KR20180037443A - 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서 - Google Patents

표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서 Download PDF

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Abstract

본 발명은 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서에 관한 것으로, 기판의 센서 형성 영역에 빗 모양으로 복수의 제 1 돌출 전극이 배열되도록 구성된 제 1 교차 전극, 제 1 교차 전극과는 마주하여 기판의 절연층 상에 빗 모양으로 복수의 제 2 돌출 전극이 배열되도록 구성되되 복수의 제 2 돌출 전극들이 제 1 교차 전극에 형성된 복수의 제 1 돌출 전극들과 각각 교차 배치되도록 구성된 제 2 교차 전극, 및 서로 교차하여 배치된 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극 사이 공간에 배치되어 표적 생체물질에 특이적으로 반응하는 복수의 수용체를 포함하는바, 임피던스의 검출 폭과 검출 한계를 늘이면서도 단량체와 다량체별 특성에 따라서도 검출 정확성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다.

Description

표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서{BIO-SENSOR HAVING INTERDIGITATED MICROELECTRODE IMPROVED RESPONSE OF RECEPTOR AND TARGET BIOPRODUCTS}
본 발명은 교차 전극 바이오 센서에 관한 것으로서, 특히 서로 인접한 교차 전극들이 서로 마주하여 전기장을 형성하도록 하고 서로 마주하는 교차 전극 사이에 표적 생체물질과 특이적으로 반응하는 수용체가 형성되도록 함으로써 임피던스의 검출 폭과 검출 한계를 늘이면서도 단량체와 다량체별 특성에 따라서도 검출 정확성을 향상시킬 수 있도록 한 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서에 관한 것이다.
최근 들어 유전자, 단백질 등의 다양한 생체물질의 유무 및 그 농도를 전기적 방법으로 검출하는 바이오센서가 많이 개발되고 있다. 그 하나의 예가 교차전극(interdigitated microelectrode)을 이용하는 것이다. 이는 생체물질과 특이적 결합을 하는 수용체가 고정되는 영역이 지그재그 형태로서 실질적으로 매우 넓기 때문에 생체물질의 농도가 낮더라도 측정이 제대로 이루어진다는 평가를 받고 있다.
대한민국 등록특허 제777973호(2007.11.29.공고)에 개시된 내용이 이와 같은 교차전극을 이용하는 것이다. 그러나 상기 등록특허의 경우에는 전극 사이에 흐르는 전류를 통하여 농도 측정이 이루어지기 때문에, 전극 사이에 전류가 통하도록 도전성입자를 별도로 이용해야 하는 번거로움이 있다.
또한, 상기 등록특허의 경우에는 임피던스에 영향을 주는 전기장(Electric filed)이 각각의 전극 사이에서 발생하는 양보다 전극의 위쪽으로 빠져나가는 양이 더 많은 문제가 있었다. 다시 말해, 임피던스의 변화가 각각의 전극 사이에서 발생하는 반응보다는 각 전극들의 위쪽에서 발생하는 변화에 대한 영향을 더 많이 받게 되어, 임피던스 검출 정확도가 저하될 뿐만 아니라, 임피던스 검출 폭과 검출 한계가 좁고 낮아서 그 신뢰성과 활용성이 저하되는 문제가 있었다.
대한민국 등록특허 제777973호(2007.11.29, 등록)
상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은 서로 인접한 교차 전극들이 서로 마주하여 전기장을 형성하도록 하고 서로 마주하는 교차 전극 사이에 표적 생체물질과 특이적으로 반응하는 수용체가 형성되도록 함으로써 임피던스의 검출 폭과 검출 한계를 늘이면서도 단량체와 다량체별 특성에 따라서도 검출 정확성을 향상시킬 수 있도록 한 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 실시 예에 따른 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서는 기판의 센서 형성 영역에 빗 모양으로 복수의 제 1 돌출 전극이 배열되도록 구성된 제 1 교차 전극, 제 1 교차 전극과는 마주하여 기판의 절연층 상에 빗 모양으로 복수의 제 2 돌출 전극이 배열되도록 구성되되 복수의 제 2 돌출 전극들이 제 1 교차 전극에 형성된 복수의 제 1 돌출 전극들과 각각 교차 배치되도록 구성된 제 2 교차 전극, 및 서로 교차하여 배치된 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극 사이 공간에 배치되어 표적 생체물질에 특이적으로 반응하는 복수의 수용체를 포함하여 구성된다.
