KR20160106341A - 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드를 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 - Google Patents

니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드를 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물 Download PDF

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sepsis
adenine dinucleotide
nicotinamide adenine
acid
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송동근
정전섭
박영주
안원균
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한림대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명에서는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 패혈증 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 약제학적 조성물은 패혈증에 대한 기존의 항생제와 같은 약제와 병용되어 기존의 패혈증 치료효과를 증진시킬 수 있다.

Description

니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드를 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising nicotinamide adenine dinucleotide as active ingredient for treatment or prevention of sepsis}
본 발명은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
패혈증(sepsis)은 중환자실 사망의 1위를 차지하는 질환으로, 미국 통계에 따르면 매년 75만명이 발병하고, 그 중 21만명이 사망하는 한 해 사망 원인 중 10위 (전체 사망자의 6%)에 해당하는 질환이다. 1970년대 초반과 비교하여 현재의 발병율은 3배가 증가하였고 매년 1.5%씩 증가하는 추세에 있다. 향후에도 인구의 노령화에 따른 고위험 처치의 증가 및 치료사용의 증가 등에 따라 2020년에는 패혈증으로 인한 사망자가 연간 110만명에 이르게 될 것으로 예상되고 있다. 우리나라의 경우, 패혈증에 의한 연간 사망자수가 8,000여명에 이르며, 2008년을 기준으로 계속된 증가 추세에 있다.
패혈증은 통상적으로 감염이 동반된 전신적 염증반응 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS)을 이르며, 장기기능부전 (organ failure)이 동반될 경우 중증 패혈증 (severe sepsis)이라고 하며, 순환기 부전이 동반될 경우 패혈성 쇼크 (septic shock)라고 일컫는다. SIRS, 패혈증, 중증 패혈증, 패혈성 쇼크 각각의 사망률이 7, 16, 20 및 46%에 이르러, 보건의료에서 매우 심각한 문제가 되고 있다. 현재의 치료방침은 의료진이 되도록 빨리 환자의 패혈증을 인지하여 1) 광범위 항생제를 투여하고, 2) 적절한 수액을 투여하며, 3) 혈관수축제로 적절한 혈압을 유지하는 것이다. 즉, 현재의 확립된 치료법은 광의의 대증요법으로서, 패혈증에 특이(specific) 요법은 아닌 실정이다.
과거의 주된 노력들은, 패혈증은 초기의 격심한 염증 현상에 의한 질환이라는 전제 아래, 다양한 염증 매개물질들 (lipopolysaccharide(LPS), tumor necrosis factor(TNF)-a, interleukin(IL)-1b, platelet activating factor(PAF), arachidodic acid metabolites, oxygen radicals, nitric oxide(NO), complement system 등)에 대한 저해제들 혹은 억제제들을 중심으로 그 효능을 평가해 왔으며 (특허 제10-1286743호, 특허 10-1344487호), 결과적으로는 아직 임상시험의 성공에 이른 물질이 없다. 유일하게 2001년 미국 FDA에서 승인된 Xigris (activated protein C)도 그 효능 재현에 실패하여 2011년에 시장에서 퇴출됨에 따라서 현재까지 패혈증에 특이(specific) 치료제가 없는 형편이다. 염증억제제 중심의 치료제 개발이 모두 실패함에 따라서 유효한 패혈증 특이 치료제의 부단한 개발 노력은 매우 필요한 실정이다.
니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 (Nicotinamide adenine dinucleotide; NAD)는 세포에서 발견되는 중요한 조효소이다. NADH는 NAD의 환원형태이고 NAD+는 NAD의 산화형태이다. NAD는 예로부터 매우 잘 알려진 세포내 에너지 대사 및 전자전달 (TCA 회로)에 대한 작용 외에, 근래에는 세포외부에서 (extracellularly) 여러 면역세포에서 다양한 조절 작용을 하는 것이 알려져 있다 (Grahnert A et al., NAD+: A modulator of immune functions, Innate Immunity, 2011, 17, 212233).
