KR20160086730A - 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법 - Google Patents

심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 심혈관질환(Cardiovascular disease) 위험 인자(risk factors)를 사용한 심혈관질환 위험(Cardiovascular disease risk)의 예측 방법(predicting method)에 있어서, 대상의 나이(age), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension), 흡연(current smoking), 관상동맥질환 가족력(family history of CHD), 혈압(blood pressure), 콜레스테롤 레벨(cholesterol level), 백혈구 수치(white blood cell count), 크레아틴 레벨(creatinine level), 당화혈색소 레벨(glycated hemoglobin level), 및 심방세동(atrial fibrillation) 인자들(factors)에 대해 각 측정값(index value)을 획득하는 단계; 획득된 각 측정값에 대응하는 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 단계; 그리고 각 인자의 위험 예측점수를 합산한 총점을 예측기간 내에 심혈관질환 발병(Cardiovascular disease events)의 확률에 매칭시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법에 관한 것이다.

Description

심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법{METHOD OF PREDICTING CARDIOVASCULAR DISEASE RISK USING CARDIOVASCULAR DISEASE RISK FACTORS}
본 개시(Disclosure)는 전체적으로 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법에 관한 것으로, 특히 적용에 편의성이 좋고 심혈관질환 위험의 예측력이 높은 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법에 관한 것이다.
여기서는, 본 개시에 관한 배경기술이 제공되며, 이들이 반드시 공지기술을 의미하는 것은 아니다(This section provides background information related to the present disclosure which is not necessarily prior art).
지난 세기 동안 심혈관질환(cardiovascular disease; CVD)은 아시아 나라들에서 빠르게 증가하고 있고, 전세계 CVD 환자의 절반 가량이 이 지역에서 발생하였다. 그러므로 한국을 포함한 아시아에서 CVD를 예방하는 것은 세계 보건에 있어서 중요한 이슈가 되고 있다.
심혈관질환 위험 인자(CVD risk factors)는 관상동맥질환(coronary heart disease; CHD)의 위험 인자와 매우 비슷하다. 심혈관질환 위험 예측 모델로서, 서구에서 개발된 standard Framingham risk 모델은 위험 인자로서, 나이, 성(gender), 당뇨병(diabetes mellitus), 흡연, 혈압, 콜레스테롤 등을 사용한다. 그러나 standard Framingham risk 모델은 다양한 바이오마커 인자들(biomarker factors) 에 대한 충분한 반영이 부족하며, 한국인을 대상으로 하여 이러한 바이오마커들을 이용한 심혈관질환 위험 예측 모델은 아직 개발되지 못하였다.
이에 대하여 '발명의 실시를 위한 구체적인 내용'의 후단에 기술한다.
여기서는, 본 개시의 전체적인 요약(Summary)이 제공되며, 이것이 본 개시의 외연을 제한하는 것으로 이해되어서는 아니된다(This section provides a general summary of the disclosure and is not a comprehensive disclosure of its full scope or all of its features).
본 개시에 따른 일 태양에 의하면(According to one aspect of the present disclosure), 심혈관질환(Cardiovascular disease) 위험 인자(risk factors)를 사용한 심혈관질환 위험(Cardiovascular disease risk)의 예측 방법(predicting method)에 있어서, 대상의 나이(age), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension), 흡연(current smoking), 관상동맥질환 가족력(family history of CHD), 혈압(blood pressure), 콜레스테롤 레벨(cholesterol level), 백혈구 수치(white blood cell count; WBC count), 크레아틴 레벨(creatinine level), 당화혈색소 레벨(glycated hemoglobin level), 및 심방세동(atrial fibrillation) 인자들(factors)에 대해 각 측정값(index value)을 획득하는 단계; 획득된 각 측정값에 대응하는 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 단계; 그리고 각 인자의 위험 예측점수를 합산한 총점을 예측기간 내에 심혈관질환 발병(Cardiovascular disease events)의 확률에 매칭시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법이 제공된다.
본 개시에 따른 다른 하나의 태양에 의하면(According to another aspect of the present disclosure), 심혈관질환(Cardiovascular disease) 인자(factors)를 사용한 심혈관질환 위험(Cardiovascular disease risk)의 예측 방법(predicting method)에 있어서, 심혈관질환의 발병에 통계적 유의도를 가지는 표준 위험 인자(standard factor), 및 바이오마커 인자(biomarker factor)의 측정값(index value) 집합을 획득하는 단계; 그리고 측정값 집합을 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률에 매칭시키는 위험 예측 모델을 사용하여, 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률을 추출하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법이 제공된다.
이에 대하여 '발명의 실시를 위한 구체적인 내용'의 후단에 기술한다.
