KR20170008763A - 손발톱 치료를 위한 하이드로알콜 시스템 - Google Patents

손발톱 치료를 위한 하이드로알콜 시스템 Download PDF

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프란시스코 제이 오테로 에스피나르
엠 쏠레다드 에프 안기아노 이헤아
엠 엘레나 꾸트린 고메스
호세 루이스 고메스 아모사
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유니버시다데 데 산티아고 데 콤포스텔라
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Abstract

본 발명은 (i) 폴록사머 407, (ii) 하나 이상의 침투 강화제, (iii) 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제, (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (v) 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

손발톱 치료를 위한 하이드로알콜 시스템{HYDROALCOHOLIC SYSTEM FOR NAIL TREATMENT}
본 발명은 손발톱 질환의 치료를 위한 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하이드로알콜 조성물의 제조 및 약제의 제조에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
병리학적 손발톱 질환은 흡연자에게서 흔히 발병하는 색소 변화와 같은 비교적 무해한 상태, 특정 전신 투여 약물의 사용과 연관된 변색, 또는 취도 증가(예컨대, 계면활성제의 계속된 사용에 의해)를 포함할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 손발톱 질환은 보다 중증의, 고통과 쇠약을 가져오는 과정, 이상증, 이상 비대 및 염증성 및 감염성 과정이 동반될 수 있다. 이들 상태는 신체적 견지에서 환자에게 부정적 영향을 미칠 수 있고, 삶의 질을 망가뜨릴 수 있는 중요한 사회적, 심리적 요소가 수반된다.
손발톱 진균증(onychomycosis)(유럽에서 인구의 3-10%에게 영향을 미치는 진균 감염) 및 건선(인구의 1-3%가 고통받는 자가면역 질환)은 조판(nail plate)을 변형시키는 주요 질환이다. 건선 및 손발톱 진균증에서, 적절한 배합물의 사용에 의한 약물 침투(스테로이드 및 항진균제)의 촉진은 부작용을 일관되게 낮추면서 약물 효능을 개선시킬 수 있다. 이러한 관점에서, 국소 치료의 효과를 개선하는 데 사용되는 주요 전략(문헌[Baran R, Tosti A. Topical treatment of nail psoriasis with a new corticoid-containing nail lacquer formation. Journal of Dermatological Treatment. 10, 201-204, 1999 ; Monti D, Saccomani L, Chetoni P, Burgalassi S, Saettone MF, Mailland F. In vitro transungual permeation of ciclopirox from a hydroxypropyl chitosan-based, water-soluble nail lacquer. Drug Development and Industrial Pharmacy. 1:11-17, 2005; Mohori M, Torkar A, Friedrich J, Kristl J, urdan S. A investigation into keratinolytic enzymes to enhance ungual drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 332, 196-201, 2007; Hui X, Shainhouse Z, Tanojo H, Anigbogu A, Markus GE, Maibach HI, Wester RC. Enhanced human nail drug delivery: nail inner drug content assayed by new unique method. Journal of Pharmaceutical Sciences. 91, 189-195, 2002 ; Hui X, Wester R.C, Barbadillo S, Lee C, Patel B, Wortzmman M, Gans EH, Maibach HI. Ciclopirox delivery into the human nail plate. Journal Of Pharmaceutical Sciences. 93, 2545-2548, 2004])은 다음과 같다:
- 보다 강력한 약물의 사용.
- 손발톱과 조모(nail matrix)에의 침투 및 확산을 용이하게 하는 적합한 물리화학적 특성을 갖는 약물의 선택
- 침투 및 확산 강화제의 사용(예컨대, U.S. 특허 제6,042,845, 6,159,977, 6,224,887, 6,391,879호).
- 약물의 통제된 방출을 촉진하기 위한 조판 상의 체류 시간이 연장된 높은 약물 농도를 함유하는 배합물의 설계.
Sun 등은 국소 치료의 주요 문제점은 부적합한 배합물 및 열악한 약물 방출에 관련되어 있다고 결론내렸다(문헌[Sun Y, Liu JC, Wang JC T, De Doncker P. Nail penetration. Ontopical Focus delivery of drugs for onychomycosis fungal Treatment. In: Bronaugh, L, Maibach, HI (Eds), Percutaneus absorption. Drugs-Cosmetics-Mechanims- ethodology, 3rd Ed Marcel Dekker Inc, New York, pp. 759-787, 1999]).
이 방식에서, 비히클의 체류 시간 및 약물 침투 양쪽 모두를 상승시키는 일부 국소 항진균 네일 래커(nail lacquer)인 Loceryl® 또는 Odenil® (Galderma SA의 아모롤핀 5%), 시클로켐(CICLOCHEM)® (Novag Laboratories의 시클로피록스(cyclopirox) 또는 Penlac® 네일 래커(Sanofi Aventis의 시클로피록스)가 최근 시판됐다.
특허 문헌에 기재된 조의(ungual) 약물 전달 시스템의 추가적 예시는 다음 특허 문헌이다: US 4,957,730 (방수성 필름응ㄹ 생성하는 1-히드록시-2-피리돈의 용액을 기재함); US 5,120,530 (4차 암모늄 어시클릭 코폴리머 내 아모롤핀); US 5,264,206 (불수용성 필름에 포함된 티오코나졸, 에코나졸, 옥시코나졸, 미코나졸, 톨나프테이트, 나프틸리나 염산염); US 5,346,692 (가소제로서 우레아 및 디부틸 프탈레이트를 포함); US 5,487,776 (콜로이드성 현탁액으로서 그리세오풀빈), US 5,464,610 (살리실산 반죽); WO 1999/39680 (침투 강화제로서 디옥산, 디옥솔란 및 아세탈을 포함하는 네일 래커), US 6,495,124 (가소화제 및 침투 강화제로서 시클릭 락톤을 포함하는 유기 용매 내 분산된 필모젠(filmogenic) 중합체가 연결된 항진균성 네일 래커).
항진균제의 국소 투여를 위한 비히클로서 상기 네일 래커의 효과(유기 용매에 기초한)는 문헌[Jean-Paul L. Marty, J. European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Suppl. 1), pp. S17-S21 (1995)]에 이미 기재된 바 있다. 그러나, 네일 래커는 용매가 증발하면서 조판 표면에 고점성의 물-불투과성 필름의 형성으로 이어지는 휘발성 유기 용매에 분산되거나 용해된 중합체로 흔히 구성된다. 그러나, 유기 용매의 사용은 진균 감염에서 독성, 자극성, 약물 및 강화제의 낮은 확산 및 폐쇄성 유해 효과와 같은 중요한 단점을 나타낸다. 이러한 효과를 최소화하려는 목적에서, 유기 네일 래커를 수성 배합물으로 대체할 것이 제안되었다. 이들 시스템에서, 수용액 또는 공-용매와 물의 혼합물이 네일 래커의 제조에서 약물 비히클로 사용된다. 이 배합물 군의 예시는 US 2009/0175945, 물 및 알콜의 혼합물을 함유하는항건선 네일 래커, 물에 용해된 어시클릭 중합체를 함유하는 매니큐어 EP 039132; EP 0 627 212 폴리우레탄 중합체 필름 포밍 및 유기 화합물 가용성 퍼플루오로알킬 타입을 함유하는 수성 코팅; EP 0 648 485 분산 상태에서 수성 음이온성 폴리에스테르-폴리우레탄 중합체를 함유하는 래커; EP 0 943 310 또는 US 6,238,679 수성 폴리우레탄 분산액 및 가소화제를 포함하는 필름-형성 조성물 및 US 7,033,578(휘발성 용매에서 키토산 유도체로부터 만들어진 매니큐어)이다.
따라서, 조의 상태의 치료를 위한 새로운 개선된 조성물을 제공하기 위한 계속된 동기가 존재한다.