표적 생체물질의 검출하기 위해 10Hz 내지 100Hz 중 어느 한 구동 주파수가 인가될 때, 상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극의 간극은 3 내지 7㎛ 중 어느 한 간격으로 형성된 것을 특징으로 한다.
상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극의 폭은 3 내지 20㎛ 중 어느 한 넓이의 폭으로 형성되되, 상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극 중 적어도 하나의 높이는 상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극 각각의 폭 대비 30 ~ 50%에 포함되는 1 내지 10㎛ 중 어느 한 높이로 형성된 것을 특징으로 한다.
상기에서 설명한 본 발명의 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서에 의하면, 전극 사이에 전류가 통하도록 도전성 입자를 사용하지 않더라도 서로 인접한 교차 전극들이 서로 마주하여 전기장을 형성하도록 하고 서로 마주하는 교차 전극 사이에 표적 생체물질과 특이적으로 반응하는 수용체가 형성되도록 하여 임피던스의 검출 폭을 늘일 수 있다.
즉, 상기와 같이 서로 인접한 전극들을 서로 마주하도록 하여 전기장(Electric filed)이 상부로 빠져나가는 양을 줄임으로써 임피던스의 검출 폭을 수십 내지 수백배 이상 늘이고 검출 정확성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
또한, 각 교차 전극 사이의 절연체 상에 표적 생체물질과 특이적으로 반응하는 수용체가 형성되도록 함으로써, 임피던스의 검출 폭과 검출 한계를 늘이면서도 단량체와 다량체별 특성에 따라서도 검출 정확성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서 구성을 나타낸 구성도이다.
도 2는 도 1에 도시된 A-A' 단면을 제 1 실시 예에 따른 구성으로 나타낸 단면도이다.
도 3은 도 2에 도시된 교차 전극들을 실제로 구현하여 각각의 세부 구성과 실제 형상을 나타낸 도면이다,
도 4는 도 2에 도시된 A-A' 단면을 통해 교차 전극의 간격과 높이 및 폭을 설명하기 위한 단면도이다.
도 5는 항체-표적 생체물질 반응에 의한 교차 전극 바이오센서의 임피던스 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 도 1 내지 도 3에 도시된 교차 전극 바이오센서의 제조 방법을 제 1 실시 예에 따른 구성으로 설명하기 위한 단면도이다.
도 7은 동일 농도의 베타아밀로이드 단량체와 다량체 그리고 다량체를 단량체화 시켜서 반응시켰을 때의 교차 전극 바이오센서 신호 크기를 나타낸 그래프이다.
도 8은 도 1 내지 도 3에 도시된 교차 전극 바이오센서의 활성화 지역에 따른 타겟 검출 신호 크기를 나타낸 그래프이다.
도 9는 도 1에 도시된 A-A' 단면을 제 2 실시 예에 따른 구성으로 나타낸 단면도이다.
도 10은 도 9에 도시된 A-A' 단면을 통해 제 2 실시 예에 따른 교차 전극의 간격과 높이 및 폭을 설명하기 위한 단면도이다.
도 11은 도 9에 도시된 교차 전극 바이오센서의 제조 방법을 제 2 실시 예에 따른 구성으로 설명하기 위한 단면도이다.
이하, 본 발명의 실시 예를 첨부한 도면들을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 실시 예에 따른 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서 구성을 나타낸 구성도이며, 도 2는 도 1에 도시된 A-A' 단면을 제 1 실시 예에 따른 구성으로 나타낸 단면도이다. 그리고 도 3은 도 2에 도시된 교차 전극들을 실제로 구현하여 각각의 세부 구성과 실제 형상을 나타낸 도면이다,
도 1 내지 도 3에 도시된 교차 전극 바이오센서는 기판(PL) 상에 빗(Comb) 모양으로 복수의 제 1 돌출 전극이 배열되도록 구성된 제 1 교차 전극(100), 제 1 교차 전극(100)과는 마주하여 기판(PL) 상에 빗 모양으로 복수의 제 2 돌출 전극이 배열되도록 구성되되 복수의 제 2 돌출 전극들이 제 1 교차 전극(100)에 형성된 복수의 제 1 돌출 전극들과 각각 교차 배치되도록 구성된 제 2 교차 전극(200), 및 서로 교차하여 배치된 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 사이 공간에 고정되어 표적 생체물질에 특이적으로 반응하는 복수의 수용체(231)를 포함하여 구성된다. 여기서, 복수의 수용체로는 베타아밀로이드 항체와 압타머 및 펩타이드 중 적어도 하나가 이용될 수 있다.
