KR20160144388A - 저분자량 히알루론산 및 아스타잔틴을 사용하여 관절 통증을 완화하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

저분자량 히알루론산 및 아스타잔틴을 사용하여 관절 통증을 완화하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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루디 머크
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유.에스. 뉴트라수티칼스, 엘.엘.씨.
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Abstract

식이 보충 조성물이 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 제제화된다. 그 조성물은 경구 제형으로 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편 및 아스타잔틴을 포함한다. 그 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올로부터 유도될 수 있다. 그 조성물은 연골과 염의 혼합물 및 붕소를 포함할 수 있다.

Description

저분자량 히알루론산 및 아스타잔틴을 사용하여 관절 통증을 완화하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITION AND METHOD TO ALLEVIATE JOINT PAIN USING LOW MOLECULAR WEIGHT HYALURONIC ACID AND ASTAXANTHIN}
관련 출원(들)
본 출원은 2015년 3월 12일 출원된 미국 특허 출원 제14/645,805호, 및 2014년 3월 18일 출원된 미국 특허 출원 제14/217,515호에 대한 우선권을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 관절 통증 및 골관절염 및/또는 류마티스 관절염의 증상을 치료 및 완화하는 것에 관한 것이다.
크릴새우　오일의　사용이　미국　공개　특허　출원　제2004/0234587호;　제2004/0241249호; 및　제2007/0098808호에　개시되어　있고，이의　개시내용을 그들 전체를 참조로　본원에　편입시킨다．크릴새우　오일의　사용은　또한 Journal of the American College of Nutrition의 26권, 1호, 39-49페이지(2007)에 게재된 "만성 염증 및 관절염 증상에 대한 넵튠 크릴새우 오일의 효과에 대한 평가"라는 명칭으로 L. Deutsch가 발표한 연구 논문에 개시되어 있으며, 이 논문의 내용을 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨다.
공개된 '587, '249 및 '808 출원은 약학적 허용 담체와 함께 크릴새우 오일을 사용하는 유용한 측면을 기술한다. 예로서, 이러한 크릴새우 및/또는 해수산 오일은 크릴새우 및/또는 해수산 재료를 케톤 용매에 넣는 단계, 액체 및 고체 내용물을 분리시키는 단계, 증발에 의해 액체 내용물로부터 제1 지질 풍부 분획을 회수하는 단계, 고체 내용물 및 유기 용매를 명세서에 교시된 바와 같은 유형의 유기 용매에 넣는 단계, 액체 및 고체 내용물을 분리시키는 단계, 액체 내용물로부터 용매의 증발에 의해 제2 지질 풍부 분획을 회수하는 단계 및 고체 내용물을 회수하는 단계를 통해, '808 출원에 교시된 바와 같은 상세한 단계들의 조합에 의해 얻을 수 있다. 결과로 얻은 크릴새우 오일 추출물은 또한 고지혈증이 있는 환자의 지질 프로파일을 낮추고자 하는 시도로 사용된 바 있다. '808 공개 출원은 상기에 밝힌 일반적인 단계들을 사용해 유도된 바와 같은 이러한 크릴새우 오일에 관한 상세사항을 제공한다.
그 내용이 전체로 참조로 본원에 편입되는, 공동 양도된 3대 및 2대 미국 특허 제8,481,072호 및 제8,945,608호, 및 '072 특허에 대해 우선권을 청구하는, 공동 양도된 미국 특허 제8,557,275호는 크릴새우 및/또는 생선 유래 오일의 유리한 용도에 관한 것이다. 이들 특허는 크릴새우 오일 및/또는 생선 유래 오일을 다른 활성 성분들 예컨대 저분자량 히아루론산 및 아스타잔틴과 함께 사용시 관절 통증을 완화하는 유익하고 상승적인 효과를 개시한다. '072 및 '608 특허에서는 크릴새우 오일의 용도에 촛점을 맞추고 있다. 예로서 '275 특허의 크릴새우 또는 생선 유래 오일은 트리아실글리세리드인 어유와 비교하여 인지질 및 당지질 결합된 EPA(아이코사펜타엔산)를 포함한다.
EPA 단독 또는 EPA와 DHA(도코사헥사엔산)를 생산하는 상이한 조류종을 이용해 추가적인 발전이 달성되었다. 어란 추출물 및/또는 인지질 공급원 및/또는 다른 계면활성제를 사용한 추가의 발전이 달성되었다. 또한 상이한 공급원 유래의 저분자량 히아루론산을 사용한 경우 추가의 발전이 달성되었고 아스타잔틴의 사용으로 개선점이 얻어졌으며, 예컨대 인지질 또는 다른 성분들의 도입을 통해 더욱 생체이용가능해졌다.
식이 보충 조성물은 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 제제화된다. 상기 조성물은 경구 제형으로 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편 및 아스타잔틴을 포함한다. 일례에서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도된다. 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편은 다른 예에서 조성물 내에 마이크로분산 또는 나노분산된다.
환자에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 방법은 경구 제형으로 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편 및 아스타잔틴을 포함하는 식이 보충 조성물의 치료량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 예에서, 식이 보충 조성물은 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 제제화된다. 상기 조성물은 경구 제형으로 연골과 염의 혼합물, 미생물 발효로 유도된 히알루론산 또는 히알루론산나트륨, 붕소 및 아스타잔틴을 포함한다. 연골과 염의 혼합물은 조성물의 적어도 50 중량%이다. 염은 염화칼륨을 포함하고 연골과 염의 혼합물은 II형 콜라겐을 포함한다. II형 콜라겐은 연골과 염의 혼합물의 약 20 내지 30 중량%이다. 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도된다. 다른 예에서, 조성물은 30 내지 50 mg의 연골과 염의 혼합물, 3 내지 5 mg의 붕소, 및 0.5 내지 12 mg의 아스타잔틴을 포함한다. 히알루론산 또는 히알루론산나트륨은 경구 제형으로 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편을 포함한다. 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편은 조성물 내에 마이크로분산 또는 나노분산된다. 글루코사민 히드로클로라이드 및/또는 콘드로이틴 설페이트가 포함될 수 있다.
환자에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 방법은 경구 제형으로 연골과 염의 혼합물, 미생물 발효에서 유도된 히알루론산 또는 히알루론산나트륨, 붕소, 및 아스타잔틴을 포함하는 식이 보충 조성물의 치료량을 투여하는 단계를 포함한다. 연골과 염의 혼합물은 조성물의 적어도 50 중량%이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 첨부된 도면을 감안하여 고려시, 이하의 구체적인 설명으로부터 명확해진다.
도 1은 비제한적인 예에 따라서 사용할 수 있는 아스타잔틴의 화학 구조를 도시한 도면이다.
본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 구체예를 도시한, 첨부된 도면을 참조하여 이하에서 보다 완전하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 많은 다른 형태로 구체화될 수 있고 본원에 기재된 구체예들에 한정되어 본 발명을 본원에 기재된 구체예들에 국한시켜 해석해서는 안된다. 정확히 말해, 이들 구체예들은 본원의 내용을 철저하고 완전하게 하고, 당업자에게 본 발명의 범주를 완전히 전달하도록 제공된다.
이제 이하에 크릴새우 오일 및/또는 생선 유래 오일과 관련된 '072, '608, 및 '275 특허에 기재된 바와 같은 관절 건강 조성물 및 관련 방법에 대한 설명이 후속되며 오메가-3 플랫폼 베이스에서 더욱 분리된, 인지질을 포함하는, 조류 기반 오일, 어유 유래 생성물, 어란 및/또는 식물 기반 오일에 대한 신규한 설명들이 포함된다. 상이한 히아루론산 공급원 및 인지질 및 아스타잔틴 유래의 신규한 상세사항 및 새로운 용도 및 조성물을 설명한다.
크릴새우 오일과 관련된 조성물은 크릴새우에서　유래된 해수산 인지질 및 아실트리글리세리드처럼 작용화된 EPA 및 DHA를 포함한다. 크릴새우, 조류, 어란 추출물 및 어유 유래된 생성물 및 인지질 조성물은 경구 투약 형태로 아스타잔틴, 예컨대 에스테르화 아스타잔틴, 및 비제한적인 일례에서, 히아루론산 또는 히아루론산나트륨(히알루로난)의 저분자량 중합체를 포함한다. 일례에서, 분자량이 0.5 내지 300 kDa, 다른 예에서, 0.5 내지 230 kDa, 및 또 다른 예에서 0.5 내지 100 kDa인 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히아루론산나트륨을 포함한다. 일례로 크릴새우 오일과 관련된 이들 성분들 중 일부는 다음의 차트에서 설명한다:
성분 비율 (%)
인지질
PC, PE, PI, PS, SM, CL > 40
오메가-3(PL 상에 작용화됨) > 30
아이코사펜타에노이드산 (EPA)* > 17 (일례에서 15% 다른 예에서 10%)
도코사헥사에노이드산 (DHA)+ > 11 (일례에서 9%, 다른 예에서 5%)
항산화제 (mg/100g)
아스타잔틴, 비타민 A, 비타민 E > 1.25
* > 55%의 PL-EPA / 총 EPA
+ > 55%의 PL-DHA / 총 DHA
이들 양은 용도 및 개인에 따라서 다양할 수 있다.
조성물은 모두 경구 제형으로, 분자량이 일례에서 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa), 0.5 내지 230 kDa, 및 0.5 내지 100 kDa인 프로염증성 미생물 발효된 히아루론산나트륨 단편을 포함한다. 천연 고분자량 히아루론산은 활액의 주요 유체동력 성분이며 중요하게는 선천성 면역계에 대해 면역중성인 것으로 알려져 있다. 이는 천연 골관절 충격 흡수제 및 윤활제이다. 특히 결합 조직에 대해 저분자량 히아루론산(LMWtHA) 단편의 우수한 경구 생체이용능이 존재하여, 표적 활액 생산 세포와의 상호작용을 최대화하는 것으로 확인되었다. 따라서, 크릴새우 오일, 조류 기반 오일, 어유 유래 생성물, 어란, 및 인지질을 함유하는 바람직한 조성물 또는 다른 조성물에서, 아스타잔틴 및 LMWtHA의, 2종의 항염증성 성분들은 고도의 염증성 성분과 배합된다.
과학 문헌은 LMWtHA 단편이 강한 프로염증성 거동을 나타낸다고 시사한다. 그러므로 프로염증성 성분이 염증이 생긴 관절 조직에서 왜 호의적인 전체 반응을 유발하는지는 분명하지 않은채로 남아 있다. 이러한 프로염증성 LMWtHA 단편은 선천성 면역계 회복 기전을 모의하고 관절을 항상성으로 되돌리는 비면역원성 고분자량 히아루론산의 생산을 모의하여 부위 회복을 촉진하는 것으로 여겨진다. 선도 면역학자들에 의한 방대한 작업이 여전히 선천성 면역계와 연관된 복잡합 신호전달 과정의 모든 측면을 밝히고자 시도중이다. 골관절염의 거대 동물 모델을 사용한 연구들은 분자량이 0.5-1.0 x 106 Da(달톤) 범위의 약한 면역원성 히아루론산이 일반적으로 분자량 > 2.3 x 106 Da의 비면역원성 HA보다 윤활 염증의 지수를 감소시키고 SF의 유동학적 특성(점성유도)을 회복시키는데 더 효과적인 것으로 확인되었다.
