KR20160081605A - Pharmaceutical composition for preventing or treating for Helicobacter pylori infectious diseases - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition and a quasi-drug composition for preventing or treating bacterial infectious diseases containing parthenolide (PTL), diphenyleneiodonium chloride (DPI), or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient, a kit for preventing or treating bacterial infectious diseases containing the composition, and a method for treating bacterial infectious diseases using the composition. The PTL or the DPI provided in the present invention has antibacterial activity against Helicobacter pylori (H. pylori), which is resistant to antibiotics, thereby being able to be widely used in the development of a medicine for diseases caused by H. pylori infection.

Description

헬리코박터 균 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating for Helicobacter pylori infectious diseases}[0001] The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating Helicobacter pylori infectious diseases,

본 발명은 헬리코박터 균 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 본 발명은 PTL(parthenolide), DPI(diphenyleneiodonium chloride) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 의약외품 조성물, 상기 조성물을 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 키트 및 상기 조성물을 이용하여 세균성 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating Helicobacter pylori infection. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating Helicobacter pylori infection. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising PTL (parthenolide), DPI (diphenyleneiodonium chloride) A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of infectious diseases, a composition for quasi-drugs, a kit for preventing or treating bacterial infectious diseases comprising the composition, and a method for treating a bacterial infection using the composition.

헬리코박터 파이로리는 1983년에 호주의 마샬(Marshall)과 워렌(Warren)에 의해 발견되었으며, 위염 및 위궤양환자의 위점막 생검조식으로부터 그람음성의 만곡형 간균으로 관찰되어, B형 만성위염과 위십이지장 궤양을 유발시키며 위암을 유발시킬 수 있는 원인균으로 알려져 있다. 상기 헬리코박터 파이로리는 요소 분해효소인 우레아제(urease)를 분비하여 위액내의 요소를 가수분해하여 암모니아를 형성한다. 상기 암모니아는 위액 내 pH를 증가시키고, 위 점액층을 손상시키며, 암모니아 자체가 위점액층 세포의 산소 소비와 미토콘드리아의 ATP 생성을 억제하고, 궁극적으로 암모니아는 모노클로로아민을 형성하여 활성산소종을 생성하기 때문에 세포 손상을 유발하여 만성염증을 일으키고, 나아가 DNA 손상을 일으켜 암의 발생 과정을 촉진시킨다고 알려져 있다. 이에 따라, 상기 헬리코박터 파이로리를 제균하여 위장내 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 방법을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.Helicobacter pylori was discovered by Marshall and Warren in Australia in 1983 and was diagnosed as Gram negative bloody bacilli from gastric mucosal biopsy breakfast in patients with gastritis and gastric ulcers and was diagnosed with type B chronic gastritis and gastroduodenal ulcer And is known to cause gastric cancer. The Helicobacter pylori secretes urease, an urease, and hydrolyzes elements in the gastric juice to form ammonia. The ammonia increases the pH in the gastric juice, damages the gastric mucosal layer, and ammonia itself suppresses the oxygen consumption of the gastric mucosal layer cells and the ATP production of mitochondria. Ultimately, ammonia forms monochloroamine and forms active oxygen species Therefore, it is known that it causes cellular damage, causing chronic inflammation, and furthermore, DNA damage, thereby accelerating the development of cancer. Accordingly, studies have been actively conducted to develop a method for preventing or treating gastric diseases by sterilizing the Helicobacter pylori.

예를 들어, WO 1995/027704에는 헬리코박터 관련 질환을 치료하기 위한 화합물이 개시되어 있고, WO 1998/043478에는 헬리코박터 관련 질환을 예방할 수 있는 백신조성물이 개시되어 있으며, 한국등록특허 제855097호에는 헬리코박터 파이로리 우레아제(urease) 활성 억제능을 지닌 아세틸시스테인 (N-acetyl-N-cysteine) 및 이를 함유하는 건강기능식품, 그리고 암모니아 생성 억제제가 개시되어 있다. 그러나, 이들 항생제를 사용할 경우, 항생제에 대한 내성을 갖는 변이주가 생성되어, 항생제에 의한 헬리코박터 파이로리의 제균효율이 저하된다는 단점이 있었으므로, 내성을 갖는 헬리코박터 파이로리 변이주에 대하여도 항균활성을 나타낼 수 있는 제제의 개발이 요구되고 있다.
For example, WO 1995/027704 discloses a compound for treating Helicobacter-related diseases, WO 1998/043478 discloses a vaccine composition capable of preventing Helicobacter-related diseases, Korean Patent No. 855097 discloses Helicobacter pylori N-acetyl-N-cysteine having a urease activity inhibitory activity, a health functional food containing the same, and an ammonia production inhibitor. However, when these antibiotics are used, a mutant strain having resistance to an antibiotic is generated, and the efficiency of eradication of Helicobacter pylori by antibiotics is lowered. Therefore, it is possible to provide a method for producing a mutant strain of Helicobacter pylori Development of pharmaceuticals is required.

이러힌 배경하에서, 본 발명자들은 종래의 항생제에 대한 내성을 나타내는 헬리코박터 파이로리 변이주에 대하여도 항균활성을 나타낼 수 있는 제제를 개발하고자 예의 연구노력한 결과, PTL(parthenolide) 또는 DPI(diphenyleneiodonium chloride)가 항생제에 대한 내성을 갖는 헬리코박터 파이로리 변이주에 대하여도 항균활성을 나타낼 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
Under these circumstances, the inventors of the present invention have made extensive efforts to develop a formulation capable of exhibiting antibacterial activity against Helicobacter pylori mutants exhibiting resistance to conventional antibiotics. As a result, PTL (parthenolide) or DPI (diphenyleneiodonium chloride) The inventors of the present invention confirmed that it is possible to exhibit antimicrobial activity against the Helicobacter pylori mutants having resistance against E. coli.