우선, 이와 같이 구성된 표적 생체물질(232)의 반응을 이용한 교차 전극 바이오 센서를 이용한 임피던스 검출 특성을 먼저 설명하면, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이의 임피던스는 다음과 같이 정리된다.
Z = R + jX
= R + j(XL-XC)
= R - jXC
= R - j(1/wC)
여기서, Z는 임피던스(impedance), R은 저항(resistance), X는 리액턴스(reactance), C는 정전용량(capacitance), w는 각주파수(angular frequency)이다. 리액턴스 X는 인덕터 성분인 XL과 커패시터 성분인 XC 나뉘는데, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이는 전기적으로 직접 연결되어 있지 않기 때문에 인덕터 성분(XL)은 무시되고 커패시터 성분(XC)만 존재한다고 볼 수 있다.
이에, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이 공간에는 복수의 수용체(232)를 고정하여 표적 생체물질(232)이 수용체(231)에 반응했을 때의 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이 공간, 즉 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)이 마주하는 사이 공간의 임피던스 변화를 확인하면 표적 생체물질(232)의 정량분석이 가능하게 된다.
도 1과 도 2에 각각 도시된 바와 같이, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이 공간에 복수의 수용체(231)가 고정 배치되도록 하면, 복수의 수용체(231)를 사이에 두고 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)이 배치된 수평 방향으로 대부분의 전기장과 임피던스 변화가 일어난다.
도 4는 도 2에 도시된 A-A' 단면을 통해 교차 전극의 간격과 높이 및 폭을 설명하기 위한 단면도이다.
표적 생체물질(32)의 검출이 이루어지기 위해서는 10Hz ~100Hz의 낮은 구동주파수를 사용하는 것이 바람직하다. 주파수가 낮아야 표적 생체물질(232)이 손상되는 것도 방지되기 때문이다. 이렇게, 10Hz ~100Hz의 낮은 구동주파수를 사용하면서 표적 생체물질(232)을 검출코자 하는 경우에는, 도 4에 도시된 바와 같이, 두 전극(100, 200)의 간극(h)는 약 3~7㎛ 정도로 형성됨이 바람직하다.
만일, 간극이 너무 작아 3㎛보다 작으면 검출신호의 편차가 너무 커서 신뢰성 있는 테스트가 이루어지지 못하고, 간극이 너무 커서 7㎛보다 크면 민감도가 떨어져서 소량의 생체물질(32)을 검출하는데 부족함이 있기 때문이다. 편차와 민감도를 고려할 때에 5㎛인 경우가 가장 바람직하다.
따라서, 두 전극(100, 200)의 간극(h)이 약 3 ~ 7㎛ 중 어느 한 간격으로 형성되면 각 전극(100, 200)의 폭(c)은 약 3 ~ 20㎛ 중 어느 한 넓이의 폭으로 형성됨이 바람직하다. 그리고 각 전극(100, 200)의 폭(c)이 약 3 ~ 20㎛ 중 어느 한 넓이의 폭으로 형성되었을때 각 전극(100, 200)의 높이는 상기 각 전극(100, 200)의 폭 대비 약 30 ~ 50% 정도에 포함되는 약 1 ~ 10㎛ 중 어느 한 높이로 형성됨이 바람직하다.
도 5는 항체-표적 생체물질 반응에 의한 교차 전극 바이오센서의 임피던스 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5에 도시된 바와 같이, 복수의 수용체(231)와 항체나 표적 생체물질(232)이 특이결합을 하게 되면, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이에 표적 생체물질(232)이 위치하게 되므로 저항이 변화하게 된다. 또한, 리액턴스도 표적 생체물질의 성질에 의해서 캐패시턴스(C)의 값이 감소하게 되어 XC 값은 커지고 같이 XC 값은 감소하게 된다. 이러한 저항과 리액턴스의 변화량을 확인하여 표적 생체물질(232)의 양을 정확하게 검출할 수 있다.
