KR20160140915A - 음향영동 장치용 반사기 - Google Patents

Abstract

장치는 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖춘 유동 챔버를 포함한다. 적어도 하나의 초음파 변환기는 유동 챔버에서 다차원 음향 정재파를 생성하도록 동작하는 유동 챔버의 벽에 위치된다. 반사기는 적어도 하나의 초음파 변환기로부터 유동 챔버의 대향 측면 상의 벽에 위치된다. 반사기는 플라스틱 필름/에어 인터페이스와 같은 압력 방출 경계를 제공하는 박막 구조로 형성된다.

Description

음향영동 장치용 반사기{A REFLECTOR FOR AN ACOUSTOPHORETIC DEVICE}

본 출원은 2014년 4월 4일 출원된 미국 가특허출원 제61/975,035호를 우선권 주장하고 있으며, 상기 특허 문헌의 내용은 참조를 위해 본 발명에 모두 포함된다. 본 출원은 또한 2012년 10월 2일 출원된 미국 가특허출원 제61/708,641호의 이점을 청구하는 2013년 9월 13일 출원된 미국 특허출원 제14/026,413호의 일부 계속 출원이다. 미국 특허출원 제14/026,413호는 또한 2012년 3월 15일 출원된 미국 가특허출원 제61/611,159호, 2012년 3월 15일 출원된 미국 가특허출원 제61/611,240호 및 2013년 1월 21일 출원된 미국 가특허출원 제61/754,792호의 이점을 청구한 2013년 3월 15일 출원된 미국 특허출원 제13/844,754호의 일부 계속 출원이다. 상기 특허 문헌들의 내용은 참조를 위해 본 발명에 모두 포함된다.

입자/유체 혼합물을 분리된 요소들로 분리하는 능력은 많은 애플리케이션에 바람직하다. 음향영동은 멤브레인(membrane) 또는 물리적 크기 배제 필터들을 사용하지 않고 고강도 음파를 이용한 입자 분리이다. 음향의 반대 요소로 더 잘 알려진 밀도 및/또는 압축도 모두에 차이가 있을 경우 음향의 고강도 정재파(standing wave)가 유체의 입자들에 힘을 가할 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 정재파의 압축 프로파일은 그 노드(node)에서 국소의 최소 압력 크기의 영역 및 그 안티-노드(anti-node)에서 국소의 최대 압력 크기의 영역을 포함한다. 그러한 입자들의 밀도 및 압축도에 따라, 그것들은 정재파의 노드 또는 안티-노드들에서 트랩(trap)될 것이다. 정재파의 주파수가 높을 수록, 그 정재파의 압력으로 인해 보다 작은 입자들이 트랩될 수 있다.

바이오리액터(bioreactor)에 이용가능한 장비의 향상을 포함한 많은 요인들로 인해 바이오테크놀로지 분야가 성장하고 있다. 장비의 향상은 단일 클론 항체 및 재조합 단백질과 같은 생물학적으로 유도된 물질의 생성을 위한 낮은 비용 및 큰 볼륨을 가능하게 하고 있다. 새로운 생물학 기반의 약물 제조 프로세스에 사용된 핵심 요소들 중 하나는 바이오리액터이며, 그와 연관된 부수적 프로세스들이 있다.

현대의 바이오리액터는 매우 복잡한 장비의 일부이다. 파라미터들 중에서도 유체 유동률, 가스 함량, 온도, pH 및 산소 함량의 조절을 제공한다. 이러한 모든 파라미터들은 바이오리액터 프로세스로부터 원하는 생체분자를 생성할 만큼 효율적인 세포 배양을 허용하도록 조절될 수 있다. 바이오리액터를 이용하는 하나의 프로세스는 관류(perfusion) 프로세스가 있다. 그러한 관류 프로세스는 보다 낮은 자본 비용 및 보다 높은 처리량에 따라 배치(batch) 및 공급-배치(fed-batch) 프로세스와 구별된다.

그러한 공급-배치 프로세스에 있어서, 배양균은 바이오리액터의 씨앗이 된다. 그 성장 사이클 동안 새로운 볼륨의 선택된 영양소의 점진적인 추가는 생산성 및 성장을 향상시키는데 이용된다. 그러한 결과의 생성물, 통상 단일 클론 항체 또는 재조합 단백질은 배양이 끝난 후 복원된다. 일반적으로 원하는 생성물로부터 세포, 세포 잔해 및 다른 노폐물의 분리는 다양한 타입의 분리용 필터를 이용하여 수행되고 있다. 그와 같은 필터들은 비싸며, 그러한 바이오리액터 물질이 처리됨에 따라 들러붙어 그것들을 기능하지 못하게 한다. 또한 공급-배치 바이오리액터는 고비용이고, 보통 성장 사이클의 끝에서 효율적인 비용의 생성물 양을 얻기 위해서는 큰 볼륨을 필요로 하며, 그와 같은 프로세스는 많은 비생산적인 비가동 시간을 포함한다.

관류 바이오리액터는 성장-억제 부산물을 영구적으로 제거하면서 바이오리액터에 공급되는 새로운 매질의 연속 공급을 처리한다. 그러한 비생산적인 비가동 시간은 관류 바이오리액터 프로세스에 의해 감소 또는 제거될 수 있다. 관류 배양(3천만-1억개 세포/mL)에서 달성된 세포 밀도는 통상 공급-배치 모드(5백만-2천5백만개 세포/mL)에서보다 더 높다. 그러나, 관류 바이오리액터는 부산물이 제거될 때 그러한 배양균의 누출을 방지하기 위해 세포 유지 장치를 필요로 한다. 이들 세포 유지 시스템은 성공적인 동작을 위한 관류 프로세스, 필요한 관리, 제어, 및 유지보수에 높은 복잡성이 수반된다. 세포 유지 장비의 고장 또는 파손과 같은 동작적인 문제는 관류 바이오리액터의 이전의 문제이다. 이것은 과거에 그것들에 대한 매력을 제한했었다.

따라서 바이오리액터를 이용하여 세포로부터 원하는 생성물을 분리하는 비용 및 노력을 감소시킬 수 있는 수단을 제공하는 것이 바람직하다.

본 개시는 다양한 실시예들에서 재조합 단백질 또는 단일 클론 항체와 같은 생체분자를 생성하기 위한 시스템, 및 일회용 또는 비일회용 바이오리액터 시스템의 세포 배양으로부터 이러한 바람직한 생성물들을 분리하기 위한 프로세스에 관한 것이다. 일반적으로, 그러한 바이오리액터는 이 바이오리액터를 위한 출구 포트 근처에 위치된 다차원 음향 정재파를 생성하기 위한 음향영동 장치를 포함한다. 그와 같은 정재파는 초음파 변환기 및 반사기에 의해 생성된다. 본 개시에 있어서, 상기 반사기는 고체 금속이 아니라 소정의 플라스틱 필름과 같은 본질적으로 음향적으로(즉, 음향에) 투명한 박막의 재료로 형성된다. 그러한 박막의 재료는 자유 표면으로도 알려진 일정한 압력 경계를 제공한다. 본질적으로, 이들 실시예는 플라스틱 필름의 투명한 층과 같은 압력 방출면을 제공하는 예들이다.

다양한 실시예들에는 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖춘 유동 챔버를 포함하는 장치가 개시되어 있다. 적어도 하나의 초음파 변환기는 유동 챔버의 벽에 위치된다. 그러한 초음파 변환기는 유동 챔버에서 다차원 음향 정재파를 생성하기 위해 전압 신호에 의해 활성화된 압전 재료를 포함한다. 박막 구조는 적어도 하나의 초음파 변환기로부터 유동 챔버의 대향 측면 상의 벽에 위치된다. 상기 박막 구조는 반사기로 작용하는 압력 방출 경계를 제공한다.

특정 실시예들에 있어서, 상기 박막 구조는 플라스틱 필름이다. 그러한 플라스틱 필름은 올레핀, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에스테르, 폴리스틸렌, 폴리아미드, 셀룰로스, 아이오노머, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐리덴 플루오르, 폴리비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 비닐 아세테이트, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 그 조합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다. 좀더 구체적으로, 상기 플라스틱 필름은 폴리프로필렌이 될 수 있다.

상기 박막 구조는 광학적으로 투명할 수 있다. 그러한 박막 구조는 거의 평평할 것이다. 상기 박막 구조는 적어도 하나의 초음파 변환기에 의해 방출된 주파수에 대한 파장의 1/2 또는 그보다 작은 두께를 가질 것이다. 일반적으로, 이러한 두께는 10 ㎛(micron) 내지 1 mm(millimeter)의 범위이다.

상기 초음파 변환기는 압전 재료를 포함하는 하우징을 가질 것이다. 그러한 압전 재료는 에어 백(air back)되는데, 즉 백킹층(backing layer)을 갖지 않는다. 상기 압전 재료는 세라믹 크리스탈이 될 것이다.

