KR20170079723A - 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 평균 직경이 0.01∼100㎛인 생분해성 섬유들이 네트워크 형태로 얽혀서 압축되어 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 이루고, 네트워크 형태로 얽혀있는 상기 생분해성 섬유들 사이에 기공들이 분포하며, 상기 생분해성 섬유는 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 구성 성분으로 포함하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 생분해성 섬유가 네트워크(망) 구조를 이루므로 상처 부위에 쉽게 삽입 또는 부착할 수 있을 뿐만 아니라, 체액과 섞이더라도 부착된 위치에서 유동이 발생하지 않으므로 치료 부위에만 효과적으로 작용할 수 있으며, 생분해성 섬유 자체가 약물을 구성성분으로 포함하고 있어 함유된 약물의 방출이 일정기간 동안 지속적으로 이루어질 수 있고, 소독용, 항생제용 등으로 사용할 수 있으며, 생체안정성이 뛰어나고, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능할 수 있다.
Description
본 발명은 약물 방출 생분해성 섬유 칩 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생분해성 섬유가 네트워크(망) 구조를 이루므로 상처 부위에 쉽게 삽입 또는 부착할 수 있을 뿐만 아니라, 체액과 섞이더라도 부착된 위치에서 유동이 발생하지 않으므로 치료 부위에만 효과적으로 작용할 수 있으며, 생분해성 섬유 자체가 약물을 구성성분으로 포함하고 있어 함유된 약물의 방출이 일정기간 동안 지속적으로 이루어질 수 있고, 소독용, 항생제용 등으로 사용할 수 있으며, 생체안정성이 뛰어나고, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능한 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩 및 그 제조방법에 관한 것이다.
미국 공개공보 2003/0026770은 치주 재생 조성물 및 이를 이용하는 방법(Periodontal regeneration composition and method of using same)을 제시하고 있다. 미국 공개공보 2003/0026770에서는 치주 재생 조성물을 바늘로 주입하여 치주 치료에 사용하고 있다. 그러나, 바늘로 주입하는 방법은 치료를 필요로 하는 사람이 스스로는 할 수 없을 뿐만 아니라 바늘을 이용한 조성물의 주입을 위해서는 고도의 전문적 능력이 요구되며, 주입된 조성물은 체액과 쉽게 섞이게 되므로 주입된 위치에서 유동이 발생할 수 있어 치료 부위에만 효과적으로 작용할 수 없다는 문제점이 있다.
치과 수술 후 또는 치료 과정에서 조직유착이나 염증이 주로 발생한다. 조직유착은 상처 부위에서 비정상적인 섬유성 연결조직이 결합되는 것을 말한다. 이러한 조직유착은 시간이 흐름에 따라 자연적으로 분해되기도 하지만 일부의 경우에는 생체 내에 잔류함으로써 후유증을 유발하기도 한다.
이러한 문제점들을 고려하여 본 발명의 발명자들은 약물을 지속적으로 적당량으로 방출할 수 있어 조직유착과 염증 등을 방지할 수 있으면서 상처 부위에만 효과적으로 치료 작용할 수 있는 물질로서 섬유 칩을 연구하였으며, 특허출원이 이루어져 특허등록(대한민국 등록특허공보 제10-1534522호)도 되었다.
본 발명은 대한민국 등록특허공보 제10-1534522호에 제시된 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법에 대하여 제조 공정을 더욱 간단하게 하고 대량 생산이 더욱 용이하도록 하며 재현성이 더욱 우수하도록 개선하고 생분해성 섬유 칩의 전기적 또는 기계적 특성 등을 향상시킬 수 있는 방안을 연구하여 개발한 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 생분해성 섬유가 네트워크(망) 구조를 이루므로 상처 부위에 쉽게 삽입 또는 부착할 수 있을 뿐만 아니라, 체액과 섞이더라도 부착된 위치에서 유동이 발생하지 않으므로 치료 부위에만 효과적으로 작용할 수 있으며, 생분해성 섬유 자체가 약물을 구성성분으로 포함하고 있어 함유된 약물의 방출이 일정기간 동안 지속적으로 이루어질 수 있고, 소독용, 항생제용 등으로 사용할 수 있으며, 생체안정성이 뛰어나고, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능한 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩을 제공함에 있다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 제조 공정이 간단하고, 대량 생산이 가능하며, 재현성이 우수한 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명은, 평균 직경이 0.01∼100㎛인 생분해성 섬유들이 네트워크 형태로 얽혀서 압축되어 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 이루고, 네트워크 형태로 얽혀있는 상기 생분해성 섬유들 사이에 기공들이 분포하며, 상기 생분해성 섬유는 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 구성 성분으로 포함하고, 상기 생분해성 천연 고분자는 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 피브린(fibrin), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란(dextran) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하며, 상기 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩을 제공한다.
