KR20170105928A - 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물을 포함하는 정신장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물을 포함하는 정신장애의 예방 및 개선을 위한 경구 투여용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 수경 인삼(Hydroponic-cultured Panax ginseng) 추출물 및 쥐눈이콩(Rhynchosia Nulubilis) 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하고, 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 망상 장애, 강박 장애, 편두통, 스트레스, 기억 장애, 인지 장애, 주의력 장애, 불면증 장애 및 허혈 또는 뇌 외상 관련 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 정신 장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물을 개시한다.
본 발명에 따른 조성물은 전염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α 의 증가를 억제하고, 비활성 갑상선 호르몬 T4에서 활성화된 갑상선 호르몬 T3로의 비전환에 따른 갑상선 기능저하의 유발을 억제하며, 연수, 갑상선 및 부신에서 염증성 사이토카인iNOS, NF-κb 및 Nrf2의 발현을 억제하여, 항 우울 활성을 나타내어 정신장애의 예방 또는 개선 효과가 있다.
본 발명에 따른 조성물은 전염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α 의 증가를 억제하고, 비활성 갑상선 호르몬 T4에서 활성화된 갑상선 호르몬 T3로의 비전환에 따른 갑상선 기능저하의 유발을 억제하며, 연수, 갑상선 및 부신에서 염증성 사이토카인iNOS, NF-κb 및 Nrf2의 발현을 억제하여, 항 우울 활성을 나타내어 정신장애의 예방 또는 개선 효과가 있다.
Description
본 발명은 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물을 포함하는 정신장애의 예방 및 개선을 위한 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.
현대사회가 고령화 사회로 접어들면서 노인 우울증의 유병률은 전체 노인인구의 10∼15%, 직접적으로 우울증상을 보이는 비율은 전체 노인인구의 약 27%라고 한다. 물론 노인들은 신체적으로 질환 유발, 더 많은 심리적 상실을 겪음으로 인해 우울증 유발에 취약한 편이다. 그러나 노인뿐 아니라 젊은 사람들에서도 우울감을 호소하고 병원 진료를 받는 인구가 늘어나고 있는 실정이다. 또한, 우울증 질환을 가진 환자군으로 분류되면 치료제로, Desipramine, Imipramine, Imipramine oxide, Clomipramine, Amitriptyline, Nortriptyline, Fluoxetine, Citalopram, Paroxetine, Sertraline, Fluvoxamine, Escitalopram 등의 많은 약제가 처방되고 있다. 그렇지만 이러한 약제로 인한 부작용이 많은 것도 사실이다.
우울증과 관련하여 최근에는 각종 염증성 사이토카인의 역할로 인해 우울증이 발생하는 것으로 여겨 많은 연구가 진행되고 있다. 대표적 염증성 사이토카인인 IL-1β, TNF-α, IL-6, IFN-γ 등으로 인해 HPA 축을 활성화시킬 뿐만 아니라, 세로토닌(serotonin)의 전구물질인 트립토판(tryptophan)을 대사시켜 뇌에서의 합성이 결핍되어 우울증 유발을 일으킨다고 알려지고 있다.
한편, 쥐눈이콩(Rhynchosia Nulubilis)은 검정콩으로 작고 속이 녹색으로 동아시아 토착품종이다. 쥐눈이콩은 산화물질의 제거와 면역체계의 자극, 세포증식과 세포사멸에 관련된 유전자의 조절 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 쥐눈이콩을 포함하는 콩류들에서 항산화활성연구(Nam. S. Y., Kang.. M. Y., Screening of antioxidative activity of legume species, J. Korean Soc. Agric. Chem. Biotechnol., 32-38, 2003)와 환원력, 지질과산화 억제활성 및 ROS 제거활성, DNA 산화적 손상에 대한 억제능력을 가지는 것으로 알려지고 있다(이승욱, 박영우, 한양선, 장판식, 이종미, 김영석, 이재환, 반가 식품인 청육장 제조 중 이소플라본 분포 변화, KOR. J. FOOD SCI. TECHNOL. 141-145, 2009).
또한, 수경인삼(Hydroponic-cultured Panax ginseng)은 묘삼(苗蔘)을 물에서 키워 4개월 정도에 수확한 인삼으로 생장기간이 약 6년으로 긴 토양재배 인삼에 비하여 단위면적당 생산성과 경제적 효율이 매우 높다. 또한 뿌리 뿐 아니라 잎까지 전체를 샐러드, 쌈채소 등 신선식품으로서의 가치를 인정받기 시작하고 있고(김용범, 국립원예특작과학원 연보, 농촌진흥청, 2008), 사포닌(ginsenosides) 또한 잎, 뿌리에 모두 가지고 있다(김상혁, 인삼 잎으로부터 분리한 ginsenoside류의 생리활성 및 생물전환, 경기대학교 일반대학원, 식품생물공학과, 2009). 사포닌(ginsenoside)은 혈관 이완, 항산화, 항염증, 항암 작용을 가지고 있어 면역력 증가, 저밀도 콜레스테롤(Low density lipoprotein-cholesterol, LDL-cholesterol)을 낮추는 작용으로 심혈관 질환 치료에 사용되고 있다. 그러나 수경인삼의 효과적인 기능에도 불구하고 식감이나 인삼의 특유의 맛으로 거부감이 있는 것도 사실이다.
