KR20150126038A - 폐암의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 b) 백금-기재 작용제 (예를 들어, 카르보플라틴)의 투여에 의한 비소세포 폐암 (NSCLC)의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고 있고/거나, 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세이다.

Description

폐암의 치료 방법 {METHODS OF TREATING LUNG CANCER}
관련 출원
본원은 2013년 3월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/778,299를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여에 의한 비소세포 폐암 (NSCLC)의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
폐암은 미국에서 남성 및 여성 둘 다에서 암 사망의 주요 원인이다. 1998년에, 어림잡아 171,500명의 신규 사례가 진단되었고, 약 160,100명의 사망이 상기 질환으로부터 초래되었다. 보다 많은 여성이 유방암, 난소암 및 자궁암 합계보다 폐암으로 인해 사망하고, 4배 더 많은 남성이 전립선암보다 폐암으로 인해 사망한다. NSCLC로 진단된 환자 대부분은 수술로 치유될 수 없고, 결국 그들의 질환으로 인해 사망한다. 문헌 [SEER Cancer Statistics Review 2001]을 참조한다. 비치료된 전이성 NSCLC를 앓는 환자의 중앙 생존기간은 겨우 4개월 내지 5개월이고, 1년 생존율은 겨우 10％이다. (Rapp E. et al. J Clin Oncol. 1988;6:633-41).
화학요법은 최상의 지지 요법 (BSC)과 비교시 국부 진행성 또는 전이성 NSCLC를 앓는 환자의 중앙값 생존 기간 (MST)을 중간 정도로 개선시킬 뿐이다. BSC와 비교시 제1 세대 화학요법제는 IIIB기 및 IV기 NSCLC를 앓는 환자의 생존을 10% 내지 15%만큼 연장하였다. 몇몇 메타-분석은 시스플라틴-함유 요법이 MST에서의 6 내지 8주 증가 및 1년 생존에서의 15 내지 25% 증가를 초래하였음을 나타낸다. 문헌 [Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Br Med J. 1995;311:899-909; Grilli R. et al. J Clin Oncol. 1993;11:1866-1872; Souquet P.J. et al. Lancet 1993;342:19-21]을 참조한다. NSCLC를 치료하기 위한 가장 통상적으로 사용되는 작용제는 카르보플라틴 (반응률 (RR): 20%-25%; 문헌 [Bonomi P.D. et al. J Clin Oncol. 1989;7:1602-13] 참조), 탁솔(Taxol)® (RR: 20%-25%; 문헌 [Gatzemeier U. et al. Lung Cancer. 1995;12(Suppl 2):S101-S106; Hainsworth J.D. et al. J Clin Oncol, 1995. 13(7):1609-1614] 참조), 도세탁셀 (RR: 23%-33%; 문헌 [Fossella F.V. et al. J Clin Oncol. 1995;13(3):645-651; Cerny T. et al. Br J Cancer. 1994;70:384-387] 참조), 겜시타빈 (RR: 20%-25%; 문헌 [Shepherd F.A. Anticancer Drugs. 1995;6(Suppl 6):9- 25; Sorensen J.B. Lung Cancer. 1995;12 (Suppl 1):S173-S175] 참조), 및 비노렐빈 (RR: 29.4%; 문헌 [Depierre A. et al. Proc ASCO, 1988. 7:201] 참조)을 포함한다. 이들 약물에 대한 MST는 7.5 내지 9.5개월이다.
지금까지 치료 조합의 대부분은 백금-기재 요법의 사용에 집중한다. 백금-기재 작용제는 알킬화제이고, 이는 DNA에 공유 결합하고 DNA 가닥을 가교시켜 DNA 합성 및 기능의 억제, 뿐만 아니라 전사 억제를 초래한다. 진행성 NSCLC에서 백금-기재 화학요법 조합이 단일-작용제 요법에 비해 개선을 증명하였다. 문헌 [Dubey S. and Schiller J.H. Hematol Oncol Clin N Am. 2004;18:101-114]을 참조한다. 예를 들어, 카르보플라틴 (AUC=6)과 조합하여 q3w 투여된 탁솔® (200-225 mg/m2)은 NSCLC를 앓는 환자에 대해 통상적으로 사용되고 잘 허용되는 치료 요법이고, III 상 연구에서 17%, 25%, 29%, 32% 및 37%의 객관적 반응률을 제공한다. 문헌 [Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98; Kelly K. et al. J Clin Oncol. 2001;19:3210-3218; Herbst R.S. et al. J Clin Oncol. 2004;22:785-794; Scagliotti G.V. et al. J Clin Oncol. 2002;20:4285-4291; Lilenbaum R.C. et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO), June 2002. Abstract 2]을 참조한다. 상기 요법과 연관된 독성은 개별적으로 탁솔® 및 카르보플라틴에 연관된 것들과 본질이 유사하고, 조합은 새롭거나 예상 밖의 독성을 나타내지 않았다. 효능 파라미터는 4주 중 3주 동안 매주 탁솔® 100 mg/m2 + 카르보플라틴 AUC = 6, 및 3주 사이클 각각의 제1일의 탁솔® 100 mg/m2 및 카르보플라틴 AUC = 6 사이에 유사하였다. 문헌 [Belani et al. J Clin Oncol. 2008;26(3):468-473]을 참조한다.
카르보플라틴/탁솔®을 다른 더블릿(doublet) (시스플라틴/ 탁솔® 대 시스플라틴/겜시타빈 대 시스플라틴/도세탁셀 대 카르보플라틴/탁솔®)과 비교하는 최근의 III상 연구에서 모든 조합이 유사한 효능을 갖는 것으로 나타났다. 문헌 [Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98]을 참조한다. 그러나, 그의 보다 유리한 안전성 프로파일 때문에, 동부 공동 종양학 그룹 (ECOG)은 카르보플라틴/탁솔®을 후속적 연구를 위한 기준 요법으로 선택하였다. 문헌 [Schiller J.H. et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98]을 참조한다.
탁솔® (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Co.), 뉴저지주 프린스턴)은 화학요법 활성제 파클리탁셀을 함유한다. 파클리탁셀은 미세관의 빌딩 블록인 튜불린의 β-서브유닛에 결합하여, 미세관 구조의 과다안정화를 유발한다. 생성된 파클리탁셀/미세관 구조는 분해될 수 없고, 따라서 유사분열을 정지시키고, 혈관신생을 억제한다. 파클리탁셀이 고도로 소수성이기 때문에, 상업적으로 입수가능한 제제는 비경구 투여를 가능하게 하기 위해 합성 용매를 포함한다: 탁솔®은 크레모포르(Cremophor)® EL (폴리에틸화 피마자 오일) 및 에탄올의 조합물을 파클리탁셀 비히클로서 포함한다.
탁솔®에서 사용된 용매는 그의 고유의 부정적인 특성으로 인해 주요 관심을 일으킨다. 최근의 데이터는 크레모포르가 탁솔®로 치료된 환자에서 관찰되는 중증 독성에 직접적으로 기여하는 생물학적 및 약리학적 활성 화합물임을 보여준다. 잘 특성화된 용매-관련 독성 중에 중증 과민 반응 (스테로이드 예비투약으로도 치사성일 수 있음); 히스타민 방출; 및 장기간의, 종종 비가역적인, 탈수초화 및 축삭 변성과 관련된 말초 신경병증이 존재한다. 문헌 [Gelderblom H. et al. Eur J Cancer. 2001;37:1590-8. Review; Lorenz W. et al. Agents and Actions 1977;7:63-67; Weiss R.B. et al. J Clin Oncol. 1990;8:1263-1268]을 참조한다. 또한, 이들 가용화제는 혈장 구획에서 형성된 미셀 내의 활성 약물의 포획으로 인해 효능에 불리하게 영향을 미친다. 문헌 [ten Tije A.J. et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:665-85. Review]을 참조한다. 이러한 포획은 약물 약동학 (PK)을 변형시켜, 고도로 증가된 전신 약물 노출, 감소된 약물 클리어런스, 비선형 PK, 및 용량-의존성 항종양 활성의 결여를 유도한다. 문헌 [ten Tije A.J. et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:665-85. Review; Winer E. et al. Proceedings of ASCO 1998, Vol 17, Abstract 388; Sparreboom A. et al. Cancer Res.1999; 59(7):1454-1457; van Tellingen O. et al. Br J Cancer. 1999;81:330-5]을 참조한다. 약물 포획은 탁산 뿐만 아니라 공동 투여된 약물 (예를 들어, 안트라시클린, 백금 화합물)에 또한 영향을 미치고, 따라서 조합 요법의 디자인에서 중요한 고려사항이다. 문헌 [ten Tije A.J. et al. Clin Pharmacokinet. 2003;42:665-85. Review]을 참조한다.
최근의 데이터가 탁솔®에서 사용된 용매가 탁솔®을 포함하는 화학요법의 효능 및 독성 프로파일에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타냈기 때문에, 새로운 파클리탁셀 제제가 개발되었다. Nab-파클리탁셀 (ABI-007 또는 아브락산(Abraxane)®; 아브락시스 바이오사이언스(Abraxis BioScience), 캘리포니아주 로스앤젤레스)은 생리 염수에 현탁된 평균 크기 대략 130 nm의 신규 용매-무함유 비-결정질 무정형 알부민-결합 파클리탁셀 입자이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 및 7,820,788 및 또한 미국 특허 번호 8,034,375를 참조한다. Nab-파클리탁셀은 입자 기술을 도입하여 인간에서의 친지성 분자의 천연 담체인 알부민의 독특한 특성을 활용한 새로운 항암제 부류 중 최초이다. Nab-파클리탁셀은 알부민 수용체 (gp60)/카베올린-1 (CAV1) 경로를 이용하여 높은 종양내 파클리탁셀 축적을 달성한다. 문헌 [Desai et al. Clin Cancer Res 2006; 12(4):1317-1324]을 참조한다. Nab-파클리탁셀은 감소된 독성, 보다 큰 투여 용이성, 보다 짧은 약물 주입 시간, 및 과민 반응의 회피와 관련하여 탁솔®에 비해 장점이 있다.
Nab-파클리탁셀은, 1선 요법으로서 43명의 NSCLC 환자에게 3주마다 260 mg/m2 용량으로 투여시 16%의 객관적 반응률을 유발하였고, 이 때 추가의 49% 환자가 질환 제어 (적어도 16주 동안 안정 질환 + 객관적 반응으로 정의됨)를 달성하였으며, 내약성이 우수하였고, 환자에서 치료 과정 동안 어느 시점에서도 어떠한 4등급 독성도 발생하지 않았다. 문헌 [Green M.R. et al. Ann Oncol. 2006;17:1263-8]을 참조한다. Nab-파클리탁셀을 40명의 IV기 NSCLC를 앓는 노령 환자 (연령 중앙값 70세)에게 3주 동안 매주 125 mg/m2의 용량으로 제공한 후 1주 중단시 객관적 반응 및 질환 제어율은 각각 30% 및 50%였다. 문헌 [Rizvi N.A. et al. J Clin Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 7105]을 참조한다.
높은 단독요법 반응률이 III상 시험에서 상가 효능을 유발하는 것은 차치하더라도 유의하게 더 높은 조합 요법 반응률로 반드시 전환되는 것도 아니다. 문헌 [Lynch et al. J Clin Oncol. 2010;28(6):911-917]을 참조한다 ("12회 초과의 III상 시험은 백금 더블릿과 조합된 표적화된 접근법을 조사하는데 실패했다.")
탁솔®과 비교하여 개선된 객관적 반응률을 고려하여, Nab-파클리탁셀을 카르보플라틴과 조합하여 NSCLC에서의 효능 및 독성을 평가하였다. 카르보플라틴 (AUC 6) + Nab-파클리탁셀 3주마다 225 내지 340 mg/m2 용량으로 치료된 환자 100명에서, 전체적인 반응률은 27％였고 (문헌 [Hawkins M.J. et al. J Clin Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 7132] 참조), NSCLC를 앓는 환자에서 카르보플라틴과 조합하여 매주 100 mg/m2 Nab-파클리탁셀을 사용하여 50％ 반응률이 보고되었다 (문헌 [Allerton J.P. et al. J Clin Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: 7127] 참조). 또한, 또 다른 연구에서, 카르보플라틴과 조합하여 Nab-파클리탁셀을 매주 제공한, 선암종이 조직학적으로 확인된 NSCLC를 앓는 환자는 59％ ORR을 달성한 한편, 편평 세포 암종이 조직학적으로 확인된 NSCLC를 앓는 환자는 39％ ORR을 달성하였다. 문헌 [Socinski M.A. et al. IASLC, 13th Word Conference on Lung Cancer. San Francisco, CA; July 31-August 4, 2009]을 참조한다.
NSCLC가 다양한 암이고, 이 때 치료 및 생존 결과가 악성종양의 조직학 및 NSCLC의 분자 프로파일에 종종 의존적이라는 추가적인 데이터가 나타나고 있다. 예를 들어, 기질성 SPARC (또한 오스테오넥틴 및 BM40으로 공지됨)와 저산소증/산도의 마커 및 기질성 SPARC와 비소세포 폐암의 불량한 예후의 유의한 연관이 생존 분석에서 기존에 제시되었다. 문헌 [Koukourakis et al. Cancer Research. 2003. 63:53756-5380]을 참조한다. 또한, 기존의 연구는 조직학이 임상 반응에 대한 중요한 예측인자일 수 있음을 또한 나타냈다. 시스플라틴 + 겜시타빈을 시스플라틴 + 페메트렉세드와 비교하는 NSCLC III상 시험에서, 예를 들어 선암종 및 대세포 암종을 앓는 환자에서의 시스플라틴 및 페메트렉세드의 사용이 시스플라틴 및 겜시타빈 요법보다 유의하게 더 양호한 생존을 유발한 한편, 편평 세포 암종에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 문헌 [Scagliotti et al. J Clin Oncol. 2008; 26(21)3543-3551]을 참조한다. 폐의 편평 세포 암종은 원발성 폐암의 1/3을 차지하고, 불량한 예후의 통상적인 악성 종양이다. 편평 세포 암종에서, 진행된 병리학적 단계 및 불량한 예후가 증가된 카베올린-1 발현과 상호관련되었다. (Yoo et al. Lung Cancer. 2003 42:195-202.)
NSCLC를 치료하기 위한 새로운 접근법의 계속된 평가가 NSCLC를 앓는 환자의 생존 및 삶의 질을 증가시키기 위해 반드시 필요하다.
