KR20160091348A - 부종없이 통증을 완화시키기 위한 고정된 용량의 복합제 - Google Patents

부종없이 통증을 완화시키기 위한 고정된 용량의 복합제 Download PDF

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Abstract

비-스테로이드계 소염 약물(iCOX-2 저해제)을 사용하는, 관절염 통증을 개별적으로 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 COX-2 저해제에 대한 각각의 환자의 약물동력학적 반응에 기초한 COX-2 저해제 용량을 포함한다. COX-2 저해제 및 이뇨제를 포함하는, 부종을 유도하지 않으면서 통증을 치료하기 위한 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 고정된 용량의 복합제로 투여된다.

Description

부종없이 통증을 완화시키기 위한 고정된 용량의 복합제{FIXED DOSE COMBINATION FOR PAIN RELIEF WITHOUT EDEMA}
본 특허출원은 참고로 인용된 2014년 6월 8일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/009,300호 및 2014년 7월 14일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/023,962호를 우선권 주장한다. 본 출원은 또한 참고로 인용된 2015년 1월 13일자로 출원된 PCT 출원 제PCT/US2015/011148호를 우선권 주장한다.
비스테로이드계 소염 약물("NSAID": non-steroidal anti-inflammatory drug)이 진통제로서 매우 효력이 있음은 잘 인식되어 있다. 그러나, NSAID는 또한 크고 작은 부작용을 갖는다. 이들 부작용중 하나는 약물 유도된 부종이다.
"부종"은 신체의 조직 간극, 강 또는 관절 낭중의 체액의 비정상적인 축적으로, 그 영역의 팽윤을 일으킨다. 부종은 복수개의 강 또는 복막 간극과 같은 조직 및 신체 간극에서 일어날 수 있다. 임상적으로, 부종은 부종의 위치 및 위중성에 따라 다양한 결과를 나타낸다. 예를 들면, 피하 부종이 경미할 경우, 이는 꽉 끼는 신발과 마찬가지로 그 자체로 명백할 수 있다. 대조적으로, 만성의 위중한 피하 부종은 피부 파열, 궤양 및 심각한 감염을 일으킬 수 있다. 유사하게, 흉수는 자발적으로 용해될 수 있지만, 복수(복막 간극에서의 부종)는 세균성 복막염을 치료하는 어려움으로 인해 해결이 힘들어질 수 있다. 예를 들어 문헌[Harrison's Internal Medicine, 16th edition, p.213-214]을 참조한다. 부종에 대한 다수의 원인이 존재한다.
병리생리학적으로, 부종은 모세혈관 수압이 상승하고/하거나 모세혈관 삼투압이 증가하는 경우, 또는 간질성(interstitial) 교질 삼투압이 혈장 교질 삼투압을 초과하는 경우 일어난다. 이러한 변화는 다양한 증상 및 질병으로부터 초래될 수 있다. 예를 들면, 울혈성 심부전에서 레닌-안기오텐신계(renin-angiotensin system)의 활성화는 부피 과적을 일으키고, 이는 모세혈관 수압을 증가시킨다. 신장은 나트륨 및 물 배출을 조정함으로써 세포외 체액 부피를 조절한다. 신장 기능이 손상될 경우, 부종이 초래될 수 있다. 간경변에서, 알부민과 같은 혈청 단백질의 생산이 감소되면 간질성 교질 삼투압에 비해 혈장 교질 삼투압이 감소하여 간질로의 체액 전이를 초래한다. 정맥 부전은 모세혈관 수압의 증가에 기인한 하지 부종의 통상적인 원인이다(문헌[Harrison's Internal Medicine, 16th edition, p.213-214]; [O'Brian et al.. Treatment of Edema, American Family Physician, 71 (11). 2111-17]).
스테로이드계 호르몬, 혈관확장제, 예컨대 하이드랄라진(hydralazine), 에스트로겐, NSAID, 면역조절제, 예컨대 인터류킨(interleukin) 2, 및 칼슘 채널 차단제를 비롯한 많은 약물이 부종을 일으킬 수 있다. 부종의 다른 형태와 마찬가지로, 약물 유도된 부종의 병리생리학은 광범위하다. 약물 유도된 부종은 혈관확장(예를 들어 하이드랄라진), 신장의 나트륨 배출에 대한 약물의 영향(예를 들어 스테로이드), 및 모세혈관 손상(예를 들어 인터류킨 2)에 의해 야기될 수 있다. 약물 유도된 부종은 대체적으로 용량-의존성이고 그의 위중성은 시간에 따라 증가한다(문헌[Harrison's Internal Medicine, 16th edition, p.213-214]; [O'Brrin et al., Treatment of Edema, American Family Physician, 71(11). 2111-17]). 많은 NSAID가 부종을 일으킬 수 있다. NSAID 유도된 부종의 기작은 신장 혈관수축으로부터인 것으로 간주되었다(문헌[Harrison's Internal Medicine, 16th edition, p.213-214]). NSAID는 다양한 프로스타글란딘(prostaglandin)의 형성을 촉매화하는 효소인 사이클로게나아제(COX: cyclogenase)를 저해한다. 2가지 주요 COX 동형체(isoform)는 COX-1 및 COX-2이다. 연구로부터 NSAID의 치료 효과 및 부작용 둘 다는 사이클로옥시게나아제 저해에 의존적인 것으로 제안되었다. 일반적으로, COX-2의 선택적 저해제는 종래의 NSAID 만큼 강한 치료 효과를 갖지만 부작용이 더 적다. 그럼에도 불구하고, 선택적 COX-2 저해제는 여전히 부종을 일으킬 수 있다(문헌[Suleyman et al., Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors, Pharma. Reports, 2007 59:247-258]).
부종의 검출 및 정량화에 사용될 수 있는 임의의 적합한 수단은 매우 광범위하다. 예를 들면, 유출액(흉막, 복막 또는 심막에서의 부종)은 직립한 환자를 영상촬영한 경우의 체액 수준에 기초하여 정량화될 수 있다. 가장 흔하게, 부종은 팽윤된 피부를 밀거나 이에 "자국을 내는" 능력에 기초하여 주관적으로 측정된다.
셀레브렉스(Celebrex)[셀레콕시브(celecoxib)]는 원형의(prototypic) 선택적 COX-2 저해제이고, 셀레브렉스(셀레콕시브) 패키지 인서트(insert)의 제1면에 "부작용"으로서 부종이 열거되어 있다. 이러한 패키지 인서트의 표 1은, 셀레콕시브로 치료된 환자중 2.1%가 부종을 일으킨 것에 비해 위약, 나프록센(naproxen), 디클로페낙(diclofenac), 및 이부프로펜(ibuprofen)의 경우 각각 1.1%, 2.1%, 1.0% 및 3.5%가 부종을 나타냄을 개시한다. 셀레콕시브의 임상적 실험에서 부작용의 용인성 및 발생률에 대한 무어(Moore) 등의 검토에 따라서, 임의의 부위에서의 부종의 발생이 대체적으로 약 3%였지만, 2개의 실험에서 부종의 발생은 23% 및 38%로 훨씬 더 높은 것으로 밝혀졌다(문헌[Arthritis Res. & Therapy, 2005, 7(6), R644-R664, R658-59]).