당업자들은 프로염증성 저분자량 히아루론산이 대략 300 kDa 내지 약 320 kDa 또는 그 이하인 것으로 이해하고 있으며, 많은 숙련가들이 컷오프로 300 kDa를 사용한다. 저분자량 히아루론산 및 히아루론산나트륨은 프로염증제로 작용하는 것으로 잘 알려져 있으며 선천성 면역계에 있어서 염증성 캐스캐이드의 상향조절인자로 추정된다. 일부 보고서는 히아루론산 단편이 염증성 유전자의 발현을 유도하고 그들은 저분자량 kDa임을 시사한다. 본 발명자들 및 그들의 양수인에 의한 임상 실험은 비제한적인 예에 따라서 저분자량 히알루론산 또는 히알루로난 및 아스타잔틴과 함께, 크릴새우 오일을 사용시, 조성물의 유효성을 확인하였다. 임상 실험에서, 상기 인용된 Deutsch 실험과 비교하여 어떠한 구제 약물도 허용되지 않았다. 저분자량 히아루론산은 실험에서 분자량이 약 40 kDa이었지만, 일례에서는 0.5 내지 100 kDa이거나, 또는 다른 예에서는 0.5 내지 230 kDa, 또는 0.5 내지 300 kDa 범위일 수 있다.
현재 주제의 임상 실험에서 사용된 조성물 및 방법은 관절 통증을 치료하고 완화하는 것에 관한 것이었다. 임상 실험에서 임상 피험체들은 임의의 고질적인 골관절염 및/또는 류마티스 관절염을 갖지 않았다. 축약된 배제 기준은 구체적으로 피험체가 임의의 자가면역 질환 또는 유사 질환이 존재하지 않고 그 연구가 그들 관절 통증이 골관절염 및/또는 류마티스 관절염에 기인하는 것으로 알고 있는 피험체는 배제시켰다고 언급하고 있다. 임상 실험은 골관절염 및/또는 류마티스 관절염과 같은 질환 상태와 연관되지 않은 비질환 상태 관절 통증을 갖는 환자에 대해 할당되었다. 상기 조성물을 이러한 예에서 골관절염 및/또는 류마티스 관절염과 연관되지 않은 관절 통증을 포함하는 미지 병인의 관절 통증 증상을 치료 및 완화하기 위한 보충제로서 사용하였다.
아스타잔틴은 조성물의 일 성분이다. 크릴새우 오일, 저분자량 히아루론산 및 아스타잔틴를 갖는 관절 케어 조성물의 임상 실험은 놀랍게도 유익한 결과로 조성물의 유효성을 입증하였다. 관련된 과학 문헌은 리포다당류 유도된 염증성 래트 모델에서 단지 1 mg/kg의 아스타잔틴이 시험관내 및 생체내에서, (1) TNF-알파 생산을 75% 하향 조절시키고; (2) 프로스타글란딘 E-2 생산(PGE-2)을 75% 하향 조절시키며; (3) 산화질소에 의한 산화질소 신타제(NOS) 발현을 58% 억제하고; (4) 염증성 마커에 대한 이들 효과는 이 모델에서 거의 프레드니솔론만큼 효과적이었다고 시사하고 있다. 이러한 정보는 아스타잔틴이 OA 및/또는 RH 통증 또는 OA 및/또는 RA와 연관된 다른 종합적 증상의 감소를 위한 효과적인 단독 생성물일 수 있다고 시사하지만 그것을 입증하지는 않았다. 도 1은 아스타잔틴 3S, 3'S(3,3'-디히드록시-4,4'-디케토-β-카로텐)로서 아스타잔틴의 일례를 도시한다. 15 mg 아스타잔틴 단독에 의한 임상 실험은 유익한 것으로 알려졌다.
참조로 편입된 '072 및 '608 특허는 제조 및 기술된 바와 같이 15 mg의 아스타잔틴을 함유하는 하나의 소프트겔 용량을 12주 동안 아침식사 동안 1일 1회 제공하는 아스타잔틴을 단독으로 사용한 임상 실험을 기술한다. 이러한 대용량의 단독 아스타잔틴은 골관절염 및 관절 통증을 치료하는데 효과적이었다. 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나를 부가하거나 또는 저분자량 히아루론산과 사용될 때 임상 실험에서 고용량 예컨대 15 mg 대신에 저용량의 아스타잔틴을 사용할 수 있는 것으로 이제 확인되었다. 약학 또는 식품 등급 희석제가 부가되거나 또는 다른 계면활성제가 부가될 수 있다. 아스타잔틴을 상기 기술된 바와 같이 저분자량 히아루론산 또는 UC-II 존재 하에서 사용시 다른 유익하고 종종 상승적인 결과가 얻어진다. 인지질은 그 내용이 전체로 참조로 본원에 편입되는, 공동 양도된 미국 특허 제8,784,904호에 기술된 바와 같은 들깨유을 포함하여, 레시틴 및 리소인지질 및/또는 당인지질에서 유래된 것과 같은 식물 기반 인지질을 포함할 수 있다. 아스타잔틴 수준은 0.5-2 mg 내지 0.5-4 mg으로 다양할 수 있고, 일 구체예에서는 2-4 mg 또는 2-6 mg이고 0.5-12 mg 및 7-12 mg 정도로 광범위할 수 있다.
유도성 포도막염에서, 아스타잔틴은 또한 NO 신타제 활성을 직접적으로 차단함으로써 NO, PGE-2 및 TNF-알파의 억제에 의한 용량 의존적 안구 항염증 활성을 나타내었다. 아스타잔틴은 또한 생체내에서 C-반응성 단백질(C-RP) 혈액 수준을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, C-RP가 고위험 수준인 인간 피험체에서 3개월의 아스타잔틴 치료는 43%의 환자 혈청 C-RP 수준을 위험 수준 이하로 떨어뜨렸다. 이는 상기 확인된 Deutsch 연구에서 C-RP 수준이 왜 유의하게 저하되었는지를 설명해 준다. 아스타잔틴은 상당히 강력하여서 심장 마비 및 졸중을 초래하는, 세포막 지질 과산화를 야기하는 것으로 알려진 NSAIDS 약물 부류에 속하는 COX-2 억제제인, Vioxx의 산화촉진 활성을 무력화시키는 것으로 확인되었다. 이러한 이유로 Vioxx는 US 시장에서 회수되었다. 아스타잔틴은 수정체 상피 세포에 의해 시험관내에서 흡수되는데 여기서 umol/L 농도로 UVB 유도된 지질 과산화 매개 세포 손상을 억제한다. 인간 실험에서 4 mg/일의 아스타잔틴은 미처치된 피험체와 비교시 격렬한 무릎 운동 후에 운동후 관절 피로를 예방하였다. 이들 결과는 다음의 문헌에서 확인할 수 있다:
1) Lee et al., Molecules and Cells, 16(1):97-105; 2003;
2) Ohgami et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 44(6):2694-2701, 2003;
3) Spiller et al., J. of the Amer. College of Nutrition, 21(5): October 2002; 및
4) Fry et al., Univ. of Memphis Human Performance Laboratories, 2001 and 2004, Reports 1 & 2.
일 구체예에서 조성물은 300 mg의 크릴새우 오일, 30 내지 45 mg의 저분자량 히아루론산, 및 2 mg 아스타잔틴을 포함한다. 150 mg 내지 300 mg의 크릴새우 오일이 유익한 것으로 확인되었고 일 구체예에서는 150 mg을 사용한다. 아스타잔틴은 0.5 내지 2 mg, 2 내지 4 mg, 0.5 내지 6 mg, 0.5 내지 8 mg, 0.5 내지 10 mg, 0.5 내지 12 mg, 및 7 내지 12 mg 범위이다. 이하에 기술되는 부가된 인지질 및/또는 계면활성제의 용도는 아스타잔틴의 전달을 보조하는 것이다. 저분자량 히아루론산은 10 내지 70 mg, 20 내지 60 mg, 25 내지 50 mg 범위로 다양할 수 있고, 일 구체예에서는 45 mg이고 다른 구체예에서는 약 30 mg이다.
아스타잔틴은 강력한 일중항 산소 켄칭 활성을 갖는다. 아스타잔틴은 전형적으로 β-카로텐, 루테인, 제아잔틴 및 비타민 A 및 E와 달리 산화촉진 활성을 나타내지 않는다. 일부 연구에서 아스타잔틴은 일중항 산소의 켄칭에 있어서 비타민 E보다 약 50배 강력하고, β-카로텐보다 11배 더 강력하며 루테인보다는 3배 더 강력한 것으로 확인되었다. 아스타잔틴은 또한 자유 라디칼을 켄칭하는 그 능력으로 잘 알려져 있다. 비교 연구들은 아스타잔틴이 자유 라디칼 켄칭 능력에 있어서 비타민 C보다 65배 더 강력하고, β-카로텐보다 54배 더 강력하며, 루테인보다는 47배 강력하고, 비타민 E보다는 14배 강력하다고 확인시켜 주었다.
그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시키는, 미국 특허 제5,527,533호(Tso 특허)는 중추 신경계 및 눈 손상을 지연 및 완화하는 아스타잔틴의 혜택을 개시하고 있다. 아스타잔틴은 혈관-뇌-망막 장벽을 가로질러서 망막 아스타잔틴 농도의 직접 측정을 통해 측정할 수 있다. 따라서, Tso는 광수용기, 신경절 및 신경 세포 손상의 광자 유도된 손상으로부터의 보호를 입증하였다.
연구들은 HA가 수지상 세포("DC") 및 자극된 T-세포의 표면에 결합함을 보여주었다. CD44-HA 상호작용의 차단은 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 손상된 T-세포 활성화를 초래한다. 연구들은 암 세포주에서, LMWtHA 단편이 수지상 세포의 산화질소 신타제를 특이적으로 유도함을 보여주었다. DC에서, NO 발현은 수지상 세포 아폽토시스(세포 사멸)를 야기시켰다. DC는 T-세포에 항원을 제시하여 기능하는 필수 T-세포 활성인자이므로, DC의 아폽토시스는 적응 면역계 반응을 짧게 순환하게 된다. 이러한 효과는 항-CD44 단일클론 항체로 DC의 사전처리가 NO 매개된 DC 아폽토시스의 유도를 차단하기 때문에 명확하게 CD44 의존적이었다. 저분자량 HA 단편이 잘 알려진 T-세포 매개된 적응 면역계 반응의 정상적인 과정을 방해하는 것으로 나타났다. CD44는 부분적으로 림프구 활성화(T-세포 활성화라고도 알려짐)를 담당하는 당단백질이고 HA에 특이적으로 결합하는 것으로 알려져 있다. 이전에 기술된 바와 달리, 저분자량 HA 단편은 구체적으로 선천성 면역계가 어느 정도 손상될 수 있는 만성 염증성 병태에서, 선천성 면역 반응을 상향조절하는 것으로 확인되었다.
이러한 교시는 다음의 문헌들이 뒷받침한다:
1) Mummert et al., J. of Immunol. 169, 4322-4331;
2) Termeer et al., Trends in Immunology, Vol. 24, March 2003;
3) Yang et al., Cancer Res. 62, 2583-2591; 및
4) McKee et al., J. Biol. Chem. 272, 8013-8018.
추가 정보는 다음 참조문헌에서 확인할 수 있다: [Ghosh P. Guidolin D. Semin Arthritis Rheum., 2002 Aug; 32(1):10-37]; 및 [P. Rooney, M. Wang, P. Kumar and S. Kumar, Journal of Cell Science 105, 213-218 (1993)].