본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 간단한 요약
(a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 (이하에 "나노입자 조성물" 또는 "파클리탁셀 나노입자 조성물"로 또한 지칭됨)의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 개체는 당뇨병 (또는 상승된 혈액 글루코스 수준)을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 개체는 당뇨병 (또는 상승된 혈액 글루코스 수준)을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 개체는 당뇨병 (또는 상승된 혈액 글루코스 수준)을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 개체는 당뇨병 (또는 상승된 혈액 글루코스 수준)을 앓고 적어도 4개의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종 (즉, 표피양 암종), 대세포 암종, 선암종, 선편평상피 암종, 다형성, 육종양 또는 육종성 요소가 있는 암종, 카르시노이드 종양 또는 타액선 암종이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 잠복 종양, 0기 종양, I기 종양, II기 종양, IIIA기 종양, IIIB기 종양 또는 IV기 종양이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 초기 NSCLC, 비-전이성 NSCLC, 원발성 NSCLC, 진행성 NSCLC, 국부 진행성 NSCLC, 전이성 NSCLC, 완화 상태의 NSCLC 또는 재발성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 국부 절제가능한, 국부 절제불가능한, 또는 절제불가능한 것이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC, PS 0-1 및 FEV 1 >800 ml이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법 또는 2선 요법으로서 NSCLC를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료될 개체는 VEGF-지향 요법에 부적합하고, 예를 들어 베바시주맙으로의 치료에 부적합하다. 일부 실시양태에서, 개체는 VEGF 지향 요법으로부터 출혈 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 약 50 내지 약 125 mg/m2 (예를 들어, 50 mg/m2, 75 mg/m2 또는 100 mg/m2)이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 (예를 들어, AUC=3, AUC=4.5 또는 AUC=6)이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 내지 약 125 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 75 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=4.5이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=3이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 200 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 혈청 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 130 nm)의 평균 크기를 갖고, 조성물 중의 인간 알부민 및 파클리탁셀의 중량비는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 파클리탁셀의 알부민 안정화 나노입자 제제 (Nab-파클리탁셀 (아브락산®))를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)이다.
일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 DNA에 공유결합하고, 가닥을 가교시키고, DNA 합성을 억제하고/거나 전사를 억제한다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 시스플라틴이다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 순차적으로 투여되거나, 공동으로 투여되거나, 또는 동시에 투여된다.
본원에 기재된 방법은 하기 목적 중 임의의 하나 이상에 대해 사용될 수 있다: NSCLC의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것, NSCLC의 진행을 지연시키는 것, NSCLC를 앓는 환자에서 종양 크기를 축소하는 것, NSCLC 종양 성장을 억제하는 것, 전체 생존을 연장시키는 것, 무진행 생존을 연장시키는 것, NSCLC 종양 전이를 예방하거나 또는 지연시키는 것, 기존의 NSCLC 종양 전이를 감소시키는 것 (예컨대 근절시키는 것), 기존의 NSCLC 종양 전이의 발생 또는 부하를 감소시키는 것, 또는 NSCLC의 재발을 예방하는 것.
따라서, 예를 들어 본 발명은 (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 3주마다 1회 투여되는 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 3주마다 1회 투여되는 AUC=6이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 3주마다 1회 투여되는 AUC=6이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1선 요법으로서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고 카르보플라틴의 용량은 3주마다 1회 투여되는 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 진행성 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1선 요법으로서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고 카르보플라틴의 용량은 3주마다 1회 투여되는 AUC=6이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 진행성 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1선 요법으로서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고 카르보플라틴의 용량은 3주마다 1회 투여되는 AUC=6이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 진행성 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 또한 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료될 개체는 VEGF-지향 요법에 부적합하고, 예를 들어 베바시주맙으로의 치료에 부적합하고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 개체는 VEGF지향 요법으로부터 출혈 위험이 있다.
또한, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량, 및 c) 방사선 (예를 들어 흉부 방사선)을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 20 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 40 mg/m2)이고, 백금-기재 작용제의 용량은 매주 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 (예를 들어, AUC=2)이고, 흉부 방사선은 공동으로 3D 입체조형 또는 강도-조절 기술에 의한 약 25 내지 약 40회 (예를 들어, 약 33회) 분할량이고, 개체는 당뇨병을 앓고 있고/거나, 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 70세인, 개체 (예를 들어, 인간)에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량, 및 c) 방사선 (예를 들어 흉부 방사선)을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 20 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 40 mg/m2)이고, 백금-기재 작용제의 용량은 매주 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 (예를 들어, AUC=2)이고, 흉부 방사선은 공동으로 3D 입체조형 또는 강도-조절 기술에 의한 약 25 내지 약 40 (예를 들어, 약 33)인 개체 (예를 들어, 인간)에서 NSCLC를 치료하는 방법은 강화 요법(consolidation therapy)을 추가로 포함하며, 여기서 강화 요법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 내지 약 125 mg/m2 (예를 들어, 50 mg/m2, 75 mg/m2 또는 100 mg/m2)이고, 카르보플라틴의 용량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 (예를 들어, AUC=3, AUC=4.5 또는 AUC=6)이고, 개체는 당뇨병을 앓고 있고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 70세이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC, PS 0-1 및 FEV 1 >800 ml이다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다.
또한, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료는 (i) 당뇨병을 앓고 있음, (ii) 4개 이상의 전이 부위가 있음, 및 (iii) 적어도 약 70세임으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는 개체에 기초하는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료는 추가로 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는 NSCLC에 기초한다.
또한, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이며, 단 개체는 (i) 당뇨병을 앓고 있고/거나, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 (iii) 적어도 약 70세인 것으로 밝혀졌고, 치료는 i) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 백금-기재 작용제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 추가로 (a) 편평 세포 암종, (b) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (c) 차별적인 수준의 SPARC, (d) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (e) 차별적인 수준의 종양 산도, (f) 차별적인 수준의 gp60, (g) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (h) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (i) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (j) 차별적인 Kras 돌연변이, (k) 종양-연관 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (l) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한, (a) 개체가 (i) 당뇨병을 앓고/거나, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 (iii) 적어도 약 70세인, NSCLC를 앓는 개체를 선택하고 (예를 들어, 확인하고); (b) 이에 따라 선택된 i) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NSCLC를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특징을 추가로 갖는다.
또한, NSCLC를 앓는 개체가, (i) 당뇨병을 앓고; (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고; (iii) 적어도 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 개체의 하나 이상의 특징을 평가하는 것을 포함하는 치료에 대해 반응하는지 여부를 평가하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 개체의 특징 중 하나 이상은 치료에 반응성일 것이며, 치료는 i) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 백금-기재 작용제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (a) 편평 세포 암종, (b) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (c) 차별적인 수준의 SPARC, (d) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (e) 차별적인 수준의 종양 산도, (f) 차별적인 수준의 gp60, (g) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (h) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (i) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (j) 차별적인 Kras 돌연변이, (k) 종양-연관 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (l) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NSCLC의 특징을 평가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
방법은 (A) (i) 당뇨병을 앓고; (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고; (iii) 적어도 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 개체의 하나 이상의 특징을 평가하는 것; 및 (B) 이러한 특징 중 하나 이상을 갖는 개체를 기준으로 하는 치료에 반응할 가능성이 있는 개체를 확인하는 것을 포함하는, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 b) 백금-기재 작용제를 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있는 NSCLC를 앓는 환자를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 NSCLC의 하나 이상의 특징을 평가하고; (B) (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 NSCLC의 하나 이상의 특징을 갖는 개체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체에 대해 NSCLC를 치료하는 치료 옵션을 선택하는 방법이 제공되며, 여기서 치료 옵션은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 b) 백금-기재 작용제를 포함하며, 방법은 (A) (i) 당뇨병을 앓고; (ii)는 4개 이상의 전이 부위를 갖고; (iii) 적어도 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 개체의 하나 이상의 특징을 평가하는 것; 및 (B) 이러한 특징 중 하나 이상을 갖는 개체를 기준으로 하는 치료 옵션을 선택하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 NSCLC의 하나 이상의 특징을 평가하고; (B) (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NSCLC의 특징을 갖는 개체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
(i) 당뇨병을 앓고 있음, (ii) 4개 이상의 전이 부위가 있음, 및 (iii) 적어도 70세임 중 하나 이상의 특징을 갖는 이러한 하위집단의 개체를 특징으로 하는 개별 하위집단을 치료하기 위한 조합 요법의 사용에 대해 표적 청중에게 통지하는 것을 포함하는, NSCLC 개별 하위집단에 사용하기 위한 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 b) 백금-기재 작용제를 포함하는 조합 요법을 마케팅하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 개별 하위집단은 추가로 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 NSCLC를 앓는 개체를 특징으로 한다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 차별적인 수준의 종양 산도는 차별적인 수준의 탄산 안히드라제-9 (CA-9) 및/또는 차별적인 수준의 LDH (예를 들어, LDH-5)에 의해 명백하다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 차별적인 수준의 저산소증 마커는 차별적인 수준의 HIF-1α, 차별적인 수준의 HIF-2α 및/또는 차별적인 수준의 배아성 연골세포 발현 유전자 1 (DEC-1)에 의해 명백하다.
상기 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기 또는 질환 또는 질환 진행의 증거의 측정가능한 감소, 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환, 무진행 생존의 증가 또는 연장, 전체 생존의 증가 또는 연장, 또는 독성의 감소를 유발한다.
상기 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 차별적인 수준은 정상 또는 대조군 세포, 주어진 환자 집단 또는 내부 대조군의 발현 수준과 비교하여 과다 발현 (높은 발현) 또는 저발현 (낮은 발현)이다. 일부 실시양태에서, 개체와 정상 환자 집단 사이에서, 개체와 상이한 NSCLC 조직학의 NSCLC 환자 집단 사이에서, 또는 개체와 동일한 NSCLC 조직학의 NSCLC 환자 집단 사이에서 수준이 비교된다.
일부 실시양태에서, 차별적인 수준은 종양 조직, 상기 종양에 인접한 정상 조직, 상기 종양에서 먼 정상 조직 또는 말초 혈액 림프구에서 결정된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종 (즉, 표피양 암종), 대세포 암종, 선암종, 선편평상피 암종, 다형성, 육종양 또는 육종성 요소가 있는 암종, 카르시노이드 종양 또는 타액선 암종이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, NSCLC는 잠복 종양, 0기 종양, I기 종양, II기 종양, IIIA기 종양, IIIB기 종양 또는 IV기 종양이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, NSCLC는 초기 NSCLC, 비-전이성 NSCLC, 원발성 NSCLC, 진행성 NSCLC, 국부 진행성 NSCLC, 전이성 NSCLC, 완화 상태의 NSCLC 또는 재발성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 국부 절제가능한, 국부 절제불가능한 또는 절제불가능한 것이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC, PS 0-1 및 FEV 1 >800 ml이다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법 또는 2선 요법으로서 NSCLC를 치료하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 약 50 내지 약 125 mg/m2 (예를 들어, 50 mg/m2, 75 mg/m2 또는 100 mg/m2)이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 약 AUC=2 내지 약AUC=6 (예를 들어, AUC=3, AUC=4.5 또는 AUC=6)이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 내지 약 125 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 75 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=4.5이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=3이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대, 약 200 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 혈청 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 130 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 중의 인간 알부민 및 파클리탁셀의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 파클리탁셀의 알부민 안정화 나노입자 제제 (Nab-파클리탁셀 (아브락산®))를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)이다.
일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 DNA에 공유결합하고, 가닥을 가교시키고, DNA 합성을 억제하고/거나 전사를 억제한다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 시스플라틴이다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 순차적으로 투여되거나; 공동으로 투여되거나 또는 동시에 투여된다.
본원에 기재된 방법에 유용한 조성물 (예컨대 제약 조성물), 의약, 키트 및 단위 투여량이 또한 제공된다.
본 발명의 이들 및 다른 측면 및 이점은 후속되는 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본원에 기재된 다양한 실시양태의 특성 중 하나, 일부 또는 전부가 조합되어 본 발명의 다른 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 b) 백금-기재 작용제 (예컨대 카르보플라틴)를 투여하는 것에 의해 NSCLC를 치료하는 조합 요법의 방법을 제공한다.
한 측면에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 방법에 유용한 조성물 (예컨대 제약 조성물), 의약, 키트 및 단위 투여량이 또한 제공된다.
정의
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯하여 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 질환으로 인해 발생하는 하나 이상의 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화 (예를 들어, 질환 악화의 예방 또는 지연), 질환 확산 (예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연, 질환 재발의 예방 또는 지연, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선, 질환 완화 (부분 또는 전체)의 제공, 질환 치료에 필요한 하나 이상의 다른 의약 용량의 감소, 질환 진행의 지연, 삶의 질 증가 및/또는 생존 연장. NSCLC의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 또한 포괄된다. 본 발명의 방법은 치료의 이들 측면 중 어느 하나 이상을 고려한다.
용어 "개체"는 포유동물을 지칭하며, 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 NSCLC 발생 위험이 있는 인간 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환을 가질 수 있거나 가지지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 이전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 본원에 기재된, NSCLC 발생과 상관관계를 갖는 측정가능한 파라미터인 소위 하나 이상의 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자들 중 하나 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 암이 발생할 확률이 더 높다.
"보조 세팅"은 개체가 NSCLC의 병력이 있었고, 수술 (예를 들어, 수술 절제), 방사선요법 및 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 요법에 대해 (반드시는 아니지만) 일반적으로 반응성이었던 임상 세팅을 지칭한다. 그러나, NSCLC의 병력 때문에, 이들 개체는 질환 발생의 위험이 있는 것으로 간주된다. "보조 세팅"에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 지칭한다. 위험의 정도 (예를 들어, 보조 세팅에서의 개체가 "고위험" 또는 "저위험"으로 간주되는 경우)는 여러 인자, 가장 통상적으로는 최초로 치료되었을 때의 질환의 정도에 따라 달라진다.
"신보조 세팅"은 방법이 주요/결정적 요법 전에 수행되는 것인 임상 세팅을 지칭한다.
본원에 사용된, NSCLC 발생의 "지연"은 질환의 연기, 저지, 둔화, 지체, 안정화 및/또는 발생 연기를 의미한다. 이러한 지연은 치료할 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 다양한 기간일 수 있다. 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발생하지 않는 예방을 포괄할 수 있다. NSCLC의 발생을 "지연시키는" 방법은 방법을 이용하지 않는 것과 비교했을 때, 소정의 시간 틀에서 질환 발생 확률을 감소시키고/거나 소정의 시간 틀에서 질환 정도를 감소시키는 방법이다. 전형적으로 이러한 비교는 통계학적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구를 기초로 한다. 컴퓨터 축 단층촬영 (CAT 스캔), 자기 공명 영상화 (MRI), 복부 초음파, 응고 시험, 동맥조영, 또는 생검을 포함하나 이에 제한되지 않는 표준 방법을 이용하여 NSCLC 발생이 검출가능할 수 있다. 발생은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 NSCLC 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발, 개시를 포함한다.