도 1은 예측 모델 개발의 대상 집단을 설명하기 위한 도면,
도 2는 본 개시에 따른 심혈관질환 위험의 예측 방법의 일 예를 설명하기 위한 예측 노모그램(Prognostic nomogram)의 도면,
도 3의 Table 1은 예측 인자 변수들을 보여주는 도면,
도 4는 트레인 집단에서 최적 예측 모델(Best-fitting Predictive Model)과 Framingham Risk Model의 퍼포먼스를 나타내는 Table 2를 설명하기 위한 도면,
도 5는 검증 집단에서 최적 예측 모델(Best-fitting Predictive Model)과 Framingham Risk Model의 퍼포먼스를 나타내는 Table 3을 설명하기 위한 도면,
도 6은 Random Forest Method를 사용하여 결정된 CVD events에 대한 변수들의 중요성 점수를 나타내는 Table I을 설명하기 위한 도면,
도 7 내지 도 10은 트레인 집단에서 CVD events에 대한 가능한 예측 모델들의 퍼포먼스를 나타내는 Table II을 설명하기 위한 도면들,
도 11 및 도 12는 검증 집단에서 가능한 예측 모델들의 퍼포먼스를 나타내는 Table III을 설명하기 위한 도면들,
도 13은 가능한 예측 모델들에 따라 대상들의 재분류를 나타내는 Table IV를 설명하기 위한 도면,
도 14는 Framingham Risk Model과 비교한 Net Reclassification Index 및 Integrated Discrimination Improvement을 나타내는 Table V를 설명하기 위한 도면,
도 15는 본 개시에 따른 심혈관질환 위험의 예측 방법에 의해 3년, 및 5년 내의 한국인들의 심혈관질환 발병의 위험에 대한 자동 계산기(Automatic Calculator)의 일 예를 설명하기 위한 도면.
이하, 본 개시를 첨부된 도면을 참고로 하여 자세하게 설명한다(The present disclosure will now be described in detail with reference to the accompanying drawing(s)).
본 개시에 따른 심혈관질환(Cardiovascular disease; CVD) 위험 인자(risk factors)를 사용한 심혈관질환 위험(Cardiovascular disease risk)의 예측방법(predicting method; 이하, 심혈관질환 위험의 예측 방법)에 있어서, 먼저, 대상의 나이(age), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension), 흡연(current smoking), 관상동맥질환 가족력(family history of CHD), 백혈구 수치(white blood cell count; WBC count), 크레아틴 레벨(creatinine level), 당화혈색소 레벨(glycated hemoglobin level), 심방세동(atrial fibrillation), 혈압(blood pressure), 및 콜레스테롤 레벨(cholesterol level) 인자들(factors)에 대해 각 측정값(index value) 또는 관측값을 획득한다. 이후, 획득된 각 측정값에 대응하는 위험 예측점수를 각 인자에 부여한다. 이후, 각 인자의 위험 예측점수를 합산한 총점을 예측기간 내에 심혈관질환 발병(Cardiovascular disease events; CVD events)의 확률에 매칭시킨다.
예를 들어, 심혈관질환 위험의 예측 방법에 있어서, CVD events에 통계적 유의도를 가지는 표준 위험 인자들(standard factors), 및 바이오마커 인자들(biomarker factors)의 측정값 집합을 획득한다. 이후, 측정값 집합을 예측기간 내에 CVD events의 확률에 매칭시키는 위험 예측 모델을 사용하여, 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률을 추출한다.
예를 들어, 나이, 당뇨병, 고혈압, 흡연, 관상동맥질환 가족력, 혈압, 및 콜레스테롤 레벨로 이루어진 표준 위험 인자들(standard risk factors)과, 백혈구 수치, 크레아틴 레벨, 당화혈색소 레벨, 및 심방세동으로 이루어진 바이오마커 인자들(biomarker factors)을 사용하여 심혈관질환 위험의 최적 예측 모델(best-fitting prediction model; 이하, 최적 예측 모델)을 개발하고, 이러한 최적 예측 모델을 사용하여 일정기간(예; 3년 또는 5년) 내에 어떤 사람에게 심혈관질환 발병(CVD events)의 확률을 추출한다. 따라서, 이러한 예측에 따라 심혈관질환 위험관리를 할 수 있다. 통계적인 수단들을 사용하여 많은 인자들로 예측 모델들을 만들어 테스트하였고, 심혈관질환 예측에 의미가 있는 인자들을 검증하고, 여러 예측 모델들을 비교하여 퍼포먼스(performance)가 우수한 최적 예측 모델을 선정하였다. 상기 의미 있는 인자들로는 전술한 바와 같이, 표준 위험 인자들뿐만 아니라 바이오마커 인자들이 포함되었다. 이하, 예측 모델들의 개발, 및 검증 과정의 설명을 통해 상기 심혈관질환 위험의 예측 방법, 즉 상기 최적 예측 모델의 특징을 설명한다.