상기 생분해성 섬유는 구성 성분으로 폴리아닐린(polyaniline), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 포함할 수 있으며, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자는 1:0.001∼1의 중량비를 이루는 것이 바람직하다.
상기 생분해성 섬유는 구성 성분으로 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산-코-글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 포함할 수 있으며, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자는 1:0.001∼1의 중량비를 이루는 것이 바람직하다.
상기 생분해성 섬유의 구성 성분을 이루는 상기 가교제(cross-linking agent)는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl) carbodiimide hydrochloride), 히알루론산(hyaluronic acid), 펙틴(pectin), 산화자당(oxidized sucrose), 글리세르알데히드(glyceraldehyde), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포름알데히드(formaldehyde), 카보디이미드(carbodiimide), 게니핀(genipin), 설탕류(sugars), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase) 및 에폭시화합물(epoxy compounds) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 가교제는 1:0.0001∼0.5의 중량비를 이루는 것이 바람직하다.
상기 생분해성 천연 고분자와 약물은 1:0.001∼10의 중량비를 이루는 것이 바람직하다.
상기 항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은, (a) 용제에 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 첨가하여 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)의 혼합용액을 형성하는 단계와, (b) 상기 혼합용액을 전기방사를 실시하여 평균 직경이 0.01∼100㎛인 생분해성 섬유들이 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조하는 단계 및 (c) 상기 섬유 시트를 압축하면서 펀칭(punching)하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 생분해성 천연 고분자는 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 피브린(fibrin), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란(dextran) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하고, 상기 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법을 제공한다.
상기 (c) 단계는, 복수의 섬유 시트를 적층하는 단계 및 적층된 복수의 섬유 시트를 압축하면서 펀칭하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (c) 단계는, 상기 섬유 시트를 말아 감아서 두루마리 형태로 만드는 단계 및 두루마리 형태의 섬유 시트를 압축하면서 펀칭하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (a) 단계에서 폴리아닐린(polyaniline), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 첨가할 수 있고, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자가 1:0.001∼1의 중량비를 이루게 상기 생분해성 합성 고분자를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 (a) 단계에서 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산-코-글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 첨가할 수 있고, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자가 1:0.001∼1의 중량비를 이루게 상기 생분해성 합성 고분자를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 가교제(cross-linking agent)는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl) carbodiimide hydrochloride), 히알루론산(hyaluronic acid), 펙틴(pectin), 산화자당(oxidized sucrose), 글리세르알데히드(glyceraldehyde), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포름알데히드(formaldehyde), 카보디이미드(carbodiimide), 게니핀(genipin), 설탕류(sugars), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase) 및 에폭시화합물(epoxy compounds) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 상기 (a) 단계에서 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 가교제는 1:0.0001∼0.5의 중량비를 이루게 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 용제는 아세트산(acetic acid), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 알긴산나트륨(sodium alginate), 1,1,1,3,3,3 핵사플루오로-2-프로판올(1,1,1,3,3,3 hexafluoro-2-propanol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(2,2,2-trifluoroethanol), 이소프로판올 및 포름산 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 (a) 단계에서 상기 생분해성 천연 고분자와 약물은 1:0.001∼10의 중량비를 이루게 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩은 지속적인 약물 방출이 가능하고, 소독용, 항생제용 등으로 사용할 수 있다.
생분해성 섬유가 네트워크(망) 구조를 이루므로 상처 부위에 쉽게 삽입 또는 부착할 수 있을 뿐만 아니라, 함유된 약물의 방출이 일정기간 동안 지속적으로 이루어질 수 있는 장점이 있다.
치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩이 생체에 삽입되는 경우, 섬유 칩을 제거하거나 하는 등의 후속조치가 필요없는 장점이 있고, 약물의 지속적 방출에 의해 소독, 세균 제거, 미생물 사멸 등과 같은 효과를 얻을 수 있는 장점이 있다.
치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩은 생체안정성이 뛰어나며, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능하다.
치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 섬유 직경, 약물 함량 등을 조절하여 최적의 약물 용출량을 실시간으로 동물 또는 인체의 신체에 전달하는 것이 가능하다. 약물의 함량과 용출(elution)을 파악하여 최적의 약물을 전달할 수 있고, 이를 이용하여 시간에 따라 약물 용출량 제어가 가능한 장점이 있다.
