KR20160000935A - 상보적인 전하를 가지는 고분자를 포함하는 생체환경 감응형 나노입자 - Google Patents
상보적인 전하를 가지는 고분자를 포함하는 생체환경 감응형 나노입자 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 상보적인 전하를 가지는 고분자를 포함하는 생체환경 감응형 나노입자, 이의 제조방법 및 이의 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른, 나노입자는 세포 밖 환경에서 안정하기 때문에, 적은 양으로도, 약물 등의 목적 물질을 안정하고 효율적으로 전달할 수 있다.
또한, 본 발명의 나노입자는 암세포의 환경에 특이적이기 때문에, 암세포 선택적 진단 또는 치료가 가능하다.
또한, 본 발명의 나노입자는 암세포의 환경에 특이적이기 때문에, 암세포 선택적 진단 또는 치료가 가능하다.
Description
본 발명은 상보적인 전하를 가지는 고분자를 포함하는 생체환경 감응형 나노입자, 이의 제조방법 및 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.
일반적으로 약물 등의 목적 물질을 전달하기 위한 나노 전달체는, 소수성 고분자의 소수성 상호작용(hydrophobic interaction)에 따라 제조된다. 소수성 상호작용이란 물분자와 친화성이 적은 비극성기(소수기)가 수용액 내에서 서로 모이려고 하는 상호작용을 의미한다.
그러나, 이러한 방법은 세포 밖 환경에서 비특이적 상호작용이 일어난다는 단점이 있다.
본 발명은 양전하와 음전하의 정전기적 인력을 이용함으로써, 세포 밖 환경에서 비특이적 상호작용이 일어나지 않아 세포 내로 전달될 때까지 안정한 상태를 유지할 수 있는, 생체환경 감응형 나노입자를 제공하고자 한다.
본 발명은 양전하를 가지는 블록 공중합체(I) 및 음전하를 가지는 블록 공중합체(II)를 포함하는 나노입자로서,
상기 I 블록 공중합체는 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하고;
상기 II 블록 공중합체는 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유하며;
상기 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자는, 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자 및 상기 아미드 결합을 통하여 이에 결합되어 있는 음전하를 가지는 산 라디칼을 함유하고,
상기 I 및 II 블록 공중합체는 양전하와 음전하의 균형에 의하여 자기조립체를 형성하는 생체환경 감응형 나노입자를 제공한다.
본 발명은 또한, 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하는 블록 공중합체(I); 및
반복 단위로서, 친수성 고분자 및 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유하고,
상기 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자는, 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자 및 상기 아미드 결합을 통하여 이에 결합되어 있는 음전하를 가지는 산 라디칼을 함유하는 것인, 블록 공중합체(II); 를 반응시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 생체환경 감응형 나노입자를 포함하는 표적 지향형 조영제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 생체환경 감응형 나노입자를 포함하는 ATP의 활성 또는 정량 분석용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른, 나노입자는 세포 밖 환경에서 안정하기 때문에, 적은 양으로도, 약물 등의 목적 물질을 안정하고 효율적으로 전달할 수 있다.
또한, 본 발명의 나노입자는 암세포의 환경에 특이적이기 때문에, 암세포 선택적 진단 또는 치료가 가능하다.
도 1은 종래 나노전달체와 본 발명에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 작동 메커니즘을 보여준다.
도 2는 본 발명의 생체환경 감응형 나노입자를 제조하기 위하여, 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하는 블록 공중합체(I)와 반복 단위로서, 친수성 고분자, 및 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유하는 블록 공중합체(II; 상단) 및 본 발명에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 종양 미세환경에서의 세포 내 유입 및 선택적 분해(하단)를 보여주는 모식도이다.
도 3은 mPEG-OH를 mPEG-NH2으로 변형(modification)하는 과정(mPEG-OH→mPEG-TsCl→mPEG-N3→mPEG-NH2)에서의 FT-IR 확인 결과를 보여준다. (i) mPEG, (ii) mPEG-TsCl, (iii) mPEG-N3 및 (iv) mPEG-NH2의 FT-IR 결과를 나타낸다. 2850cm- 1 에서의 피크는 mPEG의 CH3를 나타내고(왼쪽 그림의 화살표 표시), 560cm- 1 에서의 피크는 mPEG-TsCl의 S-O를 나타내고(중간 그림의 화살표 표시), 2103cm- 1 에서의 피크는 mPEG-N3의 N3를 나타낸다(오른쪽 그림의 화살표 표시).
