KR20160122142A - 신생물의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 환자에게 도입될 때에 2개 요법이 개선된 항암 효과를 갖는 것을 특징으로 하는, 방사성 도핑된 입자와 조합하여 체계적인 화학요법 약물 섭생을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

신생물의 치료{TREATMENT OF NEOPLASIA}
본 발명은 공지된 암 치료의 예상외의 개선된 조합의 동정으로부터 개발된 결장직장암의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 이미 공지된 암 치료보다 큰 치료 효과를 생성하는 치료 조합에 관한 것이다.
암은 미국 및 다수의 기타 국가에서 사망의 주요 원인중 하나이다. 상기 질환은 신생물로 공지된 세포 성장의 비정상 증식을 특징으로 한다. 특히, 악성의 암은 삶을 위협할 수 있는 심각한 질환 상태를 제공할 수 있다. 상당한 연구 노력과 자원은, 암을 앓고 있는 환자의 치료에 효과적인 화학요법제 및 방사선요법제를 포함하여 항암 대책의 해명으로 향하고 있다. 효과적인 항암제는 신생물과 연관된 세포의 신속한 증식을 억제 또는 조절하는 것들, 신생물의 퇴행 또는 관해를 수행하는 것들, 및 신생물을 앓고 있는 환자의 생존을 일반적으로 연장하는 것들을 포함한다. 용어 신생물, 악성 신생물, 신생물 성장 및 암은 본 문서 전체에 결쳐 교환적으로 사용된다.
악성 신생물의 광범위한 집합체 중에서, 결장직장암은 가장 통상적인 것들 중의 하나이다. 간은 장의 문정맥 환류의 결과로서 결장직장암의 전이 확산의 지배적 부위이고, 이들 환자에서 사망의 주요 원인이다.
결장직장암에서, 간 전이는 예후 불량과 연관되고, 사망 및 재발은 간 전이에 빈번하게 기인하고 있다. 결장직장암 간 전이의 외과적 절제는 치유를 제공할 수 있고, 치료되지 않는 경우에 대략 9개월의 중앙 생존과 대조적으로, 27 내지 39%의 5년 생존 및 12 내지 36%의 10년 생존을 생성한다. 그러나, 결장직장암으로부터 간 전이를 갖는 환자의 10 내지 20%만이 이러한 수술을 위한 후보이고, 간 절제 후의 간내 및 간외 재발이 일반적이다.
따라서, 체계적인(systemic) 화학요법은 비-절제가능한 간 전이를 갖는 환자에서 제1 선택 치료로서 사용되고, 일부 경우에, 이들이 잠재적 치유 절제를 위한 후보로 전환될 수 있도록, 이전 수술불능 간 전이를 갖는 환자에서 종양 부하를 충분히 축소시킬 수 있다. 전이성 결장직장암을 갖는 환자에 대한 국제적으로 인정되는 최초의 화학요법 섭생은 FOLFOX(볼루스 및 점액 5-플루오로우라실[5-FU], 류코보린[LV] 및 옥살리플라틴(OXA)의 조합) 및 FOLFIRI(볼루스 및 점액 5-FU, LV 및 이리노테칸의 조합)를 포함한다. 이들 섭생은 16 내지 20개월의 중앙 생존 시간을 제공한다.
선택적 내부 방사선 요법(SIRT)은 전이성 결장직장암을 위한 혁신적 방사선 요법이고, 이는 간의 동맥 공급 내로 SIR-Spheres(SphereR)(Sirtex Medical Limited, North Sydney, Australia) 또는 β-에미터, 이트륨-90을 함유하는 테라스피어(Theraspheres)의 전달을 수반한다. 이들 미소구체는 트랜스-대퇴 간 동맥 카테터를 통해 전달된다. 랜덤화 조절된 시험에서, SIRT + 최초 5-FU/LV 화학요법을 사용한 전이성 결장직장암의 치료는, 5-FU/LV 화학요법 단독(3.6개월)과 비교하여, 보다 긴 진행 시간(18.6개월)을 제공했다.
결장직장암의 진행에 대한 시간을 연장하는 치료적 조합은 환자에게 상당한 이점을 가질 것이다. 본 발명은 이러한 치료적 조합을 전달하는 개선된 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 특히 1차 및 2차 간암 및, 보다 구체적으로는, 결장직장암으로부터 유래하는 2차 간암 등의 위장관으로부터 유래하는 2차 간암에서 유용한 공지된 항암 요법의 개선된 조합을 제공한다. 임의의 화학요법 치료에서, 치료의 화학요법 이점을 최대화하면서 비암성 간 조직에 대한 간독성을 최소화하는 용량으로 환자에게 화학요법제를 전달하는 것은 치료 섭생에 중요하다.
본 발명에 따라서, (i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
(a) 약 60 내지 80mg/m2의 용량으로 옥살리플라틴(OXA)의 2시간 주입;
(b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 류코보린(LV)의 2시간 주입;
(c) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-플루오로우라실(5-FU)의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을 암 환자에게 전달하는 단계 및, 필요한 경우, 단계(i)를 반복하는 단계, 이어서
(ii) 선택적 내부 방사선 요법(SIRT)을 단계(i)의 개시후 또는 단계(i)의 반복후 3일 내지 14일 사이에 상기 환자에게 전달하는 단계;
(iii) 단계(i)를 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 3 사이클 동안 반복하는 단계; 이어서
(iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 2주 후에 하기 치료:
(a) 약 80 내지 100mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을 상기 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 방법은 간의 간독성이 문제로 되거나 말초 신경장해가 환자에 대해 문제로 될 때까지 반복된다.
본 발명의 실시형태에 따라서, (i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
(d) 약 60 내지 80mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(e) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(f) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입
을 암 환자에게 전달하는 단계 및, 필요한 경우, 단계(i)를 반복하는 단계, 이어서
(ii) SIRT를 단계(i)의 개시후 또는 단계(i)의 반복후 3일 내지 14일 사이에 상기 환자에게 전달하는 단계;
(iii) 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 3 사이클의 단계(i)를 반복하는 단계; 이어서
(iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 2주 후에 하기 치료:
(d) 약 80 내지 100mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(e) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(f) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을 상기 환자에게 전달하는 단계; 및
(v) 암이 치료될 때까지 2 내지 3주마다 단계(iv)를 반복하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다.
상기 방법에 사용된 용량 섭생은 환자를 위해 안전성 및 유효성을 최대화하도록 선택되어야 한다. 바람직하게는, 선택된 용량은 유효성 결과를 유지하면서 OXA, LV 및 5FU에 대한 노출 기간을 연장시킬 것이다.
