KR20180053337A

KR20180053337A - 제약 화합물

Info

Publication number: KR20180053337A
Application number: KR1020187010068A
Authority: KR
Inventors: 필립 엠. 코울리; 용신 한
Original assignee: 아이오메트 파마 엘티디; 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2015-09-16
Filing date: 2016-09-12
Publication date: 2018-05-21
Also published as: US10336731B2; AU2016324013B2; RU2018113339A; GB201516411D0; CA2998186A1; AU2016324013A1; EP3349750A4; CN108348503B; US20180258075A1; EP3349750A1; MX2018003276A; RU2018113339A3; WO2017048612A1; JP2018531230A; MA42840A; CN108348503A; RU2730842C2; JP6837479B2

Abstract

화학식 (I)을 갖는 화합물이 제공되며:

여기서 R²는 -Cl, -Br 및 -CN으로부터 선택되고; R¹ 및 R⁴는 -H 및 -F로부터 독립적으로 선택되고; R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴²는 -H, -F 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고; R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 -H 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기 및 치환 또는 비치환된 페닐 기로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 중 적어도 하나는 -H가 아니거나, 또는 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 모두가 -H인 경우에, R⁶⁵¹은 Me 또는 Et가 아니다.

Description

제약 화합물

본 발명은 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 특히 의약에 사용하기 위한 IDO 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 억제제는 제약 조성물, 특히 암, 염증성 상태, 감염성 질환, 중추 신경계 질환 또는 장애 및 다른 질환, 상태 및 장애를 치료하기 위한 제약 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 억제제의 제조 방법, 및 이러한 억제제를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

트립토판 대사 - 키누레닌 경로 (KP)는 필수 아미노산 트립토판의 분해의 >95%의 원인이 된다. 트립토판 대사에 대한 키누레닌 경로는 필수 피리딘 뉴클레오티드 NAD+, 및 키누레닌 (KYN), 키누렌산 (KYNA), 신경독성 자유 라디칼 발생기 3-히드록시키누레닌 (3-HK), 안트라닐산, 3-HAA, 피콜린산 (PIC), 및 흥분성 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 효능제 및 신경독소인 퀴놀린산 (QUIN)을 포함한 다수의 신경활성 대사물의 생산으로 이어진다 (도 1 참조). 트립토판의 나머지 5%는 트립토판 히드록실라제에 의해 5-히드록시트립토판으로 대사된 다음, 추가로 5-히드록시트립타민 (세로토닌) 및 멜라토닌으로 대사된다.

트립토판의 고갈 및 면역억제 트립토판 이화대사물의 축적 둘 다는 항원-특이적 T-세포 및 자연 킬러 세포 반응을 억제하고, 조절 T 세포의 형성을 유도하도록 작용한다. 트립토판 이화작용은 염증 매개체, 특히 IFN-γ에 의해 유도되기 때문에, 과도한 면역 반응을 제한하여 면역병리상태를 방지하는 내인성 메카니즘을 나타내는 것으로 여겨진다. 그러나, 질환 상태에서 이러한 피드백 루프는 유익하지 않을 수 있다는 증거가 존재한다 (문헌 [Munn and Mellor, 2013]에서 검토됨).

IDO - 트립토판 이화작용의 제1 단계는 TDO 또는 IDO에 의해 촉매된다. 둘 다의 효소는 트립토판을 N-포르밀키누레닌으로 전환시키는, 인돌 고리에서의 2,3 이중 결합의 산화성 절단을 촉매한다. 이는 키누레닌 경로에 의한 트립토판 이화작용에서의 속도-제한 단계이다 (Grohmann et al., 2003; Stone and Darlington, 2002). TDO는 48 kDa의 분자 질량을 갖는 각각의 단량체와의 동형사량체인 반면에, IDO는 45 kDa의 분자 질량 및 단량체 구조를 갖는다 (Sugimoto et al., 2006; Thackray et al., 2008; Zhang et al., 2007). 동일한 반응을 매개함에도 불구하고, TDO 및 IDO는 주로 활성 부위 내에서 단지 10% 상동성을 공유하여 구조적으로 구별된다 (Thackray et al., 2008).

IDO는 간외로의 우세한 트립토판 이화 효소이며, 대식세포, 소교세포, 뉴런 및 성상세포를 포함한 수많은 세포에서 발견된다 (Guillemin et al., 2007; Guillemin et al., 2001; Guillemin et al., 2003; Guillemin et al., 2005). IDO 전사는 특이적 염증 매개체에 반응하여 엄격하게 제어된다. 마우스 및 인간 IDO 유전자 프로모터는 제I형 (IFN-α/β) 및 더 강력하게는 제II형 (IFN-γ) 인터페론에 대한 반응성을 부여하는 다중 서열 요소를 함유한다 (Chang et al., 2011; Dai and Gupta, 1990; Hassanain et al., 1993; Mellor et al., 2003). 특정 골수-계열 세포 (단핵구-유래 대식세포 및 DC), 섬유모세포, 내피 세포 및 일부 종양-세포주를 포함한 다양한 세포 유형은 IFN-γ에 대한 노출 후에 IDO를 발현한다 (Burke et al., 1995; Hwu et al., 2000; Mellor et al., 2003; Munn et al., 1999; Varga et al., 1996). 그러나, IDO 전사의 제어는 복잡하며, 세포-유형 특이적이다. IDO 활성은 인간 융모외 영양막 세포에 의해 발현되어 모체-태아 경계에서 구성적으로 발견된다 (Kudo and Boyd, 2000). 태반 외부에서, 기능적 IDO 발현은 마우스 부고환, 장 (원위 회장 및 결장), 림프절, 비장, 흉선 및 폐에서 가장 높은 것으로 보고되었다 (Takikawa et al., 1986).

IDO의 또 다른 최근의 변이체 효소는 동일한 효소 단계: 인돌아민-2,3-디옥시게나제 2 (IDO2)를 촉매하는 것으로 제시된 바 있다. 그러나, 그의 생리학적 관련성은 그의 매우 낮은 활성, 모든 백인 및 아시아인의 대략 절반에서의 그의 효소적 활성을 비활성화시키는 공통 다형성의 존재, 및 다중 스플라이스 변이체의 존재로 인해, 명백하지 않은 채로 남아 있다 (Lob et al., 2008; Meininger et al., 2011; Metz et al., 2007).

IDO-결핍 마우스는 육안 수준에서 표현형 정상이지만 (Mellor et al., 2003), 이들은 자가면역의 유도 및 선천성 면역계의 자극에 대해 약간 더 큰 경향이 있다. IDO -/- 녹아웃 마우스는 또한 증진된 염증성-매개 결장 발암을 나타내며, 염증-유도 폐암 및 피부암에 대한 내성을 발휘한다 (Chang et al., 2011; Yan et al., 2010).

면역-조정: 트립토판 고갈 및 키누레닌 축적 - 트립토판 대사에 의한 면역조절은 미세환경에서의 TDO/IDO 기질 (트립토판)의 고갈 및 산물 예컨대 키누레닌의 축적에 의해 면역계를 조정한다.

이펙터 T 세포는 낮은 트립토판 농도에 대해 특히 감수성이며, 따라서 국부 미세환경으로부터의 필수 아미노산 트립토판의 고갈은 이펙터 T-세포 무반응 및 아폽토시스를 유발한다. 트립토판의 고갈은 일반 제어 비-억제성-2 키나제 (GCN2)에 의해 검출된다 (Munn et al., 2005). GCN2의 활성화는 세포-주기 정지, 분화, 적응 또는 아폽토시스를 유발하는 스트레스-반응 프로그램을 촉발한다. 마우스에서 GCN2가 부족한 T 세포는 종양-배액 림프절에서의 수지상 세포를 포함한 골수 세포에 의한 IDO-매개 무반응에 대해 감수성이 아니다 (Munn et al., 2005).

트립토판 대사물 예컨대 키누레닌, 키누렌산, 3-히드록시-키누레닌, 및 3-히드록시-안트라닐산은 T-세포 기능을 억제하며, T-세포 아폽토시스를 유도할 수 있다. 최근 연구는 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)가 키누레닌의 직접적 표적이라는 것을 제시한 바 있다 (Mezrich et al., 2010; Nguyen et al., 2010; Opitz et al., 2011). AHR은 기본적인 헬릭스-루프-헬릭스 Per-Arnt-Sim (PAS) 패밀리 전사 인자이다. 키누레닌이 종양에서 축적됨에 따라, KYN은 AHR과 결합하고, 핵으로 전위하고, 디옥신-반응성 성분 (DRE)에 의해 조절되는 표적 유전자의 전사를 활성화시킨다. T-헬퍼-세포에서 키누레닌은 조절 T 세포 (Treg)의 생성을 유발한다.

IDO의 약리학적 억제제는 감염성 질환, 암, 신경계 상태 및 많은 다른 질환을 포함한 광범위한 적응증에서 유용성을 갖는다.

감염성 질환 및 염증- 박테리아, 기생충 또는 바이러스에 의한 감염은 강한 IFN-γ-의존성 염증 반응을 유도한다. IDO는 보호 숙주 면역을 약화시키며, 따라서 간접적으로 증가된 병원체 부담으로 이어질 수 있다. 예를 들어, IDO 활성은 폐에서 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 복제를 감쇠시키고, 염증성 손상은 감염 후 IDO 억제제 1MT의 투여에 의해 현저하게 감소된다 (Murakami et al., 2012). 또한, 뮤린 백혈병 바이러스 (MuLV)로 감염된 마우스에서, IDO는 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌으며, IDO의 절제는 바이러스 복제의 제어를 증진시키고, 생존을 증가시켰다 (Hoshi et al., 2010). 인플루엔자 감염의 모델에서, IDO의 면역억제 효과는 폐가 속발성 박테리아 감염에 대한 소인을 갖게 할 수 있다 (van der Sluijs., et al. 2006). 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 기생충에 의해 유발되는 샤가스병에서, 키누레닌은 환자에서 증가되며, 질환 중증도와 상관관계가 있다 (Maranon et al., 2013). 따라서, IDO 억제제는 매우 다양한 감염성 질환 및 염증성 상태를 갖는 환자의 결과를 개선시키는데 사용될 수 있다.

IDO 및 장 박테리아에 대한 면역- IDO는 장내 미생물총에 대한 점막 면역을 조절함에 있어서 역할을 한다. IDO는 장에서의 공생 유발 항체 생산을 조절하는 것으로 제시된 바 있으며; IDO-결핍 마우스는 혈청 중 이뮤노글로불린 A (IgA) 및 이뮤노글로불린 G (IgG)의 상승된 기준선 수준 및 장 분비물 중 증가된 IgA를 가졌다. 상승된 항체 생산으로 인해, IDO 결핍 마우스는 그람-음성 장 박테리아 병원체 시트로박터 로덴티움(Citrobacter rodentium)에 의한 장 콜로니화에 대해 WT 마우스보다 더 큰 저항성이었다. IDO-결핍 마우스는 또한 씨. 로덴티움으로의 감염에 의해 유발되는 결장염에 대한 증진된 내성을 나타내었다 (Harrington et al., 2008).

따라서, IDO 활성의 약리학적 표적화는 장 면역을 조작하고 결장염을 포함한 장 병원체에 의해 유발되는 병리상태를 제어하는 것에 대한 새로운 접근법을 제시할 수 있다 (Harrington et al., 2008).

HIV 감염- HIV로 감염된 환자는 만성적으로 감소된 수준의 혈장 트립토판 및 증가된 수준의 키누레닌, 및 증가된 IDO 발현을 갖는다 (Fuchs et al., 1990 및 Zangerle et al., 2002).

HIV 환자에서 IDO의 상향조절은 바이러스의 면역 회피에 기여하는 HIV 항원에 대한 면역 반응을 억제하도록 작용한다. HIV는 인간 대식세포를 시험관내 감염시키는 경우에 높은 수준의 IDO 발현을 촉발하고 (Grant et al., 2000), 생체내에서의 뇌의 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV) 감염은 대식세포 계열의 세포에 의한 IDO 발현을 유도한다 (Burudi et al., 2002).