도 4는 mPEG-OH를 mPEG-NH2으로 변형(modification)하는 과정(mPEG-OH→mPEG-TsCl→mPEG-N3→mPEG-NH2)에서의 1H-NMR 확인 결과를 보여준다. (i) mPEG, (ii) mPEG-TsCl, (iii) mPEG-N3 및 (iv) mPEG-NH2의 1H-NMR 결과를 나타낸다. 7.79 및 7.49ppm에서의 피크는 TsCl의 2H를 나타내고(중간 그림의 화살표 표시), 2.90ppm에서의 피크는 mPEG-NH2의 CH2-NH2를 나타낸다(오른쪽 그림의 화살표 표시).
도 5는 본 발명의 생체환경 감응형 나노입자의 FT-IR 확인 결과를 보여준다. (i) mPEG-NH2, (ii) Lys-NCA, (iii) mPEG-b-pLys(z) and (iv) mPEG-b-pLys의 FT-IR 결과를 나타낸다. 2850cm- 1 에서의 피크는 CH3를 나타내고(왼쪽 그림의 화살표 표시), 1650 cm- 1 에서의 피크는 Lys-NCA의 아마이드 1을 나타내고(중간 그림의 화살표), 1710 cm- 1 에서의 피크는 mPEG-pLys(Z)의 Z를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 예에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 폴리머좀 형태를 TEM 및 SEM 이미지로 보여준다 (스케일 바; 100nm).
도 7은 담도암 세포주인 ASPC와 Hucct-1에서 본 발명의 일 예에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 세포 독성 효과를 보여준다. 도면에서 빨간색 원은 ASPC에서 약물만 적용한 경우, 파란색 원은 Hucct-1에서 약물만 적용한 경우, 초록색 역삼각형은 ASPC에서 본 발명에 따른 나노입자에 약물을 담지하여 적용한 경우, 핑크색 역삼각형은 Hucct-1에서 본 발명에 따른 나노입자에 약물을 담지하여 적용한 경우를 나타낸다.
도 8은 담도암 세포주인 ASPC와 Hucct-1 세포주에서, FITC가 로딩된 본 발명의 일 예에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 세포 내 유입 정도를 확인한 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명의 생체환경 감응형 나노입자를 제조하기 위하여, 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하는 블록 공중합체(I)와 반복 단위로서, 친수성 고분자, 및 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유하는 블록 공중합체(II; 상단) 및 본 발명에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 종양 미세환경에서의 세포 내 유입 및 선택적 분해(하단)를 보여주는 모식도이다.
도 3은 mPEG-OH를 mPEG-NH2으로 변형(modification)하는 과정(mPEG-OH→mPEG-TsCl→mPEG-N3→mPEG-NH2)에서의 FT-IR 확인 결과를 보여준다. (i) mPEG, (ii) mPEG-TsCl, (iii) mPEG-N3 및 (iv) mPEG-NH2의 FT-IR 결과를 나타낸다. 2850cm- 1 에서의 피크는 mPEG의 CH3를 나타내고(왼쪽 그림의 화살표 표시), 560cm- 1 에서의 피크는 mPEG-TsCl의 S-O를 나타내고(중간 그림의 화살표 표시), 2103cm- 1 에서의 피크는 mPEG-N3의 N3를 나타낸다(오른쪽 그림의 화살표 표시).
도 4는 mPEG-OH를 mPEG-NH2으로 변형(modification)하는 과정(mPEG-OH→mPEG-TsCl→mPEG-N3→mPEG-NH2)에서의 1H-NMR 확인 결과를 보여준다. (i) mPEG, (ii) mPEG-TsCl, (iii) mPEG-N3 및 (iv) mPEG-NH2의 1H-NMR 결과를 나타낸다. 7.79 및 7.49ppm에서의 피크는 TsCl의 2H를 나타내고(중간 그림의 화살표 표시), 2.90ppm에서의 피크는 mPEG-NH2의 CH2-NH2를 나타낸다(오른쪽 그림의 화살표 표시).