부종의 치료는 기저 질환을 역전시키고(가능할 경우), 식이 나트륨을 제한하여 체액 보유를 최소화시키고, 대체적으로, 이뇨제를 이용함으로 구성된다(문헌[O'Brian et al., Treatment of Edema, American Family Physician, 71(11). 2111-17]).
약물 유도된 부종, 및 특별히 통증의 치료에 대해 공지된 효능을 갖는 약물에 의해 유도된 부종의 지속적인 문제점으로 인하여, 약물 유도된 부종을 예방하고 치료하기 위한 더 나은 접근법이 요구되고 있다. 또한, 당분야에서의 진전에도 불구하고, 약물 유도된 부종을 일으키는 다수의 기작들이 각각 특수화된 치료를 필요로하기 때문에, 약물 유도된 부종을 예방하고 치료하기 위한 더 나은 접근법이 요구되고 있다.
COX-2 저해제 및 이뇨제를 포함하고, 고정된 용량의 복합제로 투여되는, 부종을 유도하지 않으면서 통증을 치료하기 위한 조성물이 제공된다.
추가적으로,
a. 특정량의 이뇨제와 조합된 제1 용량을 포함하는 제1 NSAID 배합물을 통증을 겪는 제1 환자에게 투여하는 단계;
b. 제1 NSAID 배합물을 제1 환자에게 투여한 후 제1 환자의 혈액에서 NSAID 및 이뇨제 농도를 복수의 시점에서 결정하는 단계;
c. 제1 환자의 NSAID 및 이뇨제 농도/시간 측정점을 하나 이상의 약물동력학적(PK: pharmacokinetic) 매개변수로 전환시키는 단계;
d. 상기 PK 매개변수에 대한 제1 환자의 값을 각각의 PK 매개변수에 대한 값의 예정된 범위와 비교하고, 제1 환자의 PK 매개변수중 하나 이상이 예정된 범위 밖인 경우, 신규 NSAID 배합물(여기서 상기 NSAID 저해제, 이뇨제, 또는 둘 다의 용량은 제1 NSAID 배합물의 용량과 상이함)을 고안하는 단계;
e. 신규 NSAID 배합물을 제1 환자에게 투여하는 단계;
f. d 단계에서 사용된 모든 PK 매개변수가 상기 예정된 범위내에 속할 때까지 b 내지 e 단계를 반복하는 단계; 및
g. 통증 제어가 적절하고, 독성이 용인가능하며, 환자가 부종을 경험하지 않는 경우, d 단계에서의 비교를 충족시키는 투여 빈도로 제1 환자에게 NSAID 배합물을 유지시키는 단계를 포함하는,
부종을 유도하지 않으면서 NSAID를 사용하여 통증을 개별적으로 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 NSAID는 COX-2 저해제일 수 있고, 바람직한 실시태양에서, NSAID는 셀레콕시브이다.
관절염 통증의 개별화된 치료를 위한 관련된 조성물 및 방법이 본원에 개시된다.
도 1은 투약 후 2, 4, 6, 및 24 시간째의 생체외 LPS-자극된 혈장 PGE2(NSAID 활성의 지수), 및 셀레콕시브의 로그 혈장 농도 사이의 관계를 보여주는 산점도 그래프이다. PGE2는 투약전 값의 백분율로서 표시된다. 가파르지만 다양한 용량-반응이 눈에 띈다(P, 0.01 대 위약)(문헌[McAdam et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. PNAS. 1999; 96:272-7] 참조).
도 2는 상이한 용량의 셀레콕시브에 의해 생성된 약물동력학적 매개변수를 도시한다.
도 3은 상이한 연령 군에서의 환자들로부터의 1가지 용량 AUC에 대한 메타-분석 결과를 보여준다.
도 4 및 5는 100 mg/일 내지 800 mg/일 범위의 셀레콕시브 용량으로 치료된 모집단에서의 부종 발생률에 대한 메타-분석의 결과를 보여준다.
본 발명은 NSAID, 바람직하게는 COX-2 저해제, 및 이뇨제(예를 들어, 하이드로클로로티아자이드)를 사용하는, 제한되지 않지만 관절염 통증을 비롯한 통증의 개별화된 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 임의의 NSAID 및/또는 이뇨제의 용량에 대한 반응에 있어서의 환자간의 높은 변동성으로 인해 환자의 단순한 임상적 모니터링은 이러한 부류의 약물로 환자를 치료하는 부적절한 방식이 된다. "혈액 수준"의 측정(즉, 혈장중 약물의 농도에 대한 가끔씩의 측정) 조차도 효과적인 무독성 섭생을 유도하는 것으로 보이지 않는다. 단독으로 및 하나 이상의 이뇨제와의 조합 경우 둘 다 NSAID의 용량 반응 관계가 복잡하기 때문에, 더욱 종합적인 계량법이 각각의 환자에서 사용되어야 한다. 본원에 청구된 방법은 각각의 환자에 대한 약물동력학적("PK") 분석을 이용한다. 그와 같이, 청구된 방법은 단일 시점에서의 단일 혈액 수준의 측정법을 넘어선다. 대신에, 청구된 방법은 수 개의 시점(적어도 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72 시간의 기간에 걸쳐 적어도 2회, 바람직하게는 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회)으로부터의 혈장 약물 농도에 대한 데이터를 사용하고 PK 매개변수의 전체 범위를 이용하여 특정 약물에 대한 환자의 PK 프로파일을 생성한다. 인간 약물동력학의 복잡성으로 인해 셀레콕시브에 대한 개별적 PK 프로파일을 예측하는 방법은 공지되어 있지 않다. 그와 같이, 적어도 1가지 용량의 소정의 약물을 개별체에게 투여하지 않고 인간 약물동력학을 예측할 수 있는 자연 법칙은 공지되어 있지 않다. 또한, 다수의 잠재적 결정 인자로 인해 이러한 법칙을 규정하는 것은 비현실적이다. 따라서, 청구된 방법은 개별체의 PK 프로파일을 직접적으로 결정하고자 한다.
본원에 사용될 경우 "개별화된 치료법"이라는 구절은 하나 이상의 약물을 투여하는 단계를 포함하는 환자를 위한 특이적 치료 섭생을 지칭하고, 이는 가능한 약물의 가장 낮은 투여량에서 약물 효능을 최대화하기 위해 피험체의 약물동력학적 및/또는 약력학적 매개변수를 분석한 결과이다.
본원에 사용될 경우 "통증"은 병 또는 상해, 예를 들어 관절염에 의해 야기되는 신체적 고통 또는 부자유를 지칭한다.
본원에 사용될 경우 "골관절염 통증"은 골관절염("퇴행성 관절 질환"으로도 알려짐)으로부터 초래된 통증을 지칭한다.
