KR20180056370A - 생체활성 유리분말, 이를 이용한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재, 이를 이용한 인공 골조직 및 이의 제조방법 - Google Patents
생체활성 유리분말, 이를 이용한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재, 이를 이용한 인공 골조직 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 생체활성 유리분말, 이를 이용한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재, 인공 골조직 및 이를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로 설명하면 생체 내 골(bone) 조직과의 부착성, 생체적합성 및 기계적 강도가 우수한 생체이식용 인공 골조직을 제조할 수 있는 생체 경조직 결손부 대체용 의용재에 사용되는 생체활성 유리분말 및 이를 이용하여 제조한 비결정성의 생체 경조직 결손부 대체용 의용재, 상기 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 이용하여 제조한 결정성 인공 골조직 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생체 내 골(bone) 조직과의 부착성, 생체적합성 및 기계적 강도가 우수한 생체이식용 인공 골조직을 제조할 수 있는 생체 경조직 결손부 대체용 의용재에 사용되는 생체활성 유리분말 및 이를 이용하여 제조한 비결정성의 생체 경조직 결손부 대체용 의용재, 상기 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 이용하여 제조한 결정성 인공 골조직 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
인체를 구성하는 경조직은 67%의 무기물과 33%의 유기물로 구성되며, 무기물은 Ca/P가 주성분인 아파타이트로 구성된다. 무기물의 구성비율이 높기 때문에 경조직 결손부가 생기는 경우 합성 하이드록시아파타이트를 활용하여 대체가 가능하다. 그러나, 합성 하이드록시아파타이트는 낮은 압축강도로 인해 기계적인 안정성을 필요로 하는 다양한 부위에 적용하기 어려운 단점이 있다.
하이드록시아파타이트는 이식된 부위의 주변 결손부와 맞붙어 있을 때 직접 뼈와 붙는 대표적인 골전도성 물질이다. 이러한 소재는 결손부위와 정확히 맞닿아 있을 때 유합(bone fusion)이 일어나며 그렇지 않은 경우 이식재의 미세거동(micro-motion)에 의해 주위 뼈를 손상시킬 수 있다. 따라서, 이식부위에 정확히 맞는 디자인을 맞춤형으로 제작하여 치료의 효과를 증진시킬 수 있다.
일반적인 세라믹 소재의 특징은 압축강도와 경도 및 내마모성이 우수한 것이다. 또한, 산화물의 형태로 존재하기 때문에 화학 물질에 의한 내부식성이 우수하다. 세라믹 소재의 우수한 물리/화학적 안정성은 다양한 부품에 사용되었을 때 수명을 크게 늘여주는 장점이 있다. 그러나 소재의 강성으로 인해 가공의 어려움이 있어 복잡한 성형체의 제조가 불가능하다.
세라믹 소재의 강성은 열처리(sintering)에 의해 나타나기 때문에 열처리 전에 성형을 완료하는 것이 일반적이며 열처리 후에는 연삭(polishing) 방법으로 활용하여 일부 가공하기도 한다. 세라믹 성형체는 열처리(sintering) 전 분말을 단순 가압하여 제조하거나 슬러리 상태를 제조하여 주조(casting), 사출(injection molding) 혹은 압출(extrusion molding)하여 제조할 수 있다. 상기의 방식으로 제조된 성형체는 원료의 소결 온도에 맞춰 열처리하여 제조를 완료한다. 열처리 전제품 디자인을 성형하는 경우 이를 구현해 줄 수 있는 금형이 필수이며, 해당 디자인에 대해서만 제조가 가능하다.
제품의 디자인을 다양하게 구현할 경우 열처리 후 가공을 적용하여야 하며, 세라믹 특성으로 인해 이러한 방식은 시간과 비용이 크게 소요되는 단점이 있다. 또한, 표면의 높은 경도는 무리한 가공 시 결함이 발생할 수 있는 가능성이 높기 때문에 가공에 의한 불량률을 유발할 수 있다. 가공 결함으로 인해 인체 이식 후 파손이 될 경우 이식부위가 크게 손상될 뿐 아니라 재수술을 수행하여야 한다.
특히, 경조직 대체재를 제조할 경우 결손부위와 정확히 일치하는 맞춤형 제작이 필수적이라 할 수 있다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 생체 내 골(bone) 조직과의 부착성, 생체적합성이 우수하면서도 가공성, 성형성뿐만 아니라, 우수한 물성을 지닌 인공 골조직을 제조할 수 있도록 최적의 조성 및 조성비를 가지는 생체활성 유리분말 및 이를 이용하여 제조한 비결정성의 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 제공하는데 그 목적이 있다. 또한, 본 발명은 상기 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 이용하여 결정성을 가지는 생체이식용 인공 골조직 및 이를 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상술한 과제를 해결하기 위한 본 발명의 생체활성 유리분말은 MgO, CaO, SiO2, P2O5, CaF2 및 B2O3을 포함하는 혼합물을 용융시킨 용융물의 분쇄물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 혼합물은 MgO 4.5 ~ 6.5 중량%, CaO 41 ~ 43 중량%, SiO2 34 ~ 36.2 중량%, P2O5 13.5 ~ 17 중량%, CaF2 0.9 ~ 2.5 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.5 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 혼합물은 MgO 4.5 ~ 6.5 중량%, CaO 41 ~ 43 중량%, SiO2 30.5 ~ 32.5 중량%, P2O5 18.5 ~ 19.8 중량%, CaF2 0.5 ~ 1.5 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.5 중량%를 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 혼합물은 Na2O를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 생체활성 유리분말은 평균입경 0.5 ㎛ ~ 10 ㎛일 수 있다.
본 발명의 다른 목적인 생체 경조직 결손부 대체용 의용재는 상기 다양한 형태의 생체활성 유리분말을 포함한다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 본 발명의 생체 경조직 결손부 대체용 의용재는 상기 생체활성 유리분말의 압축 성형물을 성형물 내 생체활성 유리분말의 유리전이온도 미만의 온도로 열처리한 비결정성 성형체를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 비결정성 성형체는 압축 성형물을 680℃ ~ 720℃에서 열처리한 성형체이며, 성형체가 육면체일 때, 비결정성 성형체는 선형 부피수축율이 5% 이하일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 비결정성 성형체는 결정화도가 1% 이하일 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 비결정성 성형체는 유리 이론밀도(3g/cm3) 대해 50 ~ 70%의 상대밀도를 가질 수도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 생체활성 유리분말을 제조하는 1단계; 상기 생체활성 유리분말을 가압 성형하여 성형체를 제조하는 2단계; 및 상기 성형체를 성형물 내 생체활성 유리분말의 유리전이온도 미만의 온도로 열처리하여 비결정성 성형체를 제조하는 3단계;를 포함하는 공정을 수행하여 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 1단계의 생체활성 유리분말은 MgO, CaO, SiO2, P2O5, CaF2 및 B2O3을 포함하는 혼합물을 1,350℃ ~ 1,600℃ 하에서 용융시켜 용용물을 제조하는 1-1단계; 상기 용융물을 급냉시켜 유리를 제조하는 1-2단계; 상기 유리를 분말화시키는 1-3단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 2단계의 상기 가압 성형은 냉간 등방 압축(cold isostatic pressing; CIP)을 통해서 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 2단계의 가압 성형 전 생체활성 유리분말에 분산제를 혼합한 혼합물을 제조한 후, 이 혼합물을 가압 성형 하여 성형체를 제조할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 혼합물은 생체활성 유리분말 100 중량부에 대하여, 상기 분산제를 0.5 ~ 20 중량부로 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 분산제는 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐부틸알(PVB), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 소듐카복시메틸셀룰로오스, 파라핀, 왁스 에멀젼, 마이크로크리스탈린 왁스 및 에탄올 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 분산제는 물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 3단계의 비결정성 성형체는 블록 형태, 원기둥 형태 등 다양한 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 3단계의 열처리는 압축 성형물을 680℃ ~ 720℃에서 열처리하여 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 이용하여 인공 골조직을 제조하는 방법(방법 1)에 관한 것으로서, 앞서 설명한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 가공하여 가공물을 제조하는 1단계; 및 상기 가공물을 소성하여 소성물을 제조하는 2단계;를 포함하는 공정을 수행하여 인공 골조직을 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 2단계의 소성물을 서냉시키는 3단계;를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 1단계의 가공은 가공 대상 골조직을 촬영하여 상기 가공 대상 골조직의 3 차원 영상 정보를 생성하는 단계; 상기 가공 대상 골조직의 3 차원 영상 정보에 기초하여, 상기 가공 대상 골조직을 식별하고, 상기 가공 대상 골조직에 대응하는 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성하는 단계; 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 적합성을 검증하는 단계; 상기 검증 단계에서, 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보의 수정이 없는 경우 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 확정하는 단계; 상기 검증하는 단계에서, 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 정보의 수정 정보가 있는 경우 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보에 상기 수정 정보를 반영하여 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 확정하는 단계; 및 상기 확정된 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보로부터 인공 골조직의 형태로 가공물을 가공하는 단계;를 포함하는 공정을 수행할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 2단계의 소성은 850℃ ~ 1,200℃ 하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제조된 인공 골조직은 CaSiO3을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제조된 인공 골조직은 Ca10(PO4)6A (여기서, A는 산소원자이다.) 및 Ca10(PO4)6B2(여기서, B는 수산화기, 불소원자 또는 염소원자이다.) 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 아파타이트; 및 Ca2Mg(Si2O7);을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제조된 인공 골조직은 CaSiO3, 상기 아파타이트 및 Ca2Mg(Si2O7)을 1 : 0.7 ~ 1.5 : 0.5 ~ 1.2 중량비로 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제조된 인공 골조직은 Ca10(PO4)6A (여기서, A는 산소원자이다.) 및 Ca10(PO4)6B2(여기서, B는 수산화기, 불소원자 또는 염소원자이다.) 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 아파타이트; Ca2Mg(Si2O7); 및 CaMgSi2O6;을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제조된 인공 골조직은 CaSiO3, 상기 아파타이트 및 Ca2Mg(Si2O7) 및 CaMgSi2O6을 0.7 ~ 1.3 : 0.7 ~ 3.0 : 0.5 ~ 1.2 : 0.7 ~ 1.3 중량비로 포함할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 생체 경조직 결손부 대체용 의용재 조성물을 이용하여 제조한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 상기와 같은 방법을 통해 제조한 인공 골조직을 제공하고자 한다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 인공 골조직은 압축강도가 900 ~ 1,600 Mpa 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 인공 골조직은 비틀림강도가 0.6 N·m ~ 2.0 N·m일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 인공 골조직은 생체의 경조직 결손부 형상의 일 축 방향의 길이 기준으로 부피수축율이 5% 이하일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 인공 골조직은 상대밀도 값이 이론밀도의 95% 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 인공 골조직은 골 유합(bone fusion) 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 인공 골조직은 인공골, 인공관절, 구강악안면 골, 두개골 또는 치과용 인공치근을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 인공 골조직은 척추유합술용 디스크 형태의 인공골, 안면 재건술용 인공골, 척추간 스페이서를 포함할 수 있다.