본 발명의 하나의 목적은 PTL(parthenolide), DPI(diphenyleneiodonium chloride) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating bacterial infections comprising PTL (parthenolide), DPI (diphenyleneiodonium chloride) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명의 다른 목적은 PTL, DPI 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a quasi-drug composition for the prevention or treatment of bacterial infections comprising PTL, DPI or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 키트를 제공하는 것이다.It is still another object of the present invention to provide a kit for preventing or treating bacterial infections comprising the composition.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 이용하여 세균성 감염증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
It is another object of the present invention to provide a method for treating a bacterial infection using the composition.

본 발명자들은 현재 헬리코박터 파이로리(Helicobater pylori, H. pylori) 균주의 감염증의 치료에 사용되는 항생제에 대하여 내성을 나타내는 H. pylori 변이주에 의한 감염증을 치료할 수 있는 제제를 개발하기 위하여, 1200종의 화합물로 구성된 화합물 라이브러리로부터 유효성분을 스크리닝하고자 하였다. 그 결과, H. pylori 균주에 대하여 항균활성을 나타내는 82종의 화합물을 1차 선별하였다. 상기 선별된 화합물 중에서 항균활성 또는 항진균활성을 갖는다고 알려진 공지의 화합물, 생체의 신경계 또는 심혈관계에 영향을 줄 수 있는 화합물 등을 제외하여, H. pylori 균주에 대하여 항균활성을 나타내면서도 부작용이 없을 것으로 예상되는 화합물을 선발한 결과, PTL(parthenolide) 및 DPI(diphenyleneiodonium chloride)를 최종 선택할 수 있었는데, 상기 PTL 및 DPI는 세균에 대한 항균활성이 전혀 알려지지 않은 화합물이다. 현재 H. pylori 감염증의 치료에 사용되고 있는 다양한 항생제에 대하여 내성 또는 감수성을 나타내는 다양한 종류의 H. pylori 변이주에 상기 PTL 또는 DPI를 처리하고, 이의 항균활성을 측정한 결과, DPI는 모든 종류의 H. pylori에 대하여 강한 항균활성을 나타내고, PTL 역시 DPI에 미치지는 못하지만, 모든 종류의 H. pylori에 대하여 항균활성을 나타냄을 확인하였다. 또한, 일반 호기성 세균에 대한 PTL 또는 DPI의 항균활성을 측정한 결과, PTL은 일반 호기성 세균에 대하여 특별한 항균활성을 나타내지 않았으나, DPI는 일반 호기성 세균에 대하여도 강한 항균활성을 나타냄을 확인하였다.The present inventors have now found that Helicobacter pylori , H. pylori ) in order to develop an agent capable of treating an infectious disease caused by H. pylori mutants showing resistance to an antibiotic used in the treatment of infectious diseases of H. pylori and H. pylori strains, an effective ingredient is screened from a compound library composed of 1200 kinds of compounds . As a result, 82 kinds of compounds showing antimicrobial activity against H. pylori were firstly screened. Among the above-mentioned selected compounds, there are no known side effects such as a known compound known to have antimicrobial activity or antifungal activity, an antimicrobial activity against H. pylori strains except for a compound capable of affecting the nervous system or cardiovascular system of a living body As a result of selection of the compounds expected to be PTL (partialhenolide) and DPI (diphenyleneiodonium chloride), PTL and DPI were not known to have antimicrobial activity against bacteria. The H. pylori mutants showing resistance or susceptibility to various antibiotics currently used for the treatment of H. pylori infection were treated with PTL or DPI and their antibacterial activities were measured . pylori , and the antibacterial activity against all kinds of H. pylori was confirmed, although PTL did not reach DPI. As a result of measuring the antimicrobial activity of PTL or DPI on aerobic bacteria, PTL did not exhibit any antimicrobial activity against common aerobic bacteria, but DPI showed strong antimicrobial activity against aerobic bacteria.

따라서, PTL 또는 DPI은 세균 감염증을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있고, 특히 H. pylori 감염증을 특이적으로 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있음을 확인하였다. 이러한 PTL 또는 DPI의 항균활성은 지금까지 알려지지 않았고, 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
Therefore, PTL or DPI can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition capable of preventing or treating bacterial infections, and in particular, can be used as an effective ingredient of a pharmaceutical composition capable of specifically preventing or treating H. pylori infection Respectively. Such antimicrobial activity of PTL or DPI has not been known until now and has been first identified by the present inventor.

상술한 목적을 달성하기 위한 일 실시양태로서, 본 발명은 PTL(parthenolide), DPI(diphenyleneiodonium chloride) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating bacterial infections comprising PTL (parthenolide), DPI (diphenyleneiodonium chloride) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to provide.

본 발명의 용어 "DPI(diphenyleneiodonium chloride)"란, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 천연 공급원으로부터 분리할 수 있으나 이에 한정되지 않고, 당 업계에 공지된 방법으로 화학적으로 합성하거나, 시판되는 물질을 사용할 수 있다.
The term "DPI (diphenyleneiodonium chloride)" of the present invention means a compound represented by the following formula (1). The compound may be isolated from a natural source, but is not limited thereto. The compound may be chemically synthesized by a method known in the art, or a commercially available substance may be used.