도 5는 본 발명의 생체환경 감응형 나노입자의 FT-IR 확인 결과를 보여준다. (i) mPEG-NH2, (ii) Lys-NCA, (iii) mPEG-b-pLys(z) and (iv) mPEG-b-pLys의 FT-IR 결과를 나타낸다. 2850cm- 1 에서의 피크는 CH3를 나타내고(왼쪽 그림의 화살표 표시), 1650 cm- 1 에서의 피크는 Lys-NCA의 아마이드 1을 나타내고(중간 그림의 화살표), 1710 cm- 1 에서의 피크는 mPEG-pLys(Z)의 Z를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 예에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 폴리머좀 형태를 TEM 및 SEM 이미지로 보여준다 (스케일 바; 100nm).
도 7은 담도암 세포주인 ASPC와 Hucct-1에서 본 발명의 일 예에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 세포 독성 효과를 보여준다. 도면에서 빨간색 원은 ASPC에서 약물만 적용한 경우, 파란색 원은 Hucct-1에서 약물만 적용한 경우, 초록색 역삼각형은 ASPC에서 본 발명에 따른 나노입자에 약물을 담지하여 적용한 경우, 핑크색 역삼각형은 Hucct-1에서 본 발명에 따른 나노입자에 약물을 담지하여 적용한 경우를 나타낸다.
도 8은 담도암 세포주인 ASPC와 Hucct-1 세포주에서, FITC가 로딩된 본 발명의 일 예에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 세포 내 유입 정도를 확인한 결과를 보여준다.
이하에서, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 양전하를 가지는 블록 공중합체(I) 및 음전하를 가지는 블록 공중합체(II)를 포함하는 나노입자로서,
상기 I 블록 공중합체는 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하고;
상기 II 블록 공중합체는 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유하며;
상기 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자는, 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자 및 상기 아미드 결합을 통하여 이에 결합되어 있는 음전하를 가지는 산 라디칼을 함유하고,
상기 I 및 II 블록 공중합체는 양전하와 음전하의 균형에 의하여 자기조립체를 형성하는 생체환경 감응형 나노입자를 제공한다.
본 명세서에서, 산 라디칼(acid radical)이란 산으로부터 H+가 제거된 음이온을 의미한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 I 블록 공중합체는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
상기 식에서, x는 25 내지 110이고, y는 13 내지 55를 나타낸다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 II 블록 공중합체는 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
상기 식에서, n은 25 내지 110이고, m은 13 내지 55를 나타낸다.
본 발명의 나노입자는 양전하 및 음전하 분자들의 균형을 통해 자기조립체(self-assembly) 또는 자기응집체(self-aggregate)를 형성한다. 또한, 아미드 결합이 특정 생체 환경에 특이적으로 분해됨에 따라, 나노입자가 세포 내로 유입된 후, 특정 생체 환경에서 분해되어 담지 물질, 예컨대, 진단 시약, ATP 리포터, 약물 또는 유전자 등을 세포 내에 전달함으로써 진단 또는 치료형 약물 또는 유전자 전달체로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 아미드 결합은 암세포 내의 5.0 내지 5.5 pH 범위에서 프로톤(H+)에 의하여 특이적으로 분해된다. 아미드 결합이 분해됨에 따라, 나노입자가 붕괴되어 나노입자에 담지된 약물 등을 방출할 수 있다.
도 1은 종래 암 진단 또는 치료를 위한 종래기술의 나노전달체와 본 발명의 나노전달체의 작동 메카니즘을 나타낸 것이고, 도 2는 본 발명에 따른생체환경 감응형 나노입자의 구조(상단)와 본 발명에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 종양 미세환경에서의 세포 내 유입 및 선택적 분해(하단)를 도시한 것으로, 상기 생체환경 감응형 나노입자는 암 세포 내로 유입된 후, 암 세포 특유의 산성 환경에서 음전하를 가지는 산 라디칼이 나노입자로부터 떨어져 나옴에 따라 선택적 분해가 이루어진다.
한 구체예에서, 친수성 고분자는 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥사졸린, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐알콜, 폴리히드록시에틸메타크릴에이트, 덱스트란, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리티로신, 폴리 리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산 또는 폴리글루탐산 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 예를 들어, 분자량이 1000 내지 5000인 폴리알킬렌글리콜 또는 이의 유도체 등을 사용할 수 있다. 또한, 분자량이 1000 내지 5000인 메톡시 아미노 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수도 있다.