본원에 기재된 SIRT는 방사성 미립자로 한정되지 않고, 치료학적 방사성 물질로 표지된 표적화된 항체가 한 가지 예이고 본원에 기재된 치료 방법에서 사용하기에 적합한, 임의의 방사성 입자 또는 임의 종류의 물질로 확장될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 한 가지 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 생물학적 항암제로 상기 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 단계는 치료 섭생의 사이클 1 또는 사이클 4에 포함된다. 바람직하게는, 생물학적 항암제는 암 세포를 공급하는 세포 또는 혈관에 대해 표적화되는 항체 또는 항체 단편 또는 항체 유사 분자이다. 예를 들면, 상기 제제는 항체일 수 있거나, EGF 및 VEGF를 표적화하는 이의 단편이 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 항암제는 베바시주맵이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 따라서,
(i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
(a) 약 60 내지 80mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을
암 환자에게 전달하는 단계 및, 필요한 경우, 단계(i)를 반복하는 단계, 이어서
(ii) SIRT를 단계(i)의 개시후 또는 단계(i)의 반복후 3일 내지 14일 사이에 상기 환자에게 전달하는 단계;
(iii) 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 3 사이클의 단계(i)를 반복하는 단계; 이어서
(iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 2주 후에 하기 치료:
(a) 약 80 내지 100mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 약 5 내지 10mg/kg으로 베바시주맵의 15 내지 90분 주입, 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을 상기 환자에게 전달하는 단계, 및
(v) 암이 치료될 때까지 2 내지 3주마다 단계(iv)를 반복하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다.
규정된 화학요법 섭생에 추가하여 상기 방법에 사용될 수 있는 기타 화학요법제는 이리노테칸 또는 카페시타빈 등의 체계적인 화학요법 약물을 포함한다.
상기 방법은 또한 항-혈관신생 인자, 즉 암의 혈액 공급을 억제하는 약물로 상기 환자를 치료하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면 및 잇점은 이하 기재의 검토로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.
일반
당해 기술분야의 숙련가는 본원에 기재된 발명이 구체적으로 기재된 것들 이외의 변화 및 변형을 받기 쉽다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변화 및 변형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 집합적으로 본 명세서에서 언급되거나 지시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 임의의 및 모든 조합 또는 임의의 2개 이상의 단계 또는 특징을 포함한다.
본 발명은, 단지 예시의 목적을 위해 의도되는, 본원에 기재된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 기능적 등가의 생성물, 조성물 및 방법은 본원에 기재된 본 발명의 범위에 있음은 명백하다.
특허 또는 특허 출원을 포함하여 인용된 모든 참고문헌은 참조로서 본 명세서에 도입된다. 임의의 참고문헌이 종래 기술을 구성한다는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 명세서 전체를 통해, 당해 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다" 또는 "포함하다" 또는 "포함하는" 등의 변형태는 언급된 정수 또는 정수 그룹의 포함을 의미하는 것으로 이해되지만, 임의의 기타 정수 또는 정수 그룹의 배제를 의미하는 것은 아니다.
본원에 사용된 선택 용어에 대한 다른 정의는 본 발명의 상세한 설명 내에서 발견될 수 있고, 전체에 적용될 것이다.
바람직한 실시형태의 기재
본 출원인은 화학요법으로부터의 간독성을 최소화하는 용량 및 전달 섭생으로 환자에 대한 SIRT 및 체계적인 화학요법의 동시 투여가, 간외 질환에 대해 유익한 효과를 전달하면서, 간암에 대한 SIRT로부터의 방사선 효과를 증강시키는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 다양한 형태의 암 및 종양의 치료에서, 그러나 특히 1차 간암 및 2차 간암의 치료 및 보다 구체적으로는 위장관으로부터 유래하는 2차 간암, 및 가장 구체적으로는 결장직장암으로부터 유래하는 2차 간암의 치료에서 유용한 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 방법은 결장직장 간 전이를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료" 및 "치료된"은
(i) 질환, 장해 및/또는 상태에 취약하지만 이를 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 환자에서 발생하는 질환, 장해 또는 상태를 치료하는 것;
(ii) 질환, 장해 또는 상태를 억제하는, 즉 이의 진행을 정지시키는 것; 또는
(iii) 질환, 장해 또는 상태를 완화 또는 개선시키는, 즉 질환, 장해 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
상기 방법에 따라, 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물이고, 가장 바람직하게는 인간이다.
5-FU, LV 및 OXA 화학요법
본 발명의 방법에서, 암의 치료에 효과적인 5-FU, LV 및 OXA의 양은 적어도 암을 개선시키는 양이다.
본 발명에 따라서, (i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
(g) 약 60 내지 80mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(h) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(i) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을
암 환자에게 전달하는 단계 및, 필요한 경우, 단계(i)를 반복하는 단계, 이어서
(ii) SIRT를 단계(i)의 개시후 또는 단계(i)의 반복후 3일 내지 14일 사이에 상기 환자에게 전달하는 단계;
(iii) 단계(i)를 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 3 사이클 동안 반복하는 단계; 이어서
(iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 2주 후에 하기 치료:
(g) 약 80 내지 100mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(h) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(i) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법이 제공된다.
바람직하게는, 상기 방법은 간 간독성이 문제로 되거나 말초 신경장해가 환자에 대해 문제로 될 때까지 반복된다.
본 발명에 따라서, (i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
(a) 약 60 내지 80mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을
암 환자에게 전달하는 단계 및, 필요한 경우, 단계(i)를 반복하는 단계, 이어서
(ii) SIRT를 단계(i)의 개시후 또는 단계(i)의 반복후 3일 내지 14일 사이에 상기 환자에게 전달하는 단계;
(iii) 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 3 사이클의 단계(i)를 반복하는 단계; 이어서
(iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 2주 후에 하기 치료:
(a) 약 80 내지 100mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을 상기 환자에게 전달하는 단계; 및
(v) 암이 치료될 때까지 2 내지 3주마다 단계(iv)를 반복하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서 단계(v)는 간 간독성이 문제로 되거나 말초 신경장해가 환자에 대해 문제로 될 때까지 반복된다. 암 조직에 대한 조직 말초의 간독성은 대상체에서 과다한 화학요법의 결과로서 명백해질 수 있다.
간 독성의 평가는, 특히 화학요법제를 사용하는 경우, 상당히 복잡한 프로세스이다. 현재의 방법은 통상 임상 시험(예: 초음파), 병리학적 및 조직학적 연구, 및 생화학적 분석을 포함한다. 최첨단의 약물-유도 간 독성의 평가는 산업용 CDER/CBER 가이드라인에 기재되어 있다: 약물-유도 간 손상: 시판전 임상 평가, 2009년 7월, 또한 약물-유도 간 손상(DILI)의 임상전 평가에 대한 EMEA(CHMP) 반사지에서, 2010년 6월 24일 (Doc Ref EMEA/CHMP/SWP/150115/2006).
이러한 방법에 따라서, 본 발명의 최초 3개 사이클에서 환자에게 투여된 OXA의 용량은 약물 투여의 제4 및 후속 사이클에서 투여된 OXA의 용량보다 적을 것이다. 주요 안전성 관념은 화학요법 섭생에서 OXA가, SIRT와 조합하여 사용될 때에 초기 전달되는 용량보다 큰 용량에서 독성을 유발하는, 방사선 증감제 (radio-sensitising agent)라는 것이다.
추가로, 본 발명에 따라서, 제4 및 후속 사이클에서 OXA 용량은, 말초 신경장해가 문제(이는 OXA의 제거를 필요로 함)로 되기 전에 환자가 프로토콜 화학요법을 제공받을 수 있는 시간을 최대화하기 위해 가능한 최초 3개 사이클보다 많아야 하지만 가능한 한 최소화되어야 한다.
