KR20160133069A - 양친성 폴리에테르-폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 유화제 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 친수성 블록으로서 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)[methoxy poly(ethylene glycol)]을 포함하고, 소수성 블록으로서 폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)[poly(ε-caprolactone-co-L-lactide)]를 포함하는 양친성(amphiphilic) 블록 공중합체를 포함하는 유화제를 제공한다. 본 발명의 양친성 블록 공중합체는 결정화도가 낮아짐으로써 극성 오일 뿐만 아니라 비극성 오일에서도 균일한 크기의 나노에멀젼을 형성하고 분산 안정성을 나타내었으며, 상온 및 물리적 스트레스 하에서도 안정한 효과가 있다. 따라서 본 발명의 양친성 블록 공중합체는 종래 유화제보다 응용범위가 넓은 이점이 있다.

Description

양친성 폴리에테르-폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 유화제 및 이의 제조방법{Emulsifier Comprising Amphiphilic Polyether-polyester Block Copolymers and Methods for Preparing the Same}

본 발명은 양친성 폴리에테르-폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 유화제 및 상기 유화제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

계면 활성제는 에멀젼의 안정화에 기여하고, 유기상 및 수상 사이의 계면 에너지를 줄일 수 있다. 에멀젼 안정화는 정전기적 상호 작용, 입체 장애, 마란 고니 효과 및 기계적 힘을 포함하는 여러 분자의 상호 작용에 의해 제어된다[1-3]. 평형에서 작은 분자량의 계면 활성제의 분포는 계면에서 탈착 속도에 대한 흡착의 비율에 의해 결정된다. 따라서, 상대적으로 유리 계면 활성제가 다수가 되기 위해서는 액적 표면에 결합된 계면 활성제의 수를 늘려야 하고, 이는 에멀젼의 안정화에 매우 중요하다. 그러나 생체막 분해, 단백질 변성, 지질 추출 및 세포 독성을 포함하는 유리 계면활성제의 유해한 활성 때문에 특히 생물학적 적용을 위해서는 이러한 유리 계면 활성제의 다량 사용을 피하는 것이 바람직하다.

중합성 유화제는 훨씬 낮은 임계 미셀 농도(CMC: critical micelle concentration), 생물학적 불활성, 우수한 화학적 및 구조적 안정성, 손쉬운 표면 개질 및 자극-반응 특성을 가질 수 있기 때문에 저분자량의 계면활성제에 대한 대안책으로서 관심이 증가되고 있다[7-13]. 일반적으로, 중합성 유화제의 연속상에 노출되어 있는 코로나 부분(corona segment)이 널리 연구되고 있는데, 이는 입체 장애가 에멀젼 안정화의 주요 메커니즘으로 알려져 있기 때문이다. 경계면에서의 중합체 사슬의 분자 형태도 계면 활성 및 구조적 안정성을 위한 중요한 요소로 고려되고 있다. 특히, 분산된 액적으로의 중합체 사슬의 침투 깊이가 정착 중합체 사슬과 용매 분자 사이의 불리한 상호작용을 감소시키고 코로나 중합체 사슬의 형태를 제한하여 분산상과의 상호작용을 감소시킴으로써 에멀젼의 안정화에 크게 영향을 미칠 수 있다[14-17]. 따라서 에멀젼이 성공적으로 안정화되기 위하여 코로나 부분이 수상으로 더 확장되어야 하는 반면, 중합성 유화제의 정착 부분은 분산상에서 높은 수용성이 필요함이 일반적으로 받아들여지고 있다.

그러나 본 발명자들의 최근의 연구는 실리콘 수중유형(oil-in-water) 에멀젼이 상술한 개념에 완전히 상반된 방식으로 효과적으로 안정화될 수 있음을 보였다[18]. 중합성 유화제로?서, 본 발명자들은 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(ε-카프로락톤)(mPEG-b-PCL: methoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(ε-caprolactone))를 채용하였는데, 여기서 PCL은 유상 및 수상 모두에 불용성인 소수성 블록으로 작용하고, 그 결과 O/W 계면에서 블록 공중합체의 고체화를 야기한다. 비록 mPEG-b-PCL은 주위 온도에서 일반적으로 사용되는 오일에 불용성이지만, 60℃ 주변에서는 에탄올에 용해될 수 있고, 같은 온도에서 실리콘 오일에 매우 잘 혼화됨을 발견하였다. 실리콘 오일의 혼합물과 중합체 용액이 수용액에 분산될 때, mPEG-b-PCL은 계면에서 준고체, 양친매성 나노구조물을 형성하고 끝으로 실리콘 수중유형 에멀젼을 안정화하였다[18]. mPEG-b-PCL로 나노에멀젼 제조에서의 후속 연구에서 오일의 종류(예컨대, 실리콘 오일, 탄화수소 오일 및 에스테르 오일)가 나노에멀젼의 형성 및 분산 안정화에 크게 영향을 미침을 발견하였다[19]. 안타깝게도, 유화제로서의 mPEG-b-PCL의 적용은 상대적으로 실리콘 오일 및 다른 에스테르 오일과 같은 극성 오일에 제한된다. 반면, 비극성 오일(예컨대, 유동 파라핀(LP: liquid paraffin), 도데센(dodecene), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate))은 다양한 유화 조건 하에서 매우 불안정했다. 오일과 PCL 블록의 상호 작용의 차이는 O/W 계면에서 블록 공중합체의 형성 및 분포에 중요한 것으로 보이지만, 이러한 차이와 관련된 물질의 특성 및 상호작용은 아직 불명확하다.

