KR20180017549A - 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물 - Google Patents

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 보유한 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격을 갖는 유레아 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염이 유효 성분으로 함유되어 있는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물 {Urea compounds containing 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one skeleton as protein kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나아제 저해제로서의 활성을 가지는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격을 갖는 유레아 화합물, 상기 상기 화합물을 활성성분으로 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 위치하는 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식을 유발하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 담당하고 있다.
생체의 항상성 유지를 위해서 생체 내 신호 전달 체계는 켜짐과 꺼짐이 원활하게 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현은 정상적인 세포 내 신호 전달체계를 붕괴시켜서 (주로 생체 내 신호 전달이 계속 되는 상태) 암, 염증, 대사성 질환, 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 비정상 세포 성장 질환을 유발하는 대표적인 단백질 키나아제로는 Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/cyclinE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, FLT3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB 등이 있다. 따라서 여러 단백질 키나아제 중에서도 특정 키나아제에 대한 선택적 저해활성을 가지는 화합물 개발을 통해 표적항암제를 개발하고자 하는 연구가 진행되고 있다.
한편, 급성골수성백혈병 (Acute Myeloid Leukemia, AML)은 치명적인 혈액질환 중 하나로서, 혈액세포가 비정상적으로 분화하면서 끊임없이 증식하는 질병이다. 급성골수성백혈병 (AML)환자의 16% 이상이 점 돌연변이 된 RAS (small G단백질) 단백질을 가지고 있으며, RAS 동효소 중에서 NRAS 돌연변이가 대부분 (10% 이상)을 차지한다. 이러한 이유로 NRAS G단백질은 AML을 치료하기 위한 유망한 약물표적으로 간주되어 왔다. 원암유전자인 RAS가 돌연변이 되면 지속적으로 RAS가 활성화 (gain-of-function)되고, RAS 하위의 다양한 신호체계가 활성화 되어 암세포 성장이 가속화된다.
지난 40년 동안 RAS 점 돌연변이 종 또는 RAS하위의 주요 신호분자가 표적으로 제안되었지만 돌연변이 RAS 신호체계의 복잡성과 보상효과로 인해 in vivo 실험과 임상실험까지 이어지지 못했다. 예를 들어, RAS 하위의 주요 분자인 MEK을 저해하는 selumetinib (AZD 6244)은 임상 2상에서 NRAS 돌연변이 유전자를 가진 AML환자 3명 모두에서 치료효과를 보이지 않았다. 이 외에 표적을 찾기 위한 시도로 RNA interference 스크리닝을 통해 KRAS 돌연변이와 유전적으로 합성치사 관계에 있는 단백질 (TBK1, STK33 그리고 GATA2)들을 밝혔다. 하지만 이 역시도 임상적인 치료효과를 얻지 못했다. 특히 STK33의 경우 전 임상단계에서 세포 기반의 약리학적 스크리닝 (pharmacologic screening)을 통해 KRAS 돌연변이와 합성치사원리를 이용한 치료전략이 성립될 수 없음이 증명되었다. 또한, 최근에 세포기반의 약리학적 스크리닝을 통해 RAS 돌연변이 신호전달체계를 선택적으로 저해하는 화합물 (GNF 7)을 확보하고, 전임상 백혈병 모델에서의 저해효과를 확인한 바 있다. 상기 GNF 7 화합물의 작용기전은 RAS 돌연변이 하위에서 특이적으로 세포성장에 기여하는 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제를 동시에 저해하는 것이다. 이는 실제 NRAS 돌연변이를 갖는 AML 환자 세포 샘플에서도 그 효능을 나타내었다. GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해제는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 다양한 혈액암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다.
한편, 국제공개특허 WO 2005-011597호 (특허문헌 1)에는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온을 모핵구조로 가지는 아마이드 화합물이 개시되어 있고, 상기 화합물이 Abl, BCR-Abl 등 키나아제 활성으로 야기되는 질환 또는 증상의 치료에 유효함이 개시되어 있다. 하지만, 상기 특허문헌 1에서는 BCR-Abl 저해활성을 근거로, 아마이드 화합물을 만성골수성백혈병 (chronic Myelogenous Leukemia, CML) 치료제로 유용함이 개시되어 있을 뿐이다.