본원에 사용될 경우, "배합물"은 활성 구성성분들 및 약학적으로 허용가능한 담체의 복합제를 지칭하고, 여기서 각각은 투여 형태로 서로에 대해 고정된 비율(즉, 투여 형태로 각각의 구성성분의 고정된 백분율)로 존재한다.
본원에 사용될 경우, "제1 배합물"은 제1 용량의 COX-2 저해제를 일정 용량의 이뇨제, 및 임의적으로, PK 매개변수가 결정되는 과정을 개시하도록 환자에게 투여되는 특정 양의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 COX-2 저해제 배합물이다. "신규 COX-2 저해제 배합물"은 제1 COX-2 저해제 배합물에 의해 생성되는 PK 매개변수에 기초하여 고안된 배합물이다. 그와 같이, "신규 COX-2 저해제 배합물"은 COX-2 저해제의 용량, 이뇨제의 용량 또는 담체의 조성이 변화될 수 있다. 다르게는, 담체의 조성이 바뀔 수 있지만, COX-2 저해제 및 이뇨제의 용량은 일정하게 유지된다. 신규 COX-2 저해제 배합물에 의해 생산된 PK 매개변수를 평가하기 위해, 이는 "제1 COX-2 저해제 배합물"을 대체하고, 과정이 반복된다. 제1 용량의 COX-2 저해제를 특정 양의 이뇨제와 조합하여 포함하는 신규 COX-2 저해제 배합물은 제2 배합물일 수 있다.
본원에 사용될 경우 "제1 섭생하의 제1 배합물" 및 "제1 배합물"이라는 구절은 청구된 발명의 하나 이상의 단계를 수행하기 이전에 개별체가 초기에 수여받는 COX-2 저해제 배합물의 투여량을 지칭한다. 예를 들면, 제1 섭생하의 제1 배합물은 표준 25 mg 용량의 이뇨제 하이드로클로로티아자이드와 조합된, 골관절염을 위해 1일 2회 60 kg 이상의 환자에게 처방되는 셀레콕시브의 표준 100 mg 또는 200 mg 투여량일 수 있다.
본원에 사용될 경우, "COX-2 저해제 및 이뇨제 농도/시간 측정점"이라는 구절은 COX-2 저해제 및 이뇨제의 투여 이전 또는 이후의 소정의 시점에 피험체로부터의 혈장의 부피 단위(예를 들어, 1 ㎖)중 COX-2 저해제 및 이뇨제 농도를 지칭한다.
본원에 사용될 경우, "환자의 COX-2 저해제 및 이뇨제 농도/시간 측정점을 전환시키는"이라는 구절은 개별체의 COX-2 저해제 또는 이뇨제 농도/시간 측정점에 수학적 조작, 식, 이론 및/또는 원리를 적용하여 PK 매개변수(예를 들어, AUC를 계산하기 위한 식)를 유도함을 지칭한다.
본원에 사용될 경우, "값의 예정된 범위"라는 구절은 투여된 배합물에 대해 공지된 결과의 환자의 PK 프로파일의 통계적 분석에 의해 결정된 최소의 독성 및 원하는 약물 효능과 연관된 PK 매개변수의 범위를 지칭한다. 값의 예정된 범위의 식별은 데이터 정리(data reduction)(예를 들어, 인자 분석 또는 주요 성분 분석) 및 컴퓨터 프로토콜의 클러스터링(clustering)(예를 들어, K-평균 또는 SOM)에 의해 달성될 수 있다(미국 특허 제7,412,333호; 제8,660,370호; 제8,990,135호; 제9,002,658호; 제9,026,536호; 및 제9,043,321호).
본원에 사용될 경우, "고안"은 활성 제제의 용량, 배합물 및/또는 섭생을 환자의 데이터에 기초하여, 당분야의 숙련가의 논리 및 경험에 의해 변형시킴을 지칭한다. 상기 고안은 약물동력학적 매개변수 및 가장 중요한 배합물 성분들을 식별할 수 있는 당분야의 숙련가에게 공지된 통계적 데이터 마이닝(data-mining) 기법에 의해 보조된 본 발명에 따라 실행될 수 있다. 당분야의 숙련가라면 본원에 청구된 반복적 과정이 NSAID 및 이뇨제에 대한 정지 상태 PK 프로파일을 용량 변화의 4 내지 6 주기 이내에 유도할 것이고 단일 용량 및 정지 상태의 예정된 범위가 적절히 사용될 것임을 잘 알 것이다.
완전한 약물동력학적 프로파일은 합리적으로 고려하기에는 너무 많은 변수 사이의 쌍별 상관관계가 존재하도록 많은 수의 가변적 매개변수를 생성할 것이다. 특별히, 이렇게 많은 매개변수로 인해, 대체적으로 데이터 분석을 개시하기 위한 유효한 방식인 그래프 표시는 유용하지 않을 수 있다. 놀랍게도, 12개의 변수에 의해, 200개 이상의 3차원 산점도가 존재할 것이다. 이러한 복잡한 데이터를 보다 유용한 형태로 만들기 위해, 데이터에서 대부분의 변동성을 설명하는 소수의 해석가능한 선형 조합으로 변수의 수를 감소시킬 필요가 있다.
"인자 분석"은 소수의 중요한 매개변수로 데이터를 감소시키는 방식을 제공한다. 모든 인자 분석에 있어서, 존재하는 변수와 동일한 수의 인자가 존재한다. 각각의 인자는 전체 분산의 특정 양을 포획하고, 그 인자는 항상 이들이 설명하는 전체 분산의 양의 순서로 결과에 나열된다(미국 특허 제8,660,370호 참조).
"주요 성분 분석"은 또 다른 데이터 정리 방법이다. 12개의 변수가 존재한다고 가정하면, 주요 성분 분석은 이들을 소수의(2 내지 3개의) 주요 성분으로 감소시킬 수 있다. 인자 분석과 유사하게, 주요 성분 분석은 원시 데이터 또는 상관관계 또는 공분산 행렬에 대해 수행될 수 있다(미국 특허 제7,412,333호 참조).
본원에 사용될 경우, "상당한 약물 유해 반응(adverse drug reaction)"은 환자가 용인할 수 없는 생리학적 기능 손상을 발견하고/하거나 환자를 비활동 및/또는 사망 또는 이의 조합된 위험에 놓이게 하는 ADR을 지칭한다.
본원에 사용될 경우 "상당한 부작용"은 환자가 용인할 수 없는 생리학적 기능 손상을 발견하고/하거나 환자를 비활동 및/또는 사망 또는 이의 조합된 위험에 놓이게 하는 부작용을 지칭한다.
본원에 사용될 경우, "효능의 수준을 결정하는"은 객관적 시험(예를 들어, 약물동력학) 및 주관적 시험(예를 들어, 약력학), 징후 및 증후를 사용하여 활성 구성성분(예를 들어, 셀레콕시브 및 이뇨제)의 투여에 의해 증후(예를 들어, 통증)가 얼마나 잘 제어되는지를 특징짓거나, 정량화하거나 평가함을 지칭한다.