Figure pat00001
Figure pat00001

본 발명의 용어 "PTL(parthenolide)"란, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 천연 공급원으로부터 분리할 수 있으나 이에 한정되지 않고, 당 업계에 공지된 방법으로 화학적으로 합성하거나, 시판되는 물질을 사용할 수 있다.
The term "PTL (parthenolide)" of the present invention means a compound represented by the following formula (2). The compound may be isolated from a natural source, but is not limited thereto. The compound may be chemically synthesized by a method known in the art, or a commercially available substance may be used.

Figure pat00002
Figure pat00002

본 발명의 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
The term "pharmaceutically acceptable salt " of the present invention means salts in which the cation and the anion are pharmaceutically usable among the salts in which they are bound by an electrostatic attraction. Usually, the salt is a metal salt, an organic base, Salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. For example, the metal salt may be an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), an aluminum salt and the like; Examples of salts with organic bases include salts with organic bases such as triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, And the like; The salt with inorganic acid may be a salt with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like; Salts with organic acids may be salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like; Salts with basic amino acids may be salts with arginine, lysine, ornithine and the like; The salt with an acidic amino acid may be a salt with aspartic acid, glutamic acid and the like.

본 발명에서 제공하는 PTL 또는 DPI는 안전하면서도, 우수한 항균활성을 나타내므로, 다양한 세균성 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 이때, 상기 세균성 감염증을 유발하는 세균은 특별히 이에 제한되지 않으나, 그랑양성 호기성 세균 또는 그람음성 호기성 세균 등의 호기성 세균이 될 수 있고, 바람직하게는 스타필로코커스 속 세균(Staphylococcus sp.), 엔테로코커스 속 세균(Enterococcus sp.) 등의 그람양성 호기성 세균; 또는 헬리코박터 속 세균(Helicobater sp.), 에세리키아 속 세균(Escherichia sp.), 슈도모나스 속 세균(Pseudomonas sp.), 아시네토박터 속 세균(Acinetobacter sp.), 살모넬라 속 세균(Salmonella sp.), 엔테로박터 속 세균(Enterobacter sp.) 등의 그람음성 호기성 세균이 될 수 있으며, 보다 바람직하게는 헬리코박터 파이로리(Helicobater pylori), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 대장균(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae) 등이 될 수 있고, 가장 바람직하게는 헬리코박터 파이로리가 될 수 있다.
The PTL or DPI provided by the present invention can be used as an effective ingredient of a pharmaceutical composition for preventing or treating various bacterial infectious diseases since it exhibits safe and excellent antimicrobial activity. Herein, the bacterium causing the bacterial infection is not particularly limited, but may be an aerobic bacterium such as a Grand-positive aerobic bacterium or a gram-negative aerobic bacterium, and preferably a bacterium belonging to Staphylococcus sp., Enterococcus sp. Gram-positive aerobic bacteria such as Enterococcus sp .; Or Helicobacter sp., Escherichia sp., Pseudomonas sp., Acinetobacter sp., Salmonella sp., Salmonella sp. Enterobacter spp (Enterobacter sp.) and gram-negative aerobic bacteria, such as may be, more preferably, Helicobacter pylori (Helicobater pylori), Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus ), Enterococcus faecalis faecalis), epidermidis (Staphylococcus epidermidis) Staphylococcus, Escherichia coli (Escherichia coli), Pseudomonas ah rugi Labor (Pseudomonas aeruginosa), Acinetobacter baumannii (Acinetobacter baumannii ), Salmonella enteritis ( Salmonella enteritidis), Salmonella typhimurium (Salmonella typhimurium ), Enterobacter cloacae ), and most preferably Helicobacter pylori.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 1200종의 화합물로 구성된 화합물 라이브러리를 사용하여 H. pylori에 대한 항균활성을 나타내는 화합물을 고속스크리닝한 결과, 총 82종의 화합물을 선별하였고(실시예 1-1), 감수성 시험을 통하여 상기 82종의 화합물 중에서 항균활성과 안전성이 확보된 PTL(parthenolide) 또는 DPI(diphenyleneiodonium chloride)를 최종선발하였다(표 1). 상기 선발된 PTL 또는 DPI의 항균활성을 분석한 결과, 상기 PTL 또는 DPI는 다양한 항생제에 대하여 내성 또는 감수성을 나타내는 모든 종류의 H. pylori 변이주에 대하여 우수한 항균활성을 나타내고(표 2), 특히 DPI는 H. pylori 이외의 다양한 호기성 세균에 대하여도 우수한 항균활성을 나타냄을 확인하였다(표 3).
According to one embodiment of the present invention, a compound library having 1200 kinds of compounds was used to screen a compound showing antimicrobial activity against H. pylori . As a result, a total of 82 compounds were selected (Example 1-1 ) And PTL (parthenolide) or DPI (diphenyleneiodonium chloride), which have antimicrobial activity and safety, were finally selected from the 82 compounds through the sensitivity test (Table 1). The PTL or DPI showed excellent antimicrobial activity against all kinds of H. pylori mutants showing resistance or susceptibility to various antibiotics (Table 2), and DPI (Table 3). The antimicrobial activity of H. pylori was also excellent for various aerobic bacteria.

상기 본 발명의 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
The composition of the present invention may be prepared in the form of a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of inflammatory diseases, which further comprises an appropriate carrier, excipient or diluent conventionally used in the production of a pharmaceutical composition. Specifically, the pharmaceutical composition may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral preparations, suppositories and sterilized injection solutions according to a conventional method . In the present invention, the carrier, excipient and diluent which may be contained in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate , Calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. In the case of formulation, a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, or a surfactant is usually used. Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, Sucrose, lactose, gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Liquid preparations for oral use may include various excipients such as wetting agents, sweetening agents, fragrances, preservatives, etc. in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used in suspension agents, solutions, emulsions and syrups have. Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Examples of the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin and the like.