WO 2005011597
Choi HG, Ren P, Adrian F, et al. A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl. J. Med. Chem., 2010; 53(15): 5439-5448. Nonami, A.; Sattler, M.; Weisberg, E.; Liu, Q.; Zhang, J.; Patricelli, M. P.; Christie, A. L.; Saur, A. M.; Kohl, N. E.; Kung, A. L.; Yoon, H.; Sim, T.; Gray, N. S.; Griffin, J. D., Identification of novel therapeutic targets in acute leukemias with NRAS mutations using a pharmacologic approach. Blood 2015, 125 (20), 3133-43. Luo T, Masson K, Jaffe JD, et al. STK33 kinase inhibitor BRD-8899 has no effect on KRASdependent cancer cell viability. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109(8): 2860-2865. Jain N, Curran E, Iyengar NM, et al. Phase II study of the oral MEK inhibitor selumetinib in advanced acute myelogenous leukemia:a University of Chicago phase II consortium trial. Clin Cancer Res. 2014; 20(2): 490-498. Johnson, D. B.; Smalley, K. S.; Sosman, J. A., Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2014, 20(16), 4186-92.
따라서 본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해활성을 가지는 신규의 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 함유하는 암질환의 치료, 예방 및 경감에 유용한 약학조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규의 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체가 유효성분으로 함유하는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환의 치료제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격의 유레아 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
A 및 B는 각각 C6-C15 아릴기, 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기를 나타내고,
R1 및 R2는 할로젠원자, 옥소기(=O), C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-O-(C1-C6 알킬), -O-C(O)-(C1-C6 알킬), -NR1R2, -C(O)-NR1R2, 또는 -O-(C1-C6 알킬)-NR5R6 를 나타내고,
R3은 수소원자, C1-C6 알킬기, -O-(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C6 알킬)를 나타내고,
R4는 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 -O-(C1-C6 알킬)를 나타내고;
R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 또는 R1 및 R2가 결합하여 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클기는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, -(C1-C6 하이드록시알킬), -O-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고,
m 및 n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 화합물은 ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1, LATS2 등 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 치료, 예방 및 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히 본 발명에 따른 화합물은 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 억제활성이 우수하므로, NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 급성골수성백혈병 (AML) 치료에 유효하다.
도 1은 본 발명의 화합물에 대하여 100 종의 키나아제의 저해효능을 측정한 결과를 도식화한 그림이다. 도 1에서는 단백질 키나아제 증식 저해능을 원의 크기로 나타내었다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 골격을 갖는 유레아 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
A 및 B는 각각 C6-C15 아릴기, 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기를 나타내고,
R1 및 R2는 할로젠원자, 옥소기(=O), C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-O-(C1-C6 알킬), -O-C(O)-(C1-C6 알킬), -NR1R2, -C(O)-NR1R2, 또는 -O-(C1-C6 알킬)-NR5R6 를 나타내고,
R3은 수소원자, C1-C6 알킬기, -O-(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C6 알킬)를 나타내고,
R4는 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 -O-(C1-C6 알킬)를 나타내고;
R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 또는 R1 및 R2가 결합하여 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클기는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, -(C1-C6 하이드록시알킬), -O-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고,
m 및 n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 다이사이클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물 또는 용매화물도 포함한다. 상기한 수화물 또는 용매화물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로' 또는'할로젠원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 사이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 사이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 사이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '할로알킬기'는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로젠원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 10개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함한다. 