물은 손발톱 구조를 수화시키고 팽윤시켜 약물의 침투 및 확산을 촉진시킨다는 것이 알려졌다(Gunt HB, Kasting GB. Effect of hydration on the Permeation of ketoconazole through in vitro human nail plate. 32, 254-260, 2007; Gunt HB, Miller MA, Kasting GB. Water diffusivity in human nail plate. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 96, No. 12, 3352-3362, 2007). 이러한 이유 때문에 수성 시스템은 조의 전달 시스템으로서 제안된 바 있다: 겔(반고체), 하이드로겔, 크림 또는 수성 래커. 특허의 예시는 WO 2009/089361 (방출을 통제하기 위한 수 개의 층을 함유하는 하이드로겔), US 2009/0202602 (알킬-피롤리돈의 교차연결된 하이드로겔로부터 만들어진 패치), US 5,696,105 (모메타손 푸로에이트 크림)이다.
따라서, 수성 시스템은 최근 가장 많은 노력을 불러일으켰다. 그러나, 대부분의 약물은 물에서 열악한 용해도를 가졌고 추가적 개선이 시클로덱스트린의 도입에 의해 달성됐다. 유리 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린:중합체 복합체의 도입이 수성 시스템에서 약물 수용해도를 증가시켜, 용해 형태에서 포함될 수 있는 효과적인 약물 로드를 증가시키고 수성층의 강도를 상당히 감소시킨다는 것이 알려졌다(Bibby DC, Davies NM, Tucker IG. Mechanisms by which cyclodextrins modify drug release from polymeric drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics. 197, 1-11, 2000; Brewster M E, Loftsson T. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Advanced Drug Delivery Reviews 59, 645-666, 2007). 발명자들은 열민감성 수성 하이드로겔 결합 폴록사머(poloxamer) 407, 약물, 침투 강화제 및 시클로덱스트린 또는 수용해성 중합체로 훌륭한 결과를 얻었다. 실제로, 주요 증거는 손발톱 수화 및 팽윤에서 그의 해로운 효과 때문에 수성 배합물의 장점 및 유기 용매(예컨대, 알콜 또는 에스테르) 도입의 단점을 설명하기 위해 세워졌다. 그러나, 높은 손발톱 팽윤은 개선된 약물 침투와 흔히 연관되고, 유기 용매가 조모를 탈수시킨다는 점이 알려져있다. 이들은 용해도 문제(예컨대, US 5,391,367) 때문에 단지 필수적일 때에만 전형적으로 사용된다. 초기 연구는 이 개념을 지지한다. 문헌[Mertin D, Lippold BC. J Pharm Pharmacol., 1997; 49, 30-34]은 희석된 알콜 용액이 손발톱 수화 증가로 인해 상응하는 대조군 용액에 비해 어떻게 더 양호한 약물 침투를 제공할 수 있는지 보여줬다. 추가로, 문헌[Quintar-Guerrero, D. et al, Drug Dev. Ind. Pharm., 1998, 24(7), 685-90]은 에탄올(공-용매로 사용된)의 존재가 항진균제의 통과를 촉진하지 않음을 발견했다. 저자에 따르면, 에탄올이 피부 침투 강화제로서 보고된 적이 있었지만, 손발톱에서 동일한 효과를 갖는 것으로 나타나지는 않았고; 각질 세포(corneocyte)가 에탄올의 효과에 비민감성인 장벽을 구성하는, 그의 경계와 오버랫하면서 단단히 접착된 연속 시트에 연결된다. 문헌[Gouri, V.G. et al, J. Comet. Sci., 1999, 50, 363-85]에서, 쇄 길이가 증가된 손발톱에서 약물 침투가 감소했음을 지적하는 알콜 내 쇄 길이의 영향이 논의되었다.
보다 최근 연구는 같은 방향을 지적한다. 문헌[Smith et al. J Pharm Sci., 2011 May 23, "Effects of Organic Solvents on the Barrier Properties of Human Nail"]은 수성 조성물에서 에탄올, 프로필렌 글리콜(PPG) 또는 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG)와 같은 유기 용매를 도입하는 것의 조의 장벽에 대한 영향을 연구한다. 연구는 이들 세 유기 용매가 손발톱을 통한 확산 및 침투를 감소시킨다는 것을 보여준다. 손발톱으로의 삼투 파티션 및 손발톱을 통한 수송은 이성분 용매 내 유기 용매의 농도가 증가함에 따라 감소하는 것으로 나타났다.
따라서, 손발톱으로, 그리고 손발톱을 향한 약물 전달을 위한 개선된 조성물이 여전히 필요하다. 침투 및 확산이 증가된 전달 시스템을 제공하는 것은 치료의 효과를 개선하고 부작용을 감소시킨다. 이러한 조성물은 바람직하게는 양호한 생점착성 및 긴 작용 효과를 보여줄 것이다. 또한, 보다 양호한 화장품 성질 및 높은 건조 속도를 갖는 조성물이 추가적인 편리함을 제공하고 환자 수용 능력을 증가시키기 위해 바람직하다.
본 발명은 현 생성물을 개선하는 손발톱으로의 약물의 투여를 위한 하이드로알콜 제약 시스템을 제공한다. 본 발명의 조성물은 예상되는 손발톱 침투 및 확산을 제공하도록 놀랍게도 효과적이다. 현재 확립된 지식과 반대로, 발명자들은 본 발명의 수성 조성물 내 짧은 쇄 알콜의 사용이 약물 전달 특성을 감소시키지 않지만, 손발톱으로 및 손발톱을 향한 침투 및 확산을 놀랍도록 증가시킨다는 점을 발견했다. 발명의 조성물은 하기 논의된 추가적 장점을 제공한다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 (i) 폴록사머 407, (ii) 하나 이상의 침투 강화제, (iii) 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제, (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (v) 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가적 측면은 (i) 폴록사머 407, (ii) 하나 이상의 침투 강화제, (iii) 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제 (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (v) 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트; 및 상기 제약 조성물의 조의 적용을 위한 지시 사항이다.
공통의 이해와 반대로, 본 발명의 하이드로알콜 조성물은 대응되는 수성 시스템보다 보다 양호한 대응되는 생물학적 활성 물질의 손발톱 침투 및 확산을 제공한다.
본 발명의 추가적 특성은
- 약제로서 사용되기 위한 상기 정의된 것과 같은 제약 조성물.
- 조의 상태의 치료 및 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 것과 같은 제약 조성물.
- (i) 폴록사머 407, (ii) 하나 이상의 침투 강화제, (iii) 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제, (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (v) 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클을 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법
에 관련된다.
도 1은 하이드로알콜 용액 및 오직 비히클로서 물을 갖는 해당 용액을 사용하고, 상이한 폴록사머 407 비율(PL), 10% w/w의 CRYSMED 및 10% w/w의 N-아세틸시스테인을 갖는 배합물 간의 방출 프로파일의 비교 및 시판되는 배합물 Ony-Tec과의 비교를 나타낸다. 0.5 ml의 용액이 공여체(donor) 분획에 놓였다.
도 2는 (A) 물:에탄올(1:1)을 포함하는 발명에 따른 배합물; (B) Ony-Tec(대조군); 및 (c) 오직 비히클로서 물을 포함하는 배합물(대조군) 간의 소 발굽을 통한 시클로피록스 올라민의 확산 프로파일의 비교를 나타낸다. 조성물(A) 및 (C)는 폴록사머 407 5% w/w, 10% w/w의 CRYSMEB 및 10% w/w의 N-아세틸시스테인을 포함한다. 용액 0.5ml이 공여체 분획에 놓였다.
도 3은 0.5 ml의 (A) 물:에탄올(1:1)을 포함하는 발명에 따른 배합물; (B) Ony-Tec(대조군); 및 (C) 오직 비히클로서 물을 포함하는 배합물(대조군)으로의 확산 테스트 11 일 후 소 발굽 내부의 시클로피록스 올라민의 농도를 보여준다. 조성물 (A) 및 (C)는 폴록사머 407 5% w/w, 10% w/w의 CRYSMEB 및 10% w/w의 N-아세틸시스테인을 포함한다. 별표는 통계적으로 유의한 차이가 a<0.05로 나타났음을 표시한다(일방향 ANOVA 및 다중 비교 터키 테스트).