본 발명의 생체 경조직 결손부 대체용 의용재 조성물을 이용하여 제조한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재는 기존의 식각 가공 공정을 통해서 인공 골조직을 제조할 수 있다. 그리고, 상기 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재는 부피 수축율이 매우 적어서, 이를 이용하여 제조한 인공 골조직의 생체 이식 부적합성을 최소화시켜서 불량률을 최소화시킬 수 있으며, 상기 인공 골조직은 우수한 기계적 강도, 생체적합성 및 이식된 주변 골 조직과의 부착성(골 유합 특성)이 매우 우수하다.
도 1은 본 발명의 인공 골조직을 제조하는 일구현예에 대한 개략적인 모식도이다.
도 2는 본 발명의 바람직한 일실예 중 하나로서, 인공 골조직 제조시 적용될 수 있는 제조시스템의 개략적인 모식도이다.
도 3은 본 발명의 바람직한 일실예 중 하나로서, 인공 골조직 형태로 의용재를 가공하는 공정에 대한 개략적인 모식도이다.
도 4는 실시예 1에서 800℃로 열처리한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 찍은 사진이다.
도 5는 실시예 2에서 실시한 온도에 따른 소결체의 압축강도를 측정한 그래프이다.
도 6는 실시예 2에서 실시한 X-선 회절 패턴 분석 결과이다.
도 7은 실험예 2에서 실시한 실시예 1 ~ 3 및 비교예 1 ~ 5소결체의 겉보기 밀도 및 개기공률 측정 결과이다.
도 8a ~ 도 8e는 실험예 3에서 실시한 실시예 1 ~ 3 및 비교예 4 ~ 5 소결체의 XRD 측정 결과이며, 도 8f는 실시예 1의 X선 회절법에 의한 정성분석 측정 데이터다.
도 9는 실험예 4에서 실시한 실시예 1 ~ 3 소결체 각각의 표면에 대한 전자현미경 측정 사진이다.
도 10a는 실험예 5에서 실시한 실시예 1 ~ 3 소결체 각각의 생체활성 측정 결과이며, 도 10b는 세포독성 평가 실험 결과이다.
도 11A ~ 도11C 각각은 실험예 7에서 실시한 실시예 1 ~ 2 및 비교예 7 소결체 각각의 생체친화성 육안검사 측정 결과이다.
도 12a ~ 도 12c 각각은 실험예 7에서 실시한 실시예 1 ~ 2 및 비교예 7 소결체 각각의 방사선학적 검사 결과이다.
도 13a ~ 도 13c 각각은 실험예 7에서 실시한 실시예 1 ~ 2 및 비교예 7 소결체 각각의 조직학적 검사 측정 결과이다.
도 14은 제조예 1에서 실시한 디스크를 모델링한 것을 나타낸 것이다.
도 15는 제조예 1에서 제조한 디스크 형태의 인공 골조직 사진이다.
도 16은 제조예 2에서 실시한 척추를 모델링한 것을 나타낸 것이다.
도 17a 및 도 17b는 제조예 2에서 제조한 성형체 및 척추 형태의 인공 골조직 사진이다.
도 18은 제조예 2에서 제조한 척추 형태의 인공 골조직을 3D 프린팅 시제품에 맞춰본 사진을 찍은 것이다.
도 2는 본 발명의 바람직한 일실예 중 하나로서, 인공 골조직 제조시 적용될 수 있는 제조시스템의 개략적인 모식도이다.
도 3은 본 발명의 바람직한 일실예 중 하나로서, 인공 골조직 형태로 의용재를 가공하는 공정에 대한 개략적인 모식도이다.
도 4는 실시예 1에서 800℃로 열처리한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 찍은 사진이다.
도 5는 실시예 2에서 실시한 온도에 따른 소결체의 압축강도를 측정한 그래프이다.
도 6는 실시예 2에서 실시한 X-선 회절 패턴 분석 결과이다.
도 7은 실험예 2에서 실시한 실시예 1 ~ 3 및 비교예 1 ~ 5소결체의 겉보기 밀도 및 개기공률 측정 결과이다.
도 8a ~ 도 8e는 실험예 3에서 실시한 실시예 1 ~ 3 및 비교예 4 ~ 5 소결체의 XRD 측정 결과이며, 도 8f는 실시예 1의 X선 회절법에 의한 정성분석 측정 데이터다.
도 9는 실험예 4에서 실시한 실시예 1 ~ 3 소결체 각각의 표면에 대한 전자현미경 측정 사진이다.
도 10a는 실험예 5에서 실시한 실시예 1 ~ 3 소결체 각각의 생체활성 측정 결과이며, 도 10b는 세포독성 평가 실험 결과이다.
도 11A ~ 도11C 각각은 실험예 7에서 실시한 실시예 1 ~ 2 및 비교예 7 소결체 각각의 생체친화성 육안검사 측정 결과이다.
도 12a ~ 도 12c 각각은 실험예 7에서 실시한 실시예 1 ~ 2 및 비교예 7 소결체 각각의 방사선학적 검사 결과이다.
도 13a ~ 도 13c 각각은 실험예 7에서 실시한 실시예 1 ~ 2 및 비교예 7 소결체 각각의 조직학적 검사 측정 결과이다.
도 14은 제조예 1에서 실시한 디스크를 모델링한 것을 나타낸 것이다.
도 15는 제조예 1에서 제조한 디스크 형태의 인공 골조직 사진이다.
도 16은 제조예 2에서 실시한 척추를 모델링한 것을 나타낸 것이다.
도 17a 및 도 17b는 제조예 2에서 제조한 성형체 및 척추 형태의 인공 골조직 사진이다.
도 18은 제조예 2에서 제조한 척추 형태의 인공 골조직을 3D 프린팅 시제품에 맞춰본 사진을 찍은 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "생체활성 유리분말"이란, 고온 소성시 아파타이트가 생성되고, 생체 이식시 생체 활성을 나타내는 성분으로 구성된 분말을 의미하는 것이다.
본 발명의 용어 비결정성 생체 경조직 결손부, 비결정성 성형체 등의 "비결정성"이란, 결정화도가 0%인 것을 의미하는 것이 아니라, 결정화도가 1% 이하인 것을 의미한다.
본 발명의 용어 "압축강도(compressive strength)"는 압축하중 하에서 견딜수 있는 재료의 최대 응력을 의미할 수 있다. 압축시 파편으로 부서지는 재료의 압축강도는 독립적 성질로서 협의에서 정의될 수 있으나, 압축에 부서지지 않는 재료들의 압축강도는 임의의 양의 재료를 일그러트리기 위해 요구되는 응력의 양으로 정의될 수 있다. 테스트 기기에서 적용된 힘을 변형에 대해 플롯하여 측정할 수 있다. 압축시험에서 압축강도는 최대하중을 시편의 초기 단면적으로 나눠줌으로써 계산될 수 있다.
본 발명의 용어 "비틀림강도(torsional strength 또는 torsion)"는 비틀림 하중을 견디기 위한 재료의 능력정도를 나타내는 것으로, 비틀림강도는 비틀림 하중의 영향을 받은 재료의 최대강도이며, 파단 전에 재료를 유지시킬 수 있는 최대 비틀림 응력일 수 있다. 달리 파단계수 또는 전단강도라고도 한다. 측정단위는 뉴턴미터(N·m) 또는 피트-파운드력(ft·lbf)을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "피로강도(fatigue strength)"는 정해진 수의 반복적으로 하중을 가하여 피로 시험 시편을 파단시키기 위하여 요구되는 변동응력의 크기를 나타내는 것으로, 이때 반복하는 회수를 피로수명(fatigue life)이라고 한다. 피로강도는 일반적으로 S-N 선도로부터 직접 측정할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. ASTM은 피로강도, SNf를 Nf 사이클 수 파단이 일어나는 응력값으로 정의하고 있다.
본 발명의 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재는 생체활성 유리분말을 이용하여 제조한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재로서, 생체활성 유리분말을 제조하는 1단계; 상기 생체활성 유리분말을 가압 성형하여 성형체를 제조하는 2단계; 상기 성형체를 성형물 내 생체활성 유리분말의 유리전이온도 미만의 온도로 열처리하여 비결정성 성형체를 제조하는 3단계; 및 상기 비결정 성형체를 소성시켜서 소성체를 제조하는 4단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조할 수 있다.
본 발명의 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 제조방법에 있어서, 1단계의 생체활성 유리분말은 SiO2 및 CaO을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 SiO2 40 ~ 75 mol%, CaO 25 ~ 60 mol% 및 기타 불가피한 불순물을 극소량 포함할 수도 있다. 또한, 상기 생체활성 유리분말은 SiO2 및 CaO 외에 기타 성분으로서 P2O5, MgO, Na2O, B2O3 및 CaF2 중에서 선택된 단종 또는 2종 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
1단계의 생체활성 유리분말을 제조하는 방법을 더욱 구체적으로 설명하면, MgO, CaO, SiO2, P2O5, CaF2 및 B2O3을 포함하는 혼합물을 용융시켜서 용융물을 제조하는 1-1단계; 상기 용융물을 급냉시켜 제조한 유리를 제조하는 1-2단계; 및 상기 유리를 분말화시키는 1-3단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조할 수 있다.
그리고, 1-1단계의 상기 혼합물은 MgO, CaO, SiO2, P2O5, CaF2 및 B2O3을 혼합한 혼합물이며, 바람직하게는 혼합물 전체 중량 중 MgO 4.5 ~ 6.5 중량%, CaO 41 ~ 43 중량%, SiO2 34 ~ 36.2 중량%, P2O5 13.5 ~ 17 중량%, CaF2 0.9 ~ 2.5 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.5 중량%를 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 MgO 5.2 ~ 6.5 중량%, CaO 41.0 ~ 42.3 중량%, SiO2 35.3 ~ 36.2 중량%, P2O5 13.5 ~ 15.0 중량%, CaF2 0.97 ~ 2.2 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.5 중량%를 포함할 수 있고, 더 더욱 바람직하게는 MgO 5.50 ~ 6.35 중량%, SiO2 35.3 ~ 36.2 중량%, P2O5 13.5 ~ 14.6 중량%, CaF2 1.6 ~ 2.2 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.0 중량% 및 잔량의 CaO를 포함할 수 있다(혼합물 1).