다른 실시예들에 있어서, 상기 압전 재료는 거의 음향적으로 투명한 재료에 의해 백킹(backing)된다. 상기 거의 음향적으로 투명한 재료는 발사(balsa) 나무, 코르크(cork), 또는 폼(foam)이 될 것이다. 상기 거의 음향적으로 투명한 재료는 1인치까지의 두께를 가질 수 있다. 상기 거의 음향적으로 투명한 재료는 격자의 형태가 될 것이다.

몇몇 실시예들에 있어서, 상기 초음파 변환기는 유동 챔버 내의 유체와 접촉하는 면(face)을 가지며, 그러한 면은 크롬, 전해 니켈, 무전해 니켈, p-크실릴렌, 유리상 탄소, 또는 우레탄으로 이루어지는 보호층으로 코팅된다.

상기 장치는 환형 플래넘, 그 장치 입구 하류의 굴곡진 노즐 벽, 상기 환형 플래넘에 의해 둘러싸여진 수집 덕트, 및 상기 굴곡진 노즐 벽을 유동 챔버 입구에 결합하는 연결 덕트를 이끄는 장치 입구를 더 포함할 것이다.

상기 장치는 유동 챔버의 폭에 걸치는 다수의 변환기를 포함할 수 있다.

또한 다양한 실시예들에는 호스트 유체로부터 입자 또는 제2유체를 분리하는 방법이 개시되며, 상기 방법은 장치를 통해 호스트 유체와 제2유체 또는 입자의 혼합물을 유동시키는 단계; 및 상기 호스트 유체로부터 제2유체 또는 입자를 분리하기 위해 다차원 음향 정재파에 입자 또는 제2유체의 보다 작은 입자를 포획하는 단계를 포함하고, 상기 장치는 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖춘 유동 챔버; 상기 유동 챔버의 벽에 위치되고, 상기 유동 챔버에서 다차원 음향 정재파를 생성하기 위해 전압 신호에 의해 활성화된 압전 재료를 포함하는 적어도 하나의 초음파 변환기; 및 상기 적어도 하나의 초음파 변환기로부터 유동 챔버의 대향 측면 상의 벽에 위치되고, 반사기로서 작용하는 압력 방출 경계를 제공하는 박막 구조를 포함한다. 상기 제2유체 또는 입자는 최후에 그리고 연속으로 비중 분리가 일어나도록 특정 지점에서 덩어리지거나 또는 합체된다. 즉, 일단 덩어리짐, 합체 또는 응집이 발생하면, 연속의 비중 분리가 일어난다. 펄스 전압 신호는 적어도 하나의 초음파 변환기를 활성화시킨다.

상기 입자는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NS0 융합 세포, 아기 햄스터 신장 (BHK) 세포, 곤충 세포 또는 줄기 세포 및 T-세포와 같은 인간 세포가 될 것이다. 상기 혼합물은 유동 챔버를 통해 지속적으로 유동될 것이다. 상기 정재파는 축방향력 및 횡방향력을 가지며, 상기 횡방향력은 적어도 상기 축방향력과 동일한 정도의 크기가 된다.

또한 다양한 실시예들에는 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖춘 유동 챔버를 포함하는 장치가 개시되어 있다. 적어도 하나의 초음파 변환기는 유동 챔버의 벽에 위치된다. 상기 초음파 변환기는 유동 챔버에서 다차원 음향 정재파를 생성하기 위해 전압 신호에 의해 활성화된 압전 재료를 포함한다. 박막 구조는 적어도 하나의 초음파 변환기로부터 유동 챔버의 대향 측면 상의 벽에 위치된다. 상기 박막 구조는 반사기로 작용하는 압력 방출 경계를 제공한다. 상기 장치는 -0.1 내지 -1.0의 음향 반사 계수를 갖는다.

이들 및 다른 비한정 특징들이 이하 좀더 구체적으로 기술된다.

다음은 본원에 개시된 예시의 실시예들을 기술하기 위한 목적으로 제공되고, 그 실시예들로 한정하려는 것이 아닌 도면의 개략 설명이다.
도 1은 본 개시의 박막 구조/반사기를 기술하는 유동 챔버의 개략 평면도이다.
도 2는 도 1의 장치에 있어서 음향 반사 계수가 어떻게 산출되는지를 나타내는 개략도이다.
도 3a는 하나의 초음파 변환기를 갖춘 음향영동 분리기 및 반사기로서 작용하는 투명한 박막 플라스틱 필름의 사진이다.
도 3b는 박막 플라스틱 필름 반사기를 나타내는 사진이다.
도 4는 본 개시의 반사기가 사용될 수 있는 음향영동 분리기의 단면도이다.
도 5는 기존의 초음파 변환기의 단면도이다.
도 6은 본 개시의 초음파 변환기의 단면도이다. 에어 갭(air gap)이 초음파 변환기 내에 제공되고, 백킹층 또는 보호판이 제공되지 않는다.
도 7은 본 개시의 초음파 변환기의 단면도이다. 에어 갭이 변환기 내에 제공되고, 백킹층 및 보호판이 제공된다.
도 8은 각기 다른 주파수에서 활성화된 정사각형 변환기에 대한 전기 임피던스 크기 대 주파수의 그래프이다.
도 9는 유체 유동에 수직인 방향으로부터 도 8의 7개의 피크 크기의 트랩핑 라인(trapping line) 구성을 나타낸다.
도 10은 입자 크기에 대한 음향 방사력, 부력 및 스톡스(Stokes)의 항력의 관계를 나타내는 그래프이다. 그 수평축은 ㎛(micron)이고 수직축은 뉴튼(N)이다.
도 11은 음향적으로 투명한 필름 커버를 갖춘 테스트 초음파 변환기의 사진이다.

본 개시는 본원에 포함된 바람직한 실시예 및 예시들에 대한 이하의 상세한 설명을 참조함으로써 좀더 용이하게 이해될 것이다. 다음의 명세서 및 이하의 청구항에 있어서, 이하의 의미들을 갖도록 규정되는 용어들의 참조부호가 붙여질 것이다.

비록 특정 용어들이 명확성을 위해 이하의 설명에서 사용될 지라도, 이들 용어는 도면들에서 설명을 위해 선택된 실시예들의 특정 구조에만 관련되고, 본 개시의 범주를 규정하거나 한정하려는 것은 아니다. 도면 및 이하의 설명에서, 유사한 번호 표시가 유사한 기능의 구성요소에 붙여진다는 것을 알아야 한다.

단일의 형태 "하나", "한", 및 "그러한"은 달리 그 문맥을 명확하게 기술하지 않는 한 다수의 지시 대상을 포함한다.

용어 "포함하는"은 명명된 요소들/단계들의 존재를 요구하고 다른 요소들/단계들의 존재를 허용하는 것으로 본원에 사용된다. 그러한 용어 "포함하는"은, 상기 명명된 요소들/단계들의 제조로부터 야기되는 소정의 불순물을 수반하여, 단지 그러한 명명된 요소들/단계들의 존재를 허용하는 용어 "~로 이루어지는"을 포함하는 것으로 해석될 것이다.

수치들은 동일한 유효 숫자로 감소할 경우의 동일한 수치 및 수치를 결정하기 위해 본 출원에서 기술된 타입의 기존의 측정 기술의 실험 오차보다 작은 진술된 수치와 다른 수치를 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다.

본원에 개시된 모든 범위는 나열된 끝점을 포함하고 독립적으로 조합가능하다(예컨대, "2g(gram)부터 10g까지"의 범위는 끝점, 2g 및 10g과, 그리고 모든 중간 값들을 포함).

용어 "거의" 및 "약"은 그러한 값의 기본 함수를 변경하지 않고 바꿀 수 있는 소정의 수치를 포함하는데 사용될 수 있다. 한 범위가 사용될 경우, "거의" 및 "약"은 또한 2개의 끝점의 절대값에 의해 규정된 범위를 나타내는데, 예컨대 "약 2 내지 약 4"는 또한 "2부터 4까지"의 범위를 나타낸다. 상기 용어 "거의" 및 "약"은 그러한 나타낸 수의 ±10%와 연관될 것이다.

본원에 사용된 많은 용어들은 비교상의 용어들이라는 것을 알아야 할 것이다. 예컨대, 용어 "상부" 및 "하부"는 위치에 있어 서로 상대적인데, 즉 상부 요소는 주어진 방위에서 하부 요소보다 좀더 위쪽에 위치하나, 이들 용어는 그러한 장치가 뒤집어지면 변경될 수 있다. 용어 "입구" 및 "출구"는 주어진 구조에서 그들을 통해 유동되는 유체와 관련되며, 예컨대 유체는 입구를 통해 구조 내로 유동되고 출구를 통해 구조의 밖으로 유동된다. 용어 "상류" 및 "하류"는 유체가 다양한 요소들을 통해 유동되는 방향과 관련되는데, 즉 유체는 하류의 요소를 통해 유동하기 전에 상류의 요소를 통해 유동한다. 루프에 있어서, 제1요소가 제2요소의 상류 및 하류 모두에 존재하는 것으로 기술될 수 있다는 것을 알아야 할 것이다.

