KR20180022721A

KR20180022721A - 체외 혈액 처리를 위한 시스템과 방법

Info

Publication number: KR20180022721A
Application number: KR1020177037741A
Authority: KR
Inventors: 잔 스탕에; 존 브로더튼
Original assignee: 바이탈 쎄러피스, 인코포레이티드
Priority date: 2015-06-15
Filing date: 2016-06-14
Publication date: 2018-03-06
Also published as: US20180303995A1; EP3307344A4; CA2989559A1; WO2016205221A1; CN108430529A; JP2018520765A; AU2016279893A1; EP3307344A1; IL256256A

Abstract

체외 혈액 처리를 위한 시스템과 방법
일반적으로 혈액의 한외 여과물 세포 성분을 분리하고, 재순환 회로내에서 세포 성분과 독립적으로 상기 한외 여과물을 처리하며 처리된 한외 여과물과 세포 성분을 재결합하고 전체 혈액을 환자에게 돌려보내는 것을 포함하는 체외 여과 및 해독 시스템 및 방법이 제공된다.

Description

체외 혈액 처리를 위한 시스템과 방법

관련출원에 관한 상호참고

본 출원은 35 U.S.C.§119(e)에 따라 2015년 6월 15일자로 제출된 미국 가출원 제62/175,891호, 2015년 7월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/199,821호 및 2015년 7월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/199,842호의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참고로 인용되어있다.

배경기술

본 발명은 일반적으로 대사성 해독에 관한 것으로, 보다 상세하게 재순환 회로를 이용하는 체외 혈액 여과 및 해독 시스템 및 방법에 관한 것이다.

혈액의 처리는 치료 목적을 위해 다양한 혈액 성분을 제거하기 위해 수행되었다. 혈액 처리 방법의 예로는 신장 기능이 부적절한 환자의 혈액에서 대사성 폐기물을 제거할 수 있는 혈액 투석이 있다. 환자로부터 유출된 혈액은 여과되어 상기 폐기물을 제거한 다음에 환자에게로 귀환한다. 혈장 사혈 방법은 다양한 질병 상태를 치료하기 위해 접선 흐름 막 분리를 사용하여 혈액을 처리한다. 원치 않는 혈장 성분을 제거하기 위해 멤브레인 기공 크기를 선택할 수 있다. 혈액은 또한 생화학 반응을 이용하는 다양한 장치에 의해 혈액 내에 존재하는 생물학적 성분을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 빌리루빈 또는 페놀과 같은 혈액 성분은 멤브레인 표면에 결합된 효소를 통한 혈장의 체외 순환에 의해 글루콘화되거나 황산화될 수 있다.

혈액 세포를 환자에게 다시 보내기 전에 세척하기 위하여 원심 분리와 같은 다양한 기술이 이용 가능하다. 이러한 기술에서는 원심 분리기를 사용하여 적혈구를 여러 묶음으로 분리하고 씻어낸다. 이것은 상대적으로 느린 과정이며, 수행하기 위한 장치는 복잡하고 비싸다.

현재 사용되는 기술은 일반적으로 간 기능이 손상된 환자를 지원하는 것과 관련하여 결함을 가진다. 종래기술의 시스템 및 방법은 적합한 기증자 기관이 이식을 위해 또는 환자의 선천적 간이 건강한 상태로 재생될 때까지 이러한 환자를 유지시키는 것과 관련된 여러 가지 문제점을 안고 있다.

본 발명의 실시예는 체외 혈액 여과 및 해독 시스템 및 재순환 회로를 사용하는 방법을 제공하는 종래 기술의 상기 및 기타 여러 단점을 극복한다.

본 발명의 한 양태에 따르면, 간에 대해 급성 간 질환과 관련된 복수의 치료 적용예들을 위한 지원을 제공하여, 손상되거나 부분적인 간을 건강한 상태로 잠재적인 재생을 허용하거나, 이식을 위해 적절한 기증자 기관의 전부 또는 일부를 찾을 수 있을 때까지 급성 간 기능 부전을 가진 환자의 지원을 허용한다.

본 발명의 실시예는 더욱 신속한 청소 및 개선된 치료를 위해 한외 여과기 발생기, 생세포를 포함하는 활성 카트리지(생물 반응기) 및 한외 여과물 생성기로부터 재순환 회로로 분자량 성분의 전달을 증가시키는 확산 성분을 사용하는 체외 혈액 여과 및 해독 시스템 및 방법을 제공한다.

한 양태에서, 본 발명은 체외 해독 시스템을 제공한다. 상기 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되고 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; 및 (d) 재순환 회로 내에서 혈액으로부터 저 분자량 물질을 한외 여과물의 유동속으로 증가된 수송을 허용하도록 작동하는 확산 성분을 포함한다. 실시예에서, 확산 성분은 재순환 회로 내의 한외 여과물의 유동 및 한외 여과 생성기 내의 혈액 흐름이 반투막에 의해 분리되어 한외 여과물의 흐름과 혈액의 흐름이 반투막의 마주보는 측부들을 따라 향하도록 구성된다.

본 발명의 양태는 생 세포를 포함하는 활성 카트리지를 갖는 재순환 회로 및 알부민 해독 성분(ADC)을 사용하는 체외 혈액 여과 및 해독 시스템 및 방법을 제공한다.

한 양태에서, 본 발명은 체외 해독 시스템을 제공한다. 상기 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; (d) 알부민 결합 독소를 감소시키고 알부민 결합 능력(ABiC)을 증가시키도록 작동하는 알부민 해독 성분(ADC)을 포함한다. 본 발명의 실시예는 환자의 개선된 치료를 위해 한외 여과기 발생기, 생세포를 포함하는 활성 카트리지(생물 반응기) 및 시스템의 유체로부터 구연산염을 제거하여 구연산염 항응고를 허용하는 구연산염 주입 포트와 성분을 사용하는 체외 혈액 여과 및 해독 시스템 및 방법을 제공한다.

한 양태에서, 본 발명은 체외 해독 시스템을 제공한다. 상기 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; (d) 구연산염 주입 포트; 및 (e) 구연산염의 제거를 위해 작동하는 성분을 포함한다. 실시예들에서 상기 성분은 투석기 또는 구연산염 흡수를 위한 장치이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 체외 해독을 수행하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 공개내용의 장치를 통해 대상자의 혈액을 순환시키고 상기 대상자의 순환 시스템으로 상기 혈액을 다시 보내는 것을 포함한다.

도 1은 종래 기술의 체외 여과 및 해독 시스템을 나타내는 간략화 된 블록도이다.
도 2는 알부민 해독 성분(ADC)을 갖는 체외 여과 및 해독 시스템의 일 실시예를 도시한 단순화된 블록도이다.
도 3은 알부민 해독 성분(ADC)을 갖는 체외 여과 및 해독 시스템의 일 실시예를 도시하는 단순화된 블록도이다.
도 4는 본원에 개시된 바와 같이 구연산염을 제거하도록 작동 가능한 성분을 갖는 체외 여과 및 해독 시스템의 일 실시예를 도시한 단순화된 블록도이다.
도 5는 본원에 개시된 바와 같이 구연산염을 제거하도록 작동 가능한 성분을 갖는 체외 여과 및 해독 시스템의 일 실시예를 도시한 단순화된 블록도이다.
도 6은 본원에 개시된 바와 같은 확산 성분을 갖는 체외 여과 및 해독 시스템의 일 실시예를 도시하는 단순화된 블록도이다.

본 발명은 바이오 인공 간 지원 시스템을 이용한 인간 간세포 치료의 성능을 개선하기 위한 혁신적인 개념에 기초한다. 본 공개내용은 체외 혈액 처리를 필요로하는 대상자를 치료할 때 혈액을 여과하고 해독하는 개선된 시스템을 제공한다.

본 발명의 구성 및 방법을 추가로 설명하기 전에, 상기 시스템, 방법 및 조건들이 변화할 수 있기 때문에 본 발명은 상기 특정 시스템, 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 여기서 이용되는 용어는 특정 실시예를 설명하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구 범위에 한정되기 때문에 본 발명을 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다.