이때, MgO 함량이 4.5 중량% 미만이면 압축강도 등의 기계적 물성이 감소하는 문제가 있을 수 있고, 6.5 중량%를 초과하면 소결특성이 떨어지는 문제가 있을 수 있으므로 상기 범위 내로 MgO를 포함하는 것이 좋다. 그리고, CaO 함량이 41 중량% 미만이면 유리분말의 밀도가 낮고 개기공률이 높은 문제가 있을 수 있고, 43 중량%를 초과하면 소결 특성이 떨어지는 문제가 있을 수 있다. 또한, SiO2 함량이 34 중량% 미만이면 소결 특성이 떨어지는 문제가 있을 수 있고, 36.2 중량%를 초과하면 소결특성이 우수하나 굽힘강도가 떨어지는 문제가 있을 수 있다.
그리고, P2O5 함량이 13.5 중량% 미만이면 생체활성 측면에서 불리한 문제가 있을 수 있고, 17 중량%를 초과하면 생체활성 측면에서 유리하나, 소결 특성이 다소 떨어져서 압축강도 및 굽힘강도 등의 기계적 물성이 저하되는 문제가 있을 수 있다. 또한, CaF2 함량이 0.9 중량% 미만이면 기계적 물성이 감소하는 문제가 있을 수 있고, CaF2 함량이 2.5 중량%를 초과하면 상대적으로 다른 성분 함량이 감소하여 이로 인한 다른 문제가 있을 수 있다. 그리고, B2O3 함량이 0.2 중량% 미만이면 소결온도가 높아지는 문제가 있을 수 있고, 1.5 중량%를 초과하면 오히려 치밀화를 방해하는 문제가 있을 수 있다.
또한, 1-1단계의 상기 혼합물은 상기 혼합물 1과 달리 기계적 물성 측면 보다는 유리분말의 압축강도 및 굽힘강도는 낮지만, 상대적으로 혼합물 1 보다 생체 적합성 다소 높은 유리분말을 제조하고자 하는 경우에, 상기 혼합물은 MgO 4.5 ~ 6.5 중량%, CaO 41 ~ 43 중량%, SiO2 30.5 ~ 32.5 중량%, P2O5 18.5 ~ 19.8 중량%, CaF2 0.5 ~ 1.5 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.5 중량%를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 MgO 4.5 ~ 6.5 중량%, CaO 41 ~ 43 중량%, SiO2 30.8 ~ 32.2 중량%, P2O5 18.5 ~ 19.3 중량%, CaF2 0.6 ~ 1.2 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.5 중량%를 포함할 수 있다(혼합물 2).
본 발명의 좀 더 구체적인 생체활성 유리분말의 성분의 예를 들면 하기 표 11과 같다.
| 구분 | 생체활성 유리분말 조성 |
| 구현예 1 (혼합물 1) |
MgO 5.70 ~ 6.10 중량%, SiO2 35.50 ~ 36.10 중량%, P2O5 13.70 ~ 14.80 중량%, CaF2 1.60 ~ 2.20 중량%, B2O3 0.4 ~ 0.7 중량% 및 잔량의 CaO |
| 구현예 2 (혼합물 1) |
MgO 5.97 중량%, CaO 41.79 중량%, SiO2 35.82 중량%, P2O5 13.93 중량%, CaF2 1.99 중량% 및 B2O3 0.5 중량% |
| 구현예 3 (혼합물 1) |
MgO 4.90 ~ 5.18 중량%, SiO2 34.0 ~ 35.2 중량%, P2O5 15.0 ~ 16.3 중량%, CaF2 0.70 ~ 1.50 중량%, B2O3 0.4 ~ 0.7 중량% 및 잔량의 CaO |
| 구현예 4 (혼합물 1) |
MgO 4.975 중량%, CaO 42.785 중량%, SiO2 34.825 중량%, P2O5 15.92 중량%, CaF2 0.995 중량%, B2O3 0.5 중량% |
| 구현예 5 (혼합물 2) |
MgO 4.9 ~ 6.3 중량%, SiO2 31.0 ~ 32.0 중량%, P2O5 18.6 ~ 19.0 중량%, CaF2 0.75 ~ 1.10 중량%, B2O3 0.3 ~ 1.0 중량% 및 잔량의 CaO |
| 구현예 6 (혼합물 2) |
MgO 5.97 중량%, CaO 41.79 중량%, SiO2 31.84 중량%, P2O5 18.905중량%, CaF2 0.995 중량%, B2O3 0.5 중량% |
또한, 1-1단계의 상기 혼합물은 작용 용도에 따라 MgO, CaO, SiO2, P2O5, CaF2 및 B2O3 외에 Na2O를 더 포함할 수도 있다.
그리고, 1-1단계의 상기 용융은 상기 혼합물을 1,350℃ ~ 1,600℃ 하에서 수행하는 것이, 바람직하게는 1,450℃ ~ 1,550℃ 하에서 수행하는 것이 좋은데, 이때, 용융 온도가 1,350℃ 미만이면 용융점 이상으로 가열되지 않아 충분히 녹지 않을 수 있는 문제가 있을 수 있고, 열처리 온도가 1,600℃을 초과하면 불필요한 가열로 인한 에너지 낭비가 수반되는 문제가 있을 수 있으므로, 상기 온도로 용융을 수행하는 것이 좋다.
다음으로, 1-2단계에서 급냉시켜 제조한 유리를 분쇄시키는 1-3단계의 공정을 수행하며, 이때, 분쇄방법은 특별하게 한정하지 않으며, 당업계에서 사용하는 일반적인 분쇄방법을 사용할 수 있다.
이렇게 분쇄되어 제조된 생체활성 유리분말은 평균입경 0.5 ㎛ ~ 10 ㎛일 수 있으며, 바람직하게는 평균입경 0.5 ㎛ ~ 5 ㎛, 더욱 바람직하게는 1.8 ㎛ ~ 5 ㎛ 정도의 평균입경을 갖는 것이 좋다.
이와 같이 생체활성 유리분말의 성분 및 성분비에 변화를 주어서 적용시키고자 하는 생체 경조직 결손부의 특징에 맞게 의용재의 조성을 조절할 수 있다.
다음으로, 2단계에 대해 설명하면, 상기와 같은 방법으로 제조한 1단계의 생체활성 유리분말을 당업계에서 사용하는 일반적인 가압 성형법을 통해 비결정성 성형체를 제조할 수 있으며, 바람직하게는 냉간 등방 압축(cold isostatic pressing;CIP)을 이용할 수 있다. 그리고, 상기 2단계에서 얻은 성형체는 블록 형태, 원기둥 형태 등 다양한 형태를 가질 수 있다.
그리고, 2단계에서 가압 성형 전 생체활성 유리분말 단독 또는 이와 함께 분산제를 혼합사용함으로써, 성형체 내 생체활성 유리분말이 균일하게 분포 및 고른 혼합을 유도함으로써, 균일한 물성을 가지는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 제조할 수도 있다. 분산제 사용시, 분산제의 사용량은 생체활성 유리분말 100 중량부에 대하여, 상기 분산제를 0.5 ~ 20 중량부로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 ~ 10 중량부로 사용할 수 있다.
그리고, 상기 분산제로는 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐부틸알(PVB), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 소듐카복시메틸셀룰로오스, 파라핀, 왁스 에멀젼, 마이크로크리스탈린 왁스 및 에탄올 중에서 선택된 단종 또는 2종 이상으로 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 분산제는 물 등의 용액에 상기 PVA, PVB 등의 분산제를 분산시킨 분산용액일 수 있다.
다음으로, 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 제조시, 3단계는 2단계의 성형체를 680℃ ~ 720℃에서, 바람직하게는 685℃ ~ 715℃에서, 더욱 바람직하게는 690℃ ~ 710℃에서 열처리하여 비결정성 성형체를 제조하는 단계로서, 열처리는 생체활성 유리 성형체의 가공이 가능한 수준의 강도를 구현할 수 있어야 한다. 이때, 열처리 온도 680℃ 미만에서는 성형체의 치밀화가 진행되지 않으므로 가공 후 쉽게 파손될 수 있으며, 720℃ 이상의 온도로 열처리할 경우 성형체가 급격하게 수축되면서 강도 및 경도가 높아져 가공이 불가능할 수 있으므로 상기 온도로 열처리를 하는 것이 바람직하다.
이렇게 열처리하여 제조된 비결정성 성형체(즉, 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재)는 700℃에서 열처리한 육면체일 때, 선형 부피수축율이 5% 이하, 바람직하게는 1% ~ 4.5%일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1% ~ 4%일 수 있다. 이와 같이 매우 낮은 선형 부피수축율을 가짐으로써, 본 발명의 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 실제 인공 골조직 등으로 적용하기 위한 개인별 맞춤형 가공 처리(디자인 설계 및 설계에 따른 가공) 및 가공 처리한 의용재를 소성한 후에 형태의 변형을 최소화시킬 수 있는 것이다.
또한, 상기 비결정성 성형체는 성형체는 결정화도가 1% 이하일 수 있으며, 유리 이론밀도(3g/cm3) 대해 50 ~ 70%의 상대밀도를 가질 수 있는 바, 원하는 형태로 가공하기 용이하다.
앞서 설명한 방법으로 제조한 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재는 하기와 같은 방법으로 가공 및 소성시켜서 인공 골조직을 제조할 수 있다.
도 1의 개략도로 나타낸 공정을 수행하는 방법으로서, 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 가공하여 가공물을 제조하는 1단계; 및 상기 가공물을 소성하여 소성물을 제조하는 2단계;를 포함하는 공정을 수행하여 인공 골조직을 제조할 수 있다.
그리고, 2단계의 소성물을 서냉시키는 3단계;를 더 포함할 수도 있다.