HIV의 발병기전은 CD4+ T 세포 고갈 및 만성 T 세포 활성화를 특징으로 하며, 궁극적으로 AIDS로 이어진다 (Douek et al., 2009). CD4+ T 헬퍼 (TH) 세포는 TH1, TH2, T 조절 (Treg) 및 TH17 세포를 포함한 상이한 면역 세포 기능적 하위세트를 통해 보호 면역 및 면역 조절을 제공한다. 진행성 HIV는 TH17 세포의 손실 및 면역억제 Treg 세포의 분율에서의 상호 증가와 연관되어 있다. TH17/Treg 밸런스의 손실은 골수성 항원-제시 수지상 세포에 의한 IDO의 유도와 연관되어 있다 (Favre et al., 2010). 시험관내에서, TH17/Treg 밸런스의 손실은 IDO 대사로부터의 근위 트립토판 이화대사물인 3-히드록시안트라닐산에 의해 직접 매개된다. 따라서 진행성 HIV에서, IDO의 유도는 TH17/Treg 밸런스의 역전 및 만성 염증성 상태의 유지에 기여한다 (Favre et al., 2010). 따라서, IDO 억제제는 HIV에서 TH17/Treg 밸런스를 해결함에 있어서 유용성을 가질 수 있다.

패혈증-유발 저혈압 - 전신 염증 예컨대 패혈증은 동맥 저혈압 및 전신 염증 반응 증후군을 특징으로 한다 (Riedemann et al., 2003). 인터페론-γ (IFN-γ)를 포함한 순환 염증유발 시토카인에서의 연관된 증가는 그 자체로 병리상태에 기여할 수 있는 이펙터 분자 예컨대 반응성 산소 및 질소 종의 확인되지 않은 생산으로 이어진다 (Riedemann et al., 2003).

내피 세포에서 발현되는 IDO에 의한 트립토판의 키누레닌으로의 대사는 동맥 혈관 이완 및 혈압의 제어에 기여한다 (Wang et al., 2010). 말라리아 기생충 (플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei))으로의 마우스의 감염, 및 내독소혈증의 실험적 유도는 IDO의 내피 발현을 초래하여, 감소된 혈장 트립토판, 증가된 키누레닌, 및 저혈압을 유발하였다. IDO의 약리학적 억제는 전신 염증발생 마우스에서 혈압을 증가시켰지만, IDO 유도를 필요로 하는 IDO 또는 인터페론-γ가 결핍된 마우스에서는 그렇지 않았다. 키누레닌에 의한 동맥 이완은 아데닐레이트 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 경로의 활성화에 의해 매개되었다. (Wang et al., 2010). 따라서, IDO의 억제제는 패혈증-유발 저혈압을 치료함에 있어서 유용성을 가질 수 있다.

CNS 장애 - 중추 신경계에서 키누레닌 및 세로토닌에 대한 전구체로서 작용하는 TRP의 둘 다의 운명은 관심대상이고 중요한 경로이다. 키누레닌 경로에 의해 생산되는 대사물은 신경염증성 및 신경변성 장애의 병리메카니즘에서 역할을 하는 것으로 연루된 바 있다 (도 2에 요약됨). 키누레닌 경로로부터의 제1 안정한 중간체는 KYN이다. 후속적으로, 여러 신경활성 중간체가 생성된다. 이들은 키누렌산 (KYNA), 3-히드록시키누레닌 (3-HK), 및 퀴놀린산 (QUIN)을 포함한다. 3-HK 및 QUIN은 별개의 메카니즘에 의해 신경독성이며; 3-HK는 강력한 자유 라디칼 발생기인 반면에 (Hiraku et al., 1995; Ishii et al., 1992; Thevandavakkam et al., 2010), QUIN은 흥분독성 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 효능제이다 (Schwarcz et al., 1983; Stone and Perkins, 1981). KYNA는 다른 한편으로는 흥분성 아미노산 수용체의 길항제 및 자유 라디칼 스캐빈저로서 신경보호 특성을 갖는다 (Carpenedo et al., 2001; Foster et al., 1984; Goda et al., 1999; Vecsei and Beal, 1990). 키누레닌의 농도 수준에서의 변화는 병리학적 상태로 밸런스를 이동시킬 수 있다. 키누레닌 경로의 신경보호 브랜치를 향해, 즉 키누렌산 (KYNA) 합성을 향해 대사에 영향을 미치는 것에 대한 능력은, 신경변성 질환을 예방함에 있어서 1종의 옵션일 수 있다.

CNS에서, 키누레닌 경로는 대부분의 세포 유형에서 다양한 범위로 존재한다. 침윤 대식세포, 활성화된 소교세포 및 뉴런은 키누레닌 경로 효소의 완전한 레퍼토리를 갖는다 (Guillemin et al., 2000; Lim et al., 2007).

여러 CNS 장애의 발병기전에서의 IDO의 역할이 주어지면, IDO 억제제는 매우 다양한 CNS 질환 및 신경변성을 갖는 환자의 결과를 개선시키는데 사용될 수 있다.

근위축성 측삭 경화증 - 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 또는 루게릭병은 운동계를 표적화하는 진행성 및 치명적 신경변성 질환이다. ALS는 운동 피질, 뇌간 및 척수 내 운동 뉴런의 선택적 공격 및 파괴를 유발한다.

다중 메카니즘이 ALS에 기여할 가능성이 있지만, 신경염증 동안 활성화된 키누레닌 경로가 기여 인자인 것으로 부상하고 있다. 초기 염증은 감수성 유전자 구성을 갖는 개체의 운동 뉴런에 대해 비치사성 손상을 가하며, 또한 운동 뉴런을 추가로 파괴하는 신경독성 키누레닌 대사물을 생산하도록 소교세포를 활성화시키는 진행성 염증 과정을 촉발할 수 있다.

ALS 환자의 뇌 및 척수에서 많은 수의 활성화된 소교세포, 반응성 성상세포, T 세포 및 침윤 대식세포가 관찰된 바 있다 (Graves et al., 2004; Henkel et al., 2004). 이들 세포는 염증 및 신경독성 매개체, 특히 IDO의 가장 강력한 유도인자인 IFN-γ를 방출한다 (McGeer and McGeer 2002). IDO의 뉴런 및 소교세포 발현은 ALS 운동 피질 및 척수에서 증가된다 (Chen et al., 2010). 면역 활성화제의 방출은 KP의 속도-제한 효소인 IDO를 활성화시키며, 이는 대사물 예컨대 신경독소인 QUIN을 생성시키는 것으로 제안된 바 있다. 따라서, IDO의 억제는 신경독성 QUIN의 합성을 감소시킬 것이며, 이는 명백하게 ALS의 발병기전에 연루된 바 있다.

헌팅턴병 - 헌팅턴병 (HD)은 헌팅틴 (htt) 유전자에서의 CAG 반복의 확장에 의해 유발되는 유전적 상염색체 우성 신경변성 장애이다. HD에 이환된 환자는 수의 및 불수의 운동의 이상을 특징으로 하는 진행성 운동 기능장애 (무도무정위운동증) 및 정신 및 인지 장애를 나타낸다. KYN 경로 내 대사물의 생애내 모니터링은 CAG 반복의 수 및 따라서 장애의 중증도와 상관관계가 있는 몇몇 바이오마커 중 1종을 제공한다 (Forrest et al., 2010). 사후 매우 높은 수준의 QUIN은 신경변성의 영역에 위치하는 것으로 밝혀진 반면에, QUIN이 흥분독소로서 작용하는 선조체 글루타메이트성 뉴런은 질환에서 손실되는 주요 클래스이다.

알츠하이머병 - 알츠하이머병 (AD)은 뉴런 손실 및 치매를 특징으로 하는 연령-관련 신경변성 장애이다. 질환의 조직병리학은 세포내 β-아밀로이드 (Aβ)의 축적 및 신경염성 플라크의 후속 형성 뿐만 아니라 학습 및 기억과 연관된 특이적 뇌 영역에서의 신경원섬유 엉킴의 존재에 의해 나타날 수 있다. 이러한 질환의 기저인 병리학적 메카니즘은 여전히 논란대상이지만, KP 대사물을 AD의 발생 및 진행에 연루시키는 증거가 점증하고 있다.

Aβ (1-42)는 1차 배양된 소교세포를 활성화시키고, IDO 발현을 유도할 수 있는 것으로 제시된 바 있다 (Guillemin et al., 2003; Walker et al., 2006). 게다가, IDO 과다-발현 및 QUIN의 증가된 생산은 AD 환자의 뇌에서의 아밀로이드 플라크와 연관된 소교세포에서 관찰된 바 있다 (Guillemin et al., 2005). QUIN은 인간 피질 뉴런에서 타우 과인산화로 이어지는 것으로 제시된 바 있다 (Rahman et al., 2009). 따라서, 소교세포에서의 IDO의 과다발현 및 KP의 과다-활성화는 AD의 발병기전에 연루되어 있다.

정신 장애 및 통증 - 대부분의 트립토판은 키누레닌 경로를 통해 프로세싱된다. 적은 비율의 트립토판이 5-HT 및 따라서 멜라토닌으로 프로세싱되며, 이들 둘 다는 또한 IDO에 대한 기질이다. 다른 효과 중에서도 급성 트립토판 고갈은 우울 삽화를 촉발할 수 있으며, 심지어 건강한 개체에서도 기분의 심한 변화를 생성하는 것으로 오랫 동안 공지되어 왔다. 이들 관찰은 기분을 증진시키는 것 및 신경발생을 자극하는 것 둘 다에 대한 세로토닌성 약물의 임상 이익과 상당히 연관되어 있다.

우울 증상의 동반-이환율 및 염증에서의 키누레닌 경로의 연루성은 또한 만성 통증의 치료에서의 역할과 연루되어 있다 (Stone and Darlington 2013).

정신분열 환자는 CSF 및 뇌 조직, 특히 전두 피질 둘 다에서 상승된 KYN 수준을 나타낸다. 이는 정신분열증에서 관찰되는 "전두엽기능저하"와 연관된 바 있다. 사실상 신경이완제로 처리된 설치류는 전두 KYN 수준에서 현저한 감소를 나타낸다. 이들 변화는 감소된 KMO 및 3HAO와 연관된 바 있다. 증거는 KMO 다형성, 상승된 CSF KYN 및 정신분열증 사이의 연관성을 포함한다 (Holtze et al., 2012). 이와 함께, 이러한 경로에서 조작은 동족유발성 및 신경이완성 둘 다일 잠재력이 있다.

통증 및 우울증은 빈번하게 동반이환되는 장애이다. IDO1은 이러한 동반이환율에서 주요 역할을 하는 것으로 제시된 바 있다. 최근 연구는 IDO 활성이 (a) 감소된 세로토닌 함량 및 우울증 (Dantzer et al., 2008; Sullivan et al., 1992) 및 (b) 글루타메이트 수용체에 대한 그의 유도체 예컨대 퀴놀린산의 효과를 통해 증가된 키누레닌 함량 및 신경가소성 변화와 연관되어 있는 것으로 제시된 바 있다 (Heyes et al., 1992).

래트에서 만성 통증은 우울 행동 및 양측 해마에서의 IDO 상향조절을 유도하였다. IDO의 상향조절은 양측 해마에서 증가된 키누레닌/트립토판 비 및 감소된 세로토닌/트립토판 비를 유발하였다. 게다가, IDO 유전자 녹아웃 또는 해마 IDO 활성의 약리학적 억제는 침해수용성 및 우울 행동 둘 다를 감쇠시켰다 (Kim et al., 2012).

염증유발 시토카인은 통증 및 우울증 둘 다의 병리생리상태에 연루된 바 있기 때문에, 염증유발 시토카인에 의한 뇌 IDO의 조절은 트립토판 대사의 조절을 통한 통증과 우울증 사이의 동반이환 관계에서 중대한 기계론적 연관성으로서 기능한다.

다발성 경화증 - 다발성 경화증 (MS)은 염증 및 축삭 손실을 유발하는 미엘린 시트에 대한 특이적 면역 반응으로 이루어지는, 신경계의 백질에서의 염증성 병변을 특징으로 하는 자가면역 질환이다 (Trapp et al., 1999; Owens, 2003).

면역계의 활성화에 의해 유발되는 신경독성 키누레닌 대사물의 축적은 MS의 발병기전에 연루되어 있다. QUIN은 MS의 자가면역 동물 모델인 EAE를 갖는 래트의 척수에서 선택적으로 상승되는 것으로 밝혀졌다 (Flanagan et al., 1995). EAE에서의 증가된 QUIN의 기원은 대식세포인 것으로 시사되었다. QUIN은 지질 과산화의 개시제이며, 미엘린 근처의 높은 국부 수준의 QUIN은 EAE 및 가능하게는 MS에서 탈수초화에 기여할 수 있다.