상기 방법은 치료되는 암의 증상을 손상시키기 위해 치료 섭생에 따라 전달된 단일 또는 다중 용량의 5-FU, LV 및 OXA를 고려한다. 예를 들면, 암의 증상의 손상은 환자가 고통받는 통증 또는 불쾌감을 감소시킴으로써; 이러한 치료의 부재하에 달리 예상할 수 있는 것 이상으로 환자의 생존을 연장시킴으로써; 암의 발달 또는 확산을 억제 또는 예방함으로써; 또는 암에서 세포의 성숙 및 증식을 제한, 현탁, 종결 또는 달리는 조절함으로써 개선될 수 있다.
특히, 치료를 필요로 하는 환자에서 암의 치료에 효과적인 5-FU, LV 및 OXA의 양은 사용된 SIRT의 유형 뿐만 아니라, 암의 유형, 암의 단계, 환자 체중, 환자 상태의 중증도 및 투여 방법을 포함하는 각 경우의 특정 인자에 따라 달라질 것이다. 이들 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, OXA는 약 60 내지 80mg/m2의 용량으로 최초 3개 치료 사이클에서 환자에게 전달된다. 이 표현에서 용어 "약"의 사용에 대한 언급은 의사가 환자의 필요에 따라 OXA 섭생을 달리할 수 있는 방식과 일치하는 치료 섭생으로 변동성의 수준을 부여하도록 해야 한다. 예를 들면, 54, 55, 56, 57, 58 또는 59mg/m2의 OXA 용량은 치료 섭생에서 적절하게 사용될 수 있고, 이러한 용량은 본 발명의 범위 내로 간주되어야 한다. 유사하게는, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88 mg/m2의 OXA 용량은 또한 최초 치료 사이클에서 적절하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량은 60 내지 80mg/m2의 범위 내에 존재한다. 본 발명의 바람직한 형태에서, OXA의 용량은 규정 범위의 하단을 향해 보다 근접할 것이다. OXA의 이러한 용량은 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80mg/m2로부터 선택된 용량을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라, 치료의 제4 사이클에서, OXA의 용량은 적어도 약 80 내지 100mg/m2으로 증가된다. 이 표현에서 용어 "약"의 사용에 대한 언급은 의사가 환자의 필요에 따라 OXA 섭생을 달리할 수 있는 방식과 일치하는 치료 섭생으로 변동성의 수준을 부여하도록 해야 한다. 예를 들면, 77, 78 또는 79, 80, 81, 82, 83 또는 84mg/m2의 OXA 용량은 치료 섭생에서 적절하게 사용될 수 있고, 이러한 용량은 본 발명의 범위 내로 간주되어야 한다. 유사하게는, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 또는 108, 109 또는 110mg/m2의 OXA 용량은 최초 치료 사이클에서 적절하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량은 80 내지 100mg/m2의 범위 내에 존재한다. 본 발명의 바람직한 형태에서, OXA의 용량은 규정 범위 하단을 향해 보다 근접할 것이다. OXA의 이러한 용량은 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100mg/m2를 포함한다.
본 발명의 실시형태에서, 본 발명의 최초 3개 사이클에서 투여된 OXA의 용량은 약 60mg/m2인 반면, 제4 사이클에서 투여된 용량은 85mg/m2이다. 본 발명의 이러한 실시형태에 따라서, OXA는 화학요법의 최초 3개 사이클에서 60mg/m2의 용량으로 전달되고, 후속 사이클에서 85mg/m2의 용량으로 증가된다. 주요한 안전성 관심은 화학요법 섭생에서 OXA가 방사선 증감제이고, 이는 SIR-SpheresR 또는 테라스피어 치료 또는 국소 전달된 Y90 치료와 조합하여 사용될 때에 용량 >60mg/m2에서 독성을 제공한다.
추가로, 본 발명의 이러한 실시형태에 따라서, 제4 및 후속 사이클에서 OXA 용량은 100mg/m2의 용량이 아닌 85mg/m2이어야 하고, 이는 말초 신경장해가 문제(이는 OXA의 제거를 필요로 함)로 되기 전에 환자가 프로토콜 화학요법을 제공받을 시간을 최대화한다.
바람직하게는, 최초 3개 치료 사이클 및 제4 사이클에서 환자에게 전달된 LV의 용량은 약 100 내지 400mg/m2의 용량이다. 이 표현에서 용어 "약"의 사용에 대한 언급은 의사가 환자의 필요에 따라 LV 섭생을 달리할 수 있는 방식과 일치하는 치료 섭생으로 변동성의 수준을 부여하도록 해야 한다. 예를 들면, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99mg/m2의 LV의 용량은 치료 섭생에 적절하게 사용될 수 있고, 이러한 용량은 본 발명의 범위 내로 간주되어야 한다. 유사하게는, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 최대 428 mg/m2의 LV 용량은 또한 최초 치료 사이클에서 적절하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량은 100 내지 400mg/m2의 범위에 존재할 것이다. 본 발명의 바람직한 형태에서, LV의 용량은 규정 범위의 하단, 예를 들면, 100 내지 200mg/m2을 향해 보다 근접할 것이다. 예를 들면, LV의 용량은 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400mg/m2 및 이들 특정 용량 사이의 모든 용량을 포함한다.
바람직하게는, 최초 3개 사이클 및 제4 사이클에서 환자에게 전달된 5-FU의 볼루스는 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 존재한다. 이 표현에서 용어 "약"의 사용에 대한 언급은 의사가 환자의 필요에 따라 LV 섭생을 달리할 수 있는 방식과 일치하는 치료 섭생으로 변동성의 수준을 부여하도록 해야 한다. 예를 들면, 볼루스에서 5-FU의 용량은 250, 260, 270, 280, 290mg/m2에서 치료 섭생에 적절하게 사용될 수 있고, 이러한 용량은 본 발명의 범위 내로 간주되어야 한다. 유사하게는, 510, 520, 530, 540 및 550 mg/m2 정도의 5-FU의 용량은 또한 최초 치료 사이클에서 적절하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량은 300 내지 500mg/m2의 범위 내에 존재할 것이다. 예를 들면, 5-FU의 용량은 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 mg/m2 및 이들 특정 용량 사이의 모든 용량을 포함한다. 본 발명의 바람직한 형태에서, 볼루스에서 5-FU의 용량은 약 400mg/m2일 것이다.
바람직하게는, 최초 3개 치료 사이클 및 제4 사이클에서 환자에게 전달되는 5-FU의 연속 주입은 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 존재한다. 이 표현에서 용어 "약"의 사용에 대한 언급은 의사가 환자의 필요에 따라 LV 섭생을 달리할 수 있는 방식과 일치하는 치료 섭생으로 변동성의 수준을 부여하도록 해야 한다. 예를 들면, 연속 주입에서 5-FU의 용량은 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0g/m2에서 치료 섭생에 적절하게 사용될 수 있고, 이러한 용량은 본 발명의 범위 내로 간주되어야 한다. 유사하게는, 2.6, 2.7, 2.8 또는 2.9 g/m2 정도의 연속 주입에서 5-FU의 용량은 최초 치료 사이클에서 적절하게 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량은 2.0 내지 2.6g/m2의 범위 내에 존재할 것이다. 예를 들면, 5-FU의 용량은 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 및 2.5g/m2을 포함한다. 본 발명의 바람직한 형태에서, 5-FU의 용량은 약 2.4g/m2일 것이다.