이전에 언급한 바와 같이, 크릴새우 오일은 전형적으로, 동물성 플랑크톤(먹이 사슬의 기초)인, 남극 크릴새우(Euphausia superba)로부터 생산된다. 이는 일부 추정치에 따르면 약 5억톤으로 가장 풍부한 해수산 생물량 중 하나이다. 남극 크릴새우는 청정한 오염되지 않은 심해수에서 번식한다. 이는 미개발된 해수산 생물량이며 년간 포획량이 일부 추정치에 따르면 약 0.02% 이하이다. 크릴새우가 대량으로 포획되어 세계 크릴새우 공급이 고갈되어 가므로, 크릴새우 대체물 예컨대 조류 기반 오일을 포함한, 다른 해수산 기반 오일이 현재 연구, 개발 및 사용 중이다.
크릴새우 오일 및 일부 다른 해양 기반 및 식물 기반 오일은, 트리아실글리세리드의 간 전환이 그 자체로 비효율적이고, 인지질 결합된 EPA 및 DHA는 림프계를 통해 혈류로 수송되어 간 분해를 피하기 때문에, 트리아실글리세리드 결합된 EPA 및 DHA보다 더 효율적으로 세포막에 흡수되는, 인지질 결합된 EPA 및 DHA를 주성분으로 하는 오일을 갖는다고 여겨진다. 또한, 크릴새우, 조류 및 일부 해수산물 및 식물 기반 오일 소비는 어유 기반 생성물에서 관찰되는 버프-백(burp-back)을 생성시키지 않는다. 어유의 이러한 버프-백 특징때문에, 어유를 시도했던 모든 소비자 중 대략 50%가 다시 구매하지 않는 것으로 나타났다. 일부 조류 기반 오일은 EPA 흡수를 보다 더 효과적으로 만드는, 인지질 및 당지질 극성 지질과 공액결합된 EPA를 갖는다.
아스타잔틴과 관련하여, 이의 안전 기록은 우수하다. 수행된 연구는 다음과 같은 결과를 얻었다:
경구 LD 50: 600 mg/kg (래트);
무독성량(NOAEL): 465 mg/kg (래트); 또는
혈청 약동학: Stewart et al. 2008
1) T1/2: 16 시간;
2) Tmax: 8 시간;
3) Cmax: 65 ㎍/L.
1일 6 mg으로 8주간 보충시, 건강한 성인에 부정적인 효과가 없었다(Spiller et al. 2003).
비제한적인 일례에서, 아스타잔틴은 3종의 주요 공급원을 갖는다: 비양식 연어가 제공하는 240 g 당 3 mg 아스타잔틴 또는 1% 내지 12% 아스타잔틴 올레오레진 또는 미세조류에서 유래된 1.5-2.5% 비들렛. 추가 검증은 다음의 문헌들에서 확인한다: [Lee et al., Molecules and Cells 16(1): 97-105, 2003]; [Ohgami et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 44(6): 2694-2701, 2003]; [Spiller et al., J. of the American College of Nutrition 21(5): October 2002]; 및 [Fry et al., University of Memphis, Human Performance Laboratories, 2001 and 2004, Reports 1 and 2].
유익하고 상승적인 효과를 이제 본원에서 보고하는 바, 크릴새우, 조류, 어유 유래 생성물, 어란 추출물, 및 종자유 및 다른 인지질 기반 조성물을 다른 활성 성분들과 조합하여 사용시 관찰되었다. 보다 구체적으로, 현행 조성물은 운동성 및 강직성의 관절 통증 범위의 제어를 위해 바람직하게는 경구 제형으로, 히아루론산 또는 히아루론산나트륨의 저분자량 중합체 및 아스타잔틴과 조합하여, 크릴새우, 조류, 생선 오일 유래, 어란, 종자유, 또는 다른 인지질 성분을 갖는다. 조성물 성분의 상이한 비율 및 그들 백분율은 최종 사용 용도 및 환자 치료시 다른 환경 및 생리적 요인들에 따라서 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
비제한적인 예에 따라서, 조성물 및 방법은 비질환 상태 관절 통증의 증상을 치료하고 완화하며, 경구 제형으로 아스타잔틴 및 히아루론산 또는 히아루론산나트륨(히알루로난)의 저분자량 중합체, 바람직하게는 저분자량 중합체와 조합하여, 크릴새우 오일 또는 다른 조류 기반 오일, 어유 유래 생성물, 어란, 및 다른 인지질 물질을 포함하는 조성물의 치료량을 투여하여 환자에서 골관절염 및/또는 류마티스 관절염의 증상을 치료 및 완화하는데 사용될 수 있다. 일례에서, 크릴새우 오일 단독은 유파시아(Euphasia) 종에서 유래되며, 트리아실글리세리드 및 인지질의 형태로 아이코사펜타엔(EPA) 및 도코사헥사엔(DHA) 지방산을 포함하지만, 적어도 1% EPA 및 5% DHA가 유리한 것으로 밝혀졌다.
다른 예에서, 크릴새우 오일은 적어도 15% EPA 및 9% DHA를 포함하고, 이중 적어도 45%는 인지질 형태이고, 다른 예에서는 40%이다. 조성물은 유리하게는 치료적 결과를 위해, 1일 용량 당 전달되는, 1-4000 mg의 오일, 예컨대 크릴새우 또는 조류 기반 오일을 전달한다. 다른 예에서, 500 mg이 단일 캡슐 용량에 바람직한 양이고, 다른 예에서는 1,000 mg이다. 다른 예에서, 0.1-50 mg 아스타잔틴이 1일 용량 당 오일에 보충되지만, 바람직한 양은 약 2-4 mg 및 0.5 내지 12 mg이다. 조류 및 다른 해수산 기반 오일 및 인지질을 갖는 어란 추출물 및 식물 기반 오일 및 인지질이 사용될 수 있다. 조류 기반 오일의 조성물 및 그들 지방산 프로파일은 이하에 설명하고 표에 나타낸 바와 같이 크릴새우 오일의 지방산 프로파일에 따라 다양하다. 또한 왁스에스테르 및 오메가-3 염 및 에틸 에스테르를 사용하는 것도 가능하다.
조성물은 또한 n-3 지방산이 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 아이코사펜타엔산 또는 도코사펜타엔산을 포함하는 경우에 생선 오일, 조류 오일, 아마씨 오일, 또는 치아씨 오일에서 유래된 n-3(오메가-3) 지방산 풍부 오일을 포함할 수 있다. 조성물은 지방산 및 아스타잔틴의 분해를 지연시키기 위해 부가되는 천연 유래 및 합성 항산화제를 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 CO2 추출 및 가공처리 기술(초임계 CO2 추출같은) 및 과산화 차단제의 유형에 대한 상세사항은 공동 양도된 미국 특허 제8,652,544호; 미국 특허 제8,586,104호; 미국 특허 제8,784,904호; 및 미국 공개 특허 출원 제2009/0181114호에 개시되어 있고, 이들 내용을 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨다.
앞서 언급한 바와 같이, 다른 성분들과의 상승적인 조합으로 기술된 바와 같이 크릴새우 오일 또는 조류 기반 오일 및 다른 오일을 사용하는 것은 유익한 측면이 존재한다. 인지질 결합된 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 오메가-3 지방산 혼합물은 아스타잔틴 및 저분자량 히아루론산 또는 히알루로네이트와 조합시 관절 건강에 유리한 것으로 확인되었다. 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 지방산 혼합물의 상업적으로 입수가능한 일례는 천연 어유에서 유래되고 Enzymotec Ltd.에서 판매하는 인지질, 오메가-3 조제물로서 오메가 콜린 1520F이다. 이러한 조성물의 일례를 이하에 기술한다:
성분 (g/100g):
순수 해수산 인지질 n.l.t. 15
DHA* n.l.t. 12
EPA** n.l.t. 7
* 도코사헥사엔산
** 아이코사펜타엔산
오메가-3 n.l.t. 22
오메가-6 <3
분석 데이타:
과산화물 값 (meq/Kg) n.m.t. 5
건조 감량 (g/100g) n.m.t. 2
물리적 특성:
점조도 점성 액체
일례에서 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 지방산 혼합물의 혼합물은 트리아실글리세리드 및 인지질의 형태로 아이코사펜타엔(EPA) 및 도코사헥사엔(DHA) 지방산을 포함한다. 다른 예에서, 오메가 콜린은 적어도 7% EPA 및 12% DHA를 포함하고, 이들 중 적어도 15%는 인지질의 형태이다. 조성물은 유리하게 치료적 결과를 위해서 1일 용량 당 전달되는 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 및 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 지방산 혼합물을 1-4000 mg으로 전달할 수 있다. 일례에서, 약 150 mg 내지 약 300 mg이 사용된다. 다른 예에서, 2 내지 4 mg의 아스타잔틴이 1일 용량 당 오메가 콜린에 보충되지만, 0.5 내지 4 mg, 또는 0.5 내지 6 mg, 0.5 내지 12 mg, 또는 7 내지 12 mg 범위, 및 앞서 기술한 바와 같은 다른 범위를 포함할 수도 있다.
아스타잔틴 및 저분자량 히아루론산과 혼합된 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 오메가-3 지방산 혼합물(다가불포화 EPA 및 DHA 포함)의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 다가불포화 EPA 및 DHA를 포함하는 어유 유래, 콜린 기반, 인지질 결합된 지방산 혼합물의 혼합물의 농축형을 사용할 수 있음을 또한 이해해야 하며 여기서는 부가된 어유 희석제의 분획은 감소시키고 어유 유래 인지질의 비율은 증가시켰다. 이는 예컨대 참조 특허로 편입된 기술을 사용하는 것과 같이, 인지질로부터 트리아실글리세리드의 선택적 제거를 위해 초임계 CO2 및/또는 용매 추출을 사용해 수행될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 아스피린, 아세트아미노펜, 스테로이드, 프레드니손 또는 NSAID를 포함하는 천연 또는 합성 시클로옥시게나제-1 또는 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 PGE1 합성에 물질대사 전구체를 전달하는, 보리지(Borago officinalis L.) 또는 홍화(Carthamus tinctorius L.)를 포함한 감마-리놀레산 풍부 오일을 포함할 수 있다.
조성물은 또한 어유, 조류 오일, 아마씨유, 치아씨유 또는 들깨유에서 유래된 n-3(오메가-3) 지방산 풍부 오일을 포함할 수 있고 이때 n-3 지방산 공급원은 알파-리놀레산, 스테아리돈산, 아이코사펜타엔산 또는 도코사펜타엔산을 포함한다. 조성물은 지방산의 분해를 지연시키기 위해 부가되는 천연 유래 및 합성 항산화제 예컨대 토코페롤, 토코트리에놀, 카르노스산 또는 카르노솔 및/또는 아스타잔틴을 포함할 수 있다.
일부 EPA 및 DHA를 가질 수 있는 인지질의 공급원으로서 청어 어란 추출물을 사용하는 것이 유리한 것으로 확인되었다. 상승적 결과를 얻었고 막대한 개선이 확인되었다. 한 연구는 청어 어란 유래 인지질이 문헌 [Bjorndal et al., Lipids in Health Disease, 2014, 13:82]에 의해 공개된 바와 같이 건강한, 젊은이에서 인지질 및 포도당 내성을 개선시켰음을 시사하였다. 순수한 어란 인지질은 추출 기술을 사용해 형성될 수 있다. 일례에서, 이는 어유 및/또는 들깨유 또는 다른 종자 또는 식물 오일로 옅어지거나 또는 희석된 꿀-유사 생성물이다.