치료할 부위에 쉽게 삽입 또는 부착할 수 있고, 치과 치료를 필요로 하는 사람이 혼자서도 사용할 수 있으며, 치과 치료를 위해 부착된 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩은 체액과 섞이더라도 부착된 위치에서 유동이 발생하지 않으므로 치료 부위에만 효과적으로 작용할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩 제조방법은 제조 공정이 간단하고, 대량 생산이 가능하며, 재현성이 우수한 장점이 있다.
도 1 내지 도 3은 실험예 1에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(field emission scanning electron microscope; FE-SEM) 사진이다.
도 4는 실험예 2에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 5는 실험예 3에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 6 내지 도 8은 실험예 4에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 9 내지 도 11은 실험예 5에 따라 제조된 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 표면을 관찰한 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 4는 실험예 2에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 5는 실험예 3에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 6 내지 도 8은 실험예 4에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 9 내지 도 11은 실험예 5에 따라 제조된 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 표면을 관찰한 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 이 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자에게 본 발명이 충분히 이해되도록 제공되는 것으로서 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 다음에 기술되는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
이하에서, 약물이라 함은 사람 또는 동물에 대하여 치료 목적으로 이용되는 물질을 의미하는 것으로 사용한다.
생분해성이라 함은 물이나 체액과 같은 액체, 세균 등의 미생물, 다른 생물의 효소 등에 의해서 분해될 수 있는 성질을 의미하는 것으로 사용한다.
본 발명은 칩을 이루는 생분해성 섬유가 네트워크(망) 구조를 이루므로 상처 부위에 쉽게 삽입 또는 부착할 수 있을 뿐만 아니라, 체액과 섞이더라도 부착된 위치에서 유동이 발생하지 않으므로 치료 부위에만 효과적으로 작용할 수 있으며, 생분해성 섬유 자체가 약물을 구성성분으로 포함하고 있어 함유된 약물의 방출이 일정기간 동안 지속적으로 이루어질 수 있고, 소독용, 항생제용 등으로 사용할 수 있으며, 생체안정성이 뛰어나고, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능한 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩 및 그 제조방법을 제시한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩은, 평균 직경이 0.01∼100㎛인 생분해성 섬유들이 네트워크 형태로 얽혀서 압축되어 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 이루고, 네트워크 형태로 얽혀있는 상기 생분해성 섬유들 사이에 기공들이 분포하며, 상기 생분해성 섬유는 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 구성 성분으로 포함하고, 상기 생분해성 천연 고분자는 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 피브린(fibrin), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란(dextran) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하며, 상기 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함한다.
상기 생분해성 섬유는 구성 성분으로 폴리아닐린(polyaniline), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 포함할 수 있으며, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자는 1:0.001∼1의 중량비를 이루는 것이 바람직하다. 상기 생분해성 합성 고분자는 생분해성 섬유의 전기적 특성(예컨대 전기전도도)을 증가시킬 수 있고, 기계적 특성(예컨대, 인장강도(tensile strength)을 향상시킬 수 있다.
상기 생분해성 섬유는 구성 성분으로 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산-코-글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 포함할 수 있으며, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자는 1:0.001∼1의 중량비를 이루는 것이 바람직하다.
상기 생분해성 섬유의 구성 성분을 이루는 상기 가교제(cross-linking agent)는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl) carbodiimide hydrochloride), 히알루론산(hyaluronic acid), 펙틴(pectin), 산화자당(oxidized sucrose), 글리세르알데히드(glyceraldehyde), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포름알데히드(formaldehyde), 카보디이미드(carbodiimide), 게니핀(genipin), 설탕류(sugars), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase) 및 에폭시화합물(epoxy compounds) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 가교제는 1:0.0001∼0.5의 중량비를 이루는 것이 바람직하다.
상기 생분해성 천연 고분자와 약물은 1:0.001∼10의 중량비를 이루는 것이 바람직하다.
상기 항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법은, (a) 용제에 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 첨가하여 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)의 혼합용액을 형성하는 단계와, (b) 상기 혼합용액을 전기방사를 실시하여 평균 직경이 0.01∼100㎛인 생분해성 섬유들이 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조하는 단계 및 (c) 상기 섬유 시트를 압축하면서 펀칭(punching)하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 생분해성 천연 고분자는 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 피브린(fibrin), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란(dextran) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하고, 상기 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함한다.