그러나 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드가 패혈증에 치료적 효과가 있는지 여부는 알려진바 없다.
본 발명자들은 종래 기술에서의 요구에 부응하기 위해 패혈증 치료제에 관한 연구를 지속한 결과, 패혈증 동물모델 (세균성 복막염 (polymicrobial peritonitis)으로 인한 패혈증 모델인 맹장 결찰 및 천공 (cecal ligation & puncture, CLP) 모델)에 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드를 투여했을 때 패혈증에 의한 사망률이 현저히 감소함을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 유효성분인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물과 항생제, 항균제, 항염증제, 해열진통제, 혈액응고억제제 및 항알러지제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 패혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 유효성분인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드는 하기 구조식을 가지며, 합성하거나 상업적으로 입수할 수 있다:
Figure pat00001
상기 "염"은 "약학적으로 허용가능한 염"을 의미한다.
상기 "약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는 데 유용하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간에 대한 약학 용도에도 유용함을 의미한다.
상기 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 목적하는 약리활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 (2)모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 대체될 경우 형성되는 염이 포함된다.
상기 "수화물"은 약학적으로 허용가능한 수화물을 의미한다. 상기 "수화물"은 본 발명의 화합물이 물을 함유할 때 존재한다. 수화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 모노수화물, 디수화물, 트리수화물 및 테트라수화물을 포함한다. 수화물은 물 분자 1개에 대하여 1개 이상의 본 발명의 화합물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 반(semi)수화물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 물은 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다. 수화물은 그의 수용물에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능한"이어야 한다.
상기 "용매화물"은 "약학적으로 허용가능한 용매화물"을 의미하며, 상기 "용매화물"은, 본 발명의 화합물이 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 용매를 함유한다는 것을 의미한다. 용매화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 용매 분자를 함유할 수 있고, 또는 용매 1분자에 대하여 본 발명의 화합물의 분자 1개를 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 용매는 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드는 용량의존적으로 패혈증에 의한 사망율을 감소시킨다. 특히 본 발명의 약제학적 조성물은 CLP로 인한 패혈증에 치료 및 예방 효과를 나타냈다 (도 1 및 도 2).
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있고, 경구 또는 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구투여용 약제학적 조성물은 별개의 단위, 예를들면, 캅셀제 또는 정제; 산제 또는 과립제; 용제, 시럽 또는 현탁제로 제형될 수 있다.
정제 또는 경질젤라틴 캅셀제에 적합한 부형제로는 락토스, 옥수수전분 또는 이의 유도체, 스테아르산 또는 이의 염이 있다. 연질 젤라틴 캅셀제에 사용하기 적합한 부형제로는 예를들어, 식물성오일, 왁스, 지방, 반-고형물 또는 액상폴리올 등이 있다. 용제 및 시럽제를 제조하기 위해 사용될 수 있는 부형제로는 예를들어, 물, 폴리올 및 당이 있다. 현탁제를 제조하기 위해, 오일(예: 식물성오일)을 사용하여 수중유 또는 유중수 현탁제를 제공할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물에는, 산화방지제, 완충제, 정균제(bacteriostat) 및 용질(수용자의 혈액과 실질적으로 등장성인)을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균주사 용제; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성멸균 현탁제가 포함된다. 주사용 용제에 사용될 수 있는 부형제에는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이 포함된다. 이러한 조성물은 단위-용량(1회분) 또는 다중-용량(수회분) 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰플 및 바이알에 제시될 수 있고, 사용 직전에 멸균성 액상 담체, 예를 들면, 주사용수의 부가만을 요구하는 동결-건조 조건하에 저장할 수 있다. 즉석의 주사용제 및 현탁제는 멸균성산제, 과립제 및 정제로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 항염증제, 해열진통제, 혈액응고억제제, 항생제, 항균제 및 항알러지제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 포함할 수 있다. 이 경우의 본 발명의 약제학적 조성물에서 추가 약제는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물과 혼합되어 제형될 수도 있고, 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물과 별도로 포장되는 형태로 제형될 수도 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 항생제, 항균제, 항염증제, 해열진통제, 혈액응고억제제, 및 항알러지제는 패혈증 치료에 통상적으로 사용되는 항생제, 항균제, 항염증제, 해열진통제, 혈액응고억제제 및 항알러지제이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질병 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 "약제학적으로 유효한 양"은 예를들면, 본 발명의 약제학적 조성물의 유효성분을 1 ~ 1600 mg/kg/일으로 투여하는 것이 바람직하다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 또한 본 발명의 목적은 a) 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 패혈증의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 치료방법은 b) 항염증제, 해열진통제, 혈액응고억제제, 항생제, 항균제 및 항알러지제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는 (a) 단계 및 (b) 단계는 동시, 순차적 또는 역순으로 수행될 수 있다.