위와 같이 인덕터 성분은 무시되고 커패시터 성분의 리액턴스만 주로 고려될 경우에는, 구동주파수가 높아야 임피던스의 변화를 확인하기가 용이하고, 구동 주파수가 낮으면 임피던스의 변화가 미미하여 그 변화를 확인하기가 어려운 것이 일반적이다. 따라서 미량의 표적 생체물질(232)을 검출하기 위해서는 높은 구동주파수를 사용할 수밖에 없다.
그러나 구동주파수의 주파수가 높으면, 특이적으로 결합된 표적 생체물질(232)의 윗 공간 루트를 통해서 전류가 주로 흐르게 되므로 표적 생체물질(232)의 검출이 제대로 이루어지지 않게 된다. 뿐만아니라 주파수가 높으면, 표적 생체물질(232)이 고주파에 의해 손상되어 제대로 검출되지 않을 우려가 있다.
상술한 바와 같이 표적 생체물질(32)의 검출이 이루어지기 위해서는 10Hz ~ 100Hz의 낮은 구동주파수를 사용하는 것을 특징으로 한다. 그러면 주파수가 낮기 때문에 표적 생체물질(232)이 손상되는 것도 방지되어 바람직하다. 종래에는 교차 전극 센서를 이용한 생체 물질 검출시 각각의 전극의 상부 및 측면을 비롯한 그 주변부에 항체를 고정하고 표적분자와 결합 시 임피던스의 변화를 관찰하였다. 이 경우에는 항체가 전극의 표면에만 2차원적으로 고정된다. 하지만, 본 발명의 실시 예에 따라 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이에만 복수의 수용체(231)와 항체를 형성하여 이용할 경우 전기장이 외부로 빠져나가는 양을 줄이고, 전기장이 집중되는 영역에 복수의 수용체(231)와 항체를 고정할 수 있어 센서의 정밀도 및 다이내믹레인지(Dynamic range)를 넓힐 수 있다.
도 6은 도 1 내지 도 3에 도시된 교차 전극 바이오센서의 제조 방법을 제 1 실시 예에 따른 구성으로 설명하기 위한 단면도이다.
도 6의 (a)에 도시된 바와 같이, 절연층(201)을 형성하기 위해 기판(PL) 상에 열산화법(thermal oxidation)으로 500nm 두께의 실리콘 산화막(SiO2)을 형성한 다음에, 실리콘 산화막 상에 스퍼터링(sputtering)법으로 탄탈륨(Ta : tantalum) 30 내지 50nm 중 어느 한 두께, 플레티늄(Pt) 150 내지 200nm 중 어느 한 두께로 증착하여 금속층을 형성한다. 탄탈륨(Ta) 층은 플레티늄(Pt) 층과 Silicon Dioxide layer의 결합력을 증가시키기 위한 Adhesion layer로 사용되었다. Si/SiO2/Ta/Pt의 순으로 증착된 기판은 Photolithography 공법으로 감광제(Photoresist)를 마이크로 패터닝하게 된다.
이어서, 감광제가 마이크로 패터닝이 된 다중박막 증착 웨이퍼는 ICP-RIE (Inductively Coupled Plasma Reactive Ion Etcher)를 이용하여 탄탈륨(Ta) 층과 플레티늄(Pt) 층을 순차적으로 식각함으로써, 하여 금속 패턴으로 두 전극(100,200)을 형성 한 후, 감광막 패턴을 제거한다.
(b) 다음으로, 표면 처리 공정을 수행하게 되는데, 표면 처리 단계에서는 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이의 절연층(201) 표면에 베타아밀로이드 항체를 선택적으로 고정하기 위한 연결 분자층(233)으로 Calixcrown SAM(Self-Assembled Monolayer) 혹은 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolodone, PVP) 표면개질재층을 형성한다. 그리고, 연결 분자층(233)에 수용체(231)로서 베타아밀로이드 항체를 고정시킨다. 그러면 표적 생체물질(232)인 베타아밀로이드가 수용체(231)에 선택적으로 특이 결합될 수 있다.
여기서는 베타아밀로이드 항체가 고정된 교차 전극 센서의 신호 비교를 위한 기준 전극 및 선택성 확인(negative control)을 위한 PSA(Prostate-specific antigen) 항체가 고정된 교차 전극 센서를 각각 구성한다.