본 발명에서, 본 발명자들은 O/W 나노에멀젼의 형성과 분산 안정성에 양친 성 블록 공중합체의 소수성 블록의 영향을 조사하였다. 친수성 블록으로서의 mPEG에 ε-카프로 락톤(CL: ε-caprolactone) 및 L-락티드(LL: L-lactide)의 공중합에 의하여 신규한 양친매성 블록 공중합체 시리즈를 합성하여 소수성 블록을 형성하였고, 그 결과 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)(mPEG-b-PCLL: methoxy poly(ethylene glycol)-block-poly(ε-caprolactone-co-L-lactide))를 얻었다. 두 소수성 성분은 모두 생분해성 및 생체적합성은 생체의학 및 약제학적 적용이 잘 확립되어 있다[10, 20-21]. 본 발명에서는 상대적으로 CL에 대한 LL의 저분자량 비율(0-12 중량%)을 갖는 PCLL에 특히 초점을 맞추었다. 분자량, 화학 조성 및 상기 합성된 블록 공중합체의 열적 특성을 결정하고, 화장품 및 개인 위생 제품에 널리 사용되는 실리콘, 에스터 및 탄화수소 오일을 이용하여 계면 특성을 조사하였다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 계면활성제 대용을 위한 중합성 유화제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 친수성 블록으로서 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)[methoxy poly(ethylene glycol)]을 포함하고, 소수성 블록으로서 폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)[poly(ε-caprolactone-co-L-lactide)]를 포함하는 양친성(amphiphilic) 블록 공중합체가 극성 오일 뿐만 아니라 비극성 오일에서도 나노에멀젼을 안정화시켜 유화제로서 사용될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 친수성 블록으로서 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)을 포함하고, 소수성 블록으로서 폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)를 포함하는 양친성 블록 공중합체를 포함하는 유화제를 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 유화제의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 유화제를 포함하는 화장료 조성물 또는 의약외품 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 친수성 블록으로서 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)[methoxy poly(ethylene glycol)]을 포함하고, 소수성 블록으로서 폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)[poly(ε-caprolactone-co-L-lactide)]를 포함하는 양친성(amphiphilic) 블록 공중합체를 포함하는 유화제를 제공한다.

본 발명자들은 계면활성제 대용을 위한 중합성 유화제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 친수성 블록으로서 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)[methoxy poly(ethylene glycol)]을 포함하고, 소수성 블록으로서 폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)[poly(ε-caprolactone-co-L-lactide)]를 포함하는 양친성(amphiphilic) 블록 공중합체가 극성 오일 뿐만 아니라 비극성 오일에서도 나노에멀젼을 안정화시켜 유화제로서 사용될 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 주요한 특징은 친수성 블록으로서 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)을 포함하고, 소수성 블록으로서 폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)를 포함하는 양친성 블록 공중합체가 오일의 종류에 관계 없이 나노에멀젼을 안정화시켜 유화제로 사용할 수 있는 것이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다:

화학식 1

상기 화학식 1에서, l, m 및 n은 각각 독립적으로 양의 정수이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)(mPEG-b-PCLL: methoxy poly(ethylene glycol)-block-poly(ε-caprolactone-co-L-lactide))이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 L-락티드는 상기 블록 공중합체 100 중량부에 대하여 0.1-20 중량부로 포함된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 L-락티드는 상기 블록 공중합체 100 중량부에 대하여 0.1-15 중량부, 0.1-10 또는 0.1-8 중량부로 포함된다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 L-락티드는 상기 블록 공중합체의 소수성 블록 100 중량부에 대하여 0.1-20 중량부로 포함된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 L-락티드는 상기 블록 공중합체 100 중량부에 대하여 0.1-15 중량부, 0.1-12 또는 0.1-9 중량부로 포함된다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 수평균 분자량이 10000-3000이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 수평균 분자량이 10000-25000, 10000-20000, 11000-20000 또는 11000-18000이다.

본 발명의 블록 공중합체와 구성이 유사한 공중합체가 대한민국 등록특허 10-0527408호에 개시되어 있으나, 의료용 재료로서의 용도만이 개시되어 있어 유화제로서의 사용은 신규하다. 또한, 상기 등록특허의 블록 공중합체는 락티드:카프로락통의 무게 비율이 7:3 내지 3:7이며, 상기 공중합체의 수평균 분자량도 45300 내지 72800으로 본원발명의 블록 공중합체와 상이한바, 본 발명자들은 신규한 블록 공중합체의 신규한 용도를 확인하였다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 임계 미셀 농도가 2.0×10^-4gL^-1 내지 10.0×10^-4gL^-1이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 임계 미셀 농도가 2.0×10^-4gL^-1 내지 8.0×10^-4gL^-1, 2.0×10^-4gL^-1 내지 6.0×10^-4gL^-1, 3.0×10^-4gL^-1 내지 6.0×10^-4gL^-1 또는 3.0×10^-4gL^-1 내지 5.0×10^-4gL^-1이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 임계 미셀 농도가 30×10^-4gL^-1 내지 10.0×10^-4gL^-1 또는 3.0×10^-4gL^-1 내지 8.0×10^-4gL^-1이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 30-120 nm 직경의 응집체를 형성한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 30-100 nm, 50-100 nm, 50-90 nm, 60-90 nm 또는 70-90 nm 직경의 응집체를 형성한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 소수성 블록의 녹는점이 40.0-53.5℃이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 블록 공중합체는 소수성 블록의 녹는점이 40.0-53.0℃, 43.0-53.0℃ 또는 45.0-53.0℃이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 유화제는 극성 오일 또는 비극성 오일을 안정화시킨다.