이에, 본 발명자는 화학적 합성 의약보다 인체에 부작용이 적고, 용이하게 제조 및 섭취할 수 있는 천연물 유래의 유효성분을 포함하면서 항우울 효과를 나타낼 수 있는 경구 투여용 조성물을 개발하고자 노력한 끝에, 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물의 이러한 용도를 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물을 유효성분으로 포함하는 정신장애의 예방 또는 개선을 위한 경구투여용 조성물을 제공하는 것을 기술적 해결과제로 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 수경 인삼(Hydroponic-cultured Panax ginseng) 추출물 및 쥐눈이콩(Rhynchosia Nulubilis) 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하고, 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 망상 장애, 강박 장애, 편두통, 스트레스, 기억 장애, 인지 장애, 주의력 장애, 불면증 장애 및 허혈 또는 뇌 외상 관련 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 정신 장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 혼합물은 전염증성 사이토카인의 증가를 억제하고; 갑상선 기능저하의 유발을 억제하며; 연수, 갑상선 및 부신에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 전염증성 사이토카인은 IL-1β, IL-6 또는 TNF-α 이고; 상기 갑상선 기능저하는 비활성 갑상선 호르몬(thyroxine, T4)에서 활성화된 갑상선 호르몬 (tri-iodothyronine, T3)로의 비전환에 따라 유발되고; 상기 염증성 사이토카인은 iNOS, NF-κb 또는 Nrf2인 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 쥐눈이콩 추출물은, 쥐눈이콩을 증숙한 후, 상온에서 냉각한 다음, 동결건조 및 분쇄하여 수득된 것임을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물인 것을 특징으로 한다.
상술한 본 발명에 따르면, 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물을 유효성분으로 포함함으로써 전염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α 의 증가를 억제하고, 비활성 갑상선 호르몬 T4에서 활성화된 갑상선 호르몬 T3로의 비전환에 따른 갑상선 기능저하의 유발을 억제하며, 연수, 갑상선 및 부신에서 염증성 사이토카인iNOS, NF-κb 및 Nrf2의 발현을 억제하여, 항 우울 활성을 나타내는 효과가 있다. 따라서 본 발명의 경구 투여용 조성물은 특히 정신장애를 예방, 치료하는 데 뛰어난 효과가 있고, 천연물로서 인체에 부작용이 적고, 용이하게 제조 및 섭취할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 쥐눈이콩 추출물의 제조과정 및 동물실험계획을 모식화하여 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 강제수영실험결과를 나타낸 것이다(단, *, P<0.01 (compared with Group II) Group II, only FST (Forced swimming test); Group III, FST+oral admission of RNHP mixture(high dose); Group IV, FST+oral admission of RNHP mixture (low dose); Group V, FST+staneptine tablet).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 전염증성 사이토카인 분석결과를 나타낸 것이다(단, IL-1β, IL-6 and TNF-α levels of group II were higher than those of group III, IV and V (P<0.05). *, P<0.01 (compared with group II). Group II, only FST; Group III, FST+oral administration of RNHP mixture(high dose); Group IV, FST+oral administration of RNHP mixture (low dose); Group V, FST+staneptine tablet).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 갑상선 조직의 H&E 염색 및 조직염색검사 결과를 나타낸 것이다(단, *, P<0.01 (compared with Group II (B, b). Thyroid cell size of group II were bigger than those of group III, IV and V *,P<0.01 (compared with group II). Group Ⅰ(A,a), normal group; Group II(B,b), only FST; Group Ⅲ(C,c), FST + RNHP high dose group; Group Ⅳ(D,d), FST + RNHP low dose group; Group Ⅴ(E,e), staneptine tablets 0.178 mg/150g oral administration group).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 갑상선 조직의 크기 변화를 나타낸 것이다(단, Thyroid cell size of group Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ were smaller than group Ⅱ (*, P<0.01). *, P<0.01 (compared with group II), Control, Normal group; Vehicle, FST; High, FST + RNHP high dose group; Low, FST + RNHP low dose group; Positive, staneptine tablets 0.178 mg/150g oral administration group).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 연수, 갑상선, 부신에서의 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 것이다(단, *, P<0.01 (compared with group II). Group Ⅰ, normal group; Group Ⅱ, only FST; Group Ⅲ, FST + RNHP high dose group; Group Ⅳ, FST + RNHP low dose group; Group Ⅴ, staneptine tablets 0.178 mg/150 g oral administration group.)
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 강제수영실험결과를 나타낸 것이다(단, *, P<0.01 (compared with Group II) Group II, only FST (Forced swimming test); Group III, FST+oral admission of RNHP mixture(high dose); Group IV, FST+oral admission of RNHP mixture (low dose); Group V, FST+staneptine tablet).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 전염증성 사이토카인 분석결과를 나타낸 것이다(단, IL-1β, IL-6 and TNF-α levels of group II were higher than those of group III, IV and V (P<0.05). *, P<0.01 (compared with group II). Group II, only FST; Group III, FST+oral administration of RNHP mixture(high dose); Group IV, FST+oral administration of RNHP mixture (low dose); Group V, FST+staneptine tablet).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 갑상선 조직의 H&E 염색 및 조직염색검사 결과를 나타낸 것이다(단, *, P<0.01 (compared with Group II (B, b). Thyroid cell size of group II were bigger than those of group III, IV and V *,P<0.01 (compared with group II). Group Ⅰ(A,a), normal group; Group II(B,b), only FST; Group Ⅲ(C,c), FST + RNHP high dose group; Group Ⅳ(D,d), FST + RNHP low dose group; Group Ⅴ(E,e), staneptine tablets 0.178 mg/150g oral administration group).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 갑상선 조직의 크기 변화를 나타낸 것이다(단, Thyroid cell size of group Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ were smaller than group Ⅱ (*, P<0.01). *, P<0.01 (compared with group II), Control, Normal group; Vehicle, FST; High, FST + RNHP high dose group; Low, FST + RNHP low dose group; Positive, staneptine tablets 0.178 mg/150g oral administration group).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 연수, 갑상선, 부신에서의 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 것이다(단, *, P<0.01 (compared with group II). Group Ⅰ, normal group; Group Ⅱ, only FST; Group Ⅲ, FST + RNHP high dose group; Group Ⅳ, FST + RNHP low dose group; Group Ⅴ, staneptine tablets 0.178 mg/150 g oral administration group.)
본 발명은 수경 인삼(Hydroponic-cultured Panax ginseng) 추출물 및 쥐눈이콩(Rhynchosia Nulubilis) 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하여 항 우울 활성을 갖는, 정신장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물에 관한 것으로, 이하에서 본 발명에 대하여 자세히 설명하기로 한다.