본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 PTL 또는 DPI의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
The content of the PTL or DPI contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but may be in the range of 0.0001 to 50% by weight, more preferably 0.01 to 20% by weight, based on the total weight of the final composition.

상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로로 투여하거나 공지된 면역치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a pharmaceutically effective amount. The term "pharmaceutically effective amount " of the present invention means a therapeutic or prophylactic treatment of a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment or prevention And the effective dose level refers to the level of the disease to be treated, the severity of the disease, the activity of the drug, the age, body weight, health, sex, sensitivity of the patient to the drug, Duration, duration of administration, factors involved in combination with or contemporaneously with the composition of the present invention, and other factors well known in the medical arts. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered alone or in combination with a known immunotherapeutic agent. It is important to take into account all of the above factors and administer an amount that will achieve the maximum effect in the least amount without side effects.

본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be determined by those skilled in the art in consideration of the purpose of use, the degree of addiction to the disease, the age, body weight, sex, history, or kind of the substance used as the active ingredient. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered at about 0.1 ng to about 100 mg / kg, preferably 1 ng to about 10 mg / kg, per adult, and the frequency of administration of the composition of the present invention is particularly It is not limited, but it can be administered once a day or divided into several doses. The dose is not intended to limit the scope of the invention in any way.

상술한 목적을 달성하기 위한 다른 실시양태로서, 본 발명은 PTL, DPI 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
In another aspect of the present invention, there is provided a quasi-drug composition for preventing or treating bacterial infections comprising PTL, DPI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 섬유ㆍ고무 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염병을 막기 위한 살균ㆍ살충제 등이 이에 포함된다. 본 발명의 의약외품 조성물의 종류나 제형은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 소독 청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제 비누, 핸드 워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터 충진제 등일 수 있다.
The term "quasi-drug product" used in the present invention means products that are less active than drugs, among the products used for diagnosing, treating, improving, alleviating, treating or preventing diseases of human or animal. For example, The quasi-quasi-drug means a product that is used for the treatment of diseases of humans and animals, except for the products used for medicines, which are slightly or not directly acting on the human body, , And sterilization and insecticides to prevent infectious diseases. The type and formulations of the quasi-drug composition of the present invention are not particularly limited, but may be disinfectant cleaner, shower foam, gagrin, wet tissue, detergent soap, hand wash, humidifier filler, mask, ointment or filter filler.

상술한 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
As another embodiment for achieving the above object, the present invention provides a kit for preventing or treating bacterial infections comprising the composition.

본 발명의 키트는 상기 조성물을 이용하여 본 발명에서 제공하는 PTL 또는 DPI를 이용하여 세균성 감염증을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 구체적인 일례로서, 본 발명에서 제공하는 상기 키트는 상기 조성물을 투여하기 위하여 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있는데, 상기 필수 요소는 본 발명에서 제공하는 상기 조성물을 투여하는데 사용되는 주사기, 소독용구, 소독용 제제, 상기 조성물이 담겨진 앰플 등의 다양한 보조용구가 될 수 있다.
The kit of the present invention can be used to prevent or treat a bacterial infection using PTL or DPI provided by the present invention using the above composition. As a specific example, the kit provided in the present invention may be a kit containing essential elements necessary for administering the composition, which includes a syringe, a disinfectant, A disinfectant preparation, an ampoule containing the composition, and the like.

상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 세균성 감염증이 발병된 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 세균성 감염증의 치료방법을 제공한다.
In another aspect of the present invention, the present invention provides a method for treating a bacterial infection, comprising administering the pharmaceutical composition to a subject other than a human suffering from a bacterial infection in a pharmaceutically effective amount.

본 발명의 용어 "개체"란 세균성 감염증이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있으나, 상기 질환이 발명된 개체 중에서 인간을 제외한다.The term "individual" of the present invention includes, but is not limited to, mammals, aquaculture, and the like that are susceptible to or susceptible to bacterial infections, do.

본 발명의 세균성 감염증을 치료하는 방법에 있어서, 치료대상이 되는 세균은 상술한 바와 동일하다.In the method for treating a bacterial infection according to the present invention, the bacteria to be treated are the same as those described above.

본 발명의 세균성 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 PTL 또는 DPI가 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
The route of administration of the pharmaceutical composition for preventing or treating bacterial infections of the present invention can be administered through any conventional route so long as it can reach the target tissue. The pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but may be administered by intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, intranasal administration, intrapulmonary administration, rectal administration and the like ≪ / RTI > However, since the PTL or DPI may be denatured by gastric acid when orally administered, the oral composition should be formulated so as to coat the active agent or protect it from decomposition at the top. In addition, the composition may be administered by any device capable of transferring the active agent to the target cell.

본 발명에서 제공하는 PTL 또는 DPI는 항생제 내성을 나타내는 H. pylori 균주에 대하여도 항균활성을 나타내므로, PTL 또는 DPI는 H. pylori 감염증의 치료제 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
Since PTL or DPI provided by the present invention exhibits antibacterial activity against H. pylori strains showing resistance to antibiotics, PTL or DPI can be widely used for the development of a therapeutic agent for H. pylori infection.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, these examples are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these examples.

