KR20160098029A - 개별화된 약물 치료요법을 위한 방법 - Google Patents

개별화된 약물 치료요법을 위한 방법 Download PDF

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Abstract

비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 이용한 관절염 통증의 개별화된 치료요법을 위한 방법. 상기 방법은 NSAID 용량을 상기 NSAID에 대한 각 환자의 약물동력학적 및 약역학적 반응에 기초하는 단계를 포함한다.

Description

개별화된 약물 치료요법을 위한 방법{METHOD FOR INDIVIDUALIZED DRUG THERAPY}
특정 약물의 물질 대사, 및 결과로서 그 약물에 의해 달성된 혈액 농도 및 작용 기간은 일반적인 집단에서 유의하게 달라질 수 있다. (Chun-Yu et al.: Pharmacogenomics of adverse drug reactions: Implementing personalized medicine, Human Molecular Genetics, 2012, 21, Review Issue 1, B58-B65 참조). 특정 질환을 앓는 환자의 관리에서, 질환에 대한 약물의 효능은 기본적인 문제이다. 그러나, 약물에 의해 야기된 부작용 또는 "약물 이상 반응 (adverse drug reaction: ADR)"은 환자에게 깊이 영향을 주고, 따라서 치료 계획에서 변경을 요구할 수 있다.(Lazarou et al.: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998, 279(15):1200-5 참조). ADR은 전체 입원의 ~7%를 차지하고 서방 국가에서 입원환자 사망의 가장 흔한 원인 중 하나로서 일관되게 랭크된다. (Pirmohamed & Park: Adverse drug reactions: back to the future. Br. J. Clin. Pharmacol., 2003, 55, 486-492; Wester et al.: Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study, Br. J. Clin. Pharmacol. 2007, 65:4, 573-579 참조).
ADR이 생기지 않도록 하기 위해, 상기 약물의 가장 큰 효능을 달성하는 환자에 대한 약물의 최저 용량을 투여하는 것은 다른 무엇보다 중요하고, 그 이유는 모든 ADR의 75% 내지 80%가 용량-관련성이기 때문이다 (즉, 환자는 특정 약물치료의 너무 높은 용량을 복용하기 때문에 상기 환자는 부작용을 경험한다). (Routlege et al.: Adverse drug reactions in elderly patients, Br J Clin Pharmacol 2004, 57:2 121-126; Lazarou et al.: Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998,279 (15):1200-5.; Melmon, KL, Morrelli, HF, Hoffman, BB, Nierenberg, DW. Melmon and Morrelli's Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics. (3rd Edition), New York: McGraw-Hill, Inc., 1993 참조)). ADR로부터의 위험에도 불구하고, 최저 유효 용량을 찾는 것은 종종 통상적인 처방 계획에 의해 다뤄지지 않는다. 또한, 약물에 대한 개인의 반응에의 가변성은 상기 최저 유효 용량을 찾는 것을 복잡하게 한다. 이전 (ofprior) 환자의 경험은 특정 개인의 환자의 계획과 관련되지 않을 수 있다. 처방자는 상기 최저 유효 용량을 찾는 것의 복잡성에 의해 단념할 수 있고, 그 결과로서, 많은 환자들이 최저 유효 용량보다는 유효 용량으로 유지되기 때문에, 상기 약물에 대한 불충분한 환자 반응 및/또는 유의한 ADR을 갖는 반응이 발생할 수 있다.
연령, 성별, 및 크기의 차이가 약물 물질대사에서 이질성에 기여하더라도, 같은 연령, 성별 및 크기인 환자들이 같은 약물 투여량에 대한 현저하게 상이한 반응을 경험할 수 있다. ADR의 가능성에 영향을 미칠 수 있는 다른 인자는 다중 약물의 투여, 질환 상태, ADR의 과거력, 알러지 반응, 및 상기 약물의 흡수, 분배, 화학적 변경, 배출에 영향을 주는 유전적 인자들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. "비-스테로이드성 항염증 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDS)"로 알려진 종류의 약물 유래의 ADR이 잘 기록되어 있다. (예를 들어, Dieppe et al.: Balancing benefits and harms: the example of non-steroidal anti-inflammatory drugs, BMJ 2004, 329, 31-34; McGettigan & Henry: Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies, PLoS Med 2011, 8(9): e1001098. doi:10.1371/journal.pmed.1001098; Aagaard & Hansen: Information about ADRs explored by pharmacovigilance approaches: a qualitative review of studies on antibiotics, SSRIs and NSAIDs, BMC Clinical Pharmacology 2009, 9:4; Suleyman: Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors, Pharm. Reports 2007, 59, 247-58 참조), 또한, 더 새로운 NSAIDS가 위장관 출혈, 궤양형성, 및 천공에 대한 위험을 다소 줄였다고 하더라도, 이들은 신부전, 간 기능이상, 및 심혈관성 사건 (예를 들어, 뇌졸중, 고혈압, 울혈성 심부전)과 같은 환자의 위험이 여전히 존재한다 (세레브렉스® 패키지 삽입물; 또한 Bing, et al.: Cyclooxygenase-2 inhibitors: is there an association with coronary or renal events?, Current Atherosclerosis Reports 2003;5:114-7 참조).