먼저, 본 명세서에서 사용되는 용어 '추출물'은 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 본 발명에서 이용되는 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물은 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토크래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 추출물에 포함되는 것이다. 또한 본 발명에서 이용되는 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 포함하는'이란 하기의 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명은 천연식물재료인 수경인삼과 쥐눈이콩으로부터 추출한 조성물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물이 본 발명의 조성물에 포함된 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
일 양태로서 본 발명은, 수경 인삼(Hydroponic-cultured Panax ginseng) 추출물 및 쥐눈이콩(Rhynchosia Nulubilis) 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하고, 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 망상 장애, 강박 장애, 편두통, 스트레스, 기억 장애, 인지 장애, 주의력 장애, 불면증 장애 및 허혈 또는 뇌 외상 관련 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 정신 장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물에 관한 것이다.
관련하여 사이토카인은 면역세포(림프구, 단구, 대식세포 등)가 분비하는 염증성 단백질로서, 면역세포간의 정보를 매개하는 역할을 하고 특히, 전염증성 사이토카인의 증가는 인체 내 염증이 유발되었음을 의미한다. 또한 우울증의 생리기전에서 가장 관련이 높은 두 가지 생물학적 체계는 Hypothalamic-pituitary adrenal(이하 HPA) 축과 부신수질에서 분비되는 카테콜아민/교감신경계 활성으로, 사이토카인은 부신피질자극호르몬 분비촉진호르몬(Corticotropin-releasing hormone, CRH), 부신피질자극 호르몬(Adrenocorticotropic hormone, ACTH), 부신(Adrenal gland)을 자극하여 HPA 축을 활성화시킬 뿐만 아니라, 세로토닌(Serotonin, 5-HT)의 전구물질인 트립토판을 대사시키는 indoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)를 활성화시켜 뇌에서 세로토닌 합성을 방해하여 우울증을 유발한다고 알려져 있다.
또한, 산화질소합성효소(nitric oxide synthase, NOS)는 아미노산인 L-arginine을 기질로 사용하여 생체 내의 전자 전달 물질인 NADPH와 O2의 존재 하에 NO를 합성하는 효소로서, nNOS (neuronal type, I형), iNOS (inducible type, II형), eNOS (endothelial type, III형)같은 아형이 있는 것으로 알려져 있으며, 생체에서 필수 성분으로 발현되는 nNOS 및 eNOS와는 달리, iNOS는 질병상태에서 발현되고 증가하는 항염증 신호전달 단백질이다.
또한, Nuclear factor-κb는 비활성상태인 Inhibitor-κb와 결합된 상태로 세포질 내에 존재하나, 외부적인 충격(스트레스 등)에 의해 염증이 발생하면 염증성 사이토카인의 자극에 의해 전사인자(Transcription factor)로서 중요한 역할을 하는 단백질로, 외부적 충격으로 인해 활성화되어 NF-κb는 I-κb와 분리된 후 핵막을 뚫고 세포핵내로 들어가 생체 내에서 염증성생리활성물질을 비정상적으로 생산시킨다.
또한, Nrf2(nuclear factor E2- related factor 2)는 비활성상태인 Keap1와 결합된 상태로 세포질 내에 존재하나, 외부적인 충격(스트레스 등)에 의해 인산화 된 Erk가 비활성상태인 Keap1와 결합된 상태의 Nrf2를 유리시키고 Nrf2가 핵 내로 들어가게 된다. 핵 내로 들어간 Nrf2는 Antioxidant response element (ARE)와 결합하게 되고 활성화되면 Fos라는 유전자가 발현된다. Fos 유전자산물이 c-Fos 단백질인데, c-Fos는 c-Jun 단백질과 결합해서 염증성 사이토카인 유전자의 전사를 촉진하는 역할을 하게 된다.
즉, iNOS, NF-κb, Nrf2는 항염증, 항산화 신호전달 단백물질로서, 염증과 산화스트레스(ROS)로 인하여 자극받은 MAPK경로는 Nrf2와 NFκB를 활성화하고 핵 내로 진입한 Nrf2와 NFκB는 항산화 작용을 하는 HO-1이나 염증을 유도하는 iNOS 등의 단백질 전사를 유도하게 되는 바, iNOS, NF-κb, Nrf2는 염증상태에서 그 발현이 증가된다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 강제수영실험을 통해 우울증을 유발시킨 실험동물에서 전염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α 농도가 높게 나타났고, 본 발명의 수경 인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물의 혼합물을 투여한 군에서 우울증을 유발한 대조군에 비하여 IL-1β, IL-6, TNF-α 농도가 통계적으로 유의하게 감소됨을 확인하였다. 또한 본 발명의 일 실시예에 따르면, 연수, 갑상선 및 부신에서 상기 iNOS, NF-κb, Nrf2 단백질의 발현을 분석한 결과, 강제수영실험을 통해 우울증을 유발시킨 실험동물에서 iNOS, NF-κb, Nrf2 단백질의 발현이 증가되고, 본 발명의 수경 인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물의 혼합물을 투여한 군에서 우울증을 유발한 대조군에 비하여 iNOS, NF-κb, Nrf2 단백질의 발현이 통계적으로 유의하게 감소되었음을 확인하였다.
따라서 우울증의 유발시 전염증성 사이토카인의 분비가 증가됨으로써 사이토카인이 우울증의 병리기전에 깊이 관여하고, 우울증 등의 정신장애에 있어서 iNOS, NF-κb, Nrf2 등의 염증 관련 기작으로 발현이 증가되게 되는데, 본 발명의 혼합물은 스트레스로 인해 유발된 전염증성 사이토카인의 발현을 제어하여 염증작용을 조절하고, 우울증 등의 정신장애로 인하여 유도된 염증 관련 신호전달을 조절함으로써 염증을 감소시키고 항산화 기능을 함으로써 항 스트레스, 항 정신장애의 효과를 나타낼 수 있게 된다.