본원에 사용된 "조합 요법"은 제1 작용제가 또 다른 작용제와 함께 투여되는 것을 의미한다. "와 함께"는 하나의 치료 양식에 더하여 또 다른 치료 양식을 투여하는 것, 예컨대 동일한 개체에게 본원에 기재된 나노입자 조성물을 투여하는 것에 더하여 다른 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, "와 함께"는 개체에게 하나의 치료 양식을 전달하기 전, 그 동안 또는 그 후에 또 다른 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다. 이러한 조합은 단일 치료 요법 또는 요법들의 일부인 것으로 간주된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 그의 증상 중 하나 이상을 개선, 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. NSCLC와 관련하여, 유효량은 종양 축소를 야기하고/거나 종양 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제함) 또는 NSCLC에서의 다른 원치않는 세포 증식을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 NSCLC의 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. NSCLC의 경우에, 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) NSCLC 세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 NSCLC 암세포 침윤을 어느 정도 억제, 지체, 둔화시키고, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제할 수 있고/거나 (즉, 어느 정도 둔화시키고, 바람직하게는 정지시킴); (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시킬 수 있고/거나; (vii) NSCLC와 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "동시 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5 또는 1분 중 어느 하나 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 및 제2 요법이 동시에 투여되는 경우에, 제1 및 제2 요법은 동일한 조성물 내에 함유될 수 있거나 (예를 들어, 제1 및 제2 요법 둘 다를 포함하는 조성물), 또는 개별 조성물들 내에 함유될 수 있다 (예를 들어, 한 조성물 내에 제1 요법이, 또 다른 조성물 내에 제2 요법이 함유됨).
본원에 사용된 용어 "순차적 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 초과, 예컨대 약 20, 30, 40, 50, 60분 또는 그 초과 중 어느 하나 초과의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법 또는 제2 요법 중 어느 쪽이든 먼저 투여될 수 있다. 제1 및 제2 요법은 동일한 또는 상이한 패키지 또는 키트 내에 포함될 수 있는 개별 조성물들 내에 함유된다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법의 투여와 제2 요법의 투여가 서로 중첩되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 상용성인"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은 물질을 의미하고, 예를 들어 이러한 물질은 어떠한 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과도 야기하지 않으면서 또는 자신이 함유되는 조성물의 다른 성분들 중 어느 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 제약 조성물 내로 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 시험 및 제조 시험의 요구 표준을 충족시키고/거나 미국 식품 의약품국에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함된다.
본원에 사용된 "유해 사례" 또는 "AE"는 시판 제약 제품을 투여받은 환자, 또는 임상시험용 또는 비-임상시험용 제약 작용제를 투여받은 임상 시험에 참여 중인 환자에서의 임의의 원치 않는 의학적 사건을 지칭한다. AE는 환자의 치료와 반드시 인과 관계를 갖는 것은 아니다. 따라서, AE는 의약품에 관련되는 것으로 고려되는지 아닌지 여부에 관계 없이, 의료 제품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후, 증상 또는 질환일 수 있다. 많은 AE가 환자의 기저 악성종양의 진행에 관련될 수 있다. AE는 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 기존 질병의 악화; 기존 간헐성 사례 또는 상태의 빈도 또는 강도의 증가; 연구 시작 전에 존재하였을 수 있지만 연구 약물 투여 후에 검출되거나 또는 진단된 상태; 및 기준선에서 존재하였고 연구 시작 후에 악화된 지속성 질환 또는 증상. AE는 일반적으로 다음을 포함하지 않는다: 의학적 또는 외과적 절차 (예를 들어, 수술, 내시경검사, 발치, 또는 수혈); 그러나 상기 절차를 초래한 상태는 유해 사례임; 악화되지 않은, 연구 시작시에 존재하거나 또는 검출된 기존 질환, 상태 또는 실험실 이상; 부적당한 의학적 사건과 관련되지 않은, 선택적 목적으로 수행된 입원 또는 절차 (예를 들어, 미용 또는 선택적 수술을 위한 입원 또는 사회적/편의 입원); 개체의 상태에 대해 예상되는 것보다 더 중증인 것을 제외한, 연구 중인 질환 또는 이러한 질환과 관련된 징후/증상; 및 어떠한 임상 신호 또는 증상도 없는 연구 약물의 과용량.
본원에 사용된 "심각한 유해 사례" 또는 (SAE)는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 용량에서의 임의의 원치 않는 의학적 사건을 지칭한다: a) 치명적이거나; b) 생명을 위협하거나 (발생한 사례로부터의 즉각적인 위험 또는 사망으로 정의됨); c) 지속적 또는 유의한 장애 또는 불능을 유발하거나; d) 입원환자의 입원을 요구하거나 또는 기존의 입원을 연장하거나 (예외: 연구 동안 악화되지 않은 기존 상태의 선택적 치료를 위한 입원은 유해 사례로 간주되지 않는다. 입원 동안 발생한 합병증은 AE이고, 합병증으로 입원이 연장되는 경우 그 사례는 심각한 것이다); e) 의약을 투여받은 환자의 자손에서 선천성 이상/출생 결함이 있거나; 또는 f) 환자를 위태롭게 할 수 있거나, 또는 환자의 기저 질환과 명백하게 관련이 없는 한 상기 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 개입을 필요로 할 수 있는, 상기 정의에 포함되지 않은 상태. "효능 결핍" (진행성 질환)은 AE로 고려되지 않는다. 효능 결핍으로부터 유래되는 징후 및 증상 또는 임상 후유증은 이들이 AE 또는 SAE 정의를 충족시키는 경우에 보고되어야 한다.
하기 정의를 사용하여 표적 병변을 기초로 한 반응을 평가할 수 있다: "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭하고; "부분 반응" 또는 "PR"은 표적 병변의 기준선 최장 직경 합계 (SLD)을 기준으로 하여 SLD에서의 적어도 30% 감소를 지칭하고; "안정 질환" 또는 "SD"는 치료를 시작한 이래의 최저점 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 PR에 부합하는데 충분하지 않은 축소 또는 PD에 부합하는데 충분하지 않은 증가를 지칭하고; "진행성 질환" 또는 "PD"는 치료를 시작한 이래로 기록된 최저점 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 SLD에서의 적어도 20% 증가, 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재를 지칭하고; "평가할 수 없음" 또는 "UE"는 측정되지 않았거나 또는 평가할 수 없어서 해당 시점에 대해 이러한 특정 종양의 상태를 결정할 수 없음에 이르는, 기준선에서 존재하는 표적 병변을 지칭하고 (한 시점에 SLD를 결정할 수 없고, PD에 대한 규칙이 적용되지 않으면 CR, PR 또는 SD의 반응을 해당 시점에 배정할 수 없고, 이 시점의 반응은 UE일 것이다); "적용 가능하지 않음" 또는 "NA"는 기준선에서 표적 병변이 확인되지 않았음을 지칭하고 (기준선에서 표적 병변이 확인되지 않은 환자는 반응에 대해 평가할 수 없다. 이들 환자는 진행에 대해서만 평가될 것이다); "수행되지 않음" 또는 "ND"는 해당 시점에 표적 병변을 평가하기 위한 스캔이 수행되지 않았음을 지칭한다.
반응 평가의 하기 정의는 비-표적 병변을 평가하는데 사용될 수 있다: "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 비-표적 병변의 소멸을 지칭하고; "안정 질환" 또는 "SD"는 CR 또는 PD에 부합하지 않는 하나 이상의 비-표적 병변의 지속을 지칭하고; "진행성 질환" 또는 "PD"는 기존 비-표적 병변(들)의 "명확한 진행"을 지칭하거나, 또는 하나 이상의 새로운 병변(들)의 출현이 진행성 질환으로 간주되고 (대상체에 대한 PD가 한 시점에 대해 오직 비-표적 병변(들)의 진행을 기초로 평가되려면, 추가의 기준이 충족될 필요가 있다. 이러한 경우의 PD의 평가가 이루어지는 병변(들)은 기준선 (또는 최저점)으로부터 회고적으로 평가되어야 하고, 해당 시점과 비교되어야 한다. 이러한 경우의 비-표적 병변(들)의 PD는 진행 시점에 병변(들)의 SLD가 20% 이상만큼 증가하였고, 병변(들)의 치수가 최장 치수 (LD)에서 10mm 이상인 경우에 평가될 수 있다. 비-표적 병변(들)이 기재된 바와 같은 정량적 기준을 만족시키지 않았으면, 이는 진행된 것으로 평가되지 않을 것이다. 흉막액, 복수, 심막 삼출액 및 다른 유체 수집물에 대해서는, 다른 점에서는 안정한 또는 반응하는 대상체에서 유체 증가가 500 cc를 초과하는 것으로 추정되며, 이것이 방사선사진에 의해 확인된 양성 원인에 기인한 것이 아닌 경우, 진행으로 평가되었다.); "평가할 수 없음" 또는 "UE"는 측정되지 않았거나 또는 평가할 수 없어서 해당 시점에 대해 이러한 특정 종양의 상태를 결정할 수 없음에 이르는, 기준선에서 존재하는 비-표적 병변을 지칭하고; "적용 가능하지 않음" 또는 "NA"는 기준선에서 비-표적 병변이 확인되지 않았음을 지칭하고; "수행되지 않음" 또는 "ND"는 표적 병변을 평가하기 위한 스캔이 해당 시점에 수행되지 않았음을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료를 시작할 때" 또는 "기준선"은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물; 및 b) 백금-기재 작용제를 포함하는 치료에 대한 제1 노출의 시점 또는 그 전을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "치료를 시작할 때" 또는 "기준선"은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물; 및 b) 백금-기재 작용제를 포함하는 치료의 약 6개월, 3개월, 2개월, 1개월 또는 수일 전 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, "치료를 시작할 때"는 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물; 및 b) 백금-기재 작용제를 포함하는 치료에 대한 제1 노출의 직전 또는 그와 동시이다.
본원에 사용된 "을 기준으로 하여"는 본원에 기재된 바와 같은 환자 특성을 평가, 결정 또는 측정하는 것 (및 바람직하게는 치료를 받는데 적합한 환자를 선택하는 것)을 포함한다. 본원에 기재된 치료 방법의 투여, 또는 본원에 기재된 치료 방법의 선택에 대해 개체의 특징이 "기준으로 사용된" 경우에, 개체의 특징을 치료 전 및/또는 동안 평가하고, 획득된 결과를 (a) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; 또는 (g) 임상 이익의 가능성 예측 중 임의의 것을 임상의에 의해 평가하는데 사용한다.
본원에 사용된 "반응할 가능성" 또는 "반응성"은 종양 크기 또는 질환 또는 질환 진행의 증거에서의 측정가능한 감소, 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환, 무진행 생존의 증가 또는 연장, 또는 전체 생존의 증가 또는 연장으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는, 임의의 종류의 임상 또는 비-임상 개선 또는 양성 반응을 지칭한다.
"무진행 생존" (PFS)은 암이 성장하지 않는 치료 동안 및 치료 후의 시간의 길이를 나타낸다. 무진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 겪은 시간의 양, 뿐만 아니라 환자가 안정 질환을 겪은 시간의 양을 포함한다.
요법에 대한 "완전 반응" (CR)은 종양 및 모든 질환 증거가 소멸된, 평가가능하지만 측정불가능한 질환을 갖는 환자를 정의한다.
요법에 대한 "부분 반응" (PR)은 완전 반응보다 적은 임의의 반응을 가지는 환자가 단순하게 부분 반응을 나타냄으로 분류되었음을 정의한다.
"안정 질환" (SD)는 환자가 안정적인 것을 나타낸다.
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 값 또는 파라미터에 대해 언급되는 "약"은 해당 값 또는 파라미터 자체에 대해 지시된 변화를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수형은 문맥상 달리 분명하게 언급되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 평가되고/거나, 치료를 위해 선택되고/거나, 치료를 받는 개체는 이러한 활동을 필요로 하는 개체이다.
NSCLC를 치료하는 방법
본 발명은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며 여기서 개체는 (i) 당뇨병을 앓고/거나, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 (iii) 적어도 약 70세인, 개체 (예를 들어, 인간)에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며 여기서 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며 여기서 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며 여기서 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며 여기서 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며 여기서 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며 여기서 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 상기 방법에 따른 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다.
본원에서의 방법은 다수의 조직학적 유형의 NSCLC에 적용가능하다. NSCLC는 편평 세포 암종 (즉, 표피양 암종), 대세포 암종, 선암종, 선편평상피 암종, 다형성, 육종양 또는 육종성 요소가 있는 암종, 카르시노이드 종양 또는 타액선 암종일 수 있다. 일부 실시양태에서 NSCLC는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 편평 세포 암종은 유두상, 투명 세포, 소세포, 또는 기저세포양 암종이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 선암종이다. 일부 실시양태에서, 선암종은 선방, 유두상, 세기관지폐포 암종 (예를 들어, 비점액성, 점액성, 혼합된 점액성 및 비점액성 또는 불확정 세포 유형), 뮤신을 갖는 고체 암종, 혼합된 하위유형을 갖는 선암종, 고분화 태아 선암종, 점액성 (콜로이드) 선암종, 점액성 낭선암종, 인환 선암종 또는 투명 세포 선암종이다. 일부 실시양태에서, 대세포 암종은 대세포 신경내분비 암종, 복합 대세포 신경내분비 암종, 기저세포양 암종, 림프상피종-유사 암종, 투명 세포 암종 또는 횡문근양 표현형의 대세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 다형성, 육종양, 또는 육종성 요소가 있는 암종은 스핀들 및/또는 거대 세포가 있는 암종, 방추 세포 암종, 거대 세포 암종, 암육종 또는 폐 모세포종이다. 일부 실시양태에서, 타액선 유형의 암종은 점액표피양 암종 또는 선양 낭성 암종이다.