인터페론 베타 1b (IFN-β1b)는 대식세포에서 KP 대사를 IFN-b 처리 환자의 혈청에서 발견되는 것들과 비슷한 농도로 유도하며, 이러한 것은 MS의 치료에서의 그의 효능에서 제한 인자일 수 있다 (Guillemin et al., 2001). IFN-β 투여 후, 증가된 키누레닌 수준 및 키누레닌/트립토판 비는 건강한 대상체에 비해 IFN-b 주사를 제공받은 MS 환자의 혈장에서 발견되었으며, 이는 IFN-β에 의한 IDO의 유도를 나타낸다 (Amirkhani et al., 2005). IFN-β1b는 인입 신호를 통합하고 핍지교세포를 사멸시키는 것에 대한 뉴런 수상돌기의 능력을 방해하기에 충분한 농도로의 QUIN의 생산으로 이어진다 (Cammer 2001). IFN-β1b-처리 환자에서 KP와 IDO 억제제의 병행 차단은 IFN-β1b의 그의 효능을 개선시킬 수 있다.

파킨슨병 - 파킨슨병 (PD)은 도파민성 뉴런의 손실 및 국재화된 신경염증의 손실을 특징으로 하는 흔한 신경변성 장애이다.

파킨슨병은 소교세포의 만성 활성화와 연관되어 있다 (Gao and Hong, 2008). 소교세포 활성화는 반응성 산소 종 (ROS) 및 염증유발 시토카인 예컨대 IDO 발현의 유도를 통한 KP의 강력한 활성화제인 IFN-γ를 포함한 신경독성 물질을 방출시킨다 (Block et al., 2007). 활성화된 소교세포에서 KP는 3HK 및 QUIN의 상향조절로 이어진다. 3HK는 주로 ROS로의 전환의 결과로서 독성이다 (Okuda et al., 1998). QUIN에 의한 ROS 및 NMDA 수용체-매개 흥분독성의 조합된 효과는 뉴런의 기능장애 및 그의 사멸에 기여한다 (Braidy et al., 2009; Stone and Perkins, 1981). 그러나, 뉴런에서 KP 활성화를 통해 생산되는 피콜린산 (PIC)은 QUIN-유발 신경독성에 대해 뉴런을 보호할 수 있는 능력을 가지며, NMDA 효능제이다 (Jhamandas et al., 1990). 소교세포는 염증유발 매개체 및 사멸 뉴런으로부터의 자극에 의해 과다활성화되고, 추가의 소교세포 활성화 소교세포증의 영속화 주기를 초래할 수 있다. 과도한 소교세포증은 인접 뉴런에 대해 신경독성을 초래하고, 뉴런 사멸을 유발하여 파킨슨병의 진행에 기여할 것이다. (Zinger et al. 2011)

따라서, PD는 뇌 내 KP의 2개의 주요 브랜치 사이의 불균형과 연관되어 있다. 성상세포에 의한 KYNA 합성은 감소되고, 병행하여 소교세포에 의한 QUIN 생산은 증가된다.

HIV - HIV 환자, 특히 HIV-연관 치매를 갖는 환자 (Kandanearatchi & Brew 2012)는 종종 CSF에서 현저하게 상승된 KYN 수준을 갖는다. 이들 수준은 신경인지 저하의 발생 및 종종 중증 정신병 증상의 존재와 직접 관련되어 있다 (Stone & Darlington 2013).

암 - 종양은 그 자체의 항원에 대한 내성을 유발할 수 있는 것이 명백하다. 암에서의 트립토판 이화작용은 점점 더 항종양 면역 반응을 억제하는 중요한 미세-환경 인자로 인식되고 있다. 트립토판의 고갈 및 면역억제 트립토판 이화대사물 예컨대 키누레닌의 축적은 T-세포 무반응 및 아폽토시스를 유도함으로써 종양에서 및 종양-배액 림프절에서 면역억제 환경을 생성시킨다. 종양 미세환경에서의 이러한 면역억제는 암이 면역 반응을 피하는 것을 돕고 종양발생성을 증진시킬 수 있다 (reviewed in Adam et al., 2012).

최근에, IDO는 종양 진행에 연루된 바 있다. IDO는 다양한 암에서 과다발현되는 것으로 밝혀진 바 있다. IDO는 Trp의 키누레닌으로의 대사를 통해 면역억제 효과를 매개하여, T 세포의 분화 및 증식에 영향을 미칠 수 있는 GCN2, mTOR 및 AHR을 통한 하류 신호전달을 촉발한다. 또한, 활성화된 수지상 세포에 의한 IDO의 발현은 조절 T 세포 (Treg)를 활성화시키고 종양-특이적 이펙터 CD8+ T 세포를 억제하도록 기능하여, 면역계가 과도한 림프구 반응성을 제한할 수 있는 메카니즘을 구성할 수 있다 (문헌 [Platten et al., 2012]에서 검토됨)

IDO - IDO의 증가된 발현은 급성 골수성 백혈병 (AML), 소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 결장직장암, 췌장암 및 자궁내막암을 갖는 환자에서 감소된 생존에 대해 독립적인 예후 변수인 것으로 제시된 바 있다 (Okamoto et al., 2005; Ino et al., 2006). 사실상, 암 환자로부터의 혈청은 정상 지원자로부터의 혈청보다 더 높은 키누레닌/트립토판 비를 갖는다 (Liu et al., 2010; Weinlich et al., 2007; Huang et al., 2002). IDO 발현의 수준은 또한 결장직장 암종 환자에서 종양 침윤 림프구의 수와 상관관계가 있는 것으로 제시되었다 (Brandacher et al., 2006).

전임상 모델에서, 재조합 IDO로의 면역원성 종양 세포의 형질감염은 마우스에서 그의 거부를 방지하였다 (Uyttenhove et al., 2003). 한편, IDO 발현의 절제는 7,12-디메틸벤즈(a)안트라센-유발 전암성 피부 유두종의 발생률 및 성장에서의 감소로 이어졌다 (Muller et al., 2008). 더욱이, IDO 억제는 종양 성장을 저속화시키고, 항종양 면역을 회복시키며 (Koblish et al., 2010), IDO 억제는 강력한 항종양 활성을 유도하도록 세포독성제, 백신 및 시토카인과 상승작용한다 (Uyttenhove et al., 2003; Muller et al., 2005; Zeng et al., 2009).

IDO의 억제는 키누레닌 수준을 극도로 저하시켜, 면역계에 대한 브레이크를 완화시켜 종양을 공격 및 제거하는 것을 가능하게 할 것이다. IDO 억제제가 독립형 작용제로서 유용할 것이라는 증거가 존재하며, 이러한 유형의 억제제는 다른 암 면역요법과 조합되어 사용 시에 특히 효과적일 것이다. 실제로, IDO 발현의 상향조절은 종양이 CTLA-4 차단 항체 이필리무맙에 대한 내성을 획득하는 메카니즘인 것으로 확인된 바 있다. 이필리무맙은 공동-자극 분자 CTLA-4를 차단하여, 종양-특이적 T 세포가 활성화된 상태로 유지되도록 한다. 항-CTLA-4 항체로 처리된 IDO 녹아웃 마우스는 B16 흑색종 종양 성장에서의 현저한 지연을 증명하며, 야생형 마우스와 비교 시에 전체 생존을 증가시켰다. 또한, CTLA-4 차단은 종양 거부를 매개하도록 IDO 억제제와 강하게 상승작용한다. 유사한 데이터가 또한 항-PD1 및 항-PDL-1 항체와 조합된 IDO 억제제에 대해 보고되었다 (Holmgaard et al., 2013).

면역억제 환경에 영향을 미칠 작용제는 또한 효능 및 환자 반응을 증진시키기 위한 키메라 항원 수용체 T 세포 요법 (CAR-T) 치료와 관련되어 있을 수 있다.

다른 질환 - 이들 효과는 감염 및 염증에 대처하기 위한 방어적 전략이지만, 이들은 트립토판의 IDO-매개 분해 동안 형성되는 키누레닌이 단백질을 화학적으로 변형시킬 수 있고 세포독성인 것으로 제시된 바 있기 때문에 의도치 않은 결과를 가질 수 있다 (Morita et al., 2001; Okuda et al., 1998). 관상동맥 심장 질환에서, 염증 및 면역 활성화는 아마도 IDO의 인터페론-γ-매개 활성화를 통해 키누레닌의 증가된 혈액 수준과 연관되어 있다 (Wirleitner et al., 2003). 실험적 만성 신부전증에서, IDO의 활성화는 키누레닌의 증가된 혈액 수준으로 이어지며 (Tankiewicz et al., 2003), 요독성 환자에서는 키누레닌-매개 단백질이 소변에 존재한다 (Sala et al., 2004). 추가로, 신장 IDO 발현은 세관 세포 손상을 증진시키기 때문에, 염증 동안 해로울 수 있다.

전신 마취는 불행하게도 스트레스 및 염증 과정을 유발하는 다수의 이들 효과를 모방한다. 마취후 인지 기능장애는 종종 이들 후유증과 상관 관계가 있었다. 최근에 이들 결핍은 심장 수술 후 및 졸중 환자의 회복 시에, 시토카인이 아니라 키누레닌 경로 마커에서의 변화와 상관관계가 있는 것으로 제시된 바 있다 (Stone and Darlington 2013).

백내장 - 백내장은 시각의 감소로 이어지는 눈 내부의 렌즈의 혼탁이다. 최근 연구는 키누레닌이 인간 렌즈에서 단백질 구조를 화학적으로 변경시켜 백내장 형성으로 이어질 수 있다는 것을 시사하고 있다. 인간 렌즈에서 IDO 활성은 전상피에 주로 존재한다 (Takikawa et al., 1999). 여러 키누레닌, 예컨대 키누레닌 (KYN), 3-히드록시키누레닌 (3OHKYN), 및 3-히드록시키누레닌 글루코시드 (3OHKG)는 렌즈에서 검출된 바 있으며; 여기서 이들은 UV 광을 흡수함으로써 망막을 보호하는 것으로 여겨지며, 따라서 통상적으로 UV 필터로서 지칭된다. 그러나, 여러 최근 연구는 키누레닌이 탈아미노화 및 산화되어 렌즈 단백질과 화학적으로 반응하여 변형시키는 α,β-불포화 케톤을 형성하는 경향이 있다는 것을 제시하고 있다 (Taylor et al., 2002). 키누레닌 매개 변형은 노화 및 백내장발생 동안 렌즈 단백질 변형에 기여할 수 있다. 이들은 또한 렌즈 투명도를 유지하기 위해 필요한 α-수정체의 샤페론 기능을 감소시킬 수 있다.

렌즈에서 인간 IDO를 과다발현하는 트랜스제닉 마우스 계통에서는 출생 3개월 내에 양측 백내장이 발생하였다. 키누레닌의 IDO-매개 생산은 섬유 세포 분화에서의 결함 및 그의 아폽토시스를 유발하는 것으로 증명되었다 (Mailankot et al., 2009). 따라서 IDO의 억제는 백내장 형성의 진행을 저속화시킬 수 있다.

자궁내막증 - 자궁강 외부에서의 자궁내막의 존재인 자궁내막증은 흔한 부인과 장애이며, 복통, 성교통증 및 불임을 초래한다. IDO 발현은 마이크로어레이 분석에 의해 자궁내막증을 갖는 여성으로부터의 정상부위 자궁내막에서 더 높은 것으로 밝혀졌다 (Burney et al., 2007 및 Aghajanova et al., 2011). 게다가, IDO는 자궁내막 기질 세포의 생존 및 침습성을 증진시키는 것으로 제시되었다 (Mei et al., 2013). 따라서, IDO 억제제는 자궁내막증을 위한 치료로서 사용될 수 있다.

피임 및 유산 - 배아의 이식 과정은 동종이식편 거부를 방지하는 메카니즘을 필요로 하며; 태아 동종이식편에 대한 내성은 임신을 유지하기 위한 중요한 메카니즘을 제시한다. 태아-모체 경계에서 IDO를 발현하는 세포는 모체 면역 반응에 의한 치사성 거부로부터 동종 태아를 보호한다. 1-메틸-트립토판에 대한 임신 마우스의 노출에 의한 IDO의 억제는 동종 수태물의 T 세포-매개 거부를 유도한 반면에, 동계 수태물은 영향을 받지 않았으며; 이는 태아-모체 경계에서의 IDO 발현이 태아 동종이식편의 거부를 방지하기 위해 필수적인 것을 시사하고 있다 (Munn et al., 1998). 축적 증거는 태아-모체 경계에서의 IDO 생산 및 정상 기능이 임신 내성에서 현저한 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다 (Durr and Kindler., 2013). 따라서, IDO 억제제는 피임제 또는 유산제로서 사용될 수 있다.

상기에 기초하여, 본 발명자들은 상기 언급된 질환, 상태 및 장애를 치료함에 있어서, IDO의 활성을 차단하는 약물의 치료 유용성에 대한 강한 근거가 존재하는 것으로 판단하였다.

