KR20160127207A - 산화 그래핀 및 알부민을 포함하는 약물 전달체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 산화 그래핀(Graphene oxide); 및 (b) 상기 산화그래핀에 결합된 알부민(albumin)을 포함하는 약물 전달체에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 상기 약물 전달체는 화학요법(chemotherapy) 및 광열요법(photothermal therapy)를 동시에 제공하고, 우수한 광열 반응, 약물 적재율 및 약물 방출율을 나타낸다.

Description

산화 그래핀 및 알부민을 포함하는 약물 전달체{Drug Carrier comprising Graphene oxide and albumin}
본 발명은 (a) 산화 그래핀(Graphene oxide); 및 (b) 상기 산화그래핀에 결합된 알부민(albumin)을 포함하는 약물 전달체에 관한 것이다.
그래핀(graphene)은 흑연을 의미하는 그래파이트(graphite)와 화학에서 탄소 이중결합을 가진 분자를 뜻하는 접미사 -ene을 결합한 합성어이다. 상기 그래핀은 탄소원자들이 무수히 연결된 6각형의 벌집 모양의 구조를 갖는다. 즉, 탄소 원자 한층으로 되어 있는 두께 0.35 ㎚의 2차원 평면 형태의 얇은 막 구조이다(김형자. TTA Journal 124, 2009). 그래핀은 간단한 구조이지만, 높은 전기전도성 및 열전도성, 높은 기계적 강도와 경도, 독특한 광학적 성질, 그리고 화학적 안정성 등 다양한 차원의 뛰어난 물리화학적 성질들을 나타낸다. 그래핀의 세포 내 흡수는 얇은 막 형태로 인해 비교적 제한적이다. 따라서, 세포 안전성 측면에서 식균작용 및 막 표면 흡착 등의 다양한 경로로 세포에 흡수되는 탄소나노튜브에 비해 유리한 점이 있다(이상규 외. 공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013).
그래핀 소재가 기존의 탄소소재를 뛰어넘는 다양한 물리화학적 성질을 가지고 있는 것이 지속적으로 보고되고 있기 때문에, 최근에는 그래핀 재료를 생물학적 생체기술 분야에서 이용하려는 연구적 시도가 증가되고 있다. 동시에 그래핀 재료의 생물학적 응용에 대한 뛰어난 특성들도 밝혀지기 시작하였다. 현재 그래핀의 생물학적 응용분야는 조직 재생을 위한 세포 지지체, 약물 혹은 유전자 전달 운반체, 바이오이미징과 바이오센서를 위한 탐지물질, 기능성 바이오 멤스 소재, 그리고 신경 인터페이스로써의 이용 등이 있다. 이러한 그래핀의 생물학적 응용에서 가장 유망한 분야 중 하나는, 아직도 활발한 기술개발이 전개되고 있으며, 고성능의 재료적 기능성이 필요한 조직공학 분야이다(이상규 외. 공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013).
DDS는 생물활성 약물의 투입을 약효가 필요한 국지부위로 제한하여 부작용을 최소화하는 것을 일차 목표로 한다. 또한, 약물 투여 효과의 지속성 향상으로 인한 치료효과 상승과, 스텐트, 상처 봉합사, 인공장기 등의 보철재료의 코팅을 통한 약물전달 기능 개선이 연구되어 왔다. 뿐만 아니라, 약물 투입 타겟을 지능적으로 찾아내어 필요한 시간에 필요한 양만큼 전달하는 스마트 약물전달 시스템, 즉각적이고 짧은 고농도의 약물 방출에서부터 단속적인 장기간의 저농도 약물 방출 시스템까지, 약물 투여의 다양한 기능과 기법의 전달 시스템이 개발 중이다. 이러한 약물 전달 시스템은 물질의 분산, 확산, 수송, 흡착, 탈착 등 복잡한 이동현상의 조절이 필요하다(이상규 외. 공업화학 전망, 제16권 제3호, 2013).
