KR20160082254A - 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 약학적으로 허용가능한 담체 중 아베르멕틴 패밀리의 화합물, 바람직하게는 이베르멕틴, 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물 {COMPOUND OF THE AVERMECTIN FAMILY OR OF THE MILBEMYCIN FAMILY FOR THE TREATMENT AND/OR PREVENTION OF ATOPIC DERMATITIS}
본 발명은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이다.
피부염 (dermatitis) 은 피부라는 뜻의 "derma" 와 염증이라는 뜻의 "itis" 가 결합된 그리스어에서 유래된 것이다. 따라서, 피부염은 이의 병소 부위, 원인 및 증상에 따라 몇몇의 특이적 및 별개의 유형의 피부염으로 분류되는 피부 염증에 해당한다. 피부염의 비제한적인 예로는 접촉성 피부염, 포진성 피부염, 선단피부염 (acrodermatitis), 박리성 피부염, 구위 (perioral) 피부염, 지루성 피부염 및 아토피성 피부염이 있다.
아토피성 피부염은 유아, 아동 및 임신한 여성을 비롯한, 유전적으로 아토피 성향이 있는 다수의 개체에게 영향을 미치는 표피의 병태이다. 일반적으로, 아토피성 피부염은 유아기 및 초기 아동기, 특히 약 생후 2 개월 무렵에 발병한다. 대략, 50% 의 아토피성 피부염이 2 세 이전에 발병한다. 성인기에 아토피성 피부염의 첫 증상이 발생하는 경우는 매우 드물다.
아토피성 피부염은 유전적 소인과 환경적 요인 간의 복잡한 상호작용에 의한, 점점 증가하고 있는 일반적인 소양증성 염증성 피부 질환이다. 아토피성 피부염은 결함이 있는 피부 장벽, 환경적 요인 및 신경심리학적 요인에의 노출을 포함하는, 비정상적인 면역학적 및 염증성 경로와 관련이 있는 복잡한 병인을 갖고 있다. 아토피성 피부염의 진단은 통상적으로 중증 소양증 및 피부 과민증을 동반하는 굴곡이 있는 영역에서의, 피부 홍반성 플라크, 발진, 및/또는 태선의 임상적 증상을 기반으로 한다. 병리학적 검사를 이용하여, 급성 병변의 경우 해면화, 과각화증 및 부전각화증, 만성 병변의 경우 뚜렷한 표피 과형성, 극세포증, 및 림프구 및 마스트 세포 (비만세포) 의 혈관주위 축적을 밝힌다.
아토피성 피부염의 정확한 병리생리학이 아직 명백하게 이해되지는 않았지만, 아토피성 피부염이 손상된 피부 장벽 및 비(非)조절된 면역 반응에 해당하는 둘 이상의 주요한 구성요소를 갖는다고 보고되어 있다.
실제로, 외인성 아토피성 피부염이 IgE 관련 면역기전에 의해 발달한다고 보고되어 있고, IgE 의 증가가 아토피성 피부염 환자에서의 세포 매개성 면역 기능 장애와 관련이 있다고 확인되었다.
또한, Seguchi 등 (Arch. Dermatol. Res., 1996, 288, 442-446) 및 Jensen 등 (J. Invest. Dermatol., 2004, 122, 1423-1431) 에 의해 입증된 바와 같이, 특히 아토피성 피부염을 앓고 있는 개체의 피부에서의 필라그린의 감소된 발현으로 인한 피부의 건조화는, 아토피성 피부염 발생의 우세한 요인 중 하나로 알려져 있다. Bieber 등 (N. Eng. J. Med. 2008, 358, 1483-94) 은, 아토피성 피부염에서 단지 환자의 70% 만 손상된 피부 장벽과 관련이 있고, 환자의 30% 는 필라그린 돌연변이와 관련이 있다고 입증하였다.
현재까지 공지된 아토피성 피부염의 원인, 기전 및 증상을 고려하여, 아토피성 피부염의 치료 및 예방을 위한 치료제가 개발되어 왔다.