용어 "수평" 및 "수직"은 절대 기준, 즉 그라운드 레벨에 대한 방향을 나타내기 위해 사용된다. 그러나, 이들 용어는 구조들이 서로 절대적으로 평행 또는 절대적으로 수직인 것을 요구하도록 해석되지는 않는다. 예컨대, 제1수직 구조 및 제2수직 구조는 서로 반드시 평행하지는 않는다. 상기 용어 "상류" 및 "하류"는 또한 절대 기준과 관련되며, 상류 유동은 항상 지구 중력에 대항한다.

본 출원은 "동일한 정도의 크기"가 적용된다. 보다 작은 수로 나누어진 보다 큰 수의 몫은 10보다 작은 값이다.

본 개시의 음향영동 분리 기술은 호스트 유체 스트림에서 정지된 입자들, 또는 제2유체를 트랩(trap)하기 위해, 즉 붙잡기 위해 초음파 음향 정재파를 채용한다. 그러한 입자 또는 제2유체는, 호스트 유체에 대한 입자 또는 제2유체의 음향의 반대 요소에 따라, 덩어리가 다차원 음향 정재파의 유지력을 이겨내기에 충분한 크기로 성장(예컨대, 합체 또는 덩어리짐에 의해)되면 결국 다차원 음향 정재파 범위 밖으로 떨어지는 덩어리를 형성하는 다차원 음향 정재파의 노드 또는 안티-노드에서 수집된다. 이는 입자 궤적이 단지 음향 방사력의 영향에 의해서만 변경되는 이전의 방식과 크게 구별된다. 그러한 입자들을 벗어난 음장(acoustic field)의 산란은 3차원 트랩핑 필드(trapping field)로서 작용하는 3차원 음향 방사력을 야기한다. 그러한 음향 방사력은 입자가 파장에 비해 작을 경우 그 입자 볼륨(예컨대, 그 반경의 세제곱)에 비례한다. 그것은 주파수 및 음향의 반대 요소에 비례한다. 또한 그것은 음향 에너지에 따라 정해진다(예컨대, 그 음향 압력 크기의 제곱). 조화 가진(harmonic excitation)에 있어서, 그러한 힘의 정현파형 공간적 변이는 정재파 내의 안정한 축 위치로 입자들을 드라이브(drive)한다. 그러한 입자들에 가해진 음향 방사력이 유체 항력과 부력 및 중력의 조합된 효력보다 더 강할 때, 그 입자는 상기 음향 정재파 필드 내에 트랩된다. 이는 그러한 트랩된 입자들의 응집, 덩어리짐 및/또는 합체를 야기한다. 그러한 강한 횡방향력은 입자들을 빠르게 덩어리화한다. 따라서 비교적 큰 하나의 고체 재료는 강한 중력 분리를 통해 다른 재료, 동일한 재료, 및/또는 호스트 유체의 보다 작은 입자로부터 분리될 수 있다.

음향영동 장치를 위한 하나의 특정 애플리케이션은 바이오리액터 재료의 처리에 있다. 유체 스트림 내에 존재하는 그러한 나타낸 재료들로부터 모든 세포 및 세포 잔해를 필터하는 것이 중요하다. 상기 나타낸 재료들은 재조합 단백질 또는 단일 클론 항체들과 같은 생체분자로 이루어지며, 복원될 원하는 생성물이다. 그러한 음향영동의 사용을 통한, 세포 및 세포 잔해의 분리는 매우 효율적이며, 상기 나타낸 재료들의 최소의 손실을 이끈다. 이것은, 필터 베드(bed)에서 상기 나타낸 재료들의 손실이 바이오리액터에 의해 생성된 재료들의 5%까지 될 수 있도록, 높은 세포 밀도에서 제한된 효율을 나타내는 현재의 여과 프로세스(심층 여과, 접선 유동 여과 등과 같은)에 대한 개선이다. 중국 햄스터 난소(CHO), NS0 융합 세포, 아기 햄스터 신장(BHK) 세포, 및 인간 세포를 포함하는 포유류 세포 배양균의 사용은 오늘날의 제약에 필요한 재조합 단백질 및 단일 클론 항체를 생성/표출하는 매우 효율적인 방식인 것으로 증명되었다. 음향영동을 통한 포유류 세포 및 포유류 세포 잔해의 여과는 바이오리액터의 수율의 증가를 크게 돕는다. 다차원 음향파의 이용을 통해, 상기 음향영동 프로세스는 또한 규조토를 이용한 심층 여과, 접선 유동 여과(TFF), 또는 다른 물리적 여과 프로세스와 같은 상류 또는 하류의 표준 여과 프로세스와 연계될 수 있다.

이와 관련하여, 그러한 반대 요소는 입자 및 유체 자체의 압축도와 밀도간 차이이다. 이들 특성은 그러한 입자 및 유체 자신들의 특성이다. 대부분의 세포 타입은, 세포와 매질간 음향의 반대 요소가 양의 값을 갖도록, 그것들이 부유되는 매질보다 높은 밀도 및 낮은 압축도를 나타낸다. 결과적으로, 축 음향 방사력(ARF)은 포지티브(positive) 반대 요소를 갖는 세포를 압력 노드 평면으로 드라이브하고, 반면 네가티브(negative) 반대 요소를 갖는 세포 또는 다른 입자들은 압력 안티-노드 평면으로 드라이브된다. 음향 방사력의 방사방향 또는 측면 성분은 세포를 트랩한다. 그러한 ARF의 방사방향 또는 측면 성분은 결합된 유체 항력 및 중력의 효력보다 더 크다. 상기 방사방향 또는 측면 성분은 세포/입자들이 이후 비중 분리되는 좀더 큰 그룹들로 덩어리질 수 있는 평면으로 그러한 세포/입자들을 드라이브한다.

그러한 세포들이 정재파의 노드에서 덩어리짐에 따라, 세포 배양 매질의 물리적인 스크러빙(scrubbing)이 발생하고, 이에 의해 이미 정재파 내에 유지된 세포들과 상기 세포들이 접촉함에 따라 더 많은 세포들이 트랩된다. 이는 보통 세포 배양 매질로부터 세포들을 분리한다. 발현된 생체분자들은 영양소 유체 스트림(즉, 세포 배양 매질) 내에 유지된다.

바람직하게, 상기 초음파 변환기(들)는 정재파의 입자 트랩핑 및 응집 성능을 증가시키기 위해 축방향력을 수반하도록 부유된 입자들 상에 횡방향력을 인가하는 유체 내에 3차원 또는 다차원 정재파를 생성한다. 문헌에 개시된 통상의 결과는 그러한 횡방향력이 축방향력보다 2정도 작은 크기라는 것을 진술하고 있다. 반대로, 본 출원에 개시된 기술은 상기 축방향력과 동일한 정도의 크기까지 높아지도록 횡방향력을 제공한다.

3차원 음장에 있어서, Gor'kov's의 식은 소정의 음장에 적용할 수 있는 음향 방사력(Fac)을 산출하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 최초 음향 방사력(Fac)은 아래와 같이 필드 포텐셜(U; field potential)의 함수로 규정되고,

여기서 상기 필드 포텐셜(U)은 아래와 같이 규정되고,

여기서 f₁ 및 f₂는 아래와 같이 규정된 단극 및 쌍극 구성이며,

상기 p는 음압이고, u는 유체 입자 속도이고, Λ는 유체 밀도(ρ_f)에 대한 세포 밀도(ρ_p)의 비율이고, σ는 유체 음향 속도(c_f)에 대한 세포 음향 속도(c_p)의 비율이고, V_o는 세포의 볼륨이며, ＜＞는 파 주기 동안의 시간 평균을 나타낸다. Gor'kov's의 식은 상기 파장보다 작은 입자들에 적용된다. 보다 큰 입자 크기의 경우, Ilinskii는 소정의 입자 크기에 대한 3D 음향 방사력을 산출하기 위한 식을 제공한다(Ilinskii, 'Acoustic Radiation Force on a Sphere in Tissue' 참조). 미국의 음향 학회 정기 간행물 132, 3, 1954 (2012)이 참조를 위해 본원에 포함된다.

다중모드 형태의 초음파 변환기의 압전 크리스탈의 요동은 다차원 음향 정재파의 생성을 제공한다. 압전 크리스탈은 디자인된 주파수로 다중모드 형태를 변형하도록 특별히 디자인될 있고, 이에 따라 다차원 음향 정재파의 생성을 제공한다. 그러한 다차원 음향 정재파는 다차원 음향 정재파를 생성하는 3×3 모드와 같은 압전 크리스탈의 개별 모드들에 의해 생성될 것이다. 또한 다수의 다차원 음향 정재파들이 많은 다른 모드 형태들을 통해 압전 크리스탈을 진동하게 하여 생성될 수도 있다. 따라서, 그러한 압전 크리스탈은 0×0 모드(즉, 피스톤 모드)부터 1×1, 2×2, 1×3, 3×1, 3×3, 및 다른 보다 높은 순서의 모드들과 같은 다중 모드를 여기시킬 수 있으며, 이후 그러한 압전 크리스탈의 낮은 모드에서 다시 순환할 것이다(반드시 정상적인 연속의 순서일 필요는 없다). 이러한 모드들간 압전 크리스탈의 스위칭(switching) 또는 디더링(dithering)은 디자인시에 생성될 단일의 피스톤 모드 형태에 따라 다양한 다차원의 파형을 허용한다.