상기를 고려하여, 본 발명의 목적은 IDO 억제제, 특히 의약에 사용하기 위한 IDO 억제제를 제공하는 것이다. 추가의 목적은 이러한 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것, 특히 암, 염증성 상태, 감염성 질환, 중추 신경계 질환 또는 장애 및 다른 질환, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물 및 제약 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 목적은 화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.

WO 2012/084971은 현재 고려되는 것들과 상이한 치환 패턴을 갖는 인돌 아미드 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 직접적인 항박테리아제인 것으로서 개시된다. IDO 억제는 언급되지 않으며, 따라서 화합물이 IDO 억제 활성, 또는 IDO 메카니즘과 연관된 약리학을 갖는다는 개시내용은 존재하지 않는다.

WO 94/19321 및 WO 2014/009794는 HIV를 치료하기 위한 화합물을 각각 개시한다. 가장 유사한 화합물은 현재 고려되는 것들과 상이한 치환 패턴을 갖는 인돌 아미드이다. WO 94/19321에서 화합물은 직접적인 리버스 트랜스크립타제 억제제로 나타내어지는 반면에, WO 2014/009794에서 그들은 직접적인 항바이러스로 나타내어진다. IDO 억제는 언급되지 않으며, 화합물이 IDO 억제 활성, 또는 IDO 메카니즘과 연관된 약리학을 갖는다는 개시내용은 존재하지 않는다.

WO 2008/002674 및 WO 03/035621은 단백질 키나제 및 포스파타제 억제제를 개시하며, 이는 특히 암의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 일부는 본 발명자들에 의해 연구된 것들과 상이한 치환 패턴을 갖는 인돌 아미드이다. IDO 억제는 언급되지 않으며, 화합물이 IDO 억제 활성, 또는 IDO 메카니즘과 연관된 약리학, 즉 T-세포 증식 및 종양 면역 반응에서의 연관된 증가를 동반하는 트립토판 고갈/키누레닌 생산의 제거를 갖는다는 개시내용은 존재하지 않는다.

이전에, 돌루식(Dolusic) 등은 인돌 화합물의 IDO 억제 활성을 결정하기 위해 그를 시험하였다 (European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 3058-3065; Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol. 19(4), 2011, pp1550-1561). 연구는 2-위치에서의 케톤 치환기를 갖는 특정 인돌 화합물이 유용한 IDO 억제제일 수도 있다고 결정하였다. 그러나, 이러한 화합물의 활성은 기껏해야 미미한 것으로 밝혀졌다. 본 발명자들이 연구한 유형의 아미드 화합물은 케톤 화합물과 비교하여 효과적인 억제제가 아닌 것으로 결론지어졌다. 그러나, 본 발명자들은 돌루식 등이 특정 변이체가 고도로 활성이라는 점에서 이러한 아미드 화합물에 대하여 오인하였다는 것을 이제 규명해내었다.

화학식 (I)을 갖는 화합물이 본원에 개시되며:

도 1은 KP를 따르는 트립토판 이화작용 (문헌 ["The Kynurenine Pathway in Brain Tumour Pathogenesis", Adam et al., 2012, Cancer Res 72:5649-57]으로부터)의 개략적 다이어그램을 제시한다.
도 2는 CNS 장애에서의 키누레닌의 수반 (문헌 ["The kynurenine pathway as a therapeutic target in cognitive and neurodegenerative disorders", Stone and Darlington. Br. J. Pharmacol. 2013 169(6):1211-27]으로부터)의 개략적 개요를 제시한다.

상기 나타난 화학식 (I)을 갖는 화합물이 강한 IDO 억제 활성을 갖는다는 것이 이제 규명되었다. 이러한 화합물은 의약에서의 용도에 대한 유의한 잠재력을 갖는다. 따라서, 화합물은 IDO 억제제로서, 예컨대 IDO 메카니즘과 연관된 임의의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. IDO 메카니즘과 연관된 전형적인 질환은 본원의 상기 및 하기에 기재되어 있고, 따라서 본 발명은 이러한 질환을 치료하기 위한 화합물로 확대된다.

본 문맥에서, R¹ 및 R⁴는 그들이 독립적으로 선택되기 때문에 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 전형적 실시양태에서, R¹ 및 R⁴ 둘 다는 -H이다. 다른 전형적 실시양태에서 R¹은 -F이고 R⁴는 -H이거나, 또는 R¹은 -H이고 R⁴는 -F이거나, 또는 R¹은 -F이고 R⁴는 -F이다. 비록 일부 보다 덜 전형적인 실시양태에서 R¹ 및 R⁴ 둘 다는 -F일 수 있을 지라도, 한 실시양태에서, R¹ 및 R⁴ 둘 다는 -H이거나, 또는 R¹ 및 R⁴ 중 하나는 -F이고 다른 하나는 -H이다.

R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴²는 그들이 독립적으로 선택되기 때문에 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 전형적 실시양태에서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 적어도 하나는 -H가 아니다. 다른 실시양태에서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 2개 이상, 3개 이상, 또는 모두는 -H가 아니다. 한 실시양태에서, R⁶⁴¹ 및/또는 R⁶⁴²는 -H가 아니다. 한 실시양태에서, R⁶⁴²는 -H가 아니다. 그러나, R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴²가 모두 -H인 다른 실시양태는 배제되지 않는다. R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 1개 이상이 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에, C₁-C₃ 알킬 기는 전형적으로 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr) 및 이소-프로필 (i-Pr) 기로부터 선택될 수 있다. C₁-C₃ 알킬 기가 치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에, 이는 전형적으로 플루오린 치환기를 갖는 알킬 기, 예컨대 -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 선택될 수 있다.

R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 그들이 독립적으로 선택되기 때문에 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 전형적 실시양태에서 R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 중 적어도 하나는 -H가 아니다. 또 다른 전형적 실시양태에서 R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 둘 다는 -H가 아니다. 그러나, R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 둘 다가 -H인 다른 실시양태는 배제되지 않는다. R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 중 하나 또는 둘 다가 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에, C₁-C₃ 알킬 기는 전형적으로 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr) 및 이소-프로필 (i-Pr) 기로부터 선택될 수 있다. C₁-C₃ 알킬 기가 치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에, 이는 전형적으로 플루오린 치환기를 갖는 알킬 기, 예컨대 -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 선택될 수 있다. R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 중 하나 또는 둘 다가 치환 또는 비치환된 페닐 기인 경우에, 전형적으로 페닐 기는 비치환된 것, 즉 -Ph이다. 한 실시양태에서, 이들 기 중 하나가 페닐 기이면, R⁶⁵² 보다는 R⁶⁵¹이 페닐이다.

본원의 화학식에서, 고리계의 모든 호변이성질체 형태 (6-원 고리의 호변이성질체 형태 및 5-원 고리의 호변이성질체 형태를 포함)가 포함되도록 의도된다. 추가적으로 본원의 화학식에서, 입체화학이 명백하게 나타나 있지 않은 경우에, 거울상이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 메소-화합물 등을 포함하여, 화학식의 모든 입체이성질체가 포함되도록 의도된다. 따라서, 키랄 중심에 입체화학이 주어지지 않는 경우에, 본 발명은 또한 단리된 거울상이성질체 및 라세미 혼합물을 둘 다 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단리된 거울상이성질체, 및/또는 2개 이상의 거울상이성질체의 혼합물, 및/또는 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 (예를 들어 하나 초과의 키랄 중심이 있는 경우), 및/또는 2개 이상의 에피머의 혼합물, 및/또는 라세미 혼합물로 확대된다.

본 문맥에서, 일부 실시양태에서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 임의의 것은 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 임의의 다른 것과 고리를 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 고리는 형성되지 않는다. 따라서, 일부 실시양태에서 하기 치환기는 함께 고리를 형성할 수 있다: R⁶³¹ 및 R⁶³², R⁶³¹ 및 R⁶⁴¹, R⁶³¹ 및 R⁶⁴², R⁶³² 및 R⁶⁴¹, R⁶³² 및 R⁶⁴², 및 R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴². 한 실시양태에서, 이것이 배제되지 않을지라도, 동일한 원자에 부착된 R 기는 함께 고리를 형성하지 않는다.

본 발명의 문맥에서, 화합물은 그의 존재가 IDO에 의한 트립토판의 N-포르밀키누레닌으로의 전환을 그의 부재 하의 동일한 전환에 비해 방지, 감소 또는 저속화시킬 수 있는 경우에, IDO 억제제인 것으로 간주된다. 한 실시양태에서, 화합물은, 그의 억제 활성이 실시예에서 제시된 바와 같이 SKOV-3 난소 선암종 세포-기반 검정에서 4.50 또는 그 초과의 pIC50 값을 나타내는 경우에, IDO 억제제인 것으로 간주된다. 전형적으로 본 발명의 화합물은 그러한 pIC50 값을 화합물 REF 1의 값 초과로 갖거나, 추가로 전형적으로 본 발명의 화합물은 그러한 pIC50 값을 7.00 초과로 갖는다.

본 발명의 모든 실시양태 (본원의 상기 및 하기 둘 다)에서, 달리 명시되지 않는 한, R 기가 치환된 R 기인 경우에, 치환기는 IDO 억제 기능이 발생하는 것을 방지하지 않는 한, 특별히 제한되지는 않는다. 본 발명과 관련하여 언급된 모든 실시양태 (상기 및 하기 둘 다)에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환된 R 기 상의 치환기는 -H, -F 및 -Me로부터 선택될 수 있다. 또한, 임의의 치환기는 상기 정의된 치환기의 2개 이상의 조합을 포함할 수 있다.

기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 화학식 (I)을 가지며:

따라서, 이미 기재된 전형적 실시양태의 관점에서, 특정 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식의 화합물인 상기 정의된 화합물에 관한 것이며,

여기서 R², R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴², R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 상기 및 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 가지고, 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 중 적어도 하나는 -H가 아니거나, 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵²가 모두 -H인 경우에, R⁶⁵¹은 -Me 또는 -Et가 아니다.

추가로, 이미 기재된 전형적 실시양태의 관점에서, 특정 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식의 화합물인 상기 정의된 화합물에 관한 것이며:

여기서 R², R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵²는 상기 및 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 가지고, 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 중 적어도 하나는 -H가 아니다.

여기서 R² 및 R⁶⁴²는 상기 및 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 가지고, 여기서 R⁶⁴²는 -H가 아니다. 한 실시양태에서, R²는 -Br이고/이거나 R⁶⁴²는 C₁-C₃ 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -Cl이고/이거나 R⁶⁴²는 C₁-C₃ 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -CN이고/이거나 R⁶⁴²는 C₁-C₃ 알킬이다. 한 실시양태에서, R²는 -Br이고 R⁶⁴²는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -Cl이고 R⁶⁴²는 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R²는 -CN이고 R⁶⁴²는 메틸이다.

한 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다.

언급된 바와 같이 본원의 화합물 중 임의의 것은, 입체화학을 나타내지 않고 표시되는 경우에, 화합물의 모든 가능한 입체화학적 변경을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본원에 상기 및 하기 표시된 화합물은 모든 가능한 단리된 거울상이성질체 (모든 가능한 단리된 (+) 거울상이성질체 및 모든 가능한 단리된 (-) 거울상이성질체 포함), 모든 가능한 단리된 시스 이성질체 및 모든 가능한 단리된 트랜스 이성질체, 및 모든 가능한 메소-화합물 등을 포함한다. 본 발명은 또한 임의의 비율의 모든 가능한 거울상이성질체의 혼합물 및 모든 가능한 라세미 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 2개 이상의 거울상이성질체의 혼합물, 및/또는 2개 이상의 부분입체이성질체의 혼합물 (예를 들어 하나 초과의 키랄 중심이 있는 경우), 및/또는 2개 이상의 에피머의 혼합물로 확대된다.

보다 전형적 실시양태에서, 특정한 입체화학이 바람직하다. 따라서, 본원의 화합물의 단리된 트랜스 이성질체 (시클로프로판 고리를 가로지르는 트랜스)가 바람직하다. 특정한 보다 구체적인 경우에서 본원의 화합물의 단리된 (+) 거울상이성질체가 바람직하다.