본원에 사용될 경우, "독성의 수준을 결정하는"은 객관적 및 주관적 시험, 징후 및 증후를 사용하여 활성 구성성분의 투여에 의해 생성되는 임의의 부작용의 심각성을 특징짓거나, 정량화하거나 평가함을 지칭한다.
본원에 사용될 경우, "미량의 부종"은 신체 검사(비일관적 요흔성(pitting))에서의 검출 역치의 바로 위에 있고 환자의 사회에서의 작용 또는 환자의 생리학적 기능을 그다지 손상시키지 않는 부종이다.
본원에 사용될 경우, "통증 제어가 적합하다"는 환자가 살아갈 수 있고 환자의 사회에서의 작용 또는 환자의 생리학적 기능을 그다지 손상시키지 않는 통증의 수준을 지칭한다.
본원에 사용될 경우, "독성이 허용가능하다"는 상당한 부작용의 부재, 및 환자가 살아갈 수 있고 환자의 사회에서의 작용 또는 환자의 생리학적 기능을 그다지 손상시키지 않는 독성의 수준을 지칭한다.
본원에 사용될 경우, "NSAID" 또는 "비-스테로이드계 소염 약물"은 피험체, 예를 들어, 인간 환자에서 소염 효과 뿐만 아니라 통증-감소 및 발열 감소 효과를 제공하는 약물의 부류를 지칭한다. NSAID는 COX-1 및 COX-2 저해제 둘 다를 포함한다.
본원에 사용될 경우, "COX-1 저해제"는 피험체에서 COX-1 효소를 직접적으로 표적화할 수 있고 적어도 일부 COX-1 활성을 저해하는 비-스테로이드계 소염 약물을 지칭하고, 예를 들어, 아스피린이다.
본원에 사용될 경우, "COX-2 저해제"는 피험체에서 COX-2 효소를 직접적으로 표적화할 수 있고 적어도 일부 COX-2 활성을 저해하는 비-스테로이드계 소염 약물을 지칭하고, 예를 들어, 셀레콕시브이다. 본원에 사용될 경우, "혼합된 COX-1 및 COX-2 저해제"는 피험체에서 COX-1 및 COX-2 효소 둘 다를 직접적으로 표적화할 수 있고 적어도 일부 COX-1 및 COX-2 활성을 저해하는 비-스테로이드계 소염 약물을 지칭하고, 예를 들어, 이부프로펜이다.
본원에 사용될 경우 용어 "이뇨제"는 뇨의 생산을 촉진시키는 임의의 물질을 지칭한다. 이뇨제는 또한 항고혈압 작용을 나타낼 수 있다. 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 이뇨제로는, 제한되지 않지만, 아밀로라이드(amiloride)[미다모르(Midamor: 등록상표)], 부메타나이드(bumetanide)[부멕스(Bumex: 등록상표)], 클로로탈리돈(chlorothalidone)[하이그로톤(Hygroton: 등록상표)], 에타크린산[에데크린(Edecrin: 등록상표)], 푸로세마이드(furosemide)[라식스(Lasix: 등록상표)], 하이드로클로로티아자이드[디우릴(Diuril: 등록상표)], 인다파마이드(indapamide)[로졸브(Lozolv: 등록상표)], 메톨라존(metolazone)[자록솔린(Zaroxolyn: 등록상표)], 토르세마이드(torsemide)[데마덱스(Demadex: 등록상표)], 트리암테렌(triamterene), 아세타졸아마이드(acetazolamide), 테오필린(theophylline), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 스피로노락톤(spironolactone), 및 이의 조합물이 포함된다.
본원에 사용될 경우 "조절된 방출"은 생체내 자극원, 예를 들면, 소화관에서의 pH 변화에 반응하는 NSAID, 이뇨제, 또는 둘 다의 전달을 지칭한다. 본원에 사용될 경우 "지연된 방출"은 연장된 용해 시간을 지칭하고, 예를 들어, 용해 시간을 2, 4 또는 6 시간 증가시킨다(예를 들어, 미국 특허 제8,992,979호 참조)
본원에 사용될 경우 "장용(enteric) 코팅된"은 NSAID 및 이뇨제를 포함하는 조성물에 적용되는, 위의 pH 수준에서 용해되지 않지만 소장에서의 전형적인 더 높은 pH 수준에서 용해되는 중합체 장벽을 갖는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용될 경우, 복합제는 또한 "고정된 용량의 복합제(FDC: fixed dose combination)" 또는 원하는 효과를 달성하기 위한 각각의 단일 제제의 다수의 환제에 의한 단일 투약을 포함할 수 있다.
본 발명은 비-스테로이드계 소염 약물(NSAID), 바람직하게는 셀레콕시브를 이뇨제, 바람직하게는 하이드로클로로티아자이드와 조합하여 사용하는, 통증, 예컨대 제한되지 않지만 관절염 통증의 개별화된 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 NSAID, 바람직하게는 셀레콕시브, 및 이뇨제, 바람직하게는 하이드로클로로티아자이드를 포함하는 조성물에 의한 통증의 치료 결과를 예측하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 NSAID, 바람직하게는 셀레콕시브, 및 이뇨제, 바람직하게는 하이드로클로로티아자이드를, 통증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 예정된 PK 결과의 달성, 뿐만 아니라 환자의 임상적 증상에 기초하여 종점(즉, 개별화된 약물 치료법)을 제공한다.
하나의 실시태양에서, NSAID 및 이뇨제를 포함하고, 고정된 용량의 복합제로 투여되는, 부종을 유도하지 않으면서 통증을 치료하는 조성물이 제공된다. 관절염 및 골관절염 통증을 비롯한 임의의 유형의 통증이 조성물에 의해 치료될 수 있다.
NSAID는 하기 NSAID중 하나 이상일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다: 디클로페낙(diclofenac), 디플루스니살(diflusnisal), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜(fenoprofen), 플루비프로펜(flubiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 메클로페나메이트(meclofenamate), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 살리실레이트(salicylate), 술인닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 셀레콕시브, 로페콕시브(rofecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 클로르탈리돈 및 이의 조합물. 바람직한 실시태양에서, COX-2 저해제는 셀레콕시브이다.
이뇨제는 하기 이뇨제중 하나 이상일 수 있다: 아밀로라이드, 부메타나이드, 클로로탈리돈, 에타크린산, 푸로세마이드, 하이드로클로로티아자이드 인다파마이드, 메톨라존, 토르세마이드, 트리암테렌, 아세타졸아마이드, 테오필린, 클로르탈리돈, 스피로노락톤, 및 이의 조합물. 바람직한 실시태양에서, 이뇨제는 하이드로클로로티아자이드이다.