본원에서 임의의 방법의 NSCLC는 잠복 종양, 0기 종양, I기 종양 (IA기 (T1, N0, M0) 또는 IB기 (T2, N0, M0)), II기 종양 (IIA기 (T1, N1, M0) 및 IIB기 (T2, N1, M0)), IIIA기 종양 (T1, N2, M0, T2, N2, M0, T3, N1, M0, 또는 T3, N2, M0), IIIB기 종양 (임의의 T, N3 M0 또는 T4, 임의의 N, M0) 또는 IV기 종양 (임의의 T, 임의의 N, M1)일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, NSCLC는 초기 NSCLC, 비-전이성 NSCLC, 원발성 NSCLC, 진행성 NSCLC, 국부 진행성 NSCLC, 전이성 NSCLC, 완화 상태의 NSCLC 또는 재발성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 국부 절제가능한, 국부 절제불가능한 또는 절제불가능한 것이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 절제불가능한 IV기 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC, PS 0-1과 FEV 1 >800 ml이다.
본원에 제공된 방법은 보조 세팅에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 신보조 세팅에서 수행되며, 즉 방법은 1차/결정적 요법 전에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 이전에 치료된 개체를 치료하는데 사용된다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 이전에 치료되지 않은 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법은 2선 요법으로 사용된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 조성물은 파클리탁셀 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자 중의 파클리탁셀은 알부민으로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 200 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제는 NSCLC 치료에 대해 상승작용 효과를 갖는다.
백금-기재 작용제는 DNA에 공유결합하고, 가닥을 가교시키고, DNA 합성을 억제하고/거나 전사를 억제한다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 시스플라틴이다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 약 50 내지 약 125 mg/m2 (예를 들어, 50 mg/m2, 75 mg/m2 또는 100 mg/m2)이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 (예를 들어, AUC=3, AUC=4.5 또는 AUC=6)이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 내지 약 125 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 75 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=4.5이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=3이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 40 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 매주 투여되는 약 AUC=2이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 순차적으로 투여되거나; 공동으로 투여되거나 또는 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 임의의 스테로이드 예비투약 없이 및/또는 G-CSF 예방 없이 투여된다.
예를 들어, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다.
일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 적어도 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 초과의 전이 부위를 갖고 적어도 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다.
일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다.
일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다.
일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®)은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®) 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다.
일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 AUC=6이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 AUC=6이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량; 및 (b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 AUC=6이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®)은 매주 투여되고, 카르보플라틴은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®) 및 카르보플라틴은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다.
또한, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다.
일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다.
일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다.
일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며 여기서 나노입자 조성물 중의 나노입자의 평균 크기가 약 200 nm 이하인 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다.
일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 용량은 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®)은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®) 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다.
일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, a) Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량 및 b) 카르보플라틴의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC는 편평 세포 암종이고, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®)의 유효량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 카르보플라틴의 용량은 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®)은 매주 투여되고, 카르보플라틴은 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, Nab-파클리탁셀 (아브락산®) 및 카르보플라틴은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 진행성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, NSCLC를 치료하는 방법은 방사선을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 흉부 방사선을 추가로 포함한다. 예를 들어, 개체 (예를 들어, 인간)에서 NSCLC를 치료하는 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자 (예컨대 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자, 예를 들어 Nab-파클리탁셀 (아브락산®))를 포함하는 조성물의 유효량; b) 백금-기재 작용제 (예컨대 카르보플라틴)의 유효량 및 c) 방사선 (예를 들어 흉부 방사선)을 개체에게 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 20 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 40 mg/m2)이고, 매주 투여되고, 백금-기재 작용제의 용량은 약 AUC=2 내지 AUC=6 (예를 들어, AUC=2)이고, 흉부 방사선은 3D 입체조형 또는 강도-조절 기술에 의한 약 25 내지 약 40회 (예를 들어, 약 33회) 분할량이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고 백금-기재 작용제는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 시간은 7주이고, 흉부 방사선은 공동이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자 (예컨대 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자, 예를 들어 Nab-파클리탁셀 (아브락산®))를 포함하는 조성물의 유효량; b) 백금-기재 작용제 (예컨대 카르보플라틴)의 유효량 및 c) 방사선 (예를 들어 흉부 방사선)을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체(예를 들어, 인간)에서 NSCLC를 치료하는 방법은 강화 요법을 추가로 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세이다. 일부 실시양태에서, 강화 요법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자 (예컨대 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자, 예를 들어 Nab-파클리탁셀 (아브락산®))를 포함하는 조성물의 유효량; b) 백금-기재 작용제 (예컨대 카르보플라틴)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세이다. 강화 요법의 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 내지 약 125 mg/m2 (예를 들어, 50 mg/m2, 75 mg/m2 또는 100 mg/m2)이고, 백금-기재 작용제의 용량은 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 (예를 들어, AUC=3, AUC=4.5 또는 AUC=6)이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 강화 요법은 2회 사이클을 포함한다. 일부 실시양태에서 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서 NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC, PS 0-1 및 FEV 1 >800 ml이다. 일부 실시양태에서, 백금 기재 작용제는 카르보플라틴이다.
a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자 (예컨대 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자, 예를 들어 Nab-파클리탁셀 (아브락산®))를 포함하는 조성물의 유효량, 및 b) 방사선 (예를 들어 흉부 방사선)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인, 개체 (예를 들어, 인간)에서 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에서 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 20 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 40 mg/m2)이고, 흉부 방사선의 용량은 3D 입체조형 또는 강도-조절 기술에 의한 약 25 내지 약 40회 (예를 들어, 약 33회) 분할량이다. 일부 실시양태에서, 치료 시간은 7주이고, 흉부 방사선은 공동이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC, PS 0-1 및 FEV 1 >800 ml이다.
a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자 (예컨대 알부민으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자, 예를 들어 Nab-파클리탁셀 (아브락산®))를 포함하는 조성물의 유효량, 및 b) 방사선 (예를 들어 흉부 방사선)의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인, 개체 (예를 들어, 인간)에서 NSCLC를 치료하는 방법이 본원에서 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 20 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 40 mg/m2)이고, 흉부 방사선의 용량은 3D 입체조형 또는 강도-조절 기술에 의한 약 25 내지 약 40회 (예를 들어, 약 33회) 분할량이다. 일부 실시양태에서, 치료 시간은 7주이고, 흉부 방사선은 공동이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 수술 불가능한 IIIA기 및/또는 IIIB기 NSCLC, PS 0-1 및 FEV 1 >800 ml이다.
본원에 기재된 방법은 NSCLC 치료의 다양한 측면에 유용하다. 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC 세포 증식 (예컨대 NSCLC 종양 성장)을 억제하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 세포 증식이 억제된다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC 종양 전이를 억제하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 전이가 억제된다. 일부 실시양태에서, 림프절로의 전이를 억제하는 방법이 제공된다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC 종양 크기를 감소시키는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양 크기는 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 감소된다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인, 개체에서 NSCLC의 무진행 생존을 연장하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 질환 진행까지의 시간을 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 중 어느 하나만큼 연장한다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인, NSCLC를 앓는 개체의 생존을 연장하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 또는 24개월 중 어느 하나만큼 개체의 생존을 연장한다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인, NSCLC를 앓는 개체에서 하나 이상의 증상을 완화하는 방법을 포함한다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, NSCLC를 앓는 개체에서 AE 및 SAE를 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 감소는 a) 탁솔® 및 b) 백금-기재 작용제를 개체에게 투여하는 것으로부터 유발된 AE 및 SAE와의 비교를 기준으로 하고, 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세이다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료 방법은 객관적 반응 (예컨대 부분적 반응 또는 완전한 반응)을 유발한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개선된 삶의 질을 유발한다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, NSCLC를 앓는 것으로 진단된 바 있거나 또는 NSCLC를 앓는 것으로 의심되는 개체 (예를 들어, 인간)는 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 또는 85세 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 여성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 NSCLC 중 임의의 유형을 앓는다. 일부 실시양태에서, 개체는 발견시 단일 병변을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 발견시 다발성 병변을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 기타 작용제 (예컨대 탁산의 비-나노입자 제제, 예를 들어, 탁솔® 또는 탁소테레®)로의 NSCLC의 치료에 저항성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 처음에 기타 작용제 (예컨대 탁산의 비-나노입자 제제, 예를 들어, 탁솔® 또는 탁소테레®)로의 NSCLC의 치료에 반응성이지만, 치료 후에 질환 진행되었다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 항혈관신생제 (예를 들어, 혈관신생 억제제)의 유효량의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 수니티닙 또는 소라페닙 토실레이트이다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg 중 어느 하나이다.
일부 실시양태에서, 개별 요법에서 일반적으로 사용되는 양과 비교하여 보다 낮은 양의 각각의 제약 활성 화합물이 조합 요법의 일부로 사용된다. 일부 실시양태에서, 임의의 개별 화합물을 단독으로 사용하는 것과 동일하거나 또는 더 큰 치료 이익이 조합 요법을 사용하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 동일하거나 또는 더 큰 치료 이익은 개별 요법에서 일반적으로 사용되는 양보다 적은 양 (예를 들어, 보다 적은 용량 또는 보다 덜 빈번한 투여 스케줄)의 제약 활성 화합물을 조합 요법으로 사용하여 달성된다. 예를 들어, 적은 양의 제약 활성 화합물의 사용은 화합물과 연관된 하나 이상의 부작용의 수, 중증도, 빈도 또는 지속시간에서의 감소를 유발할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 하기 목적 중 임의의 하나 이상에 대해 사용될 수 있다: NSCLC의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것, NSCLC의 진행을 지연시키는 것, NSCLC를 앓는 환자에서 종양 크기를 축소하는 것, NSCLC 종양 성장을 억제하는 것, 전체 생존을 연장시키는 것, 무진행 생존을 연장시키는 것, NSCLC 종양 전이를 예방하거나 또는 지연시키는 것, 기존의 NSCLC 종양 전이를 감소시키는 것 (예컨대 근절시키는 것), 기존의 NSCLC 종양 전이의 발생 또는 부하를 감소시키는 것, 또는 NSCLC의 재발을 예방하는 것.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 개체는 NSCLC와 연관된 하나 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 유전적으로 또는 달리 NSCLC가 발달할 소인이 있다 (예를 들어, 위험 인자를 가짐). 이들 위험 인자는 연령, 성별, 인종, 식이, 선행 질환의 병력, 전구 질환의 존재, 유전적 (예를 들어, 유전성) 고려사항, 및 환경적 노출 (예를 들어, 담배, 파이프, 또는 시가 흡연, 간접 흡연에 대한 노출, 라돈, 비소, 석면, 크로메이트, 클로로메틸 에테르, 니켈, 폴리시클릭 방향족 탄화수소, 라돈 자핵종, 기타 작용제, 또는 공기 오염)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, NSCLC의 위험이 있는 개체는, 예를 들어 NSCLC 앓은 적이 있는 친척을 갖는 개체, 및 그의 위험이 유전학적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체는 정상 개체와 비교하여 상승된 글루코스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병을 앓는다. 당뇨병은 혈액 글루코스 수준을 조절하는 능력의 상실을 특징으로 한다. 당뇨병은 일반적으로 밤새 금식한 후 혈액 글루코스 수준 (공복 혈장 글루코스 수준)을 결정함으로써, 또는 금식 후의 혈액 글루코스 수준 결정에 이어서 글루코스를 섭취하고 글루코스 투여 2시간 후에 혈액 글루코스를 측정함으로써 (글루코스 내성 검사) 진단된다. 당뇨병을 앓는 개체는 종종 장기간의 합병증, 에컨대 실명, 신부전 및 신경 손상을 겪는다. 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병이 발달할 유전적 또는 다른 소인이 있다 (예를 들어, 위험 인자를 가짐). 이들 위험 인자는 비만, 허리 사이즈, 췌장의 질환, 좌식 생활방식, 가족력, 임신성 당뇨병의 이전 병력, 고혈압을 앓음 (예를 들어 140/90 이상 측정됨), 35 초과의 HDL 또는 250 초과로 측정되는 트리글리세리드 수준의 비정상적 콜레스테롤을 가짐, 연령의 증가 및 민족성 (예를 들어, 아프리카계 미국인, 히스패닉/라티노, 미국 인디언족, 아시아계 미국인 또는 태평양 제도민)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 개체는 비만이다 (예를 들어, 30 이상의 BMI를 가짐). 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 7.0 mmol/l (126 mg/dl) (예컨대 적어도 약 8 mmol/l, 적어도 약 9 mmol/l, 적어도 약 10 mmol/l, 적어도 약 11 mmol/l, 적어도 약 12 mmol/l, 적어도 약 13 mmol/l, 적어도 약 14 mmol/l, 적어도 약 15 mmol/l, 적어도 약 16 mmol/l, 또는 약 16 mmol/l 초과)의 공복 혈장 글루코스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 글루코스 내성 검사에서와 같이 75 g 경구 글루코스 부하 2시간 후에 적어도 약 11.1 mmol (200 mg/dL) (예컨대 적어도 약 11.5 mmol/l, 적어도 약 12.0 mmol/l, 적어도 약 13.0 mmol/l, 적어도 약 14 mmol/l, 적어도 약 15 mmol/l, 적어도 약 16 mmol/l, 적어도 약 17 mmol/l, 적어도 약 18 mmol/l, 적어도 약 19 mmol/l, 적어도 약 20 mmol/l 또는 20 mmol/l 초과)의 혈장 글루코스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 두통, 집중 곤란, 흐린 시각, 빈뇨, 피로, 체중 감소, 느리게 치유되는 상처 및 염증, 및 위 및 장 문제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 고혈당증의 증상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 고혈당증의 증상 및 적어도 약 11.0 mmol/l (200 mg/dl) (예컨대 적어도 약 11.5 mmol/l, 적어도 약 12.0 mmol/l, 적어도 약 13.0 mmol/l, 적어도 약 14 mmol/l, 적어도 약 15 mmol/l, 적어도 약 16 mmol/l, 적어도 약 17 mmol/l, 적어도 약 18 mmol/l, 적어도 약 19 mmol/l, 적어도 약 20 mmol/l 또는 20 mmol/l 초과)의 임시 혈장 글루코스 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 임의의 1, 2, 3, 4개 이상의 본원에 기재된 특징을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 제I형 당뇨병을 앓는다. 제I형 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 또는 소아기-발병 당뇨병)은 췌장의 베타 세포의 자가면역 매개 파괴로 인한 인슐린 생산의 결핍으로부터 유발한다. 제I형 당뇨병을 앓는 환자는 낮거나 또는 검출불가능한 수준의 인슐린 또는 혈장 C-펩티드 (또한 관련 기술분야에 "가용성 C-펩티드"로 공지됨)에 의해 나타나는 거의 없거나 전혀 없는 인슐린 분비를 나타낸다. 제I형 당뇨병을 앓는 환자는 생존을 위해 매일 인슐린 투여가 필요하고, 케톤산증의 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 제II형 당뇨병을 앓는다. 제II형 당뇨병 (비-인슐린-의존성 당뇨병 또는 성인-발병 당뇨병)은 인슐린에 대한 비감수성으로부터 유발되고, 전세계 당뇨병의 90%를 차지한다. 제II형 당뇨병은 인슐린 작용 및 인슐린 분비의 장애를 특징으로 하며, 이들 중 어느 하나가 우세한 특징일 수 있다. 제II형 당뇨병 환자는 절대적이라기 보다는 상대적인 인슐린 결핍을 특징으로 하고, 인슐린 저항성이다. 이들 개체는, 적어도 초기에 및 종종 그들의 평생에 걸쳐, 생존을 위해 보충 인슐린 치료가 요구되지 않는다. 제II형 당뇨병은 당뇨병의 모든 사례의 90-95%를 차지하고, 다년간 진단되지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는, 또한 헤모글로빈 A1c, HbA1c 또는 글리코헤모글로빈 시험으로도 불리는 A1C 시험을 사용하여 당뇨병을 앓는 것으로 진단될 수 있다. A1C 시험은 일정 기간에 걸쳐 (예를 들어, 지난 3개월 동안) 인간의 혈액 글루코스의 평균 수준에 관한 정보를 제공하는 혈액 시험이다.