본 발명에서 용어, "개체"는 패혈증 질환에 걸렸거나 패혈증 질환에 걸릴 위험이 있는 인간과 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개 등의 포유동물을 의미하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여경로는 목적조직에 도달할 수 있는한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 약제학적 조성물은 활성물질이 표적세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 패혈증 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 약제학적 조성물은 패혈증에 대한 기존의 항생제와 같은 약제와 병용되어 기존의 패혈증 치료 및 예방 효과를 증진시킬 수 있다.
도 1은 패혈증 모델동물에서 본 발명의 약제학적 조성물의 패혈증 치료 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 패혈증 모델동물에서 본 발명의 유효성분인 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드이 용량 의존적으로 패혈증 동물모델의 사망률을 유의하게 억제하는 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 패혈증 모델동물에서 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 여부에 따른 염증성 사이토카인인 혈장 IL-6 농도를 나타내는 그래프이다.
도 4은 패혈증 모델동물에서 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 여부에 따른 염증성 사이토카인인 혈장 MCP-1 농도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 패혈증 모델동물에서 대식세포 기능 억제제인 GdCl3를 전처리에 따른 본 발명의 약제학적 조성물의 항패혈증 효과 여부를 나타내는 그래프이다.
도 6은 비장을 제거한 패혈증 모델동물에서 본 발명의 약제학적 조성물의 항패혈증 효과 여부를 나타내는 그래프이다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것 일뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
참조예 1: 실험 재료 및 동물의 준비
실험 동물인 ICR 마우스 (생후 6주, M&J Ltd.)는 7일 또는 8일의 적응기간을 거친 후에 사용하였다. ICR 마우스는 폴리카보네이트 우리당 5 또는 4 마리를 온도 (20℃ ~ 25℃), 습도 (40% ~ 45%)가 조절된 방에 배정하였다. 명기 : 암기사이클은 12 시간: 12 시간이며, 먹이 (삼양, Korea) 및 물은 접근하기 쉽게 제공하였다.
모든 실험동물은 'Guide for the Care' 및 'Use of Laboratory Animals by Institute of Laboratory Animal Resources, Commission on Life Science, National Research Council, USA on 1996, Washington D.C.'에 부합하도록 처리하였다.
참조예 2: 패혈증 동물모델의 준비
ICR 마우스에 맹장 결찰 및 천공 (CLP; cecal ligation and puncture) 수술을 수행하여 복막염을 통한 패혈증을 유발하여 패혈증 동물모델로 사용하였다.
구체적으로는, ICR 마우스를 펜토바비탈 (pentobarbital)에 의한 마취하에 개복하여 맹장을 노출하고, 노출된 맹장은 회맹판(ileocecal valve) 바로 아래를 이중결찰한 다음 22-게이지 주사침을 이용하여 2회 관통시킨 후 일반적인 방법에 준하여 복강을 폐쇄하였다.
