KR20170030550A - 퀴녹살린 화합물, 그것의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

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KR20170030550A
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재단법인 생물기술개발중심
디씨비-유에스에이 엘엘씨
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Abstract

식 (I)의 구조:
Figure pct00049
(I)를 가지는 단백질 키나아제-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로, 식에서 L은 NR8 또는 O이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 규정된다. 식 (I)의 화합물은 단백질 키나아제의 억제에 유용하다. 식 (I)의 화합물, 그것의 입체 이성질체, 토토머 및 약학적으로 허용되는 염을 포유류 세포에서의 그런 장애, 또는 관련된 병리적 상태의 시험관 내, 인시튜 및 생체 내 진단, 방지 또는 치료에 사용하는 방법들이 개시된다.

Description

퀴녹살린 화합물, 그것의 제조 방법 및 용도{QUINOXALINE COMPOUNDS, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 화학적 화합물 및 그것의 치료법에의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 발명은 특정한 치환된 퀴녹살린 화합물 및 특정 키나아제 및 그것의 관련된 신호 변환 경로의 억제, 조절 및/또는 조절에 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제 (PK)는 다양한 세포 기능, 예컨대 분화, 증식, 이동, 생존 및 세포자멸 (apoptosis)을 조절하는 세포 신호 변환 경로들에서 중요한 역할을 담당한다. 이들 효소는 ATP로부터 단백질 기질 상의 타이로신, 세린 또는 트레오닌까지의 포스페이트 기의 전달을 촉매한다. 키나아제에 의한 인산화 및 포스파타제에 의한 탈인산화는 다양한 세포 내 또는 세포 외 신호들, 세포 기능의 조절 및 세포 작동의 활성화 또는 탈활성화에 반응하는 셀 수 없이 많은 세포 과정들에 포함된다.
비정상적인 PK 활성은 대사, 면역학적 및 신경계 장애뿐 아니라 암에도 연결되어 있다. 그러므로, 단백질 키나아제는 인간 질환 개입에 대한 매력적인 치료적 표적이다. PK 억제제, 즉 PK의 활성을 차단하는 화합물들이 개발되었고 임상 용도에 광범위하게 사용되어 왔다. 30개 이상의 PK 억제제가 질환 치료, 예컨대 암 치료법에 사용하도록 승인된 한편, 여전히 다양한 장애를 치료하기 위해 또는 약물-내성을 극복하기 위해 새로운 PK 억제제들에 대한 요구가 존재한다. 암으로 유도하는 과정에 필수적인 부적절한 세포 증식, 분화 또는 대사과정을 조절하고 조정하기 위해 PK 활성을 조정함으로써, 신호 변환 및 세포 증식을 특이적으로 억제할 수 있는 효과적인 소분자 화합물들의 확인이 유익할 것이다.
발명의 구체예들은 특정 퀴녹살린 화합물들이 단백질 키나아제 (예컨대 B-Raf, B-RafV600E, C-Raf)의 활성을 억제할 수 있다는 뜻밖의 발견을 기반으로 한다. 이들 특성은 이들 퀴녹살린 화합물이 암을 포함하여 단백질 키나아제-관련 질환의 치료에 사용되는 것을 가능하게 한다.
한 측면으로, 발명의 구체예들은 다음 식 (I):
Figure pct00001
(식 (I))
의 퀴녹살린 화합물 또는 그것의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염에 관련되며, 식에서 L은 NR8 또는 O이고, R1, R2, R3, R4 , R5, R6 및 R7 은 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 식 (I)에서 R1은 수소, 할로겐, NR9R10, OR11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 이때 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 임의로 Rd로 치환될 수 있고, R9, R10, R11, Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 식 (I)에서 R2는 수소, 할로겐, 니트로, CN, OR11, COR12 및 NR13R14로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단 R2는 R1이 NR9R10인 때에만 수소 또는 할로겐이며, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 식 (I)에서 R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 니트로, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 임의로 Rd로 치환될 수 있고, 단 R3은 R1이 NR9R10인 때에만 수소 또는 할로겐이며, Ra, Rb, Rc, R9 및 R10은 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 식 (I)에서 R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, CN, C1-C4 알킬, 알콕시 C1-C4 알콕시, 다이알킬아미노, C1-C4 알콕시 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 식 (I)에서 R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 아릴이다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 식 (I)에서 R8은 수소, SO2R15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 3-내지 6-원 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 임의로 Rd로 치환될 수 있고, R15, Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 식 (I)에서 R9 및 R10은 독립적으로 수소, COR15, SO2R15, OR16, NR17R18, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고, 단 R2 및 R3은 R9 및 R10이 수소 또는 C1-C4 알킬이 아닌 때에만 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며, R15, R16, R17, R18, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
다르게는, R9와 R10은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 그것은 임의로 할로겐, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 치환될 수 있다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, R12는 수소, OR19, NR20R21, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고, R19, R20, R21, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, R13 및 R14는 독립적으로 수소, COR15, SO2R15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고, R15, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, R15는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, R16은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 아래에서 정의되는 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, R19는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, R20 및 R21은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, SO2R7 및 C1-C4 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4 알킬은 할로겐으로 임의로 치환될 수 있으며, R7은 상기에서 정의된 것과 같다.
상기-기술된 구체예들 중 어느 것에 따르면, 각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실은 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예들은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물에 관련된다: N1-3-[(3-{2,6-다이플루오로-3-[(프로필설포닐)아미노]아닐리노}-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐-1-프로판설폰아미드; N1-(3-{[3-(2,6-다이플루오로아닐리노)-6-퀴녹살리닐]아미노}-2,4-다이플루오로페닐)-1-프로판설폰아미드; N1-{3-[(5-아미노-3-메톡시-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐}-1-프로판설폰아미드; N1-{2,4-다이플루오로-3-[(3-메톡시-5-니트로-6-퀴녹살리닐)아미노]페닐}-1-프로판설폰아미드; N1-{2,4-다이플루오로-3-[(3-메톡시-5-니트로-6-퀴녹살리닐)아미노]페닐}-3-플루오로-1-프로판설폰아미드; N1-(2,4-다이플루오로-3-{[3-(2-모르폴리노에톡시)-5-니트로-6-퀴녹살리닐]아미노}페닐)-1-프로판설폰아미드; N1-(2,4-다이플루오로-3-[3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-6-퀴녹살리닐]아미노페닐)-1-프로판설폰아미드; N1-(7-{2,6-다이플루오로-3-[(프로필설포닐)아미노]아닐리노}-2-퀴녹살리닐)-1-사이클로프로판카르복스아미드; N1-[3-({3-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-5-니트로-6-퀴녹살리닐}아미노)-2,4-다이플루오로페닐]-1-프로판설폰아미드; N1-{3-[(5-시아노-3-메톡시-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐}-1-프로판설폰아미드; N1-(2,4-다이플루오로-3-{[3-(2-플루오로아닐리노)-6-퀴녹살리닐]아미노}페닐)-1-프로판설폰아미드; N1-(2,4-다이플루오로-3-{[3-(3-피리딜아미노)-6-퀴녹살리닐]아미노}페닐)-1-프로판설폰아미드; N1-(3-{[3-(2,4-다이플루오로아닐리노)-6-퀴녹살리닐]아미노}-2,4-다이플루오로페닐)-1-프로판설폰아미드; N-{2,4-다이플루오로-3-[(3-메톡시-5-니트로-6-퀴녹살리닐)아미노]페닐}메탄설폰아미드; N1-{3-[(5-시아노-3-하이드록시-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐}-1-프로판설폰아미드; N1-(3-{[5-시아노-3-(2-모르폴리노에톡시)-6-퀴녹살리닐]아미노}-2,4-다이플루오로페닐)-1-프로판설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-에톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-(메틸아미노)퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2,6-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(5-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-에톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-에톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(2,4-다이플루오로-3-(5-포르밀-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드; 