이러한 할로알킬기를 구체적으로 예시하면, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-다이클로로에틸기, 1,1-다이클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '알콕시기'는 -O-(C1-C10 알킬)로서, 구체적으로 예시하면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, tert-부톡시기, 사이클로헥실옥시기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로사이클기'는 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 또는 6원의 지방족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로사이클기를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로푸란닐기, 2,3-다이하이드로푸란닐기, 2,5-다이하이드로푸란닐기, 피롤리딘닐기, 2,3-다이하이드로피롤리딘닐기, 2,5-다이하이드로피롤리딘닐기, 테트라하이드로-2H-피라닐기, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐기, 4H-피라닐기, 피페리딘닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐기, 1,4-다이하이드로피리디닐기, 피페라지닐기, N-보호된 피페라지닐, 몰포리노기 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 헤테로사이클기는 -OH, C1-C10 알킬기, -(C1-C10 하이드록시알킬), -O-(C1-C10 알킬), -C(O)-(C1-C10알킬), 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명에서의 '아릴'은 6개에서 15개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 아릴기를 구체적으로 예시하면, 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로아릴'은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족고리기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴은 싸이오펜닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기 등이 포함될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 A는 페닐기, 피리디닐기, 피라졸기를 나타내고, 상기 B는 페닐기를 나타내고, 상기 R1은 C1-C6 알킬기, -C(O)-(C1-C6 알킬), -NR1R2, 또는 -C(O)-NR1R2를 나타내고, 상기 R2는 할로젠원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, -O-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 할로알킬)를 나타내고, 상기 R3은 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 상기 R4는 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 상기 R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 또는 R1 및 R2가 결합하여 피페리딘, 피페라지닐 및 몰포릴 중에서 선택된 헤테로사이클기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클기는 C1-C6 알킬기, -C(O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 m 및 n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 피페리디닐기, 4-(카바모일)피페리디닐기, 피페라지닐기, 4-(에틸)피페라지닐기, 4-(아세틸)피페라지닐기, 4-(카바모일)피페라지닐기, -C(O)NHCH3, -C(O)NH-사이클로프로판, -C(O)-피페리딘, -C(O)-피페라진, 또는 -C(O)-4-(에틸)피페라진을 나타내고, 상기 m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R2는 클로로, 플루오로, 메틸기, 메톡시기, 에틸기, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고, 상기 m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 1);
1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-페닐유레아 (화합물번호 2);
1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)유레아 (화합물번호 3);
1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아 (화합물번호 4);
1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(o-톨릴)유레아 (화합물번호 5);
1-(2,3-다이클로로페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 6);
1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아 (화합물번호 7);
1-(3-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 8);
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 9);
1-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 10);
1-(3-(7-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 11);
1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 12);
1-(3-(7-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 13);
1-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 14);
5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 15);
N-사이클로프로필-5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)피콜린아마이드 (화합물번호 16);
1-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 17);
1-(5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복사마이드 (화합물번호 18).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물이 유효성분으로 포함된 약학조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 약학조성물은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 상기 단백질 키나아제는 구체적으로 ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1, LATS2 등이 포함될 수 있다.
따라서 본 발명의 약학조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암질환은 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선증, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 건선, 또는 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히, 본 발명의 약학조성물은 GCK와 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해활성을 가지고 있으므로, NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환 예를 들면 흑색종, 대장암, 갑상선 암, 다양한 혈액암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 NRAS 돌연변이 세포주 (OCI-AML3)의 증식 억제 활성을 나타내면서 야생형-NRAS AML세포주에 대해서는 억제활성을 나타내지 않으므로, 급성골수성백혈병 (AML) 치료제로서 특히 유효하다.
본 발명의 약학조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기 실시예, 제제예, 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 하기의 실시예, 제제예, 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[대표합성예 1]
Figure pat00003

단계 1-1 : 2,4-다이클로로-5-(클로로메틸)피리미딘
톨루엔 (8.4 mL)에 5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4-다이올 (3 g, 21.1 mmol) 및 다이다이소프로필에틸아민 (11 mL, 63.3 mmol)을 가한 후, 질소기체를 5분 동안 주입하여 혼합용액에 포함된 기체를 제거하였다. 이후 0℃ 얼음물 중탕에 반응 용기를 넣고 POCl3 (9.8 mL, 105.5 mmol)을 가한 뒤 110℃로 데워진 오일 중탕에 반응 용기를 옮기고 1시간 동안 교반하였다. 이후 반응이 종결되면 반응액을 상온으로 식혀 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (3.20 g, 76.7%)를 투명한 액체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 4.64 (s, 2H).
