼출성 황반변성(exudative AMD) (또한, 습성 황반변성(wet AMD)으로도 알려짐)과 같은 안구 신생혈관(ocular neovascular) 질병 치료에 효과적이다. 현재, 여러 혈관내피성장인자(VEGF)-중화(neutralizing) 생물학적 약물(biologic drugs)이 시중에 나와있다. 원래, 암을 위해 Genetech에 의하여 개발된 VEGF-A에 대한 항체인 베바시주맙(bevacizumab)(avastin)은 초기에 FDA 승인 없이(off-label) 습성 AMD에 처방되었다. Genetech은 이를 변형하여(modified) 특히 습성 AMD 치료를 위한 라니비주맙(ranibizumab)(lucentis)을 개발하였고, 이는 2006년에 FDA 승인을 받았다(Rosenfeld et al 2006, Brown et al 2006, Martin et al 2011). 상기 두 항체 약물은 매달 약 1회로 유리체강내로 투여된다. 보다 최근에, Regeneron은 습성 AMD 치료를 위해 VEGFR2 세포 외 결합 도메인(extracellular binding domains) 및 항체 Fc 영역(regions) 사이의 융합 단백질(fusion protein)을 개발하였다. 상기 약물인 애플리버셉트(aflibercept)는 2011년에 FDA 승인을 받았다. 상기 애플리버셉트는 라니비주맙과 유사한 효능을 가지나 덜 빈번하게 사용될 수 있다(Stewart et al 2012). 상기 약물들의 효과에도 불구하고, 습성 AMD 치료를 위해서는 더 많은 개선이 필요하다. 예를 들어, VEGF 이외의 추가적인 병인(pathogenesis)-관련 성장 인자를 표적화하는 것, 주입(injections) 사이의 긴 간격, 신생 혈관 퇴화(regression)에 대한 욕구 및 라니비주맙에 반응하지 않는(ranibizumab-refractory) 환자의 치료에 대한 필요성은 현재 충족되지 못했다. 항-VEGF-PDGF 억제의 여러 전략이 현재 습성 AMD를 위한 임상에서 연구되고 있다. 상기 전략은 VEGF를 억제하기 위한 Darpin의 새로운 생물학적 기술 플랫폼, 항-VEGF Lucentis및 항-PDGF Fovista의 병용 요법(combination therapy) 및 VEGF와 PDGF 성장 인자 모두를 표적화하는 한 분자의 듀얼-darpin 플랫폼을 포함한다.
본 발명의 이점은 다음을 포함하는 피험자의 질병 치료에서의 상승작용 및 향상된 효능을 생성하는 방법이다: 피험자의 제 1 표적을 차단하는(blocks) 고전(classic) 항체 또는 변형된 생물학적 분자인 항체를 제공하는 단계; 피험자에 상기 제 1 표적 또는 제 2 표적을 차단하는 저분자제(small molecule agent)인 약물을 제공하는 단계; 상기 항체 및 상기 약물을 링커(linker)로 연결하여 항체-약물 상승작용(Antibody-Drug Synergism, ADS) 화합물을 형성하는 단계; 및 상기 ADS 화합물로 질병을 치료하는 단계. 상기 링커는 일정 시간 동안 피험자 내에서 가수분해되어 상기 항체 및 상기 약물이 동시에 그들의 기능을 발휘하도록 하고, 상기 ADS 화합물은 상기 ADS 화합물의 상승작용 때문에 상기 항체 또는 상기 약물의 단독 보다 더 우수한 효능을 구현한다.
한 실시 양태에서, 상기 질병은 안 질환(an ocular disease), 피부 질환(a dermatological disease) 또는 관절 질환(a joint disease)이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 안 질환은 비정상적인 혈관신생(abnormal angiogenesis) 및 혈관 누수(vessel leakage)를 포함하는 신생혈관 질병(a neovascular disease)이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 ADS 화합물은 유리체강내(intravitreal), 전안방내(intracameral), 맥락막위(suprachoroidal), 결막하(subconjunctival), 테논낭하(subtenon), 또는 국소 부위의(topical) 안구(ocular)를 통해 피험자의 눈으로 전달되거나(delivered) 주입된다(injected).