또한 임의의 위상으로 다수의 초음파 변환기를 활성화시킬 수도 있다. 즉, 다수의 변환기는 서로 위상이 다른 상태에서 유체 스트림 내의 물질들의 분리 작업을 수행할 수 있다. 대안으로, 원하는 어레이로 분할되는 단일의 초음파 변환기는 그 어레이의 일부 요소가 그 어레이의 다른 요소들과 위상이 달라지도록 동작될 수도 있다.

음향 스트리밍으로 인해 가끔 그러한 정재파의 주파수 또는 전압의 크기를 조절할 필요가 있다. 이것은 크기 조절 및/또는 주파수 조절에 의해 행해질 것이다. 또한 그러한 정재파의 전파의 듀티 사이클(duty cycle)은 물질들의 트랩핑을 위한 소정의 결과를 달성하기 위해 사용될 수도 있다. 즉, 음향 빔은 원하는 결과를 달성하기 위해 다른 주파수로 턴 온(turned on) 및 셧 오프(shut off)될 것이다.

본 개시의 초음파 변환기들에 의해 생성된 총 음향 방사력(ARF)의 횡방향력은 상당히 크며, 1 cm/s 및 그 이상의 높은 선형 속도로 유체 항력을 견디기에 충분하다. 예컨대, 본 개시의 장치들을 통한 선형 속도는 세포/입자들의 분리를 위해 최소 4 cm/min이 될 수 있고, 오일/물 상의 분리를 위해 1 cm/sec 정도로 높아질 수 있다. 유동률은 최소 25 mL/min이 될 수 있고, 40 mL/min 내지 1000 mL/min 정도로 높거나, 또는 심지어 그 이상의 범위가 될 수 있다. 이것은 배치 리액터, 공급-배치 바이오리액터 및 관류 바이오리액터에 공동 해당된다.

본 개시는 음향영동 장치들 및 그와 같은 장치들을 좀더 경제적으로 만들어 이들이 사용될 수 있는 적용 범위를 확대시킬 기회를 제공할 수 있는 구조에 관한 것이다. 이와 관련하여, 도 1은 유동 챔버(128)의 평면(상부)도이다. 초음파 변환기(130)는 유동 챔버의 한쪽 벽에 제공되며, 반사기(132)는 그 초음파 변환기에 대향하는 벽에 제공된다. 유체 유동은 도면의 평면의 안쪽/바깥쪽이 된다.

통상 반사기는 강철 또는 알루미늄판과 같은 고체 재료로 이루어진다. 금속판이 양호한 반사를 제공하기는 하나, 유동 챔버(128)에 무게 또한 가중시킨다. 본 개시에 있어서, 그러한 반사기(132)는 압력 방출 경계를 제공할 수 있는 박막 구조이다. 압력 방출 경계는 음압이 그러한 인터페이스(interface)에서 제로(zero)일 때 발생한다.

여기서 도 1에 나타낸 바와 같이, 그러한 박막 구조(132)는 챔버(128)에 대해 거의 평탄한 프로파일을 갖는다. 상기 박막 구조는 유동 챔버(128) 외부에 있는 매질(139; 통상 에어(air))로부터 그 유동 챔버(128) 내측의 유체(138)를 분리한다. 동작에 있어서, 초음파 전달파(134; 점선으로 나타낸)는 초음파 변환기(130)에 의해 생성되어 반사기/에어 인터페이스에서 생성된 경계(137)에서 반사될 것이다. 즉, 그러한 정재파의 파장은 반사기의 재료를 통과한 후, 경계(137)에서 반사한다. 따라서, 상기 박막 구조(132)는 음향적으로 투명한 재료로 만들어져야 하는데, 즉 초음파를 방해하지 않거나 매우 낮은 임피던스를 가질 것이다. 그러한 음향파는 사실 에어에서, 즉 상기 박막 구조 및 에어의 인터페이스에서 반사된다는 것을 알아야 한다. 본 개시의 목적을 위해, 용어 "반사기"는 유동 챔버의 외부로부터 그 유동 챔버의 내부를 분리하고 에어에 의한 인터페이스를 제공하는 구조적인 요소를 말하는데 사용될 수 있다. 그러나, 예컨대, 특정 실시예들에 있어서, 그러한 변환기는 이 변환기로부터 유체 내로 위쪽으로 전파되는 다차원 음향 정재파에 수직으로 방위될 것이다. 이러한 경우, 그러한 유체-에어 경계는 다른 물리적인 구조를 필요로 하지 않고 압력 방출 경계를 제공하는 자유 표면이 될 것이다.

특정 실시예들에 있어서, 상기 박막 구조는 함께 사용되는 초음파 변환기의 파장의 1/2 또는 그보다 작은 두께, 그리고 특정 실시예들에서는 기껏해야 그 파장의 1/20 또는 1/50의 두께를 갖는다. 일반적으로, 이것은 10 ㎛ 내지 1 mm의 두께를 갖는다는 것을 의미한다. 특정 실시예들에 있어서, 압력 방출 경계를 제공하는 박막 구조는 플라스틱 필름과 같은 음향적으로 투명한 필름이다. 그러한 플라스틱 필름은 통상 프레임 내에서 펼쳐져 있다. 상기 플라스틱 필름은 투명하며, 이에 따라 유동 챔버(128) 내부의 시각화를 가능하게 한다. 상기 플라스틱 필름은 올레핀, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에스테르, 폴리스틸렌, 폴리아미드, 셀룰로스, 아이오노머, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐리덴 플루오르, 폴리비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 비닐 아세테이트, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 및 그 조합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 재료로 이루어질 수 있다.

도 2는 압력 방출 경계를 제공하는 박막 구조의 동작을 설명하는 개략도이다. 유동 챔버(128)는 변환기(130) 및 박막 구조(132)가 있는 것으로 나타나 있다. 동작 동안, 유동 챔버에는 유체의 생성물의 밀도 및 유체 내에서의 음향 속도인 음향 임피던스(Z1)를 갖는 유체, 통상 물이 채워져 있다. 그러한 박막 구조가 매우 얇을 경우, 그 음향 임피던스는 무시될 수 있다. 또한 유동 챔버 외측의 매질(139; 통상 에어)은 음향 임피던스(Z2)를 갖는다. 도면의 우측에 나타낸 바와 같이, 챔버 내측의 유체 및 챔버 외측의 매질은 아래의 식에 따라 결정되는 음향 반사 계수(R)를 갖는 시스템을 생성한다:

그러한 음향 임피던스는 레일(rayl)로 측정된다(1 레일 = 1 kg/m²/sec). 그러한 박막 구조의 유효한 예로서, 0℃에서 에어의 음향 임피던스는 428 레일이고, 신선한 물의 음향 임피던스는 1.48 million 레일이다. 따라서, 상기 시스템은 -0.999dml 음향 반사 계수를 가질 것이다. 이것은 대부분의 음향 에너지가 180°의 위상 변경으로 반사된다는 것을 나타낸다.

반사기로서 음향적으로 투명한 필름을 이용하는 음향영동 입자 분리기(100)를 나타내는 사진들이 도 3a 및 도 3b에 나타나 있다. 먼저 도 3a를 참조하면, 다중-성분 액체 스트림(예컨대, 물 또는 다른 유체)은 입구(104)로 들어가고 분리된 유체는 출구(106)를 통해 그 대향 단부에서 빠져 나간다. 이러한 액체 스트림은 분리기를 통해 유동될 때 보통 압력 상태가 된다. 상기 입자 분리기(100)는 초음파 변환기(112) 및 이 초음파 변환기에 대향하는 벽 상에 위치된 음향적으로 투명한 필름(114)을 통과한 다중-성분 액체 스트림을 이송하는 종방향 유동 채널(108)을 갖춘다. 여기서 보는 바와 같이, 박막 플라스틱 필름은 유동 챔버 내의 유체와 에어간 인터페이스로서 사용되었다. 도 3b는 상기 장치의 동작 동안의 플라스틱 필름의 사진이다.

도 4는 본 개시의 박막 구조 반사기(예컨대, 박막 플라스틱 필름)가 사용될 수 있는 음향영동 분리 장치의 단면도이다. 이것은 부력의 유체 또는 입자로부터 호스트 유체를 분리하기 위한 4"×2.5" 유동 횡단영역의 중간 규모 장치(124)의 도면이다. 그러한 음향 경로 길이는 4"이다. 상기 장치는 여기서 호스트 유체로부터 저밀도 입자들을 분리하기 위해 사용되는 유동 방향이 하향인 방위로 나타나 있다. 그러나, 상기 장치는 본질적으로 그 호스트 유체보다 더 무거운 입자들을 분리할 수 있도록 뒤집어질 수 있다. 상향 방향의 부력 대신, 중력으로 인해 덩어리진 입자들의 무게는 그것들을 아래쪽으로 끌어내린다. 이러한 실시예는 유체가 수직으로 유동되는 방위를 갖는 것으로 나타나 있다는 것을 알아야 할 것이다. 그러나, 유체 유동이 수평 방위, 또는 비스듬한 경사 방위도 될 수 있다는 것을 알아야 한다.

