KR20170016986A - 말의 기도 질환의 치료를 위한 무스카린 길항제 및 이의 병용물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의학 분야, 특히 수의학 분야에 관한 것이다. 본 발명은, 구체적으로는, 동물, 바람직하게는 말과 같은 말과동물의 기도 질환, 예를 들면 폐 질환, 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(IAD)의 치료를 위한 (장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA)를 포함하는) 무스카린 길항제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의학 분야, 특히 수의학 분야에 관한 것이다. 본 발명은, 구체적으로는, 동물, 바람직하게는 말(horse)과 같은 말과동물(equine)의 기도 질환, 예를 들면 폐 질환, 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(recurrent airway obstruction)(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(summer pasture associated obstructive pulmonary disease)(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(inflammatory airway disease)(IAD)의 치료를 위한 (장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA)를 포함하는) 무스카린 길항제에 관한 것이다.
말과동물 기도 질환은 다수의 말에 있어서 중요한 질환이다. 이는 상기도 질환 및 하기도 질환으로 나뉠 수 있다. RAO(또는 히브(heaves) 또는 말과동물 만성 폐쇄성 폐 질환), IAD, SPAOPD 및 운동 유발 폐 출혈(exercise induced pulmonary hemorrhage)(EIPH)과 같은 비전염성 기원으로 인한 다수의 말과동물 하기도 질환이 존재한다. 후자는 통상적으로 경주용 말에서 진단된다. RAO, IAD 및 SPAOPD는 알레르기 배경을 갖는 질환이다. 드물게 진단되는 추가의 하기도 장애는 육아종성(granulomatous), 신생물성(neoplastic) 및 간질성(interstitial) 폐렴이다. 하기도의 전염성 질환은 바이러스, 세균, 진균 및 기생충 제제에 의한 기관지염, 폐렴, 흉막염 또는 이들의 조합을 포함한다(Kutasi et al., 2011).
말의 기도 질환의 일반적인 표현형 증상은 기침, 콧물, 증가된 호흡 노력 및 불량한 수행 또는 운동 불내성을 포함한다. 또한, 열, 우울감, 식욕 감퇴 및 체중 감소가 전염성 기도 질환에서 관찰될 수 있다(Couetil et al., 2007 and Kutasi et al., 2011).
알레르기 배경을 갖는 말과동물 기도 질환은 치유될 수는 없지만 무증상으로 남아있을 수 있다. 이들 말을 위한 공지된 치료요법은 환경 변화 및 상이한 약물들의 투여를 포함한다. 안정한 환경의 변화의 목적은 기도 품질을 개선시키고 RAO, SPAOPD 및 IAD의 악화를 촉발시킬 수 있는 알레르겐에 말이 노출되는 것을 감소시키기 위한 것이다. 아래의 약물은, 비전염성 기원으로 인한 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다: 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 기관지확장제(bronchodilator)(베타-2 아드레날린수용체(adrenoceptor) 작용제 및 무스카린 길항제), 및 뮤코솔반트(mucosolvant)(뎀브렉신(dembrexin) 및 아세틸시스테인(acetylcystein)). 또한, 항생제가 전염성 기도 질환을 위해 투여된다. 이들 표준 치료요법의 중요한 부작용은 빈맥(tachycardia), 산동(mydriasis), 점막의 수화 상태(hydration status)의 변화, 및 기관지확장제 및 부신피질 억제(adrenocortical suppression)에 있어서의 산통(colic)(코르티솔의 혈청 수준의 감소), 제엽염(laminitis), 간병증(hepatopathy), 근육 소모(muscle wasting), 변성된 골 대사(altered bone metabolism), 증가된 감염 감수성(호중구증가증(neutrophilia), 림프구감소증(lymphopenia)), 및 글루코코르티코이드를 위한 예방접종에 대한 감소된 항체 반응이다(Couetil et al., 2007, Dauvillir et al., 2011).
본 발명의 근본 과제는, 치료되는 동물의 부작용의 위험성을 감소시키는 한편 작용이 급속히 발현되는, 말의 기도 질환의 치료를 허용하는 말을 위한 약제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 무스카린 길항제, 특히 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA), 바람직하게는 화학식 I의 LAMA가 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환의 치료 방법에 사용하기에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
바람직한 LAMA는 임의로 개별 광학 이성체, 개별 거울상이성체의 혼합물 또는 이들의 라세미체의 형태인 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 
, 
및 
로부터 선택된 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
한편, A가 
이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 수소인 경우,
R7은 또한 수소일 수 없다.
추가로, 놀랍게도, 특히 LAMA 1 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염, 또는 LAMA 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환의 치료 방법에 사용하기에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 가지 이점은 수 시간 이하로 지속되는 투여 후 효과가 급속히 개시된다는 점이다(예를 들면 실시예 7 참조). 또한, 일주일 동안 LAMA 1로 일일 1회 치료하는 것은, 일주일 동안 클렌부테롤(clenbuterol)을 일일 2회 투여한 후의 폐 기능의 현저한 개선과 유사하다. 이는 동맥혈 pH의 현저한 증가 및 동맥혈에서의 이산화탄소의 부분 압력(paCO2)의 현저한 감소를 동반하며, 이는 일주일 동안 LAMA 1를 투여한 후에만 관찰된다.
추가로, 놀랍게도, 무스카린 길항제의, 특히 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA), 바람직하게는 화학식 I의 LAMA, 가장 바람직하게는 LAMA 1 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염, 및 시클레소니드(ciclesonide)와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용이 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환의 치료 방법에 사용하기에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 한 가지 이점은 상기 병용의 투여 후 효과가 급속히 개시된다는 점이다.
또한, 놀랍게도, 무스카린 길항제의, 특히 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA), 바람직하게는 화학식 I의 LAMA, 가장 바람직하게는 LAMA 1 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염, 및 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로/또는 장기 작용성 베타-2 아드레날린 작용제(LABA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 (3중) 병용이 특히 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환의 치료 방법에 사용하기에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 이점은 상기 (3중) 병용의 투여 후 효과가 크다는 점이다.
LAMA 1은 폐 기능을 개선시키고 혈액 pH를 증가시키고 paCO2를 감소시키며, LABA 및/또는 LAMA는 둘 다 일반적으로 폐 기능 및 임상 점수를 개선시키고, 또한 시클레소니드는 폐 기능 및 임상 점수를 또한 개선시킨다.
LAMA 1은 말과동물 또는 임의의 기타 종에서 현재 승인되어 있지 않다. 클렌부테롤은 기관지경련(bronchospasm)에 의해 동반되는 기도 질환의 치료에 사용하기 위해 말과동물에서 승인되어 있다.