5-FU의 연속 주입이 환자에게 전달되는 시간 기간은 약 40 내지 50시간으로 달라질 것이다. 의사 기간은 바람직하게는 전달 시간을 결정할 것이다. 본 발명의 바람직한 형태에서, 전달 시간은 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50시간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 주입은 46시간 동안이다.
상기 치료 섭생에 따라 환자에게 전달된 화학요법제의 용량은 규정된 다양한 용량 범위 내에서 달라질 수 있음을 이해한다. 더욱이, 환자에게 전달된 화학요법제의 용량은 치료 사이클마다 달라질 수 있다. 이상적으로는, 전달된 약물의 용량의 변동은 간독성에 대응한다. 이러한 점에서, 치료 사이클에서 전달된 약물의 용량은 당해 치료 사이클에서 간독성을 최소한으로 유지하도록 해야 한다.
본 발명의 바람직한 형태에서, (i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
(a) 약 60mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 200mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 400mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.4g/m2의 용량으로 5-플루오로우라실의 46시간 주입을 암 환자에게 전달하는 단계, 및 이어서
(ii) SIRT를 단계(i)의 개시후 3일 또는 4일 사이에 상기 환자에게 전달하는 단계;
(iii) 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 단계(i)를 3회 반복하는 단계; 이어서
(iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 약 2주 후에 하기 치료:
(a) 약 85mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 200mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 400mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 2.4g/m2의 용량으로 5-FU의 46시간 주입을 상기 환자에게 전달하는 단계; 및
(v) 암이 치료될 때까지 2 내지 3주마다 단계(iv)를 반복하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료에 사용된 화학요법제는, 이로써 한정되지 않지만, 경구 투여, 비경구 투여(예: 근육내, 복강내, 혈관내, 정맥내 또는 피하 투여) 및 경피 투여를 포함하는 공지된 처치로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 5-FU, LV 및 OXA 제제는 비경구 투여된다.
선택적 내부 방사선 요법(SIRT)
본 발명에 따르면, 당해 기술분야의 숙련가는 SIRT가 임의 범위의 상이한 방법에 의해 적용될 수 있음을 인지할 것이고, 이들중 일부는 미국 특허 제4789501호, 제5011677호, 제5302369호, 제6296831호, 제6379648호 또는 WO 출원 제200045826호, 제200234298호 또는 제200234300호(참조로서 본원에 도입됨)에 기재되어 있다. 따라서, 방사성핵종 도핑된 미립자의 투여는 임의의 적합한 수단, 그러나 바람직하게는 관련 동맥을 통한 전달에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들면, 간암의 치료에 있어서, 투여는 바람직하게는 간 동맥 내로 카테터의 삽입에 의한다. 또 다른 제제의 예비 또는 동시-투여는 입상 물질(particulate material), 예를 들면, 종양 내로 동맥 혈류를 재유도하기 위해 안지오텐신-2 등의 혈관활성 물질을 수용하기 위한 종양을 제조할 수 있다. 입상 물질의 전달은 목적하는 수준의 방사선에 도달할 때까지 단일 또는 다중 용량에 의해 이루어질 수 있다.
일반적으로, SIRT는 단지 1 또는 2회만 투여되고, 5FU, LV 및 OXA의 투여는 SIRT의 시간에 또는 시간 부근에서 투여되고 계속적 치료로서 지속된다.
방사성핵종 도핑된 미립자는 임의의 특정 형태 또는 종류의 미립자로 한정될 필요는 없다. 따라서, 예를 들면, 본 발명에서 사용하기에 적합한 방사성핵종 도핑된 미립자는 방사성핵종을 미립자 또는 방사성핵종의 운반에 사용된 물질로 함침, 흡수, 코팅 또는 보다 일반적으로는 결합시키는 것을 통해 방사성핵종을 수용할 수 있는 임의의 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정한 형태에서, 미립자는 폴리머 입자로서 제조된다. 본 발명의 또 다른 형태에서, 미립자는 세라믹 입자(유리(예: 테라스피어) 포함)로서 제조된다. 또 다른 형태에서, 이들은 키토산으로부터 제조된다. 또 다른 형태에서, 이들은 이트리아로 형성된다. 또 다른 형태에서, 이들은 실질적으로 규소로 형성된다. 또 다른 형태에서, 이들은 단백질로부터 형성된다. 또 다른 형태에서, 이들은 항체로부터 형성된다.
미립자가 폴리머 매트릭스로서 제조되는 경우, 이들은 바람직하게는 안정하게 도입된 방사성핵종을 가질 것이다. 보다 바람직하게는, 방사성핵종은 염으로서 방사성핵종 침전에 의해 도입될 것이다. 이들의 용도 뿐만 아니라 이들의 제조 방법 및 제형화를 포함하는 이러한 입자의 설명은 공동 소유의 유럽 출원번호 제200234300호에 제공되어 있고, 이의 교시는 본원에서 참조로서 명백하게 도입된다.
입자가 규소에 기반하는 경우, 방사성핵종은 바람직하게는 규소 매트릭스 내로 또는 매트릭스의 세공 또는 미세공 내에 안정하게 도입되거나, 매트릭스 상에 코팅될 것이다.
입자가 이트리아에 기반하는 경우, 방사성핵종은 바람직하게는 이트리아 매트릭스에 안정하게 도입되거나, 표면 상에 코팅될 것이다.
미립자가 세라믹 입자(유리 포함)인 경우, 선택된 입자는 통상 하기 특성을 가질 것이다:
(1) 입자는, 예를 들면, 인산칼슘계 생물의학적 세라믹 또는 유리, 또는 알루미늄-보로실리케이트 유리 또는 실리케이트계 유리 등과 같이 생체적합성일 것이다.
(2) 입자는 일반적으로, 바람직하게는 충분히 높은 에너지의 방사선을 방출하는 방사성핵종을 조직 내의 적절한 침투 거리에서 포함하고, 이는 종양 세포를 효과적으로 사멸시키고 인접한 정상 세포 또는 참석한 의료 관계자에 대한 손상을 최소화하기 위해 종양 조직 내에서 에너지 보체를 방출할 수 있다. 세라믹 또는 유리의 방사선 활성의 수준은 관련된 특정 암 및 이의 진행 수준이 제공되면 치료의 필요성에 기반하여 선택 및 고정될 것이다. 방사성핵종의 이상적 반감기는 다소 수시간(예: 홀미움 166) 내지 수개월이다. 한편, 너무 짧은 반감기를 갖는 방사성핵종으로 종양을 치료하는 것은 실용적이지 않고, 이러한 특성은 치료 유효성을 제한한다. 한편, 방사선요법에서 긴 반감기를 갖는 방사성핵종을 추적하고 조절하는 것은 일반적으로 곤란하다.
(3) 셋째, 입자는 적합한 크기를 가져야 한다. 치료를 위한 입자의 크기는 종양으로의 선택된 도입 방법과 같은 변수에 의존한다.