본 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an"및 "the")는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수의미를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "방법"에 대한 언급은 여기서 설명되고 본 공개내용을 읽을 때 당업자에게 명백해지는 형태의 한 개이상의 방법 및/또는 단계를 포함한다.

다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 지금 기술된다.

다음의 용어, 정의 및 약어가 적용된다.

"알부민 해독 성분(ADC)"은 알부민 결합성능(ABiC)을 증가시키도록 작동 가능한 성분을 의미한다. 일부 실시예에서, ADC는 본 명세서에서 그 전체가 참고문헌으로 인용하는 미국 특허 제8,236,927호에 기술된 활성탄을 갖는 필터 또는 칼럼과 같은 활성탄을 포함한다. ADC는 예컨대 장쇄 알킬에테르에 의해 임의로 치환된 히드록시 알콕시 프로필 - 덱스트란(예: Lipidex-1000TM 및 Lipophilic SephadexTM LH-20-100)과 같은 덱스트란 또는 변형된 덱스트란을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, ADC는 표면에 결합 될 수 있는 세포 및/또는 생물학적 분자를 포함하는 생물 반응기와 같은 알부민 결합 독소를 격리, 결합 또는 불활성화시키기 위해 작동할 수 있는 생물학적 성분을 포함한다. ADC는 컬럼, 캐니스터, 필터 등과 같은 임의의 적절한 구성을 가질 수 있다. 본 발명의 중요한 이점은 알부민이 구조적으로 실질적으로 변화되지 않고 ADC를 통한 유동시에 본래의 형태를 유지한다는 것이다. 따라서, 환자에게 재주입한후, 상당히 높은 활성이 얻어진다.

"구연산염 제거를 위해 작동 가능한 성분"은 투석기 또는 구연산염 격리제를 포함하는 투석기 또는 필터와 같이 용액으로부터 구연산염을 제거하도록 작동할 수 있는 장치를 의미한다.

"활성 카트리지"는 치료적 적용 및 해독 프로세스에서 유용성을 갖는 세포(예를 들어, C3A 세포주의 세포와 같은)를 포함하는 중공 섬유 기재 카트리지를 의미한다.

"혈액 회로"는 이중 루멘 카테터에 연결되고 환자로부터 혈액 제어 유닛으로 그리고 환자에게 혈액을 순환시키도록 작동하는 튜빙 회로를 지칭한다.

"C3A 세포주"는 사람 간 모세포종 세포주 HepG2의 서브 클론을 나타낸다. 일부 실시예에서, C3A 세포는 하나 이상의 활성 카트리지의 모낭 외 공간(extracapillary space)에 함유될 수 있다. C3A 세포주는 ATCC No. CRL-10741에 따라 American Type Culture Collection에 기탁되었다.

"해독 장치"는 유체 유동으로부터 특정 또는 비특정 분자를 제거하는 수단을 제공하는 카트리지, 캐니스터 또는 다른 장치를 의미한다. 예로는 투석 카트리지, 흡착 카트리지 또는 필터가 있다.

"모세관 외 공간"(ECS)는 활성 카트리지 또는 한외 여과물 발생기의 중공 섬유 외부의 공간을 지칭한다. 활성 카트리지의 ECS는 일반적으로 C3A세포를 수용할 수 있다.

"모세관 내 공간"(ICS)은 활성 카트리지 또는 한외 여과물 발생기의 중공 섬유 내부 공간을 지칭한다. ICS는 전체 혈액 또는 한외 여과 유체를 위한 유동 경로이다.

"재순환 회로"는 일반적으로 한외 여과 유체의 여과, 해독 및 처리를 가능하게하는 회로를 지칭한다; 일부 구현 예에서, 재순환 회로는 일반적으로 저장조, 산소 공급기 및 하나 이상의 활성 카트리지를 포함한다.

"막간 차압(transmembrane pressure; TMP)"은 멤브레인을 가로지르는 압력을 지칭한다. 특히, 한외 여과물 생성기 또는 다른 멤브레인 형 카트리지 내에서, ICS의 평균 압력 및 ECS의 평균 압력의 차이다. 한외 여과량은 일반적으로 카트리지 멤브레인을 가로지르는 TMP에 의해 결정될 수 있다; 따라서, 한외 여과물의 TMP 및 양 및 속도는 일반적으로 한외 여과물 펌프의 작동 특성뿐만 아니라 한외 여과물 생성기에서 사용되는 막의 다양한 물리적 특성(예를 들어, 공극 크기 및 표면적)의 함수일 수 있다.

"한외 여과물"(UF)은 한외 여과물 생성기의 반투막을 통해 여과된 플라즈마 유체 및 용해된 거대 분자를 지칭한다.

"한외 여과물 생성기"(UFG)는 "블랭크" 활성 카트리지(즉, 치료와 관련한 활성 세포를 함유하지 않는 중공 섬유 카트리지)로서 실시되거나 포함되어 세포 혈액 성분으로부터 플라즈마 유체(한외 여과물)를 분리하도록 작동하는 장치를 지칭한다. 중공 섬유는 예를 들어 일부 구현 예에서 약 100,000달톤의 공칭 분자량 절감(nominal molecular weight cut-off)을 갖는 반투막으로 구성될 수 있다. UFG 사용 중에, 혈액은 중공섬유의 ICS를 통해 순환될 수 있다; 혈장 및 다양한 거대 분자를 포함하는 한외 여과물은 멤브레인 섬유 벽을 통해 재순환 회로로 통과하여 하나 이상의 활성 카트리지를 통해 순환한다.

"한외 여과"는 일반적으로 한외 여과물이 UFG의 반투막을 통해 전체 혈액으로부터 인출되는 과정을 지칭한다. 하기 일부 구체 예에서, UFG의 중공 섬유 막의 기공 크기가 막을 투과하는 한외 여과물의 양을 조절할 수 있는 반면, 한외 여과 액 펌프는 한외 여과물 생산 속도를 조절할 수있다.

이제 도면을 참조하면, 도 1은 미국 특허 제8,105,491호에 기술된 체외 여과 및 해독 시스템의 일 실시예를 도시하는 간략화된 블록도이며, 이는 본원에 참고로 인용된다. 도 1에 도시된 바와 같이, 시스템(10)은 일반적으로 환자에게 연결되고 환자로부터 혈액을 한외 여과물 생성기(UFG)(40)를 통해 환자에게 전달하도록 동작하는 혈액 회로(100); UFG(40)에 연결되고 UFG(40)로부터 한외 여과물을 끌어 당기고 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로(50); 환자에게 재도입되기 전에 재순환 회로(50)의 한외 여과물 및 혈액 회로(100)의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접속부(15)를 포함한다. 도 1에는 또한 재순환 회로(50) 내에 배열된 활성 카트리지(70) 및 산소 발생기(60)가 도시되어있다. 활성 카트리지(70)는 한외 여과물을 처리하는 데 사용된다.

UFG는 일반적으로 환자로부터 인출된 전체 혈액의 세포 성분으로부터 UF를 분리하도록 작동하는 하나 이상의 "블랭크" 중공 섬유 카트리지를 포함한다. 원하는 경우, 혈장 분리를 위해 대체 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어 원심 분리를 사용할 수 있다.

본 발명은 환자로부터 들어오는 혈장 내 혈청 알부민 결합 분자의 농도를 감소시켜서 혈청 알부민의 결합 능력을 향상시키고 바이오 인공 간 지원 시스템, 예를 들어 본 발명의 시스템을 이용하여 인간 간세포 치료의 개선된 성능을 가져온다는 예상치 못한 발견에 부분적으로 기초한다.

인간 혈청 알부민은 인간 혈액에서 발견되며 혈청 단백질의 약 절반을 구성하며 인간 혈장에서 가장 풍부한 단백질이다. 그것은 프리프로- 알부민(prepro-albumin)으로 간에서 생성되고 호르몬, 지방산 및 독소인 것으로 여겨지는 것을 포함한 다양한 다른 화합물과 같은 다양한 생체 분자를 운반하도록 작동한다. 혈액 회로 내에 알부민 해독 성분을 포함시킴으로써, 알부민 결합 능력(ABiC)이 증가되어 환자에게로 귀환하는 혈액의 독성이 감소될 수 있다. 또한, 한외 여과물이 활성 카트리지에 들어가기 전에 혈청 알부민을 해독하여 활성 카트리지(70)에 존재하는 세포의 세포 수, 성장 및 생존력이 증가되고, 이는 그러한 세포에 의한 치료 인자, 예를 들어 분비 단백질의 생산을 증가시킨다.

