KR20180052277A - 항-제9응고인자 항체의 검출 방법 및 검출 키트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 혈우병 B형 환자로부터 분리된 혈액에 항-제9응고인자 항체에 대한 2차 항체를 처리하는 단계; 및 (b) 상기 2차 항체 처리 후 혈액의 흡광도를 측정하는 단계;를 포함하는 항-제9응고인자 항체의 검출 방법 및 이를 위한 검출 키트, 이를 이용한 혈우병 B형 치료 예후 예측 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 항-제9응고인자 항체를 매우 높은 민감성과 정확도로 검출해낼 수 있어 재조합 제9응고인자의 투여 시 환자에게 발생할 수 있는 부작용 또는 치료 저하 효과를 효과적으로 모니터링하여 방지할 수 있다.

Description

항-제9응고인자 항체의 검출 방법 및 검출 키트{Method and Kit for Detecting Anti-coagulation Factor IX}
본 발명은 항-제9응고인자 항체의 검출 방법 및 검출 키트에 관한 것이다.
혈우병은 선천적으로 혈액 응고 인자가 결핍되어 나타나는 선천성 출혈성 질환의 하나이다. 이러한 혈우병은 혈우병 A형 또는 B형로 나뉘는데, 혈우병 A형(HA)은 5,000 내지 10,000명 당 한 명과 관련된 희귀 X 염색체-연관 열성 출혈성 질환으로, 혈액 응고 인자 중 제8응고인자를 코딩하는 유전자에서 이상이 나타나 제8응고인자의 부재 또는 결함이 있는 제8응고인자의 생산을 야기한다. 반대로, 혈우병 B형(HB)은 두 번째로 많은 유전성 응고 장애질환으로 출생 남아 20,000~25,000명 당 1명 꼴로 나타나며, 관절 및 연조직 내 출혈과 외상이나 수술받은 부위의 과도한 출혈을 그 증상으로 나타낸다. 혈우병 A형과 혈우병 B형은 임상적으로 구별되지는 않으나, 혈우병 A형은 제8응고인자가 결핍되어 있는 반면, 혈우병 B형 환자는 제9응고인자가 결핍되어 있다.
현재로서는 이러한 혈우병의 근본적인 치료법은 개발된 바가 없고, 대신 혈장 고농축제 제재나 재조합 의약품인 응고 인자들을 주사하여 출혈을 예방하고 정지시킴으로써 그 증상을 억제하고 있다. 이 중 혈액 유래 제재는 감염 위험성이 있으므로 환자들이 재조합 제재를 더 선호하여 이러한 재조합 응고인자들을 포함하는 치료제들의 개발 경쟁이 치열한데, 아직까지는 1세대 재조합 제9응고인자 의약품인 화이자 사의 베네픽스가 2014년 기준 북미 시장에서 8천 억, 국내 300억 가까운 매출을 기록하며 국내 혈우병 B형 치료제 시장의 독보적인 자리를 차지하고 있다.
그러나 재조합 제9응고인자는 다른 재조합 단백질 의약품에 비해 면역원성 부작용이 빈번하게 일어난다. 즉, 환자에게 투여 시에 환자의 몸에서 외부 물질인 재조합 제9응고인자에 대한 항체를 생성하기도 하는 바, 이렇게 약 효과에 대한 중화능을 가지는 항-약물 항체(Anti-drug antibody, ADA)가 생성되면 약효가 감소하여 환자의 예후가 나빠진다.
이에, 특히 재조합 제9응고인자를 투여한 환자에서 항체 생성 여부를 계속해서 모니터링하는 것이 필수적인 사항으로 권고되고 있는 바, 따라서, 높은 정확도와 민감도를 보장하는, 새로운 재조합 제9응고인자 항체의 검출 기법의 개발이 필요한 실정이다.
1. 한국공개특허 제10-2014-0042764호.
본 발명의 목적은, 제9응고인자의 면역원성을 민감하고 정확하게 확인할 수 있는 항-제9응고인자 항체의 검출 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 제9응고인자의 면역원성을 민감하고 정확하게 확인할 수 있는 항-제9응고인자 항체의 검출 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 제9응고인자의 면역원성을 확인함으로써 혈우병 B형 환자의 치료 예후를 예측할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 혈우병 B형 환자로부터 분리된 혈액에 항-제9응고인자 항체에 대한 2차 항체를 처리하는 단계; 및 (b) 상기 2차 항체 처리 후 혈액의 흡광도를 측정하는 단계;를 포함하는 항-제9응고인자 항체의 검출 방법을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항-제9응고인자 항체와 결합할 수 있는 2차 항체를 포함하는 항-제9응고인자 항체의 검출 키트를 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 재조합 제9응고인자를 투여한 혈우병 B형 환자로부터 분리된 혈액에 항-제9응고인자 항체에 대한 2차 항체를 처리하는 단계; 및 (b) 상기 2차 항체 처리 후 혈액의 흡광도를 측정하는 단계;를 포함하는 혈우병 B형 치료 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 하나의 항체만을 사용하여 재조합 제9응고인자에 대한 항체를 검출해낼 수 있고, 또한 항체-항원 반응 초기에 나타나는 초기 항체 내지는 다양한 아이소타입의 항체들을 검출해낼 수 있는 바, 높은 민감도 및 정확도로 제9응고인자의 면역원성을 확인함으로써 재조합 제9응고인자를 투여한 혈우병 환자의 치료 예후를 예측 및 관리하는 데에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 하나의 실시예에 따른 ELISA 수행 실험에서 측정된 흡광도의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 도 1의 실시예에 따른 ELISA 수행 실험에서 최저검출한계(LLD)와 최저정량한계(LLQ) 농도를 계산하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 도 1의 실시예에 따른 ELISA 수행 실험에서 정밀도를 계산한 결과이다.