방법 및 결과(Methods and Results)
도 1은 예측 모델 개발의 대상 집단을 설명하기 위한 도면으로서, 최적 예측 모델 개발에 사용된 집단은 57,393명의 증상 없는 30-80세까지 한국인으로서, 심혈관질환 병력이 없고 일반적 건강검진을 받은 사람들을 등록하여 이루어졌다. 대상 집단을 무작위로(random) 트레인 집단(train cohort; n=45,914), 및 검증 집단(validation cohort; n=11,479)으로 분리하였다. 가능한 31개의 위험 인자들(risk factors)이 CVD events 예측 인자들(predictors)로서 평가되었고, 통계적으로 의미 있는 위험 인자들을 사용하여 예측 모델들이 개발되었다. 본 개시에서 CVD events는 심혈관질환 사망(cardiovascular death), 심근경색(myocardial infarction), 및 뇌졸중(stroke)의 복합심장사건으로 정의를 하였다. 최적 예측 모델을 개발하기 위해, 트레인 집단에서 C-index(95% confidence interval; 95% 신뢰 구간), 및 Akaike Information Criterion(AIC)이 사용되었다. C-index 및 AIC는 주어진 데이터 세트에 대해 통계적 모델의 상대적 질(quality)을 평가하는 수단이다. C-index 및 AIC는 각 모델을 다른 모델에 비교하여 각 모델의 질(quality)을 평가한다. 따라서, C-index 및 AIC는 모델 선택의 수단을 제공한다. 검증 집단에서 CVD events에 대한 예측값(predicted values)에 대비 관측값(observed values)의 비율이 C-index, 및 Nam D'Agostino X2 statistics에 의해 비교되었다. 중앙 팔로우업 주기(a median follow-up period of 3.1, interquartile range, 1.9-4.3) 동안 458명의 대상 중 474명이 CVD events를 겪었다.
도 2는 본 개시에 따른 심혈관질환 위험의 예측 방법의 일 예를 설명하기 위한 예측 노모그램(Prognostic nomogram)의 일 예를 설명하기 위한 도면으로서, 트레인 집단을 대상으로 11개의 위험 인자들, 즉 나이, 당뇨병, 고혈압, 흡연, 관상동맥질환 가족력, 백혈구 수치, 크레아틴 레벨, 당화혈색소 레벨, 심방세동, 혈압, 및 콜레스테롤 레벨을 사용하여 C-index=0.757 [0.726-0.788], 및 AIC=7,207로 최적 예측 모델이 만들어졌다. 이러한 최적 예측 모델은 검증 집단에서 테스트 되었고, 식별력과 척도눈금화 능력(discrimination and calibration abilities) 관점에서 잘 작동하였다(C-index=0.760 [0.693-0.828], Nam and D'Agostino X2 statistic=0.001 for 3 years; C-index=0.782 [0.719-0.846], Nam and D'Agostino X2 statistic=1.037 for 5 years).
도 1 및 도 2에 대해서는 더 후술 된다.
데이터 소스(Data Sources)
도 1을 참조하면, 전체 91,636 한국인, 나이 30-80로서, 서울아산병원(Asan Medical Center, Seoul, Korea)에서 일반적인 건강검진을 받은 사람들이 2007년 1월부터 2011년 6월까지 등록되었다. 이들 중 65,739(72%)가 참여에 동의하였다. 인덱스 일(index day) 전에 HIRA(Health Insurance Review & Assessment Service)의 데이터베이스에서 CVD 병력(codes I00-99 in the International Classification of Diseases, 10th Revision)이 있는 경우나, HIRA 데이터베이스에서 사용할 수 없는 데이터의 경우는 배제하였다. HIRA는 준 정부 조직으로서, 체계적으로 의료 체계를 리뷰하여 불필요한 의료 서비스를 최소화한다.
한국은 NHI(National Health Insurance) 시스템을 가지고 있고, 모든 헬스케어 제공자는 의무적으로 이 시스템에 가입한다. 모든 NHI 청구 데이터는 HIRA에 의해 검토된다. 본 개시에 따른 예측 모델의 개발을 위해, 2011년 12월까지 HIRA 데이터베이스가 채택되었다. 인덱스 일 이전에 병력(예: angina, MI, stroke, structural heart disease, percutaneous coronary intervention(PCI), previous cardiac procedure, or open heart surgery)이 있는 경우 또한 배제되었다. 이에 따라, 도 1에 제시된 바와 같이, 최종적으로 57,393명이 등록되었다. 기본적 인구학적(demographic) 데이터는 아산병원의 건강검진 및 증진센터(the Health Screening and Promotion Center at Asan Medical Center)에 유지되어온 데이터베이스로부터 획득되었다. 일반 건강검진(general health examination) 이전에 시스템화된 설문지에 의해 과거병력(Any medical history of angina, MI, stroke, structural heart disease, coronary revascularization, previous cardiac procedure, open heart surgery, hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia, family history of CHD, smoking status, physical activity, education status 등)들이 수집되었다.
가족력(family history of CHD)은 1촌 친척(a first-degree relative of any age)에서 발생한 CHD로 정의되었다. 신체활동(Physical activity)은 주당 운동 빈도에 따라 구분(예: >5 days, 3-5 days, <3 days, and none) 되었고, 지속시간에 따라 구분(예: >1 hour, 20 minutes to 1 hour, and <20 minutes)되었다. 또한, 교육수준(Education status)이 4개 레벨(예: >college or university graduate, college or university graduate, high school graduate, and ≤middle school graduate)로 분류되었다. 일반 건강검진에 있어서, 신체수치(예: body weight, body mass index, waist circumference, blood pressure)들이 측정되었고, 심전도검사(electrocardiogram)가 수행되었다. 이에 더하여, 혈액검사(complete blood count, erythrocyte sedimentation rate, fasting plasma glucose, glycated hemoglobin, uric acid, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, triglyceride, blood urea nitrogen, serum creatinine, hsCRP concentrations)가 행해졌다. 약물력(aspirin or statin medication history)은 HIRA 데이터베이스로부터 획득되었다.