단계 1-2: N-((2,4-다이클로로피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-5-니트로아닐린
2,4-다이클로로-5-(클로로메틸)피리미딘 (2.4 g, 12.2 mmol)과 2-메틸-5-니트로아닐린 (1.48 g, 9.76 mmol)을 아세톤 (12 mL)에 용해한 후, 요오드화나트륨 (2.2 g, 14.6 mmol), 탄산칼륨 (2.5 g, 18.3 mmol)을 첨가하고 50℃에서 24시간 교반하였다. 반응이 종결되면 상온으로 식히고 셀라이트 패드를 이용해 여과하였다. 여과액을 다이클로로메탄과 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (2.83 g, 74.3%)를 노란 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
단계 1-3: 2-클로로-N-메틸-5-(((2-메틸-5-나이트로페닐)아미노)메틸)피리미딘-4-아민
N-((2,4-다이클로로피리미딘-5-일)메틸)-2-메틸-5-니트로아닐린 (2.83 g, 9.04 mmol)을 1,4-다이옥세인에 녹였다. 2M 농도의 메틸아민/메탄올 혼합액 (4.52 mL, 18.1 mmol)과 다이아이소프로필에틸아민 (4.7 mL, 27.1 mmol)을 첨가하고 60℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응이 종결되면 상온으로 식히고 다이클로로메탄과 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (2.15 g, 77.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H).
단계 1-4: 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-나이트로페닐)-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온
2-클로로-N-메틸-5-(((2-메틸-5-나이트로페닐)아미노)메틸)피리미딘-4-아민 (5.12 g, 16.6 mmol)을 THF (50 mL)에 녹이고 0℃ 얼음물 중탕에 반응 용기를 넣어 교반하였다. 트라이포스진 (2.5 g, 8.2 mmol)을 넣고 트라이에틸아민 (11.6 mL, 83 mmol)을 천천히 가한 뒤 70℃로 데워진 오일 중탕에 반응 용기를 옮기고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 상온으로 식히고 다이클로로메탄과 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (3.46 g, 62.5%)을 하얀 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.2, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
단계 1-5: 1-메틸-3-(2-메틸-5-니트로페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온
7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-나이트로페닐)-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.1 g, 3.3 mmol)을 2-부탄올 (16.5 mL)에 녹였다. 6-메틸피리딘-3-아민 (256.9 mg, 3.3 mmol)과 탄산칼륨 (2.2 g, 6.6 mmol)을 넣고 반응용기를 110℃로 데워진 오일 중탕에 반응 용기를 옮기고 Pd2(dba)3 (604.3 mg, 0.66 mmol) 및 Xphos (314.6 mg, 0.66 mmol)을 넣고 90분 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트 패드를 이용해 여과하여 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 목적화합물 (863.8 mg, 64.6%)을 노란 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.66 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz), 8.14 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
단계 1-6: 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온.
THF/메탄올/물 (4:2:1, 17.5 mL)의 혼합용액에 1-메틸-3-(2-메틸-5-니트로페닐)-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (215.2 mg, 0.53 mmol) 및 염화암모늄 (567 mg, 10.6 mmol)을 가한 후, 철 파우더(296 mg, 5.3 mmol)를 넣고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 상온으로 식히고 셀라이트 패드를 이용해 여과하였다. 여과액을 다이클로로메탄과 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하여 목적화합물 (189.5 mg, 95.2%)을 연노란 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
단계 1-7: 1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 1)
3-(5-아미노-2-메틸페닐)-1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (40 mg, 0.11 mmol)을 THF (2.2 mL)에 녹인 후 2-메톡시페닐아이소사이아네이트 (0.02 mL, 0.14 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 1시간 후 반응이 완료되면 다이클로로메탄과 물을 이용해 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (25.3 mg, 43.8%)를 하얀 고체로 얻었다.
상기 대표합성예 1의 방법에 의거하여 화합물번호 1 ~ 10의 화합물을 합성하였다.
화합물번호 1. 1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아의 합성
Figure pat00004
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 1.2Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.70 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
화합물번호 2. 1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-페닐유레아의 합성
Figure pat00005
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 5H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
화합물번호 3. 1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)유레아의 합성
Figure pat00006
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 1.47 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.7 (d, J = 14.4 Hz, 1H). 4.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
화합물번호 4. 1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아의 합성
Figure pat00007
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.8, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
화합물번호 5. 1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(o-톨릴)유레아의 합성
Figure pat00008
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.17 (m, 5H), 6.93 (td, J = 1.2 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
화합물번호 6. 1-(2,3-다이클로로페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아의 합성
Figure pat00009
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
화합물번호 7. 1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아의 합성
Figure pat00010
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
화합물번호 8. 1-(3-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아의 합성
Figure pat00011
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.8 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.87 (qd, J = 0.8 Hz, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (qd, J = 0.8 Hz, J = 2.8 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 0.8, J = 14.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
화합물번호 9. 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아의 합성
Figure pat00012
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 4.69 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.07 (s, 1H).