NSAID ADR의 위험은 약물 물질 대사가 꽤 이질적인 노령자 (즉, 연령 >65)에서 특히 중요하다. (Singh et al: Gastrointestinal Drug Interactions Affecting the Elderly, Clin. Geriatr. Med 2014, 30:1-15 참조). 개인의 연령으로서, 이들은 약해진 기관 기능을 경험하기 시작하고, 다양한 질환을 앓고, 환경적 및 물리적 스트레스 인자 (예를 들어, 약물치료)에 증가된 감수성을 초래하는 상호작용할 수 있는 약물을 종종 복용한다. 결과로서, 연장자들은 NSAID의 해로운 부작용에 일반적으로 더 민감하고, 그러나 일반적으로 더 크고, 더 어린 개인과 같은 용량 계획을 받는다. (McMillan & Hubbard: Frailty in older inpatients: what physicians need to know, Q. J. Med. 2012; 105:1059-1065.; Smucker & Kontak: Adverse drug reactions causing hospital admission in an elderly population: experience with a decision algorithm, Journal of the American Board of Family Practice 1990, 3(2):105-9; Montamat et al.: Management of drug therapy in the elderly, New England Journal of Medicine 1989, 321(5):303-9; 및 Recchia & Shear: Organization And Function Of An Adverse Drug Reaction Clinic. Journal Of Clinical Psychiatry 1994, 34:68-79 참조).
세레콕시브 (상표명 "세레브렉스® (Celebrex)"으로 판매됨)는 15 년 넘는 동안 관절염 치료제로 승인되어온 NSAID이다. 시험관 내 (In vitro) 분석은 세레콕시브가 COX-2의 저해로부터 얻어진 대부분의 활성을 갖는 프로스타글린딘 합성의 강력한 저해제임을 입증한다. (Suleyman et al.: Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors, Pharm. Reports 2007, 59, 247-58 참조). 다른 NSAID와 유사하게, 셀레콕시브는 환자들 특히 노령 환자들에게, 다수의 심각한 ADR에 대한 위험에 처하게 한다. 예를 들면, 1999년도 세레브렉스® 패키지 삽입물은 "이상 경험의 발현율이 노령 환자에서 더 높은 경향이 있었음"을 경고한다 (세레브렉스® 패키지 삽입물. Searle & Co., 1999). 유사하게, 2003년도 세레브렉스® 패키지 삽입물은 노령자의 사용과 관련하여 "치명적인 위장관의 사건 및 급성 신부전의 더 많은 자발적인 시판-후 보고서가 있었음"을 언급한다. 2013년도 패키지 삽입물은 "세레브렉스®가 [노령] 환자에서 주의를 가지고 사용해야함"을 표시한다. 상기 세레브렉스® 패키지 삽입물은 골관절염 및 류마티스 관절염에 대해, 세레브렉스®의 최저 유효 용량이 각 환자에 대해 찾아져야 한다고 권고한다.
심지어 세레콕시브의 시클로옥시게나제 저해 활성은 가변적인 것으로 보인다 (McAdam et al.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. PNAS. 1999; 96:272-7 참조). 도 1은 생체 외 (ex vivo)에서 LPS-자극된 혈장 PGE2, COX-2 활성의 지수, 및 복용 후 2, 4, 6, 및 24 시간에 세레콕시브의 로그 (log) 혈장 농도 간의 관련성을 보여주는 McAdams et al.의 산점도 그래프이다. PGE2는 복용전 (predosing) 값들의 백분율로서 표현되었다. 가변적인 용량-반응이 명백하다. (P , 0.01 대 위약).
Bensen, et al.에 의한 연구는 세레콕시브의 더 높은 용량 (1일 2회 100 mg 및 200 mg)은 유사하게 유효하지만, 반면에 세레콕시브 100 mg 용량을 받은 환자는 200 mg 용량을 먹은 환자들보다 더 적은 부작용을 또한 보고하였다는 것을 표시하였다. (표 1). (Bensen, et al. :Treatment of Osteoarthritis With Celecoxib, a Cyclooxygenase-2 Inhibitor: A Randomized Controlled Trial, Mayo Clinic Proceedings 1999, 74(11):1095-1105)
12 주에 골관절염의 징후 및 증상에 대한 치료의 효과
평가 위약 (n=203) 50 mg BID (n=203) 100 mg BID (n=197) 200 mg BID (n=202) 나프록센 (n=198)
환자의 전반적인 평가
향상된 컨디션 (%)†		 24 27‡ 35‡ 36‡ 29‡
환자의 전반적인 평가
악화된 컨디션 (%)†		 9 <1 1 <1 2
내과의사의 전반적인 평가
향상된 컨디션 (%)†		 21 30‡ 36‡ 32‡ 33‡
내과의사의 전반적인 평가
악화된 컨디션 (%)†		 4 2 2 <1 1
평균 +/- SEM WOMAC 골관절염 지수 종합 점수 § -6.1 +/- 1.09 -9.5 +/- 1.11‡ -13.3 +/- 1.17‡// -12.0 +/- 1.22‡ -11.9 +/- 1.29‡
평균 +/- SEM 골관절염 중증도 지수 ¶ -2.0 +/- 0.29 -3.3 +/- 0.32‡ -3.8 +/- 0.29‡# -3.4 +/- 0.27‡ -3.1 +/- 0.30‡
치료 실패를 원인으로한 철회 (%) 39 30 20‡// 24‡ 26‡
*BID= 1일 2회; WOMAC = 서부 온타리오 및 맥마스터 대학 (Western Ontario and McMaster Universities)
† 1 (매우 좋음) 내지 5 (매우 좋지 않음)의 범위의 눈금. 환자 향상도는 등급 3 부터 5에 대해 기준선으로부터 적어도 2 등급의 감소, 또는 2로부터 1 (t1)로 등급의 변화로서 정의되었다. 환자 악화도는 등급 1로부터 3에 대해 기준선으로부터 적어도 2 등급의 증가, 또는 4로부터 5로 등급의 변화로서 정의되었다. KEY: ‡ = P≤.05 대 위약; § = 향상을 표시하는 음성적 변화를 갖는 0 내지 96 범위의 눈금 // = P≤.05 대 셀레콕시브, 50 mg BID; ¶ = 향상을 표시하는 음성적 변화를 갖는 0 내지 24 범위의 눈금; # = P≤.05 대 나프록센 (naproxen)
이러한 지식에도 불구하고, 골관절염의 치료를 위해 처방된 상기 세레브렉스® 투여량은 세레콕시브를 받는 환자의 성별 및 연령과 관계없이 표준화되었다 (예를 들어, 50, 100, 200 또는 400 mg 투여량 형태). 또한, 연구들은 평균적으로, 6 주 기간 넘게 100 mg 세레콕시브 용량을 받은 노령 환자들은 6 주 기간 넘게 200 mg 세레콕시브 용량을 받은 환자들과 비교하여 통증에서 거의 동일한 감소를 보고하였다는 것을 나타냈다. 100 mg 용량의 세레콕시브를 받은 개체는 또한 상기 연구의 기간 동안 더 적은 부작용을 보고하였다. 그 결과는 환자들이 더 낮고, 더 안전한 용량에서 같은 세레콕시브 효능을 경험할 수 있다는 것을 표시한다. 따라서, 관절염 통증의 치료 요법에서 NSAID를 이용하는 향상된 방법에 대한 요구가 있다.