ABiC는 알부민 분자의 부위 - 특이적 결합 기능을 특성화하기 위한 측정법이다. 본원에서 논의된 바와 같이, 간 기능 부전에서 ABiC 감소는 알부민 결합 독소의 증가와 관련이 있다고 결정되었다. 실시예 1에서 추가로 논의한 바와 같이, 1 차 간세포를 사용하는 실험은 알부민 결합 독소의 감소 및 ABiC의 개선이 감소 된 세포사 및 그에 상응하는 세포 생존력 증가를 가져오는 것을 보여준다.

따라서, 일 양태에서, 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; 및 (d) 알부민 결합 독소를 감소시키고 ABiC를 증가시키는 ADC를 포함한다.

도 2는 활성 카트리지(70)의 상류 및 UFG(40)의 하류에 배치된 ADC(80)를 포함하는 시스템(10)의 일 실시예를 도시하는 단순화된 블록도이다.

도 3은 UFG(40) 및 재순환 회로(50)의 하류에 배치된 ADC(80)를 포함하는 시스템(10)의 일 실시예를 나타내는 간략화된 블록도이다.

도 2 및 도 3의 실시예가 활성 카트리지(70)의 하류에 위치한 ADC(80)를 포함하지만, ADC(80)가 혈액 회로를 따라 임의의 지점, 예를 들어 재순환 회로(50) 내의 능동 카트리지(70)의 하류 또는 재순환 회로(50)의 하류에 배치될 수 있다는 것이 고려된다. 일 실시예에서, ADC(80)는 산소 공급기(60)의 하류 및 활성 카트리지(70)의 상류, 또는 산소 공급기(60) 및 능동 카트리지(70)의 상류에서 재순환 회로(50)내에 배치된다.

시스템이 ADC를 포함하는 실시예에서, ADC는 ADC를 통과하기 전에 ABiC와 비교하여 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 1,000% 이상 증가하도록 작동할 수 있다. 일부 실시 양태에서, ABiC는 ADC를 통과하기 전에 ABiC와 비교하여 적어도 약 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 250, 500, 1000, 5000, 10,000 이상의 계수만큼 증가한다. 또한, ADC는 담즙 산의 총 농도를 약 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5 또는 1 μmol/l 미만까지 감소시키도록 작동할 수 있다.

ABiC는 종래기술에 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 일 실시 형태에서, 결정 방법은 혈장 샘플에서 특정 알부민 - 결합 마커(marker)의 비 결합 분율의 평가를 기초한다. 이를 표준 알부민 용액에서 비 결합 마커의 분율과 비교함으로써, 샘플의 부위 - 특이적 결합성능을 반 정량적으로 나타낼 수 있다. 본 발명과 관련한 ABiC는 문헌 Klammt 등(Z Gastroenterol 39:24-27(2001))에 설명된 것처럼 결정된다. 우선, 알부민 용액의 알부민 농도는 산란 측정(비탁법)에 의해 결정되고 다음에 상기 용액은 희석에 의해 150 μmol/l 또는 300 μmol/l의 알부민 농도로 조정된다. 다음으로, 알부민의 결합 부위 II(디아제팜 결합 부위)에 특이적인 형광 표지(dansylsarcosin, Sigma Chemical)의 미리 정해진 농도를 갖는 알부민 용액의 체적이 등몰 비로 첨가하고 25℃에서 20분간 인큐베이팅된다. 인큐베이션 후에, 비결합 형광 마커가 한외 여과(Centrisart I, Sartorius Gottingen, 배제 크기: 20000 달톤)에 의해 분리하고, 분리된 용액 중의 미결합 형광 마커의 양은 형광 분광법(Fluoroscan, Labsystems, Finland, excitation: 355 nm; 발광 : 460 nm)에 의해 결정된다. 형광을 강화하기 위해, 미결합 형광 마커의 용액은 150 μmol/l 또는 300 μmol/l의 농도를 가진 리간드 없는 알부민(지방산 없는, 분말 형태의 시그마 알드리치)로 보충된다. 샘플 아미노산 용액과 함께, 표준 알부민의 해당 용액에서 동일한 측정이 수행된다. 표준 알부민은 정제되고 리간드 없는 인간 혈청 알부민(BiSeKo, Biotest Pharma GmbH, Dreieich, 독일)이다. 선택적으로, 알부민은 50명을 초과하는 건강한 혈액 기증자의 혈청 풀로부터(도이체 로테스 크로치츠 [독일 적십자] 표준을 이용하여) 분리될 수 있다. 상기 ABiC는 하기 식

ABiC(%) = 표준 여과물속의 형광* 100/샘플 여과물속의 형광 (식 1)

Klammt 등에 따라 측정되고 상기 식을 사용하는 ABiC는 모든 결합 부위에 대한 알부민의 절대 결합 능력을 제공하지 않지만, 표준 알부민과 비교하여 Sudlow II 결합 부위(디아제팜 결합 부위)에 결합하는 리간드에 대한 상대 결합 성능을 제공한다. 따라서 100% 초과의 값을 가질 수 있다. 상기 특수 측정 방법은 마커가 결합으로 특히 쉽게 빠지기 때문에 심지어 ABiC의 가장 작은 변화를 측정하는 데 특히 적합하다.

본 발명의 방법의 본질적인 이점은 심각한 산성화 또는 변성 수단의 사용과 같은 극한 조건하에서 알부민이 구조적으로 실질적으로 변화되지 않지만 필수적으로 본래의 형태를 유지한다는 것이다. 따라서, 환자에게 주입된 후에, 그리고 개선된 결합 능력으로 인해, 상당히 높은 활성이 얻어진다.

본 발명의 일 구체 예에서, Klammt 등의 방법에 따라 측정되고, ADC에 의해 생성된 혈액 부분의 ABiC는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 특히 바람직하게는 적어도 80% 특히 바람직하게는 적어도 90%이다.

본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, ADC는 활성탄을 포함한다. 활성탄은 현탁액을 형성할 수 있는 물질 또는 예를 들어 컬럼내에 채워진 분말 또는 흡착 물질의 베드로서 유리하게 사용된다. 분말 내의 활성탄 입자가 한편으로 알부민 용액이 충분한 유속으로 흡착 재료를 통과할 수 있도록 충분히 크고 다른 한편으로 알부민 용액 내의 알부민 분자가 유동하는 동안 고주파에서 활성탄 입자와 직접 표면접촉할 수 있도록 충분히 좁은 큰 입자들 사이에 채널을 형성할 수 있다는 것이 중요하다.

선택적으로, 활성탄은 고체 다공성 매트릭스, 예를 들어 셀룰로스, 수지 또는 다른 중합체 섬유 또는 개방 기공 발포체로 형성된 중합체 매트릭스에 흡착 물질로서 매립될 수 있다. 활성탄을 매트릭스에 매립할 때, 매트릭스가 알부민 용액의 유입을 허용하고 활성탄 입자가 알부민 용액과 접촉할 수 있도록 매트릭스가 활성탄 입자를 운반하도록 주의해야 한다. 또한, 매트릭스 물질의 다공성은 알부민 용액이 통과할 수 있는 채널을 공극이 형성할 수 있도록 해야 한다.

일 실시예에서, 친수성을 갖는 지지 매트릭스가 사용되어, 흡착 재료가 습윤될 수 있다. 이러한 지지체 매트릭스는 예를 들어 셀룰로오스 또는 다른 천연 또는 인공적으로 제조된 친수성 중합체를 포함할 수 있다.