실시예Example 1:  One: H. H. pyloripylori 에 대한 항균활성 성분의 발굴Of the antimicrobial active ingredient

실시예Example 1-1:  1-1: 고속스크리닝High-speed screening 분석법을 통한  Through analysis H. H. pyloripylori 에 대한 항균 후보물질 선별Screening for antimicrobial candidate substances

먼저, 브루셀라 아가 및 7% 탈섬유소 양혈액을 포함하는 선택배지에 H. pylori 26659 균주를 접종하고, 10% CO2 및 37℃에서 72시간 동안 배양하였다.First, H. pylori strain 26659 was inoculated into a selective medium containing Brucella agar and 7% decarboxylase blood, and cultured at 10% CO 2 and 37 ° C for 72 hours.

다음으로, DMSO에 용해된 2mM의 1200종의 화합물로 구성된 화합물 라이브러리를 희석하여, 0.1mM의 화합물 용액을 수득하였다. Next, a compound library consisting of 1200 compounds of 2 mM dissolved in DMSO was diluted to obtain a 0.1 mM solution of the compound.

상기 화합물 용액 20 ㎕와 선택배지 180 ㎕를 96웰 플레이트의 각 웰에 분주하고, 상기 배양된 H. pylori 26659 균주 배양액 10 ㎕를 접종한 다음, 10% CO2 및 37℃에서 72시간 동안 배양하였다. 배양이 종료된 후, 침전된 콜로니가 생성되지 않는 84종의 화합물을 선별한 다음, 이를 H. pylori에 대하여 항균활성을 나타내는 후보물질로 간주하였다.
20 μl of the compound solution and 180 μl of the selection medium were dispensed into each well of a 96-well plate, and 10 μl of the cultured H. pylori 26659 culture medium was inoculated, followed by culturing at 10% CO 2 and 37 ° C. for 72 hours . After cultivation was completed, 84 compounds without precipitated colonies were selected and considered as candidates showing antimicrobial activity against H. pylori .

실시예Example 1-2: 감수성 시험을 통한  1-2: Through sensitivity test H. H. pyloripylori 에 대한 항균 후보물질 선별Screening for antimicrobial candidate substances

상기 실시예 1-1에서 선별된 84종의 화합물을 대상으로, 단계적으로 희석하여 순차적인 농도의 시료를 수득하고, 상기 수득한 시료에서 H. pylori를 배양하여, H. pylori의 성장을 억제할 수 있는 각 화합물의 농도를 측정하였다. 이때, 희석은 180 ㎕의 배지와 20 ㎕ 화합물을 포함하는 혼합물 100 ㎕와 배지 100 ㎕를 혼합하여 2배 희석하고, 상기 희석액 100 ㎕와 배지 100 ㎕를 혼합하여 다시 2배 희석하는 과정을 총 8회 반복함으로써, 수행하였다. 또한, 상기 희석된 각 시료에 상기 H. pylori 26659 균주를 접종하고, 10% CO2 및 37℃에서 72시간 동안 배양한 다음, 배양물에서 콜로니의 생성여부를 확인하여, H. pylori의 성장에 대한 상기 각 화합물의 최소저해농도(minimal inhibitory concentrations, MICs)를 측정하였다. 상기 측정된 MICs 값이 우수한 화합물을 대상으로 web database를 비교분석하여, 종래에 항생제로 사용하였거나, 현재 사용하고 있는 화합물, 항암제 등의 독성이 강한 화합물을 제외한 19종의 화합물을 2차 선별하였다(표 1).
84 kinds of compounds selected in Example 1-1 were diluted stepwise to obtain samples of sequential concentration and H. pylori was cultured in the obtained samples to inhibit the growth of H. pylori The concentrations of each compound were measured. The dilution was performed by mixing 100 μl of a mixture containing 180 μl of the medium and 20 μl of the compound and 100 μl of the medium and diluting the diluted solution twice with 100 μl of the diluted solution and 100 μl of the medium, Repeatedly. In addition, H. pylori 26659 strain was inoculated into each of the diluted samples, and cultured at 10% CO 2 and 37 ° C for 72 hours. Then, colonies were confirmed in culture to determine the growth of H. pylori The minimum inhibitory concentrations (MICs) of each compound were measured. Compared with the above-mentioned compounds having excellent MICs, the web database was compared and analyzed, and 19 kinds of compounds except for the compounds which were conventionally used as antibiotics or which are presently used and anticancer drugs were secondly selected Table 1).

H. pylori에 대한 성장억제 효과를 나타내는 화합물의 특징 및 MICs 값Characteristics and MICs of compounds exhibiting growth inhibitory effect on H. pylori 화합물 명칭Name of compound 분자량Molecular Weight 치료효능Therapeutic efficacy MIC(㎍/㎖)MIC ([mu] g / ml) Niclosamide
Miconazole
Fendiline hydrochloride
Perhexiline maleate
Econazole nitrate
Pimozide
Diphenyleneiodonium chloride
Bepridil hydrochloride
GBR 12909 dihydrochloride
Ketoconazole
Idebenone
Artemisinin
Parthenolide
Itraconazole
Sulconazole nitrate
Auranofin
Rabeprazole Sodium
Fluspirilen
Tyloxapol
Niclosamide
Miconazole
Fendiline hydrochloride
Perhexiline maleate
Econazole nitrate
Pimozide
Diphenyleneiodonium chloride
Bepridil hydrochloride
GBR 12909 dihydrochloride
Ketoconazole
Idebenone
Artemisinin
Parthenolide
Itraconazole
Sulconazole nitrate
Auranofin
Rabeprazole Sodium
Fluspirilen
Tyloxapol
327.13
416.14
351.92
393.57
444.7
461.56
314.55
403.01
523.5
531.44
338.45
282.34
248.32
705.65
460.77
678.49
382.44
475.59
997.42
327.13
416.14
351.92
393.57
444.7
461.56
314.55
403.01
523.5
531.44
338.45
282.34
248.32
705.65
460.77
678.49
382.44
475.59
997.42
구충제
항진균제
협심증 치료제
혈관확장제
항진균제
정신질환 치료제
항산화제
협심증 치료제
항우울제
항진균제
항산화제
말라리아치료제
염증 치료제
항진균제
항진균제
류마티스 치료제
궤양치료제
정신질환 치료제
점액질분해제
helminthic
Antifungal agent
Angina pectoris
Vasodilator
Antifungal agent
Mental disease treatment
Antioxidant
Angina pectoris
Antidepressant
Antifungal agent
Antioxidant
Malaria treatment
Inflammation treatment agent
Antifungal agent
Antifungal agent
Rheumatism
Ulcer treatment
Mental disease treatment
Release of mucolytic
0.8
2.1
3.5
3.9
2.2
2.3
<0.03
1.0
2.6
2.7
1.7
0.7
4.0
3.5
1.0
0.2
1.9
2.4
5.0
0.8
2.1
3.5
3.9
2.2
2.3
<0.03
1.0
2.6
2.7
1.7
0.7
4.0
3.5
1.0
0.2
1.9
2.4
5.0