CVD events는 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색(MI), 및 뇌졸중의 복합으로 정의된다. 2011년 12월 31일까지 사망자들은 정보를 사망자 기록에 매칭하여 확인되었다. 이를 위해, 통계청(National Statistical Office)의 사망진단서가 주민등록번호에 맞추어 확인되었다. 통계청의 사망원인은 ICD-10에 따라 코드화되어 있다. 이러한 기록된 사망원인은 예측 모델들의 개발에 사용되었다. 예측 모델들의 개발에서 사망은 ICD-10 codes I00-99 및 R96가 기록되어 있으면, 심혈관성(cardiovascular)으로 분류되었고, 나머지 ICD-10 코드들는 비심혈관성(non-cardiovascular)으로 분류되었다. HIRA(ICD-10 codes I21-22 and I60-69)의 입원 데이터베이스를 사용하여 심근경색(MI), 및 뇌졸중(stroke)을 확인하였다.
통계분석(Statistical Analysis)
대상 집단을 무작위로 2개의 집단(train cohort, validation cohort)으로 분리하였다. 트레인 집단(train cohort; n=45,914)에서 예측 모델들이 개발되었고, 검증 집단(validation cohort; n=11,479)에서 테스트 되었다. 여러 번 발병(multiple events)하는 경우, 처음 발병만을 CVD events로 고려하였다. 통계적 분석은 최초 발병의 시간을 사용하여 수행되었다. 심혈관질환 발병률(CVD event rate)을 평가하는 예측 모델을 만들기 위해 Cox proportional hazards model이 사용되었다.
도 3의 Table 1은 예측 인자 변수들을 보여주는 도면이다. 예측 인자들(prognostic factors)을 선택하기 위해, random survival forest method가 사용 되었으며, 모든 공변량(covariates)이 포함되었다. 이후, 중요 점수(importance scores)들이 계산되었다. 임상적으로 또는, 통계적으로 의미가 작은 변수들은 예측 모델의 빌딩 과정에서 하나씩 제거되었다.
그 후, CVD events 예측에 대한 여러 후보 예측 모델들이 개발되고 비교되었다. 선택된 변수들 간에 다중공선성(multicollinearity)을 피하기 위해, variation inflation factor가 계산되었다. 이 수치가 ≥5 이면, 다중공선성이 존재하는 것으로 간주하였다. 본 개시에서는 콜레스테롤과 혈압을 표시하는 2개의 인덱스 변수들(two index variables representing patients' cholesterols and blood pressures)이 만들어졌다. 저밀도 콜레스테롤(low-density cholesterol), 고밀도 콜레스테롤(high-density cholesterol), 및 전체 콜레스테롤(total cholesterol)이 밀접하게 연관되어 있고, 수축기 혈압(systolic pressures), 및 확장기 혈압(diastolic pressures)이 마찬가지로 매우 밀접히 관련되어 있다고 예상되어 왔기 때문에, 콜레스테롤, 및 혈압에 대한 변수들을 통계적인 방법을 이용하여 아래와 같이 창안하였다.
blood pressure index=0.5*([systolic pressure-115]/15)+0.5*([diastolic pressure-75]/100);
cholesterol index=0.19*([low-density lipoprotein cholesterol-120]/30)- 0.25*([high-density lipoprotein cholesterol-55]/14)+0.16*([total cholesterol-190]/34).
비례위험가정(proportional hazards assumption)은 scaled Schoenfeld residual test를 사용하여 검토되었다. 전체적인 적합도 검정(goodness-of-fit)은 Cramer-von-Mises test에 의해 테스트 되었다. Cramer-von-Mises test는 multivariable model에 있어서 예측 인자들의 선형성 가정(linearity assumption of predictors)을 조사하는 데에 사용될 수 있다. 이에 더하여, 오버피팅(over-fitting)은 본 개시와 같이 큰 대상 집단에서는 문제가 되지 않지만, 오버피팅은 slope shrinkage estimate를 계산함으로써 평가되었다. 즉, slope shrinkage이 초과(exceeded<0.85)되면 그 예측 모델은 오버피팅된 것으로 간주되었다.
이에 더하여, 예측 모델의 식별력, 및 척도눈금화 능력(discrimination and calibration abilities)은 C-index(concordance index), 및 Hosmer-Lemeshow type statistic(Nam and D'Agostino X2 statistic)을 계산하여 측정되었다. 최적 예측 모델(Best-fitting Predictive Model)은 점수 테이블(score table)에 기초한 모든 변수들을 사용한 최대 피팅 모델(maximal-fitting model)에 비하여 임상적 간소함을 가지면서 예측능력의 최소손실에 기초하여 세심하게 창안되었다. 여러 개의 후보 예측 모델들을 피팅한 이후, AIC values 또한 결정되었다. Framingham risk models에 대해 상기 예측 모델들의 퍼포먼스를 비교하기 위해, 상기 예측 모델들은 공개된 방정식들(published equations)을 사용하여 만들어졌으며, net reclassification index, 및 integrated discrimination improvement가 평가되었다. 사용자 편의성이 있는 노모그램(user-friendly nomogram) 개발을 위해, Harrell in R software(version 2.15.1)에 의해 개발된 rms package가 사용되었다. 모든 데이터분석은 R 소프트웨어(version 2.15.1; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)를 사용하여 수행되었다. 모든 리포트된 p-values는 two-sided이고, p value가 0.05 미만(<0.05)인 경우 통계적으로 유의도를 가지는 것으로 간주되었다.