일부 저자들은 건조한 피부, 홍반성 플라크, 발진, 태선, 중증 소양증 또는 피부 과민증과 같은 아토피성 피부염의 증상을 치료하기 위한, 보다 넓게는, 상피 장벽 결함을 보상하기 위한 약학적 또는 피부과적 조성물을 제안하였다. 예를 들어, 피롤리돈 카르복실산 (Takaoka, JP2004168763) 및 시트룰린 또는 특정 아미노산, 예컨대 글리신, 메티오닌 및 알라닌 (Harano et al., WO2005077349) 이 아토피성 피부염의 치료를 위한 완화성 조성물에서 보습제로서 사용되어 왔다. Tezuka (JP08020525) 는 소듐 몬노릴로나이트와, 우레아, 아미노산, 단백질, 피롤리돈 카르복실산 또는 실크 단백질 가수분해물일 수 있는 보습제의 복합체를 함유하는 샴푸를 제안하였다.
천연 또는 합성 면역 억제제, 항히스타민제, 및 스테로이드가 또한 면역 반응을 감소시키기 위한 목적으로 IgE 생성을 감소시킴으로써, 아토피성 피부염을 치료하기 위한 약학적 조성물에 사용되어 왔다. 예를 들어, 시클로스포린 A 는 면역 억제제 또는 칼시뉴린 억제제로서 각광을 받고 있으며, 이는 Novartis 사에서 제품명 Sandimmun® 로 시판된다. 하지만, 스테로이드 및 항히스타민제를 사용하는 종래의 아토피성 피부염 치료제는 단지 일시적으로 증상을 완화시킬 수 있다. 또한, 국소 또는 경구 스테로이드가 장기간 투여되는 경우, 환자의 피부는 얇아지게 되고, 골다공증이 유도된다. 제품명 Prograf®, Advagraf® 및 Protopic® 으로 시판되는 타크로리무스 (tacrolimus) 가 또한 칼시뉴린 억제제 대표로서 아토피성 피부염의 치료용으로 언급될 수 있다. 하지만, 이러한 약물은 암 위험성을 갖고 있는 것으로 의심되고, 심지어 FDA (Food Drug Administration) 에서는 2005 년 3 월 건강 경고문을 발행하였다.
아토피성 피부염의 복잡한 병리생리학 및 이러한 염증성 피부 질환의 현 치료제의 부작용으로 인해, 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 약학적 조성물 및 이의 용도의 개발이 요구되고 있다.
이러한 맥락에서, 본 발명자들은 놀랍게도, 아베르멕틴 (avermectin) 패밀리 또는 밀베마이신 (milbemycin) 패밀리의 화합물, 특히 이베르멕틴을 포함하는 약학적 조성물이, 심지어 저 용량으로, 부작용이 없거나 거의 없이, 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 입증하였다.
본 발명은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 약학적으로 허용가능한 담체 중 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 아베르멕틴 패밀리의 화합물은 이베르멕틴 (ivermectin), 아베르멕틴, 아바멕틴 (abamectin), 도라멕틴 (doramectin), 에프리노멕틴 (eprinomectin) 및 셀라멕틴 (selamectin), 아베르섹틴 (aversectin) B, AB 또는 C, 에마멕틴 (emamectin) B1a, 에마멕틴 B1b 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 아베르멕틴 패밀리의 화합물은 이베르멕틴이다.
또 다른 특정 구현예에서, 밀베마이신 패밀리의 화합물은 레피멕틴 (lepimectin), 밀베멕틴 (milbemectin), 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴 (moxidectin), 6'-에틸레피멕틴, 6'-메틸레피멕틴 및 이의 유도체 또는 네마덱틴 (nemadectin) α, β, γ 또는 δ 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 임신한 여성, 아동 및 유아, 더욱 유리하게는 유아에서의 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 조성물은 바람직하게는 에멀젼, 크림, 로션 타입, 겔 또는 용액의 형태로, 국소 적용에 의해 투여된다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.3 중량%, 및 보다 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.05 중량% 의, 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물, 바람직하게는 이베르멕틴을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 물 중에, 조성물의 총 중량에 대하여 중량% 로서, 하기를 포함한다:
- 이베르멕틴 1.0
- 글리세롤 4.0
- 아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머 0.2
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
- 디소듐 EDTA 0.05
- 시트르산 1수화물 0.05
- 이소프로필 팔미테이트 4.0
- 세틸 알코올 3.5
- 스테아릴 알코올 2.5
- 올레일 알코올 2.0
- 세테아레스-20 3.0
- 소르비탄 모노스테아레이트 2.0
- 디메티콘 200 20 cs 0.5
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
- 프로필렌 글리콜 2.0
- 페녹시에탄올 1.0
- 10% 소듐 히드록시드 qs pH.