어유 및/또는 들깨유로 희석 전 세목은 다음과 같다:
Figure pct00001
청어 어란 추출물은 일례에서 에탄올에 의한 추출을 사용해 가공처리된다. 트리아실글리세리드가 부가되고 에탄올을 제거해내서 진한 용액을 얻는다. 종자유, 예컨대 참조로 편입된 '904 특허에 기술된 바와 같은 들깨유는, 묽게하고 고농도 인지질 블렌드를 형성하도록 스트립핑 전에 에탄올 추출물에 다시 부가될 수 있다. 어란유 추출물을 어유 및/또는 종자유, 예컨대 들깨, 또는 임의의 다른 해수산 오일과 혼합할 수 있다. 일례에서, 청어알 어란 추출물은 들깨유와 적어도 1:1로 혼합되고 바람직하게는 ALA 대 LA가 6:1만큼 높고 적어도 50%, 다른 예에서 60% 인지질, 및 다른 예에서 적어도 30% 및 다른 예에서 40% 트리글리세리드를 갖는 농축물이다.
예시적인 조성물은, ALA 대 LA 비율이 1:1 내지 1:6인 종자 오일인 종자 오일 및/또는 종자/생선 오일과 혼합된 인지질 결합된 EPA 및 DHA와 청어 유래 어란 추출물 또는 인지질 풍부 어란 추출물의 조합을 포함하고, 경우에 따라 일례에서 약 2-4 mg 또는 0.5 내지 12 mg 또는 상기 언급한 바와 같은 다른 범위의 아스타잔틴, 및 상기 기술된 바와 같은 저분자량 히아루론산을 포함한다. 종자 오일 예컨대 들깨유와 혼합된 어란 추출물의 양은 가변적이며, 일례에서 약 150 내지 500 mg, 또는 300 내지 500 mg, 또는 최대 1,000 mg의 1일 용량이며 히아루론산을 포함할 수 있다. 다른 식물 기반 인지질을 사용할 수 있는데, 계면활성제로 작용하는 리소인지질 및 당인지질을 포함하여, 시판되는 레시틴 및 난황 유도체를 포함한다. 해바라기-기반 인지질 및 천연 식물-기반 오일 및 천연 계면활성제 추출물을 사용하는 것이 가능하다. 아스타잔틴은 지방, 계면활성제, 또는 인지질로 강화되고, 이전에 기술된 바와 같이 인지질 및 해바라기 기반 및/또는 친지성 들깨유와 함께 보다 효과적으로 전달될 수 있다.
일례에서, 들깨유는 차조기(perilla frutescens)의 열분해된 생물량에서 유래된 실온 안정한, 초임계, CO2 유체 추출된 종자유로서 4:1 내지 6:1의 알파-리놀렌산(ALA) 대 리놀레산(LA) 비율인 60 내지 95%(w/w)의 PUFA로 형성된다. 차조기 유래 종자유는 일례에서 차조기에 대해 초임계 유체 CO2 추출을 가하여 종자유 추출물을 생성시키는 단계; 종자유 추출물의 경질 및 중질 분획을 회수하기 위해 개별 압력 단계식 감소 단계로 최종적인 종자유 추출물을 분별하는 단계; 및 경질 분획에서 중질 분획을 분리하여 중질 분획으로부터 최종 종자유를 형성시키는 단계에 의해 만들어진다.
다른 예에서, 선택된 항산화제가 포함되고 들깨유은 선택된 친지성 및 친수성 항산화제의 혼합물을 포함한다. 친지성 항산화제를 단독으로 사용하거나 또는 a) 세이지, 오레가노 및 로즈마리 중 적어도 하나를 포함하는 폐놀계 항산화제; b) 토코페롤; c) 토코트리에놀(들); d) 아스타잔틴, 루테인 및 제아잔틴 중 적어도 하나를 포함하는 카로테노이드; e) 아스코르빌아세테이트; f) 아스코르빌팔미테이트; g) 부틸화 히드록시톨루엔(BHT); h) 도코사펜타엔산(BHA); 또는 i) 3차 부틸 히드로퀴논(TBHQ) 중 적어도 하나와 조합하여 사용할 수 있다. 친수성 항산화제 또는 금속 이온 제거제는 포도씨 추출물, 차 추출물, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 및 말산을 포함하는 친수성 페놀계 항산화제를 포함한다.
일례에서, 이러한 들깨유의 과산화물 값은 10.0 meq/Km 이하이다. 다른 예에서 이러한 들깨유는 85 내지 95%(w/w)의 PUFA이고 PUFA는 알파-리놀렌산(ALA)이 적어도 56%를 넘는다. 들깨유는 최대 32개월간 실온에서 안정하게 보관된다. 다른 예에서, 이러한 들깨유는 차조기의 프리밀링 또는 플레이크-롤링된 열분해 생물량에서 유래된다. 선택된 항산화제의 혼합물은 아스타잔틴, 페놀계 항산화제 및 천연 토코페롤을 포함한다. 들깨유는 또한 쌀 또는 사탕수수 기반 폴리코사놀의 분산된 나노입자 및 미세입자 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일례에서, 조성물은 단일 용량 캡슐에 캡슐화되고 심해 캐비아 캡슐이라고 한다. 특정 예에서, 캡슐화된 조성물은 청어 캐비아 인지질 추출물(청어 어란) 들깨(차조기)씨 추출물, 올리브 오일, Zanthin® 아스타잔틴(해마토코커스 플루비알리스(Haematococcus pluvialis) 조류 추출물), 젤라틴, 향신료 추출물, 비-GMO 천연 토코페롤, 콜레칼시페롤, 리보플라빈 및 메틸코발라민을 포함한다. 조성물은 청어 어란 및 틸라피아 젤라틴같은 어류를 포함한다. 다음의 차트에 일례를 기재한다.
특성:
외관 암적색 오일이 채워진 크기 00 투명 캡슐
지방산
ALA 최소 140 mg
EPA 최소 18 mg
DHA 최소 50 mg
총 오메가-3 최소 210 mg
인지질 195 mg
아스타잔틴 500 ㎍
비타민 D3 1000 IU; 250% DV
비타민 B2 (리보플라빈) 1.7 mg; 100% DV
비타민 B12 6 ㎍; 100% DV
미생물학 USP <61> / FDA BAM
전체 플레이트 계측치 < 1000 cfu/g
효모 및 곰팡이 < 100 cfu/g
이.콜라이(E.coli) 10 g 중에 부재
살모넬라(Samonella) 10 g 중에 부재
에스. 아우레우스(S.aureus) 10 g 중에 부재
보관
조건 밀폐 용기, 15-30℃,
30-50% RH
수명 최소 24개월
포장재 HDPE 또는 PET 병(count TBD)
모든 성분은 BSE-무함유 및 비-GMO이다.
가공처리된 성분들은 청어 캐비아 및 들깨유에서 유래된 해수산 오메가-3 인지질의 믹스를 함유할 수 있다. 이는 향신료 추출물, 비-GMO 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함한, O2B™ 식물성 과산화 차단제를 함유할 수 있다. 이는 식료품에 대한 유럽 및 미국 표준을 준수한, 불활성 헤드스페이스의 밀봉된 드럼 45 및 190 kg 네트에 벌크 생성물로 포장될 수 있다. 바람직하게는 실온 이하에서 보관된다. 이러한 생성물은 빛 및 열에 대해 보호된다. 샘플링을 위해 드럼을 개방하면, 헤드스페이스는 샘플링 동안 및 보관 전에 불활성 가스로 씻겨진다.
Figure pct00002
1) 총 n-3: ALA, EPA, DHA, 18:4, 20:4, 21:5, 22:5
2) 빈도 분석
3) 트리글리세리드로서 표현되는 모든 ALA, EPA, DHA 또는 총 오메가-3
4) 유리 지방산으로 표현되는 모든 ALA, EPA, DHA 또는 총 오메가-3
놀랍게도 아스타잔티은 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나 및 경우에 따라 식품 및/또는 의약 등급 희석제와 도입되거나 또는 사용될 때 더욱 생체이용가능해지는 것으로 확인되었다. 이전 임상 실험에서 사용된 15 mg과 비교하여 더 낮은 용량을 사용할 수 있다. 아스타잔틴은 적어도 인지질, 당지질 및 스핑고지질의 적어도 약 0.1 내지 약 15 중량%이다. 일례에서 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도될 수 있다. 약학 또는 식품 등급 희석제가 부가될 수 있다. 이전에 기술된 바와 같이 미생물 발효된, 저분자량 히아루론산 또는 히아루론산나트륨(히알루로난)과 도입시, 관절 통증을 갖는 개인에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 식이 보충 조성물을 형성하고 제제화시킬 수 있다.
트리글리세리드는 글리세롤 및 3개 지방산으로서 2가지 유형의 분자를 갖는 한편, 인지질은 글리세롤 및 지방산을 함유하지만, 하나의 글리세롤 분자 및 2개의 지방산 분자를 갖는 것을 이해해야 한다. 제3 지방산 위치에서, 극성기가 대신 글리세롤 분자에 부착되어 인지질은 소수성 트리글리세리드와 비교해 부분적으로 친수성이다. 리소인지질은 1개 또는 2개 아실 유도체가 가수분해에 의해 제거된 인지질의 유도체로서 사용될 수 있다. 레시틴 및 이의 유도체는 액체의 표면 장력을 감소시키기 위한 습윤제로서 계면활성제 및 유화제로서 사용될 수 있다. 다른 인지질이 사용될 수 있다. 상이한 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 리소-포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜에탄올아민, 및 리소-포스파티딜세린을 포함한다. 일부는 난황에서 유래될 수 있고, 헥산, 에탄올, 아세톤, 페트롤륨 에테르 또는 벤젠을 사용해 화학적으로 추출될 수 있고, 또한 대두, 달걀, 우유, 해양 공급원, 및 해바라기와 같은 상이한 공급원 유래를 포함하여, 물리적으로 추출될 수 있다. 콩 및 해바라기에서 유래시, 인지질은 포스파티드산을 포함한, 이전에 언급된 생성물들을 포함할 수 있다. 다양한 조성물 예컨대 레시틴은 효소적으로 가수분해될 수 있고 상기에 설명한 바와 같이 어란 추출물에 부가될 수 있는 리소인지질을 형성하도록 포스포리파제에 의해 제거된 지방산을 가질 수 있다. 한 가지 포스포리파제로는 포스포리파제 A2가 있으며 여기서 지방산은 글리세롤의 C2 위치에서 제거된다. 분별화를 사용할 수 있다.
당지질은 지방산이 아미노 알콜 스핑고신에 결합 또는 연결된 세라미드의 주요 유도체이다. 인지질 스핑고미엘린이 또한 세라미드로부터 유도된다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 당지질은 인지질과 비교하여 포스페이트를 함유하지 않는다. 지방이 당지질에서 당 분자에 연결되며 당에 결합된 지방이다. 스핑고신, 지방 및 당으로부터 만들어지므로, 이를 일부에서는 당스핑고지질이라고 한다. 스핑고지질은 스핑고신을 포함하는 일련의 지방족 아미노 알콜 및 스핑고이드 기반 골격을 함유하는 지질이다. 앞서 언급한 바와 같이, 인지질 및 다른 성분들은 식물, 조류 및 동물 공급원 중 적어도 하나에서 유래되거나, 또는 이의 합성 유도체이다. 인지질 및 다른 성분들은 대두, 해바라기, 포도씨, 난황, 크릴새우, 어체, 어란, 오징어 및 조류 중 적어도 하나에서 유래될 수 있다. 인지질 및 다른 성분들은 모노글리세리드 또는 디글리세리드 또는 지방산 풍부 화합물로서 형성될 수 있고 여기서 지방산은 2 내지 20개 탄소 원자를 함유한다. 가공처리동안, 조성물은 아스타잔틴 및 인지질 및 경우에 따라 희석제를 고전단 조건 하에서 분산시켜 형성된다. 희석제는 당업자에게 알려지 바와 같은 약학 또는 식품 등급 희석제일 수 있다.