따라서, 본 발명의 전형적 실시양태에서, 시클로프로필 고리 상의 인돌-함유 기가 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 기 중 입체적으로 가장 큰 것에 대해 트랜스인 화합물이 특히 바람직하다. 보다 바람직하게는 이러한 화합물에서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 기 중 입체적으로 가장 큰 것은 R⁶⁴² 기이고, 따라서 이러한 경우에서 보다 바람직하게는 시클로프로필 고리 상의 인돌-함유 기는 R⁶⁴² 기에 대해 트랜스이다. 또한, (-) 거울상이성질체, 라세미체 및 임의의 비율의 거울상이성질체의 혼합물이 또한 포함될지라도, 이러한 화합물의 (+) 거울상이성질체는 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 시클로프로필 고리 상의 인돌-함유 기가 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 기 중 입체적으로 가장 큰 것에 대해 시스인 화합물이 또한 포함된다. 트랜스 화합물에서와 같이, 이들 시스 화합물에서 R⁶⁴² 기가 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 기 중 입체적으로 가장 큰 것이어서, 시클로프로필 고리 상의 인돌-함유 기가 R⁶⁴² 기에 대해 시스이도록 하는 것이 또한 바람직하다.

추가로, 이미 기재된 전형적 실시양태의 관점에서, 특정 실시양태에서 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이고, 화합물은 하기 화학식의 하나 (단리된 거울상이성질체) 또는 둘 다 (라세미 혼합물)를 갖는 라세미 혼합물 또는 단리된 거울상이성질체를 포함하는 키랄 화합물이며:

여기서 R²는 -Cl, -Br 및 -CN으로부터 선택되고; R¹ 및 R⁴는 -H 및 -F로부터 독립적으로 선택되고; R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴²는 -H, -F 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고; R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 -H 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기 및 치환 또는 비치환된 페닐 기로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R⁶⁴²는 R⁶³¹, R⁶³² 및 R⁶⁴¹ 중 임의의 것보다 입체적으로 큰 기이다.

따라서, 본 발명의 전형적 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이고, 화합물은 하기 화학식의 하나 (단리된 거울상이성질체) 또는 둘 다 (라세미 혼합물)를 갖는 라세미 혼합물 또는 단리된 거울상이성질체를 포함하는 키랄 화합물이며:

여기서 R²는 -Cl, -Br 및 -CN으로부터 선택되고; R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴²는 -H, -F 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고; R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 -H 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기 및 치환 또는 비치환된 페닐 기로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R⁶⁴²는 R⁶³¹, R⁶³² 및 R⁶⁴¹ 중 임의의 것보다 입체적으로 큰 기이다.

본 발명의 추가적 전형적 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이고, 화합물은 하기 화학식의 하나 (단리된 거울상이성질체) 또는 둘 다 (라세미 혼합물)를 갖는 라세미 혼합물 또는 단리된 거울상이성질체를 포함하는 키랄 화합물이며:

여기서 R²는 -Cl, -Br 및 -CN으로부터 선택되고; R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴²는 -H, -F 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고; R⁶⁵²는 -H 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기 및 치환 또는 비치환된 페닐 기로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R⁶⁴²는 R⁶³¹, R⁶³² 및 R⁶⁴¹ 중 임의의 것보다 입체적으로 큰 기이다.

여기서 R²는 -Cl, -Br 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 R⁶⁴²는 -F 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 화합물의 단리된 (+) 거울상이성질체가 바람직하다.

따라서, 본 발명의 전형적 실시양태에서, 하기 키랄 화합물의 단리된 거울상이성질체 및 라세미 혼합물은 특히 바람직하다.

상기 언급된 바와 같이, 이러한 화합물의 단리된 (+) 거울상이성질체는 특히 바람직하다.

덜 바람직하나 배제되지는 않은 대안적 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 하나 (단리된 거울상이성질체) 또는 둘 다 (라세미 혼합물)를 갖는 라세미 혼합물 또는 단리된 거울상이성질체를 포함하는 키랄 화합물을 추가로 제공하며:

따라서, 본 발명의 일부 실시양태에서, 하기 화학식의 하나 (단리된 거울상이성질체) 또는 둘 다 (라세미 혼합물)를 갖는 하기 키랄 화합물이 사용되며:

본 발명의 추가 실시양태에서, 하기 화학식의 하나 (단리된 거울상이성질체) 또는 둘 다 (라세미 혼합물)를 갖는 하기 키랄 화합물이 사용되며:

여기서 R²는 -Cl, -Br 및 -CN으로부터 선택되고; 여기서 R⁶⁴²는 -F 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기로부터 독립적으로 선택된다.

따라서, 본 발명의 실시양태에서, 하기 키랄 화합물의 단리된 거울상이성질체 및 라세미 혼합물이 사용될 수 있다.

이제 R 기의 성질이 보다 상세하게 설명될 것이다.

전형적 실시양태에서, R¹ 및 R⁴ 둘 다는 -H이다. 그러나, 대안적 실시양태에서 R¹은 -F이고 R⁴는 -H이거나, 또는 R¹은 -H이고 R⁴는 -F이거나, 또는 R¹은 -F이고 R⁴는 -F이다. 비록 보다 덜 전형적인 실시양태에서 R¹ 및 R⁴ 둘 다는 -F일 수 있을 지라도, R¹ 및 R⁴ 둘 다가 -H인 것이 가장 바람직하고, R¹ 및 R⁴ 중 하나가 -F이고 다른 하나가 -H인 것이 바람직하다.

전형적 실시양태에서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 적어도 하나는 -H가 아니다. 다른 실시양태에서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 2개 이상, 3개 이상, 또는 모두는 -H가 아니다. 이러한 실시양태에서, R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 하나 또는 둘 다가 -H가 아닌 것이 바람직하고, R⁶⁴²가 -H이 아닌 것이 보다 바람직하다. 따라서 가장 바람직한 실시양태에서, R⁶³¹, R⁶³² 및 R⁶⁴¹은 -H이고, R⁶⁴²는 -H가 아니다. 그러나, R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴²가 모두 -H인 다른 실시양태는 배제되지 않는다.

R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 중 1개 이상이 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에, C₁-C₃ 알킬 기는 전형적으로 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr) 및 이소-프로필 (i-Pr) 기로부터 선택될 수 있다. C₁-C₃ 알킬 기가 치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에, 이는 전형적으로 플루오린 치환기를 갖는 알킬 기, 예컨대 -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 선택될 수 있다.

보다 바람직한 실시양태에서 R⁶⁴²는 바람직하게는 -Me, -CF₃, 또는 -F이다. 이러한 실시양태에서, R⁶³¹, R⁶³² 및 R⁶⁴¹이 -H인 것이 특히 바람직하다.

R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 그들이 독립적으로 선택되기 때문에 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 전형적 실시양태에서 R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 중 적어도 하나는 -H가 아니다. 또 다른 전형적 실시양태에서 R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 둘 다는 -H가 아니다. 그러나, R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 둘 다가 -H인 다른 실시양태는 배제되지 않는다.

R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 중 하나 또는 둘 다가 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에, C₁-C₃ 알킬 기는 전형적으로 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr) 및 이소-프로필 (i-Pr) 기로부터 선택될 수 있다. C₁-C₃ 알킬 기가 치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에, 이는 전형적으로 플루오린 치환기를 갖는 알킬 기, 예컨대 -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃으로부터 선택될 수 있다.

R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 중 하나 또는 둘 다가 치환 또는 비치환된 페닐 기인 경우에, 전형적으로 페닐 기는 비치환된 것, 즉 -Ph이다. 이들 기 중 하나가 페닐 기이면, R⁶⁵² 보다는 R⁶⁵¹이 페닐인 것이 보다 바람직하다.

보다 많은 실시양태에서, R⁶⁵¹은 -Me이고 R⁶⁵²는 -H, -Et 또는 -iPr이다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 단리된 거울상이성질체, 라세미 혼합물 및 비키랄 화합물을 제공한다 (본원의 실시예에 입증된 바와 같이, 절대 입체화학은 아직 공지되지 않았으나, (+) 거울상이성질체가 바람직하고, 표준 수단 (예컨대 그의 광회전을 측정하는 것)에 의해 식별될 수 있다):

단리된 (+) 및 (-) 거울상이성질체 및 라세미 혼합물 1: [(+) 1, (-) 1 및 rac 1],

단리된 (+) 및 (-) 거울상이성질체 및 라세미 혼합물 2: [(+) 2, (-) 2 및 rac 2],

단리된 (+) 및 (-) 거울상이성질체 및 라세미 혼합물 7: [(+) 7, (-) 7 및 rac 7],

일부 경우에, 본원의 화학식은 비-입체이성질체 형태로 제시되고, 다른 경우에 입체이성질체 형태로 제시된다. 의심을 피하기 위해, 입체화학이 명백하게 나타나 있지 않은 경우에, 본 문맥에서 단일 화학식은 화학식에 상응하는 모든 가능한 단리된 거울상이성질체, 화학식에 상응하는 거울상이성질체의 모든 가능한 혼합물, 화학식에 상응하는 부분입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 (예를 들어, 하나 초과의 키랄 중심이 있는 경우), 화학식에 상응하는 에피머의 모든 가능한 혼합물, 화학식에 상응하는 모든 가능한 라세미 혼합물, 및 화학식에 상응하는 모든 가능한 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 포함하는 특정한 구조의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내도록 의도된다. 상기 이외에도, 상기 화학식 (및 본원의 모든 화학식)은 상응하는 화학식과 등가인 모든 호변이성질체 형태를 나타내도록 의도된다.

본 발명의 문맥에서, 의약 용도는 화합물의 IDO 억제 효과에 의해 가능한 용도인 한, 특별히 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 IDO 억제제를 사용하여 예방, 호전 또는 치료될 수 있는 임의의 질환, 상태 또는 장애에 사용될 수 있다. 전형적으로 이는 암, 염증성 상태, 감염성 질환, 중추 신경계 질환 또는 장애, 관상동맥 심장 질환, 만성 신부전, 마취후 인지 기능장애, 피임 또는 유산을 포함한 여성 생식 건강과 관련된 질환, 상태 및/또는 장애, 및 백내장으로부터 선택된 질환, 상태 및/또는 장애를 포함한다.

질환, 상태 또는 장애가 염증성 질환, 상태 또는 장애인 경우에, 질환, 상태 또는 장애가 IDO 억제제를 사용하여 치료, 예방 또는 호전될 수 있는 것들인 한, 특별히 제한되지는 않는다. 그러나, 전형적으로 염증성 상태는 면역 B 세포, T 세포, 수지상 세포, 자연 킬러 세포, 대식세포 및/또는 호중구 조절이상과 관련된 상태이다.

질환, 상태 또는 장애가 암인 경우에, 암이 IDO 억제제를 사용하여 치료, 예방 또는 호전될 수 있는 것들인 한, 특별히 제한되지는 않는다. 따라서 암은 눈, 뇌 (예컨대 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 및 성상세포종), 척수, 신장, 입, 입술, 인후, 구강, 비강, 소장, 결장, 부갑상선, 담낭, 두경부, 유방, 골, 담관, 자궁경부, 심장, 하인두선, 폐, 기관지, 간, 피부, 요관, 요도, 고환, 질, 항문, 후두선, 난소, 갑상선, 식도, 비인두선, 뇌하수체, 타액선, 전립선, 췌장, 부신의 암; 자궁내막암, 구강암, 흑색종, 신경모세포종, 위암 , 혈관종증, 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 췌장 낭, 신세포 암종, 윌름스 종양, 편평 세포 암종, 육종, 골육종, 카포시 육종, 횡문근육종, 간세포성 암종, PTEN 과오종-종양 증후군 (PHTS) (예컨대 레르미트-두크로스병, 코우덴 증후군, 프로테우스 증후군, 및 프로테우스-유사 증후군), 백혈병 및 림프종 (예컨대 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 모발상 세포 백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병 (T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 외투세포 림프종, 여포성 림프종, 원발성 삼출 림프종, AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 미만성 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 및 피부 T-세포 림프종)을 포함한 고형 또는 액상 종양으로부터 선택된 암일 수 있다. 보다 전형적으로 (그러나 비독점적으로) 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 자궁내막암, 및 피부 유두종으로부터 선택된 암이다.

질환이 감염성 질환인 경우에, 질환이 IDO 억제제를 사용하여 치료, 예방 또는 호전될 수 있는 것들인 한, 특별히 제한되지는 않는다. 그러나, 전형적으로 감염성 질환은 박테리아 감염 및 바이러스 감염, 바람직하게는 장 감염, 패혈증, 패혈증 유발 저혈압, HIV 감염 및 HCV 감염으로부터 선택된다.

질환, 상태 또는 장애가 중추 신경계 질환, 상태 또는 장애인 경우에, 질환, 상태 또는 장애가 IDO 억제제를 사용하여 치료, 예방 또는 호전될 수 있는 것들인 한, 특별히 제한되지는 않는다. 그러나, 중추 신경계 질환, 상태 또는 장애는 전형적으로 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 통증, 정신 장애, 다발성 경화증, 파킨슨병, 및 HIV 관련 신경인지 저하로부터 선택된다.