활성탄 자체는 그 입자가 거대 공극(> 25nm), 중간 공극(1-25nm) 및 미세 공극(<1nm)을 갖는 다공성 물질이어서 활성탄은 매우 큰 내부 표면적을 갖는다. 이 구멍의 크기는 일반적으로 당밀 수(매크로 구멍), 메틸렌 블루 흡착(중간 구멍) 및 요오드 수(미세 구멍)에 의해 활성탄에 주어진다. 내부 표면적은 BET을 사용하여 결정되며 m2/g 활성탄으로 표시된다. 활성탄은 일반적으로 흡착 매질로 알려져 있으며, 흡착 매질은 분자를 기공으로 가져 와서 그 안에 유지하거나 표면 결합으로 물질을 고정시킨다. 높은 다공성 및 내부 표면적 때문에 활성탄은 무게 또는 외부 체적에 비해 매우 높은 흡착 용량을 가진다. 이것은 상기 구멍속으로 확산될 수 있는 분자들에 의존한다.

구체 예에서, 활성탄은 100 내지 400, 바람직하게는 200 내지 300의 당밀 수(IUPAC)를 갖도록 선택된다. 또한, 활성탄은 활성탄의 1 내지 100g/100g 바람직하게는 활성탄의 10 내지 30g/100g의 메틸렌블루 흡착(IUPAC), 500 내지 3000, 바람직하게는 800 내지 1500의 요오드 수(IUPAC), 및/또는 활성탄의 100 내지 5000 m2/g, 바람직하게는 활성탄의 800 내지 1400m2/g의 전체 내부 표면적(BET)(IUPAC)을 포함한다.

본 명세서에서 논의된 바와 같이, 활성 카트리지(70)는 카트리지를 통과하는 UF 내에 치료 인자를 연속적으로 분비하는 생세포를 포함한다. 활성 카트리지(70)의 세포는 기능을 위해 충분한 이온화 칼슘에 의존한다. 구연산염은 이온화된 칼슘(예: 칼슘 양이온)을 결합하여 혈류에서 항응고제로서 작용한다. 따라서, 종래 시스템은 시스템 내의 항응고 작용에 대한 조직적 항응고(예를 들어, 환자 내에서 체계적으로)로 국한된다. 조직적 항응고는 출혈의 위험이나 불충분한 항응고 따라서 조기 응고를 가져와서 그러한 치료법의 위험 이득 비율에 부정적인 영향을 미친다.

도 1을 참조하면, 현재 항응고 요법은 조직적으로 또는 환자로부터 들어오는 동맥 선을 따라 환자에게 주어진 조직적인 항응고에 기초한다. 헤파린의 경우, 100 내지 2000 Units/hour가 주입되어 활성화된 부분 트롬보 플라스틴 시간(aPtt)의 조직적 연장으로 이어지며 환자에게 출혈 위험을 증가시킨다. 따라서, 문제는 환자에게 다시 흐르는 혈액을 형성하기 위해 사용된 UF가 응고할 수 없다는 것이다.

본 발명은 이러한 문제점을 해결하고, 구연산염을 사용하여 시스템 내의 국소 항응고가 달성되는 시스템을 제공한다. 예를 들어, 구연산염은 시스템(10)의 혈액 회로(100)에 적용되고, 이어서 UF가 환자에게 재도입되기 전에 UF로부터 제거된다. 이온화된 칼슘은 또한, 구연산염을 제거하고 UF를 환자에게 재도입할 때 UF속에 도입된다.

따라서, 일 양태에서, 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; (d) 구연산염 주입 포트; 및 (e) 구연산염의 제거를 위해 작동 가능한 성분을 포함한다. 구체 예에서, 상기 성분은 투석기 또는 구연산염 흡수용 장치이다.

도 4는 구연산염 주입 포트(90) 및 구연산염 제거(85)(본 실시예에서는 투석기로 도시됨)를 위해 작동 가능한 구성 요소를 포함하는 일 실시예 시스템(10)을 도시한 단순화된 블록선도이다. 도 2의 시스템은 또한, UF가 활성 카트리지를 통과하기 전에 칼슘이 UF에 재도입될 수 있도록 성분(85)의 하류 및 활성 카트리지(70)의 상류에 이온화된 칼슘 주입 포트(95)를 포함한다.

도 5는 구연산염 주입 포트(90) 및 구연산염 제거(85)(본 실시예에서는 투석기로 도시됨)를 위해 작동 가능한 구성 요소를 포함하는 일 실시예 시스템(10)을 도시한 단순화된 블록선도이다. 도 5의 시스템은 또한 활성 카트리지의 셀에 의해 고갈된 이온화된 칼슘을 보충하기 위해 구성 요소(85)의 하류 및 활성 카트리지(70)의 상류에 있는 제1 이온화 칼슘 주입 포트(95) 및 활성 카트리지(70)의 하류에 있는 제2 이온화 칼슘 주입 포트(95)를 포함한다.

다양한 실시예에서, 시스템(10)은 칼슘 이외의 양이온, 예컨대 구연산염 음이온과 복합될 수 있고 성분(85)에 의해 구연산염이 제거된 후에 UF내에서 보충되어야 하는 마그네슘과 같은 양이온의 주입을 위한 하나 이상의 주입 포트를 포함 할 수 있다.

다양한 실시예에서, 시스템(10)은 이온화된 칼슘 및/또는 구연산염 농도를 모니터링하기 위해 혈액 회로(100)를 따라 배치된 하나 이상의 칼슘 및/또는 구연산염 센서를 포함할 수 있다. 센서는 이온화된 칼슘, 구연산염 및/또는 구연산염 칼슘의 수준을 검출하도록 구성될 수 있다. 일 실시예에서, 시스템(10)은 혈액 회로(100)를 따라 각각의 구연산염 또는 칼슘 주입 포트에 인접한 센서를 포함한다. 예를 들어, 칼슘 주입 포트(95)의 하류 및 활성 카트리지(70)의 상류에 칼슘 센서가 위치할 수 있다. 또한, 칼슘 센서가 활성 카트리지(70)의 하류 측 및 접합부(15)의 하류 측에 위치한다.

본 명세서에서 사용된 "구연산염"은 구연산(3개의 양성자와 복합된 구연산염 음이온), 구연산염 음이온을 함유하는 염 및 구연산염 음이온의 부분 캐스터를 포함하는 임의 형태의 구연산염 음이온을 지칭한다. 구연산염 음이온은 유기 트리 카복실레이트이다. 화학적 요약 등록부(Chemical Abstracts Registry) 제77-92-2로 지정된 구연산은 분자식 HOC(CO₂H)(CH₂CO₂H)₂을 가지고 192.12g/mol의 식량을 갖는다. 구연산염(즉, 구연산염 음이온을 함유하는 염)은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 양이온과 함께 하나 이상의 구연산염 음이온으로 구성된다. 예시적인 생리학적으로 허용 가능한 양이온으로는 양성자, 암모늄 양이온 및 금속 양이온이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 금속 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함 하나 이에 한정되지는 않고, 나트륨 및 칼륨이 바람직하고, 나트륨이 보다 바람직하다. 구연산염 음이온을 함유하는 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 양이온의 혼합물을 함유할 수 있다.

구연산염은 전형적으로 UF로부터 제거시 양성자 및/또는 금속 양이온, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘과 관련된다. 이러한 구연산염 화합물의 예로는 제한없이, 구연산, 구연산염 2 수소 나트륨, 구연산염 수소 2 나트륨, 구연산염 3 나트륨, 구연산염 3 나트륨 2 수화물, 구연산염 2 수소 칼륨, 구연산염 수소 2 칼륨, 구연산염 칼슘 및 구연산염 마그네슘이다.

한 실시 양태에서, 구연산염 나트륨은 UF에 주입된 구연산염 음이온의 공급원을 제공한다. 구연산염 나트륨은 건조한 화학 분말, 결정, 펠릿 또는 정제의 형태 일 수 있다. 생리학적으로 견딜 수 있는 형태의 구연산 또는 구연산염 나트륨을 사용하여 구연산염 음이온을 UF속에 도입할 수 있다. 예를 들어, 구연산염 또는 구연산염 나트륨은 단일 수화물을 포함하는 수화물의 형태 일 수 있다.