종래 유화제로 사용되고 있는 mPEG-b-PCL[메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)-b-폴리(ε-카프로락톤)]은 본 발명의 블록 공중합체와 상이하게 소수성 블록에 L-락티드를 포함하지 않으며, 유화제로서의 mPEG-b-PCL의 적용은 상대적으로 실리콘 오일 및 다른 에스테르 오일과 같은 극성 오일에 제한된다. 즉, 상기 mPEG-b-PCL을 유화제로 사용하였을 경우 비극성 오일(예컨대, 유동 파라핀(LP), 도데센(dodecene), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate))은 다양한 유화 조건 하에서 매우 불안정했다. 반면, 하기 실시예에서 입증한 바와 같이 본 발명의 mPEG-b-PCLL은 비극성 오일(LP 및 CEH)에서도 유화제로 적용이 가능함을 알 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 메톡시 폴리(에틸렌글리콜), ε-카프로락톤 및 L-락티드를 혼합하는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)의 결과물의 고리 열림 중합반응에 의하여 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)를 제조하는 단계를 포함하는 유화제의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 방법을 각각의 단계 별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:

단계 (a): 메톡시 폴리 (에틸렌글리콜), ε- 카프로락톤 및 L - 락티드 혼합

본 발명에 따르면, 우선 메톡시 폴리(에틸렌글리콜), ε-카프로락톤 및 L-락티드를 혼합한다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (a)의 L-락티드의 중량은 본 발명의 단계 (a)의 ε-카프로락톤 및 본 발명의 단계 (a)의 L-락티드의 혼합물 100 중량부에 대하여 0.1-20 중량부이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (a)의 L-락티드의 중량은 본 발명의 단계 (a)의 ε-카프로락톤 및 본 발명의 단계 (a)의 L-락티드의 혼합물 100 중량부에 대하여 0.1-17, 0.1-15, 0.1-13 중량부이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 단계 (a)의 L-락티드의 중량은 본 발명의 단계 (a)의 ε-카프로락톤 및 본 발명의 단계 (a)의 L-락티드의 혼합물 100 중량부에 대하여 1-20, 1-15, 2-15, 2-13, 2.5-13 또는 2.5-12.5 중량부이다.

단계 (b): 메톡시 폴리 (에틸렌글리콜)-블록- 폴리(ε-카프로락톤-코- L -락티드)를 제조

단계 (a) 실시 이후, 단계 (a)의 결과물의 고리 열림 중합반응을 실시하여 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드) 공중합체를 제조한다.

본 발명의 방법은 본 발명의 유화제를 제조하는 방법으로, 유화제에 포함되는 양친성 블록 공중합체, 이의 친수성 블록 및 소수성 블록이 동일하기 때문에 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 유화제를 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 화장료 조성물은 스킨, 세럼, 로션, 에멀전, 크림, 에센스, 화장수, 파운데이션, 팩, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 스프레이 및 파우더로 구성된 군으로부터 선택된 제형을 갖는다.

발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은, 본 발명의 유화제 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다. 또한, 상기 화장료 조성물은 그 효과를 증진시키기 위하여 피부 흡수 촉진 물질을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 오일, 파우더 및 스프레이 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 치약, 구강청정제와 같은 의약외품 조성물로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 유화제를 포함하는 조성물의 적용에는 특별한 제한이 없으며, 예를 들면 샴푸, 린스 또는 바디클렌져 등의 세정료, 헤어토닉, 젤 또는 무스 등의 정발제, 양모제 또는 염모제등의 모발용 조성물에 폭넓게 적용 가능하다.

본 발명의 화장료 조성물 및 의약외품 조성물은 본 발명의 유화제, 유화제에 포함되는 양친성 블록 공중합체, 이의 친수성 블록 및 소수성 블록이 동일하기 때문에 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(1) 본 발명은 친수성 블록으로서 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)[methoxy poly(ethylene glycol)]을 포함하고, 소수성 블록으로서 폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)[poly(ε-caprolactone-co-L-lactide)]를 포함하는 양친성(amphiphilic) 블록 공중합체를 포함하는 유화제 및 이의 제조방법을 제공한다.

(2) 본 발명은 본 발명의 유화제를 포함하는 화장료 조성물 또는 의약외품 조성물을 제공한다.

(3) 본 발명의 양친성 블록 공중합체는 결정화도가 낮아짐으로써 극성 오일 뿐만 아니라 비극성 오일에서도 균일한 크기의 나노에멀젼을 형성하고 분산 안정성을 나타내었으며, 상온 및 물리적 스트레스 하에서도 안정한 효과가 있다.

(4) 따라서 본 발명의 양친성 블록 공중합체는 종래 유화제보다 응용범위가 넓은 이점이 있다.

도 1a는 mPEG-b-PCLL(P12)의 화학구조를 NMR 스펙트럼과 함께 나타낸 것이다.
도 1b는 두 번째 히팅 스캔의 DSC 다이아그램을 나타낸다.
도 1c는 탈컨볼루션 피크(녹색)와 함께 mPEG-b-PCLL의 두 번째 히팅 스캔의 DSC 다이아그램(A) 및 (A)로부터의 소수성 블록의 탈컨볼루션 흡열피크(endothermic peak)(B)를 나타낸다.
도 1d는 mPEG-b-PCLL의 엔탈피 및 녹는점을 나타낸다.
도 2는 탈이온수 내 미셀-유사 중합체 응집체의 중합체 농도 함수로서 형광 강도 비율(I372/I383)(A), CMC(B), 크기 분포(C) 및 유체역학적 직경(D)을 나타낸다.
도 3a는 본 발명에서 사용된 오일의 화학구조를 나타낸다.
도 3b는 상이한 오일 내 80℃ 및 상온(25℃)에서의 P0 및 P12의 상이한 용해도를 나타낸 사진이다.
도 3c는 P0 및 P12에 의한 흡수된 오일의 중량 퍼센트를 나타낸다.
도 3d는 오일에 의하여 습윤된 P0 및 P12의 DSC 다이아그램을 나타낸다.
도 3e는 오일에 의하여 습윤된 P0 및 P12의 DSC 1,2차 순환분석 결과를 나타낸다.
도 4는 유화 한시간 후 mPEG-b-PCLL(P3, P6 및 P12)에 의하여 안정화된 다양한 O/W 나노에멀젼의 유체역학적 직경(A) 및 P0 및 P12에 의하여 안정화된 PTM 및 LP 나노에멀젼의 각각의 크기 분포(B)를 나타낸다.
도 5는 P0 및 P12에 의하여 안정화된 PTM, ODO, CEH 및 LP 나노에멀젼의 TEM 이미지를 나타낸다. 스케일바 = 100 또는 50 nm.
도 6은 P0 및 P12에 의하여 안정화된 나노에멀젼을 상온에서 12일까지 인큐베이션 하였을 때의 유체역학적 직경(Hydrodynamic diameter)을 나타낸다.
도 8은 mPEG-b-PCLL이 비극성 오일의 나노에멀젼을 안정화시키는 모식도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 “%“는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.