6-(2,6-다이플루오로-3-(프로필설폰아미도)페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르복실산; 메틸 6-(2,6-다이플루오로-3-(프로필설폰아미도)페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르복실레이트; N-(2,4-다이플루오로-3-(3-메톡시-7-메틸퀴녹살린-6-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-에톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)-3-플루오로프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-에톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-2-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)-N-에틸프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)-N-메틸프로판-1-설폰아미드; N-(3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(5-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2-메틸페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(2-클로로-3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(2-클로로-3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드; N-(2-클로로-3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드; N-(2-클로로-3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드; 및 N-(2-시아노-3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드.
본 발명의 다른 측면은 단백질 키나아제에 의해 조정된/중재된 또는 그것과 관련된 질환 또는 장애를 방지 또는 치료하는 방법에 관련된다. 키나아제는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, B-Raf, B-RafV600E, C-Raf, MEK1 등을 포함할 수 있다. 단백질 키나아제에 의해 조정된/중재된 또는 그것과 관련된 질환 또는 장애를 방지 또는 치료하기 위한 예시적인 방법은 그런 치료를 필요로 하는 대상 (예컨대 포유류)에게 본 발명의 화합물 또는 그것의 입체 이성질체, 토토머, 용매 화합물, 선구 약물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 그런 질환 및 장애의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 과증식성 장애 (예컨대 흑색종 및 기타 피부의 암을 포함하여 암), 신경퇴화, 심장비대, 통증, 편두통 및 신경외상성 질환, 신장 질환 (예컨대 다낭성 신장 질환) 등을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 과증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 구체예에서, 과증식성 질환은 암 (또는 추가로 본원에서 정의되는 것과 같은 특정 암)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 단백질 키나아제 관련 질환 또는 장애, 예컨대 과증식성 장애 (예컨대 흑색종 및 다른 피부 암을 포함하여 암), 신경퇴화, 심장 비대, 통증, 편두통 및 신경외상성 질환, 신장 질환 (예컨대 다낭성 신장 질환)의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 단백질 키나아제는 B-Raf일 수 있고, 의약은 B-Raf의 억제제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물, 그것의 입체 이성질체, 토토머, 용매 화합물, 선구 약물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
발명의 다른 측면 및 장점들은 다음의 설명 및 첨부된 청구범위로부터 드러날 것이다.
정의
그것들의 실례가 수반되는 구조 및 식들에서 예시되는 특정 구체예들에 대해 이제 상세하게 언급하기로 한다. 예시된 구체예들이 기술되는 한편으로, 그것들은 그런 구체예들로 발명을 제한하려고 의도한 것이 아니라는 것이 인지될 것이다. 반대로, 발명은 본 발명이 청구범위에 의해 규정되는 바 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형물 및 동등물을 포함하는 것으로 의도된다. 기술분야의 숙련자는 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이고, 그것들은 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 발명은 기술된 방법 및 물질들에 어느 방식으로든 한정되지 않는다. 그것들에 한정되는 것은 아니지만 정의된 용어, 용어 용법, 기술된 기법 등을 포함하여, 하나 이상의 포함된 문헌 및 유사한 자료가 본 출원과 상이하거나 본 출원을 반박하게 된다면, 본 출원은 규제된다.
용어 "알킬"은 다르게 표시되지 않는 한, 1 내지 20의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 일가 포화 탄화수소를 나타낸다. 이 설명에서 숫자 범위는, 개별적인 숫자들이 별도로 개시된 것처럼, 규정된 범위의 어떠한 수(들)을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1 내지 20 탄소의 알킬기는 C1, C2, . . . C20 뿐만 아니라 C1-C20, C1-C15, C1-C10, C1-C6, C1-C4 등을 포함할 것이다. 알킬의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20 탄소 원자 (예컨대 C2-C10) 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소를 나타낸다. 알케닐의 실례는 에테닐, 프로페닐, 알릴 및 1,4-부탄다이에닐을 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 2 내지 20 탄소 원자 (예컨대 C2-C10) 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소를 나타낸다. 알키닐의 실례는 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐 및 1-메틸-2-부티닐을 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 나타내며, 이때 알킬 부분은 상기에서 정의된 것과 같다. 알콕시의 실례는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
용어 "아실옥시"는 R이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있는 -O-C(O)-R 라디칼을 나타낸다.
용어 "아미노"는 NH2를 나타낸다. 용어 "알킬아미노"는 R이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있는 -N(R)-알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 30 탄소 원자 (예컨대 C3-C6 또는 C3-C12)를 가지는 일가 포화 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 사이클로알킬의 실례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 아다만틸을 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 30 탄소 (예컨대 C3-C6 또는 C3-C12) 및 하나 이상의 이중 결합을 가지는 일가 비-방향족 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 실례는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S 또는 Se)를 가지는 일가 비방향족 5 내지 8원 단일고리형, 8 내지 12원 이중고리형 또는 11 내지 14원 삼중고리형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬의 실례는 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 다이옥사닐, 모르폴리닐 및 테트라하이드로푸라닐을 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S 또는 Se) 및 하나 이상의 이중 결합을 가지는 일가 비방향족 5 내지 8원 단일고리형, 8 내지 12원 이중고리형 또는 11 내지 14원 삼중고리형 고리 시스템을 나타낸다.
용어 "아릴"은 일가의 6-탄소 단일고리형, 10-탄소 이중고리형 또는 14-탄소 삼중고리형 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴기의 실례는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴을 나타낸다. 용어 "아릴아미노"는 -N(R)-아릴을 나타내고, 이때 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S 또는 Se)를 가지는 일가 방향족 5 내지 8원 단일고리형, 8 내지 12원 이중고리형 또는 11 내지 14원 삼중고리형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴기의 실례는 피리딜, 퓨릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴, 피롤릴, 아이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 옥사졸릴, 피라졸릴 및 카르바졸릴을 포함한다. 모든 이들 용어에서 "아릴" 부분은 상기에서 정의된 것과 같다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