조성물은 캡슐, 환제, 시럽, 조절된 방출 장치, 또는 주사가능한 용액의 형태일 수 있고, NSAID 및 이뇨제중 하나 또는 둘 다의 방출이 조절될 수 있다. NSAID 및 이뇨제는 실질적으로 동시에 방출될 수 있거나, 또는 임의의 순서로 하나가 나머지의 방출 이전에 방출될 수 있다. 조성물은, 예를 들면, 매일, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 또는 격일로 투여될 수 있다.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제가 조성물에 포함될 수 있다. 임의의 적합한 약학 담체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 약학 담체로는, 제한없이, 멸균수, 염수, 덱스트로즈, 물 또는 염수중 덱스트로즈, 칼슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 크로스 포비돈(cros povidone), 포비돈, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 약학 글레이즈(glaze), 고무, 용매, 에탄올, 이소프로필 알코올, 메틸렌 클로라이드 또는 당분, 락토오스, 젤라틴, 전분, 이산화규소, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트, 크론톤산, 프로필렌 글리콜, 부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 피마자유, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 전분 또는 칼슘 포스페이트, 올리브유 또는 에틸 올리에이트 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜; 점토, 트라가칸트 고무 또는 알긴산 나트륨, 결합제, 예컨대 전분, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 전분 글리콜산 나트륨, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 기타 치료학적으로 허용가능한 부속 구성성분, 예컨대 보습제, 보존제, 완충제 및 항산화제(이들은 이러한 배합물의 공지된 첨가제임), 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오스, 에틸 올리에이트, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 및 이의 조합물이 포함된다.
특별히 상기 언급된 구성성분에 더하여, 본 발명의 배합물이 적합한 제제, 예컨대 착향료, 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있음을 알아야 한다. 이러한 항산화제는 식품 허용성일 수 있고 비타민 E, 카로틴, BHT 또는 당분야의 숙련가에게 공지된 다른 항산화제를 포함할 수 있다. 조성물이 환제의 형태인 실시태양에서, 환제는 이중층화되거나, 장용 코팅되거나 또는 이들이 조합될 수 있다. 환제는 경구적으로 투여될 수 있다.
조성물은 고정된 용량의 복합제로 투여될 수 있고, 예를 들면, 제한없이, NSAID 및 이뇨제는 다음의 강도로 존재한다(셀레콕시브/하이드로클로로티아자이드): 100 mg/12.5 mg, 200 mg/12.5 mg, 100 mg/25 mg, 200 mg/25 mg.
조성물은 임의의 적합한 NSAID 및 이뇨제 투여량을 포함할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 50 내지 400 mg, 75 내지 350 mg, 100 내지 300 mg, 150 내지 250 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg의 NSAID를 포함할 수 있다. 조성물은 10 내지 200 mg, 20 내지 150 mg, 25 내지 75 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg의 이뇨제를 포함할 수 있다.
조성물은 포유동물을 비롯한 임의의 적합한 피험체에 투여될 수 있다. 적합한 포유동물로는, 제한되지 않지만 인간이 포함된다.
사용된 PK 매개변수는 농도, 농도 시간 경과, 피이크 농도, 투여 후 피이크 농도까지의 시간, 최종 반감기, AUC, 생체이용률, 흡수, 분포 부피, 대사, 배출, 생물변환, 소거 또는 이의 조합중 하나 이상일 수 있다.
임의의 적합한 NSAID는 본 발명에 따라 사용될 수 있고, 제한되지 않지만, COX-1-특이적 저해제, COX-2-특이적 저해제, 혼합된 COX-1 및 2 저해제 또는 이의 조합물이 포함된다. 그와 같이, NSAID는 살리실레이트, 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 에놀산 유도체, 안트라닐산 유도체 또는 이의 조합물일 수 있다. 따라서, NSAID로는 아스피린(아세틸살리실산), 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 술인닥, 피록시캄, 클로닉신, 바람직하게는 셀레콕시브 또는 이의 조합물이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명은 NSAID 및 다른 진통 약물, 예컨대 리도카인(lidocaine), 오피에이트(opiates), 아세트아미노펜(acetaminophen), 3환식 항우울증제, 항경련제, 카바마제핀(carbamazepine), 가바펜틴(gabapentin), 및 프레가발린(pregabalin); 다른 소염 약물, 예컨대 스테로이드 및 면역억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명은 NSAID 및 제한되지 않지만 메토트렉세이트 및 금-염을 비롯한 관절염을 위한 다른 치료제의 복합제에 의해 사용될 수 있다.
NSAID 및 이뇨제를 포함하는 조성물은, 제한없이, 경구, 직장, 흡인, 경피, 정맥내 또는 동맥내 주사를 비롯한 임의의 적합한 경로를 경유하여 본 발명에 따라 투여될 수 있다. 임의의 조합 치료법의 비-NSAID 성분은, 제한없이, 경구, 직장, 흡인, 경피, 정맥내 또는 동맥내 주사를 비롯한 임의의 적합한 경로를 경유하여 본 발명에 따라 투여될 수 있다. 둘 이상의 약물 성분들을, 예컨대 제한없이 동시에(서로 수 분 이내로), 실질적으로 동시에(서로 1 시간 이내에) 또는 상이한 시간에 투여하기 위해 임의의 적합한 섭생이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
만성 질환을 위한 다른 치료, 예컨대 당뇨병, 심혈관 질환, 치매, 콜레스테롤 및 고혈압을 위한 치료가 포함될 수 있다. 예를 들면, 부종 또는 고혈압 없이 통증을 완화하기 위한 고정된 용량의 복합제는 처방된 콜레스테롤 조절제, 예컨대 아토르바스타틴(atorvastatin)과 함께 실행될 수 있다.
제한없이 농도, 농도 시간 경과, 피이크 농도, 및 투여 후 피이크 농도까지의 시간, 최종 반감기, AUC, 생체이용률, 흡수, 분포 부피, 소거, 대사, 배출, 생물변환, 또는 이의 조합을 비롯한 임의의 적합한 PK 매개변수 또는 매개변수들이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 중요하게는, 정지 상태에서 장기간의 치료법을 위한 적재량 및 유지 용량과 같은 매개변수를 결정하기 위해 단일 용량의 약물동력학이 사용될 수 있다(문헌[Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications, 4th Edition, by Johan Gabrielsson and Daniel Weiner] 참조).
제한없이 환자의 세포, 조직 및 인대의 생리학적 변화, 환자 또는 담당의사가 보고한 통증 수준, 부작용의 빈도, 또는 이의 조합을 비롯한 임의의 약력학 매개변수 또는 매개변수들이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
당분야의 숙련가에게 공지된 통증의 평가를 위한 임의의 적합한 방법이 본 발명에 따라 사용될 수 있고, 제한되지 않지만, 1차원 통증 강도 척도, 위스콘신 간편 통증 설문지(Wisconsin Brief Pain Questionnaire), 간편 통증 목록(Brief Pain Inventory), 맥길 통증 설문지 및 약식서(The McGill Pain Questionnaire and the short-form), 맥길 통증 설문지(McGill Pain Questionnaire)가 포함된다([문헌[Breivik et al.: Assessment of pain, British Journal of Anaesthesia 2008, 101(1): 17-24]).