본 발명은 개인이 개별화된 약물 치료요법에 대한 방법을 제시함으로써 약물의 같은 투여량에 대해 갖는 반응에서 폭넓은 가변성을 다룬다. 본 발명의 방법은 환자가 복용하는 투여량을 개별화하고, 따라서 가능한 최저 용량 및 관리 시점에서 하나 이상의 약물의 효능을 최대화한다. 본 발명은 약물 순응도를 증가시키고, 비용을 줄이고, 및 가장 중요하게 환자 삶의 질 및 안전성을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 이용한 관절염 통증의 개별화된 치료요법을 위한 방법을 제공한다. 임의의 NSAID의 용량에 대한 반응으로 환자 가변성에 높은 환자는 환자의 단순한 임상적 모니터링을 이 종류의 약물로 환자를 치료하는 불충분한 방식으로 만든다. 심지어 "혈액 수준 (blood level)'"의 측정 (즉, 혈액 중 약물의 농도의 가끔의 (ocasional) 측정)은 유효한 비독성 계획으로 이어질 가능성이 낮다. NSAID의 용량 반응 관련성의 복잡성을 고려하면, 더 압축적인 세트의 메트릭스 (metrics)가 각 환자에 채용되어야 한다. 본 명세서에 청구된 방법은 각 환자를 위한 약물동력학적 (pharmacokinetic: "PK") 분석의 장점을 갖는다. 그런 만큼, 상기 청구된 방법은 단일 시점에 단일 혈액 수준의 측정을 넘어선다. 대신에, 청구된 방법은 몇몇 시점으로부터의 데이터의 이용 및 PK 파라미터의 전체 범위의 장점을 갖는다. 인간 약물동력학의 복잡성 때문에 세레콕시브에 대한 개인의 PK를 예측하는 방법은 알려진 바가 없다. 그런 만큼 인간 약물동력학을 설명할 수 있는 알려진 자연 법칙이 없거나; 또는 있다면, 인자들을 결정하는 다수의 가능성이 이러한 법칙을 정의하는 것을 비현실적으로 만든다. 그러므로, 상기 청구된 방법은 개인의 PK를 직접 결정하려고 시도한다.
본 명세서에 개시된 창의적인 방법은 하기 단계를 포함한다: 제1 NSAID 제제를 관절염 통증을 앓는 제1 환자에게 투여하는 단계; 상기 제1 NSAID 제제가 상기 제1 환자에게 투여된 후 다수의 시점에 상기 제1 환자의 혈액 중 상기 NSAID의 농도를 결정하는 단계; 상기 제1 환자의 NSAID 농도/시간 데이터 포인트를 하나 이상의 PK 파라미터로 변환하는 단계; 상기 PK 파라미터에 대한 상기 제1 환자의 값을 각 PK 파라미터에 대한 선결된 범위의 값과 비교하고 하나 이상의 상기 제1 환자의 PK 파라미터가 선결된 범위 밖에 떨어지면, 새로운 NSAID 제제를 설계하는 것으로서, 상기 NSAID의 용량은 상기 제1 NSAID 제제의 것과 상이한 것일 수 있는 단계. 그런 만큼, 부형제의 유형 및 양은 또한 상기 제1 NSAID 제제의 것들, 또는 양쪽 다와 상이할 수 있다. 새로운 NSAID 제제가 그 후 상기 제1 환자에게 투여되고, 이용된 상기 PK 파라미터 모두가 상기 선결된 범위 내가 될 때까지 상기 PK 파라미터를 결정하는데 이용된 단계들을 반복하고, 및 통증 조절이 충분하고 독성이 감내할 만 (tolerable) 하다면, 상기 제1 환자를 선결된 범위 내에서 비교를 만족한 투여 빈도로 상기 NSAID 제제로 유지한다.
관절염 통증의 개별화된 치료요법에 대한 관련 방법이 본 명세서에 개시된다.
도 1은 생체 외에서 LPS-자극된 혈장 PGE2, COX-2 활성의 지수, 및 복용 후 2, 4, 6, 및 24 시간에 세레콕시브의 로그 (log) 혈장 농도 간의 관련성을 보여주는 산점도 그래프이다. PGE2는 복용전 값들의 백분율로서 표현되었다. 급격하지만 가변적인 용량-반응이 명백하다. (P, 0.01 대 위약). (출처 McAdam et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. PNAS. 1999; 96:272-7).
도 2는 상이한 용량의 세레콕시브에 의해 생성된 약물동력학적 파라미터를 묘사한다.