또 다른 실시 양태에서, 상기 항체는 VEGF, PDGF 및 PIGF의 군의 일원(family members) 및 이들의 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 전구-혈관신생 인자(pro-angiogenesis factors)의 활성을 차단한다(blocks).
또 다른 실시 양태에서, 상기 항체는 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 라무시루맙(ramucirumab), 애플리버셉트(aflibercept), 또는 컨버셉트(conbercept)이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 저분자제는 VEGFR, PDGFR 및 FGFR의 군의 일원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상을 억제하는(inhibits) 멀티키나제 억제제(multikinase inhibitor) 또는 항-혈관신생 억제제이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 멀티키나제 억제제는 악시티닙(Axitinib),세디라닙(Cediranib), 리니파닙(Linifanib), 모테사닙(Motesanib), 닌테다닙(Nintedanib), 파조파닙(Pazopanib), 포나티닙(Ponatinib), 레고라페닙(Regorafenib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), 티보자닙(Tivozanib), 또는 바탈라닙(Vatalanib)이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 항-혈관신생 억제제는 스쿠알라민(Squalamine)이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 링커는 1 내지 24시간, 1 내지 28일, 또는 1 내지 4개월의 반감기로 가수분해된다.
본 발명의 또 다른 이점은 다음을 포함하는 피험자의 질병 치료를 위한 항체-약물 상승작용(ADS) 화합물이다: 피험자의 제 1 표적을 차단하는 고전 항체 또는 변형된 생물학적 분자인 항체; 피험자의 상기 제 1 표적 또는 제 2 표적을 차단하는 저분자제인 약물; 일정 시간 동안 피험자 내에서 가수분해되어 상기 항체 및 상기 약물이 동시에 그들의 기능을 발휘하도록 하는 링커. 상기 ADS 화합물은 상기 항체 및 상기 약물의 상승작용 때문에 상기 항체 또는 상기 약물의 단독 보다 더 우수한 효능을 구현한다.
한 실시 양태에서, 상기 질병은 안 질환, 피부 질환 또는 관절 질환이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 안 질환은 비정상적인 혈관신생 및 혈관 누수를 포함하는 신생혈관 질병이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 항체는 페길화된다(PEGylated).
또 다른 실시 양태에서, 상기 항체는 베바시주맙, 라니비주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 또는 컨버셉트이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 저분자제는 악시티닙, 세디라닙, 리니파닙, 모테사닙, 닌테다닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 바탈라닙, 또는 스쿠알라민이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 링커는 1 내지 24시간, 1 내지 28일, 또는 1 내지 4개월의 반감기로 가수분해된다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 링커는 에스테르(an ester), 카보네이트(a carbonate), 카바메이트(a carbamate), 에테르(an ether), 아미드(an amide), 이민(an imine), 포스페이트(a phosphate), 하이드로존 결합(a hydrozone bond), 또는 중합체 저분자 컨쥬게이트(a polymer small molecule conjugate)이다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 ADS 화합물은 사용전 리하이드레이션(rehydration)용 건조 분말(a dry powder), 겔(a gel), 또는 임플란트(an implant)이다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적인 것이며 청구되는 본 발명의 추가적인 설명을 제공하기 위하여 의도되는 것임은 이해되어야 한다.
본 발명의 추가적인 이해를 제공하기 위하여 포함되며 본 명세서에 통합되어 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 실시 양태들을 도시하고 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도면에서:
도 1은 ADS 기술이 어떻게 습성 AMD와 같은 안구 신생혈관 질병 치료에 사용되는지를 도시한다.
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시 양태를 상세히 설명한다.