1단계의 가공은 제조하고자 하는 인공 골조직 형태로 의용재를 가공하는 공정으로서, 도 3에 개략적인 모식도로 나타낸 방법으로 수행할 수 있으며, 구체적으로는 가공 대상 골조직을 촬영하여 상기 가공 대상 골조직의 3 차원 영상 정보를 생성하는 단계; 상기 가공 대상 골조직의 3 차원 영상 정보에 기초하여, 상기 가공 대상 골조직을 식별하고, 상기 가공 대상 골조직에 대응하는 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성하는 단계; 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 적합성을 검증하는 단계; 상기 검증 단계에서, 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보의 수정이 없는 경우, 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 확정하는 단계; 상기 검증하는 단계에서, 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 정보의 수정 정보가 있는 경우 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보에 상기 수정 정보를 반영하여 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 확정하는 단계; 및 상기 확정된 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보로부터 인공 골조직의 형태로 가공물을 가공하는 단계;를 포함하는 공정을 수행할 수도 있다.
상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성하는 단계에서, 상기 가공 대상 골조직의 상기 3 차원 영상 정보와 함께 상기 가공 대상 골조직의 식별 정보, 질환 명칭 및 수술 방법 중 적어도 하나 이상의 추가적 정보를 참조하여 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성할 수도 있다. 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성하는 단계에서, 연령별, 성별, 신장별, 체중별 또는 인종별의 인체들에서 수집된 정상 골조직의 영상 정보들을 포함하는 기초 영상 정보가 저장된 제 1 데이터 베이스가 제공되고, 상기 기초 영상 정보로부터 상기 가공 대상 골조직 모델의 상기 3 차원 영상 정보를 검출하는 단계가 수행될 수도 있다.
상기 제 1 데이터 베이스에는 상기 정상 골조직의 식별 정보, 관련 질환 명칭 또는 수술 방법에 관한 추가적 정보들이 더 저장되고, 상기 수술 방법을 참조하여, 상기 정상 골조직의 영상 정보를 수정하여 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성할 수도 있다. 상기 인공 골조직의 형상, 재료, 미세 조직, 강도, 수술 방법 및 수술 성공률 중 적어도 어느 하나의 정보가 저장되는 제 2 데이터 베이스가 제공될 수도 있다.
또한, 상기 검증하는 단계는, 3 차원 영상 정보로부터 구현된 그래픽 객체의 편집, 비교 또는 치수 측정에 의하여 상기 치료용 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 수술 방법에 따라 시뮬레이션하는 단계에 의해 수행될 수도 있다.
또한, 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 확정하는 단계는, 상기 정상 골조직의 3 차원 영상 정보를 대체 골조직의 3 차원 영상 정보로 대체하여 학습을 수행하는 단계를 더 수행할 수도 있다.
그리고, 상기 1단계의 상기 가공은 하기와 같은 인공 골조직 제조 시스템(100)을 이용하여 가공할 수 있다(도 2 참조).
상기 인공 골조직 제조 시스템은 환자의 가공 대상 골조직을 촬영하여 3 차원 영상 정보를 생성하는 촬상부(111)로부터 상기 가공 대상 골조직의 상기 영상 정보를 획득하고, 상기 영상 정보의 송신을 위해 네트워크에 결합되며, 사용자의 입력 또는 정보의 출력을 위한 사용자 인터페이스를 포함하는 클라이언트 컴퓨터(112); 상기 클라이언트 컴퓨터로부터 수신된 상기 가공 대상 골조직의 상기 영상정보에 기초하여, 상기 가공 대상 골조직을 식별하고 상기 가공 대상 골조직에 대응하는 적어도 하나 이상의 치료용 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성하며, 상기 클라이언트 컴퓨터에 의해 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 상기 영상 정보가 검증 및 확정되도록 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 상기 클라이언트 컴퓨터에 전송하는 서버 컴퓨터(121); 및 상기 서버 컴퓨터로부터 확정된 가공 대상용 골조직 모델의 3 차원 영상 정보에 기초하여 인공 골조직 형태의 가공물을 제조하는 가공부(122);를 포함한다.
촬상부(111) 및 클라이언트 컴퓨터(112)는 병원 시스템(110) 내 수술실 또는 진단실에 설치될 수 있고, 서버 컴퓨터(121) 및 가공부(122)는 수술실 또는 진단실과는 구별되는 별개의 장소에 배치되는 인공 골조직 가공 및 제조 시스템(120)에 설치될 수 있다. 각 구성 요소들은 필요한 경우 도 2에 도시된 바와 같이 네트워크(130)를 통해서 서로 원격지간 접속을 허용할 수 있다. 이를 위하여, 클라이언트 컴퓨터(112) 또는 서버 컴퓨터(121)는 네트워크(130)에 접속하기 위한 통신 인터페이스(미도시)를 포함할 수도 있다.
일실시예에서, 병원 시스템(110)은 복수 개이고, 그에 따라 클라이언트 컴퓨터(112)와 촬상부(111)도 복수 개일 수 있으며, 인공 골조직 가공 및 제조 시스템(120)은 단일할 수 있다. 이 경우 복수 개의 병원 시스템(110)과 하나의 인공 골조직 가공 및 제조 시스템(120) 사이에 다대일 관계가 성립될 수 있다. 복수의 클라이언트 컴퓨터들과 하나의 서버 컴퓨터는 유무선 통신망을 포함하는 네트워크(130)를 통해 상호간 통신 가능하게 연결될 수 있다.
그리고, 상기 촬상부는 가공 대상 골조직의 크기, 형상, 위치 또는 질환에 관한 정보를 포함하는 임의의 3 차원 영상 정보를 생성할 수 있는 이미징 장치로서, X-레이 장치, 컴퓨터 단층촬영(computed tomography 또는computerized axial tomography) 장치, MRI(magnetic resonance imaging) 장치, 광간섭 단층촬영(optical coherence tomography) 장치, 초음파 영상 장치 및 PET(positron emission tomography) 장치 중 적어도 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 3 차원 영상 정보는 복수의 2 차원 정보들로부터 3 차원 랜더링되어 생성될 수 있으므로, 촬상부(111)는 3 차원 랜더링이 가능한 2 차원 영상 정보를 생성할 수 있는 이미징 장치를 포함할 수 있다. 여기서, 상기 3 차원 영상 정보는 상기 가공 대상 골조직의 치료를 위해 대체, 보철, 재건, 또는 유합을 위한 상기 가공 대상 골조직의 3 차원 영상 정보를 포함할 수 있다. 선택적으로는, 골조직의 환부 저치(wound bed preparation)에 관한 3 차원 영상 정보 및 수술 방법에 따른 인접 골조직, 근육 조직, 신경 조직 또는 혈관 조직에 관한 영상 정보를 더 포함할 수 있으며, 본 명세서에서는, 이들을 통칭하여 가공 대상 골조직의 3 차원 영상 정보라고 칭한다.
상기 클라이언트 컴퓨터(112)는 상기 가공 대상 골조직의 상기 영상 정보와 함께 상기 가공 대상 골조직의 식별정보, 질환 명칭 및 수술 방법 중 적어도 하나 이상의 추가적 정보를 상기 서버 컴퓨터에 제공하고, 상기 수술대상 골조직의 상기 영상 정보와 함께 상기 추가적 정보를 참조하여 상기 서버 컴퓨터가 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성할 수 있다. 상기 서버 컴퓨터는 연령별, 성별, 신장별, 체중별 또는 인종별의 인체들에서 수집된 정상 골조직의 영상 정보들을 포함하는 기초 영상 정보가 저장된 제 1 데이터 베이스를 포함하고, 상기 서버 컴퓨터는 상기 기초 영상 정보로부터 상기 치료용 골조직 모델의 상기 3 차원 영상 정보를 생성할 수 있다.
상기 클라이언트 컴퓨터(112) 또는 서버 컴퓨터(121)는 응용 소프트웨어 및 자료의 저장을 위한 영구 저장 장치 또는 임시 저장 장치, 상기 영구 저장 장치 또는 임시 저장 장치에 저장된 적어도 하나 이상의 데이터 베이스들, 및 이들을 제어하기 위한 중앙처리장치를 포함할 수 있다. 상기 데이터 베이스의 예로서, 서버 컴퓨터(121) 측에 마련된 제 1 및 제 2 데이터 베이스들(123, 124)이 예시되어 있다. 또한, 클라이언트 컴퓨터(112) 또는 서버 컴퓨터(121)는 마우스, 키보드 또는 터치 패널과 같은 입력부, 및 모니터, 프로젝션 디스플레이 및 헤드업 디스플레이와 같은 출력부를 포함하는 사용자 인터페이스를 갖는다. 상기 사용자 인터페이스는 후술하는 시뮬레이션의 현실감과 정보 전달 효율의 향상을 위해 증강 현실을 구현할 수도 있다. 도 2의 참조 부호 113은 클라이언트 컴퓨터(112)에 결합된 상기 사용자 인터페이스를 도시한다.
실시예에서, 클라이언트 컴퓨터(112)의 사용자 인터페이스(113)는 서버(121)에 의해 원격지간 공유될 수 있다. 예를 들면, 사용자 인터페이스(113)가 디스플레이인 경우, 클라이언트 컴퓨터(112)측의 사용자가 동작시키는 내용은 서버(121)측 사용자에게 전송되어 서버측(121)의 디스플레이를 통해 사용자 인터페이스(113)에 구현된 동일한 화상 내용이 시현될 수 있다. 마찬가지로, 서버(121)측 사용자가 동작시키는 내용이 사용자 인터페이스(113)에 구현될 수도 있다. 이의 구현 방식은 인터넷을 이용한 멀티미디어 정보의 스트리밍 또는 제어 정보의 송수신을 통해 실현될 수 있으며, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
그리고, 상기 제 1 데이터 베이스에는 상기 정상 골조직의 식별 정보, 관련 질환 명칭 또는 수술 방법에 관한 정보들이 더 포함될 수 있으며, 또한, 상기 제 1 데이터 베이스에는 상기 환자의 과거의 해당 가공 대상 골조직에 관한 영상 정보 또는 상기 가공 대상 골조직의 좌우 대칭 관계에 있는 다른 쪽의 정상 골조직에 관한 영상 정보들이 더 포함할 수 있다.
상기 클라이언트 컴퓨터는 상기 가공 대상 골조직의 상기 영상 정보를 서버 컴퓨터에 전송하고, 상기 서버 컴퓨터는 정상 골조직의 영상 정보를 수정하여 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성할 수 있다. 상기 서버 컴퓨터는 상기 인공 골조직의 형상, 재료, 미세 조직 및 강도 중 적어도 어느 하나의 정보가 저장되는 제2 데이터 베이스를 포함할 수 있다.