질환, 상태 또는 장애가 여성 생식 건강과 관련된 것인 경우에, 질환, 상태 또는 장애가 IDO 억제제를 사용하여 치료, 예방 또는 호전될 수 있는 것들인 한, 특별히 제한되지는 않는다. 전형적 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 부인과 장애 예컨대 자궁내막증으로부터 선택된다. 본 발명에 포함되는 여성 생식 건강과 관련된 상태는 피임 및 유산을 포함하여 본 발명의 화합물은 피임제 및/또는 유산제로서 사용될 수 있다.

본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다. 제약 조성물은 특별히 제한되지는 않으며, 전형적으로 조성물은 제약상 허용되는 첨가제 및/또는 부형제를 추가로 포함한다. 제약 조성물에서, 상기 정의된 바와 같은 화합물은 상기 기재된 형태로 존재할 수 있지만, 대안적으로 생체이용률, 용해도 및/또는 활성을 개선시키기에 적합한 형태로 존재할 수 있고/거나, 제제를 개선시키기에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 제약상 허용되는 염, 수화물, 산, 에스테르의 형태, 또는 다른 대안적인 적합한 형태로 존재할 수 있다. 전형적으로, 조성물은 상기 정의된 바와 같은 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 것이다. 일부 경우에, 화합물은 제약 제제를 개선시키기 위해, 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 다른 대안적 형태로서 조성물에 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 암을 치료하기 위한 추가의 작용제를 추가로 포함하는, 암을 치료하기 위한 조성물이다. 암을 치료하기 위한 추가의 작용제는 암 치료를 위한 일부 유용성을 제공하는 한, 특별히 제한되지는 않는다. 그러나, 전형적으로 암을 치료하기 위한 추가의 작용제는 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택된다. 면역요법제는 항종양 백신, 종양용해 바이러스, 면역 자극성 항체 예컨대 항-CTLA4, 항-PD1, 항-PDL-1, 항-OX40, 항-41BB, 항-CD27, 항-CD40, 항-LAG3, 항-TIM3, 및 항-GITR, 신규 아주반트, 펩티드, 시토카인, 키메라 항원 수용체 T 세포 요법 (CAR-T), 소분자 면역 조정제, 종양 미세환경 조정제, 및 항혈관신생제로 이루어질 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

환자에게 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 및/또는 상태 및/또는 장애를 치료하는 방법이 본 발명에 의해 추가로 제공된다. 상기 방법은 전형적으로 본원에 언급된 임의의 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 방법이다. 전형적 실시양태에서, 상기 방법은 암을 치료하는 방법이다. 바람직하게는 이러한 방법은 환자에게 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 상기 정의된 바와 같은 암을 치료하기 위한 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 화합물 또는 조성물 및 추가의 작용제는 수반되는 작용제 및 환자, 및 제시된 암의 유형에 따라 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

전형적으로, 본 발명의 상기 및 하기 둘 다의 모든 실시양태에서, 환자는 동물, 전형적으로 포유동물, 보다 전형적으로 인간이다.

인돌 2-위치에서 치환기 상에 커플링 반응 (예컨대 아미드 커플링 반응)을 수행하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 합성 방법이 본 발명에 의해 추가로 제공된다.

이제, 본 발명은 하기 구체적 실시양태를 참조하여 단지 예로서 더 상세하게 기재될 것이다.

실험

하기 실시예는 단지 예시하고자 하는 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이거나 또는 하기와 같다.

ACN 아세토니트릴

℃ 섭씨 온도

DCM 디클로로메탄

DMA 디메틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

g 그램

h 시간

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

kg 킬로그램

L 리터

LC 액체 크로마토그래피

LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법

Me 메틸

MeOH 메탄올

MS 질량 분광측정법

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

min 분

mL 밀리리터

m/z 질량 대 전하 비

nm 나노미터

nM 나노몰

N 노르말

MR 핵 자기 공명

rt 또는 RT 실온

sat. 포화

TEA 트리에틸 아민

FA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

본 발명의 예시적인 화합물을 제조하고, IDO 억제제로서의 그의 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 이들을 참조 화합물 REF 1, REF 2 및 REF 3과 비교하였으며, 이는 PCT 공개 WO2015150097에 개시된다.

실시예

언급된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 공지된 커플링 반응 및 상업적으로 용이하게 입수가능한 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 화합물 1 내지 9의 예시적인 합성은 하기 제시된다.

실시예 1: 화합물 1 (거울상이성질체 (+) 1 및 (-) 1의 라세미 혼합물)의 합성

라세미 1002A 및 라세미 1002B의 제조

THF (135 mL) 중 니트릴 1001 (25.0 g, 0.23 mol)의 용액에 실온에서 Ti(O-i-Pr)₄ (73 mL, 0.46 mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 그리냐르 시약 (500 mL, 0.58 mol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. BF₃·OEt₂ (67.0 mL, 0.46 mol)를 실온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (17 mL), HCl (2N, 30 mL)로 켄칭하여 pH 3으로 조정하고, 15분 동안 교반한 다음, 6N NaOH로 염기성화시켰다 (pH 10으로 조정함). 유기 층을 분리하고 수성 층을 10% CH₂Cl₂/CH₃OH (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/CH₃OH, 0 내지 10%)에 의해 추가로 정제하여 적갈색 오일로서 라세미 1002A (4.0 g, 11%) (트랜스) 및 라세미 1002B (6.0 g, 14%) (시스)를 분리하였다. MS (MM) m/z 152.1 [M+H]+.

2A의 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.61 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.32 (bs, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 1H), 1.00(d, 2H), 0.78 (t, 1H).

화합물 1 (거울상이성질체 (+) 1 및 (-) 1의 라세미 혼합물)의 제조

DMF 중 1003 (9.0 g, 0.046 mol)의 용액에 라세미 1002A (7.0 g, 0.046 mol)에 이어서 HATU (26.0 g, 0.06 mol) 및 DIPEA (16.0 mL, 0.092 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 여과하고, 수득된 고체를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 추가로 정제하여 고체로서 화합물 1 라세미 혼합물 (2.42 g, 16%)을 수득하였다. MS (MM) m/z 329.1[M+H]+; HPLC: 96.9%, 조르박스-SB-CN, 220 nm

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11.66 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H)3.76 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.89 (m, 4H).

화합물 1의 거울상이성질체 (+) 1 및 (-) 1로의 키랄 분리

화합물 1 (110 mg)을 키랄 크로마토그래피에 적용하여 거울상이성질체를 분리하였다. 단리된 화합물 거울상이성질체 (-) 1 (30.0 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였고, 단리된 화합물 거울상이성질체 (+) 1 (21.9 mg)도 또한 회백색 고체로서 수득하였다.

정제에 사용된 HPLC 조건

칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 20 mm, 5 um (LOT #00H0CJ-QH004; 파트# 14245). 이동상: 헥산:IPA (75:25% v/v); UV: 220 nm.

(-) 1에 대한 분석 데이터

MS (MM) m/z 329.1[M+H]+; HPLC: >99%, 조르박스-SB-CN, 220 nm;

(-) 1: [α]²⁵ _D -125.7° (c 0.1, 메탄올);

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.66 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H)3.76 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.89 (m, 4H).

(+) 1에 대한 분석 데이터

MS (MM) m/z 329.1[M+H]+; HPLC: >99%, 조르박스-SB-CN, 220 nm;

(+) 1: [α]²⁵ _D +119.2° (c 0.1, 메탄올);

실시예 2: 화합물 2 (거울상이성질체 (+) 2 및 (-) 2의 라세미 혼합물)의 합성

화합물 2 (거울상이성질체 (+) 2 및 (-) 2의 라세미 혼합물)의 제조

DMF 중 1004 (9.0 g, 0.037 mol)의 용액에 실온에서 라세미 1002A 및 라세미 1002B의 조 혼합물 (19.0 g, 상기 기재된 바와 같이 화합물 1001의 1002A/1002B로의 전환으로부터 수득된 것과 같으나 트랜스 및 시스 이성질체를 분리하지 않음)에 이어서 HATU (21.0 g, 0.056 mol) 및 DIPEA (13.0 mL, 0.075 mol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 여과한 다음, 수득된 고체를 120 g 레디셉® 칼럼 (헥산/EtOAc, 1:1)을 사용하는 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 트랜스 및 시스 이성질체를 분리하여, 고체로서 화합물 2 라세미 혼합물 (2.40 g, 14%)을 수득하였다. MS (MM) m/z 373.1[M+H]+; HPLC: 96.9%, 조르박스-SB-CN, 220 nm.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.89 (m, 4H).

거울상이성질체 (+) 2 및 (-) 2로의 화합물 2의 키랄 분리

화합물 2 (110 mg)를 키랄 HPLC 정제에 적용하여 거울상이성질체를 분리하였다. 단리된 화합물 2 거울상이성질체 (-) 2 (20 mg, rt, 9.64) 및 거울상이성질체 (+) 2 (20 mg, rt, 13.59)를 고체로서 수득하였다.

정제에 사용된 정제용 HPLC 조건

칼럼 : 키랄셀 OD-H 250 x 20mm, 5um (LOT #00H0CJ-QH004; 파트# 14245). 이동상: 헥산:IPA (75:25% v/v).

UV: 220 nm

(-) 2에 대한 분석 데이터

MS (MM) m/z 373.1[M+H]+; HPLC: >99%, 조르박스-SB-CN, 220 nm;

(-) 2: [α]²⁵ _D -120° (c 0.1, 메탄올);

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.68 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.89 (m, 4H).

(+) 2에 대한 분석 데이터

MS (MM) m/z 373.1[M+H]+; HPLC: 99.0%, 조르박스-SB-CN, 220 nm;

(+) 2: [α]²⁵ _D +110° (c 0.1, 메탄올);

실시예 3: 화합물 7 (거울상이성질체 (+) 7 및 (-) 7의 라세미 혼합물)의 합성

1006의 제조

헵탄 (100 ml) 중 1005 (10.0 g, 68.7 mmol)의 용액에 (Boc)₂O (16.4 mL, 76.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:2)에 의해 정제하여 고체로서 1006 (7.0 g, 43%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.44 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.50 (s, 9H).

1007의 제조

THF (70 mL) 중 1006 (7.0 g, 28.5 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5M) (34.2 mL, 85.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨 후, THF 중 아이오딘 (25.2 g 99.7 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 수성 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:2)에 의해 정제하여 고체로서 1007 (5.0 g, 조 물질)을 수득하였다.

1008의 제조

CH₂Cl₂ (30 mL) 중 1007 (3.0 g, 8.0 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (10.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시키고 조 물질을 헥산 (20 mL)으로 세척하여 고체로서 1008 (1.0 g, 조 물질)을 수득하였다.

1009의 제조

DMF (40 ml) 중 1008 (3.0 g, 11.07 mmol)의 용액에 피루브산 (2.4 mL, 33.2 mmol) 및 다브코(DABCO) (3.7 mL, 33.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시키고, Pd (OAc)₂ (246 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반시킨 후, 물 (15 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압에 의해서 농축시켰다. 조 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:2)에 의해 정제하여 고체로서 1009 (1.0 g, 43%)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.32 (s, 1H), 7.31 (q, 2H), 7.12 (s, 1H).

화합물 7 (거울상이성질체 (+) 7 및 (-) 7의 라세미 혼합물)의 제조

DMF 중 1009 (100 mg, 4.69 mmol)의 용액에 1002A (상기 기재된 바와 같이 화합물 1001의 1002A/1002B로의 전환으로부터 수득된 바와 같음) (71 mg, 4.69 mmol)에 이어서 HATU (267 mg, 7.03 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 9.38 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석한 다음, 고체를 여과에 의해 수집하고 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 추가로 정제하여 고체로서 화합물 7 라세미 혼합물 (42 mg, 26%)을 수득하였다. MS (MM) m/z 347.1[M+H]+; HPLC: 96.9%, 조르박스-SB-CN, 220 nm. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.0 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (t, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.91 (m, 4H).

실시예 4: 화합물 5의 합성

1011의 제조

THF (12 mL) 중 1010 (1.0 g, 5.43 mmol)의 용액에 t-BuONO (0.67g, 6.52 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 환류 하에 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 고체로서 1011 (800 mg, 87%)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.31 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (m, 1H).