항체-약물 상승작용(Antibody-Drug Synergism, ADS) 기술은 예를 들어, 안 질환, 피부 질환 또는 관절 질환과 같은 다양한 질병들을 치료하기 위한 항체 및 저분자제 사이의 상승작용(synergy)을 이용하는 새로운 개념이다. 상기 기술에서, ADS 화합물은 공유 결합 또는 기타 유사한 결합들을 통해 링커로 저분자제를 항체 약물에 결합시킴으로써(linking) 형성된다. 이는 종양학(oncology)에 초점을 맞춘 항체-약물 컨쥬게이트(antibody-drug conjugate, ADC) 기술과 세 가지 중요한 측면에서 차별화된다: 1) 상기 ADC 기술에서의 항체는 단지 저분자제를 암 세포로 표적화하기 위한 담체(a carrier)인 반면 상기 ADS 기술에서의 항체는 질병-조절 약물(disease-modifying drug)로서 사용된다; 따라서, ADC에서, 항체와 저분자는 상승작용 효과를 갖지 않는 반면, ADS에서는, 항체와 저분자가 표적 질병(target disease)에 상승작용 효과가 있다. 2) 상기 ADC 기술에서 링커는 암 세포 내부에서 절단되거나 전혀 절단되지 않는 반면 개시된 본 발명의 방법에서 상기 링커는 저분자제를 방출하기 위하여 세포의 외부(예를 들어, 눈의 유리액(vitreous humor)내)에서 절단된다. 3) ADS 기술은 또한 저분자제의 연장된 효과를 갖도록 하기 위하여 주입 부위에서 상기 저분자제를 방출하기 위한 상기 링커를 천천히 절단하는(break) 담체 역할을 하는 반면, ADC에서 항체는 상기 기능을 수행하지 못한다. 비록, 본 출원은 개념을 설명하기 위하여 안 질환에 초점을 두나, 개시된 본 발명의 방법은 국소 약물 투여가 적합한 치료인 임의의 질병에 사용될 수 있다.
안구 신생혈관 질병은 비정상적인 혈관신생(혈관 성장) 및 혈관 누수를 포함하는 눈 질병이다. 예로는, 삼출성(습성) 노인성 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema), 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 각막 혈관신생(cornea neovascularization) 및 익상편(pterygium)이 있다.
항-혈관신생 생물학적 약물은 습성 AMD와 같은 안구 신생혈관 질병에 효과적인 치료법이다. 성공적인 예로는 베바시주맙(FDA 승인 없이 처방(off-label)), 라니비주맙, 애플리버셉트, 및 컨버셉트를 포함한다; 이들 모두는 VEGF-A-중화 생물학제(biologic agents)이다(Rosenfeld et al 2006, Martin et al 2011, Stewart et al 2012). 상기 생물학적 약물들의 성공에도 불구하고, 습성 AMD의 더 나은 치료에 대한 아직 충족되지 않은 요구가 있다. 항-VEGF-A만으로는 습성 AMD에 바람직한 결과인 신생혈관 퇴화를 달성하기 불충분하다. 또 다른 필요성은 VEGF-A의 결핍(deprivation)에 반응하지 않는(refractive to) 환자를 치료하는 것이다(Jo et al 2006). 상기 충족되지 않은 요구를 해결하기 위하여, 새로운 전략이 임상에서 테스트되고 있다. 예를 들어, 멀티-표적 저분자제는 국소 제형으로서 테스트되어 왔다(Csaky et al 2015). 그러나, 국소 경로(route)를 통해 망막으로 저분자를 전달하는 것은 어려운 것으로 증명되었고 유리체강내(intravitreal) 제형도 또한 문제점들을 갖고 있다. 임상에서 테스트되는 또 다른 전략은 다수 개의 경로(pathways)를 표적화하는 새로운 생물학적 제제(biologics)를 사용하거나 다른 경로를 표적화하는 두 항체들의 조합을 사용하는 것이다. 습성 AMD의 비-임상 및 임상 연구는 VEGF와 PDGF 모두를 억제하는 것이 VEGF만을 차단하는 것보다 훨씬 효과적이라는 것을 입증하였다(Kudelka et al 2013). PDGF는 혈관 유지(vessel maintenance) 및 섬유 형성(fibrosis)에 관여하기 때문에 특히 매력적인 제 2 표적이다. PDGF를 억제하는 것은 잠재적으로 신생혈관 퇴화로 이어질 수 있다. 여기서 개시되는 방법은 전술한 VEGF 및 PDGF 신호 전달(signaling) 경로와 같은 복수 개의 병인성 인자를 동시에 표적화하는 새로운 방법을 사용한다.