다양한 실시예에서, 시스템(10)은 약 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2 mmol/l 이상에서 활성 카트리지로 들어가는 UF 내에 이온화된 칼슘 레벨을 유지하도록 구성된다. 일 실시예에서, 시스템(10)은 활성 카트리지에 들어가는 UF내에 이온화 칼슘 레벨을 약 0.8mmol/l 초과로 유지하도록 구성된다. 다양한 실시예에서, 시스템(10)은 약 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 mmol/l 이하로 접합부(15) 하류의 유체내에 이온화 칼슘 레벨을 유지하도록 구성된다. 다양한 실시예에서, 시스템(10)은 접합부(15)의 하류에서 유체의 이온화 된 칼슘 레벨을 약 0.5 mmol/l 이하로 유지하도록 구성된다.

다양한 구체예에서, 구연산염은 UFG(40)전에서 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0 몰/L의 양으로 UF속에 주입된다. 칼슘 및 마그네슘 염은 UF 포스트 구연산염 제거 성분(85)속에 주입되어 이온화된 칼슘 및 마그네슘 균형을 유지한다.

현재의 해독 시스템은 대략 100 kD 필터로부터 나오는 UF를 생성한다. 이와 같이, 독소와 같이 환자의 혈액에 존재하는 저 분자량 물질을 활성 카트리지의 세포에 의한 대사는 한외 여과 속도, 예를 들어 한외 여과물이 환자의 혈액으로부터 생성되는 속도로 제한된다. 미국 특허 제8,105,491호에 개시되고 도 1에 도시된 것과 같은 시스템을 실제로 사용하는 경우, 한외 여과 속도는 약 10 내지 60ml/min이다.

도 1에 도시된 것과 같은 시스템에서, UFG(40)를 통해 여과된 혈장 부분은 본질적으로 폐 루프 바이오 리액터인 재순환 회로(50)에 유입되고, 여과물은 재순환 회로(50)에 유출입하는 동일한 유속으로 활성 카트리지(70)를 통해 흐른다. 이와 같이, 활성 카트리지(70)에서 100% 대사되는 경우에도, UF 내에 독소에 관한 최대 여유는 10 내지 60 ml/min이다. 암모니아 또는 젖산염과 같은 일부 독소의 경우, 상기 여유는 해독을 위해 간을 유지하기에 충분하지 않다.

본 발명의 시스템은 이러한 문제점을 해결하고 활성 카트리지(70)가 독소와 같은 저 분자량의 저 분자를 매우 효과적으로 제거하며 그 결과 독소에 대한 간 여유는 60 ml/min 초과라는 예상치 못 한 발견에 기초한다.

따라서, 일 양태에서, 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; 및 (d) 재순환 회로 내에서 혈액으로부터 저 분자량 물질을 한외 여과물의 유동속으로 증가 된 수송을 허용하도록 작동하는 확산 성분을 포함한다.

본 시스템(10)에서, 저 분자량 물질에 대한 물질 전달의 한계는 UFG(40) 내에 확산 성분(110)을 포함시킴으로써 증가된다. 도 6의 단순화된 블록선도에 도시된 본 발명의 시스템(10)에 관한 일 실시예는 UFG(40)를 통해 흐르는 혈액으로부터 활성 카트리지(70)를 통과하는 재순환 회로(50)를 통과하는 UF의 유동속으로 저 분자량 물질의 증가된 수송을 허용하도록 작동하는 확산 성분(110)을 포함한다.

실시예에서, UFG(40) 및 확산 성분(110)은 재순환 회로(50) 내의 UF의 유동 및 UFG(40) 내의 혈액 유동이 혈액 흐름과 함께 반투막에 의해 분리되고 UF의 유동이 반투막의 마주보는 측면을 향하도록 구성된다. 멤브레인을 따라 확산 성분(110)을 통한 재순환 회로(50) 내에서 UF의 유동은 도 6에 도시된 바와 같이 UFG(40)를 통한 혈액의 흐름과 평행하거나 반대일 수 있다. 실시예에서, 확산 성분(110)을 통해 막을 따라 UF의 유동(투과물 흐름)은 재순환 회로(50)에 진입하는 막(여과물 흐름)을 가로 질러 생성되는 UF의 흐름보다 크다. 예를 들어, 재순환 회로(50) 내에서 막을 따라 UF의 유동은 멤브레인을 가로 질러 생성되는 UF의 흐름보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100배이거나 더 클 수 있다.

상기 구조에서, 혈액으로부터 물질의 최대 여유는 UFG(40)를 통한 UF의 비율에 의해 제한되지 않는다. 확산 성분 막(체질 100%)을 통한 100% 투과성을 가지고 활성 카트리지(70)의 셀에 의해 100% 제거될 수 있는 저 분자량 물질에 대해, 개시된 본 실시예에서의 여유는 혈액 흐름에 따라 60㎖/분보다 큰, 예를 들어 약 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 500, 100, 1500, 2000, 2500, 3000ml/min 이상일 수 있는 혈액 흐름에 의해서만 제한된다.

실시예에서, 시스템(10)은 UFG(40)속으로 유동이 약 150-250 ml/min이고, 재순환 회로(50)를 통과하는 유동은 약 1500 내지 2500ml/min이며, 접합부(15) 하류에서 유동은 약 10 내지 60ml/분이 되도록 구성된다. 이것은 도 6에 도시된 바와 같이 혈액 펌프(20)를 통해 달성된다.

실시예에서, 확산 요소(110)는 미리 결정된 분자량 컷오프를 갖는 반투막을 갖는 중공 섬유 필터를 포함한다. 일부 실시예에서, 반투막은 9,000, 8,000, 7,000, 6,000, 5,000, 4,000, 3,000, 2,000, 1,000, 500 또는 100 달톤과 같은 약 10,000 달톤 미만의 미리 정해진 분자량 컷오프를 갖는다. 일부 실시예에서, 반투막은 약 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005 또는 0.0001㎛ 미만의 공극 크기를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 저 분자량 물질은 9,000, 8,000, 7,000, 6,000, 5,000, 4,000, 3,000, 2,000, 1,000, 500 또는 100 달톤과 같은 약 10,000 달톤 미만의 물질이다.

일 양태에서, 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; 및 재순환 회로 내에서 혈액으로부터 저 분자량 물질을 한외 여과물의 유동속으로 증가된 수송을 허용하도록 작동하는 확산 성분, 알부민 결합 독소를 감소시키고 ABiC를 증가시키는 알부민 해독 성분(ADC) 및 구연산염 주입 포트 및 구연산염의 제거를 위해 작동하는 성분 중: 한 개 더 포함한다.

일 양태에서, 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; (d) 재순환 회로 내에서 혈액으로부터 저 분자량 물질을 한외 여과물의 유동속으로 증가된 수송을 허용하도록 작동하는 확산 성분, 및 (e) 알부민 결합 독소를 감소시키고 ABiC를 증가시키는 알부민 해독 성분(ADC)을 포함한다.

일 양태에서, 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; (d) 재순환 회로 내에서 혈액으로부터 저 분자량 물질을 한외 여과물의 유동속으로 증가된 수송을 허용하도록 작동하는 확산 성분, 및 (e) 알부민 결합 독소를 감소시키고 ABiC를 증가시키는 알부민 해독 성분(ADC); (f) 구연산염 주입 포트; 및 (g) 구연산염의 제거를 위해 작동하는 성분을 포함한다.

일 양태에서, 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; (d) 재순환 회로 내에서 혈액으로부터 저 분자량 물질을 한외 여과물의 유동속으로 증가된 수송을 허용하도록 작동하는 확산 성분, (e) 구연산염 주입 포트; 및 (f) 구연산염의 제거를 위해 작동하는 성분을 포함한다.

일 양태에서, 시스템은: (a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로; (b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되어 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로; (c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; (d) 알부민 결합 독소를 감소시키고 ABiC를 증가시키는 알부민 해독 성분(ADC); (e) 구연산염 주입 포트; 및 (f) 구연산염의 제거를 위해 작동하는 성분을 포함한다.