일반적으로 LAMA 및 LABA 둘 다 뿐만 아니라 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드가 특정 종의 폐 질환에 대한 약제로서 별도로 사용되기는 하지만, 놀랍게도, 상기된 병용(들)(예를 들면 LAMA, 글루코코르티코이드 및 임의로 LABA의 2중 또는 3중 병용, 또는 LAMA와 LABA의 병용, 바람직하게는 LAMA, 가장 바람직하게는 LAMA 1, 및 글루코코르티코이드, 가장 바람직하게는 시클레소니드의 병용)이 RAO, IAD 및 SPAOPD와 같은 말과동물 폐 질환 과정에서의 급속하고 광범위한 경감을 실제로 초래한다. 몇몇 병용이, 천식 및/또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위해 사람 의학에서 알려져 있다(예를 들면 부데소니드(budesonide) 및 포르모테롤(formoterol)을 함유한 Symbicort® Turbohaler®). 그러나, 이들 병용은 지금까지 말과 같은 말과동물에서 효과적이지 않은 것으로 나타났다.
시클레소니드 또는 부데소니드 또는 플루티카손(fluticasone)과 같은 글루코코르티코이드만을 사용하는 것과 비교하여, 상기 기술된 병용(들)(무스카린 길항제/LAMA, 바람직하게는 LAMA 1, 및 글루코코르티코이드, 바람직하게는 시클레소니드, 뿐만 아니라 LABA와의 3중 병용, 또는 LAMA, 바람직하게는 LAMA 1, 및 LABA의 병용)의 이점은, (상기 병용의 투여 후 수 분 내에) 효과가 급속히 개시된다는 점이다.
예를 들면 LAMA만을 사용하는 것과 비교하여, 병용 치료요법(예를 들면 상기 기술된 병용, 특히 LAMA, 바람직하게는 LAMA 1, 및 글루코코르티코이드, 바람직하게는 시클레소니드의 병용)의 추가의 이점은 관찰된 (기술적/치료적) 효과가 상기 병용에 있어서 더 크다는 점이다.
도 1: 단계 I
800㎍의 LAMA 1의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 312 및 91)의 경폐 압력(transpulmonary pressure)의 시간에 따른 변화(△PL)
도 2: 단계 I
800㎍의 LAMA 1의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 312 및 91)의 폐 내성(lung resistance)(RL)의 시간에 따른 변화
도 3: 단계 I
800㎍의 LAMA 1의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 312 및 91)의 폐 탄력성(lung elastance)(EL)의 시간에 따른 변화
도 4: 단계 IV - 주기 1
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프(puff), 수성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL)
도 5: 단계 IV - 주기 1
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 수성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화
도 6: 단계 IV - 주기 1
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 수성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화
도 7: 단계 IV - 주기 2
2000㎍의 LAMA 1(4 퍼프, 에탄올성 제형 중의 500㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL)
도 8: 단계 IV - 주기 2
2000㎍의 LAMA 1(4 퍼프, 에탄올성 제형 중의 500㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화
도 9: 단계 IV - 주기 2
2000㎍의 LAMA 1(4 퍼프, 에탄올성 제형 중의 500㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화
도 10: 단계 IV - 주기 3
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 에탄올성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL)
도 11: 단계 IV - 주기 3
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 에탄올성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화
도 12: 단계 IV - 주기 3
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 에탄올성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화
도 13: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 호흡 노력 점수(breathing effort score)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이며, *는 현저하게 상이함을 의미한다.
도 14: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL) (평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 15: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 16: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 17: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여 전 및 이들을 투여한지 30분이 지난 후의, 4일째의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL)(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 18: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여 전 및 이들을 투여한지 30분이 지난 후의, 4일째의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 19: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여 전 및 이들을 투여한지 30분이 지난 후의, 4일째의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 20: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 동맥혈 샘플의 pH의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 21: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 동맥혈 샘플의 paCO2의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
800㎍의 LAMA 1의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 312 및 91)의 경폐 압력(transpulmonary pressure)의 시간에 따른 변화(△PL)
도 2: 단계 I
800㎍의 LAMA 1의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 312 및 91)의 폐 내성(lung resistance)(RL)의 시간에 따른 변화
도 3: 단계 I
800㎍의 LAMA 1의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 312 및 91)의 폐 탄력성(lung elastance)(EL)의 시간에 따른 변화
도 4: 단계 IV - 주기 1
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프(puff), 수성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL)
도 5: 단계 IV - 주기 1
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 수성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화
도 6: 단계 IV - 주기 1
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 수성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화
도 7: 단계 IV - 주기 2
2000㎍의 LAMA 1(4 퍼프, 에탄올성 제형 중의 500㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL)
도 8: 단계 IV - 주기 2
2000㎍의 LAMA 1(4 퍼프, 에탄올성 제형 중의 500㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화
도 9: 단계 IV - 주기 2
2000㎍의 LAMA 1(4 퍼프, 에탄올성 제형 중의 500㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화
도 10: 단계 IV - 주기 3
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 에탄올성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL)
도 11: 단계 IV - 주기 3
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 에탄올성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화
도 12: 단계 IV - 주기 3
2000㎍의 LAMA 1(20회 퍼프, 에탄올성 제형 중의 100㎍/퍼프)의 단일 투여에 따른 2마리의 각각의 말(말 ID 40 및 91)의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화
도 13: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 호흡 노력 점수(breathing effort score)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이며, *는 현저하게 상이함을 의미한다.
도 14: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL) (평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 15: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 16: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 17: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여 전 및 이들을 투여한지 30분이 지난 후의, 4일째의 경폐 압력의 시간에 따른 변화(△PL)(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 18: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여 전 및 이들을 투여한지 30분이 지난 후의, 4일째의 폐 내성(RL)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 19: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여 전 및 이들을 투여한지 30분이 지난 후의, 4일째의 폐 탄력성(EL)의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 20: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 동맥혈 샘플의 pH의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
도 21: 단계 II
클렌부테롤(흑색 막대) 및 3가지 상이한 용량의 LAMA 1(2회 퍼프: 200㎍(백색 막대), 4회 퍼프: 400㎍(옅은 회색 막대) 및 8회 퍼프: 800㎍(짙은 회색 막대))의 투여와 연관된 1일째와 7일째 사이의 동맥혈 샘플의 paCO2의 시간에 따른 변화(평균±SEM)(n=8), 여기서, SEM은 "평균의 표준 오차"이다.
본 발명의 다양한 측면들을 기술하기 전에, 본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 용어들 "a", "an", 및 "the"은 문맥에서 별도로 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "담체"에 대한 언급은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 하나 이상의 담체 및 이의 등가물을 참조하는 등이다. 별도로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 제공된 범위들 및 값들은 별도로 지시되지 않거나 당해 기술분야의 숙련가에게 별도로 공지되지 않은 한 1 내지 5% 만큼 가변적일 수 있으며, 따라서, 용어 "약"은 기재사항으로부터 보통 생략되었다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있기는 하지만, 바람직한 방법, 장치 및 재료가 이하에 기술된다. 본원에 언급된 모든 문헌은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 문헌에 보고된 물질, 부형제, 담체 및 방법을 기술하고 개시할 목적으로 본원에 참조로 인용된다. 본원에서는 본 발명이 종래 발명으로 인해 이러한 개시사항보다 선행하는 권리를 갖지 못함을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은, 기재사항 및 맥락을 고려하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 제공된 의미가 제공되어야 한다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 반대로 명시되지 않는 한, 아래의 용어들은 지시된 의미를 가지며 아래의 규약이 첨부된다.