상기 (c) 단계는, 복수의 섬유 시트를 적층하는 단계 및 적층된 복수의 섬유 시트를 압축하면서 펀칭하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (c) 단계는, 상기 섬유 시트를 말아 감아서 두루마리 형태로 만드는 단계 및 두루마리 형태의 섬유 시트를 압축하면서 펀칭하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (a) 단계에서 폴리아닐린(polyaniline), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 첨가할 수 있고, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자가 1:0.001∼1의 중량비를 이루게 상기 생분해성 합성 고분자를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 (a) 단계에서 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산-코-글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 첨가할 수 있고, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자가 1:0.001∼1의 중량비를 이루게 상기 생분해성 합성 고분자를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 가교제(cross-linking agent)는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl) carbodiimide hydrochloride), 히알루론산(hyaluronic acid), 펙틴(pectin), 산화자당(oxidized sucrose), 글리세르알데히드(glyceraldehyde), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포름알데히드(formaldehyde), 카보디이미드(carbodiimide), 게니핀(genipin), 설탕류(sugars), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase) 및 에폭시화합물(epoxy compounds) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 상기 (a) 단계에서 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 가교제는 1:0.0001∼0.5의 중량비를 이루게 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 용제는 아세트산(acetic acid), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 알긴산나트륨(sodium alginate), 1,1,1,3,3,3 핵사플루오로-2-프로판올(1,1,1,3,3,3 hexafluoro-2-propanol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(2,2,2-trifluoroethanol), 이소프로판올 및 포름산 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 (a) 단계에서 상기 생분해성 천연 고분자와 약물은 1:0.001∼10의 중량비를 이루게 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
이하에서, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법을 더욱 구체적으로 설명한다.
용제에 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 첨가하여 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)의 혼합용액을 형성한다.
상기 용제에 폴리아닐린(polyaniline), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 첨가할 수 있다. 상기 생분해성 합성 고분자는 생분해성 섬유의 전기적 특성(예컨대 전기전도도)을 증가시킬 수 있고, 기계적 특성(예컨대, 인장강도(tensile strength)을 향상시킬 수 있다. 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자가 1:0.001∼1의 중량비를 이루게 상기 생분해성 합성 고분자를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 용제에 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산-코-글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 첨가할 수도 있다. 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자가 1:0.001∼1의 중량비를 이루게 상기 생분해성 합성 고분자를 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 용제는 아세트산(acetic acid), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 알긴산나트륨(sodium alginate), 1,1,1,3,3,3 핵사플루오로-2-프로판올(1,1,1,3,3,3 hexafluoro-2-propanol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(2,2,2-trifluoroethanol), 이소프로판올, 포름산 또는 이들의 혼합물 등일 수 있다. 상기 용제에는 점도를 조절하고 용제의 안정화를 도모하며 전기 방사된 물질이 컬렉터에서 급격하게 상변화되는 것을 억제하기 위하여 탈이온수(deionized water)가 더 혼합될 수 있다.
상기 생분해성 천연 고분자는 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 피브린(fibrin), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란(dextran) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다. 예컨대, 생분해성 천연 고분자 중 콜라겐은 혈소판의 농도를 증가시키고, 혈소판을 뭉치게 하고 혈소판을 활성화시켜 지혈제로도 사용되며, 포유동물에 많이 있는 단백질이다. 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제를 구성성분으로 포함하는 섬유 시트로 제작하고, 압축하면서 원하는 칩 형태로 펀칭(punching)하여 섬유 칩을 제작한 후, 치과용으로 생체에 이식 등을 하게 되면, 시간이 지나게 되면 생분해성 천연 고분자는 자연적으로 생체에 흡수되게 되므로 이식 후에 별도로 제거할 필요가 없는 장점이 있다.
상기 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함한다.
상기 항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다.