실험재료 및 실험방법

실험재료

메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)(mPEG: Methoxy poly(ethylene glycol), 5 kDa), 카프로락톤(CL: caprolactone), L-락티드(LL: L-lactide), 틴(II) 2-에틸헥사노에이트(Sn(Oct)2: tin(II) 2-ethylhexanoate, 95%), 디클로로메탄(DCM: dichloromethane) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO: dimethyl sulfoxide)는 시그마社(Sigma-Aldrich, 미국)에서 구입하였다. 디옥타노일-데카노일-글리세롤(ODO: Dioctanoyl-decanoyl-glycerol), 페닐 트리메치콘(PTM: phenyl trimethicone), 세틸 에틸헥사노에이트(CEH: cethyl ethylhexanoate) 및 유동 파라핀(LP: liquid paraffin)는 신에츠 화학(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd, 일본)에서 구입하였다.

mPEG-b- PCLL 합성 및 분석

mPEG-b-PCLL를 합성하기 위하여 고리 열림 중합(Ring opening polymerization)을 수행하였다. 간략하게, 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 정량된 mPEG, CL, LL 및 Sn(Oct)₂를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -25℃에서 10분 동안 고체화시키고, 실온에서 30분 동안 유지시킨 후, 단단히 봉합하고, 120℃로 가열하여 중합을 시작하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 자석으로 교반하였다. mPEG에 대한 단량체의 중량비는 1.2로 유지하였고, Sn(Oct)₂에 대한 단량체의 중량비는 2000:1이었다. 합성된 중합체를 디클로로메탄에 용해시킨 후 미리 냉각시킨 메탄올(-25℃)로 침전시킨 후 침전물을 원심분리에 의하여 수집하였다. 생산물의 정제를 위하여 상기 절차를 3번 반복하였다. 마지막으로, 생산물을 실온에서 공기 건조시킨 후 분말로 제분하고 진공 하에서 24시간 동안 건조시켰다. 용매 CDCl3을 이용하여 300 MHz에서 수행하여 Bruker NMR로 25℃에서 1H 핵 자기 공명(NMR: nuclear magnetic resonance) 스펙트럼을 획득하였다. 내부 기준으로 테트라메틸실란을 이용하여 화학적 이동(Chemical shifts)을 ppm으로 측정하였다. 젤 투과 크로마토그래피(GPC: gel permeation chromatography)를 이용하여 합성된 중합체의 분자량을 결정하였다. 크기 배제 컬럼으로 세 개의 PLgel 컬럼 시리즈(300 × 7.5 mm, 구멍 크기 = 10³, 10⁴ 및 10⁵ Å)를 이용하여 1.0 mL min^-1에서 Agilent 110 시리즈(Agilent Technologies, 미국)로 구성된 고성능액체크로마토그래피(HPLC: high performance liquid chromatography) 및 굴절률 검출기(refractive index detector)를 가동하였다. 등용매 이동상으로 테트라히드로퓨란을 이용하였고, 교정 표준(calibration standard)으로 단분산 폴리스티렌(monodisperse polystyrene, Polysciences, Inc., 미국)을 이용하였다. 시차 주사 열랑 분석법(DSC:　differential scanning calorimetry, DSC 204 F1 Phoenix, Netzsch-Geratebau GmbH, 독일)을 이용하여 상기 합성 중합체의 열특성을 분석하였다. 10℃ min^-1의 스캔 속도로 -50℃ 내지 200℃ 사이에서 열 스캔 및 냉각 스캔을 2 주기 수행하였다. 두 번째 가열에서 데이터를 분석하였고, 흡열 과정의 엔탈피를 결정하였다.

mPEG-b- PCLL 의 미셀 -유사 응집체 제조 및 분석

미셀-유사 중합체 응집체를 제조하기 위해, 10 mg의 중합체 분말을 1 mL DMSO에 용해시킨 후, 상기 중합체 용액을 강하게 교반하면서 10 mL 탈이온수를 첨가 하였다. 상기 제조된 용액을 실온에서 2일 동안 과량의 탈이온수에 대하여 투석하였다. 종래의 보고[22]와 같이 CMC를 결정하기 위하여, 탈이온수로 단계 희석을 통하여 다른 농도로 미셀-유사 응집체를 제조하였다. 20 ml 에탄올로 2 mg 피렌(pyrene)을 용해하고, 최종 농도가 4 × 10^-4 mg mL^-1이 되도록 탈이온수로 희석 하였다. 이어서, 100 μL 피렌 용액을 900 μL mPEG-b-PCLL 미셀-유사 응집체에 첨가하였다. 석영 셀(quartz cell)을 이용하여 형광 분광 광도계(a fluorescence spectrophotometer) F7000(Hitachi, 일본)로 형광을 측정하였다. 332 nm에서 여기로 350 nm에서 450 nm까지 형광 스펙트럼을 기록하였다. 스캔 속도는 240 nm min^{- 1}였고, 여기 및 방사 모두 슬릿 폭은 5 nm였다. 372 nm 및 383 nm에서의 피크 강도를 수집하고, 그 비율(I₃₇₂/I₃₈₃)을 중합체 농도의 함수로 기록하였다. 시그모이드 함수(Boltzmann type) 맞춤 곡선을 이용하여 CMC 값을 계산하였다. 제타 전위 & 입자 크기 분석기 ELSZ-1000(Otsuka Electronics Co., Ltd., 일본)를 이용하여 동적 레이저 광산란(DLS: dynamic laser light scattering)에 의해 25℃에서 미셀-유사 중합체 응집체의 크기 분포를 측정 하였다.