도 4는 도 1의 실시예에 따른 ELISA 수행 실험에서 정확도를 계산한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 (a) 혈우병 B형 환자로부터 분리된 혈액에 항-제9응고인자 항체에 대한 2차 항체를 처리하는 단계; 및 (b) 상기 2차 항체 처리 후 혈액의 흡광도를 측정하는 단계;를 포함하는 항-제9응고인자 항체의 검출 방법을 제공한다. 따라서, 종래의 기술에 비해 많은 항체를 사용하지 않고 직접적으로 항원과 반응시킬 수 있는 바, 간편하고 신속하게 항-제9응고인자 항체를 검출해낼 수 있다.
이때, 상기 혈우병 B형 환자는 재조합 제9응고인자를 투여받을 수 있는 바, 특히, 재조합 제9응고인자에 대한 중화 항체가 생성되는 경우 환자의 치료 효과가 저하되므로, 좋은 치료 효과를 유지하기 위해서는 상기 혈우병 B형 환자에서 지속적으로 재조합 제9응고인자의 면역원성을 확인하는 것이 필요하다.
상기 항-제9응고인자 항체는 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있는 바, 본 발명의 검출 방법은 항원-항체 반응의 초기 단계에 나타나는 항-제9응고인자 항체뿐만 아니라 낮은 친화도의 항-제9응고인자 항체를 검출해낼 수 있다.
또한, 상기 2차 항체는 토끼, 돼지, 개, 마우스, 랫트, 메추리 및 닭으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동물에서 획득된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
더불어, 본 발명은 항-제9응고인자 항체와 결합할 수 있는 2차 항체를 포함하는 항-제9응고인자 항체의 검출 키트를 제공한다.
이때, 상기 2차 항체는 토끼, 돼지, 개, 마우스, 랫트, 메추리 및 닭으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동물에서 획득된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명은 (a) 재조합 제9응고인자를 투여한 혈우병 B형 환자로부터 분리된 혈액에 항-제9응고인자 항체에 대한 2차 항체를 처리하는 단계; 및 (b) 상기 2차 항체 처리 후 혈액의 흡광도를 측정하는 단계;를 포함하는 혈우병 B형 치료 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
즉, 상기 혈액의 흡광도의 증가는 혈우병 B형 치료를 위해 투여한 재조합 제9응고인자에 대한 중화항체가 생성되어 치료의 효과가 저하되고 있다는 것을 의미하므로, 혈액의 흡광도가 증가한 경우에 적절한 조치를 취하여 혈우병 B형 환자의 치료효과를 향상시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<준비예 1> 실험 물품 준비
실험을 위해, 재조합 인간 제9응고인자(Recombinant human coagulation factor IX)와 항-제9응고인자 항체를 Abcam(Cambridge, MA)에서 구입하였고, 둘베코 인산 완충 용액(Dulbecco`s Phosphate Buffered Saline, DPBS)은 Corning(USA)에서, 소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA)는 Bovogen Biologicals(Victoria, Austrailia)에서 구입하였으며, Tween-20, 인간 혈청은 Sigma-Aldrich(USA)에서 구입하였다. 또한, ABTS 용액(2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonate)은 Roche Diagnostics(Indianapolis, IN)에서, Maxisorp 96-웰 ELISA 플레이트는 Nunc(Roskilde, Denmark)에서 구입하였다.
<실시예 1>
(1) direct ELISA 수행
먼저, 상기 준비예 1에서 준비한 재조합 인간 제9응고인자 30 ㎍/㎖를 200 ng/㎖로 희석하여 Maxisorp 96-웰 ELISA 플레이트의 웰당 100 ㎕씩 분주하고 4℃에서 밤새 두었다. 이후, PBST(PBS, 0.05% Tween-20)로 모든 웰을 세척하고 PBSA(PBS, 0.1% BSA)를 150 ㎕씩 넣고 상온에서 1시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 다시 PBST(PBS, 0.05% Tween-20)로 모든 웰을 세척하고 항-제9응고인자 항체와 PBSAT(PBS, 0.1% BSA, 0.05% Tween-20) 및 인간에서 분리한 혈청(1:5로 희석)을 섞어 20 ㎍/㎖를 최고농도로 하여 1/2씩 희석해 만든 샘플을 각 웰당 100 ㎕ 씩 넣고 상온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 완료된 후에, PBST(PBS, 0.05% Tween-20)로 다시 모든 웰을 세척하고 PBSAT에 항-마우스 HRP 2차 항체를 1:1000으로 희석하여 제조하고 각 웰당 100 ㎕씩 넣어 상온에서 2시간 반응시켰다. 이후, PBST(PBS, 0.05% Tween-20)로 모든 웰을 세척하고 ABTS 용액을 각 웰당 100 ㎕ 씩 넣고 상온에서 3시간 반응시켰고, 반응이 완료된 후에 405 nm 파장에서 각 샘플들의 흡광도 값을 측정하였다. 이러한 실험을 연속 3일간 수행하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 항-제9응고인자 항체의 농도에 거의 정확히 비례하여 흡광도가 증가하였는 바, 이는 본 발명에 따른 ELISA 방법에 따르면 해당 농도 범위의 제9응고인자에 대한 항체를 정확하게 검출해낼 수 있다는 것을 의미한다.