상기 ADS 기술은 습성 AMD와 같은 안구 신생혈관 질병을 치료하는 새로운 방법으로 사용될 수 있다. 이는 각 단일 성분의 단독보다 더 나은 효과를 달성하기 위하여 항체 및 저분자제 사이의 상승작용을 이용한다. 항체-약물 컨쥬게이트(antibody-drug conjugate, ADC)라고 불리는 기술은 암 치료에 사용되어 왔다. 상기 기술은 항암제, 보통 세포독성제(cytotoxic agents),와 상기 약물을 암 세포로 유도하고 선택성을 부여하는 항체를 연결한다. 상기 ADC 플랫폼에 사용되는 항체는 단지 표적화되는 암 세포와 결합하기 위한 담체로서 역할하며 치료 효과는 갖지 않는다. 상기 ADC 접근법은 함암제의 안정성 또는 약동학적 프로파일(pharmacokinetics profiles)을 향상시키는데 사용되고(Kim et al 2015, Peters et al 2015) 상기 ADC에서 링커는 세포 내부에서 절단되어 상기 항암제를 방출하거나 전혀 절단되지 않도록 설계되었다. 상기 ADS 플랫폼의 방법은 상기 ADC 기술과 세 가지 중요한 측면에서 차이가 있다. 상기 ADC 기술에서와 같이 비활성(inactive) 담체가 아닌, 상기 ADS 방법에서의 항체는 그 자체로서 연결된 저분자제와 함께 상승작용 치료 효과를 갖도록 설계된다; 둘째로, 개시된 본 발명의 상기 링커는 암 세포 내부 대신 유리액(vitreous humor) 또는 다른 안구 조직 내에서 가수분해되도록 설계되었다; 셋째로, ADS 기술은 또한 상기 저분자제의 연장된 효과를 갖도록 하기 위하여 주입 부위에서 상기 저분자제를 방출하기 위한 상기 링커를 천천히 절단하는(break) 담체 역할을 하는 반면, ADC에서 항체는 상기 기능을 수행하지 못한다. 상기 세 가지 차이점 외에도, 개시된 본 발명의 방법은 전신(systemic) 암 치료 대신에 안구 또는 기타 국소 주입된 용도로 설계되었다. 상기 ADS 기술은 상승작용 치료 효과를 달성하기 위하여 복수 개의 안구 표적의 조절을 허용한다; 치료제인 것 이외에도, 개시된 본 발명의 방법에서의 상기 항체는 또한 이전에는 달성하기 어려운 과제인 유리체(vitreous)로의 저분자제의 지속적인(sustained) 전달을 용이하게 하는 담체로서 작용할 것이다. 개시된 본 발명의 방법에서의 상기 항체는 VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, FGF 및 FGFR과 같은 혈관신생 관련 표적 중 임의의 것을 차단하도록 설계된 고전(classic) 항체, 항체 하이브리드 융합(antibody hybrid fusion) 또는 임의의 기타 생물학적 분자일 수 있다. 이러한 생물학적 약물의 예는 다음을 포함한다: 베바시주맙 및 라니비주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트 및 컨버셉트. 또한, 임상 시험중이나 아직 FDA에 의하여 승인을 받지 않은 항-혈관신생 단백질 약물도 또한 포함될 것이다. 예로는, 항-VEGF, -PDGF Darpins (Allergan), Sevacizumab (항-VEGF, Jiangsu Simcere Pharmaceutical), TK001 (항-VEGF, Jiangsu T-Mab Biopharma), Tanibirumab (항-VEGFR2, PharmAbcine), LMG324 (항-VEGF, Alcon/Norvatis), BCD-021 (bevacizumab biosimilar, Biocad), IMC-3G3 (항-PDGFR, ImClone LLC), MEDI-575 (항-PDGFR, Medimmune LLC), TRC105 (항-엔도글린 항체(anti-endoglin antibody), NCI), Fovista (항-PDGF, Ophthotech) 및 VEGF, PDGF, VEGFR 또는 PDGFR을 억제하는 임의의 다른 것을 포함한다. 개시된 본 발명의 방법에서 상기 항체는 모노(mono)-표적 또는 바이(bi)-표적 또는 멀티(multi)-표적 생물학적 제제일 수 있다. 또한, 개시된 본 발명에서 상기 항체는 페길화될 수 있다.