상기 친수성 고분자는 양전하를 가지는 고분자 또는 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자와의 결합을 위해 공지의 기술을 이용하여 적절히 변형될 수 있다. 예를 들어, mPEG-OH→mPEG-TsCl→mPEG-N3→mPEG-NH2의 변형 과정을 거쳐 mPEG-NH2의 형태로 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 양전하를 가지는 고분자, 또는 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자는 이에 제한되는 것은 아니나, 염기성 아미노산일 수 있다. 예를 들어, 폴리리신, 폴리히스티딘 및 폴리아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 양전하를 가지는 고분자는 리신 호모폴리머일 수 있다.
또한, 양전하를 가지는 고분자, 또는 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자는 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.
[화학식 3]
(poly-M)k
상기 식에서, M은 리신, 히스티딘 또는 아르기닌이고, k는 10 내지 100을 나타낸다.
한 구체예에서, 산 라디칼은 숙시닐 라디칼(succinyl radical; -CO-CH2-CH2-COO-)일 수 있다.
친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자 함유 블록 공중합체(I)에 숙시닐 클로라이드를 반응시켜, 숙시닐 라디칼이 도입된 블록 공중합체(II)를 합성할 수 있다. 이러한 블록 공중합체는 숙시닐 라디칼에 의하여 음전하를 띠게 된다.
한 구체예에서, 생체환경 감응형 나노입자는 마이셀 또는 폴리머좀 형태일 수 있다. 본 발명에서, 마이셀 형태는 친수성 코어와 친수성 쉘을 갖는 구형 입자 형태를 의미한다. 폴리머좀 형태는 속이 비어 있는 친수성 코어를 전하를 가지는 친수성 쉘과 전하를 가지지 않는 친수성 쉘이 이중으로 둘러싸고 있는 구조를 의미한다.
이러한 나노입자의 형태는 하기 식 1에 따라 계산된 친수성 고분자의 질량 분율에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 친수성 고분자의 질량 분율이 25 내지 40인 경우 나노입자는 폴리머좀 형태가 된다.
[식 1]
질량 분율= 친수성 고분자의 분자량/ (친수성 고분자의 분자량 + 양전하를 가지는 고분자 또는 음전하를 가지는 산 라디칼이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자의 분자량)
또한, 상기 식 1에 따라 계산된 친수성 고분자의 질량 분율이 40을 초과하고 70 이하인 경우 나노입자는 마이셀 형태가 된다.
한 구체예에서, 나노입자는 약제학적 활성성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적 활성성분은 친수성 영역에 물리화학적 봉입 또는 결합되어 있을 수 있다. 마이셀 구조 또는 폴리머좀 구조는 속이 빈 친수성 코어 내에 친수성 물질을 담지할 수 있다. 따라서 본 발명의 나노입자는 친수성 약물, 유전자 등을 담지하여 약물전달체로 사용 가능하다.
상기 약제학적 활성성분은 특별히 제한하지는 않으나, 항암제, 항생제, 호르몬, 호르몬길항제, 인터루킨, 인터페론, 성장 인자, 종양 괴사 인자, 엔도톡신, 림포톡시, 유로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 프로테아제 저해제, 알킬포스포콜린, 방사선 동위원소로 표지된 성분, 심혈관계 약물, 위장관계 약물, 또는 신경계 약물 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
예를 들어, 나노입자는 ATP 리포터를 추가로 포함할 수 있다. ATP 리포터란 ATP에 결합하여 발색을 나타내는 물질로서, ATP 리포터를 이용하여 발색 정도를 검출함으로써, ATP의 수준을 분석할 수 있다. ATP 리포터는 업계에서 잘 알려져 있으며, 공지된 ATP 리포터를 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, ATP 리포터로는 폴리(1-(3-((4-메틸티오펜-3-일)옥시) 프로필) 퀴누클리딘-1-이움(poly (1-(3-((4-methylthiophen-3-yl)oxy) propyl) quinuclidin-1-ium)) 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 나노입자에 형광물질을 추가로 포함하여, 진단에 이용할 수 있다. 상기 형광물질은 친수성 영역에 물리화학적 봉입 또는 결합되어 있을 수 있다. 상기 형광물질은 가시광선 영역 또는 근적외선의 형광을 발광하는 형광체일수 있고, 예를 들어, 플루오레신(fluorescein), 보디피(BODYPY), 테트라메틸로드아민(Trtramethylrhodamine), 알렉사(Alexa), 시아닌(Cyanine), 알로피코시아닌(allopicocyanine) 또는 기타의 형광을 발생시키는 형광물질이 사용될 수 있다. 또한, 양자 수득량(quantaum yield)이 높은 형광물질을 사용할 수 있다. 또한, 친수성 염료일 수 있다.