일부 실시양태에서, 개체는 4개 이상 (예컨대 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 전이 부위를 갖는다.
또한, a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료는 (i) 당뇨병을 앓고, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고, (iii) 적어도 약 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2 또는 3개)의 특징을 갖는 개체를 기준으로 하는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료는 추가로 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 중 어느 하나)의 특징을 갖는 NSCLC를 기준으로 한다.
개체에서 NSCLC를 치료하는 방법이며, 단 개체는 (i) 당뇨병을 앓고, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고, (iii) 적어도 약 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3개 중 어느 하나)의 특징을 갖고, 치료는 i) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 것으로 밝혀진 방법이 본원에서 추가로 제공된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 (a) 편평 세포 암종, (b) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (c) 차별적인 수준의 SPARC, (d) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (e) 차별적인 수준의 종양 산도, (f) 차별적인 수준의 gp60, (g) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (h) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (i) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (j) 차별적인 Kras 돌연변이, (k) 종양-연관 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (l) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 중 어느 하나)의 특징을 갖는 것으로 추가로 밝혀졌다.
또한, i) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 백금-기재 작용제의 유효량으로 치료된 개체에서 투여량을 조절하는 (예를 들어, 투여량을 감소시킴) 방법이며, 여기서 개체는 (i) 당뇨병을 앓고, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고, (iii) 적어도 약 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 또는 3개 중 어느 하나)의 특징을 갖는 것인 방법이 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, i) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 백금-기재 작용제의 유효량으로 치료된 개체에서 투여량을 조절하는 (예를 들어, 투여량을 감소시킴) 방법이며, 여기서 개체는 적어도 약 70세인 방법이 제공된다.
또한, (a) (i) 당뇨병을 앓고, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고, (iii) 적어도 약 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2 또는 3개 중 어느 하나)의 특징을 갖는 것인, NSCLC를 앓는 개체를 선택하는 것; 및 (b) 이와 같이 선택된 개체에게 i) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 백금-기재 작용제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, NSCLC를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 중 어느 하나)의 특징을 추가로 갖는다.
또한, (i) 당뇨병을 앓고, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고, (iii) 적어도 약 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 개체의 하나 이상 (예컨대 1, 2 또는 3개 중 어느 하나)의 특징을 평가하는 것을 포함하며, 여기서 NSCLC 특징 중 하나 이상은 개체가 치료에 반응성일지를 나타내고, 치료는 i) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 ii) 백금-기재 작용제의 유효량을 포함하는 것인, NSCLC를 앓는 개체가 치료에 반응할지 여부를 평가하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 (a) 편평 세포 암종, (b) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (c) 차별적인 수준의 SPARC, (d) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (e) 차별적인 수준의 종양 산도, (f) 차별적인 수준의 gp60, (g) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (h) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (i) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (j) 차별적인 Kras 돌연변이, (k) 종양-연관 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (l) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 중 어느 하나)의 NSCLC 특징을 평가하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 확인된 개체에게 a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
방법은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 b) 백금-기재 작용제를 투여하는 것을 포함하며, (A) (i) 당뇨병을 앓고, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고, (iii) 적어도 약 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 개체의 하나 이상 (예컨대 1, 2 또는 3개 중 어느 하나)의 특징을 평가하는 것, 및 (B) 개체가 하나 이상의 이러한 특징을 갖는 경우에 개체가 치료에 반응할 가능성이 있는지를 확인하는 것을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있는 NSCLC를 앓는 개체를 확인하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 중 어느 하나)의 NSCLC의 특징을 평가하는 것; 및 (B) (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NSCLC의 특징을 갖는 개체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 확인된 개체에게 a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, (i) 당뇨병을 앓고, (ii)는 4개 이상의 전이 부위를 갖고, (iii) 적어도 약 70세인 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 또는 3개 중 어느 하나)의 특징을 갖는 이러한 하위집단의 개체를 특징으로 하는 개별 하위집단을 치료하기 위한 조합 요법의 사용에 대해 표적 청중에게 통지하는 것을 포함하는, NSCLC 개별 하위집단에 사용하기 위한 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 b) 백금-기재 작용제를 포함하는 조합 요법을 마케팅하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 개별적 하위집단은 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 중 어느 하나)의 NSCLC 특징을 갖는 NSCLC를 추가로 특징으로 한다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 개체 또는 개체의 NSCLC의 하나 이상의 특징은 개체의 1, 2, 또는 3개의 특징 및/또는 NSCLC의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 특징을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 특징은, 예를 들어 적어도 2개 이상의 특징, 적어도 3개 이상의 특징, 적어도 4개 이상의 특징 또는 적어도 5개 이상의 특징을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병을 앓는 것을 특징으로 하고, NSCLC는 편평 세포 암종인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병을 앓고 적어도 약 70세인 것을 특징으로 하고, NSCLC는 편평 세포 암종인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병을 앓고 4개 이상의 전이 부위를 갖고 적어도 약 70세인 것을 특징으로 하고, NSCLC는 편평 세포 암종인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병을 앓는 것을 특징으로 하고, NSCLC는 차별적인 수준의 CAV-1 및 편평 세포 암종인 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인 것을 특징으로 하고, NSCLC는 차별적인 수준의 CAV-1, 편평 세포 암종 및 차별적인 수준의 SPARC를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 개체는 당뇨병을 앓고/거나 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 적어도 약 70세인 것을 특징으로 하고, NSCLC는 차별적인 수준의 CAV-1, 편평 세포 암종, 차별적인 수준의 SPARC 및 차별적인 수준의 저산소증 마커를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 개체는 (i) 당뇨병을 앓고, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고, (iii) 적어도 약 70세인 것을 특징으로 하고, NSCLC는 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수를 특징으로 한다.
차별적인 수준의 종양 산도는, 예를 들어 차별적인 수준의 탄산 안히드라제-9 (CA-9) 및/또는 차별적인 수준의 LDH (예를 들어, LDH-5)에 의해 입증될 수 있다.
차별적인 수준의 저산소증 마커는, 예를 들어 차별적인 수준의 HIF-1α, 차별적인 수준의 HIF-2α, 및/또는 차별적인 수준의 분화된 배아성 연골세포 발현 유전자 1 (DEC-1)에 의해 입증될 수 있다.
일부 실시양태에서, NSCLC의 하나 이상의 특징은 차별적인 수준의 SPARC를 포함한다. SPARC (산성 및 시스테인 풍부 분비형 단백질)는 여러 공격성 암에서 상향조절되는 기질세포 단백질이다. 문헌 [Porter et al., J. Histochem. Cytochem. 1995;43:791]을 참조한다. 인간 SPARC 유전자는 303개 아미노산의 SPARC 단백질을 코딩하는 한편, 성숙 SPARC는 285개 아미노산의 당단백질이다. 신호 서열의 절단 후에 32-kD의 분비 형태가 생성되고 이는 글리코실화 때문에 SDA-PAGE 상의 43 kD에서 이동한다. 일부 실시양태에서, 차별적인 수준이 종양 조직, 상기 종양에 인접한 정상 조직, 상기 종양에서 먼 정상 조직 또는 말초 혈액 림프구에서 결정된다. 일부 실시양태에서, 약물 흡수 능력은 종양 기질에 대한 SPARC의 수준을 기준으로 한다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 차별적인 수준은 종양 조직, 상기 종양에 인접한 정상 조직, 상기 종양에서 먼 정상 조직 또는 말초 혈액 림프구에서 결정된다.
유전자에 적용된 바와 같은 "차별적인 수준" 또는 "차별적"은 핵산 서열, 메틸화 상태 또는 메틸화 정도, 또는 유전자로부터 전사된 핵산 또는 유전자에 의해 코딩된 단백질 생성물 생산에서의 변동을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 차별적으로 발현된 유전자는 정상 또는 대조군 세포, 주어진 환자 집단 또는 내부 대조군의 발현 수준과 비교하여 과다 발현되거나 (높은 발현), 또는 저발현될 수 있다 (낮은 발현). 일부 실시양태에서, 차별적인 것은 대조 샘플에서 검출된 발현 수준보다 약 1.5배, 2.0배, 2.5배, 3.0배, 5.0배, 10배, 50배, 또는 100배 중 어느 배수로 더 높다. 일부 실시양태에서, 차별적인 것은 대조 샘플에서 검출된 발현 수준보다 약 1.5배, 2.0배, 2.5배, 3.0배, 5.0배, 10배, 50배, 또는 100배 중 어느 배수로 더 낮다. 일부 실시양태에서, 세포 또는 조직 내의 뉴클레오티드 서열이 대조군 세포에서는 침묵성인 경우에 발현되거나, 또는 대조군 세포에서 발현되는 경우에 발현되지 않는다.
일부 실시양태에서, 주어진 환자 집단에 대해 관심 유전자의 발현 수준을 측정하고, 집단에 대해 이러한 유전자의 중앙값 발현 수준을 결정하고, 단일 환자에 대한 동일한 유전자의 발현 수준을 주어진 환자 집단에 대한 중앙값 발현 수준에 비교함으로써, 발현 수준이 결정된다. 예를 들어, 단일 환자에 대한 관심 유전자의 발현 수준이 환자 집단의 중앙값 발현 수준 초과인 것으로 결정된다면, 그 환자는 관심 유전자의 높은 발현을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 환자에 대한 관심 유전자의 발현 수준이 환자 집단의 중앙값 발현 수준 미만인 것으로 결정된다면, 그 환자는 관심대상 유전자의 낮은 발현을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 단일 환자는 NSCLC를 앓고, 환자 집단은 암을 앓지 않는다 (즉, 정상). 일부 실시양태에서, 단일 환자는 한 조직학적 유형의 NSCLC (예를 들어, 편평 세포 암종)를 앓고, 환자 집단은 제2 조직학적 유형의 NSCLC (예를 들어, 선암종)를 앓는다. 일부 실시양태에서, 단일 환자 및 환자 집단이 동일한 조직학적 유형의 NSCLC (예를 들어, 편평 세포 암종)를 앓는다.
상기 방법을 실행하기 위해, 샘플은 종양 조직, 상기 종양에 인접한 정상 조직, 상기 종양에서 먼 정상 조직, 또는 말초 혈액 림프구를 함유하는 환자 샘플이다. 상기 기재된 방법에서 사용하기 위한 샘플 핵산은 대상체의 임의의 세포 유형 또는 조직으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 대상체의 체액 (예를 들어, 혈액)은 공지된 기술 (예를 들어, 정맥천자)에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 시험이 건식 샘플 (예를 들어, 모발 또는 피부) 상에서 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 시험할 유전 물질을 함유하는 샘플을 단리하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 계내에서 차별적인 수준을 결정하는 것을 포함한다. 따라서, 본원의 방법은 분석 전에 유전 물질의 단리를 필요로 하는 것에 제한되지 않아야 한다.
발현 수준을 확인하기 위한 이들 방법은 관심 유전자의 발현 수준을 확인하기 위해 사용되는 기술에 의해 제한되지 않는다. 핵산 (예를 들어, RNA 또는 DNA) 또는 관심 유전자의 단백질 수준이 측정될 수 있다. 유전자 발현을 측정하고/하거나 다형성의 검출을 위해 서열을 결정하는 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 면역학적 검정, 뉴클레아제 보호 검정, 노던 블롯, 계내 혼성화, ELISA, 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR), 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 서열 태그 (EST) 서열분석, cDNA 마이크로어레이 혼성화 또는 유전자 칩 분석, 차감 클로닝, 유전자 발현의 단계적 분석 (SAGE), 대규모 병렬 시그니처 서열분석 (MPSS), 및 합성에 의한 서열 확인 (SBS)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 진단 절차가 생검 또는 절제술로부터 얻은 환자 조직의 절편 (고정 및/또는 동결)에 대해 계내에서 직접 수행될 수 있다.
폴리뉴클레오티드의 증폭은 PCR, 라이게이션 증폭 (또는 리가제 연쇄 반응, LCR) 및 증폭 방법과 같은 방법을 포함한다. 이러한 방법들은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 관련 기술분야에서 광범위하게 실행된다. 일반적으로 PCR 절차는 (i) DNA 샘플 (또는 라이브러리) 내에서 특정 유전자에 대한 프라이머의 서열-특이적 혼성화, (ii) DNA 폴리머라제를 사용한 수회의 어닐링, 신장 및 변성을 수반하는 후속 증폭, 및 (iii) 정확한 크기의 밴드에 대한 PCR 생성물의 스크리닝으로 구성된 유전자 증폭의 방법을 기재한다. 사용된 프라이머는 중합의 개시를 제공하기에 충분한 길이 및 적절한 서열의 올리고뉴클레오티드이고, 즉 각각의 프라이머는 증폭될 게놈 유전자좌의 각각의 가닥에 상보적이도록 특이적으로 설계된다.