이어, 표적 생체물질(232)이 특이적으로 결합되는 영역이 외부에 완전 노출되어 버리면 검출 에러가 발생할 수 있으므로 이 부분을 덮어줄 필요가 있다. 이를 위해 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 상에 보호 캡(250)이 형성됨이 바람직하다. 이와 아울러, 베타아밀로이드 이외의 다른 물질의 비특이적 결합을 방지하기 위하여 두 개의 마이크로 채널을 가지는 PDMS(Polydimethylsiloxane) 칩(chip)을 부착하고 마이크로 채널과 교차 전극 센서의 항체 고정화 부분을 제외한 부분 즉, 수용체(31)가 고정되지 않은 부분을 제외한 보호캡(250) 내벽 및 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 표면에 흡착 방지층(Bovine Serum Albumin, 235)를 코팅할 수 있다.
추가적으로는 안정화 작업을 위해, 두 개의 채널 모두 0.1X PBS를 주입하고, 교차 전극 센서의 임피던스 신호가 안정적으로 일정하게 유지되는 시점까지 신호를 관찰하며 안정화 작업을 진행함이 바람직하다. 안정화 작업을 마친 센서에 5분간 초기 안정화 시간을 가지고, 10pg/ml의 베타아밀로이드를 채널에 주입하고 약 15분간 임피던스 신호의 변화량을 관찰하여 베타아밀로이드의 항원 항체 반응을 확인할 수 있다. 이 후 비 특이적 결합 또는 PBS solution 내에 존재하는 생체 물질에 의한 전지적 신호의 영향을 최소화하기 위하여 깨끗한 PBS solution을 주입하여 Solution change를 진행할 수 있다. 그리고, 5분간 임피던스의 변화량을 관찰하여 베타아밀로이드와 항체와의 특이 반응에 의한 최종 신호의 크기를 확인할 수 있게 된다.
도 7은 동일 농도의 베타아밀로이드 단량체와 다량체 그리고 다량체를 단량체화 시켜서 반응시켰을 때의 교차 전극 바이오센서 신호 크기를 나타낸 그래프이다.
도 1 내지 도 3에 도시된 교차 전극 바이오센서는 단백질의 단량체 (monomer)와 다량체(oligomer)를 구별할 수 있다. 도 7에 도시된 바와 같이, 100pg/mL의 동일한 농도를 갖는 베타 아밀로이드를 단량체와 다량체화하여 검출한 결과를 확인할 수 있다. 100pg/mL의 베타아밀로이드 단량체를 상온에 6시간 두어 다량체화 하고 베타아밀로이드 항체가 형성되어 있는 교차 전극 바이오센서에 주입하였을 때 단량체의 경우, 다량체가 반응한 경우보다 약 30배 가량 신호가 큰 것을 확인하였고 이는 항체에 결합되는 단백질의 개수와 차지하는 크기의 의하여 결정되어 지는 교차 전극 센서의 검출원리에 기인한다. 이렇게 다량체화된 샘플에 detergent(ex. epps)를 주입하여 단량체화하여 측정했을 때, 단량체만으로 이루어진 샘플을 이용한 검출 결과와 매우 유사한 수치를 보이는 것을 확인함으로 다량체가 대부분 단량체화 되었음도 확인하였다.
도 8은 도 1 내지 도 3에 도시된 교차 전극 바이오센서의 활성화 지역에 따른 타겟 검출 신호 크기를 나타낸 그래프이다.
도 1 내지 도 3에 도시된 교차 전극 바이오센서는 제 1 및 제 2 교차전극(100,200) 사이의 절연층인 SiO2 표면에 항체나 압티머 등으로 형성된 복수의 수용체(232)를 고정하여 시료 내에 존재하는 타겟 분자를 검출할 수 있는 원리를 사용한다. 이 경우 기존의 전극 위를 활성화하여 검출하는 것과 비교하여 민감도가 우수한 특성을 보이는데, 도 8로 도시된 바와 같이, 제 1 및 제 2 교차전극(100,200)을 활성화할 때와 비교하여 약 60%의 신호 향상을 확인할 수 있었다.
도 9는 도 1에 도시된 A-A' 단면을 제 2 실시 예에 따른 구성으로 나타낸 단면도이다.