상기 생분해성 천연 고분자와 약물은 1:0.001∼10(생분해성 천연 고분자:약물)의 중량비로 혼합하는 것이 바람직하다. 상기 생분해성 천연 고분자는 용제 100㎖당 3∼300g을 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 가교제(cross-linking agent)는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl) carbodiimide hydrochloride), 히알루론산(hyaluronic acid), 펙틴(pectin), 산화자당(oxidized sucrose), 글리세르알데히드(glyceraldehyde), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포름알데히드(formaldehyde), 카보디이미드(carbodiimide), 게니핀(genipin), 설탕류(sugars), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase) 및 에폭시화합물(epoxy compounds) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다. 상기 가교제는 생분해성 천연 고분자를 경화시키고, 생분해성 천연 고분자와 약물이 서로 혼화되어 생분해성 섬유를 형성하는데 도움을 주며, 생분해성 섬유가 네트워크(망) 구조를 이루면서 섬유 시트를 형성하게 하는데 도움을 준다. 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 가교제는 1:0.0001∼0.5(생분해성 천연 고분자:가교제)의 중량비를 이루게 첨가되는 것이 바람직하다. 상기 설탕류는 D-프럭토스(D-Fructose), D-글루코스(D-glucose) 등을 그 예로 들 수 있다.
상기 혼합용액을 전기방사를 실시하여 생분해성 섬유가 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조한다.
본 발명에서는 전기방사법을 이용하여 생분해성 섬유를 형성한다. 전기방사법은 미세한 노즐을 통해 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액이 방사되면서 생분해성 섬유가 형성되고, 상기 생분해성 섬유가 네트워크(network) 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 생산할 수 있는 방법이다.
생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액을 전압차 1∼100kV, 방사 유속 0.001∼10㎖/hr, 방사 거리 0.5∼50㎝, 노즐의 구멍 크기 0.01∼2.0㎜의 조건으로 전기방사를 실시하여 생분해성 섬유가 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조한다.
전기방사법을 사용함으로써 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제를 구성 성분으로 포함하는 생분해성 섬유의 직경을 조절할 수 있고, 이에 따라 섬유 칩 제작 후 방출되는 약물의 양을 적당량으로 조절가능하다.
생분해성 천연 고분자를 사용할 경우, 시간이 지나게 되면 자연적으로 생체에 흡수되게 되므로 치과 치료 등의 처치 후 후속조치가 필요없는 장점이 있으며, 섬유 시트는 약물을 구성성분으로 포함하고 있으므로 소독, 세균 제거, 미생물 사멸 등과 같은 효과를 얻을 수 있다.
전기방사법에 의해 제조되는 생분해성 섬유는 평균 직경이 0.01∼100㎛ 크기를 갖게 하는 것이 바람직하다.
전기방사법은 비교적 간단한 장비를 사용한다. 전기방사 장치는, 제1 전극이 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액 내에 위치하고, 다른 제2 전극은 컬렉터(collector)에 위치하며, 서로 반대 극성을 가지는 제1 및 제2 전극 사이에서 노즐을 통해 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액이 방사되고 방사된 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액은 컬렉터에 수집되면서 용제가 증발되게 된다.
제1 전극과 제2 전극에 인가되는 전압의 차이, 생분해성 천연 고분자의 특성, 생분해성 천연 고분자의 분자량, 생분해성 천연 고분자의 농도, 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액 점도, 방사 유속, 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액을 방사하는 노즐의 구멍 크기 등을 조절하여 전기방사에 의해 생성되는 생분해성 섬유의 직경 등을 조절할 수 있다.
전기방사에 의해 제조된 섬유 시트를 압축하면서 원하는 형태로 펀칭(punching)하여 치과용으로의 사용에 적합한 크기, 예컨대 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩으로 형성할 수 있다. 섬유 시트를 펀처(puncher)에 장입하여 압축과 절단이 함께 이루어지게 하면서 원하는 형태의 섬유 칩을 형성할 수 있다. 예컨대, 섬유 시트를 펀처(puncher)에 장입하여 압축하면서 절단이 이루어지게 한다. 섬유 시트를 압축하면서 원하는 형태로 펀칭(punching)하여 섬유 칩으로 형성하는 단계는 복수의 섬유 시트를 적층하는 단계 및 적층된 복수의 섬유 시트를 압축하면서 펀칭하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 예컨대, 복수의 섬유 시트를 적층하고 펀처(puncher)에 장입하여 적층된 복수의 섬유 시트를 압축하면서 절단이 이루어지게 한다. 또한, 섬유 시트를 압축하면서 원하는 형태로 펀칭(punching)하여 섬유 칩으로 형성하는 단계는 상기 섬유 시트를 말아 감아서 두루마리 형태로 만드는 단계 및 두루마리 형태의 섬유 시트를 압축하면서 펀칭하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 섬유 시트를 말아 감아서 두루마리 형태로 만들고 펀처(puncher)에 장입하여 두루마리 형태의 섬유 시트를 압축하면서 절단이 이루어지게 한다. 이때, 가압되는 압력은 섬유 칩의 두께 등을 고려하여 설정하며, 바람직하게는 0.1∼100MPa 정도이다. 전기방사에 의해 제조된 섬유 시트를 압축한 후, 치과용으로의 사용에 적합한 크기, 예컨대 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 칩 형태로 절단하여 섬유 칩으로 형성할 수도 있는데, 이러한 경우에는 압축 공정과 절단 공정을 각각 수행해야 하므로 공정 단순화와 생산성 측면 등에서 좋지 않다.