PCR을 수행하기 위한 시약 및 하드웨어는 상업적으로 입수가능하다. 특정한 유전자 영역으로부터 서열을 증폭시키는데 유용한 프라이머는 바람직하게는 표적 영역에서 또는 그의 플랭킹 영역에서의 서열에 대해 상보적이고 그에 특이적으로 혼성화한다. 증폭에 의해 생성된 핵산 서열은 직접 서열분석될 수 있다. 대안적으로, 증폭된 서열(들)은 서열 분석 전에 클로닝될 수 있다. 효소적으로 증폭된 게놈 절편의 직접적인 클로닝 및 서열 분석에 대한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 종양 크기 또는 질환 또는 질환 진행의 증거의 측정가능한 감소, 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환, 무진행 생존의 증가 또는 연장, 전체 생존의 증가 또는 연장을 유발한다. 상기 방법들 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 환자는 종양 크기 또는 질환 또는 질환 진행의 증거의 측정가능한 감소, 완전 반응, 부분 반응, 안정 질환, 무진행 생존의 증가 또는 연장, 전체 생존의 증가 또는 연장에 의해 명백하듯이 반응할 것이다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 세포 증식이 억제된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 전이가 억제된다. 일부 실시양태에서, 림프절로의 전이를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기는 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 감소된다. 일부 실시양태에서, 방법은 무진행 생존을 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 12주 중 어느 하나만큼 연장한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 무진행 생존을 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 또는 24개월 중 어느 하나만큼 연장한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 생존을 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 또는 24개월 중 어느 하나만큼 연장시킨다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 삶의 질 개선을 유발한다.
본원에서의 방법은 다수의 조직학 유형의 NSCLC에 적용가능하다. NSCLC는 편평 세포 암종 (즉, 표피양 암종), 대세포 암종, 선암종, 선편평상피 암종, 다형성, 육종양 또는 육종성 요소가 있는 암종, 카르시노이드 종양 또는 타액선 암종일 수 있다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 편평 세포 암종은 유두상, 투명 세포, 소세포, 또는 기저세포양 암종이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 선암종이다. 일부 실시양태에서, 선암종은 선방, 유두상, 세기관지폐포 암종 (예를 들어, 비점액성, 점액성, 혼합된 점액성 및 비점액성 또는 불확정 세포 유형), 뮤신을 갖는 고체 암종, 혼합된 하위유형을 갖는 선암종, 고분화 태아 선암종, 점액성 (콜로이드) 선암종, 점액성 낭선암종, 인환 선암종 또는 투명 세포 선암종이다. 일부 실시양태에서, 대세포 암종은 대세포 신경내분비 암종, 복합 대세포 신경내분비 암종, 기저세포양 암종, 림프상피종-유사 암종, 투명 세포 암종 또는 횡문근양 표현형의 대세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 다형성, 육종양, 또는 육종성 요소가 있는 암종은 스핀들 및/또는 거대 세포가 있는 암종, 방추 세포 암종, 거대 세포 암종, 암육종 또는 폐 모세포종이다. 일부 실시양태에서, 타액선 유형의 암종은 점액표피양 암종 또는 선양 낭성 암종이다.
본원에서 임의의 방법의 NSCLC는 잠복 종양, 0기 종양, I기 종양 (IA기 (T1, N0, M0) 또는 IB기 (T2, N0, M0)), II기 종양 (IIA기 (T1, N1, M0) 및 IIB기 (T2, N1, M0)), IIIA기 종양 (T1, N2, M0, T2, N2, M0, T3, N1, M0, 또는 T3, N2, M0), IIIB기 종양 (임의의 T, N3 M0 또는 T4, 임의의 N, M0) 또는 IV기 종양 (임의의 T, 임의의 N, M1)일 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, NSCLC는 초기 NSCLC, 비-전이성 NSCLC, 원발성 NSCLC, 진행성 NSCLC, 국부 진행성 NSCLC, 전이성 NSCLC, 완화 상태의 NSCLC 또는 재발성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 국부 절제가능한, 국부 절제불가능한 또는 절제불가능한 것이다.
본원에 제공된 방법은 보조 세팅에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 신보조 세팅에서 수행되며, 즉 방법은 1차/결정적 요법 전에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 이전에 치료된 개체를 치료하는데 사용된다. 본원에 제공된 임의의 치료 방법은 이전에 치료되지 않은 개체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 1선 요법으로 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법은 2선 요법으로 사용된다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 조성물은 파클리탁셀 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자 중의 파클리탁셀은 알부민으로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 200 nm 미만)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-파클리탁셀 (아브락산®)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제는 NSCLC 치료에 대해 상승작용 효과를 갖는다.
백금-기재 작용제는 DNA에 공유결합하고, 가닥을 가교시키고, DNA 합성을 억제하고/거나 전사를 억제한다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 시스플라틴이다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 약 40 내지 약 125 mg/m2 또는 약 50 내지 약 125 mg/m2 (예를 들어, 40 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2 또는 100 mg/m2)이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 (예를 들어, AUC=2, AUC=3, AUC=4.5 또는 AUC=6)이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량은 매주 투여되고, 백금-기재 작용제의 유효량은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 내지 약 125 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 40 내지 약 125 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 매주 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=6이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 75 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=4.5이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 50 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=3이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 약 40 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 매주 투여되는 약 AUC=2이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 임의의 스테로이드 예비투약 없이 및/또는 G-CSF 예방 없이 투여된다.
임의의 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 항혈관신생제 (예를 들어, 혈관신생 억제제)의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 수니티닙 또는 소라페닙 토실레이트이다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/kg내지 약 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 15 mg/kg 중 어느 하나이다.
나노입자 조성물의 투여량 및 투여 방법
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 파클리탁셀 나노입자 조성물의 용량은 특정한 조성물, 투여 방식, 및 치료되는 NSCLC의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 객관적 반응 (예컨대 부분 반응 또는 완전 반응)을 유발하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 개체에서 완전 반응을 유발하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 개체에서 부분 반응을 유발하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 파클리탁셀 나노입자 조성물 단독, 탁솔® 단독, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴) 단독, 및/또는 탁솔®과 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 조합물과 비교하여 개체에서 더 높은 객관적 반응 (예컨대 완전 반응 또는 부분 반응)을 유발하는데 충분하다. 본원에 기재된 치료 방법에 대한 개체의 반응은, 예를 들어, RECIST 수준을 기준으로 하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 개체의 무진행 생존을 증가시키는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어, 카르보플라틴)의 양은 개체의 전체 생존을 연장하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 파클리탁셀 나노입자 조성물 단독, 탁솔® 단독, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴) 단독, 및/또는 탁솔®과 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 조합물과 비교하여 개체의 무진행 생존을 증가시키는데 충분하다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어, 카르보플라틴)의 양은 치료를 시작할 때의 동일한 대상체에서의 상응하는 종양 크기, NSCLC 세포 개수, 또는 종양 성장 속도와 비교하여 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체에서의 상응하는 활성과 비교하여 적어도 약 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 100％ 중 어느 하나만큼 종양 크기를 감소시키는데, 암 세포 개수를 감소시키는데, 또는 종양의 성장 속도를 감소시키는데 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 파클리탁셀 나노입자 조성물 단독, 탁솔® 단독, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴) 단독, 및/또는 탁솔®과 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 조합물과 비교하여 적어도 약 10％, 20％, 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％ 또는 100％ 중 어느 하나를 초과하는 만큼 치료를 시작할 때의 종양의 크기를 감소시키는데, 암 세포 개수를 감소시키는데, 또는 종양의 성장 속도를 감소시키는데 충분하다. 표준 방법을 사용하여 상기 효과의 규모를 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 양은 독성학적 효과 (즉, 임상적으로 허용되는 독성 수준을 초과하는 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 나노입자 조성물이 개체에게 투여될 때 잠재적인 부작용이 제어 또는 허용될 수 있는 수준이다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 양 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 동일한 투여 요법 후의 조성물의 최대 허용 용량 (MTD)에 근접하다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 MTD의 약 80%, 90%, 95%, 또는 98% 중 어느 하나를 초과한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 파클리탁셀의 양은 임의의 하기 범위: 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg에 포함된다. 일부 실시양태에서, 유효량의 나노입자 조성물 (예를 들어, 단위 투여 형태)에서 파클리탁셀의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물에서 파클리탁셀의 농도는 묽은 농도 (약 0.1 mg/ml) 또는 진한 농도 (약 100 mg/ml), 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀의 농도는 적어도 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 또는 50 mg/ml 중 어느 하나이다.
나노입자 조성물 내의 파클리탁셀의 예시적인 유효량은 적어도 약 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, 또는 1080 mg/m2 중 어느 하나의 파클리탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 약 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, 또는 30 mg/m2 중 어느 하나 미만의 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여당 파클리탁셀의 양은 약 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, 또는 1 mg/m2 중 어느 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물에서 파클리탁셀의 유효량은 하기 범위: 약 1 내지 약 5 mg/m2, 약 5 내지 약 10 mg/m2, 약 10 내지 약 25 mg/m2, 약 25 내지 약 50 mg/m2, 약 50 내지 약 75 mg/m2, 약 75 내지 약 100 mg/m2, 약 100 내지 약 125 mg/m2, 약 125 내지 약 150 mg/m2, 약 150 내지 약 175 mg/m2, 약 175 내지 약 200 mg/m2, 약 200 내지 약 225 mg/m2, 약 225 내지 약 250 mg/m2, 약 250 내지 약 300 mg/m2, 약 300 내지 약 350 mg/m2, 또는 약 350 내지 약 400 mg/m2 중 어느 하나에 포함된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물에서 파클리탁셀의 유효량은 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 20 내지 약 60 mg/m2, 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2, 또는 약 140 mg/m2이다.
상기 측면들 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 유효량은 적어도 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 또는 60 mg/kg 중 어느 하나를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 유효량은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg 또는 1 mg/kg 중 어느 하나 미만의 파클리탁셀을 포함한다.
파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여를 위한 예시적인 투여 빈도는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 중단 없이 매주, 4주 중 3주, 3주마다 1회, 2주마다 1회, 또는 3주 중 2주를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물은 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물은 1주일에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x (즉, 매일) 중 어느 하나로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 적어도 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 중 어느 하나 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 투여 빈도는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 및 11회에 대해 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 5회에 대해 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 파클리탁셀이 적어도 10일의 기간에 걸쳐 투여되고, 여기서 각각의 투여 사이의 간격은 약 2일 이하이고, 각각의 투여시 파클리탁셀의 용량은 약 0.25 mg/m2내지 약 250 mg/m2, 약 0.25 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 0.25 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 예컨대 약 0.25 mg/m2 내지 약 25 mg/m2, 약 20 mg/m2 내지 약 60 mg/m2, 또는 약 25 mg/m2 내지 약 50 mg/m2이다.
파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여는 장기간에 걸쳐, 예컨대 약 1개월 내지 약 7년까지 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물은 적어도 약 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월, 36개월, 48개월, 60개월, 72개월, 또는 84개월 중 어느 하나의 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 파클리탁셀의 투여량은 3주 일정으로 제공되는 경우에 5-400 mg/m2 범위일 수 있거나, 또는 매주 일정으로 제공되는 경우에 5-250 mg/m2 (예컨대 40-100 mg/m2, 50-125 mg/m2, 예를 들어 50-100 mg/m2) 범위일 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀의 양은 매주 일정으로, 예를 들어, 중단 없이 매주 약 50 내지 약 125 mg/m2 (예를 들어, 약 100 mg/m2)이다.
나노입자 조성물 내의 파클리탁셀의 투여를 위한 기타 예시적인 투여 일정에는 중단 없이 매주 100 mg/m2; 중단 없이 매주 75 mg/m2; 중단 없이 매주 50 mg/m2; 4주 중 3주 동안 매주 100 mg/m2; 4주 중 3주 동안 매주 75 mg/m2; 또는 4주 중 3주 동안 매주 50 mg/m2을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 조성물의 투여 빈도는 투여 의사의 판단을 기준으로 하여 치료의 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
상기 측면들 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 투여되는 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 누적 용량은 적어도 약 1000 mg/m2, 1100 mg/m2, 1200 mg/m2, 1300 mg/m2, 1400 mg/m2, 1450 mg/m2, 1500 mg/m2, 1600 mg/m2, 또는 1700 mg/m2 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 누적 용량은 약 1000 mg/m2 내지 1700 mg/m2, 1100 mg/m2 내지 1600 mg/m2, 1200 mg/m2 내지 1600 mg/m2, 1300 mg/m2 내지 1600 mg/m2, 또는 1400 mg/m2 내지 1500 mg/m2 중 어느 하나일 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 중 어느 하나의 치료 사이클 동안 치료된다.
본원에 기재된 파클리탁셀 나노입자 조성물은 약 24시간 미만의 주입 시간에 걸쳐 파클리탁셀 나노입자 조성물을 개체에게 주입하는 것을 허용한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 어느 하나 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 30분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 약 AUC = 1 내지 AUC = 10, AUC = 2 내지 AUC = 8, 또는 AUC = 3 내지 AUC = 6 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 양은 약 AUC = 2, AUC = 2.5, AUC = 3, AUC = 3.5, AUC = 4, AUC = 4.5, AUC = 5, AUC = 5.5, AUC = 6, AUC = 6.5, 또는 AUC = 7 중 어느 하나이다. 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여를 위한 예시적인 투여 빈도는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 중단 없이 매주, 4주 중 3주, 3주마다 1회, 2주마다 1회, 또는 3주 중 2주를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)는 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 중 어느 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 중 어느 하나 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여량은 3주 일정으로 제공되는 경우에 약 AUC = 2 내지 약 AUC = 6 (예컨대 약 AUC = 2, AUC = 3, AUC = 4.5, 또는 AUC = 6 중 어느 하나)일 수 있거나, 또는 4주 중 3주 일정으로 제공되는 경우에 AUC = 2 내지 약 AUC = 6 (예컨대 약 AUC = 2, AUC = 3, AUC = 4.5, 또는 AUC = 6 중 어느 하나)일 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀의 양은 매주 일정으로, 예를 들어, 중단 없이 매주 약 50 내지 약 125 mg/m2 (예를 들어, 약 100 mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여량은 매주 일정으로 약 AUC = 2 내지 약 AUC = 6 (예컨대 약 AUC = 2, AUC = 3, AUC = 4.5, 또는 AUC = 6 중 어느 하나)일 수 있다.