무스카린 길항제:
용어 "무스카린 길항제"는, 기도 폐쇄를 역전시키기 위해 무스카린 수용체에서의 아세틸콜린의 효과를 차단시키는 물질들의 그룹을 지칭한다[Barnes, 2004]. 따라서 "무스카린 길항제"는 "항콜린제" 또는 "항콜린 제제"로도 종종 지칭된다.
무스카린 길항제의 예는 (종종 말과동물 약물에 투여되는) 이프라트로피움(ipratropium) 브로마이드, 아트로핀(atropine), 아크릴디늄(aclidinium) 브로마이드, 유메클리디늄(umeclidinium) 및 글리코피롤레이트(glycopyrrolate)를 포함한다. 무스카린 길항제의 아래의 서브그룹은 다음과 같이 정의될 수 있다:
1. "장기 작용성 무스카린 길항제" 또는 "LAMA";
2. "단기 작용성 무스카린 길항제" 또는 "SAMA"
LAMA의 예는 글리코피롤레이트다. SAMA의 예는 아트로핀이다.
용어 "장기 작용성 무스카린 길항제" 또는 "LAMA"는 무스카린 수용체에서의 아세틸콜린의 효과를 더 오랜 기간 동안 차단시키는 물질들의 그룹을 지칭한다. LAMA의 예는 티오트로피움(tiotropium) 브로마이드, 또는 임의로 개별 광학 이성체, 개별 거울상이성체의 혼합물 또는 이들의 라세미체의 형태인 화학식 I의 항콜린제를 포함한다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 
, 
및 
로부터 선택된 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
한편 A가 
이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 수소인 경우,
R7은 또한 수소일 수 없다.
화학식 I의 항콜린제 및 이의 제조 방법은 예를 들면 본문에 참조로 인용된 WO 02/32899에 기재되어 있다.
LAMA 1:
용어 "LAMA 1"은 화학명이 (1α,2β,4β,5α,7β)-3-옥사-9-아조니아트리사이클로 [3.3.1.02,4] 노난, 9,9-디메틸-7-(1-옥소-2,2-디페닐프로폭시)-브로마이드 또는 (줄여서) 스코핀(scopine) 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드인 신규한 항콜린 제제이다.
LAMA 1(= 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드)은 아래의 화학 구조를 갖는다:
화학식 II
LAMA 1은 전체 화학식 C24H28NO3*Br을 갖고 458.39g/mol의 분자량을 갖는다.
LAMA 1은 추가로 다음의 특징을 갖는다:
베타-2 아드레날린수용체 작용제:
용어 "베타-2 아드레날린수용체 작용제" 또는 "베타-2 아드레날린 작용제"는 기도 평활근을 이완시키기 위해 β2-아드레날린 수용체를 자극하는 물질들의 그룹을 지칭한다[Tashkin and Fabbri, 2010].
"베타-2 아드레날린수용체 작용제" 또는 "베타-2 아드레날린 작용제"의 아래의 서브그룹들이 정의될 수 있다:
1. "장기 작용성 베타-2 아드레날린 작용제" 또는 "LABA";
2. "단기 작용성 베타-2 아드레날린 작용제" 또는 "SABA".
용어 "장기 작용성 베타-2 아드레날린 작용제" 또는 "LABA"는 평활근을 더 오랜 기간 동안 이완시키기 위해 β2-아드레날린 수용체를 자극하는 물질들의 서브그룹을 지칭한다.
LABA의 예는 살메테롤(salmeterol), 포르모테롤, 밤부테롤(bambutterol), 인다카테롤(indacaterol), 비란테롤(vilanterol), 아베디테롤(abediterol) 및 올로다테롤(olodaterol) 하이드로클로라이드를 포함한다.
SABA 타입의 베타-2 아드레날린수용체 작용제의 예는 살부타몰(salbutamol) 또는 알부테롤(albuterol), 클렌부테롤, 피르부테롤(pirbuterol) 및 페노테롤(fenoterol)을 포함한다.
글루코코르티코이드:
용어 "글루코코르티코이드"는 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 결합하는 스테로이드 호르몬의 일종을 지칭하며, 거의 모든 척추동물 세포에 존재한다. 용어 글루코코르티코이드(글루코스 + 피질 + 스테로이드)는 글루코스의 대사의 조절, 부신 피질에서의 이의 합성, 및 이의 스테로이드 구조에 있어서의 이의 역할로부터 파생한다.
글루코코르티코이드는, 면역 활성도(염증)를 낮추는 면역계 내의 피드백 기전(feedback mechanism)의 일부이다. 따라서 이는 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 및 패혈증과 같은 과활동성 면역계에 의해 발생하는 질환을 치료하기 위한 약물에서 사용된다.
본 발명에 따르는 바람직한 글루코코르티코이드는 시클레소니드 및/또는 부데소니드 및/또는 플루티카손이다.
용어 "시클레소니드"((11β,16α)-16,17-[[(R)-사이클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, C32H44O7, Mr = 540.7g/mol)는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며 사람의 천식 및 알레르기 비염의 치료에 사용되는 글루코코르티코이드를 의미한다/기술한다. 천식용의 상표명 Alvesco™ 및 고초열(hay fever)용의 상표명 Omnaris™/Omniair™이 사람에게 투여하는 것으로 미국과 캐나다에서 판매된다. 시클레소니드는 프로드럭이다. 이는 폐에서의 세포내 에스테라제에 의한 가수분해에 의해 활성 대사산물 C21-C21-데스이소부티릴시클레소니드(desisobutyrylciclesonide)(= 데스시클레소니드(desciclesonide))로 형질전환된다. 시클레소니드는 할로겐화되지 않은 글루코코르티코이드이며, 이는 주로 R-거울상이성체로서 존재한다.
시클레소니드
데스시클레소니드
화학식 III
화학식 IV
본원에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 (i) 약물을 유용한 또는 활성인 형태로 전환시키는 대사 공정 후 체내에서 약물의 효과를 발휘하는, 약물의 비활성 형태, 또는 (ii) 그 자체가 활성은 아닐지라도 약리학적 활성 대사산물이 발생하게 하는 물질(즉, 비활성 전구체)을 지칭한다.