도 4는 다음 배합물 (a) 5% w/w 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 24.27 mg/ml의 시클로피록스 올라민; 및 (b) 10% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 22.90 mg/ml의 시클로피록스 올라민, 뿐만 아니라 Ony-Tec(대조군)의 용액(c)의 확산 테스트 11일 후 인간 손발톱 내부의 시클로피록스 올라민의 농도를 보여준다. 테스트를 수행하기 위해, 첫날 0.5 ml, 다섯째 날 0.5ml의 용액이 공여체 분획에 놓였다.
도 5는 Ony-Tec의 조성물(대조군)에 비해 다음 조성물 (a) 5% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 24.27 mg/ml의 시클로피록스 올라민의 인간 손발톱을 통한 시클로피록스 올라민의 확산을 보여준다. 2 ml의 용액이 공여체 분획에 놓였다.
도 6은 Ony-Tec의 조성(대조군)에 비해 (a) 5% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 24.27 mg/ml의 시클로피록스 올라민을 포함하는 배합물으로의 확산 테스트 11 일 후 인간 손발톱 내부의 시클로피록스 올라민의 농도를 보여준다.
도 7은 기초 배합물(대조군)으로서 FAGRON을 사용한 80 mg/ml의 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하는 조성물에 비해 다음 조성 (d) 5% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 1.6 mg/ml의 클로베타솔 프로피오네이트의 소 발굽을 통한 클로베타솔 프로피오네이트의 확산을 보여준다.
도 8은 기초 배합물(대조군으로서) FAGRON을 사용한 80 mg/ml의 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하는 조성물에 비해 (d) 5% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 1.6 mg/ml의 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하는 조성물의 인간 손발톱을 통한 클로베타솔 프로피오네이트의 확산을 보여준다. 0.5 ml의 용액이 공여체 분획에 놓였다.
도 9a-e는 상이한 손발톱 침투 강화제로 제조된 본 발명의 제약 조성물(2 ml)의 소 발굽 막을 통한 시클로피록솔란 확산을 보여준다(평균 및 표준 오차, n=3). Ony-tech이 대조군으로 사용되었고 N-아세틸-시스테인(Ac)을 갖는 본 발명에 따른 제약 조성물이 참조기준으로 사용되었다. 도 9a는 카보시스테인의 결과를 보여준다. 도 9b는 소듐 라우릴 술페이트(SLS)의 결과를 보여준다. 도 9c는 포타슘 포스페이트의 결과를 보여준다. 도 9d는 젖산의 결과를 보여준다. 도 9e는 PEG300 및 카보시스테인과 병행된 PEG300의 결과를 보여준다. 모든 경우에서 본 발명의 제약 조성물은 양호한 결과를 제공했다.
도 10은 소 발굽 막을 통한 시클로피록스 올라민의 확산에서 본 발명의 제약 조성물(2 ml)의 제조에서 에탄올:물 비율의 영향을 보여준다. 용매로서 오직 물을 포함한 조성물에 비해, 에탄올의 존재는 모든 경우에서 약물 확산 속도를 증가시킨다.
도 11은 다음 조성물 (a) 5% w/w의 폴록사머 407, 5% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 25 mg/ml 시클로피록스 올라민; (b) 5% w/w의 폴록사머 407, 1% w/w의 소듐 도데실 술페이트, 10% w/w의 CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 12.83 mg/ml의 시클로피록스 올라민; (c) 5% w/w의 폴록사머 407, 0.1% w/w의 카보시스테인, 5% w/w의 PEG300, 10% w/w의 CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 18.79 mg/ml의 시클로피록스 올라민을 포함하는 인간 손발톱을 통한 시클로피록스 올라민의 확산을 보여준다.
조성물의 성분
본 발명의 조성물은 약간의 비제한적 예시를 들자면, 브러시, 스프레이 또는 스폰지와 같은 임의의 적절한 수단을 통해 치료를 필요로 하는 손발톱 및/또는 그의 주변 영역에 걸쳐 적용된다. 환부에 적용 후, 시스템은 하이드로겔, 즉 수성 매체 내에서 팽윤된 3차원 거대분자 구조(이들은 매체 내에서 불용성임)을 형성하여 손발톱에 접착하여 이로부터 손발톱을 통해 약물이 침투하고 확산한다.
따라서, 폴록사머 407이 체온과 근접한 온도에서 용액에서 겔로의 전이를 거쳐 구조화되어 일정한 하이드로겔을 형성하기 때문에, 본 발명의 조성물은 열민감성이라고 말할 수 있다.
본 발명에 따른 폴록사머 407은 화학식(I)의 블록 공중합체이다.
HO(C2H40)a((CH3)2CHO)b(C2H40)aH
화학식 (I)
여기서 각각의 "a"는 80 내지 115로 구성된 정수 중에서, "b"는 45 내지 75로 구성된 정수 중에서 독립적으로 선택된다. 따라서 이는 두 개의 옥시폴리에틸렌 블록과 인접한 중심 옥시폴리이소프로필렌 블록을 갖는 삼중블록 공-중합체이다. 대안의 실시양태에서, "a"는 95 내지 105, 또는 97 내지 104로 구성된 정수이다. 추가의 실시양태에서, "a"는 98 내지 103으로 구성된 정수이다. 대안의 실시양태에서, "b"는 52 내지 65, 또는 54 내지 60으로 구성된 정수이다. 추가의 실시양태에 따라, "a"는 54 내지 58로 구성된 정수이다. 폴록사머 407의 통상적 분자량은 폴록사머 407의 총 중량에 대해 65 내지 75 중량%의 옥시폴리에틸렌 함량을 갖는 9.500 내지 14.600으로 구성된다.
"a" 및 "b"의 정확한 숫자는 사용되는 특정 시판용 폴록사머 407에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, BASF는 플루로닉(Pluronic)® F 127 NF를 시판하는데, 여기서 "a"는 통상적으로 101이고 "b"는 통상적으로 56이며, 따라서 대략 12.600의 분자량, 및 중합체의 총 중량에 대해 대략 70 중량%의 옥시폴리에틸렌 함량을 갖는다. 이 시판용 폴록사머 407의 융점은 56 ℃이고 25 ℃의 물 속에서 용해도는 10% 초과이다.
본 발명에 따라, 용어 "침투 강화제"는 조모를 통한 생물학적 활성 물질의 침투 및 확산을 강화하고 촉진하기 위해 사용되는 물질을 의미한다. 손발톱 약물 침투를 위한 메커니즘에 따라, "침투 강화제"는 다음과 같이 분류될 수 있다:
- 각질 용해성(keratolytic) 강화제: 우레아, 살리실산, 티오글리콜산과 같이 조판(nail plate)를 수화시키고 팽윤시킨다.
- 각질분해효소: 케라티나제와 같이 케라틴을 가수분해한다.
- 시스테인, N-아세틸시스테인, 카보시스테인, 소듐 술페이트와 같은 케라틴 술프히드릴 다리 결합 환원제
- 표면활성제: 케라틴의 구조와 응집 상태의 변화를 생성하는, (주로 시스틴 잔기를 통해) 케라틴과 상호작용하는 소듐 도데실 술페이트와 같은 일부 이온성 표면활성제.