작은 입상 세라믹 또는 유리 입자를 제조하기 위한 다수의 방법이 있다. 이들 중의 하나는 고온 용융 영역을 통과하는 소량의 세라믹 입자의 도입을 수반한다. 세라믹 소구체(spheroid) 는 용융 동안 표면 장력에 의해 수득된다. 응고, 응결, 수집 및 선별 처리 후, 다양한 크기의 세라믹 소구체가 수득될 수 있다. 세라믹 소구체의 입자 크기는 고온 용융 영역 내로 도입된 과립의 매쓰에 의해 조절될 수 있거나, 액체-침강 동안 침강 시간의 선택을 통해 다양한 크기의 소구체를 수집함으로써 조절될 수 있다.
이들 입자를 제조하기 위한 세라믹 또는 유리 물질은 통상적으로 수득되거나, 시판 제품이 하나의 이유 또는 다른 이유로 사양을 충족시키지 않는 경우, 초-순수 세라믹 원료로부터 수득할 수 있다. 본 발명에서 방사선 노출을 위한 세라믹 또는 유리 입자는 종래의 세라믹 공정에 의해 수득할 수 있고, 이는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 고체상 반응, 화학적 공침전, 졸-겔, 수열 합성, 유리 용융, 과립화 및 분무 열분해 등의 세라믹 공정은 특정 입자의 제조를 위해 본 발명에서 적용될 수 있다.
본 발명의 미립자는 폴리머, 세라믹, 유리 또는 규소 기반일 수 있거나, 특정 용도에 바람직한 특정 크기 범위의 미립자의 모집단을 수득하기 위해 당해 기술분야에 공지된 여과 또는 기타 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명에 따라 미립자 내로 도입되는 방사성핵종은 바람직하게는 이트륨-90이지만, 또한 홀뮴, 사마륨, 요오드, 인, 이리듐, 루테튬 및 레늄이 일부 예인 임의의 기타 적합한 방사성핵종일 수 있다.
상기 방법에 사용되고 신생물 성장의 효과적 치료의 제공에 요구되는 미립자의 양은 미립자의 제조에 사용된 방사성핵종에 의존할 것이다. 예를 들면, 대략 80Gy의 정상 간에 대한 적외선 용량을 제공하는 이트륨-90 활성의 양이 엽당 전달될 수 있다. 이는 전형적으로 1.2 내지 2.4GBq의 간의 양 엽에서 전이의 치료에 사용된 미립자의 활성에 상당한다.
SIRT로부터의 방사선이 일련의 분리점 공급원으로서 전달되기 때문에, 80Gy의 용량은 이러한 용량보다 훨씬 적은 용량을 제공받은 다수의 정상 간 실질 세포에서 평균 용량이다. 방사선의 대체 용량은 질환 상태 및 의사의 치료 필요에 따라 전달될 수 있다. 사용된 미립자의 양을 변화시켜 수득한 방사선 용량의 이러한 변동은 당업자가 결정하는 방법을 알고 있을 것이다.
용어 미립자는 본 명세서에서 입상 물질의 예로서 사용되고, 이는 본 발명을 임의의 특정 형상 또는 구성의 미립자로 한정하려는 것은 아니다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가는 입상 물질의 형상이 바람직하게는 실질적으로 구형이라는 것을 이해하지만, 형상이 규칙적 또는 대칭적일 필요는 없고 임의의 형상 또는 크기일 수 있다.
동정된 화학요법제 및 방사성핵종 도핑된 미립자 이외에, 본 발명은 또한 치료의 일부로서 면역조절제 및 기타 제제의 효과적 치료를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 예시적 면역조절제는 알파 인터페론, 베타 인터페론, 감마 인터페론, 인터류킨-2, 인터류킨-3, 종양 괴사 인자 등이다.
본 발명의 매우 바람직한 형태에서, SIRT 미립자는 SIR-SpheresTM 미소구체(Sirtex Medical Pty Ltd로부터 수득)이다. 이들 미립자는 직경 20 내지 60마이크론 크기를 갖는 이트륨-90을 함유하는 생체적합성 수지 미소구체로 구성된다. 이트륨-90(90Y)는 1차 감마 방출을 갖지 않는 고에너지의 순수한 베타-방출 동위체이다. 베타 입자의 최대 에너지는 0.93MeV의 평균과 함께 2.27MeV이다. 조직에서 방출의 최대 범위는 2.5mm의 평균과 함께 11mm이다. 반감기는 64.1시간이다. 무한으로 감쇠하는 동위체를 필요로 하는 사용에서, 방사선의 94%는 무치료적 가치를 갖는 배경 방사선만을 잔류시키는 11일에서 전달된다. SIR-SpheresTM 미소구체 자체는 영구적 임플란트이다. 각각의 장치는 단일 환자 사용을 위한 것이다. 간의 양 엽에서 전이의 치료에 사용된 SIR-SpheresTM 미소구체의 소정 활성은 일반적으로 1.2 내지 2.4GBq이다.
이들 미립자는 고전적 의미에서 약력학을 나타내지 않지만, 베타 방사선(조직 내의 평균 침투 2.5mm)을 방출함으로써 세포 손상을 유도한다. 일단 이식되면, 이 미립자는 종양의 혈관 내에 잔류하고, 정상 조직의 혈관 내에 소량 잔류한다. 미립자는 이식 후에 식균작용하지 않고 용해 또는 열화하지 않는다. 상기 장치로부터 방출된 고용량 방사선은 방사선 범위 내의 세포에 대해 세포파괴성이다. 이트륨-90이 감쇠한 후, 비-방사성 미립자는 순수하게 잔류하고 신체로부터 제거되지 않는다.
미립자는 다른 세포독성제와 상호작용할 수 있다. 이러한 상황에서, 미립자는 화학요법 섭생과 동시에 공-투여될 수 있다. 이는 미립자에 의해 표적화된 동일한 종양 또는 원격 전이를 관리하기 위한 목적으로 적용된 화학요법제에 적용한다. 이러한 상호작용은, 종양 세포 사멸율을 증강시킬 수 있는 종양 세포에 대한 추가 독성이 있을 수 있다는 점에서 환자의 이익을 위해 이용될 수 있다. 이러한 상호작용은 또한 비-종양 세포에 대한 추가 독성을 유도할 수 있다.
생물학적 항암제
추가로, 상기 방법은 또한 다양한 암 세포 또는 암 세포를 공급하는 혈관에 대해 표적화된 항체, 이의 단편 또는 항체 유사 분자 등의 하나 이상의 생물학적 항암제로 환자를 치료하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 항체, 이의 단편 또는 항체 유사 분자는 EGF 또는 VEGF를 표적화한다. 바람직하게는, 항암제는 베바시주맵이다.
따라서, 본 발명의 실시형태에 따라서, (i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
(a) 약 60 내지 80mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을
암 환자에게 전달하는 단계 및, 필요한 경우, 단계(i)를 반복하는 단계, 이어서
(ii) SIRT를 단계(i)의 개시후 또는 단계(i)의 반복후 3일 내지 14일 사이에 상기 환자에게 전달하는 단계;
(iii) 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 3 사이클의 단계(i)를 반복하는 단계; 이어서
(iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 2주 후에 하기 치료:
(a) 약 85 내지 100mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 약 5 내지 15mg/kg으로 베바시주맵의 15 내지 90분 주입, 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입을 상기 환자에게 전달하는 단계; 및
(v) 암이 치료될 때까지 2 내지 3주마다 단계(iv)를 반복하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다.