또한, 일실시예로서, 상기 클라이언트 컴퓨터는 상기 사용자 인터페이스를 통하여 사용자가 상기 서버 컴퓨터로부터 제공된 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 수술 방법에 따라 시뮬레이션할 수 있는 그래픽 객체의 편집, 비교 또는 치수 측정을 수행할 수도 있다. 또한, 상기 사용자는 상기 시뮬레이션 결과를 통해 상기 서버 컴퓨터로부터 전송된 상기 가공 대상 골조직 모델을 수용하거나 이를 수정하는 단계를 통하여 상기 가공 대상 골조직 모델이 확정될 수 있다. 이를 위해, 상기 클라이언트 컴퓨터는 상기 시뮬레이션을 수행하기 위한 그래픽 객체의 편집 도구, 비교 도구 및 치수 측정 도구 중 적어도 1종 이상을 포함할 수도 있다
상기 사용자 입력은, 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 수정할 수 있도록 그래픽 객체의 편집 도구, 비교 도구 또는 치수 측정 도구 중 적어도 어느 하나를 이용하여 사용자로부터 수신되는 명령어를 포함할 수 있다.
확정된 인공 골조직의 3 차원 영상 정보는 후술하는 가공부(122)에서 디코딩 가능한 임의의 디지털 포맷으로 저장되거나, 비제한적 예로서 오토캐드(AutocadTM), 카티아(CatiaTM), 솔리드웍스 (SolidworksTM), 미믹스(MIMICSTM), 또는 3D 맥스(3D MAXTM)와 같은 상용 소프트웨어에서 지원 가능한 3 차원 이미지 정보의 디지털 포맷으로 데이터 베이스(124)에 저장될 수 있다.
가공부(122)는 서버 컴퓨터(121)의 제 2 데이터 베이스(124)에 저장된 인공 골조직 영상 정보 및 선택적으로는 인공 골조직의 재료 및 강도와 같은 추가적 정보들을 수신하고, 이를 기초로, 3 차원 형상의 인공 골조직의 형태인 가공물로 가공할 수 있다. 가공부(122)는, 예를 들면, 상기 영상 정보 또는 추가적 정보들에 기초하여, 가공 툴과 테이블을 3 차원으로 상대 운동시켜서 가공물을 가공할 수 있다. 이때, 가공은 상용의 밀링 기계를 이용한 밀링 방법에 의해 수행될 수 있다. 필요에 따라, 가공물의 다양한 곡면을 활용하기 위해, 다축 (Multi-axis) 가공이 가능한 CNC 밀링기(Milling)기, 4 축 밀링기, 5 축 밀링기 또는 치아보철물 가공기 등이 활용될 수 있다. 가공부(122)는 다른 실시예에서, 주형을 이용하여 가공물(인공 골조직, 125)을 제조할 수도 있다.
다음으로, 2단계는 1단계에서 제조하고자 하는 인공 골조직의 형태로 가공한 가공물을 소성시키는 단계로서, 소성은 고온으로 열처리하여 소결시킴으로써 고강도의 생체활성 결정화 유리질을 형성시키는 공정이다.
본 발명에서 상기 소성은 1차적으로 열처리된 상기 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 사용하여 가공한 가공물을 소성시키는 바, 열처리시 수축을 등방 수축으로 제어할 수 있으며, 소성물의 수축율이 각각의 축 방향의 길이 기준으로 5% 이내의 오차 범위로 거의 동일하게 발생하도록 할 수 있다.
2단계의 소성은 850℃ ~ 1,200℃에서 수행을 하는데, 850℃ 미만에서 소성을 수행하면, 가공물에 포함된 생체활성 유리분말의 주성분인 SiO2의 유리전이온도가 대략 800℃인 바, 가공물의 심각한 파손이 발생할 수 있다.
그리고, 소성 온도는 소결물의 압축강도에 영향을 미치는데, 소성 온도가 1,000℃에서 소성 및 소결시킨 경우, 1,300 Mpa 이상의 압축강도를 보이며, 고강도의 기계적 특성을 발휘하고 있음을 확인할 수 있다(도 5).
다음으로, 3단계는 소결된 소성물을 소성시키는 단계로서, 소성물이 유리전이온도를 지나면서 액상 소결이 진행되어 급격하게 수축되고 치밀화되는데, 소성물에 열충격이 발생하면 심각한 파손이 야기될 수 있다. 따라서, 온도를 서서히 낮춰 열충격이 없도록 서냉(slow cooling)하여야 한다. 서냉 속도가 5 ℃/min인 경우 성형체의 파손이 심각하게 발생하므로 그보다 느린 속도로 서냉시키는 것이, 바람직하게는 2 ℃/min으로 서냉을 수행하는 것이 좋다.
상기 제법을 통해서 제조한 인공 골조직은 일 축 방향의 길이 기준으로 15 ~ 25%, 바람직하게는 16 ~ 20%, 더욱 바람직하게는 17 ~ 19%일 수 있다. 그리고, 소성물의 부피 수축율은 30 ~ 55%, 바람직하게는 40 ~ 50%일 수 있다.
그리고, 본 발명의 인공 골조직은 CaSiO3을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 인공 골조직은 CaSiO3; Ca10(PO4)6A (여기서, A는 산소원자이다.) 및 Ca10(PO4)6B2(여기서, B는 수산화기, 불소원자 또는 염소원자이다.) 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 아파타이트; 및 Ca2Mg(Si2O7);을 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 CaSiO3, 상기 아파타이트 및 Ca2Mg(Si2O7)을 1 : 0.7 ~ 1.5 : 0.5 ~ 1.2 중량비로 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명의 인공 골조직은 CaSiO3; Ca10(PO4)6A (여기서, A는 산소원자이다.) 및 Ca10(PO4)6B2(여기서, B는 수산화기, 불소원자 또는 염소원자이다.) 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 아파타이트; Ca2Mg(Si2O7); 및 CaMgSi2O6;을 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 CaSiO3, 상기 아파타이트 및 Ca2Mg(Si2O7) 및 CaMgSi2O6을 0.7~1.3 : 0.7~3.0 : 0.5~1.2 : 0.7~1.3 중량비로 포함할 수도 있고, 더욱 바람직하게는 CaSiO3, 상기 아파타이트 및 Ca2Mg(Si2O7) 및 CaMgSi2O6을 1 : 0.7~3.0 : 0.5~1.2 : 0.7~1.3 중량비로 포함할 수도 있다.
본 발명의 인공 골조직(또는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 소성물)은 압축강도 900 ~ 1,600 Mpa를, 바람직하게는 980 ~ 1,500 Mpa를, 더욱 바람직하게는 1,200 ~ 1,480 Mpa를 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 인공 골조직(또는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 소성물)은 굽힘강도 150 ~ 300 Mpa를, 바람직하게는 220 ~ 300 Mpa를, 더욱 바람직하게는 245 ~ 285 Mpa를 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 인공 골조직(또는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 소성물)은 파괴인성 값이 2 Mpaㆍm1/2 이상을 가질 수 있다.
본 발명의 인공 골조직(또는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 소성물)은 비틀림강도가 0.6 N·m ~ 2.0 N·m, 바람직하게는 0.6 N·m ~ 1.5 N·m 일 수 있다. 또한, 반복속도 5 Hz 및 응력비 10 에서 500만 사이클을 반복하여도 파손되지 않는, 최대 압축강도 이상의 피로강도를 가질 수 있다.
상기 인공 골조직은 생체의 경조직 결손부 형상의 일 축 방향의 길이 기준으로 부피수축율이 5% 이하일 수 있고, 상기 인공 골조직은 상대밀도 값이 이론밀도의 95% 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 인공 골조직은 2단계의 소성 온도에 따라, 겉보기밀도와 개기공률에 변화가 있을 수 있는데, 인공골조직(소결체)은 850℃에서 소성시 겉보기밀도가 2.95 ~ 3.05 g/cm3이고, 개기공률이 0.90% ~ 1.20%이며, 900℃에서 소성시 겉보기밀도가 2.95 ~ 3.05 g/cm3이고, 개기공률이 0.55% ~ 1.20%일 수 있다. 또한, 인공골조직(소결체)은 950℃에서 소성시 겉보기밀도가 2.97 ~ 3.07 g/cm3이고, 개기공률이 0.46% ~ 1.00%이며, 1,000℃에서 소성시 겉보기밀도가 2.99 ~ 3.08 g/cm3이고, 개기공률이 0.50% ~ 1.00%일 수 있다. 또한, 인공골조직(소결체)은 1,050℃에서 소성시 겉보기밀도가 2.97 ~ 3.10 g/cm3이고, 개기공률이 0.50% ~ 2.75%, 바람직하게는 0.50 ~ 0.95%일 수 있다.
또한, 본 발명의 인공 골조직은 골 유합(bone fusion) 특성을 나타낼 수 있어 생체 내 이식되었을 때 효과적으로 생체의 경조직 결손부를 대체할 수도 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 인공 골조직은 인공골, 인공관절, 구강악안면 골, 두개골 또는 치과용 인공치근일 수 있다. 좀 더 구체적인 예를 들면, 본 발명의 인공 골조직은 척추유합술용 디스크 형태의 인공골, 안면 재건술용 인공골, 척추간 스페이서 등으로 응용될 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하지만, 하기 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 해석되어야 할 것이다.
[
실시예
]
준비예
1 :
생체활성
유리분말의 제조
MgO 분말 5.97 중량%, CaO 분말 41.79 중량%, SiO2 분말 35.82 중량%, P2O5 분말 13.93 중량%, CaF2 분말 1.99 중량% 및 B2O3 0.5 중량%를 혼합 및 교반하여 혼합물을 준비하였다.
다음으로, 상기 혼합물을 1,550℃로 열처리한 후, 급냉시켜서 유리화시킨 후, 이를 파쇄하여 평균 입경 1.8 ㎛이 되도록 분말화하여, 생체활성 유리분말을 제조하였다.