도 10에 도시된 교차 전극 바이오센서는 기판(PL) 상에 빗(Comb) 모양으로 복수의 제 1 돌출 전극이 배열되도록 구성된 제 1 교차 전극(100), 제 1 교차 전극(100)과는 마주하여 기판(PL) 상에 빗 모양으로 복수의 제 2 돌출 전극이 배열되도록 구성되되 복수의 제 2 돌출 전극들이 제 1 교차 전극(100)에 형성된 복수의 제 1 돌출 전극들과 각각 교차 배치되도록 구성된 제 2 교차 전극(200), 및 서로 교차하여 배치된 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 사이 공간에 고정되어 표적 생체물질에 특이적으로 반응하는 복수의 수용체(231)를 포함하여 구성된다.
구체적으로, 기판(PL) 상에 포토 레지스트나 폴리머 및 실리콘 구조체로 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 패턴을 포토리소그래피 공법으로 패터닝하여 빗살 모양으로 구성한 후, 포토리소그래피 공법으로 다시 패터닝하여 제 1 및 제 2 교차 전극 패턴들의 양 측면을 모두 싸는 형태로 금속 패턴(210a)을 구성한 예를 도시하였다.
제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이 공간에 복수의 수용체(231)가 고정 배치되도록 하면, 복수의 수용체(231)를 사이에 두고 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)이 배치된 수평 방향으로 대부분의 전기장과 임피던스 변화가 일어난다. 즉, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 상부나 수직 방향으로 전기장과 임피던스가 이탈되는 현상을 방지하여 수평 방향으로 전기장과 임피던스를 발생시키므로, 그 사이에 고정 배치된 복수의 수용체(231) 반응 효율을 높일 수 있고 임피던스 검출 폭을 수십 내지 수백배 이상 높일 수 있게 된다.
도 10은 도 9에 도시된 A-A' 단면을 통해 제 2 실시 예에 따른 교차 전극의 간격과 높이 및 폭을 설명하기 위한 단면도이다.
제 1 실시 예에서도 설명된 바와 같이, 표적 생체물질(32)의 검출이 이루어지기 위해서는 10Hz ~100Hz의 낮은 구동주파수를 사용하는 것이 바람직하다. 이렇게, 10Hz ~100Hz의 낮은 구동주파수를 사용하면서 표적 생체물질(232)을 검출코자 하는 경우에는, 도 10에 도시된 바와 같이, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 간극(h)는 약 3~7㎛ 정도로 형성됨이 바람직하다.
만일, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 간극이 너무 작아 3㎛보다 작으면 검출신호의 편차가 너무 커서 신뢰성 있는 테스트가 이루어지지 못하고, 간극이 너무 커서 7㎛보다 크면 민감도가 떨어져서 소량의 생체물질(32)을 검출하는데 부족함이 있기 때문이다. 편차와 민감도를 고려할 때에 5㎛인 경우가 가장 바람직하다.
따라서, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 간극(h)이 약 3 ~ 7㎛ 중 어느 한 간격으로 형성되면 각 전극(100, 200)의 폭(c)은 약 3 ~ 20㎛ 중 어느 한 넓이의 폭으로 형성됨이 바람직하다. 그리고 각 전극(100, 200)의 폭(c)이 약 3 ~ 20㎛ 중 어느 한 넓이의 폭으로 형성되었을때, 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 높이는 상기 각 전극(100, 200)의 폭 대비 약 30 ~ 50% 정도에 포함되는 약 1 ~ 10㎛ 중 어느 한 높이로 형성됨이 바람직하다.
도 11은 도 9에 도시된 교차 전극 바이오센서의 제조 방법을 제 2 실시 예에 따른 구성으로 설명하기 위한 단면도이다.
도 11을 참조하면, (a) 포토 레지스트나 폴리머 및 실리콘 구조체의 패터닝 방법은 절연층(201)을 형성하기 위해, PECVD을 이용하여 300nm의 실리콘 산화막(SiO2)을 실리콘 재질의 기판(Si wafer, PL) 상에 증착한다. 이와 달리, 절연층(201)을 형성하기 위해 Thermal Oxidation을 이용하여 500nm의 실리콘 산화막(SiO2)을 실리콘 재질의 기판(Si wafer, PL) 상에 증착할 수 있다.
그리고, 제 1 및 제 2 교차 전극 패턴 형성을 위해 포토레지스트(PR)를 마이크로 패터닝한다. 그 이후에, 금속 패턴(210)으로 미세전극을 형성하기 위해서는 탄탈륨(Ta) 30 내지 50nm 중 어느 한 두께, 플레티늄(Pt) 150 내지 200nm 중 어느 한 두께로 스퍼터링 방식을 이용해 증착한다. 여기서 탄탈륨(Ta) 층은 플레티늄(Pt) 층과 Silicon Dioxide layer의 결합력을 증가시키기 위한 Adhesion layer로 사용되었다. Si/SiO2/Ta/Pt의 순으로 증착된 기판은 Photolithography 공법으로 감광제(Photoresist)를 마이크로 패터닝하게 된다.