용어 "프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"는 이의 약리학적 효과(들)을 나타내기 전에 적어도 일부의 생체내변환(biotransformation)을 겪는, 모 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유결합된 유도체, 담체 또는 전구체를 의미한다. 이러한 프로드럭은 대사 개열성(cleavable) 또는 전환성(convertible) 그룹을 가지며, 예를 들면, 혈액 중의 가수분해에 의해 또는 티오에테르 그룹의 경우 산화를 통한 활성화에 의해, 체내에서 급속히 형질전환되어 활성 대사산물로도 불리는 모 화합물을 수득한다. 가장 일반적인 프로드럭은 모 화합물의 에스테르 및 아미드 유사체를 포함한다. 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용성(acceptance) 및 순응성(compliance), 개선된 생체이용율(bioavailability), 연장된 작용 기간, 개선된 장기 선택성(organ selectivity), 개선된 제형화(formulation)(예를 들면, 증가된 수가용성(hydrosolubility)), 및/또는 감소된 부작용(예를 들면, 독성)의 목적을 갖고 제형화된다. 일반적으로, 프로드럭 자체는 약한 생물학적 활성을 갖거나 생물학적 활성을 갖지 않으며 정상 조건하에 안정하다. 프로드럭은 일반적으로 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
용어 "말과동물"은 말, 당나귀 및 얼룩말, 바람직하게는 말을 포함하는 말과 동물 또는 이에 속하는 것들을 의미한다. 또한, 용어 "말과동물"은 말과동물의 구성원들의 잡종(예를 들면 노새(mule), 버새(hinny) 등)을 또한 포함한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 사람을 포함하는 영장류와 같은 포유동물을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상체"는 구체적으로는 말, 특히, 기도 질환(특히 폐 질환), 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(RAO)(히브로도 불림) 또는 말과동물 COPD 및/또는 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD)(하절기 목장 관련 순환성 기도 폐쇄(SPARAO)로도 불림) 및/또는 염증성 기도 질환(IAD), 가장 바람직하게는 RAO를 앓는 말을 지칭한다.
용어 말의 "기도 질환"은 순환성 기도 폐쇄(RAO)(히브로도 불림) 또는 말과동물 COPD, 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 염증성 기도 질환(IAD), 운동 유발 폐 출혈(EIPH), 전염성 질환, 만성 간질성 폐 질환 및 상기도 기능 장애를 의미한다.
용어 "폐 질환"은 순환성 기도 폐쇄(RAO)(히브로도 불림) 또는 말과동물 COPD, 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 염증성 기도 질환(IAD), 운동 유발 폐 출혈(EIPH), 전염성 질환, 만성 간질성 폐 질환을 의미한다.
용어 말의 "순환성 기도 폐쇄(RAO)"는 악화되는 동안 비운동시 호흡 곤란의 안정한 외적 기간에 가역적 기도 폐쇄를 갖는 성숙한(mature) 말의 만성 증후군을 의미한다.
용어 말의 "하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD)"은 목장에서 비운동시 RAO와 다수의 임상적 병리학적 유사성을 공유하며 유사한 발병을 제안하지만 상이한 항원에 의해 발생되는 만성 증후군을 의미한다.
용어 말의 "염증성 기도 질환(IAD)"은 비운동시 호흡 곤란의 기간을 나타내지 않고 불량한 성과 또는 기침 또는 과도한 기관 점액을 나타내는 말의 만성 증후군을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 시클레소니드가 본원에 기재된 바와 같은 투여량으로 투여되는 경우 말의 기도 질환의 감소를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 치료요법의 진행(본원에 기재된 바와 같은, 기도 질환, 특히 폐 질환, 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(RAO) 및/또는 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD) 및/또는 염증성 기도 질환(IAD), 가장 바람직하게는 RAO의 개선)은 표준 기도/폐 진단법에 의해, 예를 들면, 임상 검사, 기도 유체 세포학, 내시경, 폐 기능 측정, 또는 혈액-가스 분석에 의해 감시될 수 있다.
용어 "이의 약제학적으로 허용되는 유도체"는 약물의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 의미하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 유도체는 선택된 화합물의 임의의 수화물 형태, 용매화물, 이성체, 거울상이성체, 라세미체, 라세미 응집체) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산에 의해 형성될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물(들)과 함께 사용하기 위한 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제 (또는 담체 또는 보조제)"는 예를 들면 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염 또는 전해질 및 셀룰로스계 물질을 포함한다. 이는 가능한 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 보조제의 완결된 목록인 것은 아니며, 당해 기술분야의 숙련가는 당해 기술분야에 충분한 다른 가능성들을 인지하고 있을 것이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물/제제/약제는 용매, 예를 들면 물 및/또는 에탄올, 산성화제, 예를 들면 염산, 시트르산 및/또는 인산, 및 기타 부형제, 예를 들면, 보존제, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드 또는 에탄올, 또는 안정제, 예를 들면 EDTA, 부틸하이드록시아니솔 또는 부틸하이드록시톨루엔, 점도 개선제, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 또는 가용화제, 예를 들면 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 또는 동물에 대한 상기 조성물의 투여를 더욱 쾌적하게 하는 물질, 예를 들면 방향제 또는 풍미제를 함유할 수 있다.
각각의 용매의 농도는 1% m/V 내지 100% m/V 범위일 수 있으며, 나머지 부형제의 농도는 0.01% m/V 내지 10% m/V 범위일 수 있다.
투여
LAMA 1, 또는 글루코코르티코이드, 예를 들면 시클레소니드와 LAMA 1 또는 기타 LAMA 및/또는 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예를 들면 장기 작용성 베타-2 아드레날린 작용제(LABA)와의 병용물의 적합한 "투여" 형태는 예를 들면 흡입, 비경구 또는 또는 경구 투여, 바람직하게는 흡입이다.
레스피맷(Respimat®) 흡입기를 통한 특정한 투여에서, 약제학적으로 유효한 LAMA 1의 함량은 전체 조성물의 0.2 내지 7% m/V, 바람직하게는 0.3 내지 6.0% m/V, 또는 0.4 내지 5% m/V 범위, 즉, 아래에 명시된 투여 범위를 달성하기에 충분한 양이여야 한다.
흡입 투여되는 경우 시클레소니드는 에탄올 용액으로서 또는 물과 에탄올의 혼합물을 함유하는 용액으로서 제공될 수 있다. 따라서, 바람직하게는, 약제학적 제형은, 상기 바람직한 측면을 따르는 시클레소니드를 포함함을 특징으로 한다.
상기 병용물이 흡입/외용 흡입기(ex inhaler)에 의해 투여되는 것이 특히 바람직하며, 바람직하게는 이는 일일 1회 또는 2회 투여된다. 상기 병용물의 투여는 상기 병용물의 성분들 둘 다를 함유하는 하나의 흡입기에 의해 수행될 수 있다. 또한, 상기 병용물의 투여는, 각각이 상기 병용물의 성분들 중의 하나를 함유하는 2개의 흡입기에 의해 연속으로 수행될 수 있다. 연속 투여는 개별 성분들의 투여들 사이를 끼어들거나 끼어들지 않고 수행될 수 있다. 적합한 제형은, 예를 들면, LAMA 1을 공지된 부형제, 예를 들면 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면 일작용성 또는 다작용성 알코올(예를 들면 에탄올 또는 글리세롤), 또는 청량제/분사제, 예를 들면 하이드로플루오로알칸(HFA), 구체적으로는 HFA 227 및 HFA 134a와 혼합하여 수득될 수 있다. 액체 제형에서, [H+] 농도를 조절하기 위해 추가의 부형제, 예를 들면 염산 또는 시트르산이 첨가될 수 있다.