본 발명자들은 놀랍게도, 이베르멕틴이 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 치료적 이점을 나타낸다는 것을 확인하였다. 특히, 본 발명자들은 아토피성 피부염의 승인된 마우스 모델을 이용하여 국소 적용된 이베르멕틴의 치료적 효과를 제시하였다.
따라서, 본 발명은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 약학적으로 허용가능한 담체 중 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적 담체 중 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 아토피성 피부염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 약학적 담체 중 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 아토피성 피부염을 앓고 있는 대상체에게 투여하여, 총 IgE 생성, 사이토카인 생성, 및/또는 호산구 및 비만세포 수를 감소시키는 것을 포함하는 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조를 위한, 약학적으로 허용가능한 담체 중 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 아베르멕틴 패밀리의 화합물은 이베르멕틴, 아베르멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴 및 셀라멕틴, 아베르섹틴 B, AB 또는 C, 에마멕틴 B1a, 에마멕틴 B1b 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 아베르멕틴 패밀리의 화합물은 이베르멕틴이다.
또 다른 특정 구현예에서, 밀베마이신 패밀리의 화합물은 레피멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴, 6'-에틸레피멕틴, 6'-메틸레피멕틴 및 이의 유도체 또는 네마덱틴 α, β, γ 또는 δ 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방 방법에 대하여 고려되는 바람직한 대상체는 임신한 여성, 아동 및 유아, 유리하게는 유아이다.
이베르멕틴은 아베르멕틴 계열에 속하는 2 종의 화합물, 5-O-데메틸-22,23-디히드로아베르멕틴 A1a 및 5-O-데메틸-22,23-디히드로아베르멕틴 A1b 의 혼합물이다. 이는 또한 22,23-디히드로아베르멕틴 B1a 및 22,23-디히드로아베르멕틴 B1b 로서 공지되어 있다. 이베르멕틴은 80% 이상의 22,23-디히드로아베르멕틴 B1a 및 20% 미만의 22,23-디히드로아베르멕틴 B1b 를 함유한다. 이러한 활성제는 아베르멕틴 계열의 일부인, 박테리아 스트렙토마이세스 아베르미틸리스 (Streptomyces avermitilis) 에 의해 생성되는 마크로시클릭 락톤의 군이다.
1980 년대 중반, 이베르멕틴은 수의학적 용도로의 광역 항기생충 의약품으로서 제시되었다 (Campbell et al.: Science, 1983, 221, 823-828). 이베르멕틴은 촌충을 제외한 대부분의 일반 회충, 대부분의 진드기류 및 일부 이류에 대하여 효과가 있다. 특히, 이는 무척추동물 신경 세포 및 근육 세포에 존재하는 글루타메이트-의존성 클로라이드 채널에 대하여 상당한 친화성을 나타낸다. 이러한 채널에의 이의 결합은 클로라이드 이온에 대한 막 투과성의 증가를 촉진시켜, 신경 또는 근육 세포의 과분극을 유도한다. 이로부터, 특정 기생충의 사멸을 유도할 수 있는 신경근육 마비가 초래된다. 이베르멕틴은 또한, 예컨대 신경매개체 GABA (감마-아미노부티르산) 을 비롯한 기타 리간드-의존성 클로라이드 채널과 상호작용한다.
이베르멕틴은 더욱 특히 회선사상충 (Onchocerca volvulus) 에 의해 야기되는 사상충증, 위장 간충증 (anguillulosis) (제품 Stromectol®), 및 인간 옴 (Meinking et al., N. Engl. J. Med., 1995, 333, 26-30) 의 치료 및 또한 반크롭트사상충 (Wuchereria bancrofti) 에 의한 림프 사상충증을 앓고 있는 개체에서 의심되거나 진단된 미세사상충증의 치료를 위한, 인간에서 사용되는 구충제로서 개시되어 있다.