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 효과적인 치료를 위한 그래핀 기반의 나노물질의 약물전달체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 산화 그래핀 및 알부민을 결합하여 생체적합성이 개선되고 화학요법(chemotherapy) 및 광열요법(photothermal therapy)의 동시 치료가 가능한 약물 전달체를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 약물전달체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 산화 그래핀(Graphene oxide); 및 (b) 상기 산화그래핀에 결합된 알부민(albumin)을 포함하는 약물 전달체를 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 효과적인 치료를 위한 그래핀 기반의 나노물질의 약물전달체를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 산화 그래핀 및 알부민을 결합하여 생체적합성이 개선되고 화학요법(chemotherapy) 및 광열요법(photothermal therapy)의 동시 치료가 가능한 약물 전달체를 개발하였다.
본 발명의 약물 전달체는 산화 그래핀 및 상기 산화그래핀에 결합된 알부민을 주요 구성으로 한다.
본 발명의 약물 전달체의 주요한 특징 중 하나는 환원된 형태의 산화 그래핀을 포함하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 산화 그래핀은 환원(reducing) 산화 그래핀이다.
상세하게는, 다음의 산화 그래핀의 산소 작용기(A; B는 수산기; C는 카복실기, 참조; http://en.wikipedia.org/wiki/Graphite_oxide)에 알부민이 결합하여 환원되게 된다:
Figure pat00001
본 발명의 상기 산화 그래핀은 근적외선 파장을 흡수한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 산화 그래핀은 780-830 ㎚ 파장대의 빛을 흡수한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 산화 그래핀은 790-820 ㎚ 또는 800-810 ㎚ 파장대의 빛을 흡수한다.
본 발명의 약물 전달체는 상기 산화 그래핀의 산소 작용기에 결합된 알부민을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 알부민은 소 혈청 알부민(bovine serum albomin)이다.
본 발명의 상기 약물 전달체의 주요한 특징 중 다른 하나는 화학요법(chemotherapy) 및 광열요법(photothermal therapy)를 동시에 나타내는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약물 전달체에 약물을 적재하여 화학요법을 나타내는 동시에 상기 산화 그래핀에 근적외선을 조사하여 광열요법을 나타낸다.
본 발명의 상기 약물 전달체는 우수한 광열 효과를 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약물 전달체는 근적외선 조사 및 30 ㎍/㎖의 농도 조건에서 0.1℃/초 내지 0.15℃/초의 광열 효과를 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 약물 전달체는 농도 의존적으로 증가되는 광열효과를 나타낸다. 이는, 상기 30 ㎍/㎖의 농도 조건보다 높은 농도에서 더 높은 광열 효과를 나타낼 수 있음을 의미한다.
본 발명의 상기 약물 전달체는 우수한 약물 적재율을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약물 전달체는 60-80% 약물 적재율을 나타낸다.
본 발명의 상기 약물 전달체는 우수한 약물 방출율을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약물 전달체는 6시간 동안 50%의 누적 약물 방출율(comulative release)을 나타낸다.
본 발명의 약물 전달체는 당업계에 공지된 다양한 약물을 적재할 수 있다. 예컨대, 항암제, 항생제, 호르몬, 호르몬 안타고니스트, 인터루킨, 인터페론, 성장인자, 종양 괴사 인자, 엔도톡신(endotoxin), 림포톡신(lymphotoxin), 우로키나제(urokinase), 스트렙토키나제(streptokinase), 조직 플라스미노겐 활성화 인자(tissue plasminogen activator), 프로테아제 억제제(protease inhibitor), 알킬 포스포콜린(alkyl phosphocholine), 안티센스 DNA, 스몰 RNA, 항체, 광역학적 약물(photodynamic drug), 심혈관계 약물, 소화기계 약물 또는 신경계 약물이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약물은 항암제이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 약물은 독소루비신(doxorubicin), 파클리탁셀(paclitaxel), 캠프토테신(camptothecin), 프탈로시아닌(phthalocyanine), 에피루비신(epirubicin), 도세탁셀(docetaxel), 젬시타빈(gemcitabine), 시스 몰리브뎀(cis molybdenum), 탁솔(taxol). 프로카바진(procarbazine), 사이클로포스파마이드(cyclophoshamide), 액티노마이신 D(actinomycin D), 다우노루비신(daunorubicin), 에토포사이드(etoposide), 타목시펜(tamoxifen), 미토마이신(mytomycin), 블레오마이신(bleomycin), 플리카마이신(plicamycin), 항-몰리브뎀, 빈블라스틴(vinblastine) 및 메토트렉사트(methotrexate)로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 상기 약물은 독소루비신이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 산화 그래핀(Graphene oxide) 및 상기 산화그래핀에 결합된 알부민(albumin)을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
(b) 본 발명의 약물 전달체는 화학요법(chemotherapy) 및 광열요법(photothermal therapy)을 동시에 제공한다.