화합물번호 10. 1-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 10)의 합성
Figure pat00013
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
[대표합성예 2]
Figure pat00014

단계 2-1: 3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온
THF/메탄올/물 (4:2:1, 17.5 mL)의 혼합용액에 7-클로로-1-메틸-3-(2-메틸-5-나이트로페닐)-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (1.4 g, 4.2 mmol) 및 염화암모늄 (4.5 g, 84 mmol)을 가한 후, 철 파우더 (2.3 g, 42 mmol)을 넣고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 상온으로 식히고 셀라이트 패드를 이용해 여과하였다. 여과액을 다이클로로메탄과 물을 이용해 추출하였다. 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하여 목적화합물 (1.1 g, 87.3%)을 연노란 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)
단계 2-2: 1-(3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아
3-(5-아미노-2-메틸페닐)-7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.33 mmol)을 THF (6.6 mL)에 녹인 후 2-메톡시페닐아이소사이아네이트 (0.06 mL, 0.43 mmol)을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 1시간 후 반응이 완료되면 다이클로로메탄과 물을 이용해 추출하고 모아진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (127.1 mg, 85%)를 하얀 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.6, 1H), 4.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
단계 3: 1-(3-(7-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 11)
1-(3-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (80 mg, 0.17 mmol)을 2-부탄올 (0.85 mL)에 녹였다. 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린 (38 mg, 0.19 mmol)과 탄산칼륨 (70.5 mg, 0.51 mmol)을 넣고 반응용기를 110℃로 데워진 오일 중탕에 반응 용기를 옮기고 Pd2(dba)3 (31 mg, 0.03 mmol) 및 Xphos (16.2 mg, 0.03 mmol)을 넣고 90분 교반하였다. 반응이 종결되면 셀라이트 패드를 이용해 여과하여 농축하였다. 잔사를 MPLC로 정제하여 목적화합물 (73.2 mg, 66.8%)을 하얀 고체로 얻었다.
상기 대표합성예 2의 방법에 의거하여 화합물번호 11 ~ 18의 화합물을 합성하였다.
화합물번호 11. 1-(3-(7-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아의 합성
Figure pat00015
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz,. 1H), 6.93 (td, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 4.66 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (t, J = 4 Hz, 4H), 2.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 2Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
화합물번호 12. 1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아의 합성
Figure pat00016
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.91 (m, 2 H), 4.67 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
화합물번호 13. 1-(3-(7-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아의 합성
Figure pat00017
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.1 (dd, J = 1.6Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.8 Hz, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 1.6 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
화합물번호 14. 1-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아의 합성
Figure pat00018
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 1.6 Hz, J = 7.6Hz, 1H), 6.87 (td, J = 1.2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.35 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물번호 15. 5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸피콜린아마이드의 합성
Figure pat00019
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.1 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 2 Hz, J = 8Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.80 (d, 4.8 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H).
화합물번호 16. N-사이클로프로필-5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)피콜린아마이드의 합성
Figure pat00020
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H) 8.34 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 1.6 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14 Hz, 1H), .3.87 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 0.67 (m, 4H).
화합물번호 17. 1-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아의 합성
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (m , 2H), 7.02 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 1.2 Hz, J = 8Hz, 1H), 6.88 (td, J = 1.2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (t, 4.8 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.45 (t, 4.8 Hz, 4H), 2.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물번호 18. 1-(5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복사마이드의 합성
Figure pat00022
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 1.2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.67 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.74 (td, J = 2.4 Hz, J = 12.4 Hz, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.74 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.50 (qd, J = 4 Hz, J = 12.4 Hz, J = 24.4 Hz, 2H).
[실험예]
실험예 1. 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성 (%저해능)을 측정하기 위하여, 하기 표 1에 나타낸 키아나제 패널(full kinase panel)에서 생화학적 어세이를 수행하였다.