결과(Results)
대상 집단의 특징, 및 결과(Population Characteristics and Outcomes)
도 3에서 제시된 Table 1은 대상 집단의 기준 특징들을 보여준다. 대상 집단 전체의 평균 연령은 42.1 ± 8.1 years, 33,727(58.8%)가 남성이고, 5,653(9.8%)가 당뇨병 환자고, 고혈압환자, 고지혈증환자, 및 흡연자가 각각 14,179(24.7%), 27,202(47.4%), 12,909(24.0%)로 관찰되었다. 그리고 126(0.2%)가 hsCRP≥2 mg/dL으로 관찰되었다.
중앙 팔로우업 주기(a median follow-up period of 3.1, interquartile range, 1.9-4.3) 동안 458명의 대상 중 474명이 심혈관질환 발병(35 cardiovascular deaths, 79 MIs, and 360 strokes)을 겪었다.
도 4는 트레인 집단에서 최적 예측 모델(Best-fitting Predictive Model)과 Framingham Risk Model의 퍼포먼스를 나타내는 Table 2를 설명하기 위한 도면이고, 도 5는 검증 집단에서 최적 예측 모델(Best-fitting Predictive Model)과 Framingham Risk Model의 퍼포먼스를 나타내는 Table 3을 설명하기 위한 도면이다.
도 4 및 도 5에 대해서는 더 후술된다.
심혈관질환 예측 인자들, 및 위험 예측 모델 개발(Cardiovascular Disease Predictors and Risk Model Development)
도 6은 Random Forest Method를 사용하여 결정된 CVD events에 대한 변수들의 중요성 점수를 나타내는 Table I을 설명하기 위한 도면이다. 예측 모델에 포함을 위해 트레인 집단(train cohort)에서 31개의 잠재적인 변수들이 평가되었다. 단일변량 분석(univariate analysis)에 있어서, 나이는 심혈관질환에 대한 최고의 단일 예측 인자 였다(HR=1.086, 95% CI=1.075-1.097, p<0.001). 변수 중요성 점수(variable importance scores)는 random forest method(도 6 Table 참조)에 있어서, 상대 중요성 점수(relative importance scores)가 >0.1인 경우, 가능한 CVD events 결정 인자(possible CVD event determinants)로 선택되었다. 나이는 가장 높은 중요성 점수를 가졌다.
도 7 내지 도 10은 트레인 집단에서 CVD events에 대한 가능한 모델들의 퍼포먼스를 나타내는 Table II을 설명하기 위한 도면들이다. CVD events에 대한 가능한 예측 모델들은 변수들과 그 변수들의 C-index(95% CI)를 사용하여 점진적으로 개발되었고, AIC values가 계산되었다. 최적 예측 모델(best-fitting predictive model)은 예측 모델 11이었다. 예측 모델 11은 11개의 변수, 즉 나이, 당뇨병, 고혈압, 흡연, 관상동맥질환 가족력, 백혈구 수치, 크레아틴 레벨, 당화혈색소 레벨, 심방세동, 혈압, 콜레스테롤 레벨을 사용하여 만들어진 예측 모델이었다(도 4의 Table 2 참조). 예측 모델 11에서 CVD events에 대해, C-index는 0.757(0.726-0.788)이고, AIC는 7,207이었다.
예측 모델 검증(Risk Model Validation)
도 11 및 도 12는 검증 집단에서 가능한 예측 모델들의 퍼포먼스를 나타내는 Table III을 설명하기 위한 도면들이다. Table 에는 검증 집단(validation cohort)에서 상기 예측 모델들의 퍼포먼스가 요약되어 있다. 최적 예측 모델(모델 11)이 검증 집단에서 테스트 되었고, 최적 예측 모델은 CVD events에 대해 식별력, 및 척도눈금화 관점에서 퍼포먼스가 잘 나왔다. 즉, C-index=0.760 [0.693-0.828], 및 Nam and D'Agostino X2 statistic=0.001 for 3 years, 그리고 C-index=0.782 [0.719-0.846], 및 Nam and D'Agostino X2 statistic=1.037 for 5 years 이었다(도 5의 Table 3 참조). 최적 예측 모델에 대한 The Nam and D'Agostino X2 statistic가 다른 모델들에 대한 그 것들보다 더 작았고, 이는 위험 예측값과 관측된 위험 사이에 더 매치가 잘되는 것을 나타낸다.
위험 재분류, 및 Framingham Risk Model과의 비교(Risk Reclassification and Comparison with the Framingham Risk Model)
도 13은 가능한 예측 모델들에 따라 대상들의 재분류를 나타내는 Table IV를 설명하기 위한 도면으로서, Table 은 서로 다른 예측 모델들에 의해 다른 위험 그룹들로 재분류된 여러 명의 리스트를 보여준다. 예측 모델들에 따라 위험은 19퍼센트까지 차이가 난다.