CLP 모델은 인간의 급성복막염을 가장 가깝게 모방한 것으로 패혈증과 가장 임상적으로 연관된 동물모델이고 항-패혈증 효과를 탐지하기 위한 가치있는 동물모델로 여겨져 왔다 (Urbaschek 및 Urbaschek, 1987; Yan et al., 2004; Ghiselliet al., 2006; Wirtz et al., 2006). CLP 모델은 인간의 복부 패혈증의 임상과정을 더 가깝게 반영한 것으로, 내인성의 세균병소(septic focus)는 전신성 염증반응 증후군과 함께 다균성 감염을 초래한다 (Dejager et al., Trends Microbiol. 19, 198-208, 2011).
시험예 1: 패혈증 동물모델에서 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드의 치료 효과
참조예 2에서 준비된 패혈증 동물모델에 CLP 수술 후 2 시간부터, 12 시간 간격으로 6회를 각 용량의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 (Sigma, 베타-니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 하이드레이트(수화물), 카탈로그 번호: N1511)를 피하 주사하였다. 비히클 대조군에서는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 대신 동일한 양의 생리식염수를 동일한 방법으로 투여하였다. 생존수 및 사망수는 CLP 수술 후 10일 동안 하루에 한번씩 측정하였다. 통계학적 분석은 log-rank test을 사용하여 수행하였다.
구체적으로는 패혈증 동물모델인 ICR 마우스를 비히클 대조군 (생리식염수 투여군, 18마리), 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD) 80 mg/kg 투여군 (18마리)으로 나누어 진행하였고, 투여는 매 12시간 6회 피하 투여로 생리식염수를 매체로 사용하여 10 ml/kg으로 투여하였다. 각군의 마우스의 사망률을 10일 동안 관찰하여 그 결과를 표 1 및 도 1에 나타냈다.
일수
시료		 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
비히클 대조군 18 18 15 9 6 4 4 4 4 4 4
NAD 80 mg/kg 투여군 18 18 17 15 12 11 11 11 11 10 10
<일별 생존 마우스 수>
표 1과 도 1에서 확인할 수 있듯이, 생리식염수만을 투여한 대조군 마우스는 10일까지 9마리 중에서 4마리만 생존하였으나 (생존률 22.2%), 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD) 80 mg/kg의 용량으로 투여된 마우스 군에서는 전체 18마리 중에서 10 마리가 10일까지 생존하였다 (생존률 55.5%). 따라서 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드는 CLP에 의한 패혈증으로부터 마우스의 사망률을 유의하게 낮추었다는 것을 확인할 수 있다.
또 다른 시험으로, 참조예 2에서 준비된 패혈증 동물모델인 ICR 마우스를 비히클 대조군 (생리식염수 투여군, 11마리), NAD 20 mg/kg 투여군 (11마리), NAD 40 mg/kg 투여군 (11마리)으로 나누어 진행하였고, 투여는 매 12시간 6회 피하 투여로 생리식염수를 매체로 사용하여 10 ml/kg으로 투여하였다. 각군의 마우스의 사망률을 10일 동안 관찰하여 그 결과를 도 2에 나타냈다.
도 2에서 확인할 수 있듯이, 생리식염수만을 투여한 대조군 마우스는 10일까지 11마리 중에서 3마리가 생존하였으나 (생존율 27%), 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 20 mg/kg 로 투여된 마우스 군에서는 전체 11 마리 중에서 10일에 이르러서는 4마리가 생존하였고 (생존률 36%), 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 40 mg/kg 투여된 마우스 군에서는 10일에 이르러서는 전체 11마리 중에서 8마리가 생존하였던 바 (생존률 73%), 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드는 용량의존적으로 CLP에 의한 패혈증으로부터 유의한 보호효과를 가졌다.
이와 같은 결과로부터 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 투여군에서 용량의존적으로 CLP에 의한 사망율 감소 효과 즉, 패혈증에 대한 치료효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
시험예 2: 염증인자 분석
시험예 1에서 확인된 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD)의 항패혈증 효과가 염증 억제 작용에 의한 것인가를 확인하기 위하여 염증성 사이토카인의 변화를 분석하였다.