1012의 제조

THF (3 mL) 중 니트릴 1011 (300 mg, 1.77 mmol)의 용액에 실온에서 Ti(O-i-Pr)₄ (0.6 mL, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 그리냐르 시약 (4.5 mL, 4.43 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간에 이어서, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 실온에서 상기 반응 혼합물에 BF₃·OEt₂ (0.5 mL, 3.54 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (3.0 mL), 2M HCl (2.0 mL)로 켄칭하여 pH=3으로 하고, 15분 동안 교반한 다음, 6N NaOH로 pH=10까지 염기성화하였다. 반응 혼합물을 10% CH₂Cl₂/MeOH (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH, 0 내지 10%)에 의해 추가로 정제하여 오일로서 1012 (60 mg, 17%)를 수득하였다. MS (MM) m/z 199.1 [M+H]+.

화합물 5의 제조

DMF (1.2 mL) 중 1012 (60 mg, 0.30 mmol)의 용액에 1003 (58 mg, 0.30 mmol)에 이어서 EDC·HCl (115 mg, 0.60 mmol), HOBT (81 mg, 0.60 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.60 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 추가로 정제하여 고체로서 5 (10 mg, 11%)를 수득하였다. MS (MM) m/z 377.0[M+H]+; HPLC: >99%, 이클립스(Eclipse) XDB C18, 220 nm

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.18 (t, 2H), 1.22 (d, 4H).

실시예 5: 화합물 4의 합성

1014의 제조

THF (10 mL) 중 니트릴 1013 (500 mg, 3.3 mmol)의 용액에 실온에서 Ti(O-i-Pr)₄ (1 mL, 8.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에 -15℃에서 그리냐르 시약 (2.7 mL, 8.3 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. BF₃·OEt₂ (1.4 mL, 9.9 mmol)를 실온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (1 mL), 2M HCl (3 mL)로 켄칭하여 pH=3으로 하고, 15분 동안 교반한 다음, 6N NaOH로 pH=10까지 염기성화하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 1014 (500 mg)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

화합물 4의 제조

DMF (10 mL) 중 1003 (200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 1014 (196 mg, 1.1 mmol)에 이어서 HATU (760 mg, 2.0 mmol), 및 DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 여과하고, 수득된 고체를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 추가로 정제하여 고체로서 화합물 4 (95 mg, 24%)를 수득하였다. MS (MM) m/z 357.9 [M+H]+; HPLC: 98%, 이클립스 XDB C18, 220 nm.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.19 (d, 6H), 1.19 (m, 4H).

실시예 6: 화합물 3의 합성

1016의 제조

THF (10 mL) 중 니트릴 1015 (500 mg, 3.7 mmol)의 용액에 실온에서 Ti(O-i-Pr)₄ (1.1 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에 -15℃에서 그리냐르 시약 (3.0 mL, 9.2 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. BF₃·OEt₂ (1.0 mL, 7.4 mmol)를 실온에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 (1 mL), 2M HCl (3 mL)로 켄칭하여 pH=3으로 하고, 15분 동안 교반한 다음, 6N NaOH로 pH=10까지 염기성화하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 1016 (300 mg)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

화합물 3의 제조

DMF (10 mL) 중 1003 (200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 1016 (186 mg, 1.1 mmol)에 이어서 HATU (760 mg, 2.0 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 여과하고 수득된 고체를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 추가로 정제하여 고체로서 화합물 3 (55 mg, 13%)을 수득하였다.

MS (MM) m/z 342.8 [M+H]+; HPLC: 99%, 이클립스 XDB C18, 220 nm.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.66 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.69 (q, 2H), 1.15 (m, 5H), 0.96 (m, 2H).

실시예 7: 화합물 6의 합성

1018의 제조

에탄올 (50 ml) 중 1017 (10.0 g, 52.6 mmol)의 용액에 황산은 (16.4 g, 52.6 mmol) 및 I₂ (25.2 g, 99.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 증발시킨 다음, 조 화합물을 티오황산나트륨 용액 (3 x 20 ml)으로 세척한 다음, EtOAC (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:2)에 의해 정제하여 고체로서 1018 (13 g, 79%)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.54 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.12 (s, 1H).

1019의 제조

DMF (50 ml) 중 1018 (13.0 g, 41.2 mmol)의 용액에 피루브산 (10.89 mL, 123.8 mmol) 및 다브코 (13.8 mL, 123.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시키고 Pd(OAc)₂ (923 mg, 4.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반한 후, 물 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:2)에 의해 정제하여 고체로서 1019 (2.0 g, 19%)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.25 (bs, 1H), 12.52 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (s, 1H).

화합물 6의 제조

DMF (10 mL) 중 1019 (200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 1020 (116 mg, 0.85 mmol)에 이어서 HATU (585 mg, 1.54 mmol) 및 DIPEA (0.4 mL, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 여과하고 수득된 고체를 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 추가로 정제하여 고체로서 화합물 6 (65 mg, 22%)을 수득하였다. MS (MM) m/z 377.1[M+H]+; HPLC: 90.5%, 이클립스 XDB C18, 220 nm.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 12.26 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.16 (m, 4H).

실시예 8: 화합물 8 - 거울상이성질체 1 및 2의 합성

라세미 1021A 및 라세미 1021B의 제조

THF (70 mL) 중 니트릴 1011 (6.0 g, 35.5 mmol)의 용액에 0℃에서 Ti(O-i-Pr)₄ (11.09 mL, 39.05 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에 THF (78.1 mL, 78.1 mmol) 중 1M 그리냐르 시약 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. BF₃·OEt₂ (10.0 mL, 71.1 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 HCl (2N, 30 mL)로 처리하고, 15분 동안 교반한 다음, 6N NaOH로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 0 내지 100%)에 의해 정제하여 라세미 1021A (1.0 g) (트랜스) 및 라세미 1021B (0.8 g) (시스) 오일을 분리하였다.

MS (MM) m/z: 214.1[M+H]⁺.

화합물 8 거울상이성질체 1 및 2의 제조

DCM (20 mL) 중 1003 (0.546 g, 2.8 mmol)의 용액에 라세미 1101A (0.5 g, 2.8 mmol)에 이어서 에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.07 g, 5.6 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (0.756 g, 0.056 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.34 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 이를 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 40 g 레디셉® 칼럼 (EtOAc/헥산, 0 - 70%)을 사용하는 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 라세미 화합물 8을 수득하였다.

라세미 화합물 8 (400 mg)을 키랄 HPLC 정제에 적용하여 거울상이성질체를 분리하였다. 단리된 화합물 8 거울상이성질체 1 (142 mg, rt, 20.39) 및 거울상이성질체 2 (129 mg, rt, 25.81)를 고체로서 수득하였다.

정제에 사용된 정제용 HPLC 조건

칼럼 : 키랄팩 IC 250 x 20 mm, 5 um (LOT # IC00CJ-RC003; 파트#83345). 이동상: n-헥산: 에탄올: DEA (95:5:0.1% v/v/v).

화합물 8 거울상이성질체 1:

MS (MM) m/z: 391.1[M+H]⁺.

키랄 HPLC: 99.1%,

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =9.0, 2.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 1H), 1.09 (t, J =6.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J =6.0 Hz, 3H).

화합물 8 거울상이성질체 2:

MS (MM) m/z: 391.1[M+H]⁺.

키랄 HPLC: 97.9%,

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ 11.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.67 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =9.0, 2.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 1H), 1.09 (t, J =6.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J =6.0 Hz, 3H).

실시예 9: 화합물 9-11의 제조

화합물 8의 제조 및 유기 합성에서의 일반 지식에 대해 개시된 일반적 방법론을 사용하여, 하기 표의 화합물 9-11을 제조하였다.

실시예 10: 화합물 12의 합성

5-시아노-1H-인돌-2-카르복실산 (250 mg, 1.34 mmol) 및 HATU (664 mg, 1.75 mmol)를 함유하는 20 mL 바이알에 DMF (5040 μl)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, DMF (1680 μl) 중에 용해된 (1R,2R)-2-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로판아민 (229 mg, 1.52 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (1060 μl, 6.04 mmol)을 활성화 산 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 합한 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다.

조 생성물을 100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 오일을 비키랄 SFC (칼럼: 키랄셀 OJ-H, 21 x 250 (mm); 개질제: 메탄올 +0.25% 디메틸 에틸 아민; CO₂ 중 개질제 %: 20)에 의해 추가로 정제하여 5-시아노-N-((1R,2R)-2-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)시클로프로필)-1H-인돌-2-카르복스아미드를 고체로서 수득하여, 화합물 12를 수득하였다.

C₁₈H₁₇N₅O에 대한 MS ESI 계산치 [M + H]⁺ 320, 측정치 320.

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) d 12.06 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 1H) 0.92-0.88 (m, 5H).

생물학적 검정

REF1-REF3 및 화합물 1-11에 대해, 2가지 상이한 유형의 검정을 사용하였다: 1. 재조합적으로 생성하고 정제한 IDO 효소를 효소 포름아미다제와 조합하여 사용한 IDO 생화학적 커플링된 검정. 이러한 커플링된 효소계는 IDO 활성에 의하여 생성된 N-포르밀키누레닌을 키누레닌으로 전환시키고, 이어서 이를 에를리히(Ehrlich) 시약의 첨가후 형광에 의하여 정량화하였다. 2. 암 세포에서의 키누레닌 생성에 대한 시험 화합물의 효과를 검출하기 위한 세포-기반 검정. 이러한 검정은 IDO가 발현되는 암 세포를 사용하였으며, 그와 같이 하여 세포-기반 환경에서 이 효소에서의 화합물 활성을 테스트하는 수단으로서 사용하였다. 이들의 프로토콜이 하기에 기재된다.

IDO 생화학적 검정

0.17 μM의 인간 IDO 단백질을 120분 동안 RT에서 시험 화합물과 함께 50 mM KPO₄, pH 7.0, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM EGTA, 0.05% 트리톤 X-100, 20 mM 아스코르베이트, 500 U/ml 카탈라제, 10 μM 메틸렌 블루의 존재 하에서 RT에서 384 웰 플레이트 중에서 사전-인큐베이션하였다. 0.05 μg/μl 키누레닌 포름아미다제 및 45 μM L-트립토판 (L-Trp)을 첨가하고, 검정물을 RT에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 검정을 중지하고, 키누레닌의 수준은 에를리히 시약을 사용하여 1.33%의 최종 농도로 RT에서 5분 동안 인큐베이션하여 측정하였다. 형광 강도는 475 nm/530 nm에서 판독하였다.

IDO 세포-기반 검정

SKOV-3 난소 선암종 (ATCC) 세포를 15% 태아 소 혈청이 보충된 맥코이(McCoys) 5A + L-글루타맥스 배지 중에서 성장시켰다. 검정 일에, 트립신-EDTA (0.25% v/v)를 사용하여 세포를 분리하고, 검정 배지 (10% 투석된 태아 소 혈청이 보충된 RPMI 1640 페놀 레드 무함유 + L-글루타민) 중에 재현탁시켰다. SKOV-3 세포를 웰당 40K 세포로 500 μM L-Trp와 함께 시험 샘플/비히클 대조군을 함유하는 96-웰 플레이트에 씨딩하였다. 그 후, 세포를 48시간 동안 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션하였다. IFNγ를 또한 500 ng/ml로 48시간 인큐베이션 동안 첨가하여 IDO의 발현을 유도하였다. 플레이트를 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 5분 동안 1% 에를리히 시약의 존재 하에서 인큐베이션하였다. 그 후, 키누레닌 수준을 490 nm에서의 흡광도를 측정하여 정량화하였다.

REF1-REF3 및 화합물 1-11의 pIC50 값을 표 1에 제시하였다.

표 1 - IDO의 억제에 대한 pIC50 값 (SKOV-3 세포)

상기 표는 시험된 화합물이 세포-기반 검정에서 강한 IDO 억제 기능을 나타낸다는 것을 제시한다. 이를 REF 화합물과 비교하면, REF 화합물은 각각의 시험에서 보다 낮은 등급을 갖는다.

생화학적 효소 검정을 상기 기재된 프로토콜에 따라 실시하였으며, 결과는 효소 억제제로서 화합물의 진실한 활성을 확인하였다. 결과를 표 2에 제시하였다.

표 2 - REF1-REF3 및 화합물 1-7에 대한 IDO 억제에 대한 pIC50 값

화합물 12에 대한 IDO1 세포 검정

시험될 화합물을 10 mM DMSO 스톡으로부터 시작하여 DMSO 중에 10회의 3배 단계로 연속적으로 희석하였다. 이어서, 화합물 희석액 또는 DMSO 단독을 에코(Echo) 550 음향 액체 핸들러 (랩사이트(Labcyte))를 사용하여 희석 플레이트로부터 그라이너(Greiner) 흑색 384-웰 검정 플레이트 (카탈로그 #781086) 내로 분배하였다.