다른 예에서, 아스타잔틴은 인지질 및 당지질의 약 2 내지 약 10 중량%이고 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도된다. 또 다른 예에서, 50 내지 500 mg의 인지질, 당지질 및 스핑고지질이 사용될 수 있다. 식이 보충 조성물은 단일 용량 캡슐로 제제화될 수 있다.
아스타잔틴은 해마토코커스 플루비알리스(Haematococcus pluvialis) 조류, 파피아(Pfaffia), 크릴새우로부터 유래되거나, 또는 합성 경로에 의해, 천연 및 합성 둘 모두의, 유리 또는 합성 디올, 모노에스테르 또는 디에스테르 형태이고, 1일 용량이 일례에서 0.5-8 mg 또는 0.5-12 mg이고, 다른 예에서는 1-2 mg, 2-4 mg, 1-6 mg, 및 다른 범위이고, 7-12 mg을 포함하여, 최대 12 mg이다. 히아루론산 또는 히아루론산나트륨(히알루로난)의 중합체는 미생물 발효 또는 동물 조직에서 유래될 수 있다. 약 1-500 mg의 히알루로난이 1일 용량 당 전달되고 바람직하게는 10 내지 70 mg/용량, 및 용량 당 20 내지 60 mg, 25 내지 50 mg, 및 35 및 45 mg이다. 히알루로난은 바람직한 일례에서 조성물 내에 마이크로분산 또는 나노분산된다. 다른 예에서, 히아루론산은 생물발효 공정으로 유도되고 분자량이 0.5 내지 100 킬로달톤(kDa)이고, 다른 예에서는 최대 300 kDa이며 바람직하게는 0.5 내지 300 kDa이고, 다른 예에서는 저분자량 히아루론산 또는 히알루로난으로서 0.5 내지 230 kDa이다. 바람직한 범위는 0.5 내지 300 kDa이다. 다른 예에서, 히아루론산 또는 히아루론산나트륨(히알루로난)의 중합체는 미생물 발효 또는 동물 조직에서 유래된다.
일례에서 순수한 저분자량 히아루론산 올리고머는 주로 실제적으로 미생물 발효로 유도되지만, 또한 가수분해된 동물 조직에서 유래될 수 있다. 이러한 미생물 발효 공정은 아미노산 접합이 없는 이례적으로 순수한 저분자 히아루론산나트륨을 생산하는 것으로 알려져 있다.
인간 히아루론산은 전형적으로 체내에서 자연적으로 합성되거나 또는 식이 예컨대 닭, 소고기, 및 다른 천연 공급원에서 섭취된다. 이러한 천연 히아루론산은 저분자량이고 문헌에서 약 0.5 내지 300 kDa으로 정의된 미생물 발효된 히아루론산나트륨과 비교하여, 고분자량, 즉 300 kDa을 초과한다. 체내에서 천연적으로 존재하는 히아루론산은 약 pH 7.4의 생리학적 pH 하에서, 부분 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염과 함께, 유리산으로 존재하는, 산화된 글루쿠론산 및 N-아세틸-글루코사민의 중합체이다. 일례에서 스트렙토코커스(Streptococcus)가 히아루론산나트륨을 발효하는데 사용되고 이는 돌연변이체 균주이다. 따라서, 최종적인 저분자량 히아루론산은 스트렙토코커스 박테리아의 돌연변이체 균주에서 얻는다. 발효 과정은 에탄올 및 열을 사용한 유기체 및 그 단백질의 단리 및 변성이 후속된다. 여기에 여과가 후속된다. 분자량은 화학 반응으로서 산 수성 화학 가수분해를 사용해 화학적으로 개질된다. 최종 산물은 나트륨 염의 에탄올 침전에 의해 단리되고 건조되어 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히아루론산나트륨 단편이 생성된다.
이러한 저분자량 히아루론산나트륨은 돌연변이체 균주 스트렙토코커스 박테리아 발효의 화학 반응 분해 산물이다. 예시적인 히아루론산나트륨은 박테리아 균쥬 스트렙토코커스 주에피더미커스(Streptococcus zooepidemicus)를 사용한 발효에 의해 제조된다. 생산 균주는 부모 균주, NCTC 7023의 비용혈성 돌연변이체이다. 생산 균주는 자연계에 천연적으로 존재하지 않는 고유한 리보솜 게놈 서열에 의한 니트로소-구아니딘 돌연변이유발법에 의해 생성된다.
이러한 제조 공정은 1) 발효, 2) 정제, 및 3) 리파이닝의 3개 주요 단계를 갖는다. 정제는 돌연변이체 생산 균주로부터의 씨드 배양으로 시작된다. 출발 배양물을 씨드 액체배지가 되게 자라는 액체 배지를 함유한, 씨드 탱크에 접종한다. 이 씨드 액체배지를 멸균된 배양 배지를 함유하는 발효기에 전달하고 33-37℃의 배양 온도를 발효가 22-30시간 내에 완료될 때까지 유지시킨다.
이 발효 액체 배지를 에탄올과 혼합하여 침전된, 미정제 히아루론산나트륨을 얻는다. 정제 동안 사용된 50-70% 에탄올 농도는 스트렙토코커스 유기체를 불활성화시킨다. 미정제 산물을 정제수에 용해시키고 여과하여 불순물과 불활성화된 미생물 단편을 제거한다. 이렇게 투명한 여과물을 산출한다. 용해 단계에서 사용하는 물은 온도가 50-70℃이고 임의의 잔류 스트렙토코커스 유기체를 불활성화시킨다. 표적 분자 중량 히아루론산나트륨은 이어 용해 단계에서 pH, 온도 및 유지 시간을 제어하여 얻는다. 특정된 범위로 pH 및 온도가 높을수록, 특정된 범위로 유지 온도가 길수록, 히아루론산나트륨의 최종 분자량은 낮아지게 된다. 화학적 분자량 개질 단계 동안 생성된 화학 가수분해 유도된 저분자량 히아루론산을 함유하는 여과물을 이후 에탄올로 침전시키고, 세척 또는 탈수시킨다. 침전물을 진공 건조시켜서 최종 저분자량, 미생물 발효된 히아루론산나트륨을 산출한다.
저분자량 히아루론산에 대한 다른 공급원을 사용할 수 있다. 이들은 닭의 늑골 연골 추출물에서 유래된 저분자량 히아루론산을 포함한다. 히아루론산은 엘라스틴, 엘라스틴 전구체 및 콜라겐을 포함할 수 있다. 히아루론산은 콘드로이틴 설페이트 및 천연 발생의 가수분해된 II형 콜라겐 기능성 성분과의 매트릭스 형태에 함유되고 보다 더 쉽게 체내 흡수되고 필요에 따라 신체의 상이한 영역에 전달되는 저분자량 분자를 형성한다. 신선한 닭 늑골 연골을 전달하여 수용액에 현탁시킨 후 연골을 단백질가수분해 효소로 처리하여 가수분해물을 형성시킨다. 단백질가수분해 효소는 저분자량의 단편으로 II형 콜라겐을 가수분해할 수 있다. 가수분해물을 멸균 및 여과 및 농축시킨 후 건조하여 분말 농축된 II형 콜라겐 분말을 형성시키고 이후 단리되어 저분자량 히아루론산 비율을 포함한다. 제조 기술의 예는 미국 특허 제6,780,841호 및 제6,025,327호에서 확인할 수 있고, 이들 내용을 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨다.
저분자량 히아루론산은 또한 소 I형 콜라겐 또는 닭 늑골 연골 II형 콜라겐에서 유래된 가수분해된 콜라겐, 또는 난각막에서　추출할　수　있는,　일부　히아루론산을　포함하는　천연　난각막에서　유래시키는　것도　가능하다. 일부 교시들이 예컨대 편입된 참조 특허는 난각막에서 유래된 히아루론산을 얻게되지만, 히아루론산을 저분자량 히아루론산을 사용하는 것과 비교해서 가교 기술을 사용하여 그 분자량이 증가되도록 처리할 수 있다. 난각막을 여전히 저분자량 히아루론산을 얻는데 사용할 수 있다. 히아루론산 정제를 위한 조작을 가하는 난각막의 효소 분해를 사용하는 것이 가능하다.
히아루론산은 예컨대 히아루론산을 추가로 처리하는, 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨 미국 특허 제6,806,259호 및 미국 공개 특허 출원 제2006/0183709호에 개시된 바와 같이 탈수된 수탉 볏에서 유래될 수 있다. 종종 이는 고분자량이고 0.5 내지 300 kDa의 바람직한 저분자량을 얻도록 처리될 수 있다. 많은 교시에서, 일정 분자량 히아루론산을 처리하여 그 분자량을 증가시킨다. 히아루론산은 또한 인간 탯줄에서 얻거나 또는 예컨대 그 전체로 참조로 본원에 편입되는 미국 특허 제4,141,973호에 개시된 다른 기술들에 의해 얻고, 추가로 처리되어 바람직한 분자량을 얻는다.
아스타잔틴이 부가시, 약 50 mg의 활성 성분, 예를 들어 히아루론산 및 연골, 예컨대 II형 콜라겐을 포함하는 일부 시판되는 조성물에 대해 상승적 또는 유리한 개선이 이루어질 수 있음을 확인하였다. 때때로 붕소를 사용한다. 예를 들어, 조성물은 각 성분 범위의 평균으로 30-50 mg의 콜라겐 및 약 4-6 mg의 붕소 및 2-4 mg의 히아루론산을 포함한다. 효과적이고 상승적인 결과는 아스타잔틴이 단독으로 부가되고/되거나 저분자량 히아루론산과 예컨대 0.5 내지 4 mg 또는 0.5 내지 12 mg의 아스타잔틴과 30-45 mg의 저분자량 히아루론산이 부가될 때 얻어지지만, 보다 더 적은 용량 예컨대 1-5 mg이 사용될 수도 있다. 이러한 조성물은 부가된 아스타잔틴 및 저분자량 히아루론산과 함께 II형 콜라겐을 포함하고 선택적으로 붕산이 부가된다. 1 내지 500 mg의 히아루론산이 사용될 수 있다.
일례에서, 연골과 염의 혼합물로서 연골 블렌드는 약 40 mg이고 붕소가 5 mg이고 히아루론산은 3.3 mg이다. 연골 블렌드는 10 mg의 미변성된 2형 콜라겐을 제공하도록 연골 및 염화칼륨을 포함한다. 아스타잔틴을 포함하는 다른 조성물이 가능한데 이 조성물은 예컨대 약 1.25 내지 1.75 또는 약 1.5 그램의 글루코사민 히드로클로라이드 및 약 500 내지 1,000 및 약 750 mg의 메틸설포니메탄(MSM)으로 형성되고 약 150 내지 250 및 약 200 mg의 부가의 콘드로이틴 설페이트의 부가를 포함한다. 또한 예컨대 1-5 mg 및 약 3.3 mg의 히알루론산으로서 관절액, 및 또한 비타민 D3 및 다른 성분들 예컨대 항산화제를 포함할 수 있다. 아스타잔틴은 2 내지 4 mg 또는 0.5 내지 12 mg 및 상기 개시된 다른 범위로 다양할 수 있다. 아스타잔틴 및 인지질, 당지질 및 스핑고지질 중 적어도 하나 또는 상기 기술된 다른 성분들은 많은 상이한 목적 및 결과를 위해 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 이는 인간에서 혈액 지질 프로파일을 치료 또는 개선시키고 LDL 과산화를 감소시키는 것을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 우울증 및 다른 신경학적 질병에 대응하거나 또는 치료하기 위해 사용할 수 있다. 호흡기 질환 및 피부 질병 및 질환을 위해 사용될 수 있다.