이렇게 제조된 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩은, 평균 직경이 0.01∼100㎛인 생분해성 섬유들이 네트워크 형태로 얽혀서 압축되어 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 이루고, 네트워크 형태로 얽혀있는 상기 생분해성 섬유들 사이에 기공들이 분포하며, 상기 생분해성 섬유는 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 구성 성분으로 포함한다. 상기 생분해성 섬유는 구성 성분으로 폴리아닐린(polyaniline), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 포함할 수 있으며, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자는 1:0.001∼1의 중량비를 이루는 것이 바람직하다. 상기 생분해성 섬유는 구성 성분으로 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산-코-글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 포함할 수 있으며, 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자는 1:0.001∼1의 중량비를 이루는 것이 바람직하다.
치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩이 생체에 삽입되는 경우, 시간이 지나게 되면 생분해성 천연 고분자는 자연적으로 생체에 흡수되게 되므로 섬유 칩을 제거하거나 하는 등의 후속조치가 필요없는 장점이 있다.
시간이 경과하면서 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩으로부터 약물이 용출되게 되며, 용출되는 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하고 있다.
본 발명의 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩은 약물이 생분해성 섬유를 구성하는 성분을 이루어져 지속적인 약물 방출이 가능하고, 소독용, 항생제용 등으로 사용할 수 있다.
생분해성 섬유가 네트워크(망) 구조를 이루므로 상처 부위에 쉽게 삽입 또는 부착할 수 있을 뿐만 아니라, 함유된 약물의 방출이 일정기간 동안 지속적으로 이루어질 수 있는 장점이 있다.
치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩은 생체안정성이 뛰어나며, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능하다.
치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 생분해성 섬유 직경, 약물 함량 등을 조절하여 최적의 약물 용출량을 실시간으로 동물 또는 인체의 신체에 전달하는 것이 가능하다. 약물의 함량과 용출(elution)을 파악하여 최적의 약물을 전달할 수 있고, 이를 이용하여 시간에 따라 약물 용출량 제어가 가능한 장점이 있다.
이하에서, 본 발명에 따른 실험예들을 구체적으로 제시하며, 다음에 제시하는 실험예들에 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
<실험예 1>
클로헥시딘 디글루코네이트(chlorhexidine digluconate; CHD) 6㎖와, 용제인 아세트산(acetic acid) 6㎖, 그리고 탈이온수(deionized water; DI water) 2㎖를 혼합하였다. 상기 클로헥시딘 디글루코네이트(chlorhexidine digluconate; CHD)은 항생제인 클로로헥시딘(chlorhexidine)의 일종이다.
상기 클로헥시딘 디글루코네이트(CHD), 상기 아세트산 및 상기 탈이온수의 혼합액에 젤라틴(gelatin) 2g을 혼합하였다. 상기 혼합은 30rpm 정도의 속도로 1시간 동안 교반하여 수행하였다. 상기 젤라틴은 우피(bovine skin)에서 분리한 제품을 사용하였다. 젤라틴이 상기 혼합액에 완전히 용해되는 것을 육안으로 확인할 수 있었다.
상기 젤라틴이 용해된 용액에 글루타르알데히드(glutaraldehyde)를 첨가하여 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액을 형성하였다. 상기 글루타르알데히드는 탈이온수 9㎖에 글루타르알데히드 1㎖를 혼합하여 희석시킨 후, 0.05㎖를 취하여 상기 젤라틴이 용해된 용액에 첨가하였다. 상기 혼합은 30rpm 정도의 속도로 20분 동안 교반하여 수행하였다.
이와 같이 제조된 혼합용액을 전압차 20kV, 방사 유속 0.2∼1.0㎖/hr, 방사 거리 15㎝, 노즐 게이지(nozzle gauge) 23 gage(GA)의 조건으로 전기방사(electrospinning)를 실시하여 생분해성 섬유가 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조하였다. 전기 방사 시의 습도는 40% 정도 였으며, 온도는 22℃ 정도 였다. 이렇게 제조된 섬유 시트는 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합성분으로 이루어진다.