본 발명은 또한, 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하는 블록 공중합체(I); 및
반복 단위로서, 친수성 고분자 및 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유하고,
상기 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자는, 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자 및 상기 아미드 결합을 통하여 이에 결합되어 있는 음전하를 가지는 산 라디칼을 함유하는 것인, 블록 공중합체(II); 를 반응시키는 것을 포함하는 상기의 생체환경 감응형 나노입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 생체환경 감응형 나노입자는 전체적으로 양전하를 띠는 블록 공중합체(I)와 음전하를 띠는 블록 공중합체(II)로 이루어진다. 상기 블록 공중합체(I)은 반복 단위로서 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유한다. 블록 공중합체 I는 예를 들어, 메톡시 아미노 폴리에틸렌글리콜(mPEG-NH2)에, 리신-N-카복시산무수물(Lys-NCA)를 반응시켜 메톡시 아미노 폴리에틸렌글리콜-폴리리신 블록 공중합체를 제조할 수 있다 (반응식 1 및 반응식 2 참조).
여기에, 숙시닐 클로라이드를 반응시켜 음전하를 띠는 블록 공중합체(II)를 제조할 수 있다. 상기 블록 공중합체 II 는 반복 단위로서 친수성 고분자 및 음전하를 가지는 산 라디칼이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유한다. 상기 음전하를 가지는 산 라디칼이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자는 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자 및 상기 아미드 결합을 통하여 이에 결합되어 있는 음전하를 가지는 산 라디칼을 함유한다.
친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하는 블록 공중합체(I)와 여기에 숙시닐 클로라이드를 반응시켜 제조된 음전하를 가지는 블록 공중합체(II)를 적절한 중량비율로 반응시켜 생체환경 감응형 나노입자를 제조할 수 있다. 예를 들어, (I):(II)를 10:90 내지 90:10, 40:60 내지 60:40, 또는 50:50의 중량비율로 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 양전하와 음전하로 이루어진 블록 공중합체를 바로 수용액에 분산시킨 뒤 초음파를 가하는 방법, 양전하와 음전하로 이루어진 블록 공중합체를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 유기용매를 추출 또는 증발시키는 방법, 양전하와 음전하로 이루어진 블록 공중합체를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 투석하는 방법, 양전하와 음전하로 이루어진 블록 공중합체를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 균질기 또는 고압유화기를 이용하여 강하게 용매를 증발시키는 방법이 있다. 하기 실시예에서는 양전하와 음전하로 이루어진 블록 공중합체를 수용액에 분산시킨 뒤 볼텍싱(voltexing)을 통해서 폴리머좀 형태의 나노입자를 제조하였다.
상기 유기용매는 클로로포름, 헥산, 헵탄, 메틸렌클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한하는 것은 아니다.
상기 과정을 거쳐 제조된 나노입자의 평균 입경은, 이에 제한되는 것은 아니나, 200 nm 이하일 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 평균 입경은 50 내지 200 nm일 수 있다. 상기 범위에서, 나노입자의 생체 내 이용 효율이 우수하다는 이점이 있다.