저분자량 히아루론산과 아스타잔틴을 사용하는 것이 유리하고 상승적임을 확인하였다. 상기 기술된 바와 같은 범위로 UC-II를 경우에 따라 도입시킬 수 있다. 아스타잔틴 비들렛이 UC-II에 부가될 수 있다. 이러한 유형의 조성물은 관절 및 연골을 지지하기 위해 하루에 2개의 너무 많은 알약을 요하는 글루코사민 콘드로이틴 알약보다 유리하다. 조성물은 예를 들어 아스피린, 아세타미노펜, 스테로이드, 프레드니손 또는 NSAID를 포함한 천연 또는 합성 시클로옥시게나제-1 또는 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 PGE1 합성에 물질대사 전구체를 전달하는, 보라지 또는 홍화를 포함한 감마-리놀레산 풍부 오일을 포함할 수 있다.
골관절염에 대한 전통적인 치료는 진통제, 비스테로이드 항염증성 약물(NSAID) 또는 시클로옥시게나제-2 특이적(COX-2) NSAID를 단독 또는 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 재조합 단백질 합성의 진보가 또한 OA 및 RH의 증상으로부터의 경감을 제공한다. 스테로이드 또는 고분자량 히아루론산 주사가 또한 일부 성공적으로 사용되었지만 이들 요법은 유해한 부작용이 잘 알려져 있다.
많은 이들 치료 단독은 임상 실험에서 제한된 유효성을 보였다. 전통적인 OA 치료(특히 장기 사용 관련)와 연관된 심장 위험성 및 위장 문제를 피하기 위해서, 많은 환자들은 보완 및 대체 의학(CAM) 예컨대 식이 보충으로 전향하였다. 글루코사민 및 콘드로이틴 단독 또는 조합이 OA로 인한 관절 통증을 치료하기 위한 식이 보충제로서 광범위하게 시판된다. 글루코사민 및 콘드로이틴에 대한 2개의 주요 임상 실험(GAIT 연구)은 연구된 환자의 최고 사분위수를 제외하고 위약에 비해 WOMAC 점수에서 임의의 유의한 개선을 보이는데 실패하였다. 그들의 제한된 유효성때문에, OA를 치료하기 위한 추가의 CAM에 대한 조사가 계속되고 있다(예를 들어, 다음의 문헌들을 참조함: Ruff et al., Eggshell Membrane in the Treatment of Pain and Stiffness from Osteoarthritis of the Knee: A Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Study, Clin. Rheumatol (2009) 28:907-914).
계면활성제 및/또는 저분자량 히아루론산과 함께 합성 디올을 포함하는, S,S'아스타잔틴의 순수 디올을 사용하는 것이 또한 가능하다. 상기에 기술한 바와 같은 EPA 풍부 조류 기반 오일 또는 다른 생선, 어란 추출물, 또는 식물 기반 오일 및/또는 인지질 및/또는 계면활성제와 조합한 순수 디올을 사용하는 것이 가능하며, 해마토코커스 플루비알리스에서 유래된 아스타잔틴과 혼합하거나 또는 실질적으로 순수한 S,S' 거울상이성질체 형태의 자유 디올 형태로 사용하는 것이 가능하다. 디올의 합성적으로 유도된 혼합 거울상이성질체를 부가하는 것이 가능하다. S, S'아스타잔틴의 디올이 가능한데 크릴새우 오일 및 가능하게는 조류 기반 오일 및 Hp 유래 및 다른 유형의 경우, 불용성인 디올은 매우 적고 주로 디에스테르 및 모노에스테로가 존재하기 때문이다. 일부 조사는 이것이 모노에스테르 또는 디에스테르 형태보다 수 배로 더 생체이용율이 좋다고 시사한다. 비대칭적인 S,S' 순수 디올을 합성하는 것이 가능하다. 일부 예에서, 순수한 디올의 불충분한 가용성에도 불구하고, 그 생체이용능과 관련된 능동 수송 기전이 존재하거나, 또는 반대로, 오직 디올 형태에서 장에서 혈액으로 수송되는 모노에스테르 또는 디에스테르 형태이다. 그의 다양한 형태로 부가되는 아스타잔틴, 특히 비대칭 합성에 의한 순수 디올 또는 해마토코커스 플루비알리스 유래의 주로 모노에스테르 형태인 S,S' 거울상이성질체 형태와 함께 EPA 및/또는 DHA가 존재하는 인지질 또는 당지질 기반 생성물이 실행가능하다. 따라서, 조류 유래 글리콜 및 인지질 기반 EPA 풍부 오일과 조합하는 것이 가능하다.
앞서 언급한 바와 같이, 아스타잔틴 (3,3'-디히드록시-β-β-카로텐-4,4'-디온)은 갑각류, 연어과 어류 및 조류를 포함한 많은 해양 종에 존재하는 크산토필 카로테노이드이다. 아스타잔틴은 포유동물에 의해 합성될 수 없지만, 음식물로 소비시, 항산화제, 항염증제로서 유효성이 확인되었고 눈 건강, 심장 건강 및 면역계에 유익하다.
아스타잔틴은 각각의 β-이오논 모이어티 상에 히드록실 기를 가지므로, 그의 유리(디올) 형태를 비롯하여 모노에스테르화 또는 디에스테르화 형태로 존재할 수 있다. 천연 산물에서 아스타잔틴은 통상 혼합물로서 존재한다: 주로 C12-C18 지방산의 모노에스테르 및 소량의 디에스테르 및 유리 디올. 합성 아스타잔틴은 통상 오직 유리 디올 형태로만 제공된다.
아스타잔틴 분자는 2개의 E/Z 키랄 중심 및 3개의 광학 R/S 이성질체를 갖는다. 해마노코커스 플루비알리스 조류는 오로지 (3S,3'S) 이성질체의 천연 아스타잔틴을 생산한다. 이에 대해서는 다음의 논문에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Renstrøm B., G. Borch, O.　Skulberg and S. Liaane-Jensen, "Optical Purity of (3S,3'S) Astaxanthin From Haematococcus Pluvialis," Phytochemistry, 20(11): 2561-2564, 1981.
대안적으로, 효모 파피아 로도자이마(Phaffia rhodozyma)는 오직 3R,3'R 입체형태만을 합성한다. 이는 다음의 논문에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Andrewes A. and M. Starr entitled, "(3R,3'R)-Astaxanthin from the Yeast Phaffia Rhodozyma," Phytochemistry, 15:1009-1011, 1976.
야생 연어는 주로 (3S,3'S) 형태를 함유하는데 (3S,3'S), (3R,3'S), 및 (3R,3'R) 이성질체 비율이 22:1:5이다. 이에 대해서는 다음의 논문에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Turujman, S, W. Wamer, R. Wei and R. Albert entitled, "Rapid Liquid Chromatographic Method to Distinguish Wild Salmon From Aquacultured Salmon Fed Synthetic Astaxanthin," J. AOAC Int., 80(3): 622-632, 1997.
그러나, 전통적인 합성에 의해 생성되는 아스타잔티은 1:2:1 비율의 (3S,3'S), (3R,3'S; meso), (3R,3'R)의 라세믹 혼합물을 함유한다. 이러한 비율은 또한 많은 새우 종에서 발견되며, 이들은 (3S,3'S)를 meso 형태로 라세미화할 수 있다. 이러한 내용은 다음의 논문에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Schiedt, K., S. Bischof and E. Glinz entitled, "Metabolism of Carotenoids and in vivo Racemization of (3S,3'S)-Astaxanthin in the Crustacean Penaeus," Methods in Enzymology, 214:148-168, 1993.
그러나, 새우의 대부분의 아스타잔틴은 갑각(껍질)에 존재하므로, 제한된 양의 meso 이성질체가 인간 식이로 소비된다.
아스타잔틴의 유리 디올 또는 지방산 에스테르의 섭식 연구는 인간 혈장에서 아스타잔틴의 양을 증가시키는 것으로 확인되었다. 이러한 내용은 다음의 논문들에 설명되어 있고, 그 내용을 전체로 참조로 본원에 편입시킨다: Østerlie, M., B. Bjerkeng and S. Liaan-Jensen, entitled "Plasma Appearance and Distribution of Astaxanthin E/Z and R/S Isomers in Plasma Lipoproteins of Men After Single Dose Administration of Astaxanthin," J. Nutr. Biochem, 11:482-490, 2000; Coral-Hinostroza, G., T. Ytestøyl, B. Ruyter and B. Bjerkeng entitled, "Plasma Appearance of Unesterified Astaxanthin Geometrical E/Z and Optical R/S Isomers in Men Given Single Doses of a Mixture of Optical 3 and 3'R/S Isomers of Astaxanthin Fatty Acyl Diesters," Comp. Biochem Phys. C., 139:99-110, 2004.
유리 아스타잔틴 디올의 흡수율은 아마도 흡수 전 장내의 필요한 효소적 가수분해의 한계로 인해, 에스테르화 아스타잔틴보다 약 4-5배 더 높다. 이들 장내 효소는 또한 아스타잔틴 에스테르에 대해 R/S 선택적일 수 있다. Coral-Hinostroza 등(2004)은 다른 2종의 이성질체와 비교하여 (3R,3'R)-아스타잔틴 디팔미테이트 유래 아스타잔틴의 비교적 높은 흡수성을 발견하였다. 그러나, 라세믹 유리 디올 아스타잔틴의 섭취는 임의의 입체특이적 선택성을 보이지 않았다.
인간 식품 보충재에서 아용하기 위한 아스타잔틴은 현재 양식된 담수 조류 해마토코커스 플루비알리스로부터 유래된다. 이 조류는 용매 또는 이산화탄소 추출로 단리할 수 있는 지방산 매트릭스 중 3S,3'S 아스타잔틴 에스테르를 생산한다. 이러한 유성 추출물을 식용 제제에 직접 사용하거나 또는 고형 분말 또는 비들렛 조제물로 추가 가공할 수 있다. 유익한 건강 효과 및 안전성을 검증하기 위해 많은 임상 연구들이 에이치. 플루비알리스 유래 아스타잔틴을 사용해 수행되었다. 아스타잔틴-풍부 조류 추출물에 대한 식품 첨가물 승인이 미국 및 유럽의 많은 공급자에 대해 인가되었다.
식이 보충재로 사용하기 위한 해마토코커스 조류 양식이 식이 보충재에서의 아스타잔틴 사용에 대한 수요와 항상 일치할 수는 없다. 합성 아스타잔틴 디올의 사용이 또한 농축된, 표준화 아스타잔틴 공급원을 필요로하는 적용분야에 혜택을 줄 수 있다. 통상의 라세믹 합성 아스타잔틴 공급원이 사료 원료로서 연어 수산양식의 착색제로 사용된다. 이러한 라세믹 혼합물은 화합물의 오직 1/4만이 천연 연어에서 통상 존재하는 3S,3'S 이성질체이고 효능 및 안전성에 대해 인간에서 연구되었기 때문에 사용이 제한될 수 있다.