또한, 갑상선의 기능저하는 우울증, 불면증 등 정신장애의 한 원인이 되는 바, 본 발명의 일 실시예에 따르면 강제수영실험을 통해 우울증을 유발시킨 실험동물에서 갑상선 세포의 비대에 의한 갑상선 기능저하가 유발됨을 확인하였다. 또한 본 발명에 따른 수경 인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물의 혼합물을 투여한 군에서 우울증을 유발한 대조군에 비하여 유의하게 갑상선 세포 크기가 감소되었고, 특히 비활성 갑상선 호르몬 T4에서 활성화된 갑상선 호르몬 T3로의 비전환에 따른 갑상선 기능저하의 유발을 억제하여 항 우울 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 조성물은 갑상선 기능 저하의 유발을 억제하여 항 우울 활성을 나타냄으로써 정신장애의 예방 및 개선의 효과를 나타낼 수 있게 된다.
또한 본 발명의 일 실시예에서는, 실험동물을 공포상태 빠트림으로서 우울증을 유도하는 것과 동시에 좌절상태에 빠져 부동자세 취하는 시간을 측정하는 강제수영실험(FST)을 통해 수경인삼 추출물과 쥐눈이콩 추출물의 혼합물을 투여한 경우 스트레스로 유발된 우울증에 대한 저항성을 나타냄을 확인하였는 바, 본 발명의 조성물은 정신장애에 대한 예방 및 개선에 보다 효과적으로 이용될 수 있게 된다.
이에 따라 본 발명의 조성물은 경구투여를 통해, 스트레스로 유발된 정신장애에 대한 저항성, 염증성 사이토카인의 발현 조절하고 염증관련 신호전달을 조절함으로써 염증을 감소시키고 항산화 기능을 함으로써 항 스트레스, 항 정신장애의 효과를 나타낼 수 있는 것이다.
또한, 상기 본 발명의 조성물에서 이용되는 추출물은 추출용매를 처리하여 수득하는 경우에는, 다양한 추출용매가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매 또는 비극성 용매를 이용할 수 있다. 극성 용매로서 적합한 것은, (a) 물, (b) 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜), (c) 아세트산, (d) DMFO(dimethylformamide) 및 (e) DMSO(dimethyl sulfoxide)를 포함한다. 비극성 용매로서 적합한 것은, 아세톤, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, 자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF를 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에서 이용되는 추출용매는 (ⅰ) 물, (ⅱ) 탄소수 1-4의 부수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (ⅲ) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (ⅳ) 아세톤, (ⅴ) 에틸 아세테이트, (ⅵ) 클로로포름, (ⅶ) 부틸아세테이트, (ⅷ) 1,3-부틸렌글리콜, (ⅸ) 헥산 및 (ⅹ) 디에틸에테르를 포함한다. 본 발명의 일 실시에에서는 수경인삼 추출물의 수득시, 동결건조하여 얻은 수경인삼을, 에탄올을 이용하여 추출하고, 다시 동결건조하여 분말 형태로 제조하였다.
또한 본 발명의 조성물에 함유되는 수경 인삼 추출물과 쥐눈이콩 추출물은 분말 혹은 추출액의 형태로 사용될 수 있으며 그 양 및 비율은 추출에 사용되는 수경 인삼과 쥐눈이콩의 양, 추출 농축 정도 및 용도에 따라 다양하게 조절 할 수 있다. 예를 들면 상기 본 발명의 조성물은 수경 인삼 추출물과 쥐눈이콩 추출물이 10:1 내지 1:10의 비율로 혼합된 상태로 사용 될 수 있으며 바람직하게는 4:1 내지 1:4의 비율로 혼합된 상태로 사용될 수 있으며 가장 바람직하게는 수경 인삼 추출물과 쥐눈이콩 추출물이 1:4의 비율로 혼합된 상태로 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 있어서 상기 쥐눈이콩 추출물의 제조시, 생콩은 트립신 저해의 효능을 나타낼 수 있으므로, 익힌 콩을 이용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 일 실시예에서는, 생쥐눈이콩을 증숙한 후, 상온에서 냉각한 다음, 동결건조 및 분쇄하여 쥐눈이콩 추출물을 수득하여 이용하였다.
또한 본 발명의 경구 투여용 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
이 때, 약학적 조성물 제조시, (a) 상술한 본 발명의 수경 인삼 추출물과 쥐눈이콩 추출물의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 제조될 수 있다. 상기 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
이 때, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제에 통상적으로 이용되는 것으로서 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드로시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물의 경구 투여시, 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 일반적인 투여량은 성인 기준으로 0.001~100 mg/kg 범위 내이다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이 때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안전화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한 식품 조성물은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 건강기능식품, 음료, 식품 첨가제 및 음료 첨가제 등을 모두 포함한다. 따라서 본 발명에 따른 식품 조성물은 유효성분으로서 수경 인삼 추출물과 쥐눈이콩 추출물 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 식품 조성물을 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 수경 인삼 추출물과 쥐눈이콩 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하기로 하나, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
1. 실험대상
체중 100∼120 g인 4주령 Spraque-Dawley 흰쥐(한국중앙동물, 경기도, 한국)을 암컷 30마리를 구입하여 사육실 온도는 20±2 ℃, 습도는 55-60 %를 유지하여 사육하였다. 주간-야간 주기는 12시간으로 조절하였다. 일반배합사료(PMI Nutrition LLC. Manufactured in the USA. 5L79) 및 음수는 제한을 두지 않았고 14일간 사육실 환경에 적응기를 가진 후 실험을 실시하였다. 질환유도, 실험은 모두 주간에 실시하였다.
2. 실험방법
2-1 실험동물군
쥐눈이콩 2.29 mg/g (rat weight), 수경인삼은 0.1 mg/g (rat weight)을 각각 4:1의 비율로 혼합한 RNHP 혼합물을 실험동물에게 하루에 한번 경구투여 하였다.
그룹 I은 증류수(Distilled Water, DW, n=6)와 일반혼합사료를 자유식으로 주었고 행동평가실험군(강제수영실험군, Forced Swiming Test, FST)와 약물, 실험에 사용되는 RNHP 혼합물을 투여하지 않았다.