본 발명의 일 실시양태는 케라틴 술프히드릴 다리 결합 환원제, 예컨대 시스테인, N-아세틸시스테인 또는 카보시스테인으로부터 선택된 침투 강화제를 포함한다. 추가의 실시양태에 따라, 침투 강화제는 젖산, 소듐 도데실 술페이트(소듐 도데실 술페이트, 및 약자로 SDS, SLS 또는 DSS로도 알려짐) 및 포타슘 포스페이트로 구성된 군에서 선택된다. 다른 유용한 침투 강화제는 특히 PEG 300 또는 400과 같은 특히 저분자량(즉 1000 미만의 분자량)의 폴리에틸렌글리콜(PEG)이다. 추가의 유용한 비-제한적 침투 강화제는 티오글리콜산, 소듐 술파이트, 케라티나제, 과산화수소, 우레아 및 그의 혼합물이다. 특정 실시양태에서, N-아세틸시스테인이 침투 강화제로 선택됐다.
발명자들은 특정 강화제가 본 발명의 배합물으로 도입될 때 인간 손발톱을 통해 심지어 활성 물질의 보다 양호한 확산을 제공한다는 점을 또한 발견했다. 본 발명의 실시양태에 따라, 침투 강화제는 0.01% 내지 10% w/w, 바람직하게는 1% 내지 8% w/w, 보다 바람직하게는 2% 내지 6% w/w의 양의 소듐 라우릴 술페이트(소듐 도데실 술페이트로도 알려짐)이다.
본 발명에 따른 침투 강화제는 단일 화합물에 제한되지 않으며 둘 이상의 조합을 포함할 수 있다. 두 화합물을 포함하는 예시적 침투 강화제는 예컨대, 카보시스테인이 2 내지 7% w/w, PEG가 0.01% 내지 0.2% w/w 범위의 양으로 존재하여, 인간 손발톱에서 훌륭한 확산 프로파일을 제공한다.
특정 실시양태에서, 폴리에틸렌글리콜은 침투 강화제로서 선택됐다.
본 발명의 조성물은 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로부터 선택된 가용화제를 더 포함한다. 가용화제는 생물학적 활성 물질의 수성 용해도를 증가시킨다. 가용화제의 첨가는 수성층 확산의 저항을 감소시키는 시스템에서 생물학적 활성 물질의 유효량을 증가시킬 수 있다. 그러나 이 문제는 활성 물질의 분자량과 같은 많은 요소에 의존하고(Y. Kobayashi, T. Komatsu, M. Sumi, S. Numajiri, M. Miyamoto, D. Kobayashi, K. Sugibayashi, Y. Morimoto. In vitro permeation of several drugs through the human nail plate: relationship between physicochemical properties and nail permeability of drugs. Eur J Pharm Sci, 21 (2004) 471-477), 시클로덱스트린 뿐만 아니라 친수성 중합체가 수성 폴록사머 407과 병용된 확산 및 침투의 탁월한 개선을 보여준 바 있다(EP 2 567 710).
시클로엑스트린은 1->4로 연결된 5 이상의 [알파]-D-글루피라노시드 단위체로 구성된다. 잘 특성분석된 최대의 시클로덱스트린은 32 개의 1,4-안히드로글루코피라노시드 단위체를 함유하는 반면, 열악하게 특성분석된 혼합물로서, 최소 150-원 시클릭 올리고사카라이드도 알려져있다. 통상적인 시클로덱스트린은 원뿔 형태를 생성하도록 6 개의 ([알파]-), 7 개의 ([베타]-) 또는 8 개의 ([감마]-) 단위체의 많은 글루코스 모노머를 함유한다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용된 시클로덱스트린은 바람직하게는 [알파]-, [베타]-, 및 [감마]-시클로덱스트린 및 그의 혼합물 중에서 선택된다. [알파]-, [베타]-, 및 [감마]-알킬-시클로덱스트린 및 그의 혼합물; [알파]-, [베타]-, 및 [감마]-히드록시알킬-시클로덱스트린, 예컨대 히드록시에틸-[베타]-시클로덱스트린, 3- 또는 2-히드록시프로필-[베타]-시클로덱스트린, 및 히드록시프로필-[감마]-시클로덱스트린, 및 그의 혼합물도 적절하다. [알파]-, [베타]-, 및 [감마]-술포알킬-에테르 시클로덱스트린, 예컨대, 술포부틸에테르-[베타]-시클로덱스트린 및 그의 혼합물도 본 발명에서 사용될 수 있다. 하나 또는 두 개의 글루코실 또는 말토실 잔기를 갖는 [알파]-, [베타]-, 및 [감마]-분지된 시클로덱스트린 및 그의 혼합물이 본 발명의 추가의 실시양태이다. 추가의 예시는 [알파]-, [베타]-, 및 [감마]-알킬카복시알킬-시클로덱스트린 및 그의 혼합물이다.
용어 "알킬"은 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 펜틸이다. 용어 "히드록시알킬"은 하나 또는 두 개의 히드록실 기로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 또는 5-히드록시펜틸을 의미한다. 용어 술포알킬은 알킬기를 통해 나머지 분자에 부착된 -SO3H 기를 의미하며, 여기서 상기 알킬기는 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 펜틸이다. 용어 알킬카복시알킬은 화학식 알킬-C(=O)O-알킬의 기를 의미하며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 펜틸이다. 더 특정한 실시양태에서, 가용화제는 히드록시알킬-시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린이다. 대안의 실시양태에 따라, 가용화제는 부분적으로 메틸화된 시클로덱스트린이다. 시클로덱스트린은 상이한 형태와 등급으로 구매될 수 있다. 예컨대, 상이한 시클로덱스트린은 상이한 메틸화, 예컨대, 완전한 메틸화 또는 시클로덱스트린 분자 당 1 내지 20, 통상적으로 2 내지 10의 메틸화, 즉 시클로덱스트린의 몰 당 기의 수로 얻어질 수 있다.
특정 실시양태에서, 친수성 중합체는 폴록사머, 폴록사민, 우레아, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 폴리비닐 알콜로부터 선택된다. 본 발명의 추가의 실시양태에서, 친수성 중합체는 폴록사민, 우레아, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 폴리비닐 알콜로 구성된 군에서 선택된다.
친수성 중합체로 적합한 폴록사머는 폴록사머 124, 188, 181 또는 908이다. 이들은 배합물의 산포 및 습윤을 증가시키거나 소수성 약물의 수용해도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 부가적으로, 다양한 폴록사머 예컨대 188 또는 124가 졸/겔 전이 온도를 조절 및 최적화하고 그의 생접착성 특성을 증가시키기 위해 폴록사머 407과 함께 혼합물로서 사용될 수 있다.
부가적으로 용액은 기타 생리학적으로 허용되는 첨가제 예컨대 산, 염기, 항산화제(예컨대, EDTA), 건조를 가속화할 수 있는(바람직한 실시양태에서 이들은 필요하지 않지만) 용매, 및 pH 완충 시스템을 또한 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용된 비히클은 물 및 C1-C3 알콜을 포함한다. 손발톱 수화 감소로 인해 유기 용매의 사용에 대한 확립된 인식과 달리, 발명자들은 C1-C3 알콜의 사용이 손발톱으로의 확산 및 침투를 개선한다는 것을 발견했다. 이러한 개선은 이들 사이, 예컨대, 물:C1-C3 알콜 부피 비율이 20:1 내지 1:20으로 구성될 때 광범위한 비율에서 관측될 수 있다. 특정 실시양태에서, 물:C1-C3 알콜 부피 비율은 10:1 내지 1:10, 보다 구체적으로 5:1 내지 1:5, 보다 더 구체적으로 4:1 내지 1:4, 바람직하게는 2:1 내지 1:2로 구성된다. 구체적 실시양태에 따라, 물:C1-C3 알콜 부피 비율은 1:1이다. 바람직한 실시양태에 따라, 물의 부피 비율은 예컨대, 물:C1-C3 알콜 부피 비율은 20:1 내지 1:1, 대안적으로 1:1 내지 1:1, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:1로 C1-C3 알콜과 같거나 더 크다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 비히클은 물 및 C1-C3 알콜로 구성된다. 본 발명의 비히클은 물 단독으로 사용될 때에 비해 조판으로 및 조판을 향한 개선된 침투 및 확산을 놀랄만큼 개선한다.