상이한 오일에서의 mPEG-b- PCLL 의 습윤성

100 mg mPEG-b-PCLL을 1 g 오일(ODO, PTM, CEH 및 LP)이 포함된 바이알에 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 유지시킨 후, 격렬하게 교반하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각하였다. 이후, 상기 혼합물에서 분리된 오일을 조심스럽게 꺼내고, 중합체 내로 흡수된 오일 중량을 측정하였다.

O/W 나노에멀젼 제조 및 분석

15분 동안 욕조형 초음파파쇄기를 사용하여 10 mg mPEG-b-PCLL 및 100 mg 오일을 1 mL 아세톤에 완전히 용해시켰다. 이후, 상기 용액을 실온에서 약 600 rpm으로 10 mL 탈이온수에 천천히 적하하였다. 아세톤을 완전히 증발시키기 위하여 40℃에서 24시간 동안 상기 혼합물을 교반하였다. DLS를 이용하여 25℃에서 제조된 나노에멀젼의 크기 분포를 측정하였다. 투과 전자 현미경(TEM)으로 제조된 나노에멀젼을 관찰하기 위하여, 5 μL 나노에멀젼 시료를 10 μL의 1% 우라닐 아세테이트와 혼합하여 음성 염색하였다. 이후, 상기 혼합물을 탄소-코팅 구리 그리드(Ted Pella, Inc., 미국)에 위치시킨 후 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 여과지를 이용하여 방울을 제거하고, 상기 그리드를 공기 중에서 20분 동안 공기 건조하였다. 300 kV에서 작동하는 전자 현미경 JEM 3010(JEOL, 일본)으로 상기 시료를 관찰하였다.

실험결과

합성된 이중블록 공중합체 mPEG-b- PCLL 의 특성

mPEG를 개시제로 이용하여 CL 및 LL의 혼합물의 고리 열림 중합반응에 의해 mPEG 및 PCLL로 구성된 이중블록 공중합체를 합성하였다. 상이한 비율의 LL(0-12 중량%)을 반응에 첨가하였다. CL 및 LL 혼합물 100 중량%에 대한 0, 3, 6 및 12 중량% LL에 대하여 각각 P0, P3, P6 및 P12로 시료를 표시하였다(표 1). 블록 공중합체의 특성에 대한 소수성 블록에 LL 첨가 효과를 조사하는데 ¹H NMR 및 DSC를 이용하였다. mPEG-b-PCLL의 NMR 스펙트럼은 LL 내 수소 원자에 해당하고(도 1a), 중합체 사슬 내 LL의 존재를 확인하는 피크 번호 6 및 7을 나타냈다. P3의 소수성 블록 내 계산된 LL 부분(3.34 %)은 반응에 사용한 CL 및 LL 혼합물 내의 LL의 중량비(3.0 %)에 가까운 값이었다. 그러나 P6 및 P12에서 LL의 중량 백분율은 반응물에 첨가된 LL의 양보다 현저히 낮았다(표 1). 이는 아마도 CL에 비해 LL의 고리 열림 중합반응에 대한 반응성이 낮기 때문일 것이다[23]. 블록 공중합체 결과물의 평균 분자량은 11-17 kDa이고, 이들의 PDI(Polydispersity index) 값은 1.2-1.4 범위였다. mPEG-b-PCLL의 녹는점은 더 많은 락티드 단량체가 첨가되는 경우 분명하게 감소하였다(도 1b). 소수성 블록의 녹는점은 P0에서 54.2℃에서 P12에서 45.5℃로 감소하였으며, mPEG 블록의 녹는점은 P0에서 55.8℃에서 P12에서 50.7℃로 감소하였다. 가열 곡선의 중첩된 다중 피크를 단일 피크로 분리하기 위하여 탈-컨볼루션하였고, 소수성 블록의 엔탈피를 탈-컨볼루션된 피크로부터 계산하였다(도 1c). 결정화도에 정비례하는 블록 공중합체의 엔탈피도 LL 증가량에 따라 감소하였다(도 1d). 감소된 녹는점 및 엔탈피는 메틸기를 갖는 LL 첨가에 의한 PCL의 결정질 도메인의 붕괴를 나타낸다.

1) ¹HNMR에 의해 결정

2) GPC에 의해 결정

3) 다분산지수(Polydispersity index) = Mw(중량평균 분자량)/Mn(수평균 분자량)

mPEG-b- PCLL 의 미셀 -유사 응집체의 특성

다음으로, 본 발명자들은 블록 공중합체의 계면 특성에 소수성 블록에 LL 첨가 효과를 조사하였다. 미셀-유사 응집체의 소수성 코어로 피렌이 분할될 때 피렌의 형광 스펨트럼의 변화에 의하여 mPEG-b-PCLL의 자기-조립 응집체의 CMC를 결정하였다. 상기 형광 강도를 372 nm 및 383 nm에서 각각 측정하였고, 중합체 농도의 로그 함수(log C)로 이들의 비율(I₃₇₂/I₃₈₃)을 플롯하였다(도 2a). 흥미롭게도, mPEG-b-PCL(P0)의 CMC는 mPEG-b-PCLL(P3, P6 및 P12)의 CMC보다 매우 낮았다. 상기 P0의 CMC는 1.14 × 10^-6gL^-1인 반면, P3, P6 및 P12의 CMC는 3.6-4.6×10^-4gL^{- 1}였다(도 2b). 이러한 미셀 형성 능력에 대한 극명한 차이는 자기-조립된 미셀-유사 응집체의 소수성 코어 내 결정질 도메인의 형성과 관련 있을 수 있다. 만일, 상기 응집체의 코어가 결정화에 의해 안정화된다면, 희석에 의하여 구조를 분리하는 것은 실제적으로 불가능하다. 이 경우, 피렌 형광의 스펙트럼 변화는 자기-결합된 응집체 용액이 희석되는 것과 같이[22] 피렌 분자들이 우선적으로 분할되는 소수성 공간의 부피 감소로부터 간단하게 유도될 수 있다. 이는 mPEG-b-PCL의 I₃₇₂/I₃₈₃ 대 logC가 매우 부드럽게 전이되는 반면, mPEG-b-PCLL에 대한 형광 비율은 매우 날카로운 변화가 관찰되는 이유가 될 수 있다. 이러한 형광 스펙트럼의 날카로운 전이는 수용액 상 블록 공중합체의 구조적 변화에 일반적이다. mPEG-b-PCLL(P0)과 비교하여, mPEG-b-PCLL(P3, P6 및 P12)의 높은 CMC 값은 mPEG-b-PCLL(P0) 및 mPEG-b-PCLL(P3, P6 및 P12) 간의 크기 분포에서 명확한 차이를 설명한다. 상기 mPEG-b-PCLL의 미셀-유사 응집체는 73.3-83.3 nm의 평균 유체역학적 직경을 가지는 반면, mPEG-b-PCL 응집체의 직경은 153.5 nm이다(도 2c 및 2d). 이러한 결과는 소수성 블록으로의 LL 첨가가 블록 공중합체의 계면 특성에 중요한 영향이 있음을 나타낸다.