Framingham risk model은 식별력, 및 척도눈금화 측면에서 도 4의 Table 2에서 train cohort, 및 도 5의 Table 3에서 validation cohort에서 상당한 퍼포먼스(comparable discriminating and calibrating abilities)를 보여준다.
도 14는 Framingham Risk Model과 비교한 Net Reclassification Index, 및 Integrated Discrimination Improvement을 나타내는 Table V를 설명하기 위한 도면으로서, 재분류 인덱스(net reclassification index), 및 통합된 식별력 향상(integrated discrimination improvement)에 의해 평가될 때, 최적 예측 모델은 Framingham risk model에 못지않으며, 그 이상의 상당한 예측 능력(comparable predictive ability)이 있음을 알 수 있다.
임상적 적용(Clinical Application)
본 개시에 따르면, CVD events 위험을 평가한 예측 노모그램(prognostic nomogram)이 개발되었다(도 2 참조). 노모그램에서 상측에 점수 라인(points line)이 있고, 그 아래에 나이, 당뇨병, 고혈압, 흡연, 관상동맥질환 가족력, 백혈구 수치, 크레아틴 레벨, 당화혈색소 레벨, 심방세동, 혈압, 콜레스테롤 레벨이 각 인덱스(index)로 표시되어 있다. 이러한 11개의 인자들의 각 측정값(indices), 또는 각 관측값에서 위로 선을 그어 점수선에서 대응하는 점수를 해당 인자의 위험 예측점수로 할당한다. 이렇게 11개의 위험 예측점수들을 합한 총점이 노모그램의 하측에 총점선에 표시된다. 총점선 아래에는 총점수에 대응하는 % probability of CVD event이 3년 내, 5년 내 확률로 표시되어 있다.
본 예에서 따른 심혈관질환 위험 예측 방법에서, 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 과정에서, 최저점과 최고점을 가지는 점수선의 적어도 일부에 각 인자들의 측정값 범위가 매칭된 노모그램(nomogram)을 사용하며, 총점을 확률에 매칭시키는 과정에서, 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률과 각 인자의 위험 예측점수를 합한 총점을 매칭한 상기 노모그램을 사용한다.
본 예에서, 상기 노모그램에서 각 인자의 측정값 범위의 시작점은 점수선의 최저점에 대응하도록 매칭되며, 인자들의 측정값 범위들 중 적어도 하나 인자의 측정값 범위는 다른 인자의 측정값 범위와 서로 길이가 다르며, 이러한 길이는 각 인자의 가중치 또는 중요도를 반영하는 것일 수 있다. 본 예에서, 노모그램에서 측정값 범위의 길이는 나이> 콜레스테롤 수치 = 혈압> 백혈구 수> 당화혈색소 레벨> 크레아틴 레벨> 심방세동 > 흡연 > 당뇨병 >가족력 순서로 길이를 가진다. 노모그램에서, 점수선 길이=나이 측정값 범위의 길이=총점선의 길이이다. 크레아틴 레벨, 백혈구 수치, 및 당화혈색소의 측정값은 로그를 취한 값이 노모그램에 표시된다.
본 예에서, 노모그램에서 총점선 제1 구간(예: 총점 124-204)에 대해 3년 내 심혈관질환 발병 확률 1%-20%가 매칭되며, 총점선 제2 구간(총점 100-214)에 대해 5년 내 심혈관질환 발병 확률 1%-50%가 매칭되어 있다.
도 15는 본 개시에 따른 심혈관질환 위험의 예측 방법에 의해 3년, 및 5년 내의 한국인들의 심혈관질환 발병의 위험에 대한 자동 계산기(Automatic Calculator)의 일 예를 설명하기 위한 도면으로서, 전술한 예측점수들(prognostic scores)은 도 15에 제시된 바와 같이, 자동으로 계산기에 의해 계산될 수 있다.
결론(DISCUSSION)
본 개시에 따른 심혈관질환 위험 예측 방법(또는 예측 모델)은 57,393 명의 무증상의 한국인들을 대상 집단으로서, 3.1(interquartile range, 1.9-4.3) years 동안 추적하며 개발되었다. 본 개시에서 주요한 발견은 (1) 무증상의 한국인들을 심혈관질환 발병(event)의 발생률이 낮고, (2) 모든 위험 인자들 중에서 나이가 심혈관질환 발명에 가장 강하게 연관이 있으며, (3) 서양인들을 대상으로 개발된 standard risk model은 또한 한국인들에 적용 가능성을 보여주었으며, (4) 표준 위험 인자들(standard risk factors), 및 바이오마커 인자들(biomarker factors)에 기초한 본 개시에 따른 심혈관질환 위험의 예측 모델(전술된 최적 예측 모델 = 예측 모델 11)은 한국인들에 대해 심혈관질환 발병의 예측에 있어서 우수한 퍼포먼스를 보였으며, 특히 비슷한 심혈관질환에 대한 위험 인자들을 공유하는 동아시아인들에 적용될 수 있는 가능성도 보여 주었다.
본 개시의 강점은 정부 또는 준 정부 조직(the National Statistical Office and HIRA databases in Korea)으로부터 질 좋고 잘 통제된 신뢰성 있는 데이터를 사용하여 개발된 점이다.