그룹 II는 강제수영실험군(Forced Swiming Test, FST)으로 첫날 15분간 강제수영실험을 통한 공포감 유발로 우울증을 유발 및 적응을 시킨 후 5일 간 일반혼합사료를 자유식(n=6)으로 먹였다. 그룹 III은 고농도(200 mg/kg)의 RNHP 혼합물을 5일 간 경구투여 하였다. 경구투여는 매일 오전 동일한 시간에 1회 투여하였다. 그룹 IV는 저농도(50 mg/kg)의 RNHP 혼합물 경구 투여 후 고농도군과 동일한 방법으로 실험을 진행하였다. 그룹 V는 양성 대조약물 투여군으로 항우울제(동화약품'스타넵틴정'[staneptine tablets 1.19 mg/g)]을 하루 1회 경구투여 하였다. 과량투여로 인한 급성중독으로 혼수상태를 일으킬 수 있다는 약전의 내용을 바탕으로 실험 하였다.
2-2 쥐눈이콩 추출물의 제조
쥐눈이생콩 100 g 을 증류수에 3회 세척하고 밀봉하여 증류수 500 ml 에 12시간 불린 후 물을 제거하고 채반이 있는 직경 20 cm 찜 냄비(heating level No. 1∼9, 1800 W, Miele KM 6200, Germany)에 넣고 15분간 찌고 상온에서 식힌 후 -18℃에서 24시간 얼린 후 분쇄기로 분쇄(PJ1. Pacojet AG Co., Switzerland)하여 동결 건조하여 이용하였다. 쥐눈이콩 추출액의 제조과정은 도 1에 나타내었다.
2-3 수경인삼 추출물의 제조
수경인삼을 그늘에서 잘 건조하여 균질기로 잘게 분쇄하고 동결 건조한다. 동결건조 된 수경인삼 잎을 15 ml 튜브에 1 mg을 넣고 70% 에탄올 10 ml와 혼합 후 rounded mixed machine에서 18시간동안 추출한다. 3000 rpm, 10분간 원심분리 후 상층액을 모아 동결건조기로 동결 건조하여 파우더형태를 얻는다. 각 실험동물군의 농도에 맞게 증류수에 녹여 경구투여 하였다. 수경인삼 추출물의 수득률은 7.2% 였다.
2-4 실험모델
실험동물의 사육장에 도착 후 14일간 사육장 환경에 적응시키고 물에 적응시키기 위해 강제수영실험을 15분간 실험군 및 대조군 모두 적응시켰고 5일간 그룹별로 쥐눈이콩 수경인삼 혼합물 고농도, 저농도 그리고 항우울제를 경구 복용시켰다. 희생전날 8시간 절식 후 희생당일 강제수영실험을 5분간 실시하였다. 초기에는 적극적으로 탈출하려는 모습이 보이나 곧 수면공포에 빠져 우울증의 정도에 따라 부동자세(immobility)를 유지하므로 부동시간을 측정 후 희생시켰다. 동물실험 계획은 도 1에 나타내었다.
2-5 실험동물의 희생 및 검체수집
실험자는 동물실험 교육 이수(C2015-013)와 함께 동의대학교 동물실험 윤리위원회의 승인 하에 실험계획을 실시하였다. 쥐눈이콩과 수경인삼 추출물의 혼합물(RNHP mixture)을 5일간 경구투여 후 희생 전날 오후부터 8시간 절식시켰다. 다음날 강제수영실험, 실시 후 ether로 흡입 마취시켜 실험동물을 수술용 테이블(rat operating table)에 고정, 희생시켜 검체를 채취하였다. 상행대정맥을 통하여 생리식염수로 면역어세이를 위해 관류시킨 후 뇌, 연수, 부신 그리고 갑상선 조직을 적출하였다.
3. 분석 방법
3-1 강제수영실험(Forced swimming test, FST)
우울증을 유발하기 위해 본 실험에 사용된 방법은 Lucki 등(Porsolt. R. D., Pichon. M., Jalfre. M., Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 730-732, 1977)이 고안한 방법을 적용하였다. 구체적으로 강제수영실험은 본 실험 전날 발이 닿지 않는 투명한 원통수조(높이 45 cm x 직경 20 cm)에 쥐를 빠뜨린 다음 15분간 머물게 한다. 6일후 5분간 다시 FST를 시행하며 이때 부동시간(immobility time)을 비디오로 촬영하여 측정하였다. 빠뜨린 후 초기에는 적극적으로 탈출하려는 모습이 보이나 곧 수면공포에 빠져 우울증의 정도에 따라 부동자세(immobility)를 유지하므로 부동시간을 측정하였다.
3-2 혈액 검사
(1) 간기능 표지자와 글루코스 분석
혈청분리관(SST tube)의 혈액이 응고되고 나서 3,000 rpm, 15분 원심분리 후 혈청은 측정 검사항목에 따라 즉시 해야 할 항목은 최대한 빨리 필요한 생화학적 분석, 호르몬 분석을 실시하였으며 추후 한꺼번에 분석할 검체는 세럼 보관용 eppendorf-tube로 옮겨 담아 -70℃에 보관하였다. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), r-GTP (gamma-glutamyltransferase), glucose검사를 실시하였다. 생화학분석은 ADVIA 1800 analyzer series (Simens, Gernany) 장비를 이용하여 전기 화학 발광 면역 측정법(electro chemiluminescence immunoassay, ECLIA) 원리로 측정하였다.
(2) 코티솔과 갑상선 호르몬 분석
혈청 코티솔(cortisol) 농도, 갑상선 호르몬 thyroid-stimulating hormone (TSH), tri-iodothyronine(T3), thyroxine(T4)는 ADVIA centaur XP(Simens, Gernany)로 전기 화학 발광 면역 측정법(Electro chemiluminescence immunoassay, ECLIA) 원리로 측정하였다.
(3) 전염증성 사이토카인 분석
전염증성 사이토카인(Proinflammatory cytokines)인 IL-1β, IL-6, TNF-α는 Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) Kits (Bio-Rad, USA)를 사용하여 540 nm에서 측정하였다.