HEK293 세포 펠릿을 완전 HEK293 인큐베이션 배지 (89% DMEM, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신) 중에 5 x 10⁵ 세포/ml로 재현탁시켰다. 현탁된 세포 (2 mL)를 6-웰 코닝(Corning) 플레이트 (카탈로그# 3516)의 각 웰 내로 분배하였다. 세포를 부착하도록 허용하고, 5% CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 옵티-MEM 배지 150 uL 중 Flag-IDO1 벡터 (젠스크립트 트루 ORF 골드(Genscript True ORF Gold), 2 ug)를 코닝 24 웰 플레이트 (Cat# 3527)의 각 웰에 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 24-웰 플레이트의 각 웰에 150 μL 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 (깁코(Gibco))을 첨가하고, 플레이트를 20-30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 6-웰 플레이트 중의 부착된 세포의 각 웰에, 24-웰 플레이트로부터의 형질감염 믹스 250 μL를 서서히 각 웰에 첨가하고, IDO1 단백질을 5% CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 24-30시간 동안 발현되도록 허용하였다.

배지를 세포로부터 제거한 다음, 이를 2 mL 둘베코(Dulbecco)의 포스페이트-완충 염수 (DPBS)로 세척하였다. DPBS의 제거 후에, TrypLE (깁코) 0.5 mL를 첨가하고, 세포가 웰의 표면으로부터 들어 올려질 때까지 5분 인큐베이션하였다. 완전 HEK293 배양 배지 (4 mL)를 각 웰에 첨가하고, 세포를 수집하고 원추형 튜브 내로 풀링하였다. 세포를 5분 동안 200xg에서 펠릿화하고 동등 부피의 완전 DMEM 배지 중에 재현탁시켰다. 세포를 완전 HEK293 배지 중에 mL당 4x10⁵ 세포로 희석하였다. L-트립토판을 첨가하여 200 μM의 최종 농도를 제공하였다. 희석된 형질감염된 세포 (50 μL) 또는 비-형질감염된 세포 (50 μL)를 이전에 희석된 화합물을 함유하는 그라이너 흑색 384-웰 검정 플레이트 (카탈로그 #781086)의 웰 내로 분배하였다. 플레이트를 간략하게 혼합하고, 10초 동안 200xg에서 원심분리하여 플레이트의 하부에서 세포를 수집하였다. 플레이트를 덮고 5% CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 20-24시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에 디메틸 술폭시드 중 0.5 M 메틸 이소니페코테이트 10 μL를 각 웰에 첨가하고, 혼합하고, 밀봉하고, 10초 동안 500 rpm에서 원심분리하였다. 플레이트를 밤새 5% CO₂ 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하여 형광을 발생시켰다. 플레이트를 냉각되도록 허용한 다음, 1000xg에서 1분 동안 원심분리하였다. 생성된 형광을 400/25 nm 여기 필터 및 510/20 nm 방출 필터를 갖는 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 측정하였다.

각 웰의 형광 강도를, 비-형질감염된 세포를 갖는 웰에서 관찰된 배경값에 대해 보정하고, IDO1 형질감염된 세포 및 DMSO 단독의 웰들에서 관찰된 강도의 분율로서 표현하였다. 효력을 4 파라미터 로지스틱 IC₅₀ 방정식에 대한 선형 최소 제곱 피트에 의해 계산하였다.

상기 검정을 사용하여, 화합물 12는 hIDO1을 일시적으로 발현하는 HEK293 세포주 중에서 202 nM (n = 1)의 IC50을 갖는다.

본 발명은 그의 특정 특정한 실시양태를 참조하여 기재 및 예시되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 적합화, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 추가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)을 갖는 화합물.

여기서 R²는 -Cl, -Br 및 -CN으로부터 선택되고; R¹ 및 R⁴는 -H 및 -F로부터 독립적으로 선택되고; R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴²는 -H, -F 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고; R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 -H, 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기, 및 치환 또는 비치환된 페닐 기로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 중 적어도 하나는 -H가 아니거나; 또는 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 모두가 -H인 경우에, R⁶⁵¹은 Me 또는 Et가 아니다.
제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물인 화합물.

여기서 R², R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴², R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 제1항에 정의된 바와 같고, 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 중 적어도 하나는 -H가 아니거나, 또는 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 모두가 -H인 경우에, R⁶⁵¹은 Me 또는 Et가 아니다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물인 화합물.

여기서 R², R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵²는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵² 중 적어도 하나는 -H가 아니다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물인 화합물.

여기서 R² 및 R⁶⁴²는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 여기서 R⁶⁴²는 메틸 또는 에틸이다.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴², R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵² 중 1개 이상이 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기인 경우에; 이들은 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr) 및 이소-프로필 (i-Pr), -CH₂F, -CHF₂, 및 -CF₃ 기로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로프로필 고리 상의 인돌-함유 기가 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 기 중 입체적으로 가장 큰 것에 대해 트랜스이고; 여기서 R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹ 및 R⁶⁴² 기 중 입체적으로 가장 큰 것은 R⁶⁴² 기여서, 시클로프로필 고리 상의 인돌-함유 기가 R⁶⁴² 기에 대해 트랜스이도록 하는 것인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 중 하나 또는 둘 다를 갖는 단리된 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물인 화합물.

여기서 R¹, R², R⁴, R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴², R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 여기서 R⁶⁴²는 R⁶³¹, R⁶³² 및 R⁶⁴¹ 중 임의의 것보다 입체적으로 큰 기이다.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 중 하나 또는 둘 다를 갖는 단리된 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물인 화합물.

여기서 R², R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴², R⁶⁵¹ 및 R⁶⁵²는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 여기서 R⁶⁴²는 R⁶³¹, R⁶³² 및 R⁶⁴¹ 중 임의의 것보다 입체적으로 큰 기이다.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 중 하나 또는 둘 다를 갖는 단리된 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물인 화합물.

여기서 R², R⁶³¹, R⁶³², R⁶⁴¹, R⁶⁴² 및 R⁶⁵²는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 여기서 R⁶⁴²는 R⁶³¹, R⁶³² 및 R⁶⁴¹ 중 임의의 것보다 입체적으로 큰 기이다.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 중 하나 또는 둘 다를 갖는 단리된 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물인 화합물.

여기서 R² 및 R⁶⁴²는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, 여기서 R⁶⁴²는 -F 및 치환 또는 비치환된 C₁-C₃ 알킬 기로부터 독립적으로 선택된다.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 중 하나 또는 둘 다:

또는 하기 화학식 중 하나 또는 둘 다:

또는 하기 화학식 중 하나 또는 둘 다:

를 갖는 단리된 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 하기 화학식의 단리된 거울상이성질체, 라세미 혼합물 또는 비키랄 화합물인 화합물.

단리된 (+) 및 (-) 거울상이성질체 및 라세미 혼합물 1: [(+) 1, (-) 1 및 rac 1],

단리된 (+) 및 (-) 거울상이성질체 및 라세미 혼합물 2: [(+) 2, (-) 2 및 rac 2],

단리된 (+) 및 (-) 거울상이성질체 및 라세미 혼합물 7: [(+) 7, (-) 7 및 rac 7].
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 화합물.
- 단리된 거울상이성질체;
- 2종 이상의 거울상이성질체의 혼합물,
- 2종 이상의 부분입체이성질체, 및/또는 에피머의 혼합물,
- 라세미 혼합물,
- 트랜스 이성질체; 및/또는
- 화합물의 1종 이상의 호변이성질체.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 화합물.
제15항에 있어서, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제로서 의약에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 염증성 상태, 감염성 질환, 중추 신경계 질환 또는 장애, 관상동맥 심장 질환, 만성 신부전, 마취후 인지 기능장애, 여성 생식 건강과 관련된 질환, 상태 또는 장애, 및 백내장으로부터 선택된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제17항에 있어서, 염증성 상태가 면역 B 세포, T 세포, 수지상 세포, 자연 킬러 세포, 대식세포 및/또는 호중구 조절이상과 관련된 상태인 화합물.
제17항에 있어서, 암이 눈, 뇌 (예컨대 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 및 성상세포종), 척수, 신장, 입, 입술, 인후, 구강, 비강, 소장, 결장, 부갑상선, 담낭, 두경부, 유방, 골, 담관, 자궁경부, 심장, 하인두선, 폐, 기관지, 간, 피부, 요관, 요도, 고환, 질, 항문, 후두선, 난소, 갑상선, 식도, 비인두선, 뇌하수체, 타액선, 전립선, 췌장, 부신의 암; 자궁내막암, 구강암, 흑색종, 신경모세포종, 위암, 혈관종증, 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 췌장 낭, 신세포 암종, 윌름스 종양, 편평 세포 암종, 육종, 골육종, 카포시 육종, 횡문근육종, 간세포성 암종, PTEN 과오종-종양 증후군 (PHTS) (예컨대 레르미트-두크로스병, 코우덴 증후군, 프로테우스 증후군, 및 프로테우스-유사 증후군), 백혈병 및 림프종 (예컨대 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 모발상 세포 백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병 (T-PLL), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 소아 골수단핵구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 외투세포 림프종, 여포성 림프종, 원발성 삼출 림프종, AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 미만성 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 및 피부 T-세포 림프종)을 포함한 고형 또는 액상 종양으로부터 선택된 암인 화합물.
제17항에 있어서, 감염성 질환이 박테리아 감염 및 바이러스 감염으로부터 선택된 것인 화합물.
제17항에 있어서, 중추 신경계 질환 또는 장애가 근위축성 측삭 경화증 (AML), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 통증, 정신 장애, 다발성 경화증, 파킨슨병, 및 HIV 관련 신경인지 저하로부터 선택된 것인 화합물.
제17항에 있어서, 여성 생식 건강과 관련된 질환 또는 장애가 자궁내막증이거나, 또는 여성 생식 건강과 관련된 상태가 피임 또는 유산인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제23항에 있어서, 제약상 허용되는 첨가제 및/또는 부형제를 추가로 포함하고/거나, 화합물이 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 산, 에스테르의 형태, 또는 다른 대안적 형태로 존재하는 것인 제약 조성물.
제23항 또는 제24항에 있어서, 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
제25항에 있어서, 암을 치료하기 위한 추가의 작용제를 추가로 포함하는 암을 치료하기 위한 제약 조성물이며; 여기서 암을 치료하기 위한 추가의 작용제가 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제 (예컨대 항종양 백신, 종양용해 바이러스, 면역 자극성 항체 예컨대 항-CTLA4, 항-PD1, 항-PDL-1, 항-OX40, 항-41BB, 항-CD27, 항-CD40, 항-LAG3, 항-TIM3, 및 항-GITR, 신규 아주반트, 펩티드, 시토카인, 키메라 항원 수용체 T 세포 요법 (CAR-T), 소분자 면역 조정제, 종양 미세환경 조정제, 및 항혈관신생제), 아폽토시스촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제25항 또는 제26항에 있어서, 항종양 백신; 암 면역요법 치료 (예컨대 면역 체크포인트 조정제 예컨대 항-CTLA4, 항-PD1, 항 PDL-1, 항-LAG3, 또는 항-TIM3 작용제, 및 OX40, 41BB 또는 GITR 효능제); 면역조정제; 면역억제제; 시토카인 요법; 티로신 키나제 억제제; 및 키메라 항원 수용체 T 세포 요법 (CAR-T)으로부터 선택된 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(a) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물; 및
(b) 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제 (예컨대 항종양 백신, 종양용해 바이러스, 면역 자극성 항체 예컨대 항-CTLA4, 항-PD1, 항-PDL-1, 항-OX40, 항-41BB, 항-CD27, 항-CD40, 항-LAG3, 항-TIM3, 및 항-GITR, 신규 아주반트, 펩티드, 시토카인, 키메라 항원 수용체 T 세포 요법 (CAR-T), 소분자 면역 조정제, 종양 미세환경 조정제, 및 항혈관신생제), 아폽토시스촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택된 암을 치료하기 위한 추가의 작용제
를 포함하며;
여기서 화합물 및 추가의 작용제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하기에 적합한 것인
암을 치료하기 위한 제약 키트.
환자에게 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물 또는 키트를 투여하는 것을 포함하는, 질환 및/또는 상태 및/또는 장애를 치료하는 방법.
제29항에 있어서, 질환 또는 상태 또는 장애가 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태 또는 장애인 방법.
제30항에 있어서, 환자에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 제26항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 암을 치료하기 위한 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이며; 여기서 바람직하게는 화합물 또는 조성물 및 추가의 작용제가 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인 방법.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 동물인 방법.
커플링 반응을 수행하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제33항에 정의된 바와 같은 화합물의 합성 방법.