Manetta 및 Watkins (WO 2004/093886) 는 장미증 (rosacea) 및 기타 피부과적 병태의 치료를 위한 국소 약학적 조성물의 제조를 위한 이베르멕틴의 용도를 제안하였다.
하지만, 아토피성 피부병의 치료를 위한 조성물에서 이베르멕틴이 개시되거나 제안된 적은 없었다.
따라서, 본 발명은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 약학적으로 허용가능한 담체 중 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 중 제형화된 것으로, 이는 약학적 조성물이 약학적으로 허용가능한 담체와 조합으로 이베르멕틴을 포함한다는 것을 의미한다. 담체는 제형의 기타 성분과 양립가능하고, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용가능한" 것이어야 한다. 특히, 본 발명의 맥락에서, 담체는 인간 피부에의 사용에 적합하다.
약학적 조성물은 유리하게는 국소 적용에 의해 투여되기 때문에, 이는 피부에의 국소 적용에 적합한 형태이다. 예를 들어, 이는 임의로 겔화된, 오일성 용액, 임의로 로션 타입의 2-상 분산액, 수성상 중의 지방상의 분산액 (O/W) 또는 그 반대의 분산액 (W/O) 으로 수득되는 에멀젼, 또는 삼중 에멀젼 (W/O/W 또는 O/W/O) 또는 이온성 및/또는 비(非)-이온성 타입의 다공성 분산액의 형태일 수 있다. 이러한 국소 조성물은 무수 형태, 수성 형태 또는 에멀젼 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 방법에 따라 제조된다. 본 발명에 있어서, 수성상 중의 지방상의 분산액 (O/W) 으로 수득되는 에멀젼 형태의 조성물이 바람직하게 사용된다.
이러한 조성물은 거의 유체일 수 있고, 이는 살브 (salve), 에멀젼, 크림, 밀크, 연고, 함침 패드, 합성 세제 (syndet), 용액, 겔, 스프레이 또는 에어로졸, 발포체, 현탁액, 로션 또는 스틱 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 조성물은 에멀젼, 크림, 로션 타입, 또는 용액, 및 더욱 바람직하게는 에멀젼 형태이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 특허 출원 WO 2004/093886 에 개시된 제형에 따라 제형화된다. 일부 제형이 실시예 1 에 제시되어 있다.
본 발명의 맥락에서, 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 바람직하게는 임신한 여성, 신생아, 유아 및 아동, 및 더욱 바람직하게는, 유아에서의, 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
실제로, 본 출원의 실시예에 제시된 바와 같이, 이베르멕틴은, 심지어 매우 저 용량으로, 부작용이 없거나 거의 없이, 아토피성 피부염에 대한 효과를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 신생아는 생후 0 내지 28 일차의 아기이고, 유아는 생후 1 개월 내지 2 세의 아기이고, 아동은 2 세 내지 14 세 또는 2 세 내지 사춘기 연령에 해당한다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 5 중량% 의 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 1 중량% 의 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함한다. 유리하게는, 상기 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 0.3 중량%, 유리하게는 0.001 내지 0.05 중량% 의 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함한다. 보다 더욱 유리하게는, 상기 조성물은 임신한 여성, 신생아, 유아 및 아동과 같은 특정한 개체에서의 이의 투여에 적합한 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물의 총량을 포함한다. 아베르멕틴 패밀리의 화합물은 바람직하게는 이베르멕틴이다.
하기 실시예는 본 발명의 추가의 측면 및 이점을 예시하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
도 1: Der f 로 유도된 피부 염증 및 0.003, 0.01, 0.03 및 0.1% 이베르멕틴, 및 0.05% 트리암시놀론 아세토니드의 국소 적용 후, 평균 마우스 귀 두께의 측정.
도 2: Der f 로 유도된 피부 염증 및 0.003, 0.01, 0.03, 및 0.1% 이베르멕틴, 0.05% 트리암시놀론 아세토니드의 국소 적용 후, 마우스 표피 두께 중앙값의 측정.
도 3: Der f 로 유도된 피부 염증 및 0.003, 0.01, 및 0.03% 이베르멕틴, 및 0.05% 트리암시놀론 아세토니드의 국소 적용 후, 호산구 퍼옥시다아제 (EPO) 정량화.