(c) 본 발명의 약물 전달체는 우수한 광열 반응, 약물 적재율 및 약물 방출율을 나타낸다.
도 1a 내지 1f는 산화그래핀(GO), BSA-rGO 및 BSA-rGO-DOX의 TEM(Transmission Electron Microscope) 이미지 및 XPS(X-ray Photoelectron Spectroscopy) 스펙트라를 나타낸다. 도 1a 내지 1c는 GO, BSA-rGO 및 BSA-rGO-DOX의 TEM 이미지이고, 도 1d 내지 1f는 GO, BSA-rGO 및 BSA-rGO-DOX의 XPS 스펙트라이다.
도 2a 내지 2b는 GO, BSA-rGO 및 BSA-rGO-DOX의 근적외선 조사(808 ㎚, 5.5 W)를 통한 광열효과를 확인한 결과로, 도 2a는 농도별 BSA-rGO의 근적외선 조사에 따른 온도 증가 효과를, 도 2b는 30 ㎍/㎖의 GO, BSA-rGO 및 BSA-rGO-DOX의 온도 증가 효과를 나타낸다.
도 3은 pH 및 근적외선 조사에 대한 BSA-rGO-DOX의 독소루비신(Doxorubicin; DOX) 방출 결과를 나타낸다.
도 4a 내지 4g는 U87MG 세포에서 BSA-rGO-DOX의 처리에 대한 화학-광열 치료 효과를 나타낸다. 도 4a 내지 도 4f는 대조군(배지), BSA-rGO 및 BSA-rGO-DOX의 근적외선 조사 여부에 따른 형광 이미지는 살아있는 세포는 녹색(calcein AM), 죽은 세포는 빨간색(ethidium homodimer)으로 나타낸다. 도 4g는 세포생존율을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 약물치료 및 광열치료를 동시에 수행할 수 있는 그래핀 기반 약물전달체를 도식화하여 보여준다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실험재료 및 실험방법
실험에 사용되는 재료는 흑연(graphite, 시그마알드리치 코리아), 황산(H2SO4, 95%), 염산(HCl, 35%), 수산화나트륨(NaOH, 97%), 과망간산칼륨(KMnO4, 99.3%), 과산화수소수(H2O2, 34.5%), 소혈청알부민(Bovine Serum Albumin; BSA, 98%) 및 독소루비신(Doxorubicin)을 사용하였다.
기능화된 단일 그래핀 시트를 얻기 위하여 가장 먼저 흑연을 허머즈 방법(Hummers method))를 통해 산화시켜 산화흑연을 합성하였다. 상기 허머즈 방법은 강산을 이용하여 흑연 층간에 산소작용기를 삽입하여 분리하는 방법으로 화학적으로 그래핀을 합성하는 가장 범용적 방법이다. 합성된 산화흑연은 2시간동안 초음파분쇄(세기: 500W 주파수: 20kHz)하여 단일 겹의 산화그래핀으로 분리시키고, 많은 산소작용기를 갖고 있는 산화그래핀을 소혈청알부민을 이용하여 알칼리 상태에서 환원시켰다. 소혈청알부민이 기능화된 환원된 산화그래핀에 약물(Doxorubicin; DOX)을 간단히 혼합하여 적재하였다.