생물학적 함암제(들)는 암 환자를 치료하기 위해 권장되는 임의의 용량으로 투여될 수 있다. 생물학적 항암제가 베바시주맵인 경우, 바람직하게는 약 5 내지 10mg/kg의 용량이 상기 환자에게 전달된다.
상기 제제가 환자에게 전달되는 시간은 환자 및 필요한 치료의 중증도에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 바람직한 형태에서, 베바시주맵이 상기 용량 섭생당 투여되는 경우, 제제 처리 시간은 30 내지 60분이다.
베바시주맵 요법은 하나 이상의 임의의 다양한 치료 사이클로 전달될 수 있다. 바람직하게는, 베바시주맵 요법은 최초 치료 사이클로 또는 최종 사이클에서 전달된다. 본 발명의 매우 바람직한 형태에서, 베바시주맵 요법은 OXA 요법 직후 최종 치료 사이클에서 전달된다. 본 발명의 대체 형태에서, 베바시주맵은 SIRT 치료 6주 후에 투여된다.
매우 바람직한 형태에서, 본 발명은
(i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
(a) 약 60mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 200mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 400mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.4g/m2의 용량으로 약 46시간 동안 5-FU의 주입 중
을 암 환자에게 전달하는 단계; 이어서
(ii) SIRT를 단계(i)의 개시후 3일 또는 4일에 상기 환자에게 전달하는 단계;
(iii) 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 3 사이클의 단계(i)를 반복하는 단계; 이어서
(iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 2주 후에 하기 치료:
(a) 약 85mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
(b) 약 200mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
(c) 약 400mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 약 5 내지 10mg/kg으로 베바시주맵의 30 내지 60분 주입, 이어서 약 2.4g/m2의 용량으로 약 46시간 동안 5-FU의 주입을 상기 환자에게 전달하는 단계; 및
(v) 암이 치료될 때까지 2 내지 3주마다 단계(iv)를 반복하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법을 제공한다.
실시예
본 발명의 추가의 특징은 다음 비제한 실시예에서 보다 완전히 기재된다. 이 설명은 단지 본 발명을 예시할 목적으로 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 그것은 어떤 방식으로든 상기 나타낸 바와 같은 본 발명의 광범위한 설명에 대한 제한으로서 이해되어서는 안된다.
환자: 간외 전이를 갖거나 갖지 않는 결장직장 간 전이 환자를 이 연구에 등록했다. 환자는 연령이 45 내지 70세였고, 조직학적으로 입증된 결장직장 선암 및 절제 또는 임의의 국소 절제 기술에 의해 처리될 수 없었던 간 전이의 명확한 CT 스캔 증거를 입증했다.
조사: 모든 환자는 전체 복부의 전처리 나선형 CT 스캔 및 흉부의 CT 스캔 또는 흉부 X-선 및 혈액학적, 신장 및 간 기능 및 혈청 CEA를 평가하기 위한 혈액 시험을 경험했다.
치료 섭생
체계적인 화학요법 실험 암(arm): SIRT 이식이 사이클 1에서 수행된 경우, 체계적인 화학요법이 이하 상세된 바와 같이 제공되었다:
사이클 1-3:
1일
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 옥살리플라틴 60mg/m2, 2시간 IV 주입
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 류코보린 200mg/m2, 2시간 IV 주입
시간 + 2: 5-FU 볼루스 400mg/m2, IV 볼루스
시간 + 2: 5-FU 연속 주입 2400mg/m2, 46시간 연속 IV 주입
최초 3 사이클에 대해 14일마다 반복했다.
이후 사이클 4:
1일
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 옥살리플라틴 85mg/m2, 2시간 IV 주입
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 류코보린 200mg/m2, 2시간 IV 주입
시간 + 2: 5-FU 볼루스 400mg/m2, IV 볼루스
시간 + 2: 5-FU 연속 주입 2400mg/m2, 46시간 연속 IV 주입
SIRT 이식이 사이클 2에서 수행된 경우, 체계적인 화학요법은 이하 상세된 바와 같이 제공되었다:
사이클 1:
1일
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 옥살리플라틴 85mg/m2, 2시간 IV 주입
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 류코보린 200mg/m2, 2시간 IV 주입
시간 + 2: 5-FU 볼루스 400mg/m2, IV 볼루스
시간 + 2: 5-FU 연속 주입 2400mg/m2, 46시간 연속 IV 주입
사이클 2-4:
1일
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 옥살리플라틴 60mg/m2, 2시간 IV 주입
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 류코보린 200mg/m2, 2시간 IV 주입
시간 + 2: 5-FU 볼루스 400mg/m2, IV 볼루스
시간 + 2: 5-FU 연속 주입 2400mg/m2, 46시간 연속 IV 주입
이후 사이클 5:
1일
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 옥살리플라틴 85mg/m2, 2시간 IV 주입
0시간: 250ml 글루코즈 5% 중 류코보린 200mg/m2, 2시간 IV 주입
시간 + 2: 5-FU 볼루스 400mg/m2, IV 볼루스
시간 + 2: 5-FU 연속 주입 2400mg/m2, 46시간 연속 IV 주입
화학요법 용량 및 스케쥴 변경: 화학요법 용량은 이하 표 1 및 2 및 가이드라인에 따라 변경하고/하거나 지연시켰다.
[표 1]
독성에 의한 용량 변경(감각신경 독성을 제외한다)
Figure pct00001
용량이 상기 표에 따르는 독성으로 인해 감소되면, 후속 사이클에서 재확대는 허용되지 않았다. 그러나, 독성이 명백하게 SIR-Spheres 미소구체의 이식에 기인한 경우(예: 일시적 루코패니아), 용량의 일시적 감소는 제1 사이클에서 SIR-SpheresTM 미소구체 암 중의 환자에 대한 연구자의 판단으로 허용가능했다.
옥살리플라틴 유도 신경독성: 옥살리플라틴 용량은 소정의 화학요법 사이클 후 관찰된 말초 신경장해의 특정 등급에 따라서 다음 사이클로에서 감소시켰다(표 2).
[표 2]
말초 신경장해에 의한 옥살리플라틴의 용량 변경
Figure pct00002
말초 신경장해를 제한하는 옥살리플라틴 유도 용량의 증거로, 화학요법은 5-FU/LV 단독으로 계속했다. 옥살리플라틴 처리가 누적 신경독성으로 인해 중단된 경우, 이것은 질환 진행의 객관적 증거 이전의 언제든지 조사자의 판단에 따라 증상 완화에 재도입되었다.
실험 암: SIRT + 체계적인 화학요법
선택적 내부 방사선 요법(SIRT): SIRT 절차는 간의 혈관 해부학 및 간 동맥에서 발생하여 다른 장기로 공급할 수 있는 구심성 혈관(afferent vessels)의 잠재적 코일 색전술(coil embolisation)을 결정하기 위한 기준선 맵핑 혈관 조영술로 구성되고, 기준선 맵핑 혈관 조영술(angiogram) 후 3 내지 14일에 발생된 SIR-SpheresTM 미소구체의 실제 이식이 계속되었다.