3-3 갑상선 조직검사
우울증유발로 인해 갑상선의 조직학적인 형태 변화를 알아보기 위해 희생된 실험동물의 갑상선을 적출하여 조직 염색방법인 Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색을 실시하였다. 실험동물을 에테르 마취 후 혈액을 채취하고 허혈로 인한 실험동물을 희생시킨 후 헤마톡실린(Hematoxylin)은 조직성분과 염료를 중간에서 결합시켜 주는 매염제(mordant) 역할을 하며 세포의 핵을 청색으로 염색시킨다. 에오신은 산성염료로서 조직과의 결합으로 호산성을 나타내는 세포질을 붉은색으로 염색시킨다. H&E 염색된 동물의 갑상선 조직을 현미경으로 관찰하고 조직의 크기 변화를 접안마이크로미터를 사용하여 육안으로 관찰하였다. 객관적인 정보를 확보하기 위하여 촬영된 영상을 Image J (Advanced SPOT software version 4.6)를 이용하여 전체세포영상을 추출하였으며 추출한 영상의 넓이를 평준화하였다. 그에 대한 결과확인을 위하여 Float Morphology(2006)를 사용하여 조직을 재 설립 후 본래의 조직영상과 비교하였다. 자료의 통계적인 정확성을 확보하기 위하여 각 실험군당 6개의 조직 H&E염색 슬라이드를 준비하였다. 각 H&E 염색 조직 슬라이드(×100)에서 세포를 최대 300개의 세포 크기 측정하였으며 평균을 도출하였다.
3-4 단백질 정량분석
연수, 갑상선, 부신을 웨스턴 블롯을 이용하여 단백질 정량하였다. 실험동물에서 적출한 연수, 갑상선, 부신 조직을 메스로 잘게 자르고, lysis buffer를 첨가하여 4℃에서 균질기를 이용하여 균질화 하였다. 4℃, 13,000 rpm, 10분간 원심분리 후 상층액을 Bio-Rad Protein assay kit에 첨가하여 595 nm에서 단백질 흡광도를 측정하였다. 측정한 흡광도를 이용하여 증류수(Distilled water, D.W), 시료 완충액을 각 상층액과 적정량 섞어 같은 단백질농도로 정량하여 사용하였다. 실험대위에 유리판을 에탄올로 깨끗이 닦고 수평을 맞춘 후 Gel caster조립을 한다. 분석하고자 하는 단백질의 크기에 따라 적당한 농도의 세퍼레이팅 겔 용액(5 ml)과 스태킹 겔용액(2 ml)을 준비한다. 세퍼레이팅 겔에 10% APS(Ammonium per sulfate)와 TEMED를 넣고 겔 캐스터에 세퍼레이팅 겔을 넣는다. 이때 이소-프로필 알콜을 넣어 겔 표면과 산소의 접촉을 막아 겔 표면이 매끄럽게 굳게 해주었다. 겔이 굳으면 증류수로 헹궈주고 물기를 제거한다. 스태킹 겔에 10% APS(Ammonium per sulfate)과 TEMED를 넣고 세퍼레이팅 겔 위에 넣은 후 Comb을 끼워넣었다. 30분후 겔이 굳으면 Comb을 빼고 완충액으로 Comb로 인해 생긴 웰을 헹궈준다. 준비된 시료는 18.5 ㎕로 로딩 후 전기영동(electrophoresis, EP)하였다(SDS-PAGE ,Sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel eletrophoresis). 이때 단백질의 크기를 알기위해 마커도 함께 로딩하였다(Marker는 3㎕). 로딩 완료 후 멤브레인으로 이동시키기 위해 이동 버퍼(Transfer buffer)를 잠기도록 넣어주고 얼음 팩, 자석을 넣어 교반하면서 2시간 100v로 영동한다. 블록킹 버퍼(Blocking buffer)인 5% 스킴 밀크를 이용해 4℃에서 흔들어주면서 밤새 두었다.
블록킹이 끝나고 1차 항체를 7분씩 5회에 걸쳐 1x PBST 로 세척, 2차 항체를 차례로 붙이고 7분씩 5회에 걸쳐 1x PBST 세척 후 발색시약인 ECL용액을 뿌린 후 암실에서 현상하였다. TNF-α, NF-κb, β-actin, iNOS, Nrf2 및 anti body (Ab)를 사용하였다. 현상 후 Image J Software을 이용하여 발현정도를 측정하였다.
3-5 통계처리
모든 자료는 평균±표준오차로 표시하였고 대조군과 실험군들 사이의 통계적 유의성은 ANOVA로 확인 후 Scheeffe 사후 검정법을 사용하였다. 사용한 통계프로그램은 SPSS (version 21)이며 P≤0.05 일 때 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다.
4. 결과 분석
4-1 강제수영실험(Forced swimming test, FST)
도 2는 상기 강제수영실험(FST) 결과를 도시한 것으로, 실험군은 대조군(그룹 II)에 비하여 유의한 감소(P<0.05)가 있었고 동물희생 직전의 FST 결과는 대조군(Group II)이 부동자세 시간(Immobility time)이 평균 271.6초였는데 비해 RNHP 혼합물의 고농도, 저농도 투여군인 그룹 III 및 IV에서 각각 193.6초, 111.7초로 크게 낮았다. 항우울제를 경구 투여한 그룹 V는 평균 210.3초로 RNHP 혼합물을 경구 투여한 그룹 III 및 IV보다 높은 결과를 보였다.
이러한 결과로부터 강제수영실험을 통해 실험동물은 급성(acute)으로 우울감을 유발되었음을 확인하였고, 부동자세 시간에 있어서 수경인삼 추출물과 쥐눈이콩 추출물의 혼합물의 투여한 경우 상기 급성-우울감 유발된 대조군에 비하여 현저하게 낮은 것으로 나타났는 바, 항 우울 활성을 나타냄을 확인하였다.
4-2 혈액 검사
(1) 간기능 표지자와 글루코스 분석
표 1은 간기능 표지자와 글루코스 분석결과를 나타낸 것이다. 간독성 검사를 위한 간기능 표지자(AST, ALT) 검사수치는 실험군과 대조군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았으며 글루코스 역시 실험군(그룹 III, 그룹 IV)과 대조군(그룹 II) 사이에 통계적으로 유의한 결과를 나타나지 않았다. 이로부터 본 발명의 추출물은 간독성 및 혈당 저하가 나타나지 않음을 확인할 수 있다.