입자-함유 유체는 환형 플래넘(131) 내로 입구(126)를 통해 장치로 들어간다. 그러한 환형 플래넘은 환형 내부 직경 및 환형 외부 직경을 갖는다. 원하는 만큼 소정 수의 입구들이 제공되는 것으로 고려될 지라도, 본 도면에서는 2개의 입구를 볼 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 4개의 입구가 사용된다. 그러한 입구들은 방사방향으로 대향되고 방위된다.

굴곡진 노즐 벽(129)은 벽 영역 부근에서 보다 높은 속도를 생성하고 난류를 감소시키는 형태로 그 유동 경로의 외부 직경을 감소시켜, 유체 속도 프로파일이 증가됨에 따라, 즉 유체가 주변에 동작 요소가 거의 없고 유동 난류가 낮은 중심선의 방향으로 아래쪽으로 가속됨에 따라 유동을 플러그 주변에 생성한다. 이것은 음향 분리 및 입자 수집에 최적인 챔버 유동 프로파일을 생성한다. 유체는 연결 덕트(127)를 통해 유동/분리 챔버(128) 내로 진행한다. 또한 상기 굴곡진 노즐 벽(129)은 그 부유된 입자들에 방사방향 동작 성분을 부가하여, 장치의 중심선에 더 가깝게 입자들을 이동시키고 상승하는 부력의 덩어리진 입자들과의 충돌을 더 많이 생성한다. 이러한 방사방향 동작은 분리 챔버에 도달하기 전에 연결 덕트(127) 내에서 유체로부터의 입자들의 최적의 스크러빙을 가능하게 할 것이다. 상기 굴곡진 노즐 벽(129)은 입자 수집 또한 향상시키기 위해 수집 덕트(133)의 입구에 큰 규모의 소용돌이를 생성하는 형태로 유체를 진행시킨다. 일반적으로, 그러한 장치(124)의 유동 영역은 양호한 입자 분리, 덩어리짐, 및 수집을 위한 낮은 난류 및 소용돌이 형성을 보장하기 위해 환형 플래넘(131)부터 계속해서 감소되도록 디자인된다. 상기 노즐 벽은 넓은 단부 및 좁은 단부를 가진다. 상기 용어 스크라이빙은 보다 큰 입자/물방울이 유체 유동의 대향 방향으로 이동하고 사실상 부유물 외의 보다 작은 입자들을 스크러빙하는 보다 작은 입자들과 충돌할 때 발생하는 입자/물방울 덩어리짐, 집합, 응집 또는 합체의 프로세스를 기술하는데 사용된다.

그러한 유동/분리 챔버(128)는 이 유동/분리 챔버의 대향 측면들 상에 변환기 어레이(130) 및 반사기(132)를 포함한다. 그러한 반사기는 그러한 유동 챔버 내에 유체에 노출된 필름의 한측 및 상기 유동 챔버의 에어 외측에 노출된 필름의 다른측을 구비한 상기 도 1에서 기술한 필름-에어 인터페이스가 될 수 있다. 사용에 있어서, 정재파(134)들은 변환기 어레이(130)와 박막 필름-에어 인터페이스(132)간 생성된다. 이들 정재파는 입자들을 덩어리지게 하는데 사용되며, 이러한 방위는 부력이 있는 입자들(예컨대, 오일)을 덩어리지게 하는데 사용된다. 이 때 나머지 잔여의 입자들을 함유하는 유체는 출구(135)를 통해 빠져나간다.

상기 부력의 입자들이 덩어리짐에 따라, 이것들은 사실상 유체 유동 항력 및 음향 방사력의 조합된 효력을 견디고, 그것들의 부력(136)은 상기 부력의 입자들을 위쪽으로 상승시키기에 충분하다. 이와 관련하여, 수집 덕트(133)는 환형 플래넘(131)에 의해 둘러싸인다. 좀더 큰 입자들은 상기 수집 덕트를 통과하여 수집 챔버(140)로 나아갈 것이다. 이러한 수집 챔버는 또한 출구 덕트의 일부가 될 수도 있다. 상기 수집 덕트 및 유동 출구는 상기 장치의 대향의 단부들에 위치한다.

분리 챔버(128) 내에 형성된 부력의 입자들은 연결 덕트(127) 및 노즐 벽(129)을 거의 통과한다는 것을 알아야 할 것이다. 이는 환형 플래넘으로부터의 입수의 유동이 노즐 벽에 의해 전달된 안쪽의 방사방향 동작으로 인해 상승의 덩어리진 입자들에 걸쳐 유동하게 한다. 이는 또한 상승의 입자들이 상기 입수의 유동에 보다 작은 입자들을 트랩하게 하여, 스크러빙 효율을 증가시킨다. 따라서, 연결 덕트(127) 및 굴곡진 노즐 벽(129)의 길이는 스크러빙 효율을 증가시킨다. 기존의 방법에서 효율이 가장 낮은 0.1 ㎛ 내지 20 ㎛의 크기를 갖는 입자들에서 특히 높은 효율이 나타났다.

그러한 디자인은 여기서 유동 챔버(128)에 입구에서 낮은 유동 난류를 갖는 최적화된 속도 프로파일, 음향 분리 전 입자 덩어리짐 및/또는 합체를 향상시키기 위한 유동 챔버 전까지의 스크러빙 길이, 및 수집 덕트(133)에서 입자 제거를 돕기 위한 수집 소용돌이의 이용을 제공한다.

본 개시의 그러한 변환기 구성은 유체 유동에 수직인 정재파들을 포함하는 3차원 압력 필드를 생성한다. 압력 변화도는 그러한 파 방향의 음향영동력(acoustophoretic force)과 동일한 정도의 크기인 정재파 방향에 수직인(즉, 음향영동력이 유체 유동 방향에 평행한) 음향영동력을 생성할 정도로 충분히 크다. 이는, 기존의 장치들에서와 같이 수집 평면에서 단지 입자들을 트랩핑하는 것과는 반대로, 명확한 트랩핑 라인을 따라 그리고 유동 챔버에서 향상된 입자 트랩핑, 응집 및 수집을 가능하게 한다. 그러한 입자들은 정재파의 노드 또는 안티-노드들로 이동하는 시간을 충분히 가짐으로써, 입자들이 응집되고, 덩어리지며, 그리고/또 합체되고, 이후 비중 분리될 수 있는 영역들을 생성한다.

몇몇 실시예들에 있어서, 그러한 유체 유동은 1500까지의 레이놀즈 수(Reynolds number)를 갖는데, 즉 층류(laminar flow)가 발생한다. 산업에 있어 실제 적용의 경우, 그러한 레이놀즈 수는 보통 시스템을 통한 유동에 대해 10 내지 1500까지이다. 그러한 유체 동작에 대한 입자 움직임은 그 입자에 대해 1.0보다 훨씬 적은 입자 레이놀즈 수를 생성한다. 그러한 레이놀즈 수는 주어진 유동 필드에서 점성 효과에 대한 관성류 효과(inertial flow effect)의 비율을 나타낸다. 1.0 이하의 레이놀즈 수에 있어, 점성력은 그러한 유동 필드에서 지배적이다. 이는 전단력(shear force)이 그 유동에 걸쳐 현저한 상당한 댐핑(significant damping)을 제공한다. 점성력이 지배적인 이러한 유동은 스톡스 유동이라 부른다. 벽 굴곡화 및 유선형화는 그와 같은 조건 하에서는 그다지 중요치 않다. 이는 매우 끈적이는 유체의 유동 또는 MEMS 장치와 같은 매우 작은 통로에서의 유동과 관련된다.

그러한 큰 환형 플래넘은 도 4에 나타낸 바와 같이 중심선을 향해 안쪽으로 유체를 가속 및 지향시키는 입구 벽 노즐이 뒤따른다. 그러한 벽 굴곡은 프로파일에 큰 영향을 줄 것이다. 그러한 영역 집중은 유동 평균 속도를 증가시키나, 그것은 속도 프로파일을 결정하는 벽 굴곡이다. 그 노즐 벽 굴곡은 유동 유선형이고, 분리기에서 작은 굴곡 반경으로 디자인된다.