또한, 본 발명의 시스템(10)은 헤파린을 UFG의 상류에서 전체 혈액속으로 도입하기 위해 사용될 수 있는 헤파린 주입 펌프를 포함할 수 있다. 당업자는 헤파린, 산성 무코폴리사카라이드 또는 이의 다양한 유도체가 항응고제 효과를 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다; 무엇보다도 해독 요법의 특성 및 다양한 다른 시스템 파라미터에 따라 다른 항응고제가 적절할 수 있다.

상기 설명과 같이, 헤파린 주입 펌프는 UFG 상류의 혈액 회로에 헤파린 또는 유사한 항응고제를 제공할 수 있으며; 유사하게, 포도당 주입 펌프는 C3A 또는 다른 활성 세포에 영양을 공급하기 위해 재순환 회로의 UF 업스트림에 포도당 공급을 제공할 수 있다. 일부 실시예에서, 펌프는 적절한 센서 또는 센서 입력, 액추에이터, 및 센서 출력 및 제어 신호에 따라 작동하여 각각 혈액 회로 및 재순환 회로를 통한 전체 유속의 함수로서 유속을 동적으로 조절하기 위한 제어 전자장치를 포함할 수 있다. 전체 유속의 표시는 예를 들어 유속에 의해 제공되는 출력 또는 회로의 여러 위치에 분포된 압력 센서로부터 얻어질 수 있다.

실시예에서, 공기 검출기는 순환 유체 내의 공기 기포 또는 다른 가스상 오염물을 검출하도록 구현될 수 있다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 하나 이상의 공기 검출기가 혈액 회로속에 통합될 수 있고, 하나 이상의 추가 공기 검출기가 재순환 회로의 선택된 위치에 통합될 수 있다. 당해 기술 분야에 일반적으로 알려져 실행되는 바와 같이, 원하지 않는 기체 오염을 제거하기 위해 다수의 적절한 기계적 여과 시스템이 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 이러한 여과 시스템 중 하나 이상은 하나 이상의 공기 검출기로부터의 출력에 선택적으로 반응할 수 있다. 따라서, 명확한 이해를 위해 일부 하드웨어의 표현이 생략되었지만, 본 개시는 특히 환자에 대한 정맥 접근시 또는 그 근처에서 유체 시스템으로부터 공기 및 다른 기포의 검출 및 제거를 고려한 것으로 이해될 것이다.

임상적 또는 치료적 치료 동안, UF는 중공 섬유 카트리지의 루멘(ICS)을 통해 펌핑되어, UF로부터 독소, 영양분, 포도당 및 용존 산소가 멤브레인을 통해 ECS로 확산 될 수 있게 하며, 활성 세포는 그것들을 대사할 수 있다. 대사 산물은 세포에 의해 생성된 알부민 및 다른 단백질과 함께 멤브레인을 통해 UF로 다시 확산되어 환자에게 돌아올 수 있다.

여기서 공개되고 고려되는 것처럼, C3A 세포주는 사람 간 아포종 세포주 HepG2의 서브 클론 일 수 있다. 예를 들어, C3A와 같은 상기 모세포 세포주의 일부 서브 클론은 높은 알부민 생산 및 알파 태아 단백질(AFP) 생산과 같은 간 특이적 기능을 나타낸다. C3A 세포주는 그러한 간 특이적 작용기를 입증하였고, 본원에서 단지 예로서 설명되며, 본 발명을 제한하지 않는다. 이와 관련하여, 본 발명의 시스템 및 그 각각의 구성 요소의 유용성은 단지 예로서 본원에 기술된다; 당업자는 개시된 시스템 및 방법이 간 치료 이외의 상황에서 해독 및 치료를 용이하게 할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 임의의 특정 세포주를 구현하는 임의의 특정 용도로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

일부 구체 예에서, 활성 카트리지의 중공 섬유는 70,000 달톤 이상의 공칭 분자량 컷오프를 가질 수 있어서, 예를 들어, 알부민과 같은 중간 분자량 분자가 막을 가로지르는 것을 허용한다. C3A 또는 다른 활성 세포에 의해 생성된 거대 분자는 ICS를 통해 순환하는 UF속으로 확산 될 수 있다. 유사하게, 알부민 운반 독소는 ICS에서 ECS를 차지하는 활성 세포로 확산될 수 있다.

상기 설명과 같이, 헤파린 주입 펌프는 UFG(40)의 상류위치에서 혈액 회로에 헤파린 또는 유사한 항응고제를 제공할 수 있다. 유사하게, 포도당 주입 펌프는 재순환 회로(50)의 상류위치에서 UF로 포도당 공급을 제공하여 C3A 또는 다른 활성 세포에 영양을 공급할 수 있다.

실시예에서, 혈액 펌프(20)는 혈액 회로(100) 및 재순환 회로(50)를 통한 전체 유속의 함수로서 유동 속도를 동적으로 조정하기 위해 센서 출력 및 제어 신호에 따라 작동하는 적절한 센서 또는 센서 입력, 액추에이터 및 제어 전자장치를 포함할 수 있다. 전체 유속의 표시는, 예를 들어 실질적으로 하기 설명과 같이 회로의 다양한 위치에 분포된 유속 또는 압력 센서에 의해 제공된 출력으로부터 구할 수 있다.

혈액 회수 압력은 혈액 회로(100)에서 측정될 수 있다. 혈액 회수는 환자로부터 혈액 펌프(20)로 유출하는 혈액의 압력 변동 및 유체 압력을 모니터링한다.

재순환 회로(50)는 일반적으로 혈액 펌프(20), 산소 공급기(60) 및 하나 이상의 활성 카트리지(70)를 포함한다. 재순환 회로는 선택적으로 하나 이상의 추가적인 해독 장치를 포함할 수 있다. 필요할 경우, 산소 공급기(60) 및 활성 카트리지(70)의 위치는 선택적으로 전환될 수 있다.

산소 발생기(60)는 공지된 원리에 따라 개발되고 작동되며 당 업계에서 일반적으로 알려진 다양한 막 산소 공급기 또는 다른 유형의 산소 공급기 중 어느 하나를 포함하거나 구현될 수 있다. 작동시, 산소 공급기(60)는 활성 카트리지(70)에서 실행되는 해독 또는 치료 과정에서 이용하기 위해 산소를 제공할 수 있다.

상기 설명과 같이, 재순환 회로(50)는 중공 섬유 필터로서 구현되거나 중공 섬유 필터를 포함할 수 있는 하나 이상의 활성 카트리지(70)를 포함할 수 있다. 따라서, 각각의 활성 카트리지(70)는 반투막을 사용하는 중공 섬유 다발을 포함할 수 있다. UF가 카트리지를 통해 순환함에 따라 UF를 선택된 방식으로 처리하기 위해 상기 섬유를 둘러싸는 하나 이상의 유형의 활성 세포가 이용될 수 있다. 활성 카트리지(70)의 처리를 용이하게 하는 활성 셀의 특성, 양, 밀도 및 유전체 구성은 재순환 회로(50)가 사용되는 시스템(10)의 전체 기능의 함수로서 선택될 수 있다. 여기서 공개된 것처럼, 특히 시스템(10)의 바람직한 유용성 및 제거하거나 처리하고자 하는 오염 물질의 성질에 따라 다른 대안이 존재하지만 시스템(10) 및 재순환 회로(50)의 예시적인 실시예는 C3A 셀을 포함한다.

시스템(10)의 동작 중에, 회로(50)로부터의 UF는 혈액 회로(100)에 재도입되기 전에 하나 이상의 추가 필터 또는 필터 시리즈를 통과할 수 있다.

재순환 회로(50)는 예를 들어 역류를 방지하고 흡입 측 및 압력 측 각각에 조절된 유량을 제공하기 위해 재순환 펌프의 밸브 조립체와 같은 다양한 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예는 유동 속도를 정확하게 제어하도록 선택적으로 조정될 수 있는 동적으로 작동되는 밸브 조립체를 사용할 수 있다; 온도, 압력 또는 유량 계측기와 같은 적절한 센서 및 관련 전자 장치 및 제어 하드웨어는 명확한 이해를 위해 도면의 실시예에 도시되지 않았다. 당업자는 본 명세서에서 다양한 기술 및 흐름 제어 장치가 일반적으로 알려져 있고 여기에 포함되어 있음을 이해할 것이다.