나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)를 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)는 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복막내, 폐내, 경구, 흡입, 방광내, 근육내, 기관내, 피하, 안구내, 경막내, 경점막, 및 경피를 비롯한 다양한 경로를 통해 개체 (예컨대 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제의 지속적인 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 문맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 동맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 복막내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 흡입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 동시에 투여된다. 약물들이 동시에 투여되는 경우, 나노입자 내의 파클리탁셀 및 백금-기재 작용제는 동일한 조성물 (예를 들어, 나노입자 및 백금-기재 작용제 둘 다를 포함하는 조성물) 내에 또는 별도의 조성물들 (예를 들어, 한 조성물 내에 나노입자가 함유되고, 또 다른 조성물 내에 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 함유됨) 내에 함유될 수 있다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 순차적으로 투여된다. 파클리탁셀 나노입자 조성물 또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴) 중 어느 쪽이든 먼저 투여될 수 있다. 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)는 별도의 조성물들 내에 함유되고, 이러한 조성물들은 동일한 패키지 또는 상이한 패키지 내에 함유될 수 있다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 공동이며, 즉 나노입자 조성물의 투여 기간과 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여 기간이 서로 중첩된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물이 백금-기재 작용제의 투여 전에 적어도 1 사이클 (예를 들어, 적어도 2, 3, 또는 4 사이클 중 어느 하나) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 적어도 1주, 2주, 3주 또는 4주 중 어느 하나 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 거의 동시에 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 중 어느 하나 이내에) 시작된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 거의 동시에 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 중 어느 하나 이내에) 종결된다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여 종결 후에 계속된다 (예를 들어, 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월 중 어느 하나 동안). 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여 시작 후에 (예를 들어, 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월 중 어느 하나 후에) 시작된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 거의 동시에 시작 및 종결된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 거의 동시에 시작되고, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여 종결 후에 계속된다 (예를 들어, 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월 중 어느 하나 동안). 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 거의 동시에 정지되고, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여 시작 후에 (예를 들어, 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월 중 어느 하나 후에) 시작된다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 비-공동이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여가 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 투여되기 전에 종결된다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 파클리탁셀 나노입자 조성물이 투여되기 전에 종결된다. 이들 2개 비-공동 투여 사이의 시간은 약 2 내지 8주, 예컨대 약 4주의 범위일 수 있다.
백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여 빈도가 파클리탁셀 나노입자 조성물의 것과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 투여하는 의사의 판단을 기초로 치료 과정 중에 파클리탁셀-함유 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여 빈도가 조정될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 상이한 투여 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀 나노입자 조성물은 매주 투여될 수 있는 한편, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)는 더 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물-함유 나노입자 및/또는 백금-기재 작용제의 지속적인 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 장치는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기재된 투여 구성들의 조합이 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 투여량은 약 50 내지 약 125 mg/m2이고, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여량은 약 AUC = 2 내지 약 AUC = 6이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 투여량은 매주 약 50 내지 약 125 mg/m2이고, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여량은 3주마다 1회 약 AUC = 2 내지 약 AUC = 6이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 투여량은 매주 약 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여량은 3주마다 1회 약 AUC = 6이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 투여량은 매주 약 75 mg/m2이고, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여량은 3주마다 1회 약 AUC = 4.5이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 파클리탁셀의 투여량은 매주 약 50 mg/m2이고, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여량은 3주마다 1회 약 AUC = 3이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴이다.
파클리탁셀 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)에 요구되는 용량은 (필수적이지는 않지만) 각각의 작용제가 단독으로 투여되는 경우에 일반적으로 요구되는 것보다 낮을 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 치료량 미만의 양의 나노입자 조성물 내의 약물 및/또는 백금-기재 작용제가 투여된다. "치료량 미만" 또는 "치료 수준 미만"은 치료량보다 적은, 즉 나노입자 조성물 내 약물 및/또는 치료제 (예컨대 카르보플라틴)가 단독으로 투여될 때 정상적으로 사용되는 양보다 적은 양을 지칭한다. 감소는 주어진 투여에서 투여된 양 및/또는 주어진 기간에 걸쳐 투여된 양 (감소된 빈도)에 관하여 반영될 수 있다.
일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 일으키는데 요구되는 나노입자 조성물 내의 약물의 정상적인 용량이 약 5％, 10％, 20％, 30％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 또는 이를 초과하는 ％ 중 어느 하나 이상만큼 감소되는 것을 허용하도록 충분한 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 투여된다. 일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 일으키는데 요구되는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 정상적인 용량이 약 5％, 10％, 20％, 30％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 또는 이를 초과하는 ％ 중 어느 하나 이상만큼 감소되는 것을 허용하도록 충분한 나노입자 조성물 내의 파클리탁셀이 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 파클리탁셀 및 백금-기재 작용제 둘 모두의 용량이 단독으로 투여되는 경우의 이들 각각의 상응하는 정상 용량과 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 파클리탁셀 및 백금-기재 작용제 둘 다가 치료 수준 미만의 수준, 즉 감소된 수준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제의 용량은 확립된 최대 독성 용량 (MTD)보다 실질적으로 적다. 예를 들어, 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제의 용량은 MTD의 약 50％, 40％, 30％, 20％, 또는 10％ 미만이다.
방법들 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 항혈관신생제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙, 수니티닙, 또는 소라페닙 토실레이트이다. 일부 실시양태에서, 항혈관신생제는 베바시주맙이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/㎏ 내지 약 15 mg/㎏이다. 일부 실시양태에서, 베바시주맙의 유효량은 약 5 mg/㎏, 7.5 mg/㎏, 10 mg/㎏, 또는 15 mg/㎏ 중 어느 하나이다.
본원에 기재된 투여 구성의 조합이 사용될 수 있다. 본원에 기술된 조합 요법 방법은 단독으로, 또는 또 다른 요법, 예컨대 화학요법, 방사선 요법, 수술, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역요법, 화학면역요법, 간동맥을 기초로 하는 요법, 냉동요법, 초음파 요법, 국부 절제 요법, 고주파 절제 요법, 광역학 요법 등과 함께 수행될 수 있다. 추가적으로, NSCLC가 발달할 위험이 더 큰 사람은 이러한 질환의 발달을 억제하고/하거나 지연시키는 치료를 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여가 방사선 요법 (예를 들어 흉부 방사선)과 공동이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여가 방사선 요법 (예를 들어 흉부 방사선)과 공동으로 투여된다. 본원에서 고려되는 방사선에는, 예를 들어, γ선, X선 (외부 빔), 및 종양 세포로의 방사성 동위원소의 지시성 전달이 포함된다. 마이크로파 및 UV 조사가 또한 구상되는 바와 같이, 기타 형태의 DNA 손상 인자가 또한 구상된다. 방사선은 단일 용량으로 또는 용량-분할 일정에서 일련의 소형 용량으로 제공될 수 있다. 본원에서 구상되는 방사선의 양은 약 1 내지 약 100 Gy 범위이고, 예를 들어, 약 5 내지 약 80, 약 10 내지 약 50 Gy, 또는 약 10 Gy가 포함된다. 전체 용량이 분할 체계로 적용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 체계는 2 Gy의 개별적인 분할 용량을 포함할 수 있다. 방사성 동위원소에 대한 투여량 범위는 광범위하게 변하고, 동위원소의 반감기 및 방출되는 방사선의 강도 및 유형에 좌우된다. 일부 실시양태에서, 방사선은 3D 입체조형 또는 강도 조절 기술에 의한 25-40회 (예를 들어, 약 33회) 분할량으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 나노입자 조성물의 투여량은 매주 약 20mg/m2 내지 약 60mg/m2 (예를 들어, 40mg/m2)이고, 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 투여량은 매주 약 AUC = 2 내지 AUC = 6 (예를 들어, AUC = 2)이며, 흉부 방사선의 투여량은 공동으로 3D 입체조형 또는 강도 조절 기술에 의한 약 25 내지 약 40회 (예를 들어, 약 33회) 분할량이다.
방사선이 방사능 동위원소의 사용을 포함하는 경우, 이러한 동위원소가 표적화제, 예컨대 치료 항체에 접합될 수 있고, 이는 방사성뉴클레오티드를 표적 조직으로 전달한다. 적절한 방사능 동위원소에는 아스타틴211, 14탄소, 51크로뮴, 36염소, 57철, 58코발트, 구리67, 152Eu, 갈륨67, 3수소, 아이오딘123, 아이오딘131, 인듐111, 59철, 32인, 레늄186, 75셀레늄, 35황, 테크니슘99m 및/또는 이트륨90이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
나노입자 조성물
본원에 기재된 나노입자 조성물은 파클리탁셀 (또는 도세탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 (다양한 실시양태에서, 이들로 본질적으로 이루어진) 나노입자를 포함한다. 수용성이 불량한 약물 (예컨대 파클리탁셀)의 나노입자가, 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579 및 7,820,788에서 및 또한 미국 특허 공개 번호 2006/0263434, 및 2007/0082838; PCT 특허 출원 WO08/137148에서 개시되었고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다. 하기 설명은 파클리탁셀을 포함하는 나노입자 조성물에 초점을 두지만, 도세탁셀을 포함하는 나노입자 조성물에 동일하게 적용된다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 및 100 nm 중 어느 하나 이하의 평균 또는 중간 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 150 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 100 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 20 내지 약 400 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 내지 약 200 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 멸균-여과가능하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 내의 나노입자는 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 하나 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 하나)는 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 하나 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 하나)는 약 20 내지 약 400 nm, 예를 들어 약 20 내지 약 200 nm, 약 40 내지 약 200 nm, 약 30 내지 약 180 nm, 및 약 40 내지 약 150, 약 50 내지 약 120 및 약 60 내지 약 100 nm 중 어느 하나의 범위 내에 속한다.
일부 실시양태에서, 알부민은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 내의 알부민의 적어도 약 5% (예를 들어 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 중 어느 하나 포함)는 가교된다 (예를 들어 하나 이상의 디술피드 결합을 통해 가교됨).
일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 및 비-나노입자 형태 둘 다의 파클리탁셀을 포함하며, 여기서 조성물 내의 파클리탁셀의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나는 나노입자 형태이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 내의 파클리탁셀은 나노입자 중량의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나 초과를 차지한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체 물질 (예를 들어, 중합체 매트릭스)이 실질적으로 없는 파클리탁셀의 코어를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 알부민을, 조성물의 나노입자 및 비-나노입자 부분 둘 다에 포함하며, 여기서 조성물 내의 알부민의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나는 조성물의 비-나노입자 부분에 존재한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민) 및 파클리탁셀의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 예를 들어 약 10:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민) 및 파클리탁셀의 중량비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 어느 하나의 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 내의 알부민 및 파클리탁셀의 중량비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 또는 그 미만 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민) 및 파클리탁셀의 중량비는 다음 중 어느 하나이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 또는 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 상기 특징 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 기재된 나노입자는 건조 제제 (예컨대 동결건조된 조성물)로 존재할 수 있거나 또는 생체적합성 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액, 지질-함유 에멀젼 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 인간 혈청 알부민을 포함한다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 Mr 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이고, 585개 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장에 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70-80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 가교, 하나의 유리 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용이 저혈량성 쇼크의 예방 및 치료에 대해 지시된 바 있고 (예를 들어, 문헌 [Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977) 및 Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)] 참조), 신생아 고빌리루빈혈증의 치료에 있어서 교환 수혈과 함께 지시된 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)] 참조). 다른 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은, 예를 들어 비-인간 포유동물에서의 이들 조성물의 용도 맥락, 예컨대 수의학적 맥락 (애완 동물 및 농업용 동물 맥락 포함)에서 적절할 수 있었다.
인간 혈청 알부민 (HSA)은 다수의 소수성 결합 부위 (지방산에 대해 총 8개, HSA의 내인성 리간드)를 갖고, 다양한 세트의 탁산, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물에 결합한다 (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에서 2개의 고 친화도 결합 부위가 제기되었으며, 이들은 극성 리간드 특징을 위한 부착 지점으로서 기능하는 표면 부근의 하전된 리신 및 아르기닌 잔기를 갖는 고도로 신장된 소수성 포켓이다 (예를 들어, 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), 및 Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)] 참조). 파클리탁셀이 HSA에 결합하는 것으로 제시되었다 (예를 들어, 문헌 [Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a)] 참조).
조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)은 일반적으로 파클리탁셀에 대한 담체로서의 역할을 하며, 즉, 조성물 내의 알부민은 알부민을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 파클리탁셀을 수성 매질에 보다 용이하게 현탁가능하게 하거나 또는 현탁액을 유지시키는 것을 돕는다. 이는 파클리탁셀을 가용화시키기 위해 독성 용매 (또는 계면활성제)를 사용하는 것을 피할 수 있게 해주고, 이로써 파클리탁셀을 개체 (예를 들어, 인간) 내로 투여하는 것에 따른 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물에는 계면활성제, 예컨대 크레모포르 (크레모포르 EL® (바스프(BASF)) 포함)가 실질적으로 없다 (예컨대 없다). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물에는 계면활성제가 실질적으로 없다 (예컨대 없다). 나노입자 조성물이 개체에게 투여될 때 상기 개체에서 하나 이상의 부작용(들)을 야기할 정도로 조성물 내의 크레모포르 또는 계면활성제의 양이 충분하지 않으면, 조성물에는 "크레모포르가 실질적으로 없거나" 또는 "계면활성제가 실질적으로 없다". 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 유기 용매 또는 계면활성제를 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5% 또는 1% 중 어느 하나 미만으로 함유한다.
본원에 기재된 조성물 내의 알부민의 양은 조성물 내 다른 성분에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대 나노입자의 안정한 현탁액)의 형태로, 수성 현탁액 내에 파클리탁셀을 안정화시키기에 충분한 양으로 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 수성 매질 내의 파클리탁셀의 침강 속도를 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물의 경우, 알부민의 양은 또한 파클리탁셀의 나노입자의 크기 및 밀도에 따라 달라진다.