(b) 감광제가 마이크로 패터닝이 된 다중박막 증착 웨이퍼는 ICP-RIE (Inductively Coupled Plasma Reactive Ion Etcher)를 이용하여 탄탈륨(Ta) 층과 플레티늄(Pt) 층을 순차적으로 식각함으로써, 하여 금속 패턴(210)으로 미세 전극을 형성할 수 있다.
(c) 다음으로, 표면 처리 공정을 수행하게 되는데, 표면 처리 단계에서는 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 사이의 절연층(201) 표면에 베타아밀로이드 항체를 선택적으로 고정하기 위한 연결 분자층(233)으로 Calixcrown SAM(Self-Assembled Monolayer) 혹은 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolodone, PVP) 표면개질재층을 형성한다. 그리고, 연결 분자층(233)에 수용체(231)로서 베타아밀로이드 항체를 고정시킨다. 그러면 표적 생체물질(232)인 베타아밀로이드가 수용체(231)에 선택적으로 특이 결합될 수 있다. 여기서는 베타아밀로이드 항체가 고정된 교차 전극 센서의 신호 비교를 위한 기준 전극 및 선택성 확인(negative control)을 위한 PSA(Prostate-specific antigen) 항체가 고정된 교차 전극 센서를 각각 구성한다.
이어, 표적 생체물질(232)이 특이적으로 결합되는 영역이 외부에 완전 노출되어 버리면 검출 에러가 발생할 수 있으므로 이 부분을 덮어줄 필요가 있다. 이를 위해 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200) 상에 보호 캡(250)이 형성됨이 바람직하다. 이와 아울러, 베타아밀로이드 이외의 다른 물질의 비특이적 결합을 방지하기 위하여 두 개의 마이크로 채널을 가지는 PDMS(Polydimethylsiloxane) 칩(chip)을 부착하고 마이크로 채널과 교차 전극 센서의 항체 고정화 부분을 제외한 부분 즉, 수용체(31)가 고정되지 않은 부분을 제외한 보호캡(250) 내벽 및 제 1 교차 전극(100)과 제 2 교차 전극(200)의 표면에 흡착 방지층(Bovine Serum Albumin, 235)를 코팅할 수 있다.
추가적으로는 안정화 작업을 위해, 두 개의 채널 모두 0.1X PBS를 주입하고, 교차 전극 센서의 임피던스 신호가 안정적으로 일정하게 유지되는 시점까지 신호를 관찰하며 안정화 작업을 진행함이 바람직하다. 안정화 작업을 마친 센서에 5분간 초기 안정화 시간을 가지고, 10pg/ml의 베타아밀로이드를 채널에 주입하고 약 15분간 임피던스 신호의 변화량을 관찰하여 베타아밀로이드의 항원 항체 반응을 확인할 수 있다. 이후 비 특이적 결합 또는 PBS solution 내에 존재하는 생체 물질에 의한 전지적 신호의 영향을 최소화하기 위하여 깨끗한 PBS solution을 주입하여 Solution change를 진행할 수 있다. 그리고 5분간 임피던스의 변화량을 관찰하여 베타아밀로이드와 항체와의 특이 반응에 의한 최종 신호의 크기를 확인할 수 있게 된다.