작동시, 산소 공급기(60)는 치료 중에 충분한 산소가 활성 셀에 제공되는 것을 보장하기 위해 활성 카트리지(70)의 상류 지점에서 재순환 회로내에 위치될 수 있다. 가스 유량계(도시되지 않음)는 가스 공급원과 산소 공급기(60) 사이에 연결될 수 있으며; 당해 기술 분야에서 일반적으로 알려진 바와 같이, 그러한 가스 유량계는 산소 공급기(60)에 전달되는 산소량의 조절을 용이하게 하여, 활성 카트리지(70)내에 유지되는 치료적 활성 세포를 유지하기에 충분한 산소 공급을 보장한다.

시스템(10)은 연속 치료를 제공하도록 설계될 수 있다; 따라서, 하나 이상의 보조 배터리 또는 다른 무정전 전원 공급 장치가 시스템(10)의 다양한 위치에 제공될 수있다.

환자에게 전체 혈액을 되돌려 보내는 것은 환자의 신체 상태 및 내부 혈압 요건에 따라 밸브 조립체를 이용하거나 또는 유속을 조절하는 것을 포함할 수 있다. 시스템(10)은 접합부(15)의 하류 위치에서 하기 특징 또는 하드웨어의 일부 또는 전부를 이용하거나 포함할 수 있다: 정밀한 압력 제어 또는 유동 조절을 가능하게 하고 동적으로 조절 가능한 밸브 조립체; 상류 압력 변동이 혈류 방향을 역전시키는 것을 방지하는 안전 밸브 또는 역류 제한기; 및 가스 버블 검출 및 제거 장치 또는 장치들을 포함한다.

데이터 수집 및 분석과 관련하여, 하나 이상의 인라인 혈액 가스 분석기가 활성 카트리지(70)의 상류 또는 하류(또는 둘 다)에 구현될 수 있다. 두 개의 가스 분석기가 상류 및 하류에 배치되는 경우, 활성 카트리지(70)의 상류 측 및 하류 위치 모두에서 산소 및 pH 차이는 치료 중 시간에 따라 치료용 세포 기능의 중요한 측정치를 제공할 수 있다. 이러한 측정은 복수의 인라인 분석기들을 사용하여 실시간으로 이루어질 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 실시예를 추가로 예시하기 위해 제공되나, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 하기 예들이 사용될 수 있는 것들의 전형적이지만, 당업자에게 알려진 다른 절차, 방법론 또는 기술이 대안적으로 사용될 수 있다.

예 1

알부민 결합 능력의 증가

실험: 1차 간세포가 알부민 결합 독소를 감소시키고 ABiC를 증가시키기 위해 차콜 필터로 처리하기 전후에 간 기능 부전 환자의 헤파린화된 혈장과 함께 배양되었다.

알부민 결합 독소의 감소 및 ABiC의 개선은 지질 방울(미토콘드리아 기능이상의 지표로서)의 감소, "라이브 데드" 테스트에서 보여지는 것처럼 증가된 세포내 칼슘에 기인한 세포 자멸의 지표로서 "기포(blebbing)"의 감소를 가져온다.

1차 간세포가 알부민 결합 독소를 감소시키고 ABiC를 증가시키기 위해 차콜 필터로 처리하기 전후에 간 기능 부전 환자의 헤파린화된 혈장과 함께 배양되었다. "거품(Foamy)"세포가 치료 전에 관찰되고 "기포(blebbing)", 간 세포 내에서 세포 자멸 및 여러 지질 방울의 광 현미경 증상을 나타낸다. 알부민 결합 독소가 감소되어 혈장 내 ABiC를 개선되어 상기 증상을 예방하는 것으로 관찰되었다(데이터는 나타내지 않음).

본 발명은 예시적인 방식으로 특정 실시예를 참조하여 상세히 설명되고 제한적으로 설명되지는 않는다. 기술 분야의 당업자들은 설명된 예시적인 실시예들에 대한 다양한 수정들이 본 개시의 범위에 속하고 고려되는 것을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항의 범위에 의해서만 한정되는 것으로 간주되어야 한다.