본 발명의 제약 조성물의 강화된 특성은 그의 성분 가운데 광범위한 비율에 걸쳐 인식된다. 본 발명의 범위 내의 작은 변이도 특정 유효 성분을 위해 필요할 수 있다. "% w/w"는 생물학적 활성 물질을 제외하고 제약 조성물의 총 중량에 대한 특정 성분의 중량 퍼센트를 의미한다. 발명의 특정 실시양태에서, 하이드로알콜 제약 조성물은 40% w/w의 폴록사머 407로 구성된다. 추가적 실시양태에서 제약 조성물은 1% 내지 40% w/w의 폴록사머 407로 구성된다. 3 내지 25% w/w를 사용함으로써 좋은 결과가 또한 얻어졌다. 폴록사머 407의 바람직한 비율은 3 내지 20% w/w, 바람직하게는 4 내지 12 % w/w이다. 폴록사머 407의 전형적인 양은 5 내지 10% w/w이다.
가용화제는 통상적으로 30% w/w 이하, 일반적으로 1% 내지 25% w/w, 바람직하게는 5% 내지 20% w/w, 통상적으로 20% w/w 이하이다. 따라서, 바람직한 실시양태에 따라 본 발명의 제약 조성물은 20% 이하의 시클로덱스트린(또는 둘 이상의 시클로덱스트린의 혼합물), 보다 바람직하게는 5% 내지 20% w/w로 구성된다.
침투 강화제는 0.01% 내지 15% w/w, 바람직하게는 5% 내지 12% w/w의 범위의 양으로 본 발명의 제약 조성물에 존재한다.
용액에 첨가되는 생물학적 활성 물질의 양은 원하는 치료적 유효량을 전달하는 데 충분하고 통상의 기술자에 의해 결정된다. 생물학적 활성 물질은 통상적으로 포화 상태에 첨가된다.
본 발명의 추가의 대안의 실시양태는 (i) 40% w/w 이하의 폴록사머 407, (ii) 15% w/w 이하의 하나 이상의 침투 강화제, (iii) 30% w/w 이하의, 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제, (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (v) 100% w/w에 도달하는 데 충분한 양의 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 대안의 실시양태는 (i) 5% 내지 25% w/w의 폴록사머 407, (ii) 0.01% 내지 12% w/w의 하나 이상의 침투 강화제, (iii) 5% 내지 25% w/w의, 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제, (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (v) 100% w/w에 도달하는 데 충분한 양의 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 대안의 실시양태는 (i) 40% w/w 이하의 폴록사머 407, (ii) 15% w/w 이하의, N-아세틸시스테인, 카보시스테인, 소듐 도데실 술페이트, 젖산, 포타슘 포스페이트, 폴리에틸렌글리콜 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 침투 강화제, (iii) 30% w/w 이하의, 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제, (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (v) 100% w/w에 도달하는 데 충분한 양의 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 (i) 3% 내지 25% w/w의 폴록사머 407, (ii) 0.01% 내지 1% w/w의 카보시스테인, 0.5% 내지 5% w/w의 소듐 도데실 술페이트, 1% 내지 10% w/w의 폴리에틸렌글리콜, 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 침투 강화제, (iii) 5% w/w의 폴리에틸렌글리콜 300, (iv) 10% w/w의 메틸-베타-시클로덱스트린, (v) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (vi) 100% w/w에 도달하는 데 충분한 양의 물 및 에탄올을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 (i) 5% w/w의 폴록사머 407, (ii) 0.1% w/w의 카보시스테인, (iii) 5% w/w의 폴리에틸렌글리콜 300, (iv) 10% w/w의 메틸-베타-시클로덱스트린, (v) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (vi) 100% w/w에 도달하는 데 충분한 양의 물 및 에탄올을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 (i) 5% w/w의 폴록사머 407, (ii) 0.1% w/w의 카보시스테인, (iii) 5% w/w의 폴리에틸렌글리콜 300, (iv) 10% w/w의 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HPB), (v) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (vi) 100% w/w에 도달하는 데 충분한 양의 물 및 에탄올(바람직하게는 1:1 비율 w/w)을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
또다른 특정 실시양태는 (i) 5% w/w의 폴록사머 407, (ii) 1% w/w의 소듐 도데실 술페이트, (iii) 10% w/w의 메틸-베타-시클로덱스트린, (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (vi) 100% w/w에 도달하는 데 충분한 양의 물 및 에탄올(바람직하게는 1:1 비율 w/w)을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는 (i) 5% w/w의 폴록사머 407, (ii) 1% w/w의 소듐 도데실 술페이트, (iii) 10% w/w의 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HPB), (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및 (vi) 100% w/w에 도달하는 데 충분한 양의 물 및 에탄올을 포함하는 비히클을 포함하는 제약 조성물이다.
조성물의 제조
본 발명의 추가의 측면은 발명의 제약 조성물의 제조 방법이다. 이는 폴록사머 407, 침투 강화제, 가용화제 및 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 물 속에서 및 C1-C3 알콜 속에서 분산시키거나 용해시키는 것을 포함한다.
이 방법은 수성 매체 내 성분의 분산 및 용해에 기반한다. 방법은 단일 단계를 수반하고 유기 용매의 사용에 관한 환경 또는 독성학적 문제점이나 최종 생성물에서 이들 용매의 잔여물의 존재 모두 없다. 성분의 분산 또는 용해는 어떠한 특정 순서를 필요로 하지 않고, 사용된 비히클의 차이에도 불구하고 본 발명의 제약 조성물의 합성을 위한 적절한 방법을 기재하고 있는 EP 2 567 710에 기재된 것과 같은 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 흔히, 폴록사머 407의 제1 분산액은 차가운 물/알콜에서 형성되고, 이후 가용화제가 첨가된 다음 다른 성분이 첨가된다.
제약 활성
본 발명의 조성물은 생물학적 활성 물질을 포함하고, 구체적으로 조의 상태의 치료를 위한 약제로 사용된다.
용어 "생물학적 활성 물질"은 예컨대 손발톱의 진균 감염, 손발톱 건선 및 손발톱의 다른 질환 예컨대 아토피성 피부염 또는 편평태선의 상태를 치료, 회복 또는 예방하기 위해 사용되는 임의의 성분을 의미한다. 하나 이상의 생물학적 활성 물질이 본 발명의 제약 조성물로 도입되면, 이들은 분자 수준, 입자 수준에서 분산되어 용액의 성분과 함께 복합체를 형성하거나, 또는 시스템으로 포함되어 이들의 용해도를 개선하거나 이들의 방출을 통제한다. 본 발명의 시스템은 이들의 용해도 특성과 관계없이 생물학적 활성 물질을 도입하는 데 적합하다.
본 발명의 제약 조성물은 손발톱에 적용되고, 이는 조판(조각질층(stratum corneum unguis))을 포함할 수 있지만 조상(nail bed)(조판이 자라나면서 미끄러져나가는 손발톱 아래 상피의 변형 구역)에서도 제약적 작용을 발휘할 수 있다. 이는 조상으로(즉, 성장 부위가 진행되는 조상의 근위부) 및 큐티클 하조피(hyponychium)에 걸쳐(손발톱의 유리된 원위말단 아래 두꺼워진 상피) 동시에 투여될 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 항진균제의 비-제한적 예시는 시클로피록스, 암포테리신 B, 플루시토신, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 미코나졸 니트레이트, 터비나핀 염산염, 케토코나졸, 이트라코나졸, 운데시클렌산 및 클로록실레놀, 시클로피록스, 클로트리마졸, 부테나핀 염산염, 니스타틴, 나프티핀 염산염, 옥시코나졸 니트레이트, 셀레늄 술파이드, 에코나졸 니트레이트, 터코나졸, 부토코나졸 니트레이트, 카볼-푸치신, 클리오퀴놀, 메틸로사닐린 클로라이드, 소듐 티오술페이트, 술코나졸 니트레이트, 티오코나졸, 톨나프테이트, 보리콘졸, 운데시클렌산, 및 운데시클레네이트 염이다.