한편, 상기 19종의 화합물 중에서, 항진균제(Miconazole, Econazole nitrate, Ketoconazole, Itraconazole 및 Sulconazole nitrate), 중추신경계에 영향을 줄 수 있는 정신질환 치료제(Perhexiline maleate 및 Fluspirilen), 류마티스 치료제(Auranofin) 또는 항우울제(GBR 12909 dihydrochloride), 심혈관계에 영향을 줄 수 있는 협심증 치료제(Fendiline hydrochloride 및 Bepridil hydrochloride), 말라리아 치료제(Artemisinin) 또는 혈관확장제(Pimozide)를 제외한, 6종의 화합물(Niclosamide, Diphenyleneiodonium chloride, Idebenone, Parthenolide, Rabeprazole Sodium 및 Tyloxapol) 중에서 가장 낮은 MICs 값을 나타내는 DPI(diphenyleneiodonium chloride) 및 다양한 질환에 대한 치료제로서 오랫동안 사용되어온 PTL(parthenolide)을 최종 선별하였다.
Among the above 19 compounds, antifungal agents (Miconazole, Econazole nitrate, Ketoconazole, Itraconazole and Sulconazole nitrate), psychiatric agents (Perhexiline maleate and Fluspyrilene), rheumatic agents (Auranofin) or antidepressants GBR 12909 dihydrochloride), six compounds (Niclosamide, Diphenyleneiodonium chloride, Idebenone, Parthenolide) except angiotensin converting enzyme inhibitor (Fendiline hydrochloride and Bepridil hydrochloride), malaria therapeutic agent (Artemisinin) or vasodilator (Pimozide) , Rabeprazole Sodium and Tyloxapol), which are the lowest MICs, and PTL (parthenolide), which has been used for a long time as a remedy for various diseases.

실시예Example 2:  2: H. H. pyloripylori 균주에 대한  For strain PTLPTL 또는  or DPIDPI 의 항균활성 분석Analysis of Antimicrobial Activity

실시예 1-2에서 선별된 PTL 또는 DPI를 이용하여, 약물에 대한 감수성 또는 내성을 나타내는 H. pylori 균주 또는 일반 호기성 세균에 대한 항균활성을 분석하였다.
The antimicrobial activity of H. pylori strains or aerobic bacteria showing susceptibility or tolerance to drugs was analyzed using PTL or DPI selected in Example 1-2.

실시예Example 2-1: 약물에 대한 감수성 또는 내성을 나타내는  2-1: indicating susceptibility or tolerance to the drug H. H. pyloripylori 균주에 대한  For strain PTLPTL 또는  or DPIDPI 의 항균활성 분석Analysis of Antimicrobial Activity

현재, H. pylori 감염증 치료에 사용되는 항생제인 클라리트로마이신(clarithromycin, CAM), 메트로니다졸(metronidazole, MTZ), 레보플록사신(levofloxacin, LFX) 및 아목시실린(amoxicillin, AMX) 중의 하나 또는 그 이상에 대하여 내성을 나타내거나 또는 상기 약물에 대하여 감수성을 나타내는 것으로 확인된 4종의 H. pylori 균주(H. pylori ATCC43504, H. pylori 26659, H. pylori J99 및 H. pylori SS1) 및 19종의 임상분리주를 대상으로 하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1-2의 방법을 이용하여 PTL 또는 DPI의 MIC 값을 측정하고 비교하였다(표 2).
Currently, resistance to one or more of the antibiotics used to treat H. pylori infection, clarithromycin (CAM), metronidazole (MTZ), levofloxacin (LFX) and amoxicillin (AMX) intended for display or or clinical isolates of the drug with respect to indicating the susceptibility of H. pylori strain four species identified as (H. pylori ATCC43504, H. pylori 26659, H. pylori J99 and H. pylori SS1) and 19 kinds of MIC values of PTL or DPI were measured and compared using the method of Example 1-2 above (Table 2).