도 3은 상이한 연령군에서 환자로부터 일 용량 AUC의 메타-분석의 결과를 표현한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 구 "개별화된 치료요법 (individualized therapy)"은 하나 이상의 약물의 투여를 포함하는 환자에 대한 구체적인 치료 계획을 말하고, 이것은 가능한 상기 약물의 약 (about) 최저 투여량에서 약물 효능을 최대화하기 위해 개체의 약물동력학적 및/또는 약역학적 파리미터를 분석하는 것의 결과이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "관절염 통증 (Arthritic pain)"은 관절 및 그의 인접 뼈 및 비-골 (non-osseous) 조직으로부터 해부학적으로 발생하는 임의의 통증을 말한다. 관절염 통증은 본 발명에 의해 치료될 수 있고, 이것은 자가-면역, 감염성, 염증성, 증식성, 재생성 또는 퇴행성 과정으로부터 얻어져 그래서 동물 또는 인간 환자의 관절과 수반되는 통증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 그런 만큼, 현재 발명으로 치료될 수 있는 적절한 통증은 류마티스성 또는 골 관절염으로부터의 통증을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "제제 (formulation 또는 a formulation)"은 활성 성분 및 부형제의 조합으로서 각각은 서로에 고정된 비율 (즉, 투여량 형태에서 각 성분의 고정된 백분율)의 투여량 형태로 존재하는 것을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "제1 NSAID 제제 (first NSAID formulation)"는 PK 파라미터가 결정되는 방법을 시작하기 위해 환자에게 투여된 NSAID 제제이고 "새로운 NSAID 제제 (new NSAID formulation)"는 상기 제1 NSAID 제제에 의해 생성된 PK 파라미터에 근거하여 설계된 제제이다. 생성된 PK 파라미터를 평가하기 위해 상기 새로운 NSAID 제제는 상기 제1 NSAID 제제가 되고 상기 방법은 반복된다. 상기 새로운 NSAID 제제는 제2 제제일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 구 "제2 제제 (second formulation)" 및 "제2 약물 계획 하의 제2 제제 (second formulation under a second drug regimen)"는 청구된 발명의 어떤 단계들을 수행한 후 (예를 들어, 환자의 약물동력학적 파라미터를 선결된 범위의 값과 비교한 후) 개인이 받은 하나 이상의 약물의 투여량을 말한다. 제2 계획 하의 제2 제제는 예를 들어, 상기 제1 계획에서 투여된 약물의 같은 투여량, 더 낮은 용량, 또는 더 높은 용량일 수 있다. 또한, 임의의 조합 치료요법의 비-NSAID 요소에의 변화가 있을 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 상기 구 "제1 계획 하의 제1 제제 (first formulation under a first regimen)" 및 "제1 제제 (first formulation)"는 청구된 발명의 하나 이상의 단계들을 수행하기 전 개인이 처음에 받은 하나 이상의 약물의 투여량을 말한다. 제1 계획 하의 제1 제제는 예를 들어, 60 kg 초과의 환자에게 골관절염에 대해 매일 2회 처방된 세레콕시브의 표준 100 mg 또는 200 mg 투여량일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 구 "NSAID 농도/시간 데이터 포인트 (NSAID concentration/time data points)"는 상기 NSAID의 투여 전 또는 후의 시간에 해당포인트에서 단위 부피 (예를 들어, 개체 유래 1 ml의 혈액) 중 NSAID의 양을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 구 "환자의 NSAID 농도/시간 데이터 포인트를 전환하는 것 (transforming the patient's NSAID concentration/time data points)"은 PK 파라미터를 도출하기 위해 개인의 상기 NSAID 농도/시간 데이터 포인트에 수학적 연산, 식, 이론, 및/또는 원리 (예를 들어, 반감기를 산출하기 위한 식 또는 AUC를 산출하기 위한 식)의 적용을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "선결된 범위의 값 (predetermined range of values)"은 약물의 더 낮은 위험 용량에서 바람직한 약물 효능과 연관된 알려진 범위 (예를 들어, 낮은 용량에서 높은 약물 효능을 경험하는 환자에 상응하는 C최대 범위)의 값 (예를 들어, 약물동력학적 파라미터)을 말한다. 상기 선결된 범위의 값은 하나 이상의 약물의 가변적 및/또는 동일한 용량을 받은 집단의 통계적 분석으로부터 도출될 수 있다. 상기 선결된 범위의 값은 하나 이상의 약물과 연관된, 환자의 값 (예를 들어, 약물동력학적 값)과 쉽게 비교될 수 있다. 특히, 상기 선결된 범위는 유의한 부작용없이 향상된 통증 수준이 있는 다른 환자로부터 결정 (즉, 도출)된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "유의한 약물 이상 반응 (Significant adverse drug reactions)"은 환자가 감내할 수 없다고 여기고, 생리적 기능을 악화시키고, 및/또는 환자를 무운동 (immobility) 및/또는 사망 또는 그의 조합의 위험에 처하게 하는 ADR을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "유의한 부장용 (Significant side effects)"은 환자가 감내할 수 없다고 여기고, 생리적 기능을 악화시키고, 및/또는 환자를 무운동 및/또는 사망 또는 그의 조합의 위험에 처하게 하는 부작용을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "설계하는 (designing)" 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자의 