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 당연히 그의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1
US/EU/ROW를 위한 패키지 인서트 상에 열거된 셀레브렉스(등록상표)에 대한 승인된 처방 정보에 따르면, 담당의사는 개별 환자를 위한 치료 목표와 일치하는 가장 짧은 기간 동안 가장 낮은 효과 용량을 사용하여야 한다. 6개의 승인된 지시사항중 4개의 경우, 패키지 인서트는 100 mg BID 섭생을 포함한다:
1) 골관절염(OA): 200 mg QD 또는 100 mg BID
2) 류마티스 관절염(RA): 100 mg BID 또는 200 mg BID
3) 소아 류마티스 관절염(JRA): 10 내지 25 kg의 환자에서 50 mg BID. 25 kg 초과의 환자에서 100 mg BID
4) 강직성 척추염(AS): 200 mg 1일 1회 단일 용량 또는 100 mg BID.
5) 급성 통증(AP) 및 6) 원발성 월경곤란증(PD): 400 mg이 초기에 투여되고, 이후 필요할 경우 첫째 날에 200 mg이 투여된다. 다음 날, 필요할 경우 200 mg BID가 투여된다.
그러나, 예상치 못하게, 이벨류에이트 파마(Evaluate Pharma)/IMS 데이터베이스를 사용한 실제 처방 행동에 대한 발명자들의 분석에 따라서, 200 mg이 10 대 1 이상으로 담당의사에 의해 처방된 우세한 용량인 것으로 결정되었다. 이들 데이터는 MEPS 조사(표 1) 및 메디케이드(Medicaid) 조사(표 2)로부터의 데이터와 일치한다. 200 mg 투여 형태의 판매가 우세하고 100 mg 및 200 mg 용량이 중첩되는 PK 및 약력학을 나타낸다는 결과를 고려하여, "셀레브렉스(등록상표)의 가장 낮은 용량이 각각의 환자에 대해 파악되어야 한다"라는 패키지 인서트 경고가 수행되는지가 의심스럽다. 그 대신, 데이터에 따르면, 이들 셀레콕시브 용량이 요구되는 것에 비해 더 높으므로(즉, 예를 들어, 100 mg BID에 비해 200 mg BID) 다수의 환자가 ADR에 대한 위험에 놓이기 쉽다.
Figure pct00001
Figure pct00002
실시예 2
승인용 요약 기초서로부터의 데이터를 비롯한 공개된 약물동력학적 데이터의 조합된 도표가 도 2에 제시된다. 셀레브렉스(등록상표) 약물동력학의 변동성은 예기치 못하게 높았다. 200 mg 용량에 대한 PK 결과는 100 mg 용량의 결과와 실질적으로 중첩된다. 따라서, 용량 비례원칙은 셀레브렉스(등록상표)의 패키지 인서트에 의해 설명되는 것과 다를 수 있다. 표적 PK 범위를 결정하고 추적하지 못한 결과, 몇몇 경우에 100 mg을 수여받는 환자는 충분한 약물을 얻지 못하고 200 mg을 수여받는 환자는 너무 많은 약물을 수여받을 수 있다.
실시예 3
상이한 모집단에서 보고된 PK 매개변수에 대한 본 출원인의 메타 분석에 따르면, 노인들의 경우 더 젊은 환자에 비해 더 높은 변동성을 나타낸다. 예를 들면, 본 출원인의 메타 분석이 연령에 기초한 하위 군에서 이루어질 경우, 노인 및 더 젊은 환자는 AUC로서 정의되는 약물 노출에서 매우 유의적인 차이를 나타낸다(도 3). 달리 말하면, 가장 유효한 셀레콕시브 투여량은 노인들 사이에서는 잘 규정되지 않는다. 이 문제는, 본원에서의 노인이 대체적인 노인에 대한 정의(65세 초과의 연령)가 아닌 40세 초과, 또는 50세 초과의 환자로서 정의되므로 예상되는 것보다 더욱 광범위하다. 앞서, 노인에 대한 잘못된 PK가 보고되었고 패키지 인서트는 노인에서의 잘못된 PK에 대한 경고를 공표하였지만, 용량 감소를 제안하지는 않았다. 본 발명자들의 발견에 따라서 이러한 쟁점은 더욱 실질적이고 더욱 광범위하며 또한 중년의 군을 포함하는 것으로 제안된다.
군 내의 PK 결과의 변동성, 및 100 mg 및 200 mg 군간의 C최대값 및 AUC 중첩은, 가능한 가장 낮은 용량에서 셀레콕시브 효능을 최대화하기 위한 노인 환자에 대한 정확한 투약이 많은 개별화되고 예측불가능한 변수에 좌우됨을 지시한다. 광범위한 AUC 값에 기초하여, 100 mg을 수여받는 몇몇 환자들은 충분한 약물을 얻지 못하고 200 mg을 수여받는 환자는 너무 많은 약물을 수여받을 수 있다(도 2).
실시예 4
100 mg/일 내지 800 mg/일 범위의 셀레콕시브의 용량을 수여받는 상이한 골관절염 모집단에서 보고된 부종 발생률에 대한 본 출원인의 메타 분석에 따르면, 부종 사례 발생률은 200 mg/일을 초과하는 용량의 셀레콕시브를 수여받은 골관절염 모집단에서 유의적으로 더 높다. 예를 들면, 400 mg/일 용량의 셀레콕시브를 수여받은 골관절염 모집단에서 부종 사례 발생률 및 평균 부종 사례 발생률의 상한치는 둘 다 100 또는 200 mg/일 용량의 셀레콕시브를 수여받은 골관절염 모집단에서 관찰되는 부종 사례 발생률 및 평균 부종 사례 발생률의 상한치의 2배 이상 더 높을 수 있다(도 4 및 5). 추가적으로, 100 mg/일 내지 800 mg/일 범위의 셀레콕시브 용량을 수여받은 상이한 골관절염 모집단에서의 보고된 부종 발생률에 대한 본 출원인의 메타 분석에 따르면, 100 또는 200 mg/일 용량의 셀레콕시브를 수여받은 환자는 매우 유사한 부종 사례 발생률을 경험한다. 이러한 분석으로부터, 예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 방법을 사용하여 환자의 개별적인 약물동력학적 데이터에 기초하여 200 mg/일 용량의 셀레콕시브를 수여받도록 선택된 환자는 100 mg/일 용량의 셀레콕시브를 수여받는 환자에 비해 부종의 위험이 더 높지 않을 것임(또는 이의 역도 성립함)을 알 수 있다.
실시예 5
출원인은 또한 셀레콕시브 단독, 티아자이드를 비롯한 다양한 항고혈압제와 조합된 셀레콕시브, 하이드로클로로티아자이드와 조합된 셀레콕시브, 항고혈압제의 부재하에 비-티아자이드 이뇨제와 조합된 셀레콕시브, 및 비-티아자이드 항고혈압제와 조합된 셀레콕시브를 수여받은 환자 모집단에서의 부종을 비교하였다. 이러한 연구를 뒷받침하기 위해, 다음을 포함하는 데이터베이스를 생성하였다: 1) 항고혈압제에 속하는 심포니(Symphony), 스타틴(Statin), COX-2 저해제, 및 NSAID로부터의 청구 데이터(이 데이터는 가장 최근의 36 개월의 기간에 걸친 것이다) 및 2) ACC 보고 혈압(심장수축성/심장확장성), 말초 부종 신호(유, 무, 누락), 심박수, LDL, 글루코오스 수준, 박출 계수, GFR, 키, 체중, BMI 등으로부터의 등록 데이터.