준비예
2 ~ 3 및
비교준비예
1 ~ 5
상기 준비예 1과 동일한 방법으로 생체활성 유리분말을 제조하되, 하기 표 1과 같은 조성을 가지도록 혼합물을 제조하여 생체활성 유리분말을 제조하였다.
| 구분 (중량%) |
MgO | CaO | SiO2 | P2O5 | CaF2 | B2O3 |
| 준비예1 | 5.97 | 41.79 | 35.82 | 13.93 | 1.99 | 0.5 |
| 준비예 2 | 4.975 | 42.785 | 34.825 | 15.92 | 0.995 | 0.5 |
| 준비예 3 | 5.97 | 41.79 | 31.84 | 18.905 | 0.995 | 0.5 |
| 비교준비예1 | 4.975 | 43.78 | 33.83 | 17.91 | 0.995 | 0.5 |
| 비교준비예2 | 4.975 | 42.785 | 32.835 | 17.91 | 0.995 | 0.5 |
| 비교준비예3 | 5.97 | 40.795 | 31.84 | 18.905 | 1.99 | 0.5 |
| 비교준비예4 | 4.975 | 43.78 | 35.82 | 13.93 | 0.995 | 0.5 |
| 비교준비예5 | 5.97 | 40.795 | 35.82 | 13.93 | 1.99 | 0.5 |
실시예
1 : 비결정성 생체
경조직 결손부
대체용
의용재
제조 및 열처리 온도에 따른
수축율
조사
상기 준비예 1에서 제조한 생체활성 유리분말 100 중량부에 대하여, 분산제(10 부피% 폴리비닐알코올 및 90 부피% 물) 10 중량부를 혼합하여 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재 조성물을 제조하였다.
다음으로, 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재 조성물을 냉간 등방 압축(cold isostaticpressing; CIP) 법으로 등방압축시켜 블록 형태의 성형체를 제조하였다.
상기 제조된 성형체를 각각 650℃, 700℃, 750℃ 및 800℃에서 열처리하고 각각의 열처리 온도에 따른 각 변의 수축율을 조사하였고, 그 결과로서 대표적으로 700℃ 및 750℃에서의 열처리에 따른 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 650℃ 미만의 온도 조건인 600℃에서는 성형체의 치밀화가 진행되지 않아 가공 후 쉽게 파손되었다. 또한, 800℃에서 소결하는 경우 결정화의 중단에 의한 제품 파손이 일어나는 것으로 확인되었다(도 4 참조).
| 열처리 온도 | A축(%) | B축(%) | C축(%) |
| 700℃ | 1.86±0.19 | 1.98±0.28 | 1.86±0.22 |
| 750℃ | 16.95±0.22 | 17.41±0.05 | 16.89±0.37 |
 |
|||
표 2의 측정 결과를 통해 750℃로 열처리한 경우 성형체가 급격하게 수축되는 것을 확인할 수 있고 이를 통해 성형체의 강도 및 경도가 높아져 가공이 불가능함을 알 수 있다. 이에 반해, 700℃로 열처리한 경우, 성형체가 5% 내외로 부피 수축되며 선형 수축율은 2% 수준임을 확인하였다.
실험예
1: 소결된 소결체 제조 및 소성 온도에 따른
수축율
실시예 1에서 제조한 700℃에서 열처리하여 제조한 블록 형태의 비결정성 성형체(비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재)를 별도의 가공 없이 750℃, 850℃, 900℃ 및 1,000℃의 소성온도에서 소결하여 소결체를 제조한 후 압축강도를 평가하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5를 살펴보면, 급격한 수축을 보이는 750℃에서부터 145 Mpa 이상의 압축강도를 나타냈으며 소성 온도가 증가할수록 그 증가 폭이 급격하게 증가했다. 소성 온도 920 ~ 940℃에서부터 900 Mpa 이상의 압축강도를 보였으며, 특히, 소성 온도가 1,000℃인 경우는 1,300 Mpa 이상의 압축강도를 보여 우수한 기계적 특성을 유지하고 있음을 확인하였다. 이를 통하여, 적정 소성 온도가 850℃ ~ 1,200℃임을 확인할 수 있었다.
그리고, 1,000℃에서 소성시켜 제조한 소결체의 각 변의 수축율을 측정하였고, 이를 하기 표 3에 나타내었다.
| 소성 온도 | A축(%) | B축(%) | C축(%) | 부피(%) |
| 1,000℃ | 18.64±0.89 | 18.47±0.15 | 17.97±0.2 | 45.58±0.77 |
 |
||||
상기 표 3을 통해, 700℃ 열처리한 성형체를 1,000℃로 소성시킨 경우 가로, 세로, 높이 방향으로 균일하게 수축되어 약 18%의 수축율을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
그리고, 제조한 소결체를 X-선 회절 패턴 분석한 결과를 도 6에 나타내었다.
구체적으로 각 물질의 주회절선인 2θ는 CaSiO3(월라스토나이트)의 경우 29.5 ~ 30.5°, Ca10(PO4)6(OH)2(하이드록시아파타이트)의 경우 31.5° ~ 32.5°, Ca2Mg(Si2O7)(에커마나이트)의 경우 30.5° ~ 31.5° 및 CaMgSi2O6(디옵사이드)의 경우 29.5° ~ 30.5° 범위에 있음을 확인할 수 있었다.
실시예
2 ~ 3 및
비교예
1 ~ 5 : 비결정성 생체
경조직 결손부
대체용
의용재
및 이의
소성물
제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 700℃ 열처리한 성형체를 각각 제조하되, 준비예 1의 생체활성 유리분말 대신 준비예 2 ~ 3 및 비교준비예 1 ~ 5의 생체활성 유리분말을 각각 사용하여 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재(또는 비결정성 성형체) 각각 제조함으로써, 실시예 2 ~ 3 및 비교예 1 ~ 5를 각각 실시하였다(하기 표 4 참조).
그리고, 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재(실시예 1 ~ 3 및 비교예 1 ~ 5) 각각을 별도의 가공 없이 750℃, 800℃, 850℃, 900℃, 950℃, 1,000℃ 및 1,050℃로 2시간 동안 소성시켜서 소성물인 소결체를 각각 제조하였다.
비교예
6
SiO2 분말, 하이드록시아파타이트 분말, Ca(OH)2 분말의 혼합분말을 1550℃로 열처리한 후, 급냉시켜서 유리화시킨 후, 이를 파쇄하여 평균 입경 1.8 ㎛이 되도록 분말화하여, 생체활성 유리분말을 제조한 후, 생체활성 유리분말 100 중량부 및 분산제(10 부피% 폴리비닐알코올 및 90 부피% 물) 10 중량부를 혼합한 조성물을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 700℃ 열처리한 성형체를 1,050℃로 2시간 동안 소성시켜서 CaSiO3 및 Ca10(PO4)6(OH)2를 포함하는 소성물인 소결체를 제조하였다.
비교예
7
하이드록시아파타이트 100 중량%로 포함하는 조성물을 이용하여 상기 비교예 6과 동일한 방법으로 700℃ 열처리한 성형체를 1,300℃로 2시간 동안 소성시켜서 소결체를 제조하였다.
| 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재 |
생체활성 유리분말 | 열처리 온도 | 소성 온도 |
| 실시예 1 | 준비예1 | 700℃ | 1050℃ |
| 실시예 2 | 준비예 2 | 700℃ | 1050℃ |
| 실시예 3 | 준비예 3 | 700℃ | 1050℃ |
| 비교예1 | 비교준비예1 | 700℃ | 1050℃ |
| 비교예2 | 비교준비예2 | 700℃ | 1050℃ |
| 비교예3 | 비교준비예3 | 700℃ | 1050℃ |
| 비교예4 | 비교준비예4 | 700℃ | 1050℃ |
| 비교예5 | 비교준비예5 | 700℃ | 1050℃ |
실험예
2 : 소결체의 겉보기 밀도 및
개기공률
측정 실험
상기 실시예 1 ~ 3 및 비교예 1 ~ 5에서 제조한 소결체의 소성 온도에 따른 겉보기 밀도(apparent density, g/cm3) 및 개기공률(open porosity, %)을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5 ~ 표 6 및 도 7에 나타내었다.
| 구분 (겉보기밀도, g/cm3) |
750℃ | 800℃ | 850℃ | 900℃ | 950℃ | 1,000℃ | 1,050℃ |
| 실시예 1 | 2.96 | 2.97 | 2.98 | 2.98 | 3.00 | 3.04 | 3.05 |
| 실시예 2 | 2.96 | 2.97 | 2.97 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.02 |
| 실시예 3 | 2.90 | 2.98 | 2.99 | 3.00 | 3.03 | 3.04 | 2.97 |
| 비교예1 | 2.40 | 2.49 | 2.48 | 2.49 | 2.50 | 2.49 | 2.45 |
| 비교예2 | 2.63 | 2.67 | 2.68 | 2.69 | 2.70 | 2.71 | 2.69 |
| 비교예3 | 2.30 | 2.46 | 2.48 | 2.49 | 2.52 | 2.52 | 2.36 |
| 비교예4 | 2.93 | 2.94 | 2.95 | 2.95 | 2.97 | 3.00 | 3.00 |
| 비교예5 | 2.87 | 2.87 | 2.89 | 2.89 | 2.91 | 2.96 | 2.95 |
| 구분 (개기공률, %) |
750℃ | 800℃ | 850℃ | 900℃ | 950℃ | 1,000℃ | 1,050℃ |
| 실시예 1 | 0.87 | 0.87 | 0.97 | 1.07 | 0.97 | 0.97 | 0.58 |
| 실시예 2 | 1.17 | 0.38 | 1.17 | 0.58 | 0.49 | 0.78 | 0.88 |
| 실시예 3 | 3.80 | 1.80 | 1.07 | 1.17 | 0.80 | 0.60 | 2.63 |
| 비교예1 | 19.6 | 16.6 | 17.2 | 16.7 | 16.8 | 17.4 | 18.9 |
| 비교예2 | 12.4 | 11.0 | 10.7 | 11.2 | 10.6 | 10.7 | 11.5 |
| 비교예3 | 24.0 | 19.0 | 19.2 | 19.2 | 18.5 | 19.4 | 23.8 |
| 비교예4 | 0.78 | 0.88 | 0.49 | 0.97 | 1.17 | 0.78 | 0.58 |
| 비교예5 | 1.90 | 1.57 | 1.86 | 2.44 | 1.86 | 1.95 | 1.46 |
상기 표 5 ~ 표 6 및 도 7을 살펴보면, P2O5 함량이 17 중량% 초과 사용한 비교예 1 및 비교예 2의 경우 및 CaO 함량을 41 중량% 미만으로 사용한 비교예 3의 경우, 겉보기 밀도가 낮거나 및/또는 개기공률이 높은 경향을 보였다.
이에 반해, 실시예 3의 경우, P2O5 함량이 17 중량% 초과한 18.905 중량% 사용했음에도 높은 밀도 및 낮은 개기공률을 보이는 특이한 현상을 보였는데, 이는 비교예 1 ~ 3과 실시예 3의 CaO 및 CaF2 함량 차이로 인한 것으로 판단된다.