상기-기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되거나 치환되지 않은 모이어티 (moiety)일 수 있다. 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴 상의 가능한 치환기는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알케닐, C1-C20 헤테로사이클로알킬, C1-C20 헤테로사이클로알케닐, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, 아릴아미노, 하이드록시, 할로, 옥소 (O=), 티오옥소 (S=), 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 메르캅토, 아미도, 티오우레이도, 티오시아나토, 설폰아미도, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르바미도, 카르바밀 (-C(O)NH2), 카르복실 (-COOH) 및 카르복실릭 에스테르를 포함하며, 그것들에 한정되지 않는다. 다른 한편으로, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 상의 가능항 치환기는 C1-C10 알킬을 제외한 상기에서 열거된 모든 치환기를 포함한다. 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 서로와 융합될 수 있다.
Raf 억제제
본원에는 단백질 키나아제, 예컨대 B-Raf에 의해 조정된/중재된 (또는 그것과 관련된) 질환, 상태 및/또는 장애의 치료 또는 방지에 유용한 화합물 및 그것의 약학 조성물이 제공된다.
한 구체예는 식 I의 화합물:
Figure pct00002
(식 (I))
또는 그것의 입체 이성질체, 토토머, 용매 화합물, 선구 약물 및 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 식에서:
L은 NR8 또는 O이고;
R1은 수소, 할로겐, NR9R10, OR11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로겐, 니트로, CN, OR11, COR12 및 NR13R14로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단 R2는 R1이 인 때에만 수소 또는 할로겐이며;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 니트로, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고, 단 R3은 R1이 NR9R10이 아닌 때에만 수소 또는 할로겐이며;
R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, CN, C1-C4 알킬, 알콕시 C1-C4 알콕시, 다이알킬아미노, C1-C4 알콕시 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 아릴이며;
R8은 수소, SO2R15C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, COR15, SO2R15, OR16, NR17R18, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있으며, 단 R2 및 R3은 R9 및 R10이 수소 또는 C1-C4 알킬이 아닌 때에만 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택되어야 하고;
R9 및 R10은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하며, 그것은 할로겐, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있으며;
R12는 수소, OR19, NR20R21, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소, COR15, SO2R15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있으며;
R15은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R16은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있으며;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환될 수 있으며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환될 수 있고;
R19는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R20 및 R21은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, SO2R7 및 C1-C4 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4 알킬은 할로겐으로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실은 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
기술분야의 숙련자는 상기 식 (I)에서, 상이한 치환기들의 모든 가능한 조합 또는 순열이 발명의 범주 내에 있음을 인지하게 될 것이다. 이들 화합물은 쉽게 활용할 수 있는 물질/시약 및 공지된 화학적 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 기술분야의 통상적인 지식 및 본 개시의 교시를 기반으로, 기술분야의 숙련자는 이들 화합물을 불필요한 실험 없이 제조하고 사용하는 것이 가능할 수 있어야 한다.
다음의 반응 도식들, 반응 도식 1부터 반응 도식 14까지는 식 (I)의 화합물들을 제조하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 과정들을 제시한다. 그러나, 기술분야의 숙련자는 이들 실례가 단지 예시를 위한 것이고 수정 또는 변경이 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 가능하다는 것을 인지하게 될 것이다. 발명의 구체예들에 따라 합성된 퀴녹살린 화합물은 어떠한 공지된 기법들로, 예컨대 플래시 칼럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화 또는 어떠한 다른 적합한 방법들에 의해 정제될 수 있다.
중간체 I
반응 도식 1.
Figure pct00003
농축 HNO3 (1.1 당량)을 발연 H2SO4 (1.25M) 중의 에틸 벤조에이트 (1) (1.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물은 실온에서 방치되었고 1시간 동안 교반되었다. 그런 다음 반응 혼합물은 얼음 위로 부어졌고 수성 상은 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출되었다. 유기층이 분리되었고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척되었으며, 건조되었고 그런 다음 생성물 2로 농축되었다.
활성화 탄소 (0.05 당량) 상의 10% (wt.) Pd가 에틸 3-니트로벤조에이트 (2) (1.0 당량)로 충전된 플라스크에 N2 분위기하에서 첨가되었다. 그 플라스크에 MeOH (0.25 M)가 첨가되었고 2개의 H2 풍선하에서 밤새 교반되었다. 반응이 완료된 후, 플라스크는 N2 가스로 플러싱되었고 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었다. 휘발성 물질이 제거되어 미정제 3-아미노 에틸 벤조에이트 (3)가 얻어졌다.
저온수조에 유지되고 있는 피리딘 (0.5 M) 중의 3-아미노 에틸 벤조에이트 (3) (1.1 당량) 용액에 알킬-1-설포닐 클로라이드 (1.2 당량)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반된 후 저온수에 부어졌다. 수성 상은 EtOAc로 추출되었다. 유기층이 분리되었고, 포화 NH4Cl 및 식염수로 세척된 후 MgSO4에서 건조되었고, 여과된 후 농축되어 3-(N-(알킬설포닐) 설폰아미도) 에틸 벤조에이트 (4)가 얻어졌다.
1N 수성 NaOH 용액 (3.0 당량)을 4:1 THF/MeOH (0.2M) 중의 에틸 3-(N-알킬설폰아미도)벤조에이트 (4) (1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 대부분의 유기 용매가 진공 중에서 제거되었다. 그 혼합물에 1N HCl이 서서히 첨가되었고, 결과적으로 생성된 고체가 여과되고 물로 세정되었다. 물질은 Et2O로 세척되었고 3-알킬설폰아미도 벤조산 (5)이 얻어졌다.
중간체 II
반응 도식 2.
Figure pct00004
N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.0 당량) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (2.0 당량)를 건조 CH2Cl2 중의 페놀 (6) (1.0 당량) 용액에 N2 분위기하에서 0℃에서 첨가하였다. 그 결과의 황색 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반되었고 그런 다음 밤새 실온에 방치되었다. 유기 혼합물은 수성 10% NaOH로 희석되었고 다이클로로메탄으로 추출되었다. 유기층이 조합되고, MgSO4 상에서 건조되고, 여과된 후 진공 농축되었다. 미정제 생성물이 실리카 칼럼 상에서 정제되었다. 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용한 용출로 원하는 생성물 7이 얻어졌다.
질소 하의 THF (0.35 M) 중의 메톡시메톡시 벤젠 (7) (1.0 당량) 용액에 헥산 (0.99 당량) 중의 1.4 M n-부틸리튬 용액을 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 그 혼합물은 -70℃에서 1.5시간 동안 교반되었고 그런 다음 분쇄된 드라이아이스 위로 부어졌다. 일단 발포가 진정된 후, 혼합물은 실온 (RT)으로 가온되었고 물이 첨가되었다. 수용액은 에테르로 2회 추출되어 화합물 8이 얻어졌다. 화합물 8은 메탄올에 용해된 후 농축된 염산의 첨가에 의해 pH 1로 산성화되었다. 그 결과의 현탁액은 5분 동안 초음파 처리되었고 그런 다음 CH2Cl2로 2회 추출되었다. 조합된 CH2Cl2 추출물은 MgSO4로 건조되었고 진공에서 증발되어 생성물 9가 얻어졌다.
알킬 설포닐 클로라이드 (1.2 당량)를 저온수조에 유지되고 있는 트라이에틸아민 (CH2Cl2 중의 0.5 M) 중의 3-하이드록시 벤조산 (9) (1.0 당량) 용액에 서서히 첨가하였다. 물이 첨가되었고 유기층이 분리되었으며, 물과 식염수로 세척된 후, MgSO4로 건조되었고, 여과된 후 농축되어 생성물 10이 얻어졌다.
중간체 III
반응 도식 3.
Figure pct00005