아스타잔틴은 또한 입체특이적 방식으로 합성되므로, 산출물이 독점적으로 유리 디올 형태의 일반적으로 허용되는 3S,3'S 이성질체이다. 유리 디올 결정은 식물성 오일에 현탁되거나 또는 식용 조제물에 사용하기 위한 고형 비들렛 또는 알약, 캡슐, 정제형일 수 있다. 3S,3'S 생성물은 조류 조제물보다 높은 점조도의 장점을 가지며 또한 냄새가 적다. 따라서, 조류 유래 아스타잔틴은 동일하거나 또는 높은 유효성으로 현행 제제의 합성 3S,3'S 아스타잔틴 디올을 대체할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 놀랍게도 히아루론산 단독 및/또는 아스타잔틴과 조합하여 사용하는 것이 유익하고 상승적임을 발견하였다. 예를 들어, 그의 상이한 형태의 저분자량 히아루론산은 환자에게 1일 당 1-500 mg의 양으로, 바람직하게는 1일 당 약 10-70 mg, 다른 예에서는 20-60 mg, 25-50 mg, 35 mg, 및 45 mg이 제공될 수 있다. 약 2-4 mg의 아스타잔틴이 일례에서 부가되지만, 1일 0.5 내지 4 mg 범위, 다른 예에서 7-12 mg 범위, 또는 0.5 내지 12 mg 범위일 수 있다. 히아루론산은 프로염증성 저분자량 단편에 상응하는 약 0.5-300 kDa인 프로염증성 저분자량 히아루론산나트륨 단편의 형태로 제공될 수 있다. 예컨대 크릴새우 오일, 조류 오일, 어란, 생선 오일 생성물, 또는 식물 기반 오일에서 유래하는 인지질 및 아스타잔틴의 사용이 히아루론산을 전달하는데 도움을 주지만, 여전히 저분자량 히아루론산 및 단편 형태가 바람직하게는 장을 통해 진입하고 경구 투여에 사용하기에 충분히 작다.
저분자량 히아루론산과 아스타잔틴을 사용하는 것이 또한 유리하다. 상이한 양이 사용될 수 있으며, 일례에서, 1일 2-4 mg, 및 다른 예에서 1일 0.5-12 mg이 예컨대 1-500 mg, 바람직하게는 약 10-70 mg의 양의 저분자량 히아루론산과 사용될 수 있고 0.5-12 mg 또는 4-12 mg이 아스타잔틴과 사용된다. 약 40-120 mg의 저분자량 히아루론산이 일례에서 사용될 수 있다. 아스타잔틴의 용량은 약 6-8 mg일 수 있고 저분자량 히아루론산은 약 60-80 mg의 범위일 수 있다. 보다 많은 양의 아스타잔틴이 저분자량 히아루론산 단독과 사용될 수 있지만, 비제한된 예로서 2 mg의 아스타잔틴 및 보다 적은 양의 저분자량 히아루론산 예컨대 20 mg 및 최대 40 mg을 사용하는 것이 가능하다. 히아루론산 단편 예컨대 프로염증성 저분자량 히아루론산나트륨 단편은 염증 캐스캐이드와 연관된 선천성 면역계 세포 수용기 신호전달 물질만큼 강력하고, 저분자량 단편 형태의 경구 히아루론산은 경구 투여될 수 없어 주사되는 고분자량 히아루론산과 비교해 관절에 도달할 수 있음을 이해해야 한다.
참조로 편입된 '072 및 '608 특허에서, 아스타잔틴 단독 사용한 임상 실험은 15 밀리그램의 아스타잔틴을 함유하는 소프트겔 용량을 실험을 위해 동원된 70명 피험체에게 12주 동안 아침 식사 동안에 1일 1회 제공한 것으로 기술되어 있다. 이는 비교 단측 맹검 임상 실험이고 총 70명 피험체가 실험에 동원되었는데 아스타잔틴 올레오레진 복합체 및 위약-대조군에 상응하는 각 군에 35명이 할당되었다. 임상 실험 결과는 이하에 재현하며 15 mg 농도의 고용량 아스타잔틴 사용의 효능을 보여준다. 그러나, 놀랍게도 2 내지 4 mg 또는 0.5 내지 12 mg 또는 상기 기술된 바와 같은 다른 범위의 아스타잔틴을 적절한 계면활성제 예컨대 해바라기 또는 들깨 기반 인지질 존재시에 단독으로 사용한 경우에 효과적인 결과가 사용됨을 밝혔다. 이는 상기 기술된 바와 같이 인지질과 어란 추출물을 포함할 수 있다. 이는 또한 식물 기반 인지질 및 레시틴 단독이거나 또는 리소인지질 공급원으로서 개질될 수 있다. 당인지질을 사용하는 것이 가능하다. 예시적인 들깨유가 참조로 편입시킨 공동 양도된 '904 특허에 기술 및 개시되어 있다. 아스타잔틴 및 계면활성제는 경우에 따라서 상기 기술된 바와 같은 저분자량 히아루론산 또는 UC-II와 혼합될 수 있다. 계면활성제 존재 하에서 아스타잔틴은 4 mg/일 이하일 수 있고 앞서 언급한 바와 같이, 저분자량 히아루론산 또는 UC-II 및/또는 닭 늑골 콜라겐 단리물로서 혼합될 수 있다. 인지질은 소량의 EPA 및 DHA를 갖는다. 일례에서, 바람직한 아스타잔틴 농도는 약 2-4 mg이고 닭 늑골 콜라겐 단리물은 약 40 mg일 수 있고 30 내지 약 50 mg 범위일 수 있다. 다른 계면활성제 예컨대 식물 기반 인지질 및 개질되고 난황 조성물을 포함하는 상업적으로 입수가능한 레시틴 및/또는 해양 기반 오일 예컨대 들깨를 사용할 수 있다. 해양 기반 인지질 및 대응물로, 리소인지질이라고도 하는, 리소지질이 사용될 수 있다. 비-오메가-3 플랫폼이 본 발명에서 사용될 수 있다. 기술된 바와 같은 저분자량 히아루론산은 1-500 mg, 10-70 mg, 35 mg, 또는 45 mg, 및 기술된 바와 같은 다른 범위일 수 있고 상기 기술된 바와 같은 바람직한 저분자량 미생물 발효된 산물이다.
'072 및 '608 특허에 기재된 임상 실험을 이제 기술한다.
골관절염 환자에서 해마토코커스 플루비알리스 아스타잔틴 올레오레진 복합체의 효능을 평가하기 위한 임상 실험: 이 연구는 12주의 기간 동안 위약 대조군과 비교하여 60명 골관절염 환자에서 아스타잔틴 올레오레진 복합물의 비교 단측 맹검 임상 실험으로 수행되었다(n=60 (30A+30 P)). 용량은 12주 동안 아침식사 동안 1일 1회 15 mg의 아스타잔틴을 함유하는 하나의 소프트겔로 이루어진다. 총 70명 피험체가 이 연구에 동원되었고, 각 군(아스타잔틴 올레오레진 복합체 및 위약-대조군)에 양쪽 성별의 35명이었다. 환자들은 연구 개시 전에 연구의 성질을 설명듣고 사전 동의를 확보하였다. 환자 피험체는 주요 조사자 및 팀에 의해 임상적으로 조사받았다. X 선 및 혈액 샘플을 연구 기간 시작 및 종료시에 채취하였다. 사례 기록표가 주요 조사자에 의해 채워졌고 임상 연구 요원이 재검토하였다. 60명 환자 피험체가 연구를 완료하였다. 10명은 다양한 이유로 이탈하였지만 아스타잔틴 올레오레진 복합체 또는 위약 대조군에 대한 과민증의 이유는 아니었다. 결과는 생물측정 전문가의 감독 하에 전문 데이타 입력 운영가에 의해 표로 만들어졌다. 결과는 독립적인 분석가가 통계 분석하였다.
골관절염 증상의 평가는 방사선학적 조사이외에도 WOMAC(Western Ontario and McMasters Universities) 골관절염 지수, VAS 점수, 리퀘스너(Lequesne) 기능 점수를 비롯하여 추가 변수로서 수면 점수를 기반으로 하였다. 추가의 골관절염 증상 평가는 혈액학적 연구, 특히 임상 변수 중에서 MMP3(매트릭스 메탈로프로테이나제 3)을 기반으로 하는데 골관절염 환자는 혈액과 활액에서 MMP3 농도가 상승되어 나타나기 때문이다. 상승된 농도는 연골 파괴를 통해 상당한 조직 손상을 야기한다.
임상 실험 결과 및 고찰: 총 건강 평가 점수 - 골관절염 환자에 대한 총 건강 평가는 a) 드레싱 - 단추 잠그기, 씻기 및 머리 빗기; b) 일어서기 - 의자에서 똑바로 일어서기, 침대에 눕고 일어나기, 바닥에 책상 다리로 앉고 일어나기; c) 먹기 - 채소 자르기, 가득찬 컵/유리잔을 입으로 가져가기; d) 걷기 - 옥외 평지 걷기, 5개 계단 오르기; 및 e) 위생 - 목욕, 몸 씻기 및 건조, 변기에 앉기 및 일어나기; f) 뻗기 - 머리 바로 위의 2 kg 물체에 뻗어서 내리기, 굽혀서 바닥의 의복을 줍기; g) 잡기 - 이미 열린 병을 열기, 수도꼭지 열고 잠그기, 문 걸쇠 열기; h) 활동 - 사무실/집에서 작업, 상점에 심부름, 차량/자동차 타고 내리기에 대한 그들 어려움에 대해 수행되었다. 결과 요약을 표 3에 제공한다.
3개월 종료시에 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자의 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군에서는 그렇지 않았다. 기본값은 아스타잔틴과 위약군 사이에 유의한 차이가 없었다. 3개월에 아스타잔틴군 및 위약군 간에 상당한 차이가 존재하였다.
WOMAC 값 - 서부 온타리오 맥마스터(Western Ontario McMaster; WOMAC)는 하지 통증 및 무릎 골관절염(OA)의 기능 평가를 위해 특별히 디자인된 검증된 장비이다. 환자는 그들의 통증, 강직성 및 일상 활동 수행의 어려움에 대해 평가되었다. 통증 지수를 다음의 활동에 대해 평가하였다: a) 평지 걷기, 평지를 오르거나 내려가기, 밤에 침대에 앉기 또는 눕기, 똑바로 서있기; b) 강직성 - 아침에 처음 일어난 후, 오후에 앉기/눕기 또는 휴식 후; 및 c) 계단 내려가기, 계단 오르기, 의자에서 일어서기, 서있는 동안, 물체를 들기 위해 바닥으로 굽히기, 평지 걷기, 삼륜택시/버스/차량 타고 내리기, 쇼핑하기, 침대에서 일어나기, 침대에 누워있는 동안, 의자에 앉아 있는 동안, 변기에 앉고/일어나기, 무거운 박스 옮기기/바닥 문지르기/쇼핑백 들기와 같은 가내 과중 책무 수행, 방청소/식탁청소/요리/먼지털기와 같은 가내 가벼운 업무 수행, 책상다리로 앉은 동안, 책상다리 자세에서 일어나기, 바닥에 쪼그리고 앉은 동안 등에서의 어려움. 결과의 요약을 표 4에 제공하였다.
3개월 종료시 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자의 평균 점수는 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체 섭취 환자 및 위약군 사이에 기본값은 유의한 차이가 없었다. 3개월에 아스타잔틴군과 위약군간에 유의한 차이가 존재하였다.
통증 변수에 대한 VAS(Visual Analog Scale) - 통증 매개변수를 VAS를 사용해 아스타잔틴 올레오레진 섭취 골관절염 환자군 및 위약군에서 평가하였다. 평가는 다음에 대해 수행하였다: a) 통증 매개변수 - 계단 이용 동안 통증, 평지를 걷는 동안 통증, 똑바로 서있는 동안의 통증, 앉아있거나 누워있을 동안의 통증, 밤에 침대에서의 통증; b) 신체 기능 - 계단 내려가기, 계단 오르기, 앉기, 앉았다 일어나기, 서있기, 바닥으로 구부리기, 평지 걷기, 자동차 타거나 내리기, 쇼핑, 양말/스타킹 신기, 양말/스타킹 벗기, 침대에 눕기, 침대에서 일어나기, 욕조에 들어가거나 나오기, 변기 시트에 앉거나 일어나기, 고된 가사일 동안, 가벼운 가사일 동안, 연화좌로 앉기. 통증 매개변수(통증+신체) 점수 결과의 요약을 표 5에 제공한다.