심포니 데이터베이스(Symphony Database: 등록상표)는 진정한 환자 수준 데이터를 포함하고 - 모든 데이터 자료는 RX 또는 MX 청구 자료임 -, 보험 변화와 무관하게 매년의 환자 수준 정보의 정확한 그림을 제공하기 위해 이름, 성, 성별, DOB 및 우편 번호에 기초하여 추적되고 암호화되는 개별 환자에게 고정된다. 통제된 시장(Managed Market) Rx 청구 데이터의 자료는 지능망 서비스(스위치 데이터: Switch Data)를 비롯한 다양한 제공자, 뿐만 아니라 지불인 편향을 발생하지 않도록 스위치를 사용하지 않는 약국으로부터의 직접적 데이터 자료로부터 나온다.
심포니 데이터베이스(등록상표)의 특성은 다음과 같다: 1) 셀레브렉스, AH, 스타틴 또는 NSAID를 섭취하거나, OA, RA 또는 관졀염의 몇몇 다른 형태를 가짐, 36 개월, 2) 기간 = 2012년 1월 1일 내지 2014년 12월 31일(3년), 3) 파일의 수 = 201, 4) 크기 = 561 GB 압축됨(약 2.5 TB), 5) 고유의 환자 = 1억 6천 2백만명, 6) 셀레브렉스 수여 환자 = 4백 3십만명, 7) OA를 앓는 환자 = 1천 6백 3십만명(OA만 앓는 경우 1천 5백 4십만명), 8) RA를 앓는 환자 = 2백 3십만명(RA만 앓는 환자의 경우 1백 4십만명).
ACC 등록 데이터의 특성은 다음과 같다: 1) 3 + BP 판독값을 가짐, 2) 기간 = 2012년 1월 1일 ∼ 2014년 12월 31일(3년), 3) 파일의 수 = 2, 4) 크기 = 590 MB, 51 MB, 5) 고유의 환자 = 1백 5십 8만명, 6) BP 판독값을 갖는 환자 = 1백 5십 8만명, 7) 부종 신호가 사실인 환자 = 870K.
이어서 부종 발생률을 전술된 데이터베이스에서 측정하였다. 부종 발생은 OA 환자의 경우 RA 환자, 다른 관절염 환자, 또는 관절염을 앓지 않는 환자에 비해 더 높았다. 부종의 발생은 모든 군의 경우(RA 및 관절염을 앓지 않는 환자 제외) 환자가 셀레브렉스를 섭취한 경우 증가하였다. 전체 OA는 셀레브렉스 유도된 부종에 민감한 것으로 보인다. 이 결과는 상기 제시된 메타 분석을 확인시켰다.
표 3은 OA, RA, 다른 관절염, 및 관절염이 없는 경우 사이의 부종의 사례(%)를 보여준다.
Figure pct00003
실시예 6
실시예 5에서와 동일한 데이터베이스를 사용하여 티아자이드 이뇨제인 하이드로클로로티아자이드(HCTZ)가 셀레브렉스(등록상표)를 섭취하는 환자에서 부종의 발생을 감소시키는지의 여부를 결정하였다. 셀레브렉스(등록상표)만을 섭취하는 환자들 사이에서 부종의 발생은 꾸준히 증가하였다. 이러한 경향은 추가의 Rx에 의해 가중되었다. 셀레브렉스(등록상표) 및 HCTZ를 섭취하는 환자의 경우 발생이 더 낮았다. 대조적으로, 셀레브렉스(등록상표) 및 비-티아자이드 이뇨제를 섭취하는 환자의 경우 부종 발생이 2배였다. 이 데이터는 부종이 유일하게 HCTZ(티아자이드 이뇨제)에 의해 선택적으로 제어될 수 있지만 다른 비-티아자이드 이뇨제에 의해서는 제어되지 않는다는 점에서 놀랍다. 비-티아자이드 이뇨제로는 다음이 포함된다: 1) 루우프(Loop): 토르세마이드, 푸로세마이드, 부메타나이드, 에탄크린산, 2) 탄산 무수화효소 저해제: 아세타졸아마이드, 디클로르펜아마이드(dichlorphenamide), 메타졸아마이드(methazolamide), 3) 칼륨 보존: 트리암테렌, 스피로노락톤, 아밀로라이드, 및 4) 기타: 파마브롬(pamabrom), 만니톨.
표 4는 셀레브렉스 및 임의의 다른 Rx, 셀레브렉스 단독, 셀레브렉스 + HCTZ, 및 셀레브렉스 + 비-티아자이드 이뇨제를 섭취하는 환자들 사이의 부종 사례(%)를 제시한다.
Figure pct00004
본원에 언급된 출판물, 특허 출원 및 특허를 비롯한 모든 참고문헌은, 각각의 참고문헌이 참고로 인용되도록 개별적으로 및 구체적으로 지시되고 그의 전체가 본원에 제시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 인용된다.
본 발명을 설명하는데 있어서(특별히 하기 특허청구범위와 관련하여) 단수형 용어 및 용어 "하나 이상" 및 유사한 지시대상의 사용은, 본원에 달리 지시되거나 내용과 분명히 모순되지 않는 한, 단일 형태 및 복수 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 하나 이상의 항목의 나열이 뒤따르는 용어 "하나 이상"(예를 들면, "A 및 B중 하나 이상")의 사용은, 본원에 달리 지시되거나 내용과 분명히 모순되지 않는 한, 나열된 항목(A 또는 B) 또는 나열된 항목중 2개 이상의 임의의 조합(A 및 B)으로부터 선택되는 하나의 항목을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는", "갖는", "포함되는", 및 "함유하는"은 달리 주지되지 않는 한 제약을 두지 않는 용어(즉 "포함하나 제한되지 않음"을 의미함)로서 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은, 본원에 달리 지시되지 않는 한, 단지 그 범위내에 속하는 각각의 별도의 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 작용함을 의도하고, 각각의 별도의 값은 이것이 개별적으로 본원에 언급되는 것과 같이 명세서에 인용된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에 달리 지시되거나 내용과 분명히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 예 및 모든 예, 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")은 단지 본 발명을 더 명확하게 하기 위한 것으로, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주에 제한을 두지 않는다. 명세서중 어떠한 표현도 임의의 청구되지 않은 요소가 본 발명의 실행에 필수적임을 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 발명을 실행하기 위해 발명자들에게 공지된 최적의 방식을 비롯하여 본 발명의 바람직한 실시태양이 본원에 기재된다. 이들 바람직한 실시태양의 변형은 상기 기재내용을 읽을 경우 당분야의 숙련가라면 잘 알 것이다. 본 발명자들은 숙련가들이 이러한 변형을 적절히 이용할 것으로 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 특별하게 기재된 것과 다르게 실행될 것임을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 특허청구범위에 언급된 대상의 모든 변형 및 대응물을 포함한다. 게다가, 이의 모든 가능한 변형에서 상기-기재된 요소들의 임의의 조합은, 본원에 달리 지시되거나 내용과 분명히 모순되지 않는 한, 본 발명에 의해 내포된다.