THF (0.25 M) 중의 벤조산 (11) (1 당량) 용액에 트라이에틸아민 (2.3 당량) 및 다이페닐포스폰 아지드 (DPPA) (1.15 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었고 그런 다음 80℃로 2시간 동안 가온되었다. 물이 첨가되었고 혼합물은 80℃에서 15시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 유기층이 포화 수성 NaHCO3 용액 및 식염수로 세척되었다. 용매는 감압하에 제거되었고 잔류물이 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 화합물 12가 얻어졌다.
중간체 IV
반응 도식 4.
Figure pct00006
브롬 (1.0 당량)을 아세트산 (0.1 M) 중의 치환된-퀴녹살린온 (20)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물이 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반되었다. 그 결과의 고체는 여과에 의해 수집되었고 헥산으로 세척되어 7-브로모-치환된-퀴녹살린온 (14)이 얻어졌다.
POCl3 (1.0 M) 중의 7-브로모-치환된-퀴녹살린온 (14)의 현탁액이 환류 온도로 6시간 동안 가열되었다. 그런 다음 그 결과의 투명한 용액이 실온으로 냉각되었고 물로 퀀칭되었다. 그 결과의 고체가 여과에 의해 수집되어 7-브로모-2-클로로-치환된-퀴녹살린 (15)이 얻어졌고, 그것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 V
반응 도식 5.
Figure pct00007
글리옥실산 또는 알킬 글리옥살레이트 및 치환된-4-클로로벤젠-1,2-다이아민 (16)이 유기 용매 중에서 6시간 동안 교반되었다. 그 결과의 생성물은 정제되었고 7-클로로-치환된-퀴녹살린온 (17)이 얻어졌다.
POCl3 (1.0 M) 중의 7-클로로-치환된-퀴녹살린온 (17) (1.0 당량)의 현탁액이 6시간 동안 환류 온도로 가열되었다. 그 결과의 투명한 용액이 실온으로 냉각되고 물로 퀀칭되었다. 그 결과의 고체는 여과에 의해 수집되어 2, 7-다이클로로-치환된-퀴녹살린 (18)이 얻어졌고, 그것은 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동되었다.
중간체 VI
반응 도식 6.
Figure pct00008
R13OH (0.5 M) 중의 2-클로로-치환된-퀴녹살린 (19) (1.0 당량) 용액에 칼륨 카보네이트 (1.1 당량)을 실온에서 첨가하고 그 반응을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후, 반응 혼합물은 여과되었고 진공 농축되었다. 그 결과의 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 식염수로 세척된 후 MgSO4 상에서 건조되었고 진공 농축되어 화합물 20이 얻어졌다.
중간체 VII
반응 도식 7.
Figure pct00009
R11R12NH (0.5 M)중의 2-클로로-치환된-퀴녹살린 (19) (1.0 당량) 용액에 트라이에틸아민 (1.1 당량)을 실온에서 첨가하고 그 반응을 60에서 2시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각한 후, 반응 혼합물은 여과되었고 진공 농축되었다. 그 결과의 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 식염수로 세척된 후 MgSO4 상에서 건조되었고 진공 농축되어 화합물 21이 얻어졌다.
중간체 VIII
반응 도식 8.
Figure pct00010
황산 중의 7-브로모-치환된-퀴녹살린 (22) (1.0 당량) 용액에 질산을 첨가하였다. 그 반응 혼합물은 실온에서 8시간 동안 교반되었다. 혼합물은 얼음-H2O 혼합물에 부어졌고 여과되었다. 고체는 에틸 아세테이트로 세척되었고 7-브로모-8-니트로-치환된-퀴녹살린 (23)이 얻어졌다.
에틸 아세테이트/다이메틸포름아미드 (6:1) 중의 7-브로모-8-니트로-치환된-퀴녹살린 (23) (1.0 당량) 용액에 염화 제2주석 (SnCl2; 10.0 당량)이 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 100℃에서 16시간 동안 교반되었다. 냉각된 후 반응 혼합물은 진공 농축되었다. 그 결과의 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 포화 NaHCO3 수용액 및 식염수로 세척된 후 MgSO4 상에서 건조되었고, 여과되고 진공 농축되어 6-브로모-치환된-퀴녹살린-5-아민 (24)이 얻어졌다.
중간체 IX
반응 도식 9.
Figure pct00011
H2O 중의 7-브로모-치환된-퀴녹살린-5-아민 (24) (1.0 당량), 염화 수소 (1.5 당량) 및 아질산 나트륨 (1.1 당량)에 요오드화 칼륨 (1.2 당량)을 -10℃에서 첨가하였다. 그 반응은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 미정제 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고 유기층은 식염수로 세척된 후, MgSO4 상에서 건조되고 여과되었다. 용매는 감압하에 제거되었고 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 7-브로모-8-아이오도-치환된-퀴녹살린 (25)이 얻어졌다.
다이메틸포름아미드 중의 7-브로모-8-아이오도-치환된-퀴녹살린 (25) (1.0 당량), 시안화 칼륨 (2.0 당량), 요오드화 구리 (1.1 당량) 및 1,10-페난트롤린 1수화물 (0.2 당량)이 110℃에서 24시간 동안 밀봉 튜브 중에서 가열되었다. 반응 혼합물이 여과되었고 메탄올로 세척되었으며 용매는 진공하에 제거되었다. 미정제 반응 혼합물이 EtOAc로 희석되었고 유기층은 포화 NaHCO3 수용액 및 식염수로 세척되었으며, MgSO4 상에서 건조되고 여과되었다. 에틸 아세테이트가 감압하에 제거되었고 잔류물이 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되어 7-브로모-8-시아노-치환된-퀴녹살린 (26)이 얻어졌다.
최종 생성물 I
반응 도식 10.
Figure pct00012
다이옥산 (0.3 M) 중의 치환된-퀴녹살린온 (27) (1.0 당량), 탄산 세슘 (3.0 당량), Pd(OAc)2 (0.1 당량) 화합물 12 (1.0 당량) 및 크산트포스 (xantphos) (0.02 당량; 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐)를 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 용액은 여과되고, 메탄올로 세척되었고 진공 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제되었고 퀴녹살린 화합물 28이 얻어졌다.
상기 반응 도식들은 발명의 퀴녹살린 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시한다. 기술분야의 숙련자는 이들 반응에 포함된 반응들과 사용된 시약들이 기술분야에 공지된 것을 인지할 것이다. 그러므로, 상기 기법 및 기술분야의 통상적인 지식을 기반으로, 본원에서 정의되는 것과 같은 다양한 치환기를 가지는 퀴녹살린 화합물들이 기술분야의 숙련자에 의해 창의적인 노력이 없이도 제조될 수 있다.
본원에서 언급된 퀴녹살린 화합물들은 예컨대 코어 방향족 고리에 부착된 치환기에 비-방향족 이중 결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 그러므로, 이들 화합물은 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 단일 경상이성질체, 개별적인 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 시스- 또는 트란스-이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 모든 그런 이성질체 형태는 발명의 범주 내에 있다. 발명의 퀴녹살린 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 산성 또는 염기성 기능성 기를 (예컨대 치환기 상에) 가질 수 있다. 그런 염의 형성은 제약 산업에서는 기본적인 관행이다. 발명의 퀴녹살린 화합물과 사용될 수 있는 염의 실례는, 예를 들면 염기성 기능성 기에 대해서는 염산염, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 말레이트, 석시네이트 등이고, 산성 기능성 기에 대해서는 하이드록사이드, 암모늄, 알킬암모늄 등을 포함한다. 그런 퀴녹살린 염들은 발명의 범주 내에 있다. 유사하게, 산성 또는 염기성 기도, 예를 들면 에스테르로 기능화될 수 있다. 그런 기능화된 유도체는 생체 내에서 가수분해될 것이다. 그러므로, 그런 유도체들은 발명의 퀴녹살린 화합물의 선구-약물로서 기능할 수 있다. 선구-약물의 형성은 단지 기본적인 기술만을 포함하고, 기술분야의 숙련자는 불필요한 실험 없이 그런 선구-약물의 제조 방법 및 사용 방법을 알 수 있을 것이다.
또한 본 발명의 범주 내에는 (1) 적어도 하나의 본 발명의 퀴녹살린 화합물의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학 조성물, (2) 그런 퀴녹살린 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 단백질 키나아제-관련 질환 (예컨대 암)을 치료하는 방법 및 (3) 적어도 하나의 단백질 키나아제를 적어도 하나의 본 발명의 퀴녹살린 화합물과 접촉시킴으로써 적어도 하나의 단백질 키나아제의 활성을 감소시키는 방법이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 키나아제-관련 질환/장애", 또는 "단백질 키나아제-결합 질환/장애" 또는 "단백질 키나아제에 의해 조정된 질환/장애"는 비정상적인 단백질 키나아제 (PK) 활성 또는 적어도 하나의 PK의 활성에 대한 변화로 치료될 수 있는 질환 또는 상태를 특징으로 하는 질환 또는 상태를 나타낸다. 비정상적인 PK 활성은 상승된 PK 발현 수준, 또는 정상적인 상태에서는 일어나지 않는 PK 발현의 존재의 결과로서 발생할 수 있다. 본원에서 기술되는 PK-관련 질환/장애는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 암, 당뇨병, 과-증식선 장애, 신장의 과증식성 장애, 신장 질환, 본 히펠-린다우 질환, 재협착증, 섬유증, 건선, 골관절염, 류머티스성 관절염, 염증성 장애, 자가면역 질환과 같은 면역학적 장애 (예컨대 AIDS, 루푸스 등), 심혈관 장애 (예컨대 아테롬성 동맥경화증) 및 비정상적인 혈관형성과 같은 혈관 과증식성 장애를 포함한다.
용어 "치료하는"은 단백질 키나아제-관련 질환/장애를 가지는, 또는 그것의 증상 또는 그것으로 향하는 소인을 가지는 대상에게, 장애의 위험, 장애의 증상 또는 장애로 향하는 소인을 치료, 치유, 경감, 완화, 변경, 교정, 개선, 개량, 영향을 미치거나 또는 감소시킬 목적으로 퀴녹살린 화합물을 투여하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 암을 치료하는 것은 암 성장 또는 암세포 성장의 억제, 암 성장의 퇴행 (즉 검출가능한 암의 크기를 감소시킴) 또는 암의 소멸을 초래하는 치료를 나타낸다.