본 발명은 또한, 상기의 생체환경 감응형 나노입자의 약제학적 용도를 제공한다. 한 구체예에서, 생체환경 감응형 나노입자는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 표적 지향형 조영제 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 나노입자는 특정 생체 환경에 특이적으로 감응한다. 예를 들어, 상기 나노입자에 포함된 아미드 결합은 암세포의 특이적 엔도좀 생체환경(pH 5.0 내지 5.5)에서만 분해되는 특징이 있다. 아미드 결합의 분해에 따라, 산 라디칼이 나노입자로부터 떨어져 나오게 되어, 결과적으로 나노입자가 분해된다. 또한, 종래의 소수성 상호작용을 이용한 나노입자는 결합력이 상대적으로 약하기 때문에 세포 밖의 효소 등에 영향을 받아 비특이적 반응이 일어나는 반면에, 본 발명에 따른 나노입자는 이온 결합의 상대적으로 강한 결합력에 의하여 암세포 밖의 환경에서는 비특이적 상호작용이 이루어지지 않고 안정하다. 따라서, 암세포의 표적지향이 가능하므로 자기공명 및 광학 영상 장치 등을 통해 표적 부위의 이미징이 가능한 조영제로 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 양친성 나노입자는 종양과 관련된 다양한 질병, 예를 들어 편평상피세포암, 자궁암, 자궁경부암, 전립선암, 두경부암, 췌장암, 뇌종양, 유방암, 간암, 피부암, 식도암, 고환암, 신장암, 대장암, 직장암, 위암, 신장암, 방광암, 난소암, 담관암, 담낭암을 진단 및/또는 치료하는데 이용될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 의약 분야에서 통상 사용되는 담체 및 비히클을 포함하며, 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 양모지 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 표적 지향형 조영제 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 표적 지향형 조영제 조성물은 비경구 투여를 위한 수용성 용액으로 제조할 수 있으며, 바람직하게는 한스 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 완충 용액을 사용할 수 있다. 수용성 주입(injection) 현탁액은 소디움 카르복시메틸셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 기질을 첨가할 수 있다.
본 발명의 표적 지향형 조영제 조성물의 다른 바람직한 양태는 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 업계에서 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다.
또한, 상기 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액(예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액)일수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 비휘발성 오일은 그 어느 것도 사용할 수 있다.
본 발명의 표적 지향형 조영제 조성물은 진단 대상에서 분리한 조직 또는 세포에 투여하여 나노입자가 발산하는 신호를 감지하여 영상을 수득하는데 이용될 수 있다.
상기 나노입자에 의해 발산되는 신호를 감지하기 위해서는 자기공명영상장치(MRI)와 광학 이미징의 이용이 바람직하다.
본 발명의 생체환경 감응형 나노입자는 또한, ATP의 활성 또는 정량 분석을 위하여 이용될 수 있다. 위에서 기술한 바와 같이, 나노입자에 ATP 리포터를 담지하는 경우, 암세포 내에서 아미드 결합의 분해에 의하여 숙시닐 라디칼이 나노입자로부터 떨어져 나오게 됨에 따라 결과적으로 나노입자가 분해되어 ATP 리포터를 방출하게 된다. 이에, ATP 리포터가 암세포 내로 전달되고, 암세포 내에 존재하는 ATP의 양에 따라서 ATP 리포터의 발색 정도가 달라지게 된다. 따라서, ATP 리포터의 발색 수준을 측정함으로써, ATP의 활성 또는 양을 검출할 수 있다. ATP는 암세포에서 풍부하게 존재하므로, 암세포 내의 ATP의 활성을 분석함으로써, 암을 진단할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
[
실시예
1] 생체환경 감응형 나노입자의 제조
(1) 양전하 및 음전하로 이루어진 친수성 블록 공중합체 제조
친수성 고분자로 분자량 2000을 갖는 메톡시 아미노 폴리 에틸렌글리콜 (mPEG-NH2)과 친수성 폴리 아미노산인 폴리 리신 (Polyl-L-lysine)으로 이루어진 양전하를 가지는 블록 공중합체와 상기 고분자에 숙시닐 클로라이드 (succinyl chloride)를 반응시켜 합성한 음전하를 가지는 메톡시 아미노 폴리 에틸렌글리콜, 폴리 리신과 숙시닐 클로라이드 블록 공중합체를 합성하였다 (도 2).
mPEG-OH를 mPEG-NH2으로 변형(modification) 하였다. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 그 과정은 mPEG-OH -> mPEG-TsCl -> mPEG-N3 -> mPEG-NH2 이다.