본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 항염증성 약물의 비-제한적 예시는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 케토프로펜, 플루비프로펜, 및 콕스(Cox)-2 항염증제 예컨대 로페콕시브, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브 및 루미라콕시브이다.
본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 스테로이드성 항염증 약물의 비-제한적 예시는 클로베타솔, 트리암치놀론, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 히드로코티손, 플루오시노나이드, 플루란드레놀라이드, 할로베타솔, 암치노나이드, 데속시메타손, 디플로라손, 할로시노나이드, 디플로라손, 모메타손, 클로코르톨론, 데소나이드, 플루티카손, 히드로코티손, 프레드니카베이트, 아클로메타손이다.
본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 레티노이드 약물의 비-제한적 예시는 레티놀, 레티날데히드, 트레티노인, 이소트레티노인, 알리트레티노인, 알파-14-히드록시-레트로-레티놀, 펜레티나이드, 폴리프레논산, 에트레티네이트, 아시트레틴, 이소아세트리테놀, 모트레티나이드, 폴로프레논산 아로티노이드 에틸 에스테르, 아로티노이드 카복시산, 아로티노이드 에틸 술포나, 아로티노이드 메틸 술포나, 아다팔렌, 타자로텐, 벡사로텐이다.
본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 비타민 D 유사체의 비-제한적 예시는 칼시트리올, 칼시포트리올, 막사칼시톨 및 타칼시톨이다. 본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 광역학적 요법을 위한 약물의 비-제한적 예시는 8-메톡시프소랄렌, 5-아미노레불린산 및 메틸아미노레불리네이트이다.
본 발명의 제약 조성물에 이용될 수 있는 항생제의 비-제한적 예시는 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파피린, 세파셀로어, 세프프로질, 세파드릴, 세파만돌, 세포니시드, 세포라니드, 세푸록심, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프탁시딤, 세프티부텐, 세플리족심, 세프트리악손, 세페핀, 세피네타졸, 세포테탄, 세폭시틴, 로라카베프, 이미페넴, 에리트로마이신(및 에리트로마이신 염 예컨대 에스톨레이트, 에틸숙시네이트, 글루셉테이트, 락토비오네이트, 스테아레이트), 아지트로마이신, 클라리트로미코인, 디리트로마이신, 트롤레아노마이신, 페니실린 V, 페니실린 염, 및 복합체, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 클록실린, 디클록사사실린, 아목시실린, 아목시실린 및 클라불라네이트 포타슘, 암피실린, 바캄피실린, 카베니실린 인다닐 소듐(및 카베니실린의 다른 염) 메즈록실린, 피페라실린, 피페라실린 및 탁소바캄, 티카실린, 티카실린 및 클라불라네이트 포타슘, 클린다마이신, 반코마이신, 노보바이오신, 아미노살리실산, 카프레오마이신, 로메플록사신, 날리딕실산, 노르플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신, 술파시틴, 술파메라진, 술파메타진, 술파메틱솔, 술파살라진, 술피속사졸, 술파피리진, 술파디아진, 술프메톡사졸, 술파피리딘, 메트로니다졸, 메테나미드, 포스포마이신, 니트로푸란토인, 트리메토프림, 클로파지민, 코-트리아목사졸, 펜타미딘, 및 트리메트렉세이트이다.
본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 항바이러스제의 비-제한적 예시는 아시클로비르, 아만타딘, 암프레나비르, 시도포비르, 델라비르딘, 디다노신, 팜시클로비르, 포스카메트, 간시클로비르, 인디나비르, 인터페론, 라미부딘, 넬피나비르, 네비라핀, 팔리비주맙, 펜시클로비르, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 트리플루리딘, 발라시클로비르, 비다라빈, 잘시타빈, 및 지도부딘이다.
건선의 치료를 위한 바람직한 제제는 클로베타솔 프로피오네이트이다.
바람직한 실시양태에서 생물학적 활성 물질은 항진균제이다. 보다 바람직한 실시양태에서 유효 성분은 조진균증을 치료하는 데 적합한 항진균제이다. 구체적으로 바람직한 실시양태에서 유효 성분은 시클로피록스 또는 테르비나핀이다.
본 발명의 제약 조성물에서 생물학적 활성 물질의 양은 "치료적으로 유효량"을 전달하는 데 충분하다(즉, 성공적 치료 효과를 달성하는 처방 계획, 또는 치료 프로토콜, 또는 그의 조합). 이러한 양은 사용되는 구체적 생물학적 활성 물질에 달려있지만, 예컨대, 0.01 내지 100 mg의 본 발명의 제약 조성물의 생물학적 활성 물질의 중량(mg/ml), 바람직하게는 5 내지 30 mg/ml일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 손발톱으로 치료학적 유효량의 생물학적 활성 물질을 침투 및 확산하는 것을 강화한다. 용어 "손발톱(nail)"은 조상(nail bed), 조모(nail matrix) 및/또는 조판(nail plate)를 포함할 수 있다. 따라서, 이것은 환자의 발톱 및/또는 손톱(fingernail)에서 질환 또는 감염된 조상, 조모 및/또는 조판에 치료적으로 유효량의 생물학적 활성 물질을 전달하는 것을 강화하도록 의도되고 설계될 수 있다. 바람직한 실시양태는 상기 질환 또는 감염이 조진균증이다. 대안의 실시양태에서, 상태는 건선이다.
조성물 내 생물학적 활성 물질의 최대 가능 농도를 제공하는 것이 흔히 이로울 수 있다. 이는 생물학적 활성 물질의 과포화된 조성물을 (장기간 교반하면서) 제조한 다음 생물학적 활성 물질 농도를 측정함으로써 쉽게 결정된다(예컨대, EP 2 567 710의 실시예 2 참조).
구체적 실시양태에서, 생물학적 활성 물질은 스테로이드성 항염증 및 항진균 약물로부터 선택된다.
구체적 실시양태에서, 항진균 약물은 폴리엔, 알릴아민, 이미다졸, 트리아졸 예컨대 에코나졸, 시클로피록스, 운데실렌산 및 아모롤핀, 및 그의 염으로 구성된 군에서 선택된다.
또다른 구체적 실시양태에서, 스테로이드성 항-염증성 약물은 히드로코르티손, 트리암시놀론, 베타메타손, 클로베스톨, 및 그의 염으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서 상기 생물학적 활성 물질은 클로베타솔 프로피오네이트, 시클로피록스 및 테르비나핀으로 구성된 군에서 선택된다.
제약 조성물은 침적, 분무, 미립자화, 안개화 및/또는 액침에 의해 손발톱에 적용될 수 있다.
실시예
재료 및 방법
시클로피록스 올라민은 Fagron Iberica에서 제공되었고 클로베타솔 프로피오네이트는 Crystal Farma에서 제공되었다. 부분적으로 메틸화된 시클로덱스트린(Kleptose® CRYSMEB EXP) 및 HPB(Kleptose® HPB)는 Roquette에서 제공되었다. 이것은 1 내지 7 메틸기(이차 히드록실기 내)(평균 네 개)를 갖고 0.57의 몰 치환비(MS)를 갖는 몇몇 [베타]-시클로덱스트린([알파]-1,4 결합으로 결합된 d-글루코피라노스(글루코스))의 혼합물이다. 평균 분자량은 1191(Mw=1135 + 7 x MS x 14)이다. N-아세틸시스테인은 Acorfarma에서 제공된다. 소듐 라우릴 술페이트로도 알려진 소듐 도데실 술페이트는 Fagron Iberica에서 제공됐다. 살린 포스페이트 완충액은 모든 분석 품질의 포타슘 디히드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드로부터, 및 소듐 디히드로겐 포스페이트 도데카히드레이트로부터, 스페인 약전에 에 따라 제공됐다. 미생물 성장을 방지하기 위해 완충액에 첨가된 소듐 아자이드는 Panreac Quimica SA(스페인 바르셀로나)에서 공급됐다. 사용된 나머지 용매 및 시약은 분석 품질을 갖췄다.