논리 및 경험을 이용하는, 상기 환자의 데이터에 근거한 활성제의 용량, 제제 및/또는 계획 (regiment)에의 변화를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "효능의 수준을 결정하는 (determining the level of efficacy)" 것은 증상 (예를 들어, 통증) 이 활성 성분 (예를 들어, 세레콕시브)의 투여에 의해 어떻게 조절되는지를 특징화하거나, 정량하거나 또는 평가하기 위한 객관적 (예를 들어, 약물동력학) 및 주관적 검사 (예를 들어, 약역학), 징후 및 증상의 이용을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "독성 수준을 결정하는 (determining the level of toxicity)" 것은 상기 활성 성분의 투여에 의해 생성된 부작용의 유의성을 특징화하거나, 정량하거나 또는 평가하기 위한 객관적 및 주관적 검사, 징후 및 증상의 이용을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "통증 조절이 충분한(pain control is adequate)" 것은 환자가 기꺼이 감수려고 하고 사회 또는 환자의 생리적 기능에서 환자의 기능을 유의하게 악화시키지 않는 수준의 고통을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "독성이 용인가능한 (toxicity is acceptable)" 것은 환자가 기꺼이 감수려고 하고 사회 또는 환자의 생리적 기능에서 환자의 기능을 유의하게 악화시키지 않는 유의한 부작용 및 독성 수준의 부재를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "COX-1 저해제 (COX-1 inhibitor)"는 개체에서 상기 COX-1 효소를 직접 표적으로 할 수 있고 적어도 일부 COX-1 활성을 저해하는 비-스테로이드성 항염증 약물, 예를 들어 아스피린을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "COX-2 저해제 (COX-2 inhibitor)"는 개체에서 상기 COX-2 효소를 직접 표적으로 할 수 있고 적어도 일부 COX-1 활성을 저해하는 비-스테로이드성 항염증 약물, 예를 들어 세레콕시브를 말한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "혼합된 COX-1 및 COX-2 저해제 (mixed COX-1 and COX-2 inhibitor)"는 개체에서 COX-1 및 COX-2 효소 둘다를 직접 표적으로 할 수 있고 적어도 일부 COX-1 및 COX-2 활성을 저해하는 비-스테로이드성 항염증 약물, 예를 들어 이부프로펜 (ibuprofen)을 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 혼합된 COX-2 저해제는 또한 관절염, 당뇨병, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 및 치매와 같은 만성 질환용 하나 이상의 다른 치료요법적 약물과 조합된 세레콕시브 (celecoxib)와 같은 COX-2 저해제를 포함한다. 적절한 치료요법적 약물은 하기를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다: 아스피린, 디클로페낙 (Cataflam, Voltaren), 디풀루니살(diflusnisal)(Dolobid), 에토돌락 (Lodine), 페노프로펜 (Nalfon), 플루비프로펜(Ansaid), 이부프로펜 (Motrin, Advil, Nuprin), 인도메타신 (Indocin), 케토프로펜 (Orudis), 케토로락 (Toradol), 메클로페나메이트, 나부메톤 (Relafen), 나프록센 (Naprosyn), 옥사프로진 (Daypro), 페닐부타존, 피록시캄 (Feldene), 살리실산염, 술린닥 (Clinoril), 톨메틴 (Tolectin), 프레그발린 (pregbalin), 뉴론틴, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 술포닐우레아계 (sulfonylureas), 아세토헥사미드 (Dymelor), 클로르프로파미드 (Diabinese), 글리메피리드 (Amaryl), 글리피지드 (Glucotrol), 글리부리드 (Micronase, DiaBeta), 톨라자미드 (Tolinase), 톨부타미드 (Orinase), 비구아니드계 (Biguanides), 메트포르민 (Glucophage), 알파-글루코시다제 저해제, 아카르보스 (Precose), 미글리톨 (Glyset), 티아졸리디네디온 유도체, 피오글리타존 (Actos), 로시글리타존 (Avandia), 트로글리타존 (Rezulin), 에나라프릴 (enalapril), 리시노프릴 (lisinopril) 페린도프릴 (perindopril), 로사르탄, 발사르탄, 딜티아젬, 니페디핀, 암로디핀, 이뇨제, 아밀로리드, 프루세미드, 인다파미드, 아테놀롤, 메토프롤롤, 프로파놀롤, 알파-차단제, 독사조신, 프라조신, 메틸도파, 혈관확장제, 및 히드랄라진.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 조합은 또한 "고정된 용량 조합 (fixed dose combination: FDC)" 또는 원하는 효과를 달성하기 위한 단일 제제의 각각의 다중 정제로 단순히 복용을 포함할 수 있다.
본 발명은 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 바람직하게는 세레콕시브를 이용한 관절염 통증의 개별화된 치료요법을 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 NSAID, 바람직하게는 세레콕시브를 포함하는 조성물로 상기 치료요법 관절염 통증의 결과를 예측하기 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 아스피린을 포함한 NSAID, 바람직하게는 세레콕시브를 관절염 통증의 치료용 의약의 제조에 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 환자의 임상적 조건 뿐만 아니라, 선결된 PK 결과의 달성에 근거한 종말점 (즉, 개별화된 약물 치료요법)을 제공한다.