변형된 것은 FT-IR과 NMR을 확인하였다. 도 3에 도시한 바와 같이, FT-IR을 통하여 2850cm-1에서 mPEG의 CH3, 560cm-1에서 mPEG-TsCl의 S-O, 그리고 2103Cm-1에서 mPEG-N3의 N3을 확인함에 따라 변형이 이루어졌음을 확인하였다. 또한, 도 4에 도시한 바와 같이, NMR을 통하여 7.79와 7.49 ppm에서 mPEG-TsCl의 2H, 2.90 ppm에서 mPEG-NH2에서 CH2을 확인함에 따라 변형이 이루어졌음을 확인하였다. 변형된 mPEG-NH2의 특성은 하기 표 1에 나타내었다.
폴리 리신을 합성하기 위하여, 트리포스겐 (triphosgene)을 이용하여 Fuchs-Farthing 법에 의해서 리신-N-카복시산무수물 (lysine-N-Carboxyanhydride, Lys-NCA)을 합성하였다. 구체적으로, lys-NCA을 제조하기 위해 L-리신을 40℃, 질소하에서 THF에 녹인 후 트리포스겐을 넣었다. 3시간 후, n-헥산에 침전시켜 얻은 lys-NCA는 THF/n-헥산으로부터 재결정하였다. 리신-N-카복시산무수물 제조한 후, mPEG-NH2의 DMF 용액에 lys-NCA를 첨가하여 35℃질소 하에서 24 시간 동안 반응을 유지하여 mPEG-b-poly-L-리신 (mPEG-b-pLys)을 합성하였다. 그 과정을 하기 반응식 2에 나타내었다.
디에틸 에테르로 침전시켜 합성된 블록 공중합체를 분리하였다. 합성된 mPEG-b-pLys의 Z 기(group)를 제거하기 위해 탈보호(deprotection) 시켰다. 합성된 블록 공중합체에 트리플루오르아스트산 (Trifluoroacetic acid, TFA)와 HBr을 첨가하였다. 이렇게 얻어진 생성물을 24 시간 동안 투석하여 분리한 후 동결건조 시켰다.
중합된 물질이 mPEG-b-pLys이 맞는지 FT-IR을 통해서 확인하였다. 그 결과, 도 5에 도시한 바와 같이, 2850cm-1에서 mPEG의 CH3, 1650cm-1에서 Lys-NCA의 아마이드 I, 그리고 1710 cm-1에서 mPEG-b-pLys(Z)의 Z을 확인함에 따라 변형이 이루어졌음을 알 수 있었다.
음전하를 가지는 mPEG-b-dPLL을 얻기 위해서 상기 합성물인 mPEG-b-pLys을 pH 8.5 PBS 버퍼에서 숙시닐 클로라이드(succinyl chloride)를 넣어 준 후, 24 시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 24 시간 동안 pH 7.4 PBS 버퍼 조건에서 투석하여 분리한 후 동결건조시켰다.
(2) 제조된 합성물의 폴리머좀 형성
양전하 및 음전하로 이루어진 블록 공중합체로 이루어진 폴리머좀을 제조하였다. 양전하성 블록 공중합체인 mPEG-b-aPLL와 음전하성 블록 공중합체 mPEG-b-dPLL 을 50: 50의 비율로 수상에 분산 한 후, 6시간 동안 볼텍싱 (voltexing) 하였다. 그 결과, 양전하 및 음전하로 이루어진 블록 공중합체로 이루어진 폴리머좀을 얻었다.
[
실험예
1] 생체환경 감응형 나노입자의 형상 확인
실시예 1에서 제조된 생체환경 감응형 나노입자의 형상을 TEM 및SEM이미지로 확인하였다. 그 결과, 도 6에 도시한 바와 같이, 속이 비어 있는 친수성 코어를 전하를 가지는 친수성 쉘과 전하를 가지지 않는 친수성 쉘이 이중으로 둘러싸고 있는 폴리머좀 구조임을 확인할 수 있었다.
[
실험예
2] 생체환경 감응형 나노입자의 세포 독성 효과 확인
약물만 전달하였을 경우와 본 발명에 따른 생체환경 감응형 나노입자에 약물을 담지하여 전달하였을 경우의 항암 효과를 비교 분석하였다. 약물로 독소루비신(DOX, 200mM)을 이용하여, 담도암 세포주인 ASPC와 Hucct-1에서 세포 독성 테스트를 수행하였다. 그 결과, 도 7에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 생체환경 감응형 나노입자가 그냥 약물만 전달하였을 경우보다 더 적은 농도에서 세포 독성 효과가 우수함을 확인하였다.