개시된 본 발명의 방법에서 상기 저분자제는 하나 또는 그 이상의 티로신 키나제(tyrosine kinase)에 대한 멀티키나제 억제제일 수 있다. 상기 티로신 키나제 억제제의 예는 다음을 포함한다: 카네르티닙(Canertinib), 크레놀라닙 (Crenolanib), 다코미티닙(Dacomitinib), 엘로티닙(Erlotinib), 제피티닙(Gefitinib), 이코티닙(Icotinib), 라파티닙(Lapatinib), 렌바티닙(Lenvatinib), 리니파닙(Linifanib), 모테사닙(Motesanib), 네라티닙(Neratinib), 퀴자르티닙(Quizartinib), 탄두티닙(Tandutinib), 티반티닙(Tivantinib), 티보자닙(Tivozanib), 바탈라닙(Vatalanib), 세디라닙(Cediranib), 트라메티닙(Trametinib), 다브라페닙(Dabrafenib), 베무라페닙(Vemurafenib), 팔보시클립(Palbociclib), 아무바티닙(Amuvatinib), 다사티닙(Dasatinib), 포레티닙(Foretinib), 골바티닙(Golvatinib), 이마티닙(Imatinib), 닐로티닙(Nilotinib), 파조파닙(Pazopanib), 크리조티닙(Crizotinib), 수니티닙(Sunitinib), 소라페닙(Sorafenib), 악시티닙(Axitinib), 포나티닙(Ponatinib), 루솔리티닙 (ruxolitinib), 반데타닙(Vandetanib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 아파티닙(Afatinib), 이브루티닙(Ibrutinib), 닌테다닙(Nintedanib), 레고라페닙 (Regorafenib), 이델라리십(Idelalisib), 세리티닙(Ceritinib), LY2874455, SU5402 및 VEGFR, PDGFR, 및 FGFR을 억제하는 임의의 다른 것. 또한, 상기 저분자제는 스쿠알라민(Squalamine)과 같은 항-혈관신생 억제제의 다른 유형일 수 있다.
개시된 본 발명의 방법에서 상기 링커는 유리액(vitreous humor), 안구 조직(ocular tissues) 및 세포 내에서 절단될 수 있는 임의의 종류일 수 있다. 유리체에서(vitreous)-가수분해할 수 있는 링커의 예로는 에스테르(esters), 아미드(amides), 카바메이트(carbamates), 카보네이트(carbonates), 이민(imines), 에테르(ethers) 및 포스페이트(phosphates)이다. 상기 이전의 ADC 플랫폼에서 사용된 링커들 또한 만일 그들이 상기 안구 환경에서 가수분해될 수 있다면 포함된다. 이들은 하이드라존(hydrazone), 디설파이드(disulfide), 디펩타이드(dipeptide), 베타-글루쿠로니드(beta-glucuronide) 를 포함한다(Kim and Kim 2015, Peters and Brown 2015). 또한, 상기 링커는 PEG와 같은 저분자 중합체 컨쥬게이트(small molecule polymer conjugate) 및 저분자 복합체(small molecule complex)일 수 있다.