도 4: Der f 로 유도된 피부 염증 및 0.003, 0.01, 0.03, 및 0.1% 이베르멕틴, 및 0.05% 트리암시놀론 아세토니드의 국소 적용 후, IgE 정량화.
도 5: Der f 로 유도된 피부 염증 및 0.1% 이베르멕틴, 0.05% 트리암시놀론 아세토니드, 및 0.1% 타크로리무스의 국소 적용 후, 인터루킨 정량화 (IL-10, IL-13, IL-17, IL-4, IL-5 및 IFNg).
도 6: Der f 로 유도된 피부 염증 및 0.003, 0.01, 0.03, 및 0.1% 이베르멕틴, 및 0.05% 트리암시놀론 아세토니드의 국소 적용 후, 비만세포 계수.
실시예
실시예 1: 본 발명의 조성물
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 2: 표피진드기-유도성 아토피성 피부염 (AD)-형 마우스 모델에서의 국소 경로에 의한 이베르멕틴의 면역중재 가능성 평가.
1. 물질 및 방법
1.1. Der f-유도성 AD 마우스 모델
큰다리먼지딘드기 (Dermatophagoides farinae) (Der f)-유도성 AD 마우스 모델은 아토피성 피부염 병리생리학의 연구 및 신규한 치료법의 평가에 적합한 것으로 알려져 있다 (J. Invest. Dermatol., 2009, 129, 31-40).
Der f 를 Greer Laboratories 사에서 구입하고, Der f 용액을 MilliQ 물 중 70% DMSO 중의 12.5 mg/ml 로 제조하였다.
1.2. 화합물
1.2.1. 이베르멕틴
이베르멕틴을 Galderma 사에서 입수하고, 아세톤 중의 0.003, 0.01, 0.03, 및 0.1% 이베르멕틴 용액으로 수행하였다.
1.2.2. 트리암시놀론 아세토니드 및 타크로리무스
트리암시놀론 아세토니드 및 타크로리무스를 Der f 모델의 양성 대조군으로서 선택하였다. 아세톤 중의 0.05% 트리암시놀론 아세토니드 및 0.1% 타크로리무스 용액으로 수행하였다.
1.3. 마우스
Balb/c 마우스 계통을 연구에 사용하였다. 이러한 동물은 제어된 번식으로부터 수득한 것으로, 특정 병원체 부재인 (specific pathogen free) 것이었다. 상기 동물을 Janvier SAS, France 사에서 입수하였다.
1.4. 프로토콜
5 주 동안, 1 주에 1 회, 즉 1 일차, 8 일차, 22 일차, 29 일차 및 36 일차에, 우측 귀 상에 20 ㎕ 의 Der f 용액을 국소 적용하여 AD-형 병변을 유도하였다. 마우스를 19 일차부터 36 일차까지 매일 국소 경로로 투여되는 상이한 용액으로 처리하였다.
각각의 알레르겐 적용 전 및 24 시간 후 귀 두께 측정치를 모니터링하였다. 19 일차 이후로는, 화합물 적용 전 매일 귀 두께를 측정하였다.
추가 분석 (IgE) 을 위하여 이소플루레인 마취 하에서 혈액 샘플을 적절한 바이알에 수집하였다. 이어서, 마우스를 즉시 안락사시켰다.
마우스를 안락사시킨 후, 우측 귀를 수집하여, 에탄올 70% 로 세정하고, PBS 로 세척하였다. 이어서, 사이토카인 프로파일, 호산구 퍼옥시다아제 (EPO) 정량화, 및 비만세포 정량화 및 표피 두께 측정용 조직학적 슬라이드를 위한 3 개의 피부 생검을 수집하였다.
2. 결과
- Der f / 아세톤 군
Der f 의 주 1 회 적용은, 귀 두께 (도 1), 증가된 호산구 침윤을 나타내는 EPO (도 3), 총 seric IgE (도 4), 및 사이토카인 농도 (도 5) 의 유의한 증가를 유도하였다. 이는 또한, 뚜렷한 비만세포 침윤과 함께 상피 과형성 (도 6) 을 유도하였다. 이러한 관찰사항은 Th2 반응을 나타낸다.