실험화합물로서는 1-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 14)를 사용하였다. 실험화합물을 1 μM 단일 농도 처리 시에 키나아제의 저해효능을 측정하여 잔여 %효소활성 값을 산출하였다. 산출된 잔여 %효소활성 값이 30% 이하 (즉 70% 이상 저해된 경우)인 키나아제를 아래와 같이 나타내었다.
<70% 이상의 저해능을 가지는 키나아제>
ABL1, FGFR2, TAOK2/TAO1, EPHA5, EPHB2, EPHB3, RET, LYN B, EPHA2, FRK/PTK5, EPHA8, LCK, EPHB4, FYN, KHS/MAP4K5, DDR1, EPHA3, P38a/MAPK14, EPHA4, FMS, EPHB1, HCK, FGFR1, ABL2/ARG, EPHA6, c-Src, ACK1, FLT4/VEGFR3, ERBB4/HER4, DDR2, KDR/VEGFR2, LYN, ZAK/MLTK, YES/YES1, BLK, FGR, MLCK2/MYLK2, TAOK1, BMX/ETK, BTK, EPHA1, JAK1, P38b/MAPK11, TIE2/TEK, FLT1/VEGFR1, TXK, SRMS, RAF1, SIK1, MLK3/MAP3K11, PEAK1, TRKA, EPHA7, GLK/MAP4K3, MLK2/MAP3K10, TEC, CSK, TRKC, FES/FPS, SIK2, FGFR3, BRK, YSK4/MAP3K19, ARAF, PDGFRb, TNK1, GCK/MAP4K2, PDGFRa, TNIK, TAK1, ERBB2/HER2, LIMK1, HIPK4, FER, EGFR, JAK2, HPK1/MAP4K1, TRKB, RIPK3, LOK/STK10, LIMK2, MLK1/MAP3K9, BRAF, MEKK3, MEK5, STK32B/YANK2, FGFR4, MEKK2, SLK/STK2, FLT3, PKAcg, TAOK3/JIK, TYRO3/SKY, SIK3, IR, LRRK2, PYK2, NEK11, p70S6K/RPS6KB1, LATS2.
또한, 도 1에는 본 발명의 화합물에 대하여 100 종의 키나아제의 저해효능을 측정한 결과 도식화한 도면을 첨부하였다.
실험예 2. GCK 및 ACK1 키나아제 억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 GCK 및 ACK1 두 가지 키나아제에 대한 저해능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 키나아제 저해능, GI50
GCK ACK1
화합물번호 1 B A
화합물번호 2 C A
화합물번호 3 D A
화합물번호 4 D A
화합물번호 5 C A
화합물번호 6 C A
화합물번호 7 C A
화합물번호 8 B A
화합물번호 9 C B
화합물번호 10 B B
화합물번호 11 A A
화합물번호 12 A A
화합물번호 13 A A
화합물번호 14 A A
화합물번호 15 C A
화합물번호 16 C A
화합물번호 17 A A
화합물번호 18 A B
[GI50의 분류]
A: 0.03 μM 미만, B: 0.03 ~ 0.1 μM,
C: 0.1 μM ~ 0.3 μM, D: 0.3 μM 이상
실험예 3. 증식억제 활성
본 발명의 화합물에 대하여 mt-NRAS (G12D) Ba/F3, U937 (wt-NRAS), OCI-AML3 (mt-NRAS) 세포주에서 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. 산출한 GI50 값은 하기 표 2에 나타내었다.