상기 ADS 화합물은 유리체강내(intravitreal) 주입, 결막하(subconjunctival) 주입, 테논낭하(subtenon), 국소 점안액(topical eye drop) 또는 다양한 안구 신생혈관 질병을 치료하기 위하여 눈의 뒤 또는 앞으로 전달하는 기타 방법을 통해 전달될 수 있다. 상기 저분자제의 방출 속도는 질병 진행의 과정에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명의 이점들은 다음과 같다: 1) 국소 전달 경로를 사용함으로써 경구 저분자 멀티-키나제 억제제(oral small molecule multi-kinase inhibitors)의 부작용을 피할 수 있다; 2) 상기 생물학적 약물은 신생혈관 질병에 대한 그 자체의 효능을 가질뿐만 아니라 원래의 효과를 향상시키고 추가적인 표적을 조절하기(modulate) 위하여 저분자제의 담체로서도 작용한다; 3) 절단가능한 링커는 유리액(vitreous humor), 수양액(aqueous humor), 테논-낭하(sub-tenon), 각막(cornea), 결막(conjunctiva) 또는 맥락막(choroid), 망막(retina) 내와 같은 표적 조직 근처에서 수 시간 내지 수 개월에 걸쳐 가수분해되어 치료 지속기간(treatment duration)을 연장하도록 설계될 수 있다. 이 새로운 개념은 또한 유리체강내 전달과 같은 후방(posterior) 안구 전달을 위한 저분자 제형화(formulation)의 어려움을 해결할 것이다; 4) 본 발명은 상승작용 효과를 달성하기 위하여 임상에서 그 자체로 효능이 입증된 생물학제 및 저분자제의 임의 조합의 선택을 허용하며, 이에 따라, 성공 가능성을 향상시킬 수 있다. 상기와 같은 ADS 분자들은 안구 신생혈관 질병의 복수 개의 병인성 경로를 표적화함으로써 효과를 향상시킬 것이다. 습성 AMD의 주요 표적 질병 외에도, 본 발명은 또한 예를 들면 다음과 같은 기타 혈관신생 및 섬유 형성 징후(indications)에 유용할 수 있다: 노인성 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization, CNV), 맥락막 혈관신생막(choroidal neovascular membrane, CNVM), 낭포황반부종(cystoid macular edema, CME), 망막 전 막(Epi-retinal membrane, ERM) 및 황반원공(macular hole), 근시-관련 맥락막 혈관신생(myopia-associated choroidal neovascularisation), 혈관 줄무늬(vascular streaks), 망막 박리(retinal detachment), 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 황반부종(diabetic macular edema, DME), 망막색소상피(retinal pigment epithelium, RPE)의 위축성 변화(atrophic changes), 망막색소상피(retinal pigment epithelium, RPE)의 비대성 변화(hypertrophic changes), 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 맥락막 망막 정맥 폐쇄(choroidal retinal vein occlusion), 황반 부종(macular edema), 망막 정맥 폐쇄에 인한 황반 부종, 망막색소변성증(retinitis pigmentosa), 스타르가르트병(Stargardt's disease), 녹내장(glaucoma), 염증성 상태(inflammatory conditions), 백내장(cataract), 난치성 이상(refractory anomalies), 원추각막(ceratoconus), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 망막하 부종(subretinal edema) 및 망막내 부종(intraretinal edema), 눈 앞쪽의 혈관신생, 각막염 이후의 각막 혈관신생(corneal angiogenesis following keratitis), 각막 이식(corneal transplantation) 또는 각막 이식술(keratoplasty), 저산소증(hypoxia) 및 익상편(pterygium)에 의한 각막 혈관신생.