- Der f / 양성 대조군
예상한 바와 같이, 트리암시놀론 아세토니드 및 타크로리무스는 염증 반응을 완전히 억제하였다. 실제로, 트리암시놀론 아세토니드는 귀 부종 (도 1), EPO (도 3), IgE 분비 (도 4) 및 사이토카인 농도 (도 5) 를 완전히 감소시켰다. 이는 또한, 표피 두께 (도 2) 및 비만세포 수 (도 6) 를 상당히 감소시켰다. 또한, 타크로리무스는 귀 부종 (도 1) 및 사이토카인 농도, 특히, 인터루킨 IL-17 생성 (도 5) 을 완전히 감소시켰다.
- Der f / 이베르멕틴
관찰된 바와 같이, 이베르멕틴은 놀랍게도 Der f 적용에 의해 유도된 염증 반응을 감소시킬 수 있었다. 실제로, 이는 귀 부종 (도 1), EPO (도 3), IgE 분비 (도 4) 및 사이토카인 생성 (도 5) 을 유의하게 감소시켰다. 이는 또한, 표피 두께 (도 2) 및 피부 내 비만세포 수 (도 6) 를 감소시켰다. 중요한 점은, 0.003% 로의 이베르멕틴이 0.05% 로의 트리암시놀론 아세토니드 및 0.1% 로의 타크로리무스와 동일한 정도로 염증 반응을 감소시킬 수 있었다는 것이다. 이베르멕틴의 보다 높은 농도 (0.01, 0.03, 및 0.1%) 는 뚜렷한 항염증 반응을 나타냄에도 불구하고, 가장 낮은 농도 (0.003%) 에 비해 덜 강력한 것으로 나타났다.
3. 결론
이러한 데이터는, 이베르멕틴을 이용한 국소 치료가 피부 염증을 감소시킬 수 있다는 것을 분명하게 입증하고, 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방을 위한 이베르멕틴의 강력한 이점을 확인시켜준다. 또한, 본 발명자들은 놀랍게도 염증 활성을 갖는 역 용량 반응 (inverse dose response) 을 입증하였다. 따라서, 이베르멕틴의 사용은 임신한 여성, 아동 및 유아와 같은 특정한 개체에서의 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 매우 적합하다.

Claims (12)

  1. 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 약학적으로 허용가능한 담체 중 아베르멕틴 (avermectin) 패밀리 또는 밀베마이신 (milbemycin) 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 아베르멕틴 패밀리의 화합물이 이베르멕틴 (ivermectin), 아베르멕틴, 아바멕틴 (abamectin), 도라멕틴 (doramectin), 에프리노멕틴 (eprinomectin) 및 셀라멕틴 (selamectin), 아베르섹틴 (aversectin) B, AB 또는 C, 에마멕틴 (emamectin) B1a, 에마멕틴 B1b 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 아베르멕틴 패밀리의 화합물이 이베르멕틴인 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 밀베마이신 패밀리의 화합물이 레피멕틴 (lepimectin), 밀베멕틴 (milbemectin), 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴 (moxidectin), 6'-에틸레피멕틴, 6'-메틸레피멕틴 및 이의 유도체 또는 네마덱틴 (nemadectin) α, β, γ 또는 δ 로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 임신한 여성, 아동 및 유아에서의 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 유아에서의 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 적용에 의해 투여되는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 에멀젼, 크림, 로션 타입, 겔 또는 용액 형태인 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 1 중량% 의 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 물 중에, 조성물의 총 중량에 대하여 중량% 로서, 하기를 포함하는 약학적 조성물:
    - 이베르멕틴 1.0
    - 글리세롤 4.0
    - 아크릴레이트 C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머 0.2
    - 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
    - 디소듐 EDTA 0.05
    - 시트르산 1수화물 0.05
    - 이소프로필 팔미테이트 4.0
    - 세틸 알코올 3.5
    - 스테아릴 알코올 2.5
    - 올레일 알코올 2.0
    - 세테아레스-20 3.0
    - 소르비탄 모노스테아레이트 2.0
    - 디메티콘 200 20 cs 0.5
    - 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
    - 프로필렌 글리콜 2.0
    - 페녹시에탄올 1.0
    - 10% 소듐 히드록시드 qs pH.
  11. 제 9 항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 0.3 중량% 의 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 0.05 중량% 의 아베르멕틴 패밀리 또는 밀베마이신 패밀리의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
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