본 개시는 하기 단계를 포함하는 본 발명에 따른 방법을 제공한다: 관절염 통증을 앓는 환자에게 제1 용량의 NSAID, 바람직하게는 세레콕시브를 포함한 제1 계획 하에서 제1 제제를 투여하는 단계; 사전-구체화된 시간 (pre-specified time) 또는 상기 NSAID의 제1 용량의 투여 후 시간에, 일 세트의 NSAID 농도/시간 데이터 포인트에서 초래된 제1 제제를 투여한 후 다수의 시점에 환자의 혈액 중 NSAID 농도를 측정하는 (관리 장치의 요소 (point)에 의해, 또는 당해 기술분야에 알려진 다른 적절한 기법에 의해) 단계; 상기 환자의 NSAID 농도/시간 데이터 포인트를 하나 이상의 약물동력학적 (PK) 파라미터로 변환하는 단계; 상기 환자의 PK 파라미터를 이러한 PK 파라미터에 대한 선결된 범위의 값과 비교하는 단계 및 하나 이상의 상기 PK 파라미터가 선결된 범위의 밖에 떨어지면, 제2 계획 하의 제2 제제를 제공하는 단계로서 상기 제2 제제는 상기 제1 제제와 상이한 용량의 NSAID, 바람직하게는 세레콕시브, 또는 상이한 계획을 갖는 것인 단계. 이 단계들은 상기 PK 파라미터가 제2 선결된 범위 내가 될 때까지 반복될 것이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 NSAID, 바람직하게는 세레콕시브로 관절염 통증의 개별화된 약물 치료요법을 위한 방법을 더 제공한다: 관절염 통증을 앓는 환자에게 제1 계획 하의 제1 용량으로 NSAID를 투여하는 단계; 상기 NSAID의 제1 용량의 투여 후 다수의 사전-구체화된 시점에 상기 NSAID의 농도를 결정하는 단계; 상기 농도/시간 데이터를 이용하여, 상기 환자에 투여된 경우 상기 NSAID에 의해 나타난 하나 이상의 약물동력학적 (PK) 파라미터를 도출하는 단계; 상기 제1 용량 및 계획에 의해 생성된 효능 및 독성의 수준을 결정하는 단계; 상기 NSAID의 새로운 용량을 결정하기 위해 상기 제1 용량에 의해 생성된 효능 및 독성의 수준을 이용하는 단계; 상기 환자에게 상기 NSAID의 새로운 용량을 투여하는 단계; 및 통증 관리가 충분하고, 독성이 용인가능하고, 및 PK 파라미터가 안정할 때까지 앞의 단계들을 반복하는 단계. 상기 환자는 그 후에 상기 결과를 생성한 최종 용량 (즉, 개별화된 약물 치료요법)에서 유지될 것이다. 그러나, 상기 환자가 재발되는 통증 또는 독성을 다시 갖는다면, 상기 PK 파라미터를 측정하고 상기 NSAID의 최초 시도에 의해 결정된 상기 PK 결과를 제공하는 용량을 조정한다.
임의의 적절한 NSAID가 본 발명에 따라 이용될 수 있고, 이것은 COX-1-특이적 저해제, COX-2-특이적 저해제, 혼합된 COX-1 및 2 저해제 또는 그의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 그런 만큼, 상기 NSAID는 살리실산염, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 (옥시캄) 유도체, 안트라닐산 유도체 (페나마테아) 또는 그의 조합일 수 있다. 따라서, 상기 NSAID는 아스피린 (아세틸살리실산), 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 술린닥, 피록시캄, 클로닉신, 바람직하게는 세레콕시브 또는 그의 조합일 수 있다. 또한, 본 발명은 NSAID와 다른 진통성 약물, 예를 들어 리도카인, 아편류, 아세트아미노펜, 삼환의(tricylic) 항우울제, 항경련제, 카르바마제핀, 가바펜틴, 및 프레가발린; 스테로이드 및 면역억제제와 같은 다른 항염증 약물의 조합으로 이용될 수 있다. 또한, 본 발명은 NSAID와, 메토트렉세이트 및 금-염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 관절염을 위한 다른 다른 치료 요법의 조합으로 이용될 수 있다.
상기 NSAID는 경구, 직장, 흡입, 경피, 주사, 정맥-내 또는 동맥-내를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 적절한 경로를 통해 본 발명에 따라 투여될 수 있다. 조합 치료요법의 비-NSAID 요소는 경구, 직장, 흡입, 경피, 주사, 정맥-내 또는 동맥-내를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 적절한 경로에 의해 본 발명에 따라 투여될 수 있다. 적절한 계획은 2 이상의 약물 요소들을 투여하기 위해 본 발명에 따라 이용될 수 있고, 이것은 동시에 (서로 몇 분 이내에), 실질적으로 동시에 (서로 한 시간 내에) 또는 상이한 시간을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
만성 질환을 위한 다른 치료법, 예를 들어, 당뇨, 심혈관 질환, 치매, 콜레스테롤, 및 고혈압을 위한 치료법이 포함될 수 있다. 예를 들면, NSAID 약물 치료요법 (예를 들어, 세레콕시브 치료요법)을 개별화하는 방법은, 처방된 콜레스테롤 조절자, 예를 들어 아토르바스타틴의 투여와 함께 실행될 될 수 있다.
임의의 적절한 PK 파라미터 또는 파라미터들이 본 발명에 따라 이용될 수 있고, 이것은 농도, 농도 시간 경과, 최고 농도, 및 최고 농도의 투여 후 시간, 말단 반감기, AUC, 생체이용률, 흡수, 분포, 물질대사, 배설, 생체변환 (biotransformation), 또는 그의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
임의의 적절한 약물동력학적 파라미터 또는 파라미터들이 본 발명에 따라 이용될 수 있고, 이것은 환자의 세포, 조직 및 인대의 생리학적 변화, 환자 또는 내과의사가 보고한 통증 수준, 부작용의 빈도, 또는 그의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
당해 기술분야의 통상의 지식을 갖는 자에게 알려진 통증의 평가를 위한 임의의 적절한 방법이 본 발명에 따라 이용될 수 있고, 이것은 1-차원 통증 강도 등급, 위스콘신 간략한 통증 설문지 (Wisconsin Brief Pain Questionnaire), 간략한 통증 목록 (Brief Pain Inventory), 맥길 통증 설문지 (The McGill Pain Questionnaire) 및 약식-형태, 맥길 통증 설문지를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다 (Breivik et al.: Assessment of pain, British Journal of Anaesthesia 2008, 101 (1): 17-24 참조).