이제 음향 연동 필터링 장치에 사용된 초음파 변환기(들)를 좀더 상세히 기술한다. 도 5는 기존의 초음파 변환기의 단면도이다. 이러한 변환기는 하단부에 보호판(50), 에폭시층(52), 세라믹 크리스탈(54; 예컨대 PZT로 이루어진), 에폭시층(56), 및 백킹층(58)을 갖춘다. 상기 세라믹 크리스탈의 양측에는 전극이 존재하는데, 즉 양전극(61; 간단히 '양극') 및 음전극(63; 간단히 '음극')이 존재한다. 상기 에폭시층(56)은 백킹층(58)을 세라믹 크리스탈(54)에 부착한다. 그러한 전체 어셈블리는 예컨대 알루미늄으로 이루어지는 하우징(60) 내에 포함된다. 전기 어댑터(62; electrical adapter)는 상기 하우징을 통과하고 상기 세라믹 크리스탈(54)에 부착하기 위한 와이어용 커넥션을 제공한다. 통상, 백킹층은 댐핑을 부가하고 광범위한 주파수에 걸쳐 균일한 변위를 갖는 광대역 변환기를 생성하도록 디자인되고, 특정 진동의 고유-모드에서 여기를 억제하도록 디자인된다. 보호판은 보통 변환기가 방사하는 매질의 특성 임피던스에 잘 매칭시키기 위한 임피던스 변환기로서 디자인된다.

도 6은 본 개시의 초음파 변환기(81)의 단면도이다. 그러한 초음파 변환기(81)는 디스크 또는 판 형태로 형성되고, 알루미늄 하우징을 갖춘다. 그 압전 크리스탈은 페로브스카이트 세라믹 크리스탈의 덩어리이며, 각각 작은 4가 금속 이온, 보통 티타늄 또는 지르코늄, 격자의 좀더 큰 2가 금속 이온, 보통 납 또는 바륨, 및 O^2- 이온으로 이루어진다. 일 예로서, PZT(티탄산 지르콘산 연; lead zirconate titanate) 크리스탈(86)은 상기 변환기의 하단부를 규정하고, 하우징의 외부로부터 노출된다. 그러한 크리스탈은 상기 크리스탈과 하우징간 위치된 작은 탄성층(98), 예컨대 실리콘 또는 유사한 재료에 의해 그 둘레가 지지된다. 또 다른 방식에서는 보호층이 존재하지 않는다.

스크류(88)는 나사를 통해 하우징의 바디(82b)에 그 하우징의 알루미늄 상판(82a)을 부착시킨다. 상기 상판은 변환기에 파워를 공급하기 위한 커넥터(84)를 포함한다. PZT 크리스탈(86)의 상면은 절연물질(94)에 의해 분리된 양극(90) 및 음극(92)에 연결된다. 상기 전극들은 은 또는 니켈과 같은 소정의 전도성 물질로 이루어질 수 있다. 전기 파워는 크리스탈 상의 전극들을 통해 PZT 크리스탈에 제공된다. 그러한 크리스탈(86)은 백킹층 또는 에폭시층이 없다는 것을 알아야 한다. 또 다른 방식에서는 알루미늄 상판(82a)과 크리스탈(86)간 변환기에 에어 갭(87)이 존재한다(즉, 그 에어 갭은 완전히 빈 공간이다). 최소의 백킹층(58) 및/또는 보호판(50)이 도 7에 나타낸 바와 같이 일부 실시예들에 제공될 것이다.

그러한 변환기 디자인은 시스템의 성능에 영향을 줄 수 있다. 통상의 변환기는 백킹층 및 보호판에 결합된 세라믹 크리스탈을 갖춘 층화된 구조이다. 그러한 변환기가 정재파에 의해 제공된 높은 기계적인 임피던스로 로드되기 때문에, 보호판을 위한 통상의 디자인 가이드라인, 예컨대 정재파 적용을 위한 1/2 파장 두께 또는 방사 적용을 위한 1/4 파장 두께, 및 제조 방법은 적절하지 않을 것이다. 오히려, 본 개시의 일 실시예에서, 변환기에는 보호판 또는 백킹층 없이, 높은 Q-요소를 갖는 그 고유-모드들 중 어느 하나로 상기 크리스탈을 진동하게 한다. 그러한 진동의 세라믹 크리스탈 디스크 또는 판은 유동 챔버를 통해 유동하는 유체에 직접 노출된다.

그러한 백킹층의 제거(예컨대, 크리스탈 에어 백의 제조)는 또한 세라믹 크리스탈이 작은 댐핑으로 보다 높은 정도의 진동 모드(예컨대, 보다 높은 정도의 모드 변위)로 진동하게 한다. 백킹층이 있는 크리스탈을 갖춘 변환기에 있어서, 그 크리스탈은 피스톤과 같이 좀더 균일한 변위로 진동한다. 상기 백킹층의 제거는 크리스탈이 불균일한 변위 모드에서 진동하게 한다. 보다 높은 정도의 크리스탈의 모드 형태일 수록, 더 많은 노드 라인을 크리스탈이 갖는다. 노드에 대한 트랩핑 라인의 상관관계가 반드시 1 대 1일 필요는 없고, 보다 높은 주파수로 크리스탈을 활성화하는 것이 더 많은 트랩핑 라인을 반드시 생성하지 않을 지라도, 그러한 보다 높은 정도의 크리스탈의 모드 변위는 더 많은 트랩핑 라인을 생성한다.

몇몇 실시예들에 있어서, 상기 크리스탈은 그 크리스탈의 Q-요소에 최소로 영향을 미치는 백킹층을 가질 것이다. 그러한 백킹층은 크리스탈이 보다 높은 정도의 모드 형태로 진동하게 하고 높은 Q-요소를 유지하면서 그 크리스탈에 대한 어느 정도의 기계적인 지지를 제공하는 발사 나무, 폼, 또는 코르크와 같은 거의 음향적으로 투명한 재료로 이루어질 것이다. 상기 백킹층은 고체이거나, 또는 층에 걸쳐 구멍들을 갖춘 격자가 되며, 상기 격자는 특히 보다 더 높은 정도의 진동 모드에서 진동하는 크리스탈의 노드를 따르며, 이에 의해 나머지의 크리스탈이 자유롭게 진동되게 하면서 노드 위치에서 지지를 제공한다. 격자 가공 또는 음향적으로 투명한 재료의 목적은 크리스탈의 Q-요소를 저하시키지 않거나 또는 특정 모드 형태의 여기를 방해하지 않고 지지를 제공하는데 있다.

크리스탈이 유체와 직접 접촉하도록 배치하는 것은 또한 에폭시층 및 보호판의 댐핑 및 에너지 흡수 효력을 피함으로써 높은 Q-요소에 기여한다. 다른 실시예들은 호스트 유체와 접촉하는 납을 포함하는 PZT를 보호하기 위한 보호판 또는 보호면을 구비할 수 있다. 이것은 예컨대 혈액 분리와 같은 생물학적 적용에 바람직할 것이다. 그와 같은 적용은 크롬, 전해 니켈, 또는 무전해 니켈 또는 유리상 탄소와 같은 보호층을 사용했을 것이다. 또한 폴리(p-크실릴렌)(예컨대, 파릴렌)층 또는 다른 폴리머층을 적용하기 위해 화학기상증착이 사용될 수도 있다. 실리콘 또는 폴리우레탄과 같은 유기 및 생체 적합한 코팅이 보호면으로 사용될 수도 있다.

상기 제공된 시스템에 있어서, 그러한 시스템은 입자들이 초음파 정재파에 트랩되는 전압에서 동작한다. 상기 입자들은 1/2 파장으로 분리된 명확한 트랩핑 라인들에 수집된다. 각각의 노드 평면 내에서, 입자들은 최소의 음향 방사 포텐셜로 트랩된다. 음향 방사력의 축 성분은 포지티브 반대 요소를 갖는 입자들을 압력 노드 평면으로 드라이브하고, 반면 네가티브 반대 요소를 갖는 입자들은 압력 안티-노드 평면으로 드라이브된다. 상기 음향 방사력의 방사방향 또는 측면 성분은 입자들을 트랩, 응집, 및 비중 분리하는 힘이다. 통상의 변환기들을 이용하는 시스템에 있어서, 그러한 음향 방사력의 방사방향 또는 측면 성분은 통상 그 음향 방사력의 축 성분보다 어느 정도의 작은 크기이다. 반대로, 분리기에서의 횡방향력은 상기 축방향력 성분과 동일한 정도의 크기로 상당히 클 수 있으며, 1 cm/s까지의 선형 속도에서 유체 항력을 견디기에 충분하다. 상기 기술한 바와 같이, 균일한 변위를 갖는 피스톤과 같이 크리스탈이 효과적으로 이동하는 진동의 형태와 반대로 보다 높은 정도의 모드 형태로 변환기를 활성화함으로써 상기 횡방향력이 증가될 수 있다. 따라서 생성된 파의 타입들은 누설되기 쉬운 대칭의(압축 또는 신장이라고도 부르는) 램파(Lamb wave)들과 유사한 변위 프로파일을 갖는 합성파들로 특성화될 수 있다. 그러한 파들은 이들이 음향 정재파의 생성이 야기되는 물 층으로 방사되기 때문에 누설되기 쉽다. 대칭의 램파들은 다수의 정재파가 3-D 공간에서 생성되게 하는 압전 소자의 중립축에 대해 대칭인 변위 프로파일을 갖는다. 이러한 보다 높은 정도의 진동 모드들은 (1,1), (1,2), (2,1), (2,2), (2, 3), 또는 (m, n)를 포함할 수 있으며, 여기서 m 및 n은 1 또는 그 보다 크다. 그 음압은 변환기의 활성화 전압(즉, 구동 전압)에 비례한다. 전기 파워는 전압의 제곱에 비례한다.