실시예 1: 일반적 방법
실시예 1.1: 본 발명에 따른 배합물의 일반적 제조 방법
Ony-Tec을 제외하면, 하기 기재된 배합물은 다음 방법에 따라 제조됐다.
필요한 양의 시클로덱스트린(CRYSMEB 또는 HPB)를 일정한 교반 및 약 4 ℃의 온도 하에서 해당 비히클에 용해시켜, 시클로덱스트린이 일단 용해되면 도입되는 폴록사머의 용해 및 정확한 균질화를 촉진시켰다. 일단 시클로덱스트린 및 폴록사머를 완전히 용해시키고, 저온 및 일정한 교반의 조건을 유지시키고, 배합물이 균질하고 깨끗해질 때 침투 강화제(예컨대, N-아세틸시스테인, 카보시스테인 또는 소듐 도데실 술페이트)를, 나중에 생물학적 활성 물질을 포화 상태까지 첨가했다. 교반을 상온에서 밤새 계속했다. 고농도의 폴록사머 407의 경우, 4-6 ℃의 온도를 유지시킬 필요가 있었다. 생물학적 활성 물질의 포화 용액을 다음날 여과했다(각 경우에 사용된 용매에 적합한 물질의 0.45 마이크론 필터). 생물학적 활성 물질의 농도를 UV 분광광도계 또는 HPLC로 결정했다.
실시예 1.2: 손발톱/발굽의 전처리
샘플을 25 내지 65 세의 건강한 지원자 및 환자(조진균증 및 건선)의 손발의 손발톱에서 얻었다. 건강한 지원자는 피험자 동의 후 그들 자신의 손발톱을 잘랐다. 샘플을 조심스럽게 물로 씻고 세척하고, 상온에서 건조시켜 상온에서 유리 용기에 보관했다. 확산 연구에 사용된 손발톱은 약 8 mm의 길이를 가졌다.
사용된 소 발굽은 산티아고 콤포스텔라의 지역 도축장에서 얻었다. 이들을 물로 씻고 세척하여 동결 보존했다. 사용하기 전에 이들을 녹여 24 시간 동안 물 속에 보관해 0.3-0.8 mm 두께의 얇은 슬라이드 절단을 용이하게 했다.
실시예 1.3: 생물학적 활성 물질의 확산 연구
본 출원에 기재된 확산 연구를 하기 기재된 방법을 사용해 수행했다.
인간 손발톱 및 소 발굽을 통한 확산 연구를 0.196 cm2의 효과적인 확산 표면적에서, 테플론으로 만든 두 개의 실린더형 어댑터 사이에 샘플을 놓아둠으로써 수행했다. 이들 어댑터를 프란츠(Franz) 확산 세포의 공여체(donor) 및 수여체(acceptor) 사이에 놓아두었다. 손발톱의 등쪽 부분를 공여체 구획에서 연구된 배합물과, 배쪽 부분을 37 ℃에서 완충액 pH 7.4(유럽 약전) 포스페이트 완충액의 식염수(조류 및 미생물의 성장을 막기 위해 0.003%의 소듐 아자이드를 첨가)로 구성된 수여체 분획의 매체와 접촉되게 놓았다. 신선한 매체로 충전하여 부피를 일정하게 하면서 미리 설정된 시기에 샘플을 수여체 분획에서 취했다.
클로베타솔 프로피오네이트의 경우, 수여체 분획은 5% w/w의 CRYSMEB와 0.003%의 소듐 아자이드를 포함했다. CRYSMEB의 도입은 홀수(sink) 조건을 유지하고 수여체의 포화를 막음으로써, 손발톱을 통한 생물학적 활성 물질의 통과를 제한하고 심지어 방지하기 위한 것이다.
생물학적 활성 물질의 농도를 적합한 분석 기법(UV 분광광도계, HPLC)로 각각의 성분에 대해 결정지었다. 인간 손발톱에서 테스트되고 UV 분광광도계로 분석된 시클로피록스 올라민의 배합물의 경우, 샘플을 NaOH로 희석해 손발톱 성분의 간섭을 최소화했다.
실시예 1.4: "시험관 내" 침투 연구
확산 테스트의 완류 후 손발톱을 침투한 생물학적 활성 물질의 양을 또한 결정지었다. 손발톱을 확산 테스트 이후 회복시켜, 이를 물로 철저히 세척하고 셀룰로스 종이로 닦았다. 배합물에 노출된 섹션을 작은 조각으로 잘라 칭량했다. 5 ml의 5% 메탄올 용액을 첨가하고 상온에서 6 일 이상 인큐베이션했다.
실시예 1.5: 방출 연구
이들을 0.79 cm2의 효과적인 확산 면적을 갖는 프란츠 수직 확산 세포에서 수행했다. 달리 언급되지 않는 이상, 연구되는 500 ㎕의 배합물을 공여체 분획에 첨가했고, 수여체 분획을 37 ℃에서 지속적인 교반 하에서 포스페이트 완충액 pH 7.4(유럽 약전)의 식염수로 형성하여, MWCO > 12,000 Da의 투석막으로 수여체 분획으로부터 분리했다. 수여체 분획으로부터 샘플을 지정된 시간 간격마다 수집하고, 포스페이트 완충액으로 보충했다. 생물학적 활성 물질 농도를 필요한 만큼 샘플을 희석함으로써 분광광도계로 측정했다.
실시예 2: 시클로피록스 올라민의 방출 연구
실시예 1.5에 기재된 방법에 따라, 10%의 CRYSMEB 및 10%의 N-아세틸시스테인을 함유하는 상이한 비율의 폴록사머 407로 제조된 배합물에서 시클로피록스 올라민의 방출을 물 및 에탄올 1:1의 비히클 혼합물(본 발명의 조성물)과 수성 조성물(대조군)을 비교함으로써 연구했다. 도 1에 나타나는 것처럼, 에탄올의 도입은 시클로피록스 올라민의 확산을 증가시킨다.
실시예 3: 소 발굽에서 시클로피록스 올라민의 침투 및 확산 연구
실시예 1.3에 기재된 방법에 따라 소 발굽을 통한 시클로피록스 올라민의 확산 및 침투를 5% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w N-아세틸시스테인 및 10% w/w CRYSMEB를 갖는 조성물에서 연구했다. 도 2는 이들 배합물에서 얻은 확산 프로파일을 보여준다. 물 및 Ony-Tec으로 만들어진 대조용 배합물은 유사한 확산 프로파일을 갖음을 관측했다. 그러나, 히드로알콜 용액을 사용한 본 발명의 조성물(물:에탄올 1:1)은 발굽을 통해 놀랍도록 더 우수한 약물 확산을 이끈다. 11-일 시도의 끝에서 발굽 내부에 존재하는 시클로피록스 올라민의 양은 본 발명의 배합물에서 훨씬 더 큰 것으로 또한 나타났다(도 3).
실시예 4: 인간 손발톱에서 침투 연구
본 발명에 따른 두 배합물을 다음과 같이 제조했다: (a) 5% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 24.27 mg/ml 시클로피록스 올라민, 및 (b) 10% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w의 CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 22.90 mg/ml의 시클로피록스 올라민.
연구를 실시예 1.3에 기재된 방법에 따라 인간 손발톱에서 수행했지만, 그러나 이 경우, 빠른 확산 때문에, 0.5 ml의 초기 용량의 적용 이후, 동일한 양을 테스트 5 일 후에 더 추가했다. 도 4에 나타난 것과 같이, 두 조성물 (a) 및 (b)는 Ony-Tec 보다 손발톱에서 침투가 훨씬 더 컸고, 5% w/w의 폴록사머 407을 갖는 배합물(a)가 특히 유리했다.