본 개시에 따른 심혈관질환 위험의 예측 모델에서 중요 인자들은 나이, 당뇨병, 고혈압, 흡연, 관상동맥질환 가족력, 백혈구 수치, 크레아틴 레벨, 당화혈색소 레벨, 심방세동, 혈압, 콜레스테롤 레벨이다. 이들 중 나이는 가장 강한 예측 결정요인이었다. 이것은 놀랍지 않은데, 왜냐하면, 나이가 증가함에 따라 심장과 심혈관 시스템에 현저한 영향을 미치고 atherosclerosis, hypertension, stroke, MI, and atrial fibrillation와 같은 심혈관질환 위험을 현저히 상승시킨다. 이와 대조적으로 다른 위험 인자들은 심혈관질환 위험 예측에 기여는 훨씬 작다.
본 예에서는 심혈관질환 위험의 예측 모델의 예측력을 향상시키기 위해, 혈압 및 콜레스테롤은 카테고리들로서 보다는 인덱스로서 표현되었다. 이렇게 함으로써, 혈압과 콜레스테롤 사이의 상관관계에 의해 잠재적인 다중공선성(multicollinearity)을 방지한다. 최종 모델에서 이러한 콜레스테롤과 혈압 인덱스는 CVD events에 독립적으로 연관되었다.
이하 본 개시의 다양한 실시 형태에 대하여 설명한다.
(1) 심혈관질환(Cardiovascular disease) 위험 인자(risk factors)를 사용한 심혈관질환 위험(Cardiovascular disease risk)의 예측 방법(predicting method)에 있어서, 대상의 나이(age), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension), 흡연(current smoking), 관상동맥질환 가족력(family history of CHD), 혈압(blood pressure), 콜레스테롤 레벨(cholesterol level), 백혈구 수치(white blood cell count; WBC count), 크레아틴 레벨(creatinine level), 당화혈색소 레벨(glycated hemoglobin level), 및 심방세동(atrial fibrillation) 인자들(factors)에 대해 각 측정값(index value)을 획득하는 단계; 획득된 각 측정값에 대응하는 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 단계; 그리고 각 인자의 위험 예측점수를 합산한 총점을 예측기간 내에 심혈관질환 발병(Cardiovascular disease events)의 확률에 매칭시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(2) 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 단계에서, 최저점과 최고점을 가지는 점수선의 적어도 일부에 각 인자들의 측정값 범위가 매칭된 노모그램(nomogram)을 사용하며, 확률에 매칭시키는 단계에서, 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률과 각 인자의 위험 예측점수를 합한 총점을 매칭한 상기 노모그램을 사용하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(3) 인자들(factors)에 대해 각 측정값을 획득하는 단계에서, 나이, 당뇨병, 고혈압, 흡연, 관상동맥질환 가족력, 혈압, 및 콜레스테롤 레벨로 이루어진 표준 위험 인자들(standard risk factors)과, 백혈구 수치, 크레아틴 레벨, 당화혈색소 레벨, 및 심방세동으로 이루어진 바이오마커 인자들(biomarker factors)의 각 측정값을 획득하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(4) 상기 노모그램에서 각 인자의 측정값 범위의 시작점은 점수선의 최저점에 대응하도록 매칭 되며, 인자들의 측정값 범위들 중 적어도 하나 인자의 측정값 범위는 다른 인자의 측정값 범위와 서로 길이가 다른 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(5) 노모그램에서 측정값 범위의 길이는 나이> 콜레스테롤 수치 = 혈압> 백혈구 수> 당화혈색소 레벨> 크레아틴 레벨> 심방세동 > 흡연 > 당뇨병 >가족력 순서로 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험 예측 방법.
(6) 노모그램에서 총점의 제1 구간에 대해 3년 내 심혈관질환 발병 확률이 매칭 되며, 노모그램에서 총점의 제2 구간에 대해 5년 내 심혈관질환 발병 확률이 매칭 되는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(7) 노모그램에서, 점수선 길이=나이 측정값 범위의 길이=총점선의 길이인 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(8) 심혈관질환(Cardiovascular disease) 인자(factors)를 사용한 심혈관질환 위험(Cardiovascular disease risk)의 예측 방법(predicting method)에 있어서, 심혈관질환의 발병(Cardiovascular disease events)에 통계적 유의도를 가지는 표준 위험 인자(standard risk factor), 및 바이오마커 인자(biomarker factor)의 측정값 집합을 획득하는 단계; 그리고 측정값 집합을 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률에 매칭시키는 위험 예측 모델을 사용하여, 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률을 추출하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(9) 표준 위험 인자 및 바이오마커 인자는: 대상의 나이(age), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension), 흡연(current smoking), 관상동맥질환 가족력(family history of CHD), 혈압(blood pressure), 콜레스테롤 레벨(cholesterol level), 백혈구 수치, 크레아틴 레벨(creatinine level), 당화혈색소 레벨(glycated hemoglobin level), 및 심방세동(atrial fibrillation), 을 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(10) 확률을 추출하는 단계는: 표준 위험 인자, 및 바이오마커 인자에 대해 획득된 각 측정값에 대응하는 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 과정; 그리고 각 인자의 위험 예측점수를 합산한 총점을 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률에 매칭시키는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
(11) 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 과정에서, 최저점과 최고점을 가지는 점수선의 적어도 일부에 각 인자들의 측정값 범위가 매칭된 노모그램(nomogram)을 사용하며, 확률에 매칭 시키는 과정에서, 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률과 각 인자의 위험 예측점수를 합한 총점을 매칭한 상기 노모그램을 사용하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
본 개시에 따른 심혈관질환 위험 예측 방법에 의하면, 대상의 CVD events의 위험을 평가할 수 있는 심혈관질완 위험의 예측 모델을 사용하여 예측기간 내의 CVD events 확률을 제공한다.