도 1 내지 도 3은 실험예 1에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(field emission scanning electron microscope; FE-SEM) 사진이다.
도 1 내지 도 3을 참조하면, 실험예 1에 따라 제조된 섬유 시트는 직경이 669∼995 nm 정도인 미세 섬유가 네트워크 형태로 얽혀져 있는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 2>
실험예 1과 동일하게 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액을 형성하였으며, 상기 혼합용액을 전압차 20kV, 방사 유속 0.2∼1.0㎖/hr, 방사 거리 15㎝, 노즐 게이지(nozzle gauge) 25 gage(GA)의 조건으로 전기방사(electrospinning)를 실시하여 생분해성 섬유가 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조하였다. 전기 방사 시의 습도는 40% 정도 였으며, 온도는 22℃ 정도 였다.
도 4는 실험예 2에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 4를 참조하면, 실험예 2에 따라 제조된 섬유 시트는 직경이 671nm∼1.37㎛ 정도인 미세 섬유가 네트워크 형태로 얽혀져 있는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 3>
실험예 1과 동일하게 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액을 형성하였으며, 상기 혼합용액을 전압차 20kV, 방사 유속 0.2∼1.0㎖/hr, 방사 거리 15㎝, 노즐 게이지(nozzle gauge) 27 gage(GA)의 조건으로 전기방사(electrospinning)를 실시하여 생분해성 섬유가 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조하였다. 전기 방사 시의 습도는 40% 정도 였으며, 온도는 22℃ 정도 였다.
도 5는 실험예 3에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 5를 참조하면, 실험예 3에 따라 제조된 섬유 시트는 직경이 766∼996nm 정도인 미세 섬유가 네트워크 형태로 얽혀져 있는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 4>
실험예 1과 동일하게 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제의 혼합용액을 형성하였으며, 상기 혼합용액을 전압차 20kV, 방사 유속 0.2∼1.0㎖/hr, 방사 거리 15㎝, 노즐 게이지(nozzle gauge) 32 gage(GA)의 조건으로 전기방사(electrospinning)를 실시하여 생분해성 섬유가 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조하였다. 전기 방사 시의 습도는 40% 정도 였으며, 온도는 22℃ 정도 였다.
도 6 내지 도 8은 실험예 4에 따라 제조된 섬유 시트의 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 6 내지 도 8을 참조하면, 실험예 4에 따라 제조된 섬유 시트는 직경이 118.1∼208.8nm 정도인 미세 섬유가 네트워크 형태로 얽혀져 있는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 5>
실험예 1에 따라 제조된 섬유시트 0.012∼0.014g을 펀처(puncher)에 장입하고, 10MPa의 압력을 가면서 펀칭(punching)하여 원형의 칩(chip) 형태(지름 0.5mm, 두께 0.4mm)로 제작하여 약물 방출 생분해성 섬유 칩을 형성하였다.
도 9 내지 도 11은 실험예 5에 따라 제조된 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 표면을 관찰한 전계방출 주사전자현미경(FE-SEM) 사진이다.
도 9 내지 도 11을 참조하면, 표면에서는 수 ㎛의 섬유 직경이 관찰되었으며, 다공성의 구조를 갖고 있었다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 들어 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 변형이 가능하다.
Claims (13)
- 평균 직경이 0.01∼100㎛인 생분해성 섬유들이 네트워크 형태로 얽혀서 압축되어 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 이루고,
네트워크 형태로 얽혀있는 상기 생분해성 섬유들 사이에 기공들이 분포하며,
상기 생분해성 섬유는 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 구성 성분으로 포함하고,
상기 생분해성 천연 고분자는 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 피브린(fibrin), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란(dextran) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하며,
상기 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩.
- 제1항에 있어서, 상기 생분해성 섬유는 구성 성분으로 폴리아닐린(polyaniline), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 포함하며,
상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자는 1:0.001∼1의 중량비를 이루는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩.
- 제1항에 있어서, 상기 생분해성 섬유는 구성 성분으로 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산-코-글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 포함하며,
상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자는 1:0.001∼1의 중량비를 이루는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩.
- 제1항에 있어서, 상기 생분해성 섬유의 구성 성분을 이루는 상기 가교제(cross-linking agent)는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl) carbodiimide hydrochloride), 히알루론산(hyaluronic acid), 펙틴(pectin), 산화자당(oxidized sucrose), 글리세르알데히드(glyceraldehyde), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포름알데히드(formaldehyde), 카보디이미드(carbodiimide), 게니핀(genipin), 설탕류(sugars), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase) 및 에폭시화합물(epoxy compounds) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하며,
상기 생분해성 천연 고분자와 상기 가교제는 1:0.0001∼0.5의 중량비를 이루는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩.