LAMA 1가 수성/에탄올성 액적 흡입기, 예를 들면 레스피맷 흡입기 또는 레스피맷 에어로졸-생성 기술을 사용하는 또 다른 흡입 장치(inhalation device)에 의해/통해 투여되는 것이 특히 바람직하다. 바람직하게는 LAMA 1은 일일 1회 또는 2회 투여된다. 이를 위해, LAMA 1는 흡입에 적합한 액체 용액 중에서 가능하게는 제조되어야 한다.
가장 바람직하게는 액체 제형(흡입 용액) 중의 용매는 물을 단독으로 포함하거나, ≤ 95% V/V 에탄올과 ≥ 5% V/V 물의 혼합물, 예를 들면 90% V/V 에탄올과 10% V/V 물의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은, 레스피맷 흡입기 또는 레스피맷 에어로졸-생성 기술을 사용하는 또 다른 흡입 장치를 사용하여 액체 제형(흡입 용액)을 투여하는 것이다. 레스피맷 흡입기는 예를 들면 본원에 참조로 인용된 WO 97/12687에 기술되어 있다. 당해 흡입기는 유리하게는 본 발명에 따르는 흡입가능 에어로졸의 제조에 사용될 수 있다. 레스피맷 외용 흡입기로 전달되는 활성 물질의 용량은 다음으로부터 계산될 수 있다:
ㆍ 액체 제형 내의 활성 물질의 농도 [㎍/㎕],
ㆍ 1회 발동작용(actuation)당 레스피맷 흡입기로부터 분사되는 액체의 체적으로서 정의되는 "전달되는 체적" [㎕]. 전달되는 체적 레스피맷 외용 흡입기의 전달되는 체적은 아래의 식에 따라 1회 발동작용당 대략 11㎕ 인 것으로 밝혀졌다:
용량 [㎍] = 농도 [㎍/㎕] ㆍ 전달되는 체적 [㎕]
본 발명의 맥락에서 용어 "용량"은 "외용 흡입기"의 전달되는 용량을 의미한다.
본 발명의 추가의 측면에서 상기 조성물은 (말과동물) 흡입기 장치를 통해 투여된다. 적합한 (말과동물) 흡입기 장치는 예를 들면 가압 정량 흡입기(pMDI) 또는 수성/에탄올성 액적 흡입기를 포함한다. 수성/에탄올성 액적 흡입기의 특정 형태는 예를 들면 레스피맷 흡입기 또는 레스피맷 기술을 사용하는 또 다른 흡입 장치이다. 바람직하게는, (말과동물) 흡입기 장치는 레스피맷 에어로졸-생성 기술에 기반한 에어로졸 생성 코어(core), 및 말과동물 사용을 위해 흡입기를 연결하는 기타 부품을 포함한다/이들로 이루어진다. (말과동물) 흡입기 장치는 예를 들면 본원에 참조로 인용된 WO 2010/149280에 기재되어 있다.
바람직한 측면에서, 상기 조성물은 수성 제형이며 (말과동물) 흡입기 장치를 통해 투여된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 상기 액체 제형은 용매들/분사제들 중의 하나 이상을 포함한다: 물, 에탄올, 하이드로플루오로알칸(들), 예를 들면 HFA 227 및 HFA 134a, 하이드로플루오로올레핀(들), 예를 들면 HFO-1234ze, 및 임의로 추가의 부형제. HFA는 하이드로플루오로알칸의 약자이고 HFO는 하이드로플루오로올레핀의 약자이다.
LAMA 1만을 함유하는 제형 이외에도, 글루코코르티코이드 및/또는 LABA를 또한 함유하는 추가의 조성물이 가능하다. 이러한 병용 제형을 수득하기 위해, 개별 약제 물질의 용해도를 증가시키기 위한 에탄올과 물로 이루어진 용매를 사용할 수 있다. 이러한 용매는 95% V/V 이하의 에탄올과 되도록 소량의 5% V/V 물을 함유할 수 있다. 에탄올을 함유하는 용매는 더 낮은 농도의 보존제를 필요로 하거나 보존제를 요구하지 않는다는 추가의 이점을 가지며, 그 이유는, 에탄올과 물의 조합이 미생물의 성장 또는 사멸을 억제할 수 있기 때문이다.
본 발명은 동물, 예를 들면 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환, 예를 들면 폐 질환, 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(IAD)의 치료를 위한 (장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA)를 포함하는) 무스카린 길항제, 바람직하게는 화학식 I의 무스카린 길항제, 더욱 바람직하게는 화학식 II의 무스카린 길항제(= LAMA 1)에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 동물, 예를 들면 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환, 예를 들면 폐 질환, 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(IAD)을 치료하기 위한, (장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA)를 포함하는) 무스카린 길항제, 바람직하게는 화학식 I의 무스카린 길항제, 더욱 바람직하게는 화학식 II의 무스카린 길항제(= LAMA 1)와, 시클레소니드 또는 부데소니드, 바람직하게는 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드와의 병용에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 동물, 예를 들면 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환, 예를 들면 폐 질환, 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(IAD)을 치료하기 위한, (장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA)를 포함하는) 무스카린 길항제, 바람직하게는 화학식 I의 무스카린 길항제, 더욱 바람직하게는 화학식 II의 무스카린 길항제(= LAMA 1)와, 시클레소니드 또는 부데소니드와 같은 글루코코르티코이드와의, 그리고 임의로 (장기 작용성 베타-2 아드레날린수용체 작용제(LABA)를 포함하는) 베타-2 아드레날린수용체 작용제와의 병용에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 동물, 예를 들면 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환, 예를 들면 폐 질환, 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(IAD)을 치료하기 위한, (장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA)를 포함하는) 무스카린 길항제, 바람직하게는 화학식 I의 무스카린 길항제, 더욱 바람직하게는 화학식 II의 무스카린 길항제(= LAMA 1)와, 시클레소니드 또는 부데소니드와 같은 글루코코르티코이드와의, 또는 (장기 작용성 베타-2 아드레날린수용체 작용제 (LABA)를 포함하는) 베타-2 아드레날린수용체 작용제와의 병용에 관한 것이다.
바람직하게는 상기 베타-2 아드레날린수용체 작용제는 살부타몰(알부테롤), 피르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 살메테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 비란테롤, 아베디테롤 및 올로다테롤(하이드로클로라이드)이다.
본 발명의 추가의 측면에서 본 발명의 LAMA는 글리코피롤레이트, 이프라트로피움 브로마이드, 아크릴디늄 브로마이드, 유메클리디늄 또는 티오트로피움 브로마이드이다.
본 발명은 구체적으로는 말과 같은 말과동물에서 약제로서 사용하기 위한, 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게는 상기 LAMA는 임의로 개별 광학 이성체, 개별 거울상이성체의 혼합물 또는 이들의 라세미체의 형태인 다음의 화학식의 화합물이다:
상기 화학식에서,
A는 
,
및 
로부터 선택된 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
한편, A가 
이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 수소인 경우,
R7은 또한 수소일 수 없다.