실험화합물 증식억제능 (GI50, μM)
OCI-AML3 (N-Ras Q61L) U937(N-Ras WT) Ba/F3(N-Ras G12D)
화합물번호 1 A D A
화합물번호 2 B D B
화합물번호 3 B D C
화합물번호 4 A D B
화합물번호 5 B D B
화합물번호 6 A D B
화합물번호 7 B D A
화합물번호 8 B D A
화합물번호 9 A D B
화합물번호 10 A D A
화합물번호 11 A B A
화합물번호 12 A D A
화합물번호 13 A D A
화합물번호 14 A D B
화합물번호 15 A D A
화합물번호 16 A D A
화합물번호 17 A B A
화합물번호 18 A D A
[GI50의 분류]
A: 0.5 μM 미만, B: 0.5 ~ 3.0 μM,
C: 3.0 μM ~ 5.0 μM, D: 5.0 μM 이상
상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 야생형-NRAS (U937)에 대해서는 저해활성이 저조하면서 NRAS 돌연변이 유전자를 가지는 인간 급성골수성백혈병 세포주 (OCI-AML3)에 대한 증식억제 활성을 가지고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 급성골수성백혈병 (AML) 치료제로 특히 유효함을 알 수 있다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00023

    상기 화학식 1에서,
    A 및 B는 각각 C6-C15 아릴기, 또는 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 14원의 헤테로아릴기를 나타내고,
    R1 및 R2는 할로젠원자, 옥소기(=O), C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 할로알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), -C(O)-O-(C1-C6 알킬), -O-C(O)-(C1-C6 알킬), -NR1R2, -C(O)-NR1R2, 또는 -O-(C1-C6 알킬)-NR5R6 를 나타내고,
    R3은 수소원자, C1-C6 알킬기, -O-(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C6 알킬)를 나타내고,
    R4는 수소원자, C1-C6 알킬기, 또는 -O-(C1-C6 알킬)를 나타내고;
    R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 또는 R1 및 R2가 결합하여 질소(N) 및 산소(O) 원자로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자가 포함된 5원 내지 6원의 헤테로사이클기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클기는 하이드록시기, C1-C6 알킬기, -(C1-C6 하이드록시알킬), -O-(C1-C6 알킬), -C(O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고,
    m 및 n은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 A는 페닐기, 피리디닐기, 피라졸기를 나타내고,
    상기 B는 페닐기를 나타내고,
    상기 R1은 C1-C6 알킬기, -C(O)-(C1-C6 알킬), -NR1R2, 또는 -C(O)-NR1R2를 나타내고,
    상기 R2는 할로젠원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, -O-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 할로알킬)를 나타내고,
    상기 R3은 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    상기 R4는 수소원자, 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    상기 R5 및 R6은 각각 수소원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 또는 R1 및 R2가 결합하여 피페리딘, 피페라지닐 및 몰포릴 중에서 선택된 헤테로사이클기를 형성할 수 있으며, 상기 헤테로사이클기는 C1-C6 알킬기, -C(O)-(C1-C6 알킬) 또는 -C(O)NH2에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고,
    상기 m 및 n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 피페리디닐기, 4-(카바모일)피페리디닐기, 피페라지닐기, 4-(에틸)피페라지닐기, 4-(아세틸)피페라지닐기, 4-(카바모일)피페라지닐기, -C(O)NHCH3, -C(O)NH-사이클로프로판, -C(O)-피페리딘, -C(O)-피페라진, 또는 -C(O)-4-(에틸)피페라진을 나타내고,
    상기 m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 클로로, 플루오로, 메틸기, 메톡시기, 에틸기, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고,
    상기 m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 1);
    1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-페닐유레아 (화합물번호 2);
    1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)유레아 (화합물번호 3);
    1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)유레아 (화합물번호 4);
    1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(o-톨릴)유레아 (화합물번호 5);
    1-(2,3-다이클로로페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 6);
    1-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)유레아 (화합물번호 7);
    1-(3-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 8);
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 9);
    1-(4-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 10);
    1-(3-(7-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 11);
    1-(2-메톡시페닐)-3-(4-메틸-3-(1-메틸-7-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)유레아 (화합물번호 12);
    1-(3-(7-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 13);
    1-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-카보닐)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 14);
    5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)-N-메틸피콜린아마이드 (화합물번호 15);
    N-사이클로프로필-5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)피콜린아마이드 (화합물번호 16);
    1-(3-(7-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-4-메틸페닐)-3-(2-메톡시페닐)유레아 (화합물번호 17);
    1-(5-((6-(5-(3-(2-메톡시페닐)유레이도)-2-메틸페닐)-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복사마이드 (화합물번호 18);
    또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 암 치료, 예방 및 경감용 약학조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 유효성분으로 함유되어 있는 NRAS 돌연변이로 유발되는 암 질환의 치료제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    흑색종, 대장암, 갑상선 암, 및 혈액암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 질환의 치료제.
  9. 제 7 항에 있어서,
    급성골수성백혈병 (AML)인 암 질환의 치료제.
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