Claims (11)

  1. 심혈관질환(Cardiovascular disease) 위험 인자(risk factors)를 사용한 심혈관질환 위험(Cardiovascular disease risk)의 예측 방법(predicting method)에 있어서,
    대상의 나이(age), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension), 흡연(current smoking), 관상동맥질환 가족력(family history of CHD), 혈압(blood pressure), 콜레스테롤 레벨(cholesterol level), 백혈구 수치(white blood cell count), 크레아틴 레벨(creatinine level), 당화혈색소 레벨(glycated hemoglobin level), 및 심방세동(atrial fibrillation) 인자들(factors)에 대해 각 측정값(index value)을 획득하는 단계;
    획득된 각 측정값에 대응하는 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 단계; 그리고
    각 인자의 위험 예측점수를 합산한 총점을 예측기간 내에 심혈관질환 발병(Cardiovascular disease events)의 확률에 매칭시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 단계에서,
    최저점과 최고점을 가지는 점수선의 적어도 일부에 각 인자들의 측정값 범위가 매칭된 노모그램(nomogram)을 사용하며,
    확률에 매칭시키는 단계에서,
    예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률과 각 인자의 위험 예측점수를 합한 총점을 매칭한 상기 노모그램을 사용하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    인자들(factors)에 대해 각 측정값을 획득하는 단계에서,
    나이, 당뇨병, 고혈압, 흡연, 관상동맥질환 가족력, 혈압, 및 콜레스테롤 레벨로 이루어진 표준 위험 인자들(standard risk factors)과, 백혈구 수치, 크레아틴 레벨, 당화혈색소 레벨, 및 심방세동으로 이루어진 바이오마커 인자들(biomarker factors)의 각 측정값을 획득하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 노모그램에서 각 인자의 측정값 범위의 시작점은 점수선의 최저점에 대응하도록 매칭되며,
    인자들의 측정값 범위들 중 적어도 하나 인자의 측정값 범위는 다른 인자의 측정값 범위와 서로 길이가 다른 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  5. 청구항 2에 있어서,
    노모그램에서 측정값 범위의 길이는
    나이> 콜레스테롤 수치 = 혈압> 백혈구 수> 당화혈색소 레벨> 크레아틴 레벨> 심방세동 > 흡연 > 당뇨병 >가족력 순서로 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험 예측 방법.
  6. 청구항 2에 있어서,
    노모그램에서 총점의 제1 구간에 대해 3년 내 심혈관질환 발병 확률이 매칭되며,
    노모그램에서 총점의 제2 구간에 대해 5년 내 심혈관질환 발병 확률이 매칭되는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  7. 청구항 2에 있어서,
    노모그램에서,
    점수선 길이=나이 측정값 범위의 길이=총점선의 길이인 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  8. 심혈관질환(Cardiovascular disease) 인자(factors)를 사용한 심혈관질환 위험(Cardiovascular disease risk)의 예측 방법(predicting method)에 있어서,
    심혈관질환의 발병(Cardiovascular disease events)에 통계적 유의도를 가지는 표준 위험 인자(standard risk factor), 및 바이오마커 인자(biomarker factor)의 측정값 집합을 획득하는 단계; 그리고
    측정값 집합을 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률에 매칭시키는 위험 예측 모델을 사용하여, 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률을 추출하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    표준 위험 인자 및 바이오마커 인자는:
    대상의 나이(age), 당뇨병(diabetes mellitus), 고혈압(hypertension), 흡연(current smoking), 관상동맥질환 가족력(family history of CHD), 혈압(blood pressure), 콜레스테롤 레벨(cholesterol level), 백혈구 수치, 크레아틴 레벨(creatinine level), 당화혈색소 레벨(glycated hemoglobin level), 및 심방세동(atrial fibrillation)을 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  10. 청구항 8에 있어서,
    확률을 추출하는 단계는:
    표준 위험 인자, 및 바이오마커 인자에 대해 획득된 각 측정값에 대응하는 위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 과정; 그리고
    각 인자의 위험 예측점수를 합산한 총점을 예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률에 매칭시키는 과정;을 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
  11. 청구항 10에 있어서,
    위험 예측점수를 각 인자에 부여하는 과정에서,
    최저점과 최고점을 가지는 점수선의 적어도 일부에 각 인자들의 측정값 범위가 매칭된 노모그램(nomogram)을 사용하며,
    확률에 매칭시키는 과정에서,
    예측기간 내에 심혈관질환 발병의 확률과 각 인자의 위험 예측점수를 합한 총점을 매칭한 상기 노모그램을 사용하는 것을 특징으로 하는 심혈관질환 위험 인자를 사용한 심혈관질환 위험의 예측 방법.
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