(2) 코티솔과 갑상선 호르몬 분석
표 2는 상기 코티솔과 갑상선 호르몬 분석 결과를 나타낸 것이다.
이를 참고하면 일반적으로 '스트레스 호르몬'이라 불리는 코티솔의 농도는 대조군(그룹 II)에 비해 고농도 및 저농도군(그룹 III, IV)에서 높은 경향은 보였으나 통계적으로는 유의하지 않았다. 이는 본 발명의 혼합 추출물에 대한 투여군과 대조군에서 스트레스를 유발시켜 우울감 유발은 확인되었으나, 급성으로 인한 스트레스에 대한 항우울 효과에는 별 영향을 주지 않은 것으로 판단된다. 그러나 대조군(그룹 II)에 비해 고농도 및 저농도 투여군(그룹 III, IV)이 비해 통계적으로 유의하지는 않았지만 코티솔의 농도가 낮은 경향으로 나타난 것으로 보아 만성적 우울감 유발의 경우에는 항우울 효과를 나타낼 수 있을 것으로 판단된다.
또한 상기 표 2에서, 갑상선자극호르몬은 대조군(그룹 II)과 고농도 및 저농도군(그룹 III, IV) 사이에 통계적으로 유의한 결과를 보이지 않은 것으로 나타났으나, T3와 T4는 대조군(그룹 II)에 비해 고농도 및 저농도 투여군(그룹 III, IV)에서 유의하게 낮은 결과를 나타내었다. 이는 스트레스로 인한 우울증 유발이 부신기능의 저하를 일으켜서 비활성 갑상선 호르몬 T4를 활성화된 갑상선 호르몬인 T3로 바꿀 수가 없어 갑상선 기능 저하증이 동시에 나타나게 된 것으로 사료된다.
(3) 전염증성 사이토카인 분석
도 3은 전염증성 사이토카인 분석결과를 나타낸 것이다.
구체적으로, IL-1β는 실험군인 그룹 I (58.03±9.75 pg/mL), 그룹 III (39.64±2.38 pg/mL), 그룹 IV (42.99±3.69 pg/mL), 그룹 V (48.28±14.13 pg/mL) 모두 대조군인 그룹 II (204.28±17.66 pg/mL)보다 유의하게 낮았다.
또한 IL-6의 결과는 실험군인 그룹 I (204.28±36.51 pg/mL), 그룹 III (182.34±29.45 pg/mL), 그룹 IV (163.89±9.25 pg/mL), 그룹 V (172.33±0 pg/mL) 모두 대조군인 그룹 II (601.94±56.73 pg/mL)보다 통계적으로 유의하게 낮았다.
TNF-α 역시 실험군 그룹 I (125.07±11.38 pg/mL), 그룹 III (119.47±1.51 pg/mL), 그룹 IV (119.97±1.33 pg/mL), 그룹 V (118.80±1.61 pg/mL) 모두 대조군인 그룹 II (495.84±10.43 pg/mL)에 비해 통계적으로 유의하게 낮았다.
이와같이 최근에 새로운 우울증의 원인으로 많은 연구가 이루어지고 있는 염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6, TNF-α 농도 모두 대조군(그룹 II)에 비해 고농도 및 저농도 투여군(그룹 III, IV) 모두 통계적으로 유의하게 낮음을 확인할 수 있었다.이로부터 우울증의 유발시 염증성 사이토카인의 분비가 증가됨으로써 사이토카인이 우울증의 병리기전에 깊이 관여하고, 우울증 등의 정신장애에 있어서 본 발명의 추출 혼합물이 항염증 효능을 나타내어 정신장애의 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있다.
3-3 갑상선 조직검사
도 4에 상기 갑상선 조직의 H&E 염색과 Float morphology 프로그램을 통한 조직염색검사 결과 및 세포크기변화를 나타내었고, 도 5는 갑상선 조직의 크기 변화를 비교하여 나타낸 것이다. 그 결과 쥐눈이콩과 수경인삼 혼합물을 투여한 실험군의 세포크기가 우울증을 유발한 대조군의 경우보다 통계적으로 유의하게 작은 것을 확인할 수 있었고, 특히 도 5에서 갑상선 조직의 대조군 모델의 세포 크기를 1.00으로 해서 비교한 결과 우울증이 유발된 대조군의 세포 크기 1.30 과 쥐눈이콩과 수경인삼 혼합액을 투여한 고농도 및 저농도 실험군에서 평균 1.02과 1.08 세포크기로 통계적으로 유의한 결과를 확인하였다.
상기 갑상선 조직검사는 스트레스로 인한 갑상선 기능 저하증이 발생하여 조직학적 세포변화의 발생여부를 알아보기 위한 것으로, 상기 결과로부터 스트레스로 인해 우울증을 발생할 경우 갑상선의 기능이 저하되어 갑상선 세포의 크기가 증대되는 것으로 사료된다. 이 경우, 갑상선 기능 저하증의 근본 원인으로는 갑상선 호르몬 생산 자체가 문제가 되는 경우와 갑상선 호르몬 T4가 생산되어도 활성화 갑상선 호르몬 T3로 바뀌지 못함으로써 생기는 경우가 있는데, 상기 결과는 후자의 경우인 것으로 사료되며, 특히 갑상선 호르몬 T3가 줄어듦으로 인해 주성분인 요오드(Iodine)가 감소하고 이로인해 갑상선 세포의 비대(Hypertrophy)로 이어지는 것으로 판단된다.
따라서 상기 결과로부터 본 발명의 추출 혼합물은 특히 비활성 갑상선 호르몬 T4에서 활성화된 갑상선 호르몬 T3로의 비전환에 따른 갑상선 기능저하의 유발을 억제하여 항 우울 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
3-4 단백질 정량분석
도 6에 상기 연수, 갑상선 및 부신에서의 웨스턴 블롯 결과를 나타내었다. 이를 참고하면, 항염증, 항산화 신호 전달 단백물질인 iNOS, NF-κb, Nrf2의 발현을 확인할 수 있다.