다양한 H. pylori 균주에 대한 PTL 또는 DPI의 항균활성Antibacterial activity of PTL or DPI on various H. pylori strains H. pylori 균주 H. pylori strain 내성약물Resistant drug MIC (㎍/㎖)MIC ([mu] g / ml) PTLPTL DPIDPI Reference strainReference strain ATCC43504
26659
J99
SS1
ATCC43504
26659
J99
SS1
MTZMTZ 2
4
8
8
2
4
8
8
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
Clinical isolateClinical isolate 09-103
09-77
09-92
09-06
09-34
09-36
09-26
09-35
09-100
07-7
07-18
09-60
09-104
03-3
07-27
07-61
07-105
09-23
09-120
09-103
09-77
09-92
09-06
09-34
09-36
09-26
09-35
09-100
07-7
07-18
09-60
09-104
03-3
07-27
07-61
07-105
09-23
09-120
CAM
CAM
CAM
MTZ
MTZ
MTZ
LFX
LFX
LFX
AMX
AMX
CAM+MTZ
CAM+MTZ
CAM+MTZ
CAM+AMX
CAM+AMX
CAM+AMX
CAM+MTZ+LFX
CAM+MTZ+AMX
CAM
CAM
CAM
MTZ
MTZ
MTZ
LFX
LFX
LFX
AMX
AMX
CAM + MTZ
CAM + MTZ
CAM + MTZ
CAM + AMX
CAM + AMX
CAM + AMX
CAM + MTZ + LFX
CAM + MTZ + AMX
2
4
8
8
8
8
8
4
8
4
8
8
4
4
4
8
8
8
8
2
4
8
8
8
8
8
4
8
4
8
8
4
4
4
8
8
8
8
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03
<0.03

상기 표 2에서 보듯이, H. pylori 감염증 치료에 사용되는 다양한 항생제에 대하여 내성 또는 감수성을 나타내는 모든 H. pylori 균주에 대하여 PTL은 2 내지 8㎍/㎖의 MIC 값을 나타내었고, DPI는 0.03㎍/㎖ 미만의 MIC 값을 나타냄을 확인하였다. 따라서, PTL 또는 DPI는 종래의 항생제에 대하여 내성을 나타내는 H. pylori 균주의 감염증에 대하여도 치료효과를 나타냄을 알 수 있었다.
As shown in Table 2, the PTL showed an MIC value of 2 to 8 占 퐂 / ml for all H. pylori strains showing resistance or susceptibility to various antibiotics used for the treatment of H. pylori infection, and the DPI was 0.03 占 퐂 / ML. &Lt; / RTI &gt; Therefore, PTL or DPI showed a therapeutic effect against H. pylori infection, which is resistant to conventional antibiotics.

실시예Example 2-2: 일반 호기성 세균에 대한  2-2: For general aerobic bacteria PTLPTL 또는  or DPIDPI 의 항균활성 분석Analysis of Antimicrobial Activity

상기 실시예 2-1의 결과로부터, PTL 또는 DPI가 종래의 항생제에 대하여 내성을 나타내는 H. pylori 균주의 감염증에 대하여도 치료효과를 나타냄을 확인하였으므로, 상기 PTL 또는 DPI가 일반 호기성 세균에 대하여도 동일한 감염증 치료효과를 나타낼 수 있는지를 확인하고자 하였다. 이에, 그람양성 호기성 세균인 스타필로코커스 아우레우스 29213(Staphylococcus aureus 29213), 스타필로코커스 아우레우스 33591(Staphylococcus aureus 33591), 엔테로코커스 패칼리스 29212(Enterococcus faecalis 29212) 및 스타필로코커스 에피더미디스 12228(Staphylococcus epidermidis 12228)와, 그람음성 호기성 세균인 대장균 25922(Escherichia coli 25922), 슈도모나스 아에루기노사 27853(Pseudomonas aeruginosa 27853), 아시네토박터 바우마니 19606(Acinetobacter baumannii 19606), 살모넬라 엔테리티디스 13076(Salmonella enteritidis 13076), 살모넬라 티피무리움 13311(Salmonella typhimurium 13311) 및 엔테로박터 클로아카에 13049(Enterobacter cloacae 13049)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1-2의 방법을 이용하여 PTL 또는 DPI의 MIC 값을 측정하고 비교하였다(표 3).
The evaluator has confirmed from the results of Example 2-1, the PTL or DPI refers to the therapeutic effect also against infection of H. pylori strains showing a resistance to conventional antibiotics, the PTL or DPI is also relative to the general aerobic bacteria And to confirm the effectiveness of the same infectious disease treatment. Thus, gram-positive aerobic bacteria, Staphylococcus 29213 aureus 29213), Staphylococcus 33591 ( Staphylococcus aureus 33591), Enterococcus faecalis 29212 (Enterococcus faecalis 29212) and Staphylococcus epidermidis 12228 (Staphylococcus epidermidis 12228), a gram-negative aerobic bacteria, E. coli 25922 (Escherichia coli 25922), rugi Labor 27 853 Pseudomonas ah (Pseudomonas aeruginosa 27853), Acinetobacter 19606 ( Acinetobacter &lt; RTI ID = 0.0 &gt; baumannii 19606), Salmonella Entebbe utility disk 13076 (Salmonella enteritidis 13076), Salmonella typhimurium 13311 ( Salmonella typhimurium 13311) and Enterobacter 13049 the claw ACCA (Enterobacter cloacae 13049), the MIC values of the PTL or DPI and is, by using the method in Example 1-2 except for the use were measured and compared (Table 3).