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시하지만, 당연히, 그의 범위를 한정하는 방식으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
US/EU/ROW를 위한 패키지 삽입물에 열거된 바와 같이 세레브렉스®에 대해 승인된 처방 정보는 내과의사가 개인 환자를 위한 치료 목표와 일치하는 최단 기간 동안 최저 유효 용량을 사용하여야 한다고 지시한다. 6 종의 승인된 표시 중 4 종에 대해 상기 패키지 삽입물은 100 mg BID 계획을 포함한다:
1) 골관절염 (Osteoarthritis: OA): 200 mg QD 또는 100 mg BID
2) 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis: RA): 100 mg BID 또는 200 mg BID
3) 소아 류마티스 관절염 (Juvenile Rheumatoid Arthritis: JRA): 10 내지 25 kg의 환자에서 50 mg BID. 25 kg 초과의 환자에서 100 mg BID
4) 강직성 척추염 (Ankylosing Spondylitis: AS): 200 mg 1일 1회 단일 용량 또는 100 mg BID.
5) 급성 통증 (Acute Pain: AP) 및 5) 원발성 월경곤란 (Primary Dysmenorrhea: PD). 처음에 400 mg, 그 후 제1 일에 필요하다면 200 mg 용량. 그 차후의 날들에, 필요한 대로 200 mg BID
예상외로, 그러나, Evaluate Pharma/IMS 데이터베이스를 이용한 실제 처방 행위의 발명자의 분석은 200 mg은 10 내지 1 이상으로 내과의사에 의해 처방된 우세한 용량임을 결정하였다. 이 데이터들은 MEPS 설문 (표 2) 및 메디케이드(Medicaid) 설문 (표 3)으로부터의 데이터와 일치한다. 200 mg 투여량 형태 판매의 우세 및 100 mg과 200 mg 용량이 중첩되는 PK 및 약역학적 결과를 생성하는 증거를 고려하면, "세레브렉스®의 최저 용량이 각 개인에 대해 찾아져야 한다"는 패키지 삽입물의 경고가 따라오는 것은 의문스럽다. 대신에, 상기 데이터는 환자의 세레콕스브 용량이 필요로 하는 것보다 높기 때문에 (즉, 예를 들어, 100 mg BID보다는 200 mg BID) 수많은 환자들에게 ADR의 위험이 있을 가능성이 있다는 것을 표시한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
실시예 2
승인을 위한 요약 근거로부터 그들을 포함하는 발표된 약물동력학적 데이터의 조합된 그래프들을 도 2에 나타낸다. 세레브렉스® 약물동력학의 가변성이 예상외로 높았다. 200 mg 용량에 대한 PK 결과는 100 mg 용량의 것과 실질적인 중첩을 나타낸다. 따라서, 상기 용량 비례성은 세레브렉스®를 위한 패키지 삽입물에 기재된 것과 같지 않을 수 있다. 표적 PK 범위를 결정하고 추적하는데 실패의 결과로서, 일부 사례에서 100 mg 환자를 받는 환자는 충분한 양의 상기 약물을 취하지 않을 수 있고, 200 mg 환자는 너무 많은 양의 상기 약물을 받을 수 있다.
실시예 3
상이한 집단에서 상기 보고된 PK 파라미터의 환자의 메타 분석은 노령자가 더 젊은 환자들 보다 더 높은 가변성을 나타낸다는 것을 입증한다. 예를 들면, 환자의 메타 분석이 연령-기반 하위그룹으로 제시되는 경우, 노령자 및 더 젊은 환자들은 AUC의 가변성에 상당히 유의한 차이를 입증한다 (도 3). 다시 말해서, 가장 유효한 세레콕시브 투여량은 상기 노령자들 중에서 상당히 개별화된다. 예상외로, 노령자는 여기에서 노령자의 일반적인 정의 (>65 초과 연령)가 아니라, >40 또는 >50 초과의 환자로서 규정된다. 이전에, 노령자의 악화된 PK가 보고된 바가 있고, 패키지 삽입물은 노령자에서 악화된 PK에 대한 경고를 발행하였지만 용량 감소를 제안하지 않았다. 우리의 발견은 이 문제가 좀더 실질적이고 좀더 광범위하고 및 또한 중년 그룹을 포함한다는 것을 제안한다.
그룹들 간의 PK 결과의 가변성 및 100 mg 및 200 mg 그룹들 간의 C최대 및 AUC 중첩은 가능한 최저 용량에서 세레콕시브 효능을 최대화하기 위해 노령 환자를 정확하게 복용시키는 것은 많은 개별화된, 예측불가능한 변수들에 의존한다는 것을 표시한다. AUC 값들의 넓은 범위에 근거하여, 100 mg 환자를 받는 일부 사례 환자는 충분한 양의 상기 약물을 취하지 않을 수 있고, 200 mg 환자는 너무 많은 양의 상기 약물을 받을 수 있다 (도 2).
본 명세서에서 인용된 문헌, 특허 출원, 및 특허를 포함한 모든 참조문헌은 각 문헌이 개별적으로 및 구체적으로 표시되어 참조로서 도입되고 본 명세서에 전체로서 제시되는 것처럼 이로써 같은 정도로 참조로서 도입된다.