요약하면, 상기 ADS 기술은 습성 AMD와 같은 안구 신생혈관 질병을 치료하기 위하여 링커를 통해 연결된 생물학적 약물-저분자를 사용한다. 상기 생물학적 약물은 임의의 항-혈관신생 항체(베바시주맙, 라니비주맙으로 예시됨), 융합 단백질(애플리버셉트 및 컨버셉트로 예시됨) 및 임의의 다른 항-VEGF 또는 PDGF 단백질(항-PDGF Fovista, 항-VEGF 또는 PDGF Darpin으로 예시됨). 상기 항체는 페길화될 수 있다. 상기 저분자제는 VEGFR 및 PDGFR 모두를 억제하는 임의의 키나제 억제제를 포함할 수 있다(수니티닙, 닌테다닙으로 예시됨). 개시된 본 발명에서 상기 링커는 안구 조직 또는 유리액과 같은 체액(fluid) 내에서의 절단을 허용하는 모든 결합을 포함한다. 상기와 같은 ADS 분자는 안구 신생혈관 질병의 적어도 두 가지 주요 병인성 경로(예를 들어, VEGF 및 PDGF)를 표적화할 것이다. 안구 질병 외에도, 국소 약물 전달로 치료될 수 있는 기타 징후도 또한 본 출원에 포함된다. 그 예는 건선(psoriasis) 및 관절염(arthritis)과 같은 피부 및 관절 질환이다. 염증은 건선 및 관절염의 주요 병인성 인자이며 많은 생물학적 제제 및 저분자제가 상기 질병들을 치료하기 위하여 개발되어 왔다. 상기 약물들은 염증과 관련된 다양한 표적을 조절한다. 비록 대부분의 상기 치료법은 전신 약물 전달에 의존하나, 국소 약물 투여 또한 가능하다(Jones et al 2016; Aalbers et al 2015; Tsianakas et al 2016). 여기에서 제안된 상기 ADS 기술은 상승작용 치료 효과를 도입함으로써 상기 징후들의 치료를 또한 향상시킬 수 있다.
발명의 실시예
실시예로서, 베바시주맙은 유리액 내에서 3-4일의 반감기로 가수분해하는 링커에 의하여 닌테다닙에 연결된다. 이 ADS에서, 베바시주맙은 VEGF 차단 활성을 유지한다. 유리액으로 유리체강내 주입하면, 닌테다닙은 ADS 화합물로부터 천천히 방출되고 모(parent) ADS 화합물이 제거되기(cleared) 전에 효과적인 농도를 유지한다. ADS는 신생혈관의 퇴화를 유도하고 베바시주맙 및 닌테다닙 모두에 의한 복수 개의 병인성 경로의 차단에서 기인한 상승작용으로 인해 치료 효과를 향상시킨다. 베바시주맙은 VEGF-A를 차단한다. 닌테다닙은 세 가지 VEGFR을 모두 차단하여, VEGF 신호 전달 경로의 보다 효과적인 억제를 달성한다. 닌테다닙은 습성 AMD를 위한 추가적인 치료 효과를 제공하기 위하여 PDGFR 및 FGFR을 또한 억제한다.
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약어 전체 명칭
ADS 항체-약물 상승작용(Antibody-Drug Synergism)
AMD 노인성 황반변성(Age-related macular degeneration)
FGF 섬유아세포성장인자(Fibroblast growth factor)
FGFR 섬유아세포성장인자수용체(Fibroblast growth factor receptor)
PDGF 혈소판유래성장인자(Platelet-derived growth factor)
PDGFR 혈소판유래성장인자수용체(Platelet-derived growth factor receptor)
VEGF 혈관내피성장인자(Vascular endothelial growth factor)
VEGFR 혈관내피성장인자수용체(Vascular endothelial growth factor receptor)
본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않으면서, 본 발명에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항 및 그 균등물의 범위 내에서 본 발명의 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 피험자의 제 1 표적을 차단하는 고전(classic) 항체 또는 변형된 생물학적 분자인 항체를 제공하는 단계;
    피험자의 상기 제 1 표적 또는 제 2 표적을 차단하는 저분자제(small molecule agent)인 약물을 제공하는 단계;
    상기 항체 및 상기 약물을 링커(linker)로 연결하여 항체-약물 상승작용(Antibody-Drug Synergism, ADS) 화합물을 형성하는 단계; 및
    상기 ADS 화합물로 질병을 치료하는 단계를 포함하되,
    여기에서, 상기 링커는 일정 시간 동안 피험자 내에서 가수분해되어 상기 항체 및 상기 약물이 동시에 그들의 기능을 발휘하도록 하고,
    여기에서, 상기 ADS 화합물은 상기 ADS 화합물의 상승작용 때문에 상기 항체 또는 상기 약물의 단독 보다 더 우수한 효능을 구현하는 것인 피험자의 질병 치료에서의 상승작용 및 향상된 효능을 생성하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 질병은 안 질환(an ocular disease), 피부 질환(a dermatological disease), 또는 관절 질환(a joint disease )인 것인 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 안 질환은 비정상적인 혈관신생(abnormal angiogenesis) 및 혈관 누수(vessel leakage)를 포함하는 신생혈관 질병인 것인 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 