이상 상술한 바에 따른, 본 발명의 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서에 의하면, 전극 사이에 전류가 통하도록 도전성 입자를 사용하지 않더라도 서로 인접한 교차 전극들이 서로 마주하여 전기장을 형성하도록 하고 서로 마주하는 교차 전극 사이에 표적 생체물질과 특이적으로 반응하는 수용체가 형성되도록 하여 임피던스의 검출 폭을 늘일 수 있다. 즉, 상기와 같이 서로 인접한 전극들을 서로 마주하도록 하여 전기장(Electric filed)이 상부로 빠져나가는 양을 줄임으로써 임피던스의 검출 폭을 수십 내지 수백배 이상 늘이고 검출 정확성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
또한, 각 교차 전극 사이의 절연체 상에 표적 생체물질과 특이적으로 반응하는 수용체가 형성되도록 함으로써, 임피던스의 검출 폭과 검출 한계를 늘이면서도 단량체와 다량체별 특성에 따라서도 검출 정확성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
상기에서는 본 발명의 실시 예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (10)

  1. 기판의 센서 형성 영역에 빗(Comb) 모양으로 복수의 제 1 돌출 전극이 배열되도록 구성된 제 1 교차 전극;
    상기 제 1 교차 전극과는 마주하여 상기 기판의 절연층 상에 빗 모양으로 복수의 제 2 돌출 전극이 배열되도록 구성되되 상기 복수의 제 2 돌출 전극들이 제 1 교차 전극에 형성된 복수의 제 1 돌출 전극들과 각각 교차 배치되도록 구성된 제 2 교차 전극; 및
    서로 교차하여 배치된 상기 제 1 교차 전극과 상기 제 2 교차 전극 사이 공간에 배치되어 표적 생체물질에 특이적으로 반응하는 복수의 수용체;
    를 포함하는 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 표적 생체물질의 검출하기 위해 10Hz 내지 100Hz 중 어느 한 구동 주파수가 인가될 때, 상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극의 간극은 3 내지 7㎛ 중 어느 한 간격으로 형성된 것을 특징으로 하는 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극의 간극은 3 내지 7㎛ 중 어느 한 간격으로 형성되고, 상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극의 폭은 3 내지 20㎛ 중 어느 한 넓이의 폭으로 형성된 것을 특징으로 하는 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극 중 적어도 하나의 높이는 상기 제 1 교차 전극과 제 2 교차 전극 각각의 폭 대비 30 ~ 50%에 포함되는 1 내지 10㎛ 중 어느 한 높이로 형성된 것을 특징으로 하는 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 제 1 교차 전극과 상기 제 2 교차 전극은
    상기 기판상에 포토레지스터와 폴리머 및 실리콘 구조체 중 적어도 하나의 물질이 패터닝되어 형성된 제 1 및 제 2 교차 전극 패턴; 및
    상기 제 1 및 제 2 교차 전극 패턴들의 양 측면을 모두 감싸는 형태로 패터닝되어 서로 마주하는 형상으로 구성된 금속 패턴;
    을 포함하는 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 금속 패턴은
    미세전극으로 형성될 수 있도록 탄탈륨이 30 내지 50nm 중 어느 한 두께로 증착되어 형성되거나,
    플레티늄이 150 내지 200nm 중 어느 한 두께로 증착되어 형성되거나
    상기 탄탈륨과 플레티늄이 순차적으로 적층되어 형성된 것을 특징으로 하는 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 금속 패턴은
    Si, SiO2, Ta, Pt이 Si/SiO2/Ta/Pt의 순으로 증착되고 Photolithography 공법으로 패터닝되어 형성된 것을 특징으로 하는 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 교차 전극 사이의 절연층 표면에 베타아밀로이드 항체를 선택적으로 고정하기 위한 연결 분자 층으로 Calixcrown SAM(Self-Assembled Monolayer)이나 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolodone) 표면개질재층이 더 형성되며,
    상기 복수의 수용체는 베타아밀로이드 항체와 압타머 및 펩타이드 중 적어도 하나로 구성된 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 복수의 수용체는
    베타아밀로이드 항체와 압타머 및 펩타이드 중 적어도 하나로 구성되되, 상기 서로 교차하여 배치된 상기 제 1 교차 전극과 상기 제 2 교차 전극 사이 공간에 노출된 상기 절연층 상부 면에 고정되어 상기 표적 생체물질에 특이적으로 반응하는 것을 특징으로 하는 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 절연층을 포함한 상기 제 1 교차 전극과 상기 제 2 교차 전극을 모두 덮도록 구성된 보호 캡;
    베타아밀로이드 이외의 물질의 비특이적 결합을 방지하기 위하여 부착된 두 개의 마이크로 채널을 가지는 PDMS(Polydimethylsiloxane) 칩; 및
    상기 복수의 수용체가 고정되지 않은 부분을 제외한 상기 보호캡 내벽 및 상기 제 1 및 제 2 교차 전극의 표면에 코팅된 흡착 방지층(Bovine Serum Albumin);
    을 더 포함한 표적 생체물질과 수용체의 반응을 개선한 교차 전극 바이오센서.
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