용어 "유효량"은 대상에서 의도된 치료 효과를 부여하기 위해 필요한 활성 제제의 양을 나타낸다. 유효량은 기술분야의 숙련자들에 의해 인지되는 것과 같이, 투여 경로, 부형제 용법 및 다른 제제와의 공동-사용의 가능성에 따라 달라질 수 있다. 유효량의 결정은 단지 기본적인 기술만을 필요로 하고, 기술분야의 숙련자는 불필요한 실험 없이 의도된 용도에 대한 그런 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 치료를 필요로 하는 대상은 포유류일 수 있다. 용어 "포유류"는 인간 또는 비인간 포유류, 예를 들면 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 래트 또는 마우스를 나타낸다.
발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 어떠한 비정상적인 세포 또는 조직 성장, 예를 들면 그것이 악성이거나, 전-악성이거나, 또는 비-악성이거나 간에 종양을 포함한다. 암은 주변 조직을 침습하거나 침습하지 않을 수 있는, 따라서 새로운 신체 부위로 전이하거나 전이하지 않을 수 있는 세포의 조절되지 않은 증식을 특징으로 한다. 암은 상피세포의 암인 암종을 포함하고; 암종은 편평세포 암종, 선암종, 흑색종 및 간종양을 포함한다. 암은 또한 간엽성 기원의 종양인 육종을 포함하고; 육종은 골형성성 육종, 백혈병 및 림프종을 포함한다. 암은 하나 이상의 신생 세포 유형을 포함할 수 있다. 용어 암은, 비-제한적 실례로서, 폐암, 대장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 방광암, 위암, 신장암, 침샘암, 난소암, 자궁체암, 자궁경부암, 구강암, 피부암, 뇌암, 림프종 및 백혈병을 포함한다. 또한 용어 암은 약물 내성 암 (다중약물 내성 암을 포함하며 그것에 한정되지 않음)을 포함한다.
본원에서 기술된 화합물들은 포유류에 다른 제제 및/또는 수술을 사용하여 방사선 요법, 면역요법, 단클론성 항체 요법, 호르몬 요법, 화학요법과 함께 투여될 수 있다. 함께 투여될 때, 치료법들은 동시에 발생할 필요가 없을 뿐 아니라, 연속적으로, 또는 서로 교대로 및/또는 휴식과 회복의 주기로 발생할 수 있다.
발명의 일부 구체예에 따르면, 단백질 키나아제-관련 질환/장애, 예컨대 암은 본 발명의 적어도 하나의 퀴녹살린 화합물의 유효량과 적어도 하나의 화학요법제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법으로 치료될 수 있다. 화학요법제의 비-제한적인 실례는 본원에서 기술된 화합물 이외의 PK 억제제 (예컨대 이마티닙 메실레이트, 게피니닙, 다사티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 수니티닙, 닐로티닙 및 소라페닙; 항체, 이를테면 예컨대 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙 및 베바시주맙; 미토크산트론; 덱사메타손; 프레드니손; 및 테모졸로마이드), 알킬화제 (예컨대 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진 및 사이클로포스파미드), 유사분열 억제제, 항대사제 (예컨대 카페시티빈, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로우라실/류코보린, 플루다라빈, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 메토트렉세이트), 세포 주기 억제제, 효소, 호르몬, 항-호르몬, 성장-인자 억제제, 식물 알카로이드 및 테르페노이드, 토포아이소메라제 억제제 (예컨대 에토포시드, 테니포시드, 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 독소루비신 및 다우노루비신), 항종양 억제제 (예컨대 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 아드리아마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신 및 페길화된 리포솜성 독소루비신), 빈카 알카로이드 (예컨대 빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산 (예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀), 백금 제제 (예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴), 탈리도미드 및 관련 유사체 (예컨대 CC-5013 및 CC-4047), 단클론성 항체 및 혈관 형성 억제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "접촉하는"은 직접적으로, 즉 단백질 키나아제 자체에 작용함으로써, 또는 간접적으로, 즉 적어도 하나의 PK의 활성이 의존하고 있는 다른 분자에 작용함으로써, 화합물이 적어도 하나의 PK의 활성을 감소시킬 수 있는 방식으로 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 PK를 함께 있게 하는 것을 의미한다. "접촉"은 시험관 내에서 또는 생체 내에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 PK를 함유하는 시험 튜브에서; 성장된 전체 세포를 가지는 배양 접시에서; 또는 본 발명의 화합물이 투여되는 포유류에서 일어날 수 있다. 표적 PK의 실례는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, EGFR, CDK1, 오로라 A & B 키나아제, MAP, CDK2, Raf, NEK (NEK 4a, NEK 4b, NEK 5 및 NEK 6을 포함함), BUB1, VEGFR, C-MET, HER2, HER3, HER4, IR, IGF-IR, IRR, PDGFRct, PDGFRO, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1 R, Flk4, KDRlFlk-1, FLT-1, FLT3, FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, FGFR4, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes, Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, Aur2 및 Yrk를 포함한다.
본 발명의 방법을 실시하기 위하여, 상기-기술된 약학 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의하여, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 볼로, 질로 또는 이식된 저장소를 통하여 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활막 내, 흉골 내, 척추 강 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 발명의 일부 구체예에 따르면, 본 발명의 퀴녹살린 화합물은 정맥 내로 투여될 수 있고, 적합한 담체는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 생리 식염수 또는 인산염 완충된 식염수 (PBS) 및 농축 및 용해제, 예컨대 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 그것들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함할 수 있다.
멸균 주사용 조성물, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 (예컨대 TWEEN 80) 및 현탁제를 사용하여 기술분야에 공지된 기법을 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 관례적으로 사용된다 (예컨대 합성 모노- 또는 다이글리세라이드). 지방산, 예컨대 올레산 및 그것의 글리세라이드 유도체들이 주사 가능한 것의 제조에 유용한데, 천연의 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 캐스터유, 특히 그것들의 폴리옥시 에틸화된 버전의 오일이 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장-쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유한다. 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 단위용량 형태의 제조에 통상적으로 사용되는, 다른 통상적으로 사용되는 게면활성제, 예컨대 Tween 또는 Span 또는 다른 유사한 유화제 또는 생체활용성 증강제가 또한 제형의 목적에 대해 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 어떠한 경구적으로 허용되는 단위용량 형태, 이를테면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액일 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀션이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 오일 상 (phase)에 현탁되거나 용해될 수 있다. 필요하다면 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다. 비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학 제형의 기술분야에 잘 알려져 있는 기법들에 따라 제조될 수 있다. 퀴녹살린 화합물-함유 조성물은 또한 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
약학 조성물 중의 담체는 제형의 활성 성분과 부합할 수 있는 (그리고 바람직하게는, 그것을 안정화시킬 수 있는) 의미에서 "허용되는" 것이어야 하고 치료될 대상에게 해롭지 않아야 한다. 활성 퀴녹살린 화합물과 더 많은 가용성 착체를 형성하는 하나 이상의 용해제 (예컨대 사이클로덱스트린)는 활성 화합물의 전달을 위한 약학적 담체로서 활용될 수 있다. 다른 담체의 실례는 콜로이드상 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
적합한 시험관 내 분석법들이 종양 세포의 성장의 억제와 같은 항암 활성에서 본 발명의 퀴녹살린 화합물의 효능을 예비적으로 평가하기 위해 사용될 수 있다. 화합물들은 추가로 암 치료에서의 효능에 대해 조사될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 암을 가진 동물 (예컨대 마우스 모델)에 투여되고 그런 다음 그것의 치료 효과가 평가된다. 결과를 기반으로, 적절한 단위용량 범위 및 투여 경로가 또한 결정될 수 있다.
추가의 설명이 없어도 상기 기술은 본 발명을 충분히 가능하게 한 것으로 여겨진다. 그러므로, 다음의 실시예는 단순히 예시적인 것으로서 그리고 어떠한 방식으로든 개시의 나머지를 제한하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
예시적인 퀴녹살린 화합물들이 표 1에 열거된다. 그것들의 계산된 질량 및 관찰된 ESI-MS 데이터는 표 2에 제시된다.
화합물 ID 구조