상이한 오일에서의 mPEG-b- PCLL 의 습윤성

상이한 오일(ODO, CEH, PTM 및 LP)(도 3a)에서 중합체 분말(P0 및 P12)의 분산에 의하여 mPEG-b-PCLL의 오일 습윤성을 결정하였고, 이후 80℃에서 격렬하게 교반하였다. 이 온도에서, 상기 중합체/오일 혼합물은 어떠한 상 분리도 없이 균질하게 투명해보였다(도 3b). 그러나 LP, CEH 및 PTM의 경우 상기 중합체/오일 혼합물을 상온으로 냉각하였을 때, 상기 중합체가 풍부한 상(polymer-rich phase)은 유상으로부터 완벽하게 분리되었다. 상기 윗층으로 분리된 오일을 제거한 후, 중합체-오일 혼합물의 총 중량에 대한 중합체에 의해 흡수된 오일의 중량 퍼센트로 정의되는 mPEG-b-PCLL의 오일 습윤성을 결정하기 위하여 중합체-오일 혼합물의 중량을 측정하였다(도 3c). 다른 중합체/오일 혼합물과는 상반되게, ODO-중합체 혼합물은 유기 젤-유사 구조를 형성하였고, 작은 중합체 입자는 유상 내 분산되었고, 상온에서 고체화되었다. 상기 젤-유사 구조 형성은, PCL의 반복된 단량체 단위와 유사한 화학 구조를 가진 에스터 오일인 ODO의 소수성 블록의 높은 습윤성 때문일 수 있다. 상기 오일 습윤성은 오일의 종류에 의해 명확하게 좌우되나, P0 및 P12 사이에서는 현저한 차이가 발견되지 않았다. 블록 공중합체에서의 mPEG 존재는 오일 습윤성에서 소수성 블록 차이의 효과를 감소시킬 수 있다. 따라서 중합체-오일 상호 작용에서 소수성 블록에 LL 첨가의 효과를 보다 정확하게 조사하기 위하여 녹는점의 변화를 DSC를 사용하여 결정하였다. 도 1b에 나타난 바와 같이, P12는 P0(54.2℃) 보다 소수성 블록의 녹는점이 매우 낮았다(45.5 ℃). mPEG 및 PCL의 상전이에 상응하는 두 개의 용융 피크는 각각 중합체가 오일을 흡수할 때 더 분리되었다(도 3d). 상기 데이터는 mPEG 및 PCL 사슬 모두가 흡수된 오일에 의하여 영향을 받음을 나타내나, PCL의 결정화 구조에서 오일 흡수의 효과는 mPEG의 결정화 구조와 비교하여 더 현저하였다. 특히, P12의 녹는점은 각각 ODO에 대해 약 39℃였고, PTM에 대해 약 37℃였으며, 이는 건조된 P12의 녹는점(45.5℃)보다 훨씬 낮았다(도 3e). 비록 상기 사용된 오일의 분자량은 350-410 gmol^-1 범위이나, ODO 및 PTM은 분지-암(branched-arm) 구조를 갖고, 아마도 이러한 구조가 오일 분자가 보다 효과적으로 P12의 중합체 매트릭스를 관통하게 만들어 소수성 블록의 결정화를 방해하는 것으로 보인다.

수중유형 나노에멀젼의 특성

나노에멀젼 형성

안정화제로서 합성된 이중블록 공중합체를 이용하여 O/W 나노에멀젼을 제조하기 위하여, 상기 중합체를 아세톤에 용해시킨 후 각각의 오일과 혼합하였다. 상기 중합체 용액은 주위 온도에서 시험 오일(PTM, CEH, ODO 및 LP)과 혼화하였다. 실온에서 약 600 rpm으로 자석으로 교반하면서 아세톤 내의 중합체 및 오일의 균질 혼합물을 탈이온수에 첨가하여 나노크기의 액적으로 즉시 분산시켰다. 본 발명자들은 상기 중합체 사슬이 O/W 경계면으로 빠르게 이동하고 액적 표면에서 고체화될 수 있으며, 여기서 중합체 사슬의 소수성 블록은 수상으로 뻗을 수 있고 액적의 상호작용을 방지하여 나노에멀젼의 안정성에 기여할 수 있을 것으로 생각한다. 한편, 액적 내 상기 유기 용매도 물과의 높은 혼화성에 의해 수상으로 빠르게 확산하고, 상기 블록 공중합체는 오일 액적의 표면에 비가역적으로 고정된 계면을 형성한다. 이 경우, 소수성 블록의 응고 동역학이 오일과 물 사이의 안정한 계면 형성에 매우 중요하다. 만일, 블록 공중합체가 계면으로 이동 전 일찍 고체화되면, 유상에서 중합체와 오일 간에 상 분리가 일어날 수 있고, 결국 계면 안정화는 실패하는 결과를 가져온다[18]. 이 작업에서, 오일상에서의 PCL의 빠른 결정화 때문에 유화제로서 블록 공중합체의 적용을 PCL의 강한 결정성이 제한할 수 있고, 이는 낮은 혼화성 및 계면활성을 가져온다고 가정하였다. 따라서, 본 발명자들은 제조에서 PCL 블록에 대한 공동-단량체(co-monomer)로서 LL의 첨가 효과 및 오일의 종류도 나노에멀젼을 제조하는 동안의 블록 공중합체의 동작에 매우 중요하기 때문에 상이한 오일의 나노에멀젼의 안정성에 초점을 맞추었다. 예컨대, mPEG-b-PCL은 비극성 오일(예컨대, LP, 도데센(dodecene), 아이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate))의 나노에멀젼 안정화에 실패했으나, 극성 실리콘 및 에스터 오일의 나노에멀젼에 대해서는 매우 잘 작동함을 발견하였다[19].