실험예
3 : 소결체의
XRD
분석
(1) 상기 실험예 2에서 제조한 실시예 1 ~ 3 및 비교예 4 ~ 5의 소결체 각각에 대한 온도별 XRD 분석 실험을 수행하였고, 그 결과를 도 8a(실시예 1), 도 8b(실시예 2), 도 8c(실시예 3), 도 8d(비교예 4) 및 도 8e(비교예 5)에 나타내었다.
도 8a ~ 도 8e를 살펴보면, 실시예 1 ~ 3 및 비교예 4 ~ 5 모두 750℃에서 아파타이트 석출이 먼저 일어나는 것을 확인할 수 있으며, 특히, MgO가 많이 들어간 생체활성 유리분말을 사용할수록 베타월라스토나이트의 메인 피크인 30°부근에서 스필릿(split)이 일어나는 경향이 있음을 확인할 수 있는데, 이는 베타월라스토나이트의 Ca 자리에 Mg가 치환된 월라스토나이트와 순수한 베타월라스토나이트의 결정상이 공존하기 때문인 것으로 판단된다.
그리고, 도 8a(실시예 1)과 도 8e(비교예 5)를 비교해보면, XRD 데이터 상으로는 큰 차이가 없었으나, 비교예 5는 실시예 1에 비해 소결특성이 다소 떨어지는 문제가 있었다.
또한, 도 8b(실시예 2)과 도 8d(비교예 4)를 비교해보면, 비교예 4가 실시예 2 보다 P2O5 함량이 높음에도 불구하고 베타월라스토나이트 피크의 강도가 더 높게 나오는 경향을 보였다. 따라서, 실시예 2가 비교예 4 보다 기계적 강도가 더 높을 것으로 판단된다.
그리고, 도 8c(실시예 3)의 경우, 실시예 1 및 실시예 2 보다 소결 특성이 다소 떨어지지만, P2O5 함량이 높음에도 비교적 우수한 소결 특성을 보였다.
(2) 또한, 1,000℃에서 소결시킨 실시예 1의 소결체를 분쇄시킨 분쇄물의 X선 회절 측정 결과를 도 8f 및 하기 표 7에 나타내었다.
| 구분 (중량%) |
CaSiO3 | 아파타이트 | Ca2Mg(Si2O7) | CaMgSi2O6 | 중량비 |
| 실시예 1 | 17.1 | 50.5 | 17.1 | 15.3 | 1 : 2.953 : 1 : 0.895 |
실험예
4 : 소결체의 결정화된 미세구조 측정
상기 실시예 1 ~ 3의 1,050℃에서 소결시킨 소결체에 대한 소결체의 결정화 유리 표면을 전자현미경으로 관찰하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9를 살펴보면, 실시예 1 ~ 3 모두 표면에 기공이 거의 없는 매우 치밀한 조직을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
실험예
5 : 소결체의
생체활성
및 세포독성 평가
상기 실시예 1 ~ 3의 1,050℃에서 소결시킨 소결체 각각에 대한 생체활성 및 세포독성을 측정하였다.
(1) 생체활성은 의사체액(SBF) 침적 실험을 통해 수행하였으며, 상기 소결체 각각을 완전히 24시간 동안 의사체액에 완전히 침적시킨 후, 전자현미경을 통해 탄산아파타이트층 형성여부를 확인하였고, 그 결과를 도 10a에 나타내었다.
도 10a을 살펴보면, 실시예 1 ~ 3의 소결체 모두 의사체액 침적 실험 24시간 만에 소결체 표면에 탄산아파타이트가 고르게 층이 형성되었음을 확인할 수 있었으며, 이를 통해서 실시예 1 ~ 3 모두 생체활성이 우수함을 확인할 수 있었다.
(2) 또한, 세포독성 평가는 SaOS-2 세포 배양을 통한 in-vitro 실험을 수행하였고 그 결과를 도 10b에 나타내었다.
세포독성시험은 생체적합성 시험의 일환으로서 실시한 것이며, 시험물질의 세포독성유발 여부를 평가하기 위해 in vitro Methods (ISO 10993-5)의 extract test 방법(: Biological Evaluation of Medical Devices, Part 5: Tests for Cytotoxicity)으로 시험을 실시하였다. 시험에 사용된 검액은 생리식염수로 시험물질을 용출한 후 2ⅹMEM(Modified Eagle's Medium) 혈청배지와 동량으로 섞는 방식으로 조제하였으며, 이 검액을 균일한 단층을 형성한 3개의 쥐 섬유아세포 상으로 투여하였다. 동시에 3개의 용매대조군, 음성대조군, 양성대조군도 투여하였다. 모든 세포는 (37±1)℃, (5±1)% CO2 상에서 48시간 배양하였고 이후 현미경 상으로 각 세포의 형태적 변화를 관찰하였다.
그리고, 대조군으로는 비교예 7에서 제조한 소결체(HA)를 사용하였다.
도 10b를 살펴보면, 대조군과 비교할 때, 실시예 1 ~ 3 모두 세포독성이 낮은 결과를 보였으며, 특히, 실시예 1의 소결체가 가장 낮은 세포독성을 보였다.
실험예
6 : 소결체의 기계적 물성 측정 실험
그리고, 상기 실시예 1 ~ 3 및 비교예 1 ~ 7의 소결체(1050℃ 소결체임)의 압축강도, 굽힘강도, 파괴인성을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 최종 소결체는 1 cm 길이의 정육면체로 제조하였으며, 강도 측정 오류를 최소화하기 위하여 폴리싱(polishing)하여 면을 균질화하였다.
| 구분 | 압축강도(Mpa) | 굽힘강도(Mpa) | 파괴인성(Mpaㆍm1/2) |
| 실시예 1 | 1321±40 | 253±13 | 3.0±0.17 |
| 실시예 2 | 1115±45 | 241±23 | 2.32±0.05 |
| 실시예 3 | 949±77 | 170±14 | 2.06±0.06 |
| 비교예 6 | 1103±94 | 180±10 | 1.54±0.07 |
| 비교예 7 | 832±35 | 53±1 | 1.51±0.03 |
상기 표 8을 살펴보면, 실시예 1 ~ 3 모두 우수한 압축강도, 굽힘강도 및 파괴인성을 가지는 것을 확인할 수 있다.
그리고, P2O5 함량이 18.5 ~ 19.8 중량% 범위의 생체활성 유리분말을 사용하였던 실시예 3 보다 P2O5 함량이 13.5 ~ 17 중량% 범위의 생체활성 유리분말을 사용한 실시예 1 ~ 2가 상대적으로 우수한 기계적 특성 가지는 경향을 보였다.
실시예 1의 경우, 비교예 6 ~ 7과 비교할 때, 20% 및 60% 가량 증가된 압축강도 및 40% 및 375% 가량 증가된 굽힘강도를 나타내었다. 뿐만 아니라, 파괴인성은 둘 모두에 대해 약 2배까지 현저히 증가함을 확인할 수 있었다. 그리고, 실시예 2 및 3은 파괴인성 값이 2 Mpaㆍm1/2 이상으로 비교예 6 ~ 7 보다 상대적으로 우수함을 확인할 수 있었다.
실험예
7 : 소결체의 생체친화성 평가 실험
(1) 생체친화성 육안검사
실시예 1 ~ 2의 1050℃ 소결체 및 비교예 7의 소결체에 대한 생체친화성 육안검사를 실시하였다.
생체친화성 육안 검사는 부검을 실시하여 딱딱한 바깥쪽 부분의 뼈인 피질골과 그 부위에 인위적으로 삽입한 물체와의 유합 및 분리 여부를 확인하여 실시하였다.
부검을 실시한 11례의 개체에 대하여 육안 검사를 시행하였고 그 결과를 도 11a(실시예 1), 도 11b(실시예 2) 및 도 11c(비교예 7)을 각각 나타내었다.
비교예 7의 경우 단기 추시한 3마리 중 2례에서 유합된 소견을 보였으나, 1례에서는 피질골과 삽입물의 분리 소견을 보였다(도 11C참조).
이에 반해, 실시예 1 및 실시예 2군의 경우 장기 추시한 2례에서는 모두 피질골과 잘 유합된 소견을 보였고, 단기 추시한 2마리에서도 모두 피질골과 유합된 소견을 보였다(도 11a 및 도 11b 참조).
(2) 방사선학적 검사 1
실시예 1 ~ 2의 1050℃ 소결체 및 비교예 7의 소결체에 대한 방사선학적 검사를 실시하였다.
이때, 방사선학적 검사는 단기 시추의 경우, 수술 3개월된 시점에 부검을 시행하였고, 장기 추시의 경우 수술 후 8개월된 시범에 부검을 시행하여 연속성이 유지되면서 골조직과 유사한 굴곡 강도와 탄성을 나타내며 유합체에 움직임이 전혀 없을 경우 완전 유합으로 판정하였다.
측정결과, 실시예 1의 경우, 장기 추시한 2례는 모두 피질골과 잘 유합된 완전 유합, 단기 추시한 2례에서 부검을 시행한 결과도 모두 잘 유합된 완전 유합이 일어났다. 그리고, 실시예 2 역시 장기 추시한 2례에서는 모두 피질골과 잘 유합된 완전 유합 소견을 보였고, 단기 추시한 2마리 중 1마리에서 피질골과 유합, 1마리에서는 부분 유합을 보였다.
이에 반해, 비교예 7의 경우, 단기 추시한 3마리에서 1례에서 완전 유합, 2례에서는 부분 유합이 있었다.
(3)
방사산학적
검사 2
실시예 1 ~ 2의 1050℃ 소결체 및 비교예 7의 소결체에 대한 방사선학적 검사를 실시하였다.
이때, 방사선 검사는 단기 시추의 경우, 수술 직후 및 이후 12주까지 2주 간격으로 시행하고, 장기 추시는 12주 이후 1개월 마다 가토의 경골에 대하여 방사선 검사를 시행하여 치밀체와 피질골과의 유합 정도를 관찰하였다.
방사선 측정 검사는 2주 마다 촬영하였으며, 수술 전 및 수술 후 3 개월 지난 시점에서 방사전 측정 사진을 도 12a(실시예 1), 도 12b(실시예 2) 및 도 12c(비교예 7)에 각각 나타내었다.
측정 결과, 실시예 1의 1례 및 비교예 7의 1례에서 이식부의 원위부에서 골절 소견이 관찰되었다. 그리고, 이식부는 유합이 진행됨을 확인하였다.
(4) 조직학적 검사 및 인장 검사
실시예 1 ~ 2의 1050℃ 소결체 및 비교예 7의 소결체에 대한 조직학적 검사 및 인장검사를 실시하였다.