1
Figure pct00013

N1-3-[(3-{2,6-다이플루오로-3-[(프로필설포닐)아미노]아닐리노}-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐-1-프로판설폰아미드

2
Figure pct00014

N1-(3-{[3-(2,6-다이플루오로아닐리노)-6-퀴녹살리닐]아미노}-2,4-다이플루오로페닐)-1-프로판설폰아미드

3
Figure pct00015

N1-{3-[(5-아미노-3-메톡시-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐}-1-프로판설폰아미드

4
Figure pct00016

N1-{2,4-다이플루오로-3-[(3-메톡시-5-니트로-6-퀴녹살리닐)아미노]페닐}-1-프로판설폰아미드

5
Figure pct00017

N1-{2,4-다이플루오로-3-[(3-메톡시-5-니트로-6-퀴녹살리닐)아미노]페닐}-3-플루오로-1-프로판설폰아미드

6
Figure pct00018

N1-(2,4-다이플루오로-3-{[3-(2-모르폴리노에톡시)-5-니트로-6-퀴녹살리닐]아미노}페닐)-1-프로판설폰아미드

7
Figure pct00019

N1-(2,4-다이플루오로-3-[3-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-6-퀴녹살리닐]아미노페닐)-1-프로판설폰아미드

8
Figure pct00020

N1-(7-{2,6-다이플루오로-3-[(프로필설포닐)아미노]아닐리노}-2-퀴녹살리닐)-1-사이클로프로판카르복스아미드

9
Figure pct00021

N1-[3-({3-[2-(다이메틸아미노)에톡시]-5-니트로-6-퀴녹살리닐}아미노)-2,4-다이플루오로페닐]-1-프로판설폰아미드

10
Figure pct00022

N1-{3-[(5-시아노-3-메톡시-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐}-1-프로판설폰아미드

11
Figure pct00023

N1-(2,4-다이플루오로-3-{[3-(2-플루오로아닐리노)-6-퀴녹살리닐]아미노}페닐)-1-프로판설폰아미드

12
Figure pct00024

N1-(2,4-다이플루오로-3-{[3-(3-피리딜아미노)-6-퀴녹살리닐]아미노}페닐)-1-프로판설폰아미드

13
Figure pct00025

N1-(3-{[3-(2,4-다이플루오로아닐리노)-6-퀴녹살리닐]아미노}-2,4-다이플루오로페닐)-1-프로판설폰아미드

14
Figure pct00026

N-{2,4-다이플루오로-3-[(3-메톡시-5-니트로-6-퀴녹살리닐)아미노]페닐}메탄설폰아미드

15
Figure pct00027

N1-{3-[(5-시아노-3-하이드록시-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐}-1-프로판설폰아미드

16
Figure pct00028

N1-(3-{[5-시아노-3-(2-모르폴리노에톡시)-6-퀴녹살리닐]아미노}-2,4-다이플루오로페닐)-1-프로판설폰아미드

17
Figure pct00029

N-(3-(5-시아노-3-에톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드

18
Figure pct00030

N-(3-(5-시아노-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드

19
Figure pct00031

N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드

20
Figure pct00032

N-(3-(5-시아노-3-(메틸아미노)퀴녹살린-6-일아미노)-2,4-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드

21
Figure pct00033

N-(3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2,6-다이플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드

22
Figure pct00034

N-(5-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-2-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드

23
Figure pct00035

N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드

24
Figure pct00036

N-(3-(5-시아노-3-에톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드

25
Figure pct00037

N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드

26
Figure pct00038

N-(3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드

27
Figure pct00039

N-(3-(5-시아노-3-에톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)메탄설폰아미드

28
Figure pct00040

N-(3-(5-시아노-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드

29
Figure pct00041

N-(2,4-다이플루오로-3-(5-포르밀-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드

30
Figure pct00042

6-(2,6-다이플루오로-3-(프로필설폰아미도)페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르복실산

31
Figure pct00043

메틸 6-(2,6-다이플루오로-3-(프로필설폰아미도)페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르복실레이트