- 제1항에 있어서, 상기 생분해성 천연 고분자와 약물은 1:0.001∼10의 중량비를 이루며,
상기 항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하고,
상기 항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩.
- (a) 용제에 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)를 첨가하여 생분해성 천연 고분자, 약물 및 가교제(cross-linking agent)의 혼합용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합용액을 전기방사를 실시하여 평균 직경이 0.01∼100㎛인 생분해성 섬유들이 네트워크 형태로 얽혀있는 섬유 시트를 제조하는 단계; 및
(c) 상기 섬유 시트를 압축하면서 펀칭(punching)하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함하며,
상기 생분해성 천연 고분자는 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 피브린(fibrin), 히알루론산(hyaluronic acid) 및 덱스트란(dextran) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하고,
상기 약물은 항염증제(anti-inflammatory agent) 및 항생제(antibiotics) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 (c) 단계는,
복수의 섬유 시트를 적층하는 단계; 및
적층된 복수의 섬유 시트를 압축하면서 펀칭하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 (c) 단계는,
상기 섬유 시트를 말아 감아서 두루마리 형태로 만드는 단계; 및
두루마리 형태의 섬유 시트를 압축하면서 펀칭하여 가로 0.5∼50㎜, 세로 0.5∼50㎜ 및 두께 0.05∼5㎜를 갖는 섬유 칩을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 폴리아닐린(polyaniline), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 첨가하고,
상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자가 1:0.001∼1의 중량비를 이루게 상기 생분해성 합성 고분자를 첨가하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜산(polyglycolic acid), 폴리락트산-코-글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 중에서 선택된 1종 이상의 생분해성 합성 고분자를 더 첨가하고,
상기 생분해성 천연 고분자와 상기 생분해성 합성 고분자가 1:0.001∼1의 중량비를 이루게 상기 생분해성 합성 고분자를 첨가하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 가교제(cross-linking agent)는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1-ethyl-3-(3-dimethylamino propyl) carbodiimide hydrochloride), 히알루론산(hyaluronic acid), 펙틴(pectin), 산화자당(oxidized sucrose), 글리세르알데히드(glyceraldehyde), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포름알데히드(formaldehyde), 카보디이미드(carbodiimide), 게니핀(genipin), 설탕류(sugars), 트랜스글루타미나아제(transglutaminase) 및 에폭시화합물(epoxy compounds) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하며,
상기 (a) 단계에서 상기 생분해성 천연 고분자와 상기 가교제는 1:0.0001∼0.5의 중량비를 이루게 첨가되는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 용제는 아세트산(acetic acid), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 알긴산나트륨(sodium alginate), 1,1,1,3,3,3 핵사플루오로-2-프로판올(1,1,1,3,3,3 hexafluoro-2-propanol), 2,2,2-트리플루오로에탄올(2,2,2-trifluoroethanol), 이소프로판올 및 포름산 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 생분해성 천연 고분자와 약물은 1:0.001∼10의 중량비를 이루게 첨가되며,
상기 항염증제는 이부프로펜(Ibuprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루르비프로펜(Flurbiprofen), 카르프로펜(Carprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 펜부펜(Fenbufen), 펜클로즈산((Fenclozic Acid), 플루페남산(Flufenamic Acid), 인도메타신(Indomethacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 로나졸락(Lonazolac), 록소프로펜(Loxoprofen), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메페남산(Mefenamic Acid), 나프록신(Naproxen), 프로프리온산(Proprionic Acids), 살리실산(Salicilic Acid), 설린닥(Sulindac), 톨메틴(Tolmetin), 멜록시캄(Meloxicam), 옥시캄(Oxicams), 피록시캄(Piroxicam), 테녹시캠(Tenoxicam), 에토돌락(Etodolac) 및 옥사프로진(Oxaprozin) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하고,
상기 항생제는 클로로헥시딘(chlorohexidine), 미노사이클린(minocycline), 독시싸이클린(doxycycline), 메트로니다졸(metronidazole), 오플록사신(ofloxacin), 테트라사이클린(tetracycline), 티니다졸(tinidazole) 및 케토나졸(Ketonazole) 중에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 치과용 약물 방출 생분해성 섬유 칩의 제조방법.
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