더욱 바람직하게는 상기 LAMA는 다음의 화학식의 화합물(LAMA 1)이다:
본 발명의 특정한 측면에서, LAMA 1의 농도는 전체 조성물의 0.2 내지 7% m/V, 바람직하게는 0.3 내지 6.0% m/V, 또는 0.4 내지 5% m/V 범위이다.
본 발명은, 말과 같은 말과동물에서 약제로서 사용하기 위한, 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염, 또는 LAMA 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염을 시클레소니드 또는 부데소니드 또는 플루티카손(바람직하게는 시클레소니드)과 같은 글루코코르티코이드, 또는 시클레소니드 또는 부데소니드 또는 플루티카손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은, 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한, 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염, 또는 LAMA 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염을 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드, 또는 시클레소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 측면에서, LAMA를 포함하는 약제학적 조성물은, LAMA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 시클레소니드 또는 부데소니드와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고정 용량 병용물(fixed dose combination)/약제학적 조성물이다. 바람직한 병용물은 시클레소니드 또는 부데소니드, 바람직하게는 시클레소니드와 병용하는 화학식 I의 LAMA, 가장 바람직하게는 LAMA1이다. 임의로, LAMA 및 글루코코르티코이드를 포함하는 상기 약제학적 조성물은 또한 LABA와 같은 베타-2 아드레날린수용체 작용제를 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, LAMA 및 글루코코르티코이드는 추가로 LABA와 같은 베타-2 아드레날린수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용된다. 이들 화합물 또는 이들의 일부는 별도의 약제학적 조성물로서 또는 고정 용량 병용물로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 상기 LAMA는 임의로 개별 광학 이성체, 개별 거울상이성체의 혼합물 또는 이들의 라세미체의 형태인 다음의 화학식의 화합물이다:
상기 화학식에서,
A는 
, 
및 
로부터 선택된 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
한편, A가 
이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 수소인 경우,
R7은 또한 수소일 수 없다.
바람직하게는 상기 LAMA는 다음의 화학식의 화합물(LAMA 1)이다:
본 발명의 특정한 측면에서, LAMA 1의 농도는 전체 조성물의 0.2 내지 7% m/V, 바람직하게는 0.3 내지 6.0% m/V, 또는 0.4 내지 5% m/V 범위이다.
본 발명의 특정 측면은 LAMA 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 시클레소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 병용이다.
본 발명의 또 다른 특정 측면은 LAMA 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 부데소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 병용이다.
본 발명의 추가의 측면은 LAMA 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 클렌부테롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 병용이다.
본 발명의 또 다른 특정 측면은 LAMA 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 시클레소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 알부테롤/알부테롤 설페이트 또는 또 다른 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 병용이다.
추가로 본 발명의 특정 측면은 LAMA 1 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 시클레소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 올로다테롤 하이드로클로라이드 또는 또 다른 이의 약제학적으로 허용되는 염과의 병용이다.
본 발명의 또 다른 특정 측면에서 LAMA는 티오트로피움 브로마이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 특정 측면은 티오트로피움 브로마이드와 시클레소니드 및 임의로 올로다테롤 하이드로클로라이드와의 병용이다.
본 발명의 특정한 측면에서, 상기 기도 질환은 폐 질환이다. 바람직하게는 상기 기도 질환은 순환성 기도 폐쇄(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(IAD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 특정 측면에서, 상기 LAMA 또는 상기 LAMA를 포함하는 약제학적 조성물은 액체 제형, 바람직하게는 부분적으로 에탄올성인 제형이며, 가장 바람직하게는 상기 액체 제형은 흡입을 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 측면에서, 상기 LAMA 또는 상기 LAMA를 포함하는 약제학적 조성물은 (말과동물) 흡입기 장치를 통해 투여되며, 바람직하게는 상기 흡입기 장치는:
a. 가압 정량 흡입기 또는 레스피맷 흡입기와 같은 수성/에탄올성 액적 흡입기 또는 레스피맷 에어로졸-생성 기술을 사용하는 또 다른 흡입 장치 및
b. 말과동물 사용을 위한 연결기(adapter)
를 포함한다.
본 발명의 바람직한 측면에서, LAMA 1 또는 이의 양이온의 약제학적으로 허용되는 염은 100㎍ 내지 3000㎍의 외용 흡입기, 200㎍ 내지 2000㎍의 외용 흡입기, 200㎍ 내지 800㎍의 외용 흡입기의 용량으로, 바람직하게는 200㎍ 내지 800㎍의 외용 흡입기의 용량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 시클레소니드, 또는 시클레소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 100㎍ 내지 5000㎍의 외용 흡입기, 450㎍ 내지 3712.5㎍의 외용 흡입기, 900㎍ 내지 3712.5㎍의 외용 흡입기의 용량으로, 바람직하게는 900㎍ 내지 3712.5㎍의 외용 흡입기의 용량으로 투여된다.
본 발명의 추가의 바람직한 측면에서, 상기 LAMA 또는 상기 LAMA를 포함하는 약제학적 조성물은 일일 1회 또는 2회, 바람직하게는 일일 1회 투여된다.
추가로 본 발명은 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 LABA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로 시클레소니드 또는 부데소니드(바람직하게는 시클레소니드)와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 시클레소니드 또는 부데소니드(바람직하게는 시클레소니드)와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로 LABA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는 상기 조성물은 액체 제형, 가장 바람직하게는 흡입액이다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 상기 LAMA는 임의로 개별 광학 이성체, 개별 거울상이성체의 혼합물 또는 이들의 라세미체의 형태인 다음의 화학식의 화합물이다.
상기 화학식에서,
A는 
, 
및 
로부터 선택된 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
한편, A가 
이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 수소인 경우,
R7은 또한 수소일 수 없다.
가장 바람직하게는 상기 LAMA는 다음의 화학식의 화합물(LAMA 1)이다:
본 발명의 특정한 측면에서, LAMA 1의 농도는 전체 조성물의 0.2 내지 7% m/V, 바람직하게는 0.3 내지 6.0% m/V, 또는 0.4 내지 5% m/V 범위이다.
추가로 본 발명은 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 상기 치료를 필요로 하는 말과동물 환자에게
a. LAMA, 또는 LAMA를 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하거나
b. LAMA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하거나
c. LAMA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 LABA와 같은 베타-2 아드레날린수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하거나
d. LAMA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 LABA와 같은 베타-2 아드레날린수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 포함하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하거나
e. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물(고정 용량 병용물)을 치료적 유효량으로 투여하는 것
을 포함하고,
여기서, 상기 기도 질환은 바람직하게는 폐 질환이고, 가장 바람직하게는 상기 기도 질환은 순환성 기도 폐쇄(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(IAD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 LAMA는 LAMA 1이거나, LAMA 1 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이다.
실시예
아래의 실시예는 추가로 본 발명을 예시하지만, 이것이 본원에 기술된 본 발명의 범주를 한정시키는 것으로서 이해되지 않아야 한다.
아래의 실시예 1 내지 6은 레스피맷 비말 발생 기술을 기반으로 하는 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 조성물의 예를 제공한다.