나노에멀젼 크기 및 분포

mPEG-b-PCL(P0) 및 mPEG-b-PCLL(P3, P6 및 P12)를 이용하여 제조한 나노에멀젼의 평균 유체역학적 직경은 도 4a에 나타냈다. 본 발명에서 사용된 모든 블록 공중합체는 ODO 및 PTM에 대하여 직경 180-220 nm의 나노에멀젼을 생성하였다. 반면, 나노에멀젼의 크기는 LP 및 CEH에 대한 소수성 블록의 구성에 매우 의존하였다. LP를 포함하는 비극성 오일은 mPEG-b-PCL과 호환되지 않고, 이는 불규칙하게 분리된 계면의 형성 및 나노에멀젼의 불안정화를 가져옴을 개시한 본 발명자들의 종래 연구[19]에서보다 상대적으로 큰 크기의 LP 나노에멀젼을 기대하였다. 그러나 mPEG-b-PCL이 CEH/물 계면을 효과적으로 안정화하고 상대적으로 작은 나노에멀젼을 만들었기 때문에 CEH 나노에멀젼이 ODO 및 PTM의 나노에멀젼 보다 훨씬 큰 것은 예상 밖이었다. 차이는 상이한 나노에멀젼 제조 절차와 관련될 수 있다. 본 발명자들의 이전 연구에서, 나노에멀젼 제조에 높은 온도(80℃)에서의 고압 균질화를 이용하였다[19]. 특히, 이전 연구의 공정 온도는 mPEG-b-PCL이 O/W 계면을 향해 더 효율적으로 이동할 수 있도록, 유화 동안 PCL의 녹는점 이상으로 유지하였다. 본 발명에서는, 물-혼화성 유기용매(아세톤)을 이용하여 유화동안 온도를 상온으로 유지하여 유기상 내 중합체를 용해하였다. 아세톤 내 중합체-오일 혼합물을 물에 유화시킬 때, 물-혼화성 유기 용매를 유기상 밖으로 신속하게 확산시켜, 상기 중합체의 고체화를 동시에 유도하였다. 이 과정은 고압 균질화보다 훨씬 빠르고, 따라서 배아 에멀젼이 작은 에멀젼으로 분리되기에 시간이 충분하지 않을 수 있다. 그러나 LL이 소수성 블록으로 첨가될 때, LP 및 CEH 나노에멀젼의 직경은 도 4a에서 볼 수 있는 바와 같이 매우 작아진다. 이러한 결과는 상기 블록 공중합체의 소수성 블록이 나노에멀젼 형성에 매우 중요하고, 상이한 오일에 대한 효과가 상이함을 보여준다. 도 4b에서 볼 수 있는 바와 같이, P12(PTM-P12로 표시)에 의하여 안정화된 PTM 나노에멀젼의 크기 분포는 P0(PTM-P0으로 표시)에 의하여 안정화된 것과 매우 유사하다. 그러나 P12(LP-P12로 표시)에 의하여 안정화된 LP 나노에멀젼은 P0(LP-P0으로 표시)에 의하여 안정화된 것 보다 현저하게 좁은 크기 분포를 보였다. 이러한 결과는 나노에멀젼의 형성 및 안정화에서 소수성 블록 내 LL의 효과적인 영향을 강조한다.

나노에멀젼 형태학

제조된 LP 및 PTM 나노에멀젼의 TEM 이미지를 도 5에 나타냈다. PTM의 나노에멀젼은 LP의 나노에멀젼에 비해 부드럽고 균일한 표면 형상을 보였다. 또한, PTM의 나노에멀젼의 안정화 계면은 훨씬 얇고 변형 가능한 것으로 보였다. 본 발명자들의 이전 연구에서 오일-용해성 인지질이 mPEG-b-PCL에 의하여 안정화된 토코페릴 아세테이트의 나노에멀젼에 첨가될 때 이와 비슷한 현상은 관찰하였다[24]. 이러한 결과는 상기 블록 공중합체 모두의 고체화가 PTM에서 훨씬 느리고, 따라서 상기 중합체 사슬이 나노에멀젼의 표면에 상대적으로 얇은 중합체 계면을 형성하기 위하여 계면으로 이동할 수 있음을 나타낸다. 반면, LP-P0 나노에멀젼은 불규칙하고, 작은 입자-유사 구조를 갖는 표면에 나노크기의 상분리를 보였다. 비록 LP-P12 나노에멀젼도 나노에멀젼 표면에서 나노크기의 구조를 보였으나 P0로 안정화된 것 보다 훨씬 작고 희미하다. 이러한 결과는 CEH의 나노에멀젼이 소수성 블록의 구성에 의해 크게 영향을 받지 않는 반면, 소수성 블록에의 LL의 첨가는 LP 나노에멀젼의 표면 형태 및 크기 분포에 큰 영향을 미침을 나타낸다.