일반적인 호기성 세균에 대한 PTL 또는 DPI의 항균활성Antibacterial activity of PTL or DPI against common aerobic bacteria 그람 염색Gram stain 균주Strain MIC (㎍/㎖)MIC ([mu] g / ml) PTLPTL DPIDPI 그람양성균Gram-positive bacteria Staphylococcus aureus 29213
Staphylococcus aureus 33591
Enterococcus faecalis 29212
Staphylococcus epidermidis 12228
Staphylococcus aureus 29213
Staphylococcus aureus 33591
Enterococcus faecalis 29212
Staphylococcus epidermidis 12228
>32
>32
>32
>32
> 32
> 32
> 32
> 32
1
1
1
1
One
One
One
One
그람음성균Gram-negative bacteria Escherichia coli 25922
Pseudomonas aeruginosa 27853
Acinetobacter baumannii 19606
Salmonella enteritidis 13076
Salmonella typhimurium 13311
Enterobacter cloacae 13049
Escherichia coli 25922
Pseudomonas aeruginosa 27853
Acinetobacter baumannii 19606
Salmonella enteritidis 13076
Salmonella typhimurium 13311
Enterobacter cloacae 13049
>32
>32
>32
>32
>32
>32
> 32
> 32
> 32
> 32
> 32
> 32
0.5
2
1
1
1
1
0.5
2
One
One
One
One

상기 표 3에서 보듯이, PTL은 모든 시험균주에서 32 ㎍/㎖ 이상의 MIC 값을 나타내어, 일반 호기성 세균에 대하여는 특별한 항균활성을 나타내지는 않음을 확인하였으나, 이에 반하여, DPI는 모든 그람음성 또는 그람양성 호기성 세균에 대하여 0.5 내지 2㎍/㎖의 MIC 값을 나타내어, 일반 호기성 세균에 대하여 강한 항균활성을 나타냄을 확인하였다.
As shown in Table 3 above, PTL showed MIC values of 32 ㎍ / ml or more in all the test strains, indicating that it does not exhibit a particular antibacterial activity against aerobic bacteria in general, whereas DPI is all Gram-negative or Gram-positive It showed a MIC value of 0.5 to 2 g / ml on aerobic bacteria, and it was confirmed that it exhibited strong antimicrobial activity against aerobic bacteria.

상술한 결과를 종합하면, PTL 또는 DPI는 항생제 내성을 나타내는 H. pylori 균주에 대하여도 항균활성을 나타내므로, PTL 또는 DPI는 H. pylori 감염증의 치료에 사용될 수 있을 것으로 분석되었다. 뿐만 아니라, DPI는 H. pylori 뿐만 아니라, 일반 호기성 세균에 대하여도 항균활성을 나타내므로, 범용적인 세균 감염증의 치료에 사용될 수 있을 것으로 분석되었다.
These results suggest that PTL or DPI can be used for the treatment of H. pylori infection since H. pylori strains showing antibacterial activity against PTL or DPI are also antibiotic resistant. In addition, DPI has antimicrobial activity against H. aeruginosa as well as H. pylori , so it can be used for the treatment of general bacterial infections.

Claims (11)

PTL(parthenolide), DPI(diphenyleneiodonium chloride) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
A pharmaceutical composition for preventing or treating bacterial infections comprising PTL (parthenolide), DPI (diphenyleneiodonium chloride) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
제1항에 있어서,
상기 PTL 또는 DPI는 헬리코박터 파이로리(Helicobater pylori) 균주에 대한 항균활성을 나타내는 것인 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein said PTL or DPI exhibits an antimicrobial activity against a Helicobacter pylori strain.
제1항에 있어서,
상기 DPI는 호기성 세균에 대한 항균활성을 나타내는 것인 조성물.
The method according to claim 1,
Wherein the DPI exhibits an antimicrobial activity against aerobic bacteria.
제3항에 있어서,
상기 호기성 세균은 그람양성 호기성 세균 또는 그람음성 호기성 세균인 것인 조성물.
The method of claim 3,
Wherein the aerobic bacterium is a gram-positive aerobic bacterium or a gram-negative aerobic bacterium.
제4항에 있어서,
상기 그람양성 호기성 세균은 스타필로코커스 속 세균(Staphylococcus sp.) 또는 엔테로코커스 속 세균(Enterococcus sp.)인 것인 조성물.
5. The method of claim 4,
Wherein the gram-positive aerobic bacterium is Staphylococcus sp. Or Enterococcus sp.
제4항에 있어서,
상기 그람음성 호기성 세균은 헬리코박터 속 세균(Helicobater sp.), 에세리키아 속 세균(Escherichia sp.), 슈도모나스 속 세균(Pseudomonas sp.), 아시네토박터 속 세균(Acinetobacter sp.), 살모넬라 속 세균(Salmonella sp.) 또는 엔테로박터 속 세균(Enterobacter sp.)인 것인 조성물.
5. The method of claim 4,
The Gram-negative aerobic bacterium may be selected from the group consisting of Helicobacter sp., Escherichia sp., Pseudomonas sp., Acinetobacter sp., Salmonella sp. Salmonella sp.) Or Enterobacter sp.
PTL(parthenolide), DPI(diphenyleneiodonium chloride) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 의약외품 조성물.
A quasi-drug composition for preventing or treating bacterial infections comprising PTL (parthenolide), DPI (diphenyleneiodonium chloride) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 세균성 감염증 예방 또는 치료용 키트.
A kit for the prevention or treatment of bacterial infections comprising the composition of any one of claims 1 to 7.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 세균성 감염증이 발병된 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 세균성 감염증의 치료방법.
8. A method for treating a bacterial infection, comprising administering to a subject other than a human suffering from a bacterial infection, a pharmaceutically effective amount of the composition of any one of claims 1 to 7.
제9항에 있어서,
상기 세균성 감염증은 헬리코박터 파이로리 감염증인 것인 방법.
10. The method of claim 9,
Wherein the bacterial infection is a Helicobacter pylori infection.
PTL(parthenolide), DPI(diphenyleneiodonium chloride) 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 헬리코박터 파이로리 감염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
A pharmaceutical composition for preventing or treating Helicobacter pylori infection comprising PTL (parthenolide), DPI (diphenyleneiodonium chloride) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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