32
Figure pct00044

N-(2,4-다이플루오로-3-(3-메톡시-7-메틸퀴녹살린-6-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
화합물 ID 계산된 질량 관찰된 ESI -MS
1 626.14 627.4 (M + H)+
2 505.12 506.2 (M + H)+
3 423.12 424.0 (M + H)+
4 453.09 454.0 (M + H)+
5 471.08 472.1 (M + H)+
6 552.16 553.2 (M + H)+
7 497.12 498.0 (M + H)+
8 461.13 462.1 (M + H)+
9 510.15 511.1 (M + H)+
10 433.10 434.1 (M + H)+
11 487.13 488.0 (M + H)+
12 470.13 471.0 (M + H)+
13 505.12 506.2 (M + H)+
14 425.06 425.9 (M + H)+
15 419.09 420.2 (M + H)+
16 532.17 533.2 (M + H)+
17 447.12 448.37 (M + H)+
18 446.13 447.23 (M + H)+
19 488.14 489.17 (M + H)+
20 432.12 432.1 (M + H)+
21 433.10 434.13 (M + H)+
22 415.11 416.21 (M + H)+
23 470.15 471.15 (M + H)+
24 436.11 464.25 (M + H)+
25 504.14 505.51 (M + H)+
26 422.12 443.09 (M + H)+
27 401.10 402.05 (M + H)+
28 428.14 429.12 (M + H)+
29 436.10 437.33 (M + H)+
30 452.10 453.09 (M + H)+
31 466.11 467.13 (M + H)+
32 422.12 423.38 (M + H)+
33 506.13 507.21 (M + H)+
34 465.11 466.13 (M + H)+
35 449.10 450.40 (M + H)+
36 429.13 430.11 (M + H)+
37 462.13 463.30 (M + H)+
38 466.18 467.26 (M + H)+
39 466.18 467.29 (M + H)+
40 411.14 412.28 (M + H)+
41 387.08 388.21 (M + H)+
42 461.13 462.21 (M + H)+
43 447.12 448.52 (M + H)+
44 411.14 412.18 (M + H)+
45 411.14 412.33 (M + H)+
46 449.89 450.34 (M + H)+
47 483.90 484.18 (M + H)+
48 504.96 505.38 (M + H)+
49 538.98 539.17 (M + H)+
50 422.12 423.42 (M + H)+
생물학적 활성
생물학적 활성
식 I의 다양한 화합물들을 그것들의 다양한 단백질 키나아제를 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 상이한 분석법들의 간단한 설명을 아래에 기술한다.
1. B-Raf 키나아제 분석
본원에 개시된 시험 화합물에 의한 키나아제 활성의 억제를 시험 화합물의 존재하에 기질의 [33P] 통합의 양을 정량함으로써 평가하였다. 표준 분석 조건은 최종 부피 25 μL 중의 분석 완충액 (8 μM ATP, 0.5 μCi [33P]ATP (비활성 3000 Ci/mmol, PerkinElmer), 50 mM Tris/HCl (pH7.5) 및 1 mM EGTA, 1 mM Na3VO4, 1% 2-메르캅토에탄올, 0.1% Brij 35 및 0.2 mg/ml BSA) 중에 5 ng의 재조합 B-Raf 키나아제 (Upstate Biotechnology)와 500 ng의 MEK1 (Map-erk 키나아제; K97R)이었다. 반응을 30℃에서 30분 동안 인큐베이션하고 3% 인산을 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 96-웰 GF/B UniFilter (PerkinElmer)상에서 유니필터 수확기 (PerkinElmer)를 사용하여 수확한 다음 TopCount 미소플레이트 신틸레이션 카운터 (PerkinElmer)로 계수하였다. 억제제의 IC50 값을 각각의 화합물의 3-배 연속 희석된 농도에서 이중으로 분석을 수행한 후에 측정하였다. 그 결과를 선형 회귀 소프트웨어 (GraphPad Prism 4; GraphPad Software Inc.)를 사용하여 분석하였다.
표 1에 열거한 선택된 화합물들의 억제 활성을 표 3에 요약한다. IC50 값은 키나아제 (B-Raf 키나아제) 활성의 최대 억제의 절반을 이루는 시험 화합물의 농도로서 정의한다. +는 농도 (IC50 값)가 10,000 내지 1,000 nM인 것을 나타내고; ++는 농도가 1,000 내지 300 nM인 것을 나타내며; +++는 농도가 300 nM 미만인 것을 나타낸다.
화합물 ID B- Raf 키나아제에 대한 IC 50 순위
1 +++
2 +++
3 ++
4 +++
5 +++
6 +++
7 +++
8 ++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
13 +++
14 ++
15 +++
16 +++
17 +++
18 +++
19 +++
20 +++
21 +++
22 +++
23 ++
24 +++
25 +++
26 +
27 +
28 ++
29 +++
30 ++
31 +++
32 +
33 +++
34 +++
35 +++
36 +++
37 +++
38 +++
39 ++
40 ++
41 +
42 +++
43 +++
44 +++
45 +
46 +++
47 +++
48 +++
49 +++
50 +++
2. B-RafV600E 키나아제 분석
본원에 개시된 시험 화합물에 의한 키나아제 활성의 억제를 시험 화합물의 존재하에 기질의 [33P] 통합의 양을 정량함으로써 평가하였다. 표준 분석 조건은 최종 부피 25 μL 중의 분석 완충액 (8 μM ATP, 0.5 μCi [33P]ATP (비활성 3000 Ci/mmol, PerkinElmer), 50 mM Tris/HCl (pH7.5) 및 1 mM EGTA, 1 mM Na3VO4, 1% 2-메르캅토에탄올, 0.1% Brij 35 및 0.2 mg/ml BSA) 중에 5 ng의 재조합 B-RafV600E 키나아제 (Upstate Biotechnology)와 500 ng의 MEK1 (K97R)이었다. 반응을 30℃에서 30분 동안 인큐베이션하고 3% 인산을 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 96-웰 GF/B UniFilter (PerkinElmer) 상에서 유니필터 수확기 (PerkinElmer)를 사용하여 수확한 다음 TopCount 미소플레이트 신틸레이션 카운터 (PerkinElmer)로 계수하였다. 억제제의 IC50 값을 각각의 화합물의 3-배 연속 희석된 농도에서 이중으로 분석을 수행한 후에 측정하였다. 그 결과를 선형 회귀 소프트웨어 (GraphPad Prism 4; GraphPad Software Inc.)를 사용하여 분석하였다.
표 1에 열거한 선택된 화합물들의 억제 활성을 표 4에 요약한다. IC50 값은 키나아제 (B-RafV600E 키나아제) 활성의 최대 억제의 절반을 이루는 시험 화합물의 농도로서 정의한다. +는 농도 (IC50 값)가 10,000 내지 1,000 nM인 것을 나타내고; ++는 농도가 1,000 내지 300 nM인 것을 나타내며; +++는 농도가 300 nM 미만인 것을 나타낸다.
화합물 ID B- Raf V600E 키나아제에 대한 IC 50 순위
1 +++
2 +++
3 ++
4 +++
5 +++
6 +++
7 +++
8 ++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
13 +++
14 ++
15 +++
16 +++
17 +++
18 +++
19 +++
20 +++
21 +++
22 +++
23 ++
24 +++
25 +++
26 +
27 +
28 ++
29 +++
30 ++
31 +++
33 +++
34 +++
35 +++
36 +++
37 +++
38 +++
39 ++
40 ++
41 +
42 +++
43 +++
44 ++
45 +
46 +++
47 +++
48 +++
49 +++
50 +++
3. C-Raf 키나아제 분석
본원에 개시된 시험 화합물에 의한 키나아제 활성의 억제를 시험 화합물의 존재하에 기질의 [33P] 통합의 양을 정량함으로써 평가하였다. 표준 분석 조건은 최종 부피 25 μL 중의 분석 완충액 (8 μM ATP, 0.5 μCi [33P]ATP (비활성 3000 Ci/mmol, PerkinElmer), 50 mM Tris/HCl (pH7.5) 및 1 mM EGTA, 1 mM Na3VO4, 1% 2-메르캅토에탄올, 0.1% Brij 35 및 0.2 mg/ml BSA) 중에 2 ng의 재조합 C-Raf 키나아제 (Upstate Biotechnology)와 500 ng의 MEK1 (K97R)이었다. 반응을 30℃에서 30분 동안 인큐베이션하고 3% 인산을 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 96-웰 GF/B UniFilter (PerkinElmer) 상에서 유니필터 수확기 (PerkinElmer)를 사용하여 수확한 다음 TopCount 미소플레이트 신틸레이션 카운터 (PerkinElmer)로 계수하였다. 억제제의 IC50 값을 각각의 화합물의 3-배 연속 희석된 농도에서 이중으로 분석을 수행한 후에 측정하였다. 그 결과를 선형 회귀 소프트웨어 (GraphPad Prism 4; GraphPad Software Inc.)를 사용하여 분석하였다.
선택된 화합물들의 B-Raf 키나아제에 대한 억제 활성을 표 5에 요약한다. IC50 값은 키나아제 (C-Raf 키나아제) 활성의 최대 억제의 절반을 이루는 시험 화합물의 농도로서 정의한다. +는 농도 (IC50 값)가 10,000 내지 1,000 nM인 것을 나타내고; ++는 농도가 1,000 내지 300 nM인 것을 나타내며; +++는 농도가 300 nM 미만인 것을 나타낸다.
화합물 ID C- Raf 키나아제에 대한 IC 50 순위
1 +++
2 +++
3 ++
4 +++
5 +++
6 +++
7 +++
8 ++
9 +++
10 +++
11 +++
12 +++
13 +++
14 ++
15 +++
16 +++
17 +++
18 +++
19 +++
20 +++
21 +++
22 +++
23 +
24 +++
25 +++
26 +
27 +
28 +++
29 +++
30 ++
31 +++
33 +++
34 +++
35 +++
36 +++
37 +++
38 +++
39 +
40 ++
41 +
42 +++
43 +++
44 +++
45 +
46 +++
47 +++
48 +++
49 +++
50 +++
4. 세포 증식 분석
상기 주지된 것과 같이, 발명의 화합물들은 단백질 키나아제-관련 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 단백질 키나아제 관련 질환은 암, 당뇨병, 신장 질환, 본 히펠-린다우 질환, 섬유증, 골관절염, 자가면역 질환 또는 혈관 증식성 장애일 수 있다. 암은 폐암, 대장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 방광암, 위암, 신장암, 침샘암, 난소암, 자궁체암, 자궁경부암, 구강암, 피부암, 뇌암, 림프종 또는 백혈병일 수 있다.
화합물들에 의한 세포 성장의 억제를 CellTiterTM-96 분석을 사용하여 측정하였다. 화합물들의 세포독성을 B-RafV600E 돌연변이 A375 흑색종 세포, B-RafV600E 돌연변이 COLO205 대장암 세포 및 SK-MEL-2 흑색종 세포에서 야생형 B-Raf (B-Rafwt) 및 NRASQ61R 돌연변이를 사용하여 평가하였다. A375 및 COLO205 셀라인을 10% FCS를 함유하는 DMEM에서 배양하였고 37℃에서 5% CO2 분위기에서 인큐베이션하였다. A375, COLO205 및 SK-MEL-2 세포를 96-웰 플레이트에 2000, 2000 및 4000 세포/웰로 각각 시딩하고, 부착되도록 밤새 놓아두었다. 그런 다음, 이들 시딩된 세포를 증가하는 농도의 시험 화합물로 처리하고 다시 72시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝날 때, CellTiterTM-96 수성 원 용액 시약 (Aqueous One Solution Reagent (Promega))을 첨가하고 4시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존률을 EMax® 미소플레이트 판독기 (Molecular Devices)를 사용하여 490 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 측정하였다.
50% 억제 농도 (IC50) 값을 곡선 맞춤에 대한 GraphPad Prism5 소프트웨어를 사용하여, 화합물의 농도에 대한 성장 억제의 백분율을 도표화함으로써 계산하였다. 표 1에 열거한 선택된 화합물들의 항-증식 활성을 표 6에 나타낸다. +는 농도 (IC50 값)가 10,000 내지 1,000 nM인 것을 나타내고; ++는 농도가 1,000 내지 300 nM인 것을 나타내며; +++은 농도가 300 nM 미만인 것을 나타낸다.
화합물 ID 세포독성 (IC 50 순위)
A375
(B- Raf V600E ) 		COLO205
(B- Raf V600E ) 		SK- MEL -2
( NRAS Q61R , B- Raf wt )
1 + + >10 μM
2 ++ ++ >10 μM
4 +++ +++ >10 μM
5 +++ +++ >10 μM
6 +++ +++ >10 μM
7 +++ +++ >10 μM
8 + + >10 μM
9 +++ +++ >10 μM
10 +++ +++ >10 μM
11 ++ + >10 μM
12 + ++ >10 μM
13 ++ + >10 μM
14 + + >10 μM
15 ++ ++ >10 μM
16 +++ +++ >10 μM
17 +++ +++ >10 μM
18 +++ +++ >10 μM
19 +++ +++ >10 μM
20 +++ +++ >10 μM
21 +++ +++ >10 μM
22 +++ +++ >10 μM
23 +++ +++ >10 μM
24 ++ +++ >10 μM
25 ++ +++ >10 μM
26 + + >10 μM
27 + ++ >10 μM
28 ++ +++ >10 μM
29 +++ +++ >10 μM
30 + + >10 μM
31 ++ ++ >10 μM
33 +++ +++ +
34 +++ +++ >10 μM
35 +++ +++ >10 μM
36 +++ +++ >10 μM
37 + + >10 μM
38 +++ +++ >10 μM
39 + + >10 μM
40 + + >10 μM
41 + + >10 μM
42 +++ +++ >10 μM
43 +++ +++ >10 μM
44 ++ ++ >10 μM
46 +++ +++ >10 μM
47 +++ +++ >10 μM
48 +++ +++ >10 μM
49 +++ +++ >10 μM
50 +++ +++ >10 μM
표 6의 데이터는 명백하게 발명의 화합물이 암세포 성장, 특히 B-Raf 돌연변이를 발현하는 암세포에서의 암세포 성장을 억제할 수 있음을 보여준다. 그러므로, 이들 화합물은 암 치료에 사용될 수 있다.
발명의 일부 구체예들은 단백질 키나아제-관련 질환의 치료 방법에 관련된다. 발명의 한 구체예에 따르면 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
발명이 제한된 수의 구체예들과 관련하여 기술된 한편, 기술분야의 숙련자들은 본 개시의 유익한 점들을 가지고 본원에 개시된 발명의 범주로부터 벗어나지 않는 다른 구체예들이 고안될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정되어야 한다.