본 발명을 기재하는 맥락에서 (특히 하기 특허청구범위의 맥락에서) 용어 "하나 (a 또는 an)" 및 "상기 (the)" 및 "하나 이상 (at least one) " 및 유사한 참조 (referents)의 사용은 본 명세서 달리 표시되지 않거나 또는 맥락에 명확하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 포괄하는 것으로 해석된다. 하나 이상의 항목의 열거 다음의 용어 "하나 이상 (at least one)"의 사용 (예를 들어, "하나 이상의 A 및 B")은 본 명세서 달리 표시되지 않거나 또는 맥락에 명확하게 모순되지 않는 한, 열거된 항목으로부터 선택된 일 항목 (A 또는 B) 또는 상기 열거된 항목의 2 이상의 조합 (A 및 B)을 의미하는 것으로 해석된다. 용어 "포함하는 (comprising 또는 including)", "갖는 (having)", 및 "함유하는 (containing)" 은 달리 언급되지 않는 한, 열린 용어 (즉, "포함하나, 이에 한정되지 않는"을 의미함)로서 해석된다. 본 명세서에서 값들의 범위의 설명은 본 명세서에 달리 표시되지 않는 한, 단순히 그 범위 내로 떨어지는 각 별도의 값을 별개로 말하는 속기 방법으로서 제공하는 의도이고, 각 별도의 값은 그것이 별개로 본 명세서에 인용되는 것처럼 명세서에 도입된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서 달리 표시되지 않거나 또는 맥락에 명확하게 모순되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적 언어 (예를 들어 "같은 (such as)")의 사용은 달리 청구되지 않는 한 단순히 본 발명을 더 명확하게 하는 것으로 의도되고 본 발명의 범위에 한정을 부과하지 않는다. 본 명세서의 언어는 본 발명의 실행에 필수적으로서 청구되지 않은 구성요소를 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 발명의 바람직한 구체예는 본 발명을 수행하기 위해 발명자에 알려진 최선의 양태를 포함하여, 본 명세서에 기재된다. 그 바람직한 구체예의 변이는 전술된 기재를 읽은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 명확하게 될 것이다. 발명자들은 통상의 기술자들이 이러한 변이를 적절하게 채용할 것을 기대하고, 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 본 명세서에 첨부된 청구항에 인용된 발명의 내용의 모든 변형 및 균등물을 포함한다. 더욱이, 그의 모든 가능한 변이에서 상기 기재된 구성요소의 임의의 조합은 본 명세서 달리 표시되지 않거나 또는 맥락에 명확하게 모순되지 않는 한, 본 발명에 의해 포괄된다.

Claims (11)

  1. 비-스테로이드성 항염증 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)을 이용한 관절염 통증의 개별화된 치료요법을 위한 방법으로서,
    a. 특정한 양의 특정한 부형제와 조합된 제1 용량의 NSAID를 포함하는 제1 NSAID 제제를, 관절염 통증을 앓는 제1 환자에게 투여하는 단계;
    b. 상기 제1 NSAID 제제가 상기 제1 환자에게 투여된 후 다수의 시점에 상기 제1 환자의 혈액 중 상기 NSAID의 농도를 결정하는 단계;
    c. 상기 제1 환자의 NSAID 농도/시간 데이터 포인트를 하나 이상의 약물동력학적 (pharmacokinetic: PK) 파라미터로 변환하는 단계;
    d. 상기 PK 파라미터에 대한 상기 제1 환자의 값을 각 PK 파라미터에 대한 선결된 범위의 값과 비교하고 하나 이상의 상기 제1 환자의 PK 파라미터가 상기 선결된 범위 밖에 떨어지면, 새로운 NSAID 제제를 설계하는 것으로서:
    i. 상기 NSAID의 용량은 상기 제1 NSAID 제제의 것과 상이하거나;
    ii. 부형제의 유형 및 양은 상기 제1 NSAID 제제의 것과 상이하거나;
    iii. 또는 모두인 것이고;
    e. 상기 제1 환자에 상기 새로운 NSAID 제제를 투여하는 단계;
    f. 단계 d에서 이용된 상기 PK 파라미터 모두가 상기 선결된 범위 내가 될 때까지 단계 b 내지 e를 반복하는 단계, 및
    g. 통증 조절이 충분하고 (adequate) 독성이 감내할 만 (tolerable) 하다면, 상기 제1 환자를 단계 d에서 비교를 만족한 투여 빈도로 상기 NSAID 제제로 유지하는 것인 단계를 포함하는 것인 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 NSAID는 경구 투여되는 것인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 선결된 PK 범위는 상기 NSAID로 성공적으로 치료되어 통증 조절이 충분하고 독성이 용인가능한 정도였던, 관절염 통증을 앓는 다른 환자의 PK 파라미터에 기초하는 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 NSAID는 COX-1 저해제, COX-2 저해제, 혼합된 COX-1 및 2 저해제 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 COX-1 저해제는 아스피린인 것인 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 NSAID는 COX-2 저해제인 것인 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 COX-2 저해제는 세레콕시브 (celecoxib)인 것인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 이용된 상기 PK 파라미터는 농도, 농도 시간 경과, 최고 (peak) 농도, 투여 후 최고 농도까지의 시간, 최종 반감기 (terminal half-life), AUC, 생체이용률, 흡수, 분포, 물질대사, 배설, 생체변환 (biotransformation), 또는 그의 조합 중 하나 이상인 것인 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적 활성제를 상기 NSAID에 추가하여 약학적으로 활성인 용량으로 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 추가적인 약학적 활성제는 중추 및 말초 신경계 장애, 심장 부정맥, 고지혈증, 고혈압, 협심증, 울혈성 심부전, 호흡기계 장애, 위장관 장애, 신장 장애, 뇌전증, 편두통, 수면 장애, 불안, 약물 남용, 통증, 파킨슨증, 경직, 정신 질환, 치매, 내분비 장애, 당뇨병, 갑상선 장애, 산부인과적 상태 (gynecologic and obstetric conditions), 수유, 비뇨기계 장애, 면역학적 장애, 골관절 장애 (bone and joint disorders), 골다공증 및 골연화증, 염증성 장애, 눈, 귀, 코, 및 목의 장애, 피부 계통 장애, 혈액학적 장애, 응고 장애, 감염성 질환, 종양성 질환, 영양 장애, 또는 알러지성 장애를 치료하는데 이용되는 활성제인 것인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 NSAID 및, 상기 NSAID에 추가하여 하나 이상의 약학적 활성제를 고정된 용량 조합으로 투여하는 것인 방법.
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