이는, 본 발명의 나노입자가 효율적으로 약물을 전달할 수 있음을의미한다.
[
실험예
3] 생체환경 감응형 나노입자의 세포 내 유입 확인
담도암 세포주인 ASPC와 Hucct-1 세포주를 통해서, 실시예 1에서 제조된 생체환경 감응형 나노입자의 세포 내 유입 정도를 확인하였다. 4시간 동안 세포를 유입시킨 후의 결과를, 도 8에 나타내었다. 파란색은 Hoechst 33258으로 세포를 염색한 결과를, 초록색은 FITC-Dextran으로 세포를 염색한 결과를 나타낸다.
그 결과, 본 발명의 생체환경 감응형 나노입자가 세포 내로 효과적으로 유입됨을 확인할 수 있었다.
Claims (17)
- 양전하를 가지는 블록 공중합체(I) 및 음전하를 가지는 블록 공중합체(II)를 포함하는 나노입자로서,
상기 I 블록 공중합체는 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하고;
상기 II 블록 공중합체는 반복 단위로서, 친수성 고분자 및, 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유하며;
상기 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자는, 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자 및 상기 아미드 결합을 통하여 이에 결합되어 있는 음전하를 가지는 산 라디칼을 함유하고,
상기 I 및 II 블록 공중합체는 양전하와 음전하의 균형에 의하여 자기조립체를 형성하는 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서, 상기 생체환경 감응형 나노입자는, 암세포 내의 5.0 내지 5.5의 pH 범위에서 아미드 결합이 분해되는 것인 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서, 친수성 고분자는 폴리알킬렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리옥사졸린, 폴리(N-비닐피롤리돈), 폴리비닐알콜, 폴리히드록시에틸메타크릴에이트, 덱스트란, 폴리세린, 폴리트레오닌, 폴리티로신, 폴리 리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산 및 폴리글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서, 친수성 고분자는 메톡시 아미노 폴리에틸렌글리콜인 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서, 양전하를 가지는 고분자, 또는 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자는 폴리리신, 폴리히스티딘 및 폴리아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서, 산 라디칼은 숙시닐 라디칼인 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서, 나노입자의 평균 입경은 50 내지 200nm인 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서, 나노입자는 마이셀 또는 폴리머좀 형태인 생체환경 감응형 나노입자.
- 제8항에 있어서, 나노입자는 하기 식 3에 따라 계산된 친수성 고분자의 질량 분율이 25 내지 40인 폴리머좀 형태의 생체환경 감응형 나노입자.
[식 1]
질량 분율= 친수성 고분자의 분자량/ (친수성 고분자의 분자량 + 양전하를 가지는 고분자 또는 음전하를 가지는 산 라디칼이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자의 분자량)
- 제8항에 있어서, 나노입자는 상기 식 1에 따라 계산된 친수성 고분자의 질량 분율이 40을 초과하고 70이하인 마이셀 형태의 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서,
나노입자는 약제학적 활성성분을 추가로 포함하는 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서,
나노입자는 형광물질을 추가로 포함하는 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서,
나노입자는 ATP 리포터를 추가로 포함하는 생체환경 감응형 나노입자.
- 제1항에 있어서,
ATP 리포터는 폴리(1-(3-((4-메틸티오펜-3-일)옥시) 프로필) 퀴누클리딘-1-이움인 생체환경 감응형 나노입자.
- 반복 단위로서, 친수성 고분자 및 양전하를 가지는 고분자를 함유하는 블록 공중합체(I); 및
반복 단위로서, 친수성 고분자 및 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자를 함유하고,
상기 음전하를 가지는 산 라디칼(acid radical)이 아미드 결합을 통하여 결합되어 있는 고분자는, 아미드 결합이 가능한 작용기를 가지는 고분자 및 상기 아미드 결합을 통하여 이에 결합되어 있는 음전하를 가지는 산 라디칼을 함유하는 것인, 블록 공중합체(II); 를 반응시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 생체환경 감응형 나노입자의 제조방법.
- 제12항의 생체환경 감응형 나노입자를 포함하는 표적 지향형 조영제 조성물.
- 제13항의 생체환경 감응형 나노입자를 포함하는 ATP의 활성 또는 정량 분석용 조성물.
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