Claims (31)

  1. 비스테로이드계 소염 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug) 및 이뇨제를 포함하고, 고정된 용량의 복합제로 투여되는, 부종을 유도하지 않으면서 통증을 치료하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    NSAID가 아스피린, 디클로페낙(diclofenac), 디플루스니살(diflusnisal), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜(fenoprofen), 플루비프로펜(flubiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 메클로페나메이트(meclofenamate), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 살리실레이트(salicylate), 술인닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 파레콕시브(parecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 클로르탈리돈(chlorthalidone) 및 이의 조합물로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    NSAID가 COX-2 저해제인 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    COX-2 저해제가 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 클로르탈리돈 또는 이의 조합물인 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    COX-2 저해제가 셀레콕시브인 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    이뇨제가 아밀로라이드(amiloride), 부메타나이드(bumetanide), 클로로탈리돈, 에타크린산, 푸로세마이드(furosemide), 하이드로클로로티아자이드, 인다파마이드(indapamide), 메톨라존(metolazone), 토르세마이드(torsemide), 트리암테렌(triamterene), 아세타졸아마이드(acetazolamide), 테오필린(theophylline), 클로르탈리돈, 스피로노락톤(spironolactone), 및 이의 조합물로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    이뇨제가 하이드로클로로티아자이드인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
    통증이 관절염 통증인 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    관절염 통증이 골관절염 통증인 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 캡슐, 환제, 시럽, 조절된 방출 장치, 또는 주사가능 용액의 형태인 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서,
    NSAID 및 이뇨제중 하나 또는 둘 다의 방출이 조절되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    NSAID 및 이뇨제가 실질적으로 동시에 방출되는 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    NSAID가 이뇨제에 앞서 방출되는 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    이뇨제가 NSAID에 앞서 방출되는 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    조성물이 환제의 형태인 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    환제가 이중층화된 환제인 조성물.
  18. 제16항에 있어서,
    환제가 장용(enteric) 코팅된 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항중 어느 한 항에 있어서,
    고정된 용량의 복합제가 셀레콕시브 및 하이드로클로로티아자이드를 100 mg/12.5 mg, 200 mg/12.5 mg, 100 mg/25 mg, 및 200 mg/25 mg중 하나의 강도(셀레콕시브/하이드로클로로티아자이드)로 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    고정된 용량의 복합제가 50 내지 400 mg의 셀레콕시브를 포함하는 조성물.
  21. 제19항에 있어서,
    고정된 용량의 복합제가 5 내지 100 mg의 하이드로클로로티아자이드를 포함하는 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항중 어느 한 항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 통증을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    관절염 통증이 골관절염 통증인 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    조성물을 매일, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여하는 방법.
  25. a. 특정량의 이뇨제와 조합된 COX-2 저해제의 제1 용량을 포함하는 제1 COX-2 저해제 배합물을 통증을 겪는 제1 환자에게 투여하는 단계;
    b. 제1 COX-2 저해제 배합물을 제1 환자에게 투여한 후 제1 환자의 혈액에서 COX-2 및 이뇨제 농도를 복수의 시점에서 결정하는 단계;
    c. 제1 환자의 COX-2 및 이뇨제 농도/시간 측정점을 하나 이상의 약물동력학적(PK: pharmacokinetic) 매개변수로 전환시키는 단계;
    d. 상기 PK 매개변수에 대한 제1 환자의 값을 각각의 PK 매개변수에 대한 값의 예정된 범위와 비교하고, 제1 환자의 PK 매개변수중 하나 이상이 예정된 범위 밖인 경우, 신규 COX-2 저해제 배합물을 고안하는 단계로서, 상기 COX-2 저해제, 이뇨제, 또는 둘 다의 용량은 제1 COX-2 저해제 배합물의 용량과 상이한, 단계;
    e. 신규 COX-2 저해제 배합물을 제1 환자에게 투여하는 단계;
    f. d 단계에서 사용된 모든 PK 매개변수가 상기 예정된 범위내에 속할때 까지 b 내지 e 단계를 반복하는 단계; 및
    g. 통증 제어가 적절하고, 독성이 용인가능하며, 환자가 부종을 경험하지 않는 경우, d 단계에서의 비교를 충족시키는 투여 빈도로 제1 환자에게 COX-2 저해제 배합물을 유지시키는 단계를 포함하는,
    부종을 유도하지 않으면서 COX-2 저해제를 사용하여 통증을 개별적으로 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    COX-2 저해제 배합물을 경구적으로 투여하는 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    통증 제어가 적절하고, 독성이 허용가능하며, 기껏해야 단지 미량의 부종이 존재하도록, 상기 예정된 PK 범위가 상기 COX-2 저해제 배합물로 성공적으로 치료된 통증을 겪는 다른 환자의 PK 매개변수에 기초하는 방법.
  28. 제25항에 있어서,
    COX-2 저해제가 셀레콕시브인 방법.
  29. 제25항에 있어서,
    사용된 PK 매개변수가 농도, 농도 시간 경과, 피이크 농도, 투여 후 피이크 농도까지의 시간, 최종 반감기, AUC, 생체이용률, 흡수, 분포 부피, 대사, 배출, 생물변환, 소거 또는 이의 조합중 하나 이상인 방법.
  30. 제25항에 있어서,
    COX-2 저해제 및 이뇨제를 고정된 용량의 복합제로 투여하는 방법.
  31. 제25항에 있어서,
    이뇨제가 하이드로클로로티아자이드인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US20200306211A1 (en) * 2015-11-30 2020-10-01 Pharnext Method for adapting doses of combination therapies
US11123319B2 (en) * 2019-12-04 2021-09-21 RESQ Pharmaceuticals LLC Methods and compositions for treating edema refractory to oral diuretics

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001282886A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
WO2006058073A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a diuretic
EP1990049A3 (en) * 2005-03-21 2008-11-26 Vicus Therapeutics SPE 1, LLC Combination therapy of beta-blockers and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID)
EP2014284A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-14 Novartis AG Pharmaceutical compositions and uses
EP2285371A4 (en) * 2008-05-28 2012-01-25 Kitov Pharmaceuticals Ltd PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND METHODS OF USE COMBINING NON-STEROID ANTIINFLAMMATORY COMPOUNDS AND ANTI-HYPERTENSIVE COMPOUNDS
AU2012262322B2 (en) * 2011-05-30 2016-11-03 Autotelic Llc Methods and compositions for therapeutic drug monitoring and dosing by point-of-care pharmacokinetic profiling

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