연수에서는 iNOS의 발현은 비투여군인 그룹 II (2.44)에 비해, 그룹 III, IV, V에서 통계적으로 유의한 감소를 보였으며 특히 수경인삼과 쥐눈이콩 혼합물을 고농도로 투여한 그룹 III (0.73)에서 통계적으로 유의한 감소를 보였고, NF-κb의 발현은 비투여군인 그룹 II (2.63)에 비해 고농도군인 그룹 III (0.80)과 저농도군인 그룹 Ⅳ(0.85)에서 각각 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다(P<0.01). Nrf2의 발현은 비투여군인 그룹 II (1.79)보다 고농도군인 그룹 III (0.9)과 저농도군인 그룹 Ⅳ (0.92)가 유의한 감소를 나타내었다(P<0.01).
갑상선에서 iNOS발현은 비투여군인 그룹 II (4.39)에 비해 고농도군인 그룹 III (0.69)과 저농도군인 그룹 Ⅳ (0.96)에서 각각 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다(P<0.01). NF-κB발현은 비투여군인 그룹 II (1.80)에 비해 고농도군인 그룹 III (0.95)과 저농도군인 그룹 Ⅳ (1.30) 모두에서 통계적으로 유의하게 감소된 결과를 보여주었다(P<0.01). 마찬가지로 Nrf2의 발현결과도 비투여군인 그룹 II (1.96)에 비해 고농도군인 그룹 III (0.74)과 저농도군인 그룹 IV (1.37)에서 통계적으로 유의한 감소를 확인할 수 있었다(P<0.01).
부신에서 iNOS 발현은 비투여군인 그룹 II (14.2)에 비해 고농도군인 그룹 III (5.50) 및 저농도군인 그룹 Ⅳ(3.00)에서 통계적으로 유의한 감소를 나타났다(P<0.01). NF-κb의 발현은 비투여군인 그룹 II (1.75)에 비해 고농도군인 그룹 III (1.03)에서 통계적으로 유의한 감소를 보여주었으나(P<0.05), 저농도군인 그룹 Ⅳ (1.39)에서는 유의한 감소가 없었다. Nrf2의 발현결과는 비투여군인 그룹 II (10.58)에 비해 고농도군인 그룹 III (0.72)과 저농도군인 그룹 IV (5.07) 모두에게서 유의한 감소를 확인할 수 있었다(P<0.05).
이와같이 항염증, 항산화 신호 전달 단백물질인 iNOS, NF-κb, Nrf2의 발현이 대조군(그룹 II)에 비해 고농도 및 저농도 투여군(그룹 III, IV) 모두 통계적으로 유의하게 낮음을 확인할 수 있었는 바, 우울증 등의 정신장애에 있어서 본 발명의 추출 혼합물에 의한 항염증, 항산화 신호전달의 제어를 통해 정신장애의 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있음을 확인할 수 있다.
또한 Nrf2 관련, 핵내로 들어간 Nrf2는 Antioxidant response element (ARE)와 결합하게 되고 활성화되면 Fos 유전자가 발현되며, Fos 유전자산물인 c-Fos는 c-Jun 단백질과 결합해서 염증성 사이토카인 유전자의 전사를 촉진하는 역할을 하게 되는 바, 이는 상기 또다른 염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6의 발현을 나타낸 것으로 판단되며, 이러한 사실에 부합되는 결과로 대조군 그룹 II에서 고농도 및 저농도 투여군(그룹 III, IV)에 비해 Nrf2의 활성이 높게 나온 것을 알 수 있었다.
상기 실시예의 결과로부터 강제수영실험을 통해 우울증이 유발된 실험동물에 쥐눈이콩과 수경인삼 추출물의 혼합물을 경구 투여한 결과, 전염증성 사이토카인의 증가를 억제하고, 갑상선 기능 저하증 유발을 억제하며 및 병적 상태에서 발생되는 단백질의 정량감소 등의 결과를 나타내었는 바, 본 발명에 따른 쥐눈이콩과 수경인삼의 추출 혼합물이 항우울 활성을 나타내어 정신장애의 예방 또는 치료에 역할을 할 수 있을 것으로 판단된다.
Claims (5)
- 수경 인삼(Hydroponic-cultured Panax ginseng) 추출물 및 쥐눈이콩(Rhynchosia Nulubilis) 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하고, 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 망상 장애, 강박 장애, 편두통, 스트레스, 기억 장애, 인지 장애, 주의력 장애, 불면증 장애 및 허혈 또는 뇌 외상 관련 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 정신 장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 혼합물은 전염증성 사이토카인의 증가를 억제하고; 갑상선 기능저하의 유발을 억제하며; 연수, 갑상선 및 부신에서 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 정신 장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 전염증성 사이토카인은 IL-1β, IL-6 또는 TNF-α 이고; 상기 갑상선 기능저하는 비활성 갑상선 호르몬(thyroxine, T4)에서 활성화된 갑상선 호르몬 (tri-iodothyronine, T3)로의 비전환에 따라 유발되고; 상기 염증성 사이토카인은 iNOS, NF-κb 또는 Nrf2인 것을 특징으로 하는, 정신 장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 쥐눈이콩 추출물은, 쥐눈이콩을 증숙한 후, 상온에서 냉각한 다음, 동결건조 및 분쇄하여 수득된 것임을 특징으로 하는, 정신 장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물인 것을 특징으로 하는, 정신 장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물.
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| KR1020160029319A KR20170105928A (ko) | 2016-03-11 | 2016-03-11 | 수경인삼 추출물 및 쥐눈이콩 추출물을 포함하는 정신장애의 예방 또는 개선을 위한 경구 투여용 조성물 |
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| KR (1) | KR20170105928A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101851210B1 (ko) * | 2017-11-24 | 2018-04-23 | 주식회사 유니베라 | 항불안, 항우울 또는 항스트레스 활성을 갖는 발아백편두 추출물을 포함하는 약학 또는 식품 조성물 |
-
2016
- 2016-03-11 KR KR1020160029319A patent/KR20170105928A/ko not_active Application Discontinuation
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