SIRT에 대한 환자 적합성 평가: SIR-SpheresTM 미소구체 + 체계적인 화학요법의 조합을 수용하기 위해 랜덤화된 환자는 SIRT에 대한 이들의 적합성을 결정하기 위해 평가했다.
SIRT를 수용할 수 없는 환자는 대조군 암에서와 같은 치료 - 및 이들의 안전성 및 기록된 효능 데이터 - 를 수용하고, SIRT 암(분석을 처리하려는 의도)에서와 같이 분석했다. 이들 환자는 사이클 1로부터 옥살리플라틴의 전체 용량(85mg/m2)을 수용했고, SIRT 암에 랜덤화된 환자를 위해 전달될 일시적 용량 감소가 필요하지는 않았다는 것에 주의한다. 이들 환자는 또한 즉시 베바시주맵 처리로 개시했다.
a. 간 혈관 조영술
환자는 간의 혈관 해부학을 결정하고, 핵 의학 '돌파' 스캔을 수행하기 위해 SIR-SpheresTM 미소구체의 이식전 3 내지 14일 사이에 간의 예비 맵핑 혈관 조영술을 경험했다. 간 혈관 조영술은 SIR-SpheresTM 미소구체의 전달을 계획하기 위해 간의 동맥 공급의 로드 맵을 제공한다. 간 혈관 조영술은 핵 의학 '돌파(break-through)' 스캔과 함께 수행되었고, 결과는 SIR-SpheresTM 미소구체의 이식 전에 이용가능했다.
b. 간-대-폐 핵 의학 돌파 스캔
결장직장암으로부터 간 전이된 환자의 약 3%에서, 간에 주입된 SIR-SpheresTM 미소구체의 10% 이상이 간을 통과하여 폐에 머무르게 하는 간에서 중요한 동정맥 션트가 존재했다. 과도한 간-대-폐 션팅(shunting)이 폐에 방사선 손상을 일으킬 수 있기 때문에, 핵 의학 '돌파' 스캔은 동정맥 유동의 이 수준을 제외하기 위해 모든 환자에서 수행했다.
이어서, 간을 통해 탈출되어 폐에 머무르는 테크네튬-99m 표지된 매크로-응집된 알부민(MAA)의 비율은 '퍼센트 폐 션팅'으로서 표현했다. 정상적으로, 이는 결장직장암으로부터 간 전이된 환자에서 10% 미만이다. SIR-SpheresTM 미소구체에 의해 전달된 전체 폐 방사선량은 환자가 방사선 폐렴을 발병시키지 않는다는 것을 보장하기 위해 30Gy 이하로 유지시켜야 한다. 따라서, 이하 제공된 소정 활성 표에 따라서, 간-대-폐 션팅이 10% 초과이면 소정 활성의 감소를 적용했다. > 20% 션트가 존재하는 경우, SIRT 치료는 금기된다.
SIR-SpheresTM 미소구체 활성의 계산: 간에서 종양 개입 비율은 간의 기준선 CT 스캔으로부터 추산되었다.
SIR-SpheresTM 미소구체의 소정의 활성은 표 3, 4 및 5로부터 측정되었고, 환자의 체표면적(BSA), 간에서 종양 개입 비율 및 간-대-폐 션트 비율을 기초로 했다. 간의 두 엽의 전이를 치료하기 위해 사용된 SIR-SpheresTM 미소구체의 소정 활성은 전형적으로 1.2 내지 2.4GBq였다.
다음 표 3, 4 및 5는 SIR-SpheresTM 미소구체의 환자 특이적 소정 활성을 결정한다. 이들 표로부터 결정된 소정 활성은 전체 간의 치료를 위해 의도되었음에 주의한다. 치료가 간의 하나의 엽에 제한되도록 계획된 경우, 소정 활성은 전체 간 용적의 분획으로서 엽의 용적을 고려하여 감소시켰다.
이식될 SIR-SpheresTM 미소구체의 소정 활성을 결정하기 위해, 조사자들은 치료될 환자에 대한 다음 정보를 알 필요가 있다:
1. 간-대-폐 돌파(%)
2. 체표면적(BSA)
3. 종양 개입(%)
이어서, 간-대-폐 돌파에 의해 결정된 적합한 표는 이식될 SIR-SpheresTM 미소구체(GBq)의 소정 활성을 계산하기 위해 상호 참조될 수 있다.
3개의 표는 각각 상이한 간-대-폐 돌파 비율에 기초한다. 이들은 다음과 같다:
표 3: 0-10% 돌파
표 4: 11-15% 돌파
표 5: 16-20% 돌파
간-대-폐 돌파가 20%보다 높으면, 환자는 SIR-SpheresTM 미소구체 치료에 자격이 있었다.
[표 3]
0-10% 돌파
Figure pct00003
[표 4]
11-15 돌파
Figure pct00004
[표 5]
16-20% 돌파
Figure pct00005
SIR-SpheresTM 미소구체의 투여: SIR-SpheresTM 미소구체는 최초의 화학요법 사이클의 3일째 또는 4일째에 이식했다. 제1 사이클에서 이식이 가능하지 않았을 때, 제2 사이클의 3일째 또는 4일째에 이식을 허용했다.
이식이 사이클 2에서 수행되었을 경우, 옥살리플라틴은 사이클 1에서 완전 용량으로 제공되었고, 옥살리플라틴의 용량 감소는 SIR-SpheresTM 미소구체의 이식 사이클에서 발생했다. 옥살리플라틴의 전체 용량으로의 재확대 및 베바시주맵의 도입은, 적용가능할 경우, 이식 후 6주까지 연기되었다.
보조 프로토콜 처리: 일부 예에서, 예방 H2 차단제(prophylactic H2 inhibitor) 또는 양성자 펌프 억제제(예: 라니티딘, 오메프라졸)는 SIR-SpheresTM 미소구체의 투여 직전 또는 투여시 개시하는 최소 4주 동안 SIRT를 수용하는 환자에게 투여될 필요가 있었다. 이는 병용 약물로서 기록되었다. 예방적 마약 진통제는 표준 병원 정책에 따라 SIRT와 함께 투여되었다. 최소한의 아편제 진통제(예: 코데인, 디하이드로코데인)이 일반적으로 충분했지만, 주요 아편제(예: 페티딘)는 때때로 SIRT 후 최초 24시간 이내에 요구되었다.
SIR-SpheresTM 미소구체의 이식을 위해 제공된 임의의 지원 치료를 포함하여 모든 지원 치료는 기록되어야 한다.
대체 프로토콜 처리:
환자는 1일째에 60mg/m2의 용량으로 옥살리플라틴의 2시간 주입 및 200mg/m2의 용량으로 류코보린의 2시간 주입으로 처리했다. 이어서, 이 처리에 400mg/m2의 용량으로 5-플루오로우라실의 볼루스의 전달, 이어서 2.4g/m2의 용량으로 5-플루오로우라실의 46시간 주입이 계속되었다. 5-플루오로우라실의 46시간 주입의 종료시에, 환자는 다음 방법에 따라 SIRT를 수용했다. 화학요법 사이클은 2주 간격으로 반복했고, 3개 사이클 동안 계속되었다. SIRT는 제1 사이클 후 종료되었다.