몇몇 실시예들에 있어서, 변환기를 활성화하는 펄스화 전압 신호는 정현파형, 사각파형, 톱니파형, 또는 삼각파형을 가질 수 있으며, 500 kHz 내지 10 MHz의 주파수를 가질 수 있다. 상기 펄스화 전압 신호는 소정의 원하는 파형을 생성하는 펄스 폭 변조에 의해 활성화될 수 있다. 상기 펄스화 전압 신호는 또한 스트리밍을 없애기 위한 크기 또는 주파수 변조 시작/정지 성능을 가질 수도 있다.

상기 변환기의 크기, 형태, 및 두께는 이후 분리 효율에 영향을 미치는 각기 다른 여기 주파수에서 변환기 변위를 결정한다. 통상적으로, 상기 변환기는 두께 공진 주파수(1/2 파장)에 가까운 주파수에서 동작한다. 변환기 변위의 변화도는 통상 트랩될 입자들을 위한 더 많은 장소를 제공한다. 보다 높은 정도의 모드 변위들은 모든 방향의 음장에서 강한 변화도를 갖는 3차원 음향 정재파를 생성하고, 이에 의해 모든 방향에서 동일하게 강한 음향 방사력을 생성하여, 다수의 트랩핑 라인을 이끌며, 여기서 그러한 트랩핑 라인의 수는 상기 변환기의 특정 모드 형태와 관련된다.

음향 트랩핑력 및 분리 효율에 따른 변환기 변위 프로파일의 영향을 조사하기 위해, 여기 주파수 외에 모든 동일한 조건에 따라 1"×1" 정사각형 변환기를 이용하여 실험을 10번 반복했다. 도 8 상에 원형의 번호 1-9 및 문자 A로 나타낸 10개의 연속적인 음향 공진 주파수는 여기 주파수로 사용되었다. 조건은 30분의 실험 기간, 약 5-㎛ SAE-30 오일 방울의 1000 ppm 오일 응집, 500 ml/min의 유동률, 및 20W의 인가된 파워이다. 오일 방울은 오일이 물보다 밀도가 높기 때문에 사용되었고, 음향영동을 이용하여 물로부터 분리될 수 있다.

도 9는 오일 방울을 함유하는 물기둥에서 작동할 때 2.2 MHz 변환기 공진 부근의 주파수의 함수로서 그 변환기의 측정된 전기 임피던스 크기를 나타낸다. 최소의 변환기 전기 임피던스는 그 물기둥의 음향 공진에 대응하고 동작을 위한 포텐셜 주파수를 나타낸다. 수치 모델링은 변환기 변위 프로파일이 그러한 음향 공진 주파수에서 크게 변화되고, 이에 따라 음향 정재파 및 결과의 트랩핑력에 직접 영향을 미치는 것을 나타냈다. 그러한 변환기가 그 두께 공진에 가깝게 동작하기 때문에, 전극 표면의 변위는 본질적으로 위상 범위를 벗어난다. 그러한 변환기 전극들의 통상적인 변위는 균일하지 않고 여기 주파수에 따라 변한다. 일 예로서, 트랩된 오일 방울의 단일의 라인에 따른 하나의 여기 주파수에서, 그러한 변위는 전극의 중간에서 단일의 최대 변위를 갖고 변환기 에지 근처에서 최소의 변위를 갖는다. 또 다른 여기 주파수에서, 그러한 변환기 프로파일은 오일 방울의 다수의 트랩 라인을 이끄는 최대 다수를 갖는다. 보다 높은 정도의 변환기 변위는 포획된 오일 방울을 위한 다수의 안정된 트랩핑 라인 및 보다 높은 트랩핑력을 제공한다.

오일-물 에멀젼(emulsion)이 변환기에 의해 통과됨에 따라, 오일 방울의 트랩핑 라인이 관찰되어 특성화되었다. 그러한 특성화는 도 8에 나타낸 10개의 공진 주파수 중 7개에 대해, 도 9에 나타낸 바와 같이 유체 채널에 걸친 다수의 트랩핑 라인의 패턴 및 관찰 결과를 포함한다. 상기 변환기의 각기 다른 변위 프로파일들은 일반적으로 보다 높은 트랩핑력 및 더 많은 트랩핑 라인을 생성하는 변위 프로파일의 더 많은 변화도를 갖는 그 정재파에서의 각기 다른(더 많은) 트랩핑 라인을 생성할 수 있다.

상기 변환기(들)는 정재파 방향에 수직인 그리고 그 정재파 방향의 동일한 정도의 크기의 힘을 생성하는 압력 필드를 생성하는데 사용되고/되었다. 그러한 힘들이 대체로 동일한 정도의 크기일 경우, 0.1 ㎛ 내지 300 ㎛ 크기의 입자들은 좀더 효과적으로 덩어리짐의 영역("트랩링 라인") 쪽으로 이동될 것이다. 수직의 음향영동력 성분의 동일하게 큰 변화도 때문에, 변환기(130)와 반사기(132)간 정재파 방향의 일정한 위치에 위치되지 않은 "핫 스폿(hot spot)" 또는 입자 수집 영역이 존재한다. 핫 스폿은 최소의 음향 방사 포텐셜에 위치한다. 그와 같은 핫 스폿은 입자 수집 위치를 나타낸다.

도 10은 입자 반경에 따른 음향 방사력, 유체 항력, 및 부력의 스케일링(scaling)을 나타내는 로그-로그(log-log; 즉 모눈종이) 그래프(대수의 y-축, 대수의 c-축)이다. 실험에 사용된 통상의 SAE-30 오일 방울에 대한 계산이 행해졌다. 부력은 입자 볼륨에 종속되는 힘이며, 따라서 ㎛ 정도의 입자 크기에 대해서는 무시할 수 있으나, 수백 ㎛ 정도의 입자 크기에서는 성장되어 커진다. 유체 항력은 유체 속도에 따라 선형적으로 스케일링되며, 이에 따라 통상 ㎛ 크기의 입자에 대한 부력을 초과하나, 수백 ㎛ 정도의 좀더 큰 입자 크기에서는 무시할 수 있다. 음향 방사력 스케일링은 다르게 작용한다. 입자 크기가 작을 경우, 그 음향 트랩핑력은 입자의 볼륨에 따라 스케일링된다. 결국, 그 입자 크기가 성장되면, 그 음향 방사력은 더 이상 입자 반경의 세제곱으로 증가하지 않고, 소정의 임계 입자 크기로 빠르게 사라질 것이다. 입자 크기가 더 증가할 경우, 상기 음향 방사력은 다시 크기가 증가하지만 반대의 위상(그래프에는 나타내지 않음)이 된다. 이러한 패턴은 입자 크기를 증가시키기 위해 반복된다.

초기에, 부유물이 최초 작은 ㎛ 크기의 입자로 시스템을 통해 유동될 때, 정재파에 트랩될 입자에 대한 유체 항력 및 부력의 조합된 효력에 균형을 맞추기 위해 음향 방사력이 필요하다. 이는 도 10에서 R_c1으로 표기된 약 3.5 ㎛의 입자 크기에서 발생한다. 이 때 그 그래프는 모든 더 큰 입자들 또한 트랩된다는 것을 나타내고 있다. 따라서, 작은 입자들이 정재파에 트랩될 때, 입자 합체/응집/집합/덩어리짐이 일어나, 효과적인 입자 크기의 지속적인 성장을 제공한다. 그러한 입자 크기가 성장함에 따라, 큰 입자들이 음향 방사력을 감소시키게 하도록 그 음향 방사력이 입자를 반사한다. 입자 크기 성장은 호스트 유체에 대한 입자들의 상대적 밀도에 따라 그 입자들이 상승 또는 가라앉는 크기인 제2임계 입자 크기(R_c2)에 따라 나타난 부력/중력이 지배적이 될 때까지 계속된다. 따라서, 도 10은 작은 입자들이 어떻게 지속적으로 정재파에 트랩되고, 더 큰 입자 또는 응집물로 성장한 후, 최종적으로 증가된 부력/중력에 따라 상승 또는 가라않는지를 설명한다.

생물학적인 적용에 있어서, 시스템의 모든 요소(예컨대, 반응 용기, 바이오리액터로 그리고 그로부터 이어지는 배관, 온도-조절 재킷 등)들이 서로 분리되며 사용후 버릴 수 있을 것이라 생각된다. 또한 변환기들의 주파수는 주어진 파워에 대한 최적의 효율을 얻기 위해 변경될 수 있다.

다음의 예들은 본 개시의 장치, 요소, 및 방법들을 기술하기 위해 제공되었다. 그러한 예들은 단지 기술하기 위한 것일 뿐 거기에 기술된 재료, 조건, 또는 프로세스 파라미터들로 그 개시를 한정하려는 것은 아니다.