ADS 화합물은 유리체강내(intravitreal), 전안방내(intracameral), 맥락막위(suprachoroidal), 결막하(subconjunctival), 테논낭하(subtenon), 또는 국소 부위(topical)의 안구(ocular)를 통해 피험자의 눈으로 전달되거나(delivered) 주사되는(injected) 것인 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 항체는 VEGF, PDGF 및 PIGF의 군의 일원(family members) 및 이들의 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 전구-혈관신생 인자(pro-angiogenesis factors)의 활성을 차단하는 것인 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 항체는 베바시주맙(bevacizumab), 라니비주맙(ranibizumab), 라무시루맙(ramucirumab), 애플리버셉트(aflibercept), 또는 컨버셉트(conbercept)인 것인 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 저분자제는 VEGFR, PDGFR 및 FGFR의 군의 일원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상을 억제하는 멀티키나제 억제제(multikinase inhibitor) 또는 항-혈관신생 억제제(anti-angiogenesis inhibitor)인 것인 방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 멀티키나제 억제제는 악시티닙(Axitinib), 세디라닙(Cediranib), 리니파닙(Linifanib), 모테사닙(Motesanib), 닌테다닙(Nintedanib), 파조파닙(Pazopanib), 포나티닙(Ponatinib), 레고라페닙(Regorafenib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), 티보자닙(Tivozanib), 또는 바탈라닙(Vatalanib), LY2874455, 또는 SU5402인 것인 방법.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 항-혈관신생 억제제는 스쿠알라민(Squalamine)인 것인 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 링커는 1 내지 24시간, 1 내지 28일, 또는 1 내지 4개월의 반감기로 가수분해되는 것인 방법.
  11. 피험자의 제 1 표적을 차단하는 고전 항체 또는 변형된 생물학적 분자인 항체;
    피험자의 상기 제 1 표적 또는 제 2 표적을 차단하는 저분자제인 약물; 및
    일정 시간 동안 피험자 내에서 가수분해되어 상기 항체 및 상기 약물이 동시에 그들의 기능을 발휘하도록 하는 링커를 포함하되,
    여기에서, 상기 ADS 화합물은 상기 항체 및 상기 약물의 상승작용 때문에 상기 항체 또는 상기 약물의 단독 보다 더 우수한 효능을 구현하는 것인 피험자의 질병 치료를 위한 항체-약물 상승작용(ADS) 화합물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 질병은 안 질환, 피부 질환 또는 관절 질환인 것인 ADS 화합물.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 안 질환은 비정상적인 혈관신생 및 혈관 누수를 포함하는 신생혈관 질병인 것인 ADS 화합물.
  14. 제 11항에 있어서,
    상기 항체는 페길화된(PEGylated) 것인 ADS 화합물.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 항체는 베바시주맙, 라니비주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 또는 컨버셉트인 것인 ADS 화합물.
  16. 제 11항에 있어서,
    상기 저분자제는 악시티닙, 세디라닙, 리니파닙, 모테사닙, 닌테다닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 티보자닙, 바탈라닙, LY2874455, SU5402 또는 스쿠알라민인 것인 ADS 화합물.
  17. 제 11항에 있어서,
    상기 링커는 1 내지 24시간, 1 내지 28일, 또는 1 내지 4개월의 반감기로 가수분해되는 것인 ADS 화합물.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 링커는 에스테르(an ester), 카보네이트(a carbonate), 카바메이트(a carbamate), 에테르(an ether), 아미드(an amide), 이민(an imine), 포스페이트(a phosphate), 하이드로존 결합(a hydrozone bond), 또는 중합체 저분자 컨쥬게이트(a polymer small molecule conjugate)인 것인 ADS 화합물.
  19. 제 11항에 있어서,
    상기 ADS 화합물은 사용전 리하이드레이션(rehydration)용 건조 분말(a dry powder), 겔(a gel), 또는 임플란트(an implant)인 것인 ADS 화합물.
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