제3 치료 사이클의 완료후 2주에서, 환자는 85mg/m2의 용량으로 옥살리플라틴의 2시간 주입 및 200mg/m2의 용량으로 류코보린의 2시간 주입으로 처리했다. 이어서, 이 처리에 400mg/m2의 용량으로 5-플루오로우라실의 볼루스의 전달, 이어서 2.4g/m2의 용량으로 5-플루오로우라실의 46시간 주입이 계속되었다.
환자는 화학요법의 제1 사이클의 3일째 또는 제4일째에 투여된 SIR-SpheresR 미소구체의 단일 용량을 수용했다. SIR-SpheresR 미소구체는 국소 마취제를 사용하여 배치된 트랜스-대퇴 카테터를 통해 간 동맥에 투여되었다. 간에 혈액을 공급하는 하나 이상의 간 동맥이 존재하는 환자에서, 카테터는 투여 동안 배치되고, SIR-SpheresR 미소구체의 전체 용량은 각각의 공급 동맥에 의해 공급되는 종양의 추정 용적에 따라서 별도의 분액량으로 분할되었다. SIR-SpheresR로 처리된 환자는 일반적으로 밤새 병원에 입원했고, 다음날 집으로 퇴원했다.
환자는 환자의 체표면적 및 상기 기재된 바와 같은 공지된 선량 측정법을 사용함에 따라 간 내의 종량의 크기로부터 계산된 SIR-SpheresR 미소구체의 용량으로 처리했다.
환자 반응
환자는 실험 시작 후 3개월 임상 평가 및 삶의 질 평가(QoL)가 수행되었고, 복부의 3개월 CT 스캔도 또한 흉부의 일반 X-선 또는 CT 스캔 중 하나의 경우와 같이 수행되었다. 또한, 혈액학적, 간 및 신장 기능 및 CEA의 정기적 매달 혈청학적 검사가 취해졌다. CT 스캔에서 완전(CR) 또는 부분적(PR) 반응이 수득된 것으로 밝혀진 환자는 반응을 나타낸 초기 스캔 후 4주 이하에서 제2 확증 CT 스캔을 했다.
반응 및 독성의 기록: 반응은 RECIST 기준[참조: Therasse P et al (2000) J Natl Cancer Inst 92, 205-216]을 사용하여 측정하였다. RECIST 기준은 단계 2 시험의 결과를 보고하기 위한 특별한 적용과 함께 개발되었고, 통상적 WHO 방법을 사용하는 것들과 매우 유사한 반응 결과를 제공한다.
베바시주맵 투여
사용된 모든 프로토콜에서, 연구에 투여된 베바시주맵의 용량은 표준 기관 프로토콜(일반적으로 5-10mg/kg)에 따르고, 대조군 암의 사이클 1에서 시작하는 각 화학요법 사이클의 첫날에 주입했다. 개재 암에서, 베바시주맵은 위장관에 SIR-SpheresR 미소구체의 비표적화 전달이 발생하는 첨가제 독성의 위험을 최소화하기 위해 적어도 사이클 4까지 보류하였다. 비표적화 전달이 의심된 경우, 베바시주맵 요법의 개시 전에 위십이지장경 검사술을 수행하였다. 위십이지장경 검사술이 제공된 생검 입증된 미소구체로 궤양을 나타내면, 베바시주맵은 궤양의 해결까지 보류했다.
비-프로토콜 처리: 프로토콜 처리가 중단되면, 비-프로토콜 화학요법을 포함하는 추가의 암 특이적 치료가 환자 치료를 최선으로 관리하기 위해 허용되었다. 모든 비-프로토콜 암 특이적 치료가 모든 환자에서 기록되었다. 암 특이적이 아닌 다른 보조 치료가 환자 관리를 위해 허용되었다.
결과:
125명의 연속 환자를 SIRFLOX 연구로 랜덤화했다. 이 수는 연구의 각 암 내에서 60명의 치료 환자를 위한 기준을 충족시키기 위해 선택되었다.
화학요법 + 베바시주맵 단독에 대한 환자의 평균 진행 부재 생존은 약 9.4개월이었다. 화학요법 + SIRT 요법 조합에 대한 것들은 약 12.5개월의 평균 생존을 가졌다. 이는 0.75에 해당하는 진행 부재 생존 위험율로 변환된다.

Claims (17)

  1. (i) 하기 치료 섭생의 첫날에 하기 치료:
    (a) 약 60 내지 80mg/m2의 용량으로 옥살리플라틴(OXA)의 2시간 주입;
    (b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 류코보린(LV)의 2시간 주입;
    (c) 이어서 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-플루오로우라실(5-FU)의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입
    을 암 환자에게 전달하는 단계 및, 필요한 경우, 단계(i)를 반복하는 단계, 이어서
    (ii) 선택적 내부 방사선 요법(SIRT)을 단계(i)의 개시후 또는 단계(i)의 반복후 3일 내지 14일 사이에 상기 환자에게 전달하는 단계;
    (iii) 단계(i)를 치료 사이클 사이에 1 내지 3주 간격으로 3 사이클 동안 반복하는 단계; 이어서
    (iv) 단계(iii)에서 전달된 최종 치료의 2주 후에 하기 치료:
    (a) 약 80 내지 100mg/m2의 용량으로 OXA의 2시간 주입;
    (b) 약 100 내지 400mg/m2의 용량으로 LV의 2시간 주입;
    (c) 이어서 약 300 내지 500mg/m2의 용량으로 5-FU의 볼루스 및 이어서 약 2.0 내지 2.6g/m2의 용량으로 약 40 내지 50시간 동안 5-FU의 주입
    을 상기 환자에게 전달하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 암 환자의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 암이 치료될 때까지, 2 내지 3주마다 단계(iv)를 반복하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(i)(a)에 사용된 OXA의 용량이 하기 OXA 용량: 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80mg/m2 중의 하나로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(iv)(a)에 사용된 OXA의 용량이 하기 OXA 용량: 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100mg/m2 중의 하나로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(i)(b) 또는 (iv)(b)에 사용된 LV의 용량이 하기 LV 용량: 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 및 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400mg/m2 중의 하나로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(i)(c) 또는 (iv)(c)에 사용된 5-FU의 볼루스 용량이 하기 5-FU 용량: 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500mg/m2 중의 하나로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(i)(c) 또는 (iv)(c)에 사용된 5-FU의 주입 용량이 하기 5-FU 용량: 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 및 2.5g/m2 중의 하나로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 환자를 베카시주맵으로 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 베바시주맵이 약 5 내지 10mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 베바시주맵이 환자에게 30분 내지 60분 이내에 전달되는, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 베바시주맵 요법이 OXA 요법 직후에 최종 사이클의 요법에서 상기 환자에게 전달되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법에 사용된 것들에 추가하여 하나 이상의 화학요법제가 체계적인(systemic) 화학요법 처치 약물에 도입되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학요법제가 이리노테칸 또는 카페시타빈으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 또한 항-혈관신생 인자로 치료되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 암의 효과적 치료에 적합한 SIRT 요법의 양을 제공받는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 SIRT 요법이 SIR-SpheresTM 미소구체를 사용하여 투여되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 간의 양 엽(lobe)에서 SIR-SpheresTM 미소구체의 소정의 활성이 1.2 내지 2.4GBq인, 방법.
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