예들

예 1

0.60 mills(15.24 ㎛s)의 두께를 갖는 폴리올레핀 열 수축 필름은 유체-에어 인터페이스를 형성하기 위해 음향적으로 투명한 필름으로서 사용되었고, 빈 변환기 하우징을 이용하여 적소에 샌드위치되었다. 이러한 두께는 변환기가 2.2 MHz의 주파수에서 동작될 때 파장의 1/50이다. 도 3a는 테스트 장치의 사진이다.

도 3b는 동작 동안 플라스틱 필름-에어 인터페이스 반사기의 사진이다. 5×5 트랩핑 라인 모드의 동작은 광학적으로도 투명한 그러한 플라스틱 필름을 통해 볼 수 있다. 백색의 트랩핑 라인들은 플라스틱 필름을 통해 볼 수 있다. 그러한 장치의 전체적인 효율은 강철 반사기를 사용하는 것에 비해 단지 3%만 떨어졌으며, 그것은 측정 에러의 범위 내에 속한다.

예 2

음향적으로 투명한 박막 필름(170)은 초음파 변환기의 압전 크리스탈(172; 1인치×1인치 치수)의 면에 부착되었다. 2개의 다른 플라스틱 박막 필름이 사용되었는데, 즉 하나는 약 60 ㎛ 두께이고 또 하나는 약 350 ㎛ 두께이다. 초음파 전달 젤의 박막층(174)은 상기 박막 필름과 크리스탈 면 사이에 에어 포켓이 없는 것을 보장하기 위해 사용되었다. 도 11은 정사각형 변환기의 사진이고, 결과 구조의 도면이다.

3가지 타입의 반사기, 즉 강철 반사기, 약 60 ㎛ 두께의 박막 플라스틱 필름 반사기(R-ATF), 및 약 350 ㎛ 두께의 박막 플라스틱 필름 반사기(R-TBC)가 테스트되었다. 3가지의 다른 타입의 압전 크리스탈, 즉 약 60 ㎛ 두께의 플라스틱 박막 필름 커버를 갖는 크리스탈(C-ATF), 약 350 ㎛ 두께의 플라스틱 박막 필름 커버를 갖는 크리스탈(C-TBC), 및 비코팅 감마 소독된 크리스탈(UC)이 사용되었다.

이들 크리스탈/반사기 조합은 나타낸 바와 같이 개시의 탁도 및 2억개 세포/mL를 갖는 3% 이스트 피드(yeast feed)의 분리의 효력을 결정하기 위해 테스트되었다. 그러한 피드 유동률은 30 ml/min이고, 응집물 산출은 5 mL/min이며, 침투물 산출은 25/mL/min였다. 달리 나타내지 않는 한 크리스탈에 대한 파워는 7-11 와트(watt)이고, 그 주파수는 2.2455 MHz였다. 350 ㎛ 두께 필름은 이러한 주파수에서 파장의 약 1/2 두께였다.

30분 후, 응집물, 침투물, 및 농축물이 측정되었다. 응집물은 일부 유체와 함께 그 응집된 이스트를 함유하고 있는 장치를 빠져나가는 부분이다. 침투물은 대개 훨씬 낮은 이스트의 응집물과 함께 유동되는 상기 장치를 빠져나가는 필터된 부분이다. 농축물은 동작 후 상기 장치에 남겨진 잔여물이다.

그러한 결과가 이하의 표 1에 제공되었다.

표 1

여기서 보는 바와 같이, 그러한 탁도가 침투물에서 크게 감소되고 응집물에서 크게 증가되는데, 이는 시스템의 효율성을 나타낸다.

본 개시는 예시의 실시예들과 관련하여 기술되었다. 분명히, 상기한 상세한 설명을 읽고 이해함으로써 다른 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 본 개시는 수반된 청구항 또는 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 그와 같은 변형 및 변경들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (21)

1. 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖춘 유동 챔버;
   상기 유동 챔버의 벽에 위치되고, 상기 유동 챔버에서 다차원 음향 정재파를 생성하기 위해 전압 신호에 의해 활성화된 압전 재료를 포함하는 적어도 하나의 초음파 변환기; 및
   적어도 하나의 초음파 변환기에 대향하는 벽에 위치되고, 반사기로서 작용하는 압력 방출 경계를 제공하는 박막 구조를 구비한, 장치.
2. 청구항 1에 있어서,
   박막 구조는 플라스틱 필름인, 장치.
3. 청구항 2에 있어서,
   상기 플라스틱 필름은 올레핀, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에스테르, 폴리스틸렌, 폴리아미드, 셀룰로스, 아이오노머, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐리덴 플루오르, 폴리비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 비닐 아세테이트, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 및 그 조합물을 포함하는 그룹에서 선택된 재료로 이루어진, 장치.
4. 청구항 1에 있어서,
   박막 구조는 투명한, 장치.
5. 청구항 1에 있어서,
   박막 구조는 평평한, 장치.
6. 청구항 1에 있어서,
   박막 구조는 적어도 하나의 초음파 변환기에 의해 방출된 파장의 1/2 또는 그보다 작은 두께를 갖는, 장치.
7. 청구항 1에 있어서,
   초음파 변환기는 압전 재료를 포함하는 하우징을 포함하는, 장치.
8. 청구항 7에 있어서,
   압전 재료는 백킹층을 갖지 않은, 장치.
9. 청구항 7에 있어서,
   압전 재료는 음향에 투명한 재료에 의해 백킹되는, 장치.
10. 청구항 9에 있어서,
    음향에 투명한 재료는 발사 나무, 코르크, 또는 폼인, 장치.
11. 청구항 9에 있어서,
    음향에 투명한 재료는 1인치까지의 두께를 갖는, 장치.
12. 청구항 9에 있어서,
    음향에 투명한 재료는 격자의 형태인, 장치.
13. 청구항 7에 있어서,
    초음파 변환기는 유동 챔버 내에 유체와 접촉하는 면을 가지며, 상기 면은 크롬, 전해 니켈, 무전해 니켈, p-크실릴렌, 유리상 탄소, 또는 우레탄으로 이루어지는 보호층이 코팅되는, 장치.
14. 청구항 1에 있어서,
    압전 재료는 세라믹 크리스탈인, 장치.
15. 청구항 1에 있어서,
    환형 플래넘을 이끄는 장치 입구;
    상기 장치 입구 하류의 굴곡진 노즐 벽;
    상기 환형 플래넘에 의해 둘러싸인 수집 덕트; 및
    상기 굴곡진 노즐 벽을 유동 챔버 입구에 결합하는 연결 덕트를 더 포함하는, 장치.
16. 청구항 1에 있어서,
    유동 챔버의 폭에 걸치는 다수의 변환기를 포함하는, 장치.
17. 호스트 유체로부터 제2유체 또는 입자를 분리하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    장치를 통해 호스트 유체와 제2유체 또는 입자의 혼합물을 유동시키는 단계; 및
    상기 호스트 유체로부터 제2유체 또는 입자를 응집, 집합, 및 합체하고 계속해서 비중 분리하기 위해 다차원 음향 정재파에 입자 또는 제2유체의 더 작은 입자를 포획하는 단계를 포함하고,
    상기 장치는:
    적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖춘 유동 챔버;
    상기 유동 챔버의 벽에 위치되고, 상기 유동 챔버에서 다차원 음향 정재파를 생성하기 위해 전압 신호에 의해 활성화된 압전 재료를 포함하는 적어도 하나의 초음파 변환기; 및
    상기 적어도 하나의 초음파 변환기에 대향하는 벽에 위치되고, 반사기로서 작용하는 압력 방출 경계를 제공하는 박막 구조를 포함하는, 호스트 유체로부터 제2유체 또는 입자를 분리하는 방법.
18. 청구항 17에 있어서,
    입자는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, NS0 융합 세포, 아기 햄스터 신장(BHK) 세포, 곤층 세포, 또는 인간 세포인, 호스트 유체로부터 제2유체 또는 입자를 분리하는 방법.
19. 청구항 17에 있어서,
    호스트 유체는 유동 챔버를 통해 지속적으로 유동되는, 호스트 유체로부터 제2유체 또는 입자를 분리하는 방법.
20. 청구항 17에 있어서,
    다차원 음향 정재파는 축방향력 및 횡방향력을 가지며, 상기 횡방향력은 상기 축방향력과 동일한 크기인, 호스트 유체로부터 제2유체 또는 입자를 분리하는 방법.
21. 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 갖춘 유동 챔버;
    유동 챔버의 벽에 위치되고, 상기 유동 챔버에서 다차원 음향 정재파를 생성하기 위해 전압 신호에 의해 활성화된 압전 재료를 포함하는 적어도 하나의 초음파 변환기; 및
    적어도 하나의 초음파 변환기에 대향하는 벽에 위치되고, 반사기로서 작용하는 압력 방출 경계를 제공하는 박막 구조를 구비하며,
    장치가 -0.1 내지 -1.0의 음향 반사 계수를 갖는, 장치.

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