구체적으로는 참조예 2에서 준비된 패혈증 동물모델인 ICR 마우스 4마리에 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 (Sigma, 상기와 같음) 80 mg/kg을 12 시간 간격으로 2회 투여하였다. 투여 24시간 후의 염증성 사이토카인인 혈장 IL-6 및 MCP-1 농도를 ELISA 방법으로 측정하여 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타냈다. 대조군과의 비교를 위해 Sham (CLP을 하지 않은 ICR 마우스)의 혈장 IL-6 및 MCP-1 농도를 동일한 방식으로 측정하였다.
도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 투여에 의한 혈장 IL-6 및 MCP-1의 농도 감소효과는 관찰되지 않았다. 따라서 NAD의 항패혈증 효과는 염증 억제에 의한 것이 아님을 알 수 있다.
시험예 3: 대식세포 및 비장과 NAD 항패혈증 효과의 관련성 분석
니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드의 항패혈증 작용의 기전을 추가 확인하고자 대식세포와 비장과의 관련성을 시험하였다.
대식세포 기능 억제제인 GdCl3를 전처리하여 NAD의 항패혈증 효과 여부를 관찰하였다. 구체적으로는 참조예 2에서 준비된 패혈증 동물모델 7 마리에 CLP 수술 후 GdCl3(Aldrich Chem.)를 10 mg/kg로 정맥주사하고 4 시간 후에 CLP 수술을 진행하였다. CLP 시행 2시간 후부터 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 (Sigma) 80 mg/kg를 생리식염수를 매체로 사용하여 10 ml/kg으로 12 시간 간격으로 6회 피하 주사하였다. 비히클 대조군에서는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 대신 동일한 양의 생리식염수를 동일한 방법으로 투여하였다. 생존수 및 사망수는 10일 동안 하루에 한번씩 측정하여 그 결과를 도 5에 나타냈다.
도 5에 도시된 바와 같이, NAD의 항패혈증 작용은 대식세포가 억제된 (GdCl3 투여된) 마우스에서는 거의 나타나지 않았다.
또한 비장을 제거(splenectomy)한 마우스를 사용하여 NAD의 항패혈증 효과 여부를 관찰하였다. 구체적으로는 참조예 2에서와 같은 CLP 수술 7일전에 먼저, Kono 등(2012; Kono H et al., The Kupffer cell inhibition exacerbates but splenectomy prevents mortality in a rat septic peritonitis model, Journal of Surgical Research, 175: 101-112, 2012)의 방법을 참고하여, 마취 후에 복부를 개복하고, 비장을 찾아 주변에 존재하는 혈관을 묶은 뒤, 비장을 제거하고 복부를 봉합하였다. 그리고 나서 참조예 2에서와 동일하게 준비된 패혈증 동물모델 7~8 마리에 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드(Sigma) 80 mg/kg를 생리식염수를 매체로 사용하여 10 ml/kg으로 12 시간 간격으로 6회 피하 주사하였다. 비히클 대조군에서는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 대신 동일한 양의 생리식염수를 동일한 방법으로 투여하였다. 생존수 및 사망수는 10일 동안 하루에 한번씩 측정하여 그 결과를 도 6에 나타냈다.
도 6에 도시된 바와 같이, NAD의 항패혈증 작용은 비장이 제거된 마우스에서는 나타나지 않았다.
따라서 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드의 항패혈증 효과는 대식세포와 비장을 포함한 체내의 선천성 면역계의 기능을 항진시켜 패혈증 시에 발생하는 면역억제(sepsis-induced immunosuppression) 현상을 차단 또는 감소하는 것에 의한 것임이 시사된다.

Claims (6)

  1. 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드 (NAD), 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 항생제, 항균제, 항염증제, 해열진통제, 혈액응고억제제 및 항알러지제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 약제를 포함하는 것을 특징으로 하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 추가 약제는 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물과 별도로 포장된 형태로 제형되어 있는 것을 특징으로 하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물 보다 추가 약제가 먼저 투여되는 것을 특징으로 하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오티드, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물이 추가 약제 보다 먼저 투여되는 것을 특징으로 하는 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 담체, 부형제 및 희석제로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것인 패혈증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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