실시예 1:
LAMA 1은 수성 용액으로서 또는 에탄올 용액으로서 제형화될 수 있다.
표 1은 수성 용액의 예를 보여준다.
이때 수소 이온의 농도 [H+]는 예를 들면 전위차 적정에 의해 측정될 수 있다.
실시예 2:
LAMA 1은 수성 용액으로서 또는 에탄올 용액으로서 제형화될 수 있다.
표 2는 50% V/V 에탄올을 갖는 에탄올 용액에 대한 제형의 예를 보여준다.
실시예 3:
표 3은 90% V/V 에탄올을 갖는 에탄올 용액에 대한 LAMA 1 제형의 예를 보여준다.
실시예 4:
표 4에 나타낸 바와 같이 LAMA 1은 부데소니드와의 에탄올성 병용 제형으로서 제형화될 수 있다.
실시예 5:
표 5에 나타낸 바와 같이 LAMA 1은 시클레소니드와의 에탄올성 병용 제형으로서 제형화될 수 있다.
실시예 6:
표 6에 나타낸 바와 같이 LAMA 1은 시클레소니드 및 알부테롤 설페이트와의 에탄올성 병용 제형으로서 제형화될 수 있다.
실시예 7: LAMA 1에 의한 단일 치료요법(monotherapy)
LAMA 1은 4가지 단계에 의한 연구에서 조사된다.
LAMA 1은 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같은 제형에서 사용된다.
단계 I 및 단계 IV:
LAMA 1은 RAO 말 2마리에서 상이한 단계들 및 주기들에서 곰팡이가 핀 건초 부하 연구(mouldy hay challenge study)의 일부로서 조사된다. 이들 말은 곰팡이가 핀 건초에 노출됨으로써 매일 부하된다. LAMA 1은 말과동물 흡입기 장치를 통해 상이한 용량들 또는 제형들로 투여된다. 폐 기능 파라미터(경폐 압력의 변화(△PL), 폐 내성(RL) 및 폐 탄력성(EL))가 24시간 동안 측정된다. 단계 I에서 800㎍의 LAMA 1의 단일 흡입 투여(수성 제형 중에서의 8회 발동작용)가 RAO 말 2마리(ID 번호: 312 및 91)에 대해 수행된다. RAO 말 2마리(ID 번호: 40 및 91)는 단계 IV에서 LAMA 1로 처리되며, 상기 단계는 3개 주기로 나뉠 수 있다. 주기 1에서 2000㎍의 LAMA 1(수성 제형 중에서의 20회 발동작용)이 흡입 투여된다. 주기 2에서 2000㎍의 LAMA 1(에탄올성 제형 중에서의 4회 발동작용)이 흡입 투여된다. 주기 3에서 2000㎍의 LAMA 1(에탄올성 제형 중에서의 20회 발동작용)이 흡입 투여된다.
LAMA 1을 투여한지 5분이 지난 후에 시작된 폐 기능 변수의 감소가 관찰된다. 폐 기능 파라미터, 및 LAMA 1의 투여량 및 제형에 의존하여, 당해 값은 2 내지 8시간까지 계속 떨어진다. 폐 기능 변수는 LAMA 1의 단일 투여 후 24시간 후에 전처리 값 미만이거나, 전처리 값에 도달한다(단계 I: 도 1 내지 3; 단계 IV, 주기 1: 도 4 내지 6; 단계 IV, 주기 2: 도 7 내지 9; 단계 IV, 주기 3: 도 10 내지 12).
단계 II:
LAMA 1은 교차의 가려놓은 곰팡이가 핀 건초 부하 연구(cross-over, blinded mouldy hay challenge study)에서 조사된다. 8마리 RAO 말이 당해 연구에서 검사되며, 이는 순화(acclimation) 단계 및 처리 단계로 나뉜다. 순화 주기에서, LAMA 1에 대한 플라세보가 말과동물 흡입기 장치를 통해 모든 말에게 일주일 동안 일일 1회 흡입 투여된다. 처리 단계에서의 교차 설계(cross-over design)에서 LAMA 1 및 클렌부테롤이 말에게 투여된다. 이들 말은 순화 단계 및 처리 단계에 걸쳐 곰팡이가 핀 건초에 노출됨으로써 매일 부하된다. LAMA 1은 말과동물 흡입기 장치를 통해 200㎍(2회 발동작용)/400㎍(4회 발동작용)/800㎍(8회 발동작용)/말(ex-레스피맷)의 용량으로 7일 동안 일일 1회 흡입 투여된다. 노즐 A 및 구입 가능한 레스피맷가 당해 연구에서 사용된다. 클렌부테롤은 0.8㎍/kg의 용량으로 7일 동안 일일 2회 경구 투여된다. 폐 기능 변수(경폐 압력의 변화(△PL), 폐 내성(RL) 및 폐 탄력성(EL)), 호흡 노력 점수, 복명 점수(Borborygmi score), 혈액 가스 분석이 당해 연구에서 검사된다.
플라세보 처리가 호흡 노력 점수, 폐 기능 변수(경폐 압력의 변화(△PL), 폐 내성(RL) 및 폐 탄력성(EL)), pH, paCO2 및 paO2의 현저한 변화를 유발시키지는 않는다. 클렌부테롤 처리된 말은, 당해 연구에서 6일째에, LAMA 1의 2회 또는 4회 발동작용으로 처리된 말보다 현저하게 더 낮은 호흡 노력 점수를 갖는다(도 13). 이들 처리(LAMA 1 또는 클렌부테롤)는, 시간에 따른 △PL 및 EL 값을 현저하게 변화시키지는 않는다(1일째와 비교한 4일 및 8일째)(도 14 및 도 15). RL 값은 클렌부테롤 및 800㎍의 LAMA 1 그룹에서 시간에 따라 현저하게 감소된다(도 16). 폐 기능 변수는, 4일째에, LAMA 1을 투여하기 전에 그리고 LAMA 1을 투여한지 30분이 지난 후에 측정된다. 전처리 값과 비교하여, 투여한지 30분이 지난 후에 △PL, RL 및 EL의 감소가 모든 LAMA 1 그룹에서 보인다(도 17 내지 19). 200㎍ 및 400㎍의 LAMA 1을 투여한 후에 △PL 및 EL의 변화가 통계학적으로 현저하다. 0일째에 비하여 7일째에, 800㎍의 LAMA 1 그룹에서 동맥혈에서의 pH는 증가하고 paCO2는 현저하게 감소한다(도 20 및 21).
단계 III:
단계 III에서 2마리의 건강한 말에 대해 800㎍의 LAMA 1의 단일 흡입 투여(수성 제형 중에서의 8회 발동작용)가 수행된다. 후속적으로, ECG 측정이 48시간 동안 수행된다. LAMA 1을 투여하기 전에 그리고 LAMA 1을 투여한 후에 생리적 부정맥(physiological arrhythmias)이 말 2마리에서 관찰된다. 오직 하나의 관찰만이, 이상 심실내 재분극(aberrant intraventricular repolarization)에 의한 1도 심장 차단물(first-degree heart block)으로서 또는 전극의 이동으로 인한 인공물(artifact)로서 분류된다.