아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자의 경우 3개월 종료시에 평균 점수가 유의하게 감소한 반면 위약군은 그렇지 않았다. 기본값은 아스타잔틴 올레오레진 복합체군과 위약군 사이에 유의한 차이는 없었다. 3개월에 아스타잔틴 올 레오레진 복합체군과 위약군 간에 유의한 차이가 존재하였다.
라퀘스너 지수 - 라퀘스너 지수는 무릎 골관절염에 대한 기능 지수이다. 다음에 대해 평가를 수행하였다: a) 통증/ 불편함 - 야간에 침대 휴식 동안, 기상 후 조조 강직성 또는 퇴행성 통증, 30분 동안 서있은 후; 및 b) 신체 기능 - 최대 도보 거리, 일상생활 수행능 예컨대 표준 연속 계단 오르기, 표준 연속 계단 내려가기, 무릎 구부리기 또는 쪼그리고 앉기, 고르지 않은 바닥 걷기 등. 라퀘스너 지수 결과는 표 6에 제공하였다.
3개월 종료시에 아스타잔틴 올레오레진 복합체 섭취 환자군의 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다. 기본값은 아스타잔틴 올레오레진 복합체군 및 위약군 간에 유의한 차이가 없었다. 3개월에 아스타잔틴 올레오레진 복합체군과 위약군 간에 유의한 차이가 존재하였다.
수면 점수 - 수면은 기능 및 웰빙의 중요한 요소이다. 수면 점수는 본래는 수면 문제 정도를 평가하고자 하는 의료검진 결과 연구(Medical Outcomes Study; MOS)로 개발되었다. MOS 수면 점수는 수면 장애, 수면 적합성, 기면, 수면량, 코골이, 및 숨가뿜 또는 두통 동반한 깸을 포함한 12개 아이템을 포함한다. 각각의 이전 도메인으로부터의 아이템을 그룹화한, 수면 문제 지수가 또한 이용가능하다. 이러한 평가는 아스타잔틴 올레오진 복합체 섭취 골관절염 환자군 및 위약군에서 MOS-수면 점수의 심리측정 속성을 평가하였다. 수면 점수 MOS에 대한 결과를 표 7에 제공한다.
3개월 종료시에 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자의 평균 점수는 유의하게 감소하였지만 위약군은 그렇지 않았다. 기본값은 아스타잔틴 올레오레진 복합체군과 위약군 사이에 유의한 차이가 없었다. 대부분의 변수에 대해서 아스타잔틴 올레오레진 복합체군 및 위약군 간에 유의한 차이가 존재하였다.
MMP3(매트릭스 메탈로프로테이나제 3) 검정 - 혈액학적 연구, 특히 MMP3(매트릭스 메탈로프로테이나제 3)을 기반으로 하는 골관절염 증상의 평가는 골관절염 환자가 혈액과 활액에서 MMP3이 높은 수준으로 보이므로 임상적 매개변수로 수행하였다. 이러한 높은 수준은 연골 파괴를 통해 상당한 조직 손상을 야기한다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 투여하기 전 및 투여 3개월 후 골관절염 환자에 대한 MMP3 분석 결과를 도 2에 나타내었다. 위약 투여 전 및 투여 3개월 후 골관절염 환자에 대한 MMP3 분석 결과를 도 3에 나타내었다. MMP3 농도는 유의한 변화를 보이지 않았지만 그 경향은 감소 추세이다.
모두에서, 70명 피험체가 임의추출 방식으로 연구에 동원되었다. 환자들은 활성(15 mg 아스타잔틴을 함유하는 아스타잔틴 올레오레진 복합체 소프트겔) 및 위약 치료의 연구 성질에 대해 설명을 들었다. 사전 서면 동의를 연구 시작 전에 피험체로부터 확보하였다. 연구 시작시에 환자 개체군은 임상적으로 조사받고 혈액 샘플을 CBC/ESR & MMP3 연구를 위해 채취하였다. 특별한 정형외과 및 방사선학 검사를 수행하였다. 환자 피험체는 12주 기간 동안 임의 방식으로 위약 및 활성 치료로 지정되었다. 환자 개체군은 만약 있다면, 그들의 다른 정기적인 치료를 계속하도록 조언받았다. 4주 종료시에 피험체는 샘플을 재충전받기 위해 2차 방문을 요청받았다. 동일한 절차를 3차 방문시에 수행하였고 1차 방문 절차를 4차 방문시에 반복하였다. 결과는 데이타 입력 운영자에 의해 표로 만들어졌고 상세한 통계 분석은 이들 결과를 사용해 수행하였다. 기본 수준에서 군들은 유사하고 비슷하였다.
본 발명의 장점: 총 건강 평가 점수(일어서기, 드레싱, 먹기, 걷기, 위생, 잡기, 뻗기, 일상 활동)은 아스타잔틴 올레오레진 복합체군 및 위약군 간에 유의한 변화를 나타냈다(P<0.001). 일상 활동의 모든 매개변수에서 개선이 확인되었다.
WOMAC 지수는 유의한 차이를 나타냈다(P<0.001). 이 점수는 만성 관절 질병 예컨대 골관절염이 있는 환자의 기능적 능력에 대해 고유하다.
VAS 통증 매개변수(통증+신체) 점수: 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자에 대한 치료 종료시 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다(P<0.001). 이는 골관절의 통증 관련 측면에서 호전을 시사한다.
라퀘스너 지수:(무릎의 OA에 대한 기능적 지수): 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자에 대한 치료 종료시 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다(P<0.05).
의료검진 결과 연구에 의한 수면 점수: 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자에 대한 치료 종료시 평균 점수가 유의하게 감소되었지만 위약군은 그렇지 않았다(P<0.001).
매일밤 평균 수면(시) 간에 유의한 차이가 있었다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체를 섭취한 환자는 위약군보다 길게 수면하였다(P<0.01).
수면 시간의 개선은 분명하게 아스타잔틴 올레오레진 복합체 치료의 효능을 시사한다. 아스타잔틴은 수면 점수로 증명된 바와 같이 보다 양호한 수면에 도움을 준다. 이는 통증 및 질병의 다른 증상의 경감에 기인한 것이고 MMP3은 유의한 변화를 보이지 않았지만 감소하는 경향이었다. MMP3 농도의 감소는 긍정적인 방식으로 연골 파괴 과정의 감소에 기인한 연골 건강의 호전을 시사하지만 본 연구에서 이러한 효과에 대한 직접적인 증거나 통계적으로 유의한 효과가 존재하지는 않았다. 방사선 사진에서 변화가 보이지 않았다. 실험 기간 동안 주목할만한 부작용/과민증이 보이지 않았다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체는 일반 소비에 안전한 것으로 보인다.
해마토코커스 플루비알리스 조류로부터 극성 용매를 통해 추출된 아스타잔틴 올레오레진 복합체는 질병의 진행을 예방하도록 골관절염의 초기 단계 환자에 적합할 수 있다. 이는 만성 골관절염 환자에게 통증 증상의 경감 및 개선된 삶의 질을 제공하는데 유용할 수 있다. 아스타잔틴 올레오레진 복합체는 유의한 방식으로 일상의 신체 활동의 질뿐만 아니라 통증 등의 증상을 개선시킨다. 골관절염은 인도에서 어린 나이에 그 존재가 나타나는 것으로 보인다. 진단을 받자마자 초반에 바로 아스타잔틴 올레오레진 복합체 치료를 개시하는 것이 적절할 수 있다. 추가로 골관절염에서 아스타잔틴 올레오레진 복합체의 작용 기전을 연구하기 위해 상이한 센터에서 보다 큰 샘플 크기의 연구를 추천한다.
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본 발명의 많은 변형 및 다른 구체예가 전술한 설명 및 관련 도면에서 제시된 교시들의 혜택을 갖는 당업자들에게 떠오를 수 있다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구체예들에 제한되지 않고, 그러한 변형 및 구체예들을 첨부된 청구항의 범주내에 포함시키고자 함을 이해한다.

Claims (24)

  1. 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 제제화된 식이 보충 조성물로서, 조성물은 경구 제형으로 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편 및 아스타잔틴을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도되는 것인 식이 보충 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편은 조성물 내에 마이크로분산 또는 나노분산되는 것인 식이 보충 조성물.
  4. 경구 제형으로 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편 및 아스타잔틴을 포함하는 식이 보충 조성물의 치료량을 투여하여 환자에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 방법.
  5. 제4항에 있어서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도되는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편은 조성물 내에 마이크로분산 또는 나노분산되는 것인 방법.
  7. 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 치료량으로 제제화된 식이 보충 조성물로서, 조성물은 경구 제형으로 연골과 염의 혼합물, 미생물 발효로 유도된 히알루론산 또는 히알루론산나트륨, 붕소, 및 아스타잔틴을 포함하고, 연골과 염의 혼합물은 조성물의 50 중량% 이상인 식이 보충 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 염은 염화칼륨을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 연골과 염의 혼합물은 II형 콜라겐을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.
  10. 제9항에 있어서, II형 콜라겐은 연골과 염의 혼합물의 약 20 내지 30 중량%인 식이 보충 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도되는 것인 식이 보충 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 조성물은 연골과 염의 혼합물 30 내지 50 mg, 붕소 3 내지 5 mg, 및 아스타잔틴 0.5 내지 12 mg을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 히알루론산 또는 히알루론산나트륨은 경구 제형으로 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편을 포함하는 것인 식이 보충 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편은 조성물 내에 마이크로분산 또는 나노분산되는 것인 식이 보충 조성물.
  15. 제7항에 있어서, 글루코사민 히드로클로라이드 및/또는 콘드로이틴 설페이트를 더 포함하는 식이 보충 조성물.
  16. 경구 제형으로 연골과 염의 혼합물, 미생물 발효로 유도된 히알루론산 또는 히알루론산나트륨, 붕소, 및 아스타잔틴을 포함하는 식이 보충 조성물의 치료량을 투여하여 환자에서 관절 통증의 증상을 치료 및 완화하기 위한 방법으로서, 연골과 염의 혼합물은 조성물의 50 중량% 이상인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 염은 염화칼륨을 포함하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 연골과 염의 혼합물은 II형 콜라겐을 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, II형 콜라겐은 연골과 염의 혼합물의 약 20 내지 30 중량%인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 아스타잔틴은 천연 또는 합성 에스테르 또는 합성 디올에서 유도되는 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 연골과 염의 혼합물 30 내지 50 mg, 붕소 3 내지 5 mg, 및 아스타잔틴 0.5 내지 12 mg을 전달하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제16항에 있어서, 히알루론산 또는 히알루론산나트륨은 경구 제형으로 0.5 내지 300 킬로달톤(kDa)의 분자량을 갖는 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편을 포함하는 것인 방법.
  23. 제16항에 있어서, 프로염증성 저분자량 미생물 발효된 히알루론산나트륨 단편은 조성물 내에 마이크로분산 또는 나노분산되는 것인 방법.
  24. 제16항에 있어서, 글루코사민 히드로클로라이드 및/또는 콘드로이틴 설페이트를 전달하는 단계를 더 포함하는 방법.
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