또한, 하기 식에 나타난 바와 같이, 항체를 반응시키지 않은 음성 대조군의 결과값과 표준 편차를 더하여 최저검출한계(LLD)와 최저정량한계(LLQ) 농도를 추정하였다.
- 최저검출한계(LLD) = Blank OD mean + 3 S.D. = 0.026
- 최저정량한계(LLQ) = Blank OD mean + 6 S.D. = 0.052
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, LLD는 0.05 ㎍/㎕로, LLQ는 0.092 ㎍/㎕로 계산되었다. 즉, 본 발명에 따른 ELISA 방법은 최저 검출 한계가 낮아 적은 양의 항체도 검출이 가능하다.
(2) 정밀도 측정
또한, 본 발명에 따른 ELISA의 정밀도(반복 측정된 값끼리 차이가 적은 정도)를 확인하기 위해, 양성대조군으로서 항-제9응고인자 항체 Abcam(Cambridge, MA)를 Sigma-Aldrich(USA)에서 구입한 인간 혈청에 스파이크(spike)한 후, 10 ㎍/㎖부터 1/2씩 순차적으로 희석한 샘플을 제조하여 상기와 동일한 방법으로 ELISA를 수행하였다. 이후 Perkin Elmer사의 Victor3를 이용하여 측정한 OD값의 평균(mean)과 표준편차(SD)로부터 %CV 값을 계산하여 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 참조하면, 시험 내 정밀도(Intra-assay precision)와 실험 간 정밀도(inter-assay precision) 모두 %CV 값이 20 미만을 만족하여(1.0 ~ 3.3) 해당 실험이 정밀도 검증에 성공했음을 알 수 있었다.
(3) 정확성 측정
더불어, 정확도(측정된 값이 실제 값과 가까운 정도)를 확인하기 위해, 상기와 같이 양성대조군으로서 항-제9응고인자 항체 Abcam(Cambridge, MA)를 Sigma-Aldrich(USA)에서 구입한 인간 혈청에 스파이크(spike)한 후, 10 ㎍/㎖부터 1/2씩 순차적으로 희석한 샘플을 제조하여 상기와 동일한 방법으로 ELISA를 수행하였다. 이후 Perkin Elmer사의 Victor3를 이용하여 측정한 OD값으로부터 표준 곡선을 그리고 추세선을 통해 %Recovery를 계산하여 실제 이론 농도와 비교하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4를 참조하면, 연속 3일간 측정된 OD값을 각각 역산출하여 농도로 변환하고 실제의 항체 농도와 비교하여 그 실험 결과가 얼마나 정확한지 알 수 있는 바, 그 결과, 모든 농도구간에서 80~120을 만족하므로(95.93 ~ 111.72) 해당 실험이 정확도 검증에 성공했다고 판단하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (7)

  1. (a) 혈우병 B형 환자로부터 분리된 혈액에 항-제9응고인자 항체에 대한 2차 항체를 처리하는 단계; 및 (b) 상기 2차 항체 처리 후 혈액의 흡광도를 측정하는 단계;를 포함하는 항-제9응고인자 항체의 검출 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 혈우병 B형 환자는 재조합 제9응고인자를 투여받은 것을 특징으로 하는 항-제9응고인자 항체의 검출 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 항-제9응고인자 항체는 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항-제9응고인자 항체의 검출 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 2차 항체는 토끼, 돼지, 개, 마우스, 랫트, 메추리 및 닭으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동물에서 획득된 것을 특징으로 하는 항-제9응고인자 항체의 검출 방법.
  5. 항-제9응고인자 항체와 결합할 수 있는 2차 항체를 포함하는 항-제9응고인자 항체의 검출 키트.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 2차 항체는 토끼, 돼지, 개, 마우스, 랫트, 메추리 및 닭으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동물에서 획득된 것을 특징으로 하는 항-제9응고인자 항체의 검출 키트.
  7. (a) 재조합 제9응고인자를 투여한 혈우병 B형 환자로부터 분리된 혈액에 항-제9응고인자 항체에 대한 2차 항체를 처리하는 단계; 및 (b) 상기 2차 항체 처리 후 혈액의 흡광도를 측정하는 단계;를 포함하는 혈우병 B형 치료 예후 예측에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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