구체적으로, 1 g 흑연을 얼음수조 안에 황산 50 ㎖이 들어있는 3구 플라스크에 넣고 마그네틱바를 이용하여 교반하였다. 적절히 혼합된 용액에 5 g 과망간산칼륨을 서서히 첨가하고 1시간 동안 잘 혼합한 후, 온도를 40-45℃까지 증가시킨 후 추가적으로 2시간 동안 반응시켰다. 2시간 후, 증류수 50 ㎖을 드로핑 깔대기(dropping funnel)를 이용하여 한 방울씩 첨가한 후, 추가로 150 ㎖의 증류수를 첨가한 후 1시간동안 반응시켰다. 과산화수소수 10 ㎖을 넣어 반응을 종료시킨다. 반응한 용액을 5% 염산을 통해 잔여 산을 제거한 후 증류수를 이용하여 세척용액이 중성상태가 될 때까지 세척하였다. (허머즈방법) 건조된 산화흑연을 초음파분쇄와 원심분리를 통하여 산화흑연을 수득하고 잘 분산된 1 ㎎/㎖ 농도의 산화그래핀과 5% BSA를 60℃ 수조 안에서 혼합한 후, 1 M 수산화나트륨용액을 이용하여 pH를 12로 빠르게 맞춰주었다. 24시간 동안 반응시킨 후, 원심분리를 통하여 반응하지 않은 소혈청알부민을 제거한 후, 증류수로 3번의 세척을 실시하였다. 반응 결과물을 동결건조하였다. 1 ㎎/㎖의 소혈청알부민이 기능화된 환원된 산화그래핀에 초기농도가 0.2 ㎎/㎖인 독소루비신을 첨가하고 약물이 그래핀 표면에 잘 붙을 수 있도록 암실상태에서 밤새 반응시켰다. 원심분리를 통하여 적재되지 못한 독소루비신을 제거한 후, PBS로 3번의 세척을 실시하였다.
실험 결과
도 1a 내지 1c는 각각 GO 및 BSA-rGO 및 DOX이 적재된 BSA-rGO의 TEM(Transmission Electron Microscope) 사진이다. BSA-rGO가 GO에 비해 사이즈가 전반적으로 더 작았다. XPS(X-ray Photoelectron Spectroscopy)를 통해 GO의 환원 및 기능화를 확인하였다. 도 1d 내지 1f의 각각의 C1s XPS그래프를 보게 되면 BSA-rGO의 그래프의 C-O 피크가 현저하게 줄어든 것을 관찰할 수 있고 이를 보고 환원정도를 파악할 수 있으며 그 뿐만 아니라 C-N 피크가 새롭게 형성되고 C=O 피크의 세기가 증가하였는데 이는 아미드 카본(amide carbon; HN-C=O) 작용기가 풍부한 BSA에 의한 피크이므로 환원과 동시에 기능화가 이루어졌음을 판단할 수 있다. BSA-rGO-DOX의 C1s XPS 피크를 보면 C-C 및 C-N 작용기를 갖는 독소루비신에 의해 전체적인 비율이 증가한 것을 볼 수 있다. 환원으로 인해 컨쥬게이션 구조로 복원된 rGO가 빛을 흡수하여 흡수된 에너지를 열 에너지로 전환하면서 온도가 현저하게 증가되는데 이를 확인하기 위해 환원된 rGO를 808 ㎚ 파장대의 근적외선을 5.5 W/㎠의 세기로 300초 동안 조사하면서 60초마다 온도를 측정하였다. 도 2a에서 볼 수 있듯이, BSA-rGO는 농도가 증가할수록 온도가 증가하는 비율이 증가하였고, PBS 및 GO와 비교하기 위해 이들을 같은 세기의 근적외선으로 300초 동안 조사하였는데, 이들에게서는 온도변화가 거의 관찰되지 않는 것으로 보아 BSA-rGO가 매우 좋은 광열치료제가 될 수 있음을 의미한다(도 2b). 소혈청 알부민이 기능화된 환원된 산화그래핀의 약물의 적재량을 측정하기 위해서 1 ㎎/㎖ 농도의 그래핀에 초기농도 0.2 ㎎/㎖의 독소루비신을 암실상태에서 밤새 교반한 후, 15,000 rpm으로 원심분리를 실시하여 적재되지 않은 약물을 샘플과 분리시켰다. 분리된 상층액을 수집하여 자외선-가시광선 분광분석기(UV-visible spectrophotometer)를 통해 흡수도를 측정한 후, 표준곡선(standard curve)을 통해 적재되지 않은 약물의 양을 계산한 결과, GO-BSA-DOX의 약물의 적재율은 평균 77% 이상 측정되었다. DOX과 BSA가 비교적 강한 결합력을 보여 pH 7 상태에서는 약물의 방출이 10% 미만에 그치는데 반해 근적외선을 방출실험 중간중간에 조사하여 열을 가해주게 되면 BSA와 DOX의 결합이 끊어지거나 느슨해져 방출량이 현저하게 증가하는 것을 볼 수 있다(도 3). 위와 같은 특성을 갖는 BSA-rGO-DOX을 뇌종양세포에 적용하여 화학-광열 치료(chemo-photothermal therapy) 효과를 관찰하였다. 