실시예 8
LAMA 1 및 시클레소니드의 병용은 곰팡이가 핀 건초 부하 모델에서 검사된다. 8마리 RAO 말이, 말과동물 흡입기 장치를 사용하는 흡입을 통해 치료된다. LAMA 1 단일 치료요법(1회 투여당 최대 2000㎍), 시클레소니드 단일 치료요법(1회 투여당 최대 3212.5㎍) 및 LAMA 1과 시클레소니드의 병용(LAMA 1의 최대 용량은 1회 투여당 2000㎍이고 시클레소니드의 최대 용량은 1회 투여당 3712.5㎍이다)에 의한 치료가 당해 연구에서 검사된다. 폐 기능 변수(경폐 압력의 변화(△PL), 폐 내성(RL) 및 폐 탄력성(EL)) 및 칭량된 임상 점수가 당해 연구에서 측정된다.
폐 기능 변수 및 칭량된 임상 점수의 개선이 모든 치료 그룹에서 다양한 정도로 관찰된다. 유사하게, 상기 작용의 발현은, 약물 투여한지 수 분이 지난 후에 이미 개시한 처리 그룹들 중에서 차이점을 보인다.
참조문헌:
Claims (15)
- 말과동물(equine), 바람직하게는 말(horse)의 기도 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한, 장기 작용성 무스카린 길항제(long-acting muscarinic antagonist)(LAMA) 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 LAMA가 임의로 개별 광학 이성체, 개별 거울상이성체의 혼합물 또는 이들의 라세미체의 형태인 다음의 화학식의 화합물이고:
상기 화학식에서,
A는,
및
로부터 선택된 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
한편 A가이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 수소인 경우,
R7은 또한 수소일 수 없고,
바람직하게는 상기 LAMA는 다음의 화학식의 화합물(LAMA 1)이고:
LAMA 1의 농도는 바람직하게는 전체 조성물의 0.2 내지 7% m/V, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6.0% m/V, 또는 0.4 내지 5% m/V 범위인, LAMA. - 동물에서, 바람직하게는 포유동물에서, 가장 바람직하게는 말과 같은 말과동물에서 약제로서 사용하기 위한, 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염, 또는 LAMA 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염을 시클레소니드 또는 부데소니드와 같은 글루코코르티코이드, 또는 시클레소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물과 병용하여 포함하는, 약제학적 조성물.
- 말과동물, 바람직하게는 말의 기도 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염, 또는 LAMA 또는 이의 양이온의 또 다른 약제학적으로 허용되는 염을 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드, 또는 시클레소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물과 병용하여 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 LAMA 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시클레소니드 또는 부데소니드와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 장기 작용성 베타-2 아드레날린 작용제(LABA)와 같은 베타-2 아드레날린수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물인, LAMA.
- 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 LAMA 및 상기 글루코코르티코이드가 장기 작용성 베타-2 아드레날린 작용제(LABA)와 같은 베타-2 아드레날린수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 추가로 병용되는, LAMA.
- 제3항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 LAMA가 임의로 개별 광학 이성체, 개별 거울상이성체의 혼합물 또는 이들의 라세미체의 형태인 다음의 화학식의 화합물이고:
상기 화학식에서,
A는,
및
로부터 선택된 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
한편 A가이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 수소인 경우,
R7은 또한 수소일 수 없고,
바람직하게는 상기 LAMA는 다음의 화학식의 화합물(LAMA 1)이고:
LAMA 1의 농도는 바람직하게는 전체 조성물의 0.2 내지 7% m/V, 바람직하게는 0.3 내지 6.0% m/V, 또는 0.4 내지 5% m/V 범위인, LAMA. - 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 기도 질환이 폐 질환이고, 바람직하게는 순환성 기도 폐쇄(recurrent airway obstruction)(RAO), 하절기 목장 관련 폐쇄성 폐 질환(summer pasture associated obstructive pulmonary disease)(SPAOPD), 및 염증성 기도 질환(inflammatory airway disease)(IAD)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, LAMA.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 LAMA 또는 상기 LAMA를 포함하는 약제학적 조성물이 액체 제형, 바람직하게는 부분적으로 에탄올성인 제형이고, 가장 바람직하게는 상기 액체 제형은 흡입을 위한 것인, LAMA.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 LAMA 또는 상기 LAMA를 포함하는 약제학적 조성물이 (말과동물) 흡입기 장치(inhaler device)를 통해 투여되며, 바람직하게는 상기 흡입기 장치가
a. 가압 정량 흡입기 또는 레스피맷(Respimat®) 흡입기와 같은 수성/에탄올성 액적 흡입기 또는 레스피맷 에어로졸-생성 기술을 사용하는 또 다른 흡입 장치 및
b. 말과동물 사용을 위한 연결기(adapter)
를 포함하는, LAMA. - 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, LAMA 1 또는 이의 양이온의 약제학적으로 허용되는 염이 100㎍ 내지 3000㎍의 외용 흡입기(ex inhaler), 200㎍ 내지 2000㎍의 외용 흡입기, 200㎍ 내지 800㎍의 외용 흡입기의 용량, 바람직하게는 200㎍ 내지 800㎍의 외용 흡입기의 용량으로 투여되는, LAMA.
- 제3항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 시클레소니드, 또는 시클레소니드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 100㎍ 내지 5000㎍의 외용 흡입기, 450㎍ 내지 3712.5㎍의 외용 흡입기, 900㎍ 내지 3712.5㎍의 외용 흡입기의 용량, 바람직하게는 900㎍ 내지 3712.5㎍의 외용 흡입기의 용량으로 투여되는, LAMA.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 LAMA 또는 상기 LAMA를 포함하는 약제학적 조성물이 일일 1회 또는 2회, 바람직하게는 일일 1회 투여되는, LAMA.
- 장기 작용성 무스카린 길항제(LAMA) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 시클레소니드와 같은 글루코코르티코이드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 장기 작용성 베타-2 아드레날린 작용제(LABA)와 같은 베타-2 아드레날린수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(이때 상기 조성물은 바람직하게는 액체 제형, 가장 바람직하게는 흡입액이다).
- 제14항에 있어서, 상기 LAMA가 임의로 개별 광학 이성체, 개별 거울상이성체의 혼합물 또는 이들의 라세미체의 형태의 형태인 다음의 화학식의 화합물이고:
상기 화학식에서,
A는,
및
로부터 선택된 이중 결합된 그룹이고,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
R1 및 R2는 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, CF3, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-할로겐, 할로겐-C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬렌-OH, CF3, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬-할로겐, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
한편 A가이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
R3, R4, R5 및 R6이 수소인 경우,
R7은 또한 수소일 수 없고,
바람직하게는 상기 LAMA는 다음의 화학식의 화합물(LAMA 1)이고:
바람직하게는 LAMA 1의 농도는 전체 조성물의 0.2 내지 7% m/V, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6.0% m/V, 또는 0.4 내지 5% m/V 범위인, 약제학적 조성물.
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