나노에멀젼 안정화

12일 동안 상온에서 인큐베이션했을 때 모든 제조된 P0 및 P12 나노에멀젼의 크기 분포는 현저한 변화가 관찰되지 않았다(도 6). 분산 안정성을 조사하기 위하여, 본 발명자들은 에멀젼 계면에 매우 가혹한 물리적 스트레스를 발생시키는 동결-해동 순환 조건(cyclic freezing-thawing condition)에 LP 나노에멀젼을 노출하였다. 상기 나노에멀젼을 10시간 동안 -20℃에서 동결한 후, 5시간 동안 상온에서 해동하였다. 상기 절차를 5 주기 반복하고, DLS를 이용하여 나노에멀젼의 유체역학적 크기 변화를 관찰하였다. LP-P0 나노에멀젼은 첫 번째 주기 직후, 육안으로 보이는 상분리를 시작하였다. 확대된 크기 분포와 함께 유체역학적 직경이 252 nm에서 591 nm로 크게 증가하였다(도 7). 5 주기 후, 상기 LP-P0 나노에멀젼은 파괴되고 명확히 상분리되었다. 반면, LP-P12 에멀젼은 5 주기 동안 상대적으로 매우 작은 변화를 보였으며, 유사하 크기 분포를 유지하였다. LP-P12 나노에멀젼의 평균 직경은 1 주기 후 215 nm에서 276 nm로 증가하였으나, 나머지 주기 동안은 크기 분포의 현저한 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 LP-P12 나노에멀젼이 냉동/해동 반복 상태 하에서 발생하는 높은 수준의 물리적 스트레스에 대하여 우수한 구조적 안정성을 가짐을 나타낸다.

결론

본 발명은 신규한 양친매성 폴리에테르-폴리에스테르 중합체가 준고체 계면 형성을 통하여 다양한 범위의 오일의 나노에멀젼을 안정화시킬 수 있음을 보여주었다. 본 발명자들은 친수성 및 소수성 부분으로 각각 mPEG 및 CL과 LL의 지방족 폴리 에스테르(PCLL)를 갖는 블록 공중합체 시리즈를 합성하였다. 상대적으로 낮은 비율(12 중량%까지)의 LL을 PCL의 결정상 생성을 억제하기 위하여 소수성 블록으로 임의로 첨가하였다. 비록, mPEG-b-PCL은 다양한 크기의 나노에멀젼을 생산하였고 상대적으로 극성 오일의 나노에멀젼만 안정화시켰으나, mPEG-b-PCLL의해 안정화된 4가지 상이한 오일의 나노에멀젼은 매우 비슷한 크기 분포 및 분산 안정성을 나타냈다. 특히, mPEG-b-PCL을 이용하여 제조한 나노에멀젼은 상온에서 매우 불안정한 반면[19], mPEG-b-PCLL은 상대적으로 비극성 액체 파라핀 오일의 나노에멀젼을 성공적으로 생산할 수 있음을 보였다. 이러한 특성은 널리 산업적 적용에 사용되는 다양한 오일의 O/W 계면 안정화에 사용될 수 있는 유화제로서 mPEG-b-PCLL이 mPEG-b-PCL에 비해 응용범위가 훨씬 넒음을 나타낸다. mPEG-b-PCLL을 이용하여 제조한 나노에멀젼은 반복되는 동결-해동 주기 동안 우수한 분산 안정성을 보였다. 이러한 결과는 두 상이한 양친성 에스터를 포함하는 신규한 소수성 블록인 PCLL이 준고체 계면 형성을 통하여 에멀젼 안정화에 PCL 보다 유리함을 암시한다.

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[17] Y. Sela, S. Magdassi, N. Garti, Colloid Polym. Sci. 272 (1994) 684-691.

[18] Y.S. Nam, J.W. Kim, J. Shim, S.H. Han, H.K. Kim, J. Colloid Interf. Sci. 351 (2010) 102-107.

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[24] Y.S. Nam, J.W. Kim, J. Park, J. Shim, J.S. Lee, S.H. Han, Colloids Surf., B 94 (2012) 51-57.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

Claims (13)

1. 친수성 블록으로서 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)[methoxy poly(ethylene glycol)]을 포함하고, 소수성 블록으로서 폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)[poly(ε-caprolactone-co-L-lactide)]를 포함하는 양친성(amphiphilic) 블록 공중합체를 포함하는 유화제.
   
2. 제 1 항에 있어서, 상기 블록 공중합체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 유화제:
   화학식 1
   

   

   
   상기 화학식 1에서, l, m 및 n은 각각 독립적으로 양의 정수이다.
   
3. 제 1 항에 있어서, 상기 L-락티드는 상기 블록 공중합체 100 중량부에 대하여 0.1-20 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 유화제.
   
4. 제 1 항에 있어서, 상기 L-락티드는 상기 블록 공중합체의 소수성 블록 100 중량부에 대하여 0.1-20 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 유화제.
   
5. 제 1 항에 있어서, 상기 블록 공중합체는 수평균 분자량이 10000-3000인 것을 특징으로 하는 유화제.
   
6. 제 1 항에 있어서, 상기 블록 공중합체는 임계 미셀 농도가 2.0×10^-4gL^-1 내지 10.0×10^-4gL^-1인 것을 특징으로 하는 유화제.
   
7. 제 1 항에 있어서, 상기 블록 공중합체는 30-120 nm 직경의 응집체를 형성하는 것을 특징으로 하는 유화제.
   
8. 제 1 항에 있어서, 상기 블록 공중합체는 소수성 블록의 녹는점이 40.0-53.5℃인 것을 특징으로 하는 유화제.
   
9. 제 1 항에 있어서, 상기 유화제는 극성 오일 또는 비극성 오일을 안정화시키는 것을 특징으로 하는 유화제.
   
10. 다음 단계를 포함하는 유화제의 제조방법:
    (a) 메톡시 폴리(에틸렌글리콜), ε-카프로락톤 및 L-락티드를 혼합하는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)의 결과물의 고리 열림 중합반응에 의하여 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리(ε-카프로락톤-코-L-락티드)를 제조하는 단계.
    
11. 제 10 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 L-락티드의 중량은 상기 ε-카프로락톤 및 상기 L-락티드의 혼합물 100 중량부에 대하여 0.1-20 중량부인 것을 특징으로 하는 방법.
    
12. 제 1 항의 유화제를 포함하는 화장료 조성물.
    
13. 제 1 항의 유화제를 포함하는 의약외품 조성물.

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