도 4a 및 4d를 비교해보면, 근적외선 자체만으로는 세포에 부정적인 영향을 미치지 않는 것을 볼 수 있다. 반면 도 4b 및 4e를 비교하면 BSA-rGO는 생체적합성이 높은 물질이지만 근적외선을 조사하게 되면 조사지역에서만 광열효과로 인해 세포의 광박리 현상이 관찰되는 것을 볼 수 있다. 광열치료로 인한 손상지역 주변에서는 살아있는 세포들이 관찰되는데 이렇듯 광열치료는 국부적인 치료만 이루어진다는 한계점이 존재한다. 마지막으로 BSA-rGO-DOX의 근적외선 조사 유무에 따른 치료효과를 관찰해보면 NIR을 조사하지 않았을 때는 약물의 소량 방출로 인하여 근소한 치료효과를 보였다. 그에 반해 근적외선을 조사하게되면 광열효과로 인한 광박리 현상이 관찰될 뿐만 아니라 근적외선 조사영역 주변에서는 약물의 방출로 인한 약물치료효과로 인하여 죽은 세포들이 많이 관찰되는 것을 볼 수 있다(도 4c 및 4f).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. (a) 산화 그래핀(Graphene oxide); 및 (b) 상기 산화그래핀에 결합된 알부민(albumin)을 포함하는 약물 전달체.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 산화 그래핀은 환원 산화 그래핀인 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 산화 그래핀은 780-830 ㎚ 파장대의 빛을 흡수하는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 알부민은 소 혈청 알부민인 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 약물 전달체는 화학요법(chemotherapy) 및 광열요법(photothermal therapy)를 동시에 나타내는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 약물 전달체는 근적외선 조사 및 30 ㎍/㎖의 농도 조건에서 0.1℃/초 내지 0.15℃/초의 광열 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 약물 전달체는 60-80 중량% 약물 적재율을 갖는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 약물 전달체는 6시간 동안 50%의 누적 약물 방출율을 갖는 것을 특징으로 하는 약물 전달체.
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CN108982436A (zh) * 2018-04-12 2018-12-11 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 一种氧化石墨烯对核酸负载量的分析方法
KR20200001500A (ko) 2018-06-26 2020-01-06 세종대학교산학협력단 나노 산화 그래핀을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20200231822A1 (en) * 2017-07-27 2020-07-23 President And Fellows Of Harvard College Electrically conductive antifouling coating composition

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20200231822A1 (en) * 2017-07-27 2020-07-23 President And Fellows Of Harvard College Electrically conductive antifouling coating composition
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KR20200001500A (ko) 2018-06-26 2020-01-06 세종대학교산학협력단 나노 산화 그래핀을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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