테스트 동안 배합물 내 시클로피록스 올라민의 충분한 양을 보장하기 위해 플레이트에 2ml의 용액을 넣으면서, 동일한 실험을 용액(a)와 Ony-Tec를 비교함으로써 반복했다. 이것은 본 발명에 따른 배합물 (a) 내 47 mg의 시클로피록스 올라민의 용량과, Ony-Tec에 대해서는 160 mg의 용량과 동등하다. 도 5 및 6에 나타난 결과는 본 발명의 배합물이 사용될 때 손발톱 내 시클로피록스 올라민의 확산(도 5), 및 침투(도 6) 양쪽 모두의 상당한 개선을 확인시켜준다.
실시예 5: 클로베타솔을 함유하는 본 발명의 배합물에서 확산 및 침투 연구
본 발명에 따라 5% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w의 CRYSMEB, 물:에탄올(1:1), 및 1.6 mg/ml의 클로베타솔 프로피오네이트를 포함하는 배합물 (d)를 제조했다. 시판되는 배합물의 부재시, 배합물을 80 mg의 클로베타솔 프로피오네이트를 도입한 Fargon의 베이스 래커(base lacquer)로 제조했다.
실시예 1.3에 기재된 일반 절차에 따른 확산의 연구를 소 발굽에서 수행했다. 연구는 발명 (d)가 상당히 더 높은 수치의 확산을 제공한다는 것을 보여준다(도 7). 동일한 실험을 인간 손발톱에서 동일한 조건 하에서 반복하여 유사한 결과를 제공했다(도 8). 클로베타솔 프로피오네이트의 고정 플로우는 11 일 동안 총 20 mg/cm2로, 효과적인 치료에 필요한 양 이상이었다.
실시예 6: 상이한 침투 강화제를 포함하는 본 발명에 따른 배합물의 소 발굽을 통한 확산 연구
Ony-Tec 조성물을 제외하고, 다양한 배합물을 5% w/w의 폴록사머 407, 10% w/w의 CRYSMEB, 포화 상태에 이르는 시클로피록스 올라민, 100%를 완성하게 하는 물:에탄올 1:1 및 상이한 비율의 상이한 침투 강화제를 사용해 실시예 1.1에 기재된 일반 절차에 따라 제조했다. 실시예 1.3에 기재된 일반 절차에 따라, 배합물을 Ony-Tec과 모든 경우와 비교했다. 결과는 도 9a-e에 나타난다. 도 9a는 카보시스테인의 결과를 보여준다. 도 9b는 소듐 도데실 술페이트(SDS)의 결과를 보여준다. 도 9c는 포타슘 포스페이트의 결과를 보여준다. 도 9d는 젖산의 결과를 보여준다. 도 9e는 0.1% w/w의 카보시스테인을 갖는 폴리에틸렌글리콜 300(PEG300)의 결과를 보여준다. N-아세틸-시스테인(Ac)을 갖는 본 발명에 따른 제약 조성물을 참조기준으로 사용했다. 양호한 확산을 모든 침투 강화제, 심지어 냄새가 없음에도 불구하고 그의 열악한 용해도 때문에 많은 회 제거된 카보시스테인에 대해 관측했다.
실시예 7: 물 및 알콜의 상이한 비율로의 확산 연구
Ony-Tec 조성물을 제외하고, 다양한 배합물을 5% w/w의 폴록사머 407, 5% w/w의 CRYSMEB, 침투 강화제, 포화 상태에 이르는 시클로피록스 올라민, 100%를 완성하게 하는 상이한 비율의 물:에탄올을 사용해 실시예1.1에 기재된 일반 절차에 따라 제조했다. 실시예 1.3에 기재된 일반 절차에 따라 배합물을 모든 경우에서 Ony-Tec 및 오직 물을 사용한 본 발명의 동일한 조성물과 비교했다. 소 발굽 막을 통한 시클로피록스 올라민의 확산에 대한 네일 래커(2 ml)와의 결합에 사용된 에탄올:물 비율의 영향을 평가했다. 용매로서 오직 물을 함유하는 래커에 비해, 에탄올의 존재는 모든 경우에서 약물 확산 속도를 증가시켰다(도 10 참조).
실시예 8: 인간 손발톱에서 확산 연구
본 발명에 따른 세 가지 배합물을 다음과 같이 제조했다: (a) 5% w/w의 폴록사머 407, 5% w/w의 N-아세틸시스테인, 10% w/w CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 25 mg/ml 시클로피록스 올라민; (b) 5% w/w의 폴록사머 407, 1% w/w의 소듐 도데실 술페이트(SDS), 10% w/w의 CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 12.83 mg/ml의 시클로피록스 올라민; (c) 5% w/w의 폴록사머 407, 0.1% w/w의 카보시스테인, 5% w/w의 PEG300, 10% w/w의 CRYSMEB, 물:에탄올(1:1) 및 18.79 mg/ml의 시클로피록스 올라민.
연구를 실시예 1.3에 기재된 방법에 따라 인간 손발톱에서 수행했다. 도 11에 나타나는 것처럼, 세 가지 조성물 (a), (b) 및 (c)는 Ony-Tec 및 시클로켐(Ciclochem)에 비해 손발톱에서 침투가 훨씬 더 컸다. 소듐 도데실 술페이트 및 PEG300을 갖는 배합물(b) 및 (c)가 특히 유리했다.

Claims (15)

  1. (i) 폴록사머 407,
    (ii) 하나 이상의 침투 강화제,
    (iii) 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제,
    (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및
    (v) 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클
    을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 물:C1-C3 알콜 비율이 20:1 내지 1:20으로 구성된 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 물:C1:C3 알콜 비율이 4:1 내지 1:4로 구성된 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비히클이 물 및 C1-C3 알콜의 혼합물로 구성된 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 총 중량 대비 20% w/w 이하의 시클로덱스트린을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 총 중량 대비 1% 내지 40% w/w의 폴록사머 407을 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침투 강화제가 0.01% 내지 15% w/w 양의 N-아세틸시스테인, 0.01% 내지 10% w/w 양의 소듐 도데실 술페이트, 2% 내지 7% w/w 양의 PEG, 2% 내지 7% w/w 양의 PEG와 0.01% 내지 0.2% w/w 양의 카보시스테인의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    (i) 5% 내지 25% w/w의 폴록사머 407,
    (ii) 0.01% 내지 12% w/w의 하나 이상의 침투 강화제,
    (iii) 시클로덱스트린, 그의 유도체, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 5% 내지 25% w/w의 하나 이상의 가용화제,
    (iv) 포화 상태에 이르는 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및
    (v) 100% w/w을 완성하는 양의 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클
    을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질은 항진균제, 스테로이드성 항염증제, 코르티코이드, 레티노이드, 비타민 D 및 그의 유도체, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 생물학적 활성 물질은 클로베타솔 프로피오네이트, 시클로피록스 및 테르비나핀으로 구성된 군에서 선택되는 제약 조성물.
  11. 약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 제약 조성물.
  12. 조의(ungual) 상태의 치료 및 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 제약 조성물.
  13. 진균 감염, 건선, 편평태선, 염증, 아토피성 피부염, 습진, 및 바이러스 및 박테리아 감염으로 구성된 군에서 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 제12항에 따른 제약 조성물.
  14. (i) 폴록사머 407,
    (ii) 하나 이상의 침투 강화제,
    (iii) 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제,
    (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및
    (v) 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클
    을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  15. (i) 폴록사머 407,
    (ii) 하나 이상의 침투 강화제,
    (iii) 시클로덱스트린, 친수성 중합체 및 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 가용화제,
    (iv) 하나 이상의 생물학적 활성 물질, 및
    (v) 물 및 C1-C3 알콜, 또는 그의 혼합물을 포함하는 비히클
    을 포함하는 제약 조성물; 및 상기 제약 조성물의 조의 적용을 위한 지시 사항을 포함하는 키트.
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