Claims (11)

  1. 다음 식 (I)의 화합물 또는 그것의 입체 이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00048
    식 (I)
    상기 식에서, L은 NR8 또는 O이며;
    R1은 수소, 할로겐, NR9R10, OR11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 임의로 Rd로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 니트로, CN, OR11, COR12 및 NR13R14로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 R2는 R1이 NR9R10인 때에만 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 니트로, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 임의로 Rd로 치환되며, 단 R3은 R1이 NR9R10인 때에만 수소 또는 할로겐이고;
    R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, CN, C1-C4 알킬, 알콕시 C1-C4 알콕시, 다이알킬아미노, C1-C4 알콕시 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R7은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 아릴이고;
    R8은 수소, SO2R15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 3-내지 6-원 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 임의로 Rd로 치환되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, COR15, SO2R15, OR16, NR17R18, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R3은 R9 및 R10이 수소 또는 C1-C4 알킬이 아닌 때에만 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며;
    R9와 R10은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 그것은 임의로 할로겐, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 치환되며;
    R11은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환되고;
    R12는 수소, OR19, NR20R21, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환되며;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소, COR15, SO2R15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환되고;
    R15는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R16은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되며, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환되고;
    R17 및 R18은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴은 제외), ORa, SRa, NRbRc, 페닐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 사이클로프로필로 임의로 치환되고, 알킬, 알콕시 및 사이클로프로필은 Rd로 임의로 치환되며;
    R19는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R20 및 R21은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    각각의 Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, SO2R7 및 C1-C4 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이때 C1-C4 알킬은 할로겐으로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이때 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕실은 할로겐으로 임의로 치환된다.
  2. 제1 항에 있어서, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1 항에 있어서, L은 NH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 플루오린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1 항에 있어서, 화합물은:
    N1-3-[(3-{2,6-다이플루오로-3-[(프로필설포닐)아미노]아닐리노}-6-퀴녹살리닐)아미노]-2,4-다이플루오로페닐-1-프로판설폰아미드;
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    N-(2-클로로-3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
    N-(2-클로로-3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드;
    N-(2-클로로-3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)프로판-1-설폰아미드;
    N-(2-클로로-3-(5-시아노-3-모르폴리노퀴녹살린-6-일아미노)-4-플루오로페닐)벤젠설폰아미드; 또는
    N-(2-시아노-3-(5-시아노-3-메톡시퀴녹살린-6-일아미노)페닐)프로판-1-설폰아미드인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 염, 입체 이성질체 또는 선구-약물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제-관련 질환의 치료 방법.
  9. 제8 항에 있어서, 단백질 키나아제-관련 질환은 암, 당뇨병, 신장 질환, 섬유증, 골관절염, 자가면역 질환 또는 혈관 증식성 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9 항에 있어서, 단백질 키나아제-관련 질환은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10 항에 있어서, 암은 폐암, 대장암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 방광암, 위암, 신장암, 침샘암, 난소암, 자궁체암, 자궁경부암, 구강암, 피부암, 뇌암, 림프종 또는 백혈병인 것을 특징으로 하는 방법.
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