Claims

체외 해독 시스템으로서, 상기 체외 해독 시스템은:
(a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로;
(b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되고 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로;
(c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부; 및
(d) 재순환 회로 내에서 혈액으로부터 저 분자량 물질을 한외 여과물의 유동속으로 증가된 수송을 허용하도록 작동하는 확산 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 확산 성분은 재순환 회로 내의 한외 여과물의 유동 및 한외 여과 생성기 내의 혈액 흐름이 반투막에 의해 분리되어 한외 여과물의 흐름과 혈액의 흐름이 반투막의 마주보는 측부들을 따라 향하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제2항에 있어서, 막을 따른 한외 여과물의 흐름은 혈액의 흐름과 평행하거나 반대인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제2항에 있어서, 막을 따르는 한외 여과물의 흐름은 재순환 회로로 들어가는 막을 가로 질러 생성되는 한외 여과물의 흐름보다 큰 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제4항에 있어서, 재순환 회로 내에서 막을 따르는 한외 여과물의 유동은 막을 가로 질러 생성되는 한외 여과물의 유동보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 배 더 큰 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제5항에 있어서, 대류 교차 흐름은 한외 여과 펌프에 의해 달성된 활성 여과에 의해 유도되어, 재순환 도관으로부터 한외 여과물이 혈액속으로 다시 펌핑되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제6항에 있어서, 상기 한외 여과물은 혈액 유속의 50%, 30% 또는 25%까지의 유속으로 펌핑되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제2항에 있어서, 상기 반투막은 약 1,000,000 Da, 500,000 Da 또는 120,000 Da 미만의 컷 - 오프(cut-off) 값을 갖는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제2항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물의 처리를 수행하도록 작동하는 활성 셀을 포함하는 활성 카트리지를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 포도당을 가진 한외 여과물을 주입하도록 작동가능한 포도당 펌프를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 산소화하도록 작동하는 산소 공급기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 치료를 모니터하도록 동작하는 혈액 가스 분석기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물 생성기의 하류에서 한외 여과물의 조성을 분석하도록 작동하는 누출 감지기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 혈액 회로는 미리 정해진 유속으로 상기 혈액을 전달하도록 작동하는 혈액 펌프를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 한외 여과물 생성기는 중공 섬유 필터 카트리지를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 중공 섬유 필터 카트리지는 미리 결정된 분자량 컷 - 오프(cut-off)를 갖는 반투막을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제16항에 있어서, 상기 반투막이 알부민을 투과시키는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제17항에 있어서, 상기 반투막은 대다수의 피브리노겐을 투과시키지 않는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제15항에 있어서, 상기 중공 섬유 필터 카트리지는 합성 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제19항에 있어서, 상기 합성 섬유는 폴리설폰 인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 항응고제를 가진 혈액을 주입하도록 작용하는 항응고제 주입 펌프를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제21항에 있어서, 항응고제가 헤파린인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 미리 정해진 온도로 유지하도록 작동하는 가열 챔버를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 미리 정해진 온도로 유지하도록 작동하는 열 교환기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제9항에 있어서, 상기 재순환 회로는 선택된 유속으로 상기 활성 카트리지를 통해 상기 한외 여과물을 순환시키도록 작동하는 재순환 펌프를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제25항에 있어서, 상기 재순환 펌프에 의해 유지되는 상기 선택된 유속은 상기 혈액 회로에서 유지되는 유속과 상이한 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1항에 있어서, 상기 도관 접합부의 상류위치에서 상기 한외 여과물을 여과하도록 작동하는 필터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제27항에 있어서, 상기 필터는 중공 섬유 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제28항에 있어서, 상기 필터는 차콜 필터, 암모니아 트랩 및 기계적 필터 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
체외 해독 시스템으로서, 상기 체외 해독 시스템은:
(a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로;
(b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되고 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로;
(c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부;
(d) 알부민 결합 독소를 감소시키고 알부민 결합 능력(ABiC)을 증가시키도록 작동하는 알부민 해독 성분(ADC)을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 ADC는 ADC를 통해 유동하기 전에 ABiC와 비교하여 ABiC를 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100% 증가시키도록 작동할 수 있는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 ADC는 담즙산의 총 농도를 50μmol/l, 40μmol/l, 30μmol/l, 20μmol/l 또는 10μmol/l 미만으로 감소시키는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 ADC는 상기 한외 여과기 생성기의 상류위치에서 상기 혈액 회로내에 배치되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 ADC는 상기 재순환 회로 내에 배치되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제34항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물의 처리를 수행하도록 작동하는 활성 셀을 포함하는 활성 카트리지를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제35항에 있어서, 상기 ADC는 상기 활성 카트리지의 상류에 위치하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제35항에 있어서, 상기 활성 셀은 인간 간모세포종 세포인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제37항에 있어서, 상기 활성 셀은 C3A 세포인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 포도당을 가진 상기 한외 여과물을 주입하도록 작용하는 포도당 펌프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 산소화하도록 작동하는 산소 공급기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 치료를 모니터하도록 동작하는 혈액 가스 분석기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 ADC는 활성탄을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제42항에 있어서, 상기 ADC는 차콜 필터인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제43항에 있어서, 상기 ADC는 상기 한외 여과물의 상류에서 상기 혈액 회로 내에 배치되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 ADC는 생물학적 알부민 투석 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제45항에 있어서, 상기 ADC는 상기 능동 카트리지의 상류에서 상기 재순환 회로 내에 배치되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물 생성기 하류위치에서 한외 여과물의 조성을 분석하도록 작동하는 누출 검출기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 혈액 회로는 미리 정해진 유속으로 상기 혈액을 전달하도록 작동하는 혈액 펌프를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 한외 여과물 생성기는 중공 섬유 필터 카트리지를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제49항에 있어서, 상기 중공 섬유 필터 카트리지는 미리 결정된 분자량 컷 오프(cut-off)를 갖는 반투막을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제50항에 있어서, 상기 반투막이 알부민을 투과시키는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제51항에 있어서, 상기 반투막은 대부분의 피브리노겐을 투과시키지 않는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제50항에 있어서, 상기 중공 섬유 필터 카트리지는 합성 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제53항에 있어서, 합성 섬유가 폴리설폰인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 항응고제를 가진 혈액을 주입하도록 작용하는 항응고제 주입 펌프를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제55항에 있어서, 항응고제가 헤파린인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 미리 정해진 온도로 유지하도록 동작하는 가열 챔버를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제30항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 예정된 온도로 유지하도록 작동하는 열 교환기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제35항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 선택된 유속으로 상기 활성 카트리지를 통해 순환시키도록 작동하는 재순환 펌프를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제59항에 있어서, 상기 재순환 펌프에 의해 유지되는 상기 선택된 유속은 상기 혈액 회로에서 유지되는 유속과 다른 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제60항에 있어서, 상기 도관 접합부의 상류에서 상기 한외 여과물을 여과하도록 작동하는 필터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제61항에 있어서, 상기 필터는 중공 섬유 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제62항에 있어서, 상기 필터는 챠콜 필터, 암모니아 트랩 및 기계적 필터 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
체외 해독 시스템으로서, 상기 체외 해독 시스템은:
(a) 환자에게 연결되고 혈액을 환자로부터 한외 여과물 생성기를 통해 환자에게 다시 전달하도록 작동하는 혈액 회로;
(b) 상기 한외 여과물 생성기에 결합되고 상기 한외 여과물 생성기로부터 한외 여과물을 인출하고 상기 혈액의 세포 성분과 독립적으로 한외 여과물을 처리하도록 작동하는 재순환 회로;
(c) 환자에게 재도입하기 전에 재순환 회로 내의 한외 여과물 및 혈액 회로 내의 세포 성분을 재결합하도록 작동하는 도관 접합부;
(d) 구연산염 주입 포트; 및
(e) 용액으로부터 구연산염을 제거하도록 작동하는 구연산염 제거 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 구연산염 주입 포트는 상기 한외 여과물 생성기의 상류 위치에서 혈액 회로에 있는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제65항에 있어서, 구연산염 제거 성분은 재순환 회로내에 배열되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제66항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물의 처리를 수행하도록 작동하는 활성 셀을 포함하는 활성 카트리지를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제67항에 있어서, 상기 구연산염 제거 성분은 상기 활성 카트리지의 상류에 위치하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제68항에 있어서, 상기 활성탄을 통해 처리되기 전에 구연산염은 한외 여과물로부터 제거되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 구연산염 제거 성분은 구연산염을 제거하도록 작동가능한 투석기이거나 구연산염 흡수 장치인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 한외 여과물 생성기는 반투막을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제71항에 있어서, 막의 피브리노겐에 대한 체질 계수는 약 30%, 20% 또는 10% 미만인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제72항에 있어서, 상기 환자로부터의 혈액은 포스트 막 구연산염 농도를 약 0.8 밀리몰/ℓ, 0.5 밀리몰/ℓ 또는 0.35 밀리몰/ℓ 미만으로 유지하기 위한 속도로 구연산염에 의해 항응고되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제73항에 있어서, 재순환 회로에서 활성 카트리지를 통해 처리되기 전에 구연산염은 한외 여과물로부터 제거되는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 이온화된 칼슘을 검출하기 위한 센서를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제75항에 있어서, 이온화된 칼슘 주입 포트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제76항에 있어서, 상기 센서 및 상기 이온화 칼슘 주입 포트는 구연산염을 제거하도록 작동 가능한 상기 성분의 하류에 위치하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제67항에 있어서, 상기 활성 셀은 인간 간모세포종 세포인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제78항에 있어서, 상기 활성 셀은 C3A 세포인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 포도당을 가진 상기 한외 여과물을 주입하도록 작용하는 포도당 펌프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 산소화하도록 작동하는 산소 공급기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 치료를 모니터하도록 동작하는 혈액 가스 분석기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물 생성기의 하류에서 한외 여과물의 조성을 분석하도록 작동하는 누출 감지기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 혈액 회로는 미리 정해진 유속으로 상기 혈액을 전달하도록 작동하는 혈액 펌프를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 한외 여과물 생성기는 중공 섬유 필터 카트리지를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제85항에 있어서, 상기 중공 섬유 필터 카트리지는 미리 결정된 분자량 컷 - 오프(cut-off)를 갖는 반투막을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제86항에 있어서, 상기 반투막이 알부민을 투과시키는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제87항에 있어서, 상기 반투막은 대다수의 피브리노겐을 투과시키지 않는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제88항에 있어서, 상기 중공 섬유 필터 카트리지는 합성 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제89항에 있어서, 상기 합성 섬유는 폴리설폰인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 항응고제를 가진 혈액을 주입하도록 작용하는 항응고제 주입 펌프를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제91항에 있어서, 항응고제가 헤파린인 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 미리 정해진 온도로 유지하도록 작동하는 가열 챔버를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제64항에 있어서, 상기 재순환 회로는 상기 한외 여과물을 미리 정해진 온도로 유지하도록 작동하는 열 교환기를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제67항에 있어서, 상기 재순환 회로는 선택된 유속으로 상기 활성 카트리지를 통해 상기 한외 여과물을 순환시키도록 작동하는 재순환 펌프를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제95항에 있어서, 상기 재순환 펌프에 의해 유지되는 상기 선택된 유속은 상기 혈액 회로에서 유지되는 유속과 상이한 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제96항에 있어서, 상기 도관 접합부의 상류위치에서 상기 한외 여과물을 여과하도록 작동하는 필터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제97항에 있어서, 상기 필터는 중공 섬유 필터를 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제98항에 있어서, 상기 필터는 차콜 필터, 암모니아 트랩 및 기계적 필터 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 체외 해독 시스템.
제1-29항, 제30-63항 또는 제64-99항 중 어느 한 항을 따르는 장치를 통해 대상자의 혈액을 순환시키는 것을 포함하는 체외 해독을 수행하는 방법.
제1-29항, 제30-63항 또는 제64-99항 중 어느 한 항을 따르는 장치를 통해 대상자로부터 혈액을 순환시키고 상기 혈액을 대상자에게 다시 도입하는 것을 포함하는 대상자의 간질환 또는 질병을 치료하는 방법.