조직학적 검사는 인체 또는 동물조직을 절제하여 광학현미경으로 관찰하는 검사를 말하며 본 연구에서는 비탈석회화 슬라이드를 제작 후 H&E(Hematoxylin & eosin) 염색을 시행한 뒤 광학현미경으로 이식체의 조직학 검사를 수행하였다. 그리고, 인장 검사는 가토의 하지 경골 근위부 조면 아래에 이식체를 삽입하고, 삽입 부위에 압축력이 작용하도록 외고정 장치를 단축시켜 고정하였다. 수술을 시행한지 3개월 후 이식체와 맞닿은 상, 하 경골의 중심을 통과하도록 볼트 나사못을 삽입한 후 미리 제작된 고정 기구를 동일한 간격으로 설치하였다. 이때, 전후방에 고르게 인장력이 작용하여 회전 응력이 가해지지 않도록 수행하였다. 그리고, 그 결과를 도 13a(실시예 1), 도 13b(실시예 2) 및 도 13c(비교예 7)을 나타내었다.
도 13을 살펴보면, 비탈석회화 조직으로 이식체와 골과의 결합상태를 관찰한 것을 나타낸 것이다. 실시예 1 ~ 2 및 비교예 7 모두 골과의 유합이 잘 되었음을 확인할 수 있다. 다만, 도 13b를 살펴보면, 파손되어 있는 성상을 확인할 수 있는데, 이는 시편의 강도의 문제가 아니라, 골절로 인한 과중한 하중을 받았기 때문으로 판단된다.
제조예
1 : 디스크 형태의 인공 골조직의 제조
실시예 1에서 제조한 700℃에서 열처리하여 제조한 블록 형태의 성형체(비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재)를 도 14와 같은 디스크 형태의 모델링 결과를 해석하여 디스크 형태를 추출한 후 해당 디자인에 수축율 18%를 각 변에 적용하여 재디자인 한 후 상기 성형체를 가공하였다.
다음으로, 가공한 성형체를 1,050℃로 소성시킨 다음, 2 ℃/min으로 서냉시켜 얻은 최종 완료된 디스크 형태의 소결체인 인공 골조직을 제조하였다(도 15참조).
제조한 인공 골조직은 예측 디자인과 5% 이내의 편차를 보였다(하기 표 9 참조).
| 구분 | A(mm) | B(mm) | C(mm) |
| 디자인 | 24.5 | 18.7 | 7.4 |
| 실측치 | 24.86±0.13 | 18.53±0.15 | 7.57±0.49 |
| 오차 | 0.16% | 0.9% | 2.3% |
제조예
2 : 척추 형태의 인공 골조직의 제조
실시예 1에서 제조한 700℃에서 열처리하여 제조한 블록 형태의 성형체(비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재)를 도 16과 같은 척추와 형태의 모델링 결과를 해석하여 척추 형태를 추출한 후 해당 디자인에 상기 성형체를 가공하였다(도 17a 참조).
다음으로, 척추 형태로 가공한 성형체를 1,050℃로 소성시킨 다음, 2 ℃/min으로 서냉시켜 얻은 최종 완료된 척추 형태의 소결체인 인공 골조직을 제조하였다(도 17b 참조).
그리고, 제조한 인공 골조직을 동일한 척추 형상으로 3D 프린팅 한 시작품과 맞춰 보았을 때 정확히 맞춰져 형상에 대한 구현 효과가 우수한 제조 공정임을 확인하였다(도 18).
제조예
3 : 척추
스페이서의
제조 및 이의 특성 분석
상기 실시예 1의 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 척추 스페이서 형태로 가공한 후, 1,050℃로 소성시켜서 소결체인 척추 스페이서를 제조하였다.
제조한 척추 스페이서를 이용한 인체 임상실험 결과 일반적인 수술 방법인 티타늄 케이지에 자가골을 이식한 경우(대조군)와 비교하여 유사한 수준의 주위 골과의 유합력을 나타내었다. 해당 스페이서를 요추에 이식한 피험자 39명 중 35명(89.7%)에서 12개월째 우수한 임상적 결과를 보이고 있으며, 이식된 스페이서는 주위 척추체와 직접 결합하였다. 특히, 척추체와 스페이서 간의 결합된 면적을 계산한 결과, 하기 표 9에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 결정화 유리 세라믹 소재의 스페이서에 대한 결합 면적이 티타늄 케이지에 채워진 자가골에 비해 통계적으로 유의하게 높았다(p＜0.001). 계산된 추체 종판과 결합된 스페이서 또는 자가골의 면적을 표 10에 비교하였다.
| 구분 | 상부 추체 종판 | 하부 추체 종판 |
| 본 발명(실시예 1) | 86.0 ± 48.0 mm2 | 81.4±48.6 mm2 |
| 대조군 | 36.4 ± 16.1 mm2 | 39.3 ± 14.7 mm2 |
이상에서 설명한 본 발명이 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 치환, 변형 및 변경이 가능하다는 것은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 명백할 것이다.
Claims (24)
- MgO, CaO, SiO2, P2O5, CaF2 및 B2O3을 포함하는 혼합물을 열처리한 분쇄물을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성 유리분말.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합물은 MgO 4.5 ~ 6.5 중량%, CaO 41 ~ 43.0 중량%, SiO2 34 ~ 36.2 중량%, P2O5 13.5 ~ 17 중량%, CaF2 0.90 ~ 2.5 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성 유리분말.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합물은 MgO 4.5 ~ 6.5 중량%, CaO 41 ~ 43.0 중량%, SiO2 30.5 ~ 32.5 중량%, P2O5 18.5 ~ 19.8 중량%, CaF2 0.5 ~ 1.5 중량% 및 B2O3 0.2 ~ 1.5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성 유리분말.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합물은 Na2O를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성 유리분말.
- 제1항 내지 제4항 중에서 선택된 어느 한 항의 생체활성 유리분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재.
- 제5항에 있어서, 상기 생체활성 유리분말의 압축 성형물을 성형물 내 생체활성 유리분말의 유리전이온도 미만의 온도로 열처리한 비결정성 성형체를 포함하는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재.
- 제6항에 있어서, 상기 비결정성 성형체는 압축 성형물을 680℃ ~ 720℃에서 열처리한 성형체이며, 성형체가 육면체일 때, 비결정성 성형체는 선형 부피수축율이 5% 이하인 것을 특징으로 하는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재.
- 제7항에 있어서, 상기 비결정성 성형체는 결정화도가 1% 이하인 것을 특징으로 하는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재.
- 제8항에 있어서, 상기 비결정성 성형체는 유리 이론밀도(3g/cm3) 대해 50 ~ 70%의 상대밀도를 가지는 것을 특징으로 하는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재.
- 생체활성 유리분말을 제조하는 1단계;
상기 생체활성 유리분말을 가압 성형하여 성형체를 제조하는 2단계; 및
상기 성형체를 성형물 내 생체활성 유리분말의 유리전이온도 미만의 온도로 열처리하여 비결정성 성형체를 제조하는 3단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 1단계의 생체활성 유리분말은
MgO, CaO, SiO2, P2O5, CaF2 및 B2O3을 포함하는 혼합물을 1350℃ ~ 1600℃ 하에서 용융시켜서 용융물을 얻는 1-1단계;
상기 용융물을 급냉시켜 유리를 제조하는 1-2단계;
상기 유리를 분말화시키는 1-3단계;를 포함하는 공정을 수행하는 것을 특징으로 하는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 3단계의 상기 열처리는 680℃ ~ 720℃ 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 제조방법.
- 제5항의 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재를 가공하여 가공물을 제조하는 1단계; 및
상기 가공물을 소성하여 소성물을 제조하는 2단계;를 포함하는 공정을 수행하는 것을 특징으로 하는 인공 골조직을 제조하는 방법.
- 제13항에 있어서, 2단계의 소성물을 서냉시키는 3단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 골조직을 제조하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 1단계의 가공은 가공 대상 골조직을 촬영하여 상기 가공 대상 골조직의 3 차원 영상 정보를 생성하는 단계; 상기 가공 대상 골조직의 3 차원 영상 정보에 기초하여, 상기 가공 대상 골조직을 식별하고, 상기 가공 대상 골조직에 대응하는 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 생성하는 단계; 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 적합성을 검증하는 단계; 상기 검증 단계에서, 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보의 수정이 없는 경우 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 확정하는 단계; 상기 검증하는 단계에서, 상기 적어도 하나 이상의 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 정보의 수정 정보가 있는 경우 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보에 상기 수정 정보를 반영하여 상기 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보를 확정하는 단계; 및 상기 확정된 가공 대상 골조직 모델의 3 차원 영상 정보로부터 인공 골조직의 형태로 가공물을 가공하는 단계;를 포함하는 공정을 수행하는 것을 특징으로 하는 인공 골조직을 제조하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 소성은 850℃ ~ 1,200℃ 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 인공 골조직을 제조하는 방법.
- 제5항의 비결정성 생체 경조직 결손부 대체용 의용재의 소성물을 포함하며,
상기 소성물은 CaSiO3을 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 골조직.
- 제17항에 있어서, 상기 소성물은 Ca10(PO4)6A (여기서, A는 산소원자이다.) 및 Ca10(PO4)6B2(여기서, B는 수산화기, 불소원자 또는 염소원자이다.) 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 아파타이트; Ca2Mg(Si2O7); 및 CaMgSi2O6 중에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 골조직.
- 제18항에 있어서, 상기 인공 골조직은 CaSiO3, 상기 아파타이트, Ca2Mg(Si2O7) 및 CaMgSi2O6을 1 : 0.7 ~ 3.0 : 0.5 ~ 1.2 : 0.7 ~ 1.3 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 골조직.
- 제17항에 있어서, 상기 인공 골조직은 결정상(crystalline phase)인 것을 특징으로 하는 인공 골조직.
- 제17항에 있어서, 압축강도가 900 ~ 1,600 Mpa이고, 비틀림강도가 0.6 N·m ~ 2.0 N·m인 것을 특징으로 하는 인공 골조직.
- 제17항에 있어서, 생체의 경조직 결손부 형상의 일 축 방향의 길이 기준으로 부피수축율이 5% 이하인 것을 특징으로 하는 인공 골조직.
- 제17항에 있어서, 상기 소성물의 상대밀도 값이 유리 이론밀도의 95% 이상인 것을 특징으로 하는 인공 골조직.
- 제17항에 있어서, 인공 골조직은 인공골, 인공관절, 구강악안면 골, 두개골 또는 치과용 인공치근을 포함하는 것을 특징으로 하는 인공 골조직.
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