파클리탁셀은 연장된 기간 동안, 예컨대 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, 또는 72시간 중 어느 하나 동안 수성 매질 내에 현탁된 상태로 (예컨대 가시적인 침전 또는 침강 없이) 유지된다면 수성 현탁액 내에 "안정화된" 것이다. 현탁액은, 반드시는 아니지만 일반적으로 개체 (예컨대 인간)에의 투여에 적합하다. 현탁액의 안정성은 (반드시는 아니지만) 일반적으로 저장 온도 (예컨대 실온 (예컨대 20-25℃) 또는 냉장 조건 (예컨대 4℃))에서 평가된다. 예를 들어, 현탁액은 현탁액의 제조 약 15분 후에 육안으로 또는 1000배 광학 현미경 하에 보았을 때 가시적인 어떠한 엉김 또는 입자 응집도 나타내지 않는 경우에 저장 온도에서 안정하다. 안정성은 또한 가속화된 시험 조건 하에, 예컨대 약 40℃ 초과의 온도에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 알부민은 수성 현탁액 내의 파클리탁셀을 특정 농도에서 안정화시키는데 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물 중 파클리탁셀의 농도는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 약 5 mg/ml 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 계면활성제 (예컨대 크레모포르)의 사용을 피하는 양으로 존재하며, 이로써 조성물에는 계면활성제 (예컨대 크레모포르)가 없거나 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) (예를 들어 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v), 또는 약 50% (w/v))의 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 알부민을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 알부민, 예를 들어 알부민, 대 파클리탁셀의 중량비는 충분한 양의 파클리탁셀이 세포에 결합하거나 세포에 의해 수송되도록 하는 것이다. 상이한 알부민 및 파클리탁셀 조합들에 대해 알부민 대 파클리탁셀의 중량비가 최적화되어야 할 것이지만, 일반적으로 알부민, 예를 들어 알부민 대 파클리탁셀의 중량비 (w/w)는 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 알부민 대 파클리탁셀 중량비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 및 3:1 이하 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민) 및 파클리탁셀의 중량비는 다음 중 어느 하나이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 또는 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, 알부민은 조성물이 유의한 부작용 없이 개체 (예컨대 인간)에게 투여되도록 한다. 일부 실시양태에서, 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)은 인간에 대한 파클리탁셀 투여의 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 용어 "파클리탁셀 투여의 하나 이상의 부작용을 감소시키는"은 파클리탁셀에 의해 야기되는 하나 이상의 바람직하지 않은 효과 뿐만 아니라 파클리탁셀을 전달하기 위해 사용되는 전달 비히클 (예컨대 탁산을 주사에 적합하도록 하는 용매)에 의해 야기된 부작용의 감소, 경감, 제거, 또는 회피를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부작용은 유해 부작용 (AE)이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 부작용은 심각한 유해 부작용 (SAE)이다. 이러한 부작용은, 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민증, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구감소성 열, 아나필락시스성 반응, 정맥 혈전증, 혈관외유출 및 그의 조합을 포함한다. 그러나, 이들 부작용은 단지 예시적이며, 파클리탁셀과 연관된 다른 부작용, 또는 부작용의 조합이 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 탁산 (예컨대 파클리탁셀) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이상 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 파클리탁셀 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 탁산 (예컨대 파클리탁셀)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 130 nm의 평균 직경을 갖고, 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량비는 약 9:1이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 아브락산® (Nab-파클리탁셀)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 아브락산® (Nab-파클리탁셀)이다. 아브락산®은 직접 주사가능한 생리학적 용액에 분산될 수 있는 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 파클리탁셀의 제제이다. 적합한 수성 매질, 예컨대 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로스 주사액 내에 분산되는 경우, 아브락산®은 파클리탁셀의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 조성물 중 인간 알부민 및 파클리탁셀의 중량비는 약 9:1이다. 콜로이드성 현탁액 중의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 130 나노미터이다. HSA는 물에 자유 가용성이기 때문에, 아브락산®은 묽은 농도 (0.1 mg/ml 파클리탁셀) 내지 진한 농도 (20 mg/ml 파클리탁셀) (예를 들어 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 5 mg/ml 포함) 범위의 광범위한 농도로 재구성될 수 있다.
나노입자 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 파클리탁셀 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 함유하는 나노입자는 고전단력의 조건 (예를 들어, 초음파처리, 고압 균질화 등) 하에 제조될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579 및 7,820,788, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2007/0082838, 2006/0263434 및 PCT 출원 WO08/137148에 개시되어 있다.
간략하게, 파클리탁셀을 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 알부민 용액에 첨가할 수 있다. 이 혼합물에 고압 균질화를 수행한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조시킬 수 있다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 용매를 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/에탄올 (예를 들어 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 또는 9:1의 비)일 수 있다.
나노입자 조성물 내의 다른 성분
본원에 기재된 나노입자는 다른 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 음성 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음으로 하전된 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 등으로 이루어진 담즙산의 담즙 염; 하기 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함하는, 레시틴 (난황) 기재 인지질을 포함하는 인지질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 인지질은 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 소듐 콜레스테릴 술페이트 등이 또한 첨가제로서 적합하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물, 예컨대 수의학적 맥락에서 애완 동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. 나노입자 조성물의 광범위한 적합한 제제가 존재한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적인 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다. 경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스에 용해된 유효량의 화합물, (b) 고체 또는 과립으로서의, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사쉐 또는 정제, (c) 적절한 액체 중 현탁액, 및 (d) 적합한 에멀젼으로 이루어질 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸, 활성 성분 이외에 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유하는 에멀젼, 겔 등 뿐만 아니라, 로젠지 형태는 향미제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제는 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도한 수용자의 혈액과 상용성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 주사를 위해 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능한 제제가 바람직하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 어느 하나의 pH 범위를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 6 이상, 예를 들어 약 6.5, 7 또는 8 중 어느 하나 이상 (예컨대 약 8)이 되도록 제제화된다. 조성물은 또한, 적합한 장성 개질제, 예컨대 글리세롤을 첨가함으로써 혈액과 등장성이 되도록 제조될 수 있다.
키트, 의약, 및 조성물
본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 키트, 의약, 조성물, 및 단위 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 키트는 파클리탁셀-함유 나노입자 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품) 및/또는 백금-기재 작용제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법들 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체의 선택에 관한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 제공되는 지침서는 전형적으로 라벨 또는 포장 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함되어 있는 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독식 지침서 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크에 저장된 지침서)가 또한 허용된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트는 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함는 조성물, b) 백금-기재 작용제의 유효량, 및; c) NSCLC의 치료를 위해 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제를 투여하는 것에 대한 지침서를 제공한다. 나노입자 및 백금-기재 작용제는 별도의 용기 내에 또는 단일 용기 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 1개의 독특한 조성물, 또는 2개 이상의 조성물 (여기서 한 조성물은 나노입자를 포함하고, 한 조성물은 백금-기재 작용제를 포함함)을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 포장 내에 있다. 적합한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어, 마일라 또는 플라스틱 백) 등을 포함한다. 키트는 임의로 추가의 성분, 예컨대 완충제 및 해석적 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 본원은 또한 바이알 (예컨대 밀봉 바이알), 병, 단지, 가요성 포장 등을 포함하는 제조품을 제공한다.
파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)의 사용에 관한 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로와 같은 정보를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지침서는 약 50 내지 약 125 mg/m2 투여량의 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 투여량의 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 투여되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 매주 투여되는 약 50 내지 약 125 mg/m2 투여량의 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 투여량의 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 의도된 치료에 사용되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 매주 투여되는 약 100 mg/m2 투여량의 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=6 투여량의 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 의도된 치료에 사용되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 매주 투여되는 약 75 mg/m2 투여량의 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 3주마다 1회 투여되는 AUC=4.5 투여량의 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 의도된 치료에 사용되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 매주 투여되는 약 50 mg/m2 투여량의 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 3주마다 1회 투여되는 약 AUC=3 투여량의 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 의도된 치료에 사용되어야 함을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 매주 투여되는 약 20 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 40 mg/m2) 투여량의 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 매주 투여되는 투여되는 약 AUC=2 내지 약 AUC=6 (예를 들어, AUC=2) 투여량의 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴), 및 공동으로 3D 입체조형 또는 강도-조절 기술에 의한 약 25 내지 약 40회 (예를 들어, 약 33회) 분할량을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 파클리탁셀 나노입자 조성물 및/또는 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 정맥내로 투여됨을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제 (예를 들어 카르보플라틴)가 정맥내로 투여됨을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 지침서는 백금-기재 작용제가 카르보플라틴임을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 키트는 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제가 (i) 당뇨병을 앓고/거나, (ii) 4개 이상의 전이 부위를 갖고/거나 (iii) 적어도 약 70세인 것 중 하나 이상의 특징을 갖는 개체를 치료하기 위해 지시됨을 가리키는 (즉, 나타내는) 표지를 제공한다. 일부 실시양태에서, 표지는 파클리탁셀 나노입자 조성물 및 백금-기재 작용제가 (i) 편평 세포 암종, (ii) 차별적인 수준의 카베올린-1 (CAV1), (iii) 차별적인 수준의 SPARC, (iv) 차별적인 수준의 저산소증 마커, (v) 차별적인 수준의 종양 산도, (vi) 차별적인 수준의 gp60, (vii) 차별적인 수준의 티미딜레이트 신타제 (TS), (viii) 차별적인 수준의 S기 키나제-연관 단백질 (Skp2), (ix) 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성의 차별적인 손실 (LOH), (x) 차별적인 Kras 돌연변이, (xi) 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 차별적인 메틸화, 및 (xii) 차별적인 알부민 흡수로 이루어진 군으로부터 선택된 NSCLC를 치료하기 위해 지시됨을 추가로 가리킨다.
용기는 단위 용량, 대량 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대 1주, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 초과 중 어느 하나 동안 효과적인 개체의 치료를 제공하기에 충분한 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 파클리탁셀을 함유하는 키트가 제공될 수 있다.
키트는 약국, 예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국에서의 보관 및 사용에 충분한 양으로 포장된 다중 단위 용량의 파클리탁셀 및 제약 조성물 및 사용 설명서를 또한 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 유용한 의약, 조성물 및 단위 투여 형태가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는, 백금-기재 작용제와 함께 NSCLC를 치료하는 것에서 사용하기 위한 의약 (또는 조성물 또는 단위 투여량 형태)이 제공된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자 및 백금-기재 작용제를 포함하는, NSCLC를 치료하는 것에서 사용하기 위한 의약 (또는 조성물 또는 단위 투여량 형태)이 제공된다.
통상의 기술자는 여러 실시양태가 본 발명의 범위 및 취지 내에서 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 이제 하기 비제한적 예를 참조하여 보다 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
추가의 예시적 실시양태
일부 실시양태에서, 본원은 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료는 (i) 당뇨병을 앓고 있음; (ii)는 4개 이상의 전이 부위가 있음; 및 (iii) 적어도 약 70세임 중 하나 이상의 특징을 갖는 개체를 기준으로 한 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 치료는 당뇨병을 앓는 개체를 기준으로 한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 치료는 4개 이상의 전이 부위를 갖는 개체를 기준으로 한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 치료는 적어도 약 70세인 개체를 기준으로 한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 방법은 (i) 당뇨병을 앓고 있음; (ii)는 4개 이상의 전이 부위가 있음; 및 (iii) 적어도 약 70세임 중 하나 이상의 특징을 기준으로 하는 치료에 대해 개체를 선택하는 것을 포함한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 방법은 당뇨병을 앓는 개체를 기준으로 하는 치료에 대해 개체를 선택하는 것을 포함한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 방법은 4개 이상의 전이 부위를 갖는 개체를 기준으로 하는 치료에 대해 개체를 선택하는 것을 포함한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 약 70세인 개체를 기준으로 하는 치료에 대해 개체를 선택하는 것을 포함한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 치료는 편평 세포 암종을 앓는 개체를 기준으로 한다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 약 50 mg/m2 내지 약 125 mg/m2이다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물은 매주 투여된다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제의 유효량은 약 AUC=2 내지 약 AUC=6이다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 3주마다 1회 투여된다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서 파클리탁셀의 용량은 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량은 3주마다 1회 투여되는 AUC=6이다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 나노입자 중 파클리탁셀은 알부민으로 코팅된다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 조성물 중의 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, NSCLC는 IIIB기 NSCLC 또는 IV기 NSCLC이다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 비경구로 투여된다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제는 정맥내로 투여된다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 백금-기재 작용제는 카르보플라틴이다.
상기 실시양태 중 임의의 것 중 임의의 것에 따른 (또는 그에 적용되는) 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
실시예
실시예 1. 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC) 환자에서의 1선 요법으로서 탁솔® 및 카르보플라틴®과 비교된 Nab-파클리탁셀 및 카르보플라틴®의 무작위 배정 III상 시험
본 임상 연구는 진행성 NSCLC를 앓는 환자에서의 1선 요법으로서 Nab-파클리탁셀 + 카르보플라틴 (AUC = 6) 대 탁솔® 및 카르보플라틴 (AUC = 6)의 질환 반응 (RECIST 가이드라인을 사용함)을 비교하였다. 본 임상 연구는 또한 CTCAE를 이용한 독성 등급의 빈도; 무진행 생존 (PFS); 환자 생존; 반응 환자에서의 반응 지속기간; 평가된 약동학적 파라미터; 종양 조직 및 말초 혈액 내의 산성이고 시스테인이 풍부한 분비형 단백질 (SPARC) 및 기타 분자 바이오마커 평가를 비교하였고, 이들과 효능 결과의 가능한 상관관계를 결정하였다.
치료 설계
이는 NSCLC를 앓는 환자에서 1선 요법으로서 정맥 내로 투여된 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴 조합 요법의 안전성/내약성 및 항종양 효과를 탁솔/카르보플라틴 조합 요법의 안전성/내약성 및 항종양 효과와 비교하여 평가하기 위해 설계된 대조군, 무작위, 다기관 III상 연구이었다. 환자들을 2개 치료 군 중 하나로 무작위 배정하였다.
기준선 평가를 모든 환자에 대해 수행하여, 연구 적격성을 결정하였다. 이러한 평가는 무작위 배정으로부터 28일 이내에 완료되었다.
하기를 포함하는 임상 평가를 기준선에서 수행하였다: a) 병력 (임의의 선행 요법 및 심장 이상에 관련한 구체적 정보 포함); b) 혈청 β-hCG 임신 검사 (가임 여성에 한함)를 연구 약물의 제1 투여 72시간 내에 환자 적격성을 결정하기 위해 수행; c) 12-리드 ECG; d) 분자 바이오마커의 평가를 위한 혈액 샘플의 수집; e) 흉부, 간 및 복부의 CT 스캔 및 종양 영상화에 요구되는 임의 다른 연구; f) 골 전이 가능성의 임상 증상을 갖는 임의의 환자의 경우 기준선에서 핵 의학 골 스캔을 수행; g) 두부 CT 스캔 또는 뇌 MRI (뇌 전이의 증상학이 존재하는 경우); h) 키, 체중 및 BSA 계산; i) 신체 검사 및 ECOG (주브로드(Zubrod)) 수행 상태 척도; j) 병용 의약 평가 (기준선 방문 이전 30일 이내에 취한 약물만 기록); k) 말초 신경병증 평가 (의사 및 환자 평가); l) 활력 징후; m) CBC, 감별 및 혈소판 계수; 및 n) 임상 화학 패널 (최소한으로 혈청 트랜스아미나제, 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 글루코스, BUN 및 크레아티닌을 포함). 기준선 및 연구 전반에서 동일한 영상화 방식을 사용하였다. CT 영상 작성은 RECIST 가이드라인에서 제공된 상세사항을 따랐다.
치료 단계 평가 - 무작위 배정으로부터 7일 이내에 복귀하여, 환자에게 연구 약물 투여 사이클 1을 시작하였다. 반응 평가가 수행되지 않은 방문이 예정 방문일로부터 ± 2일 이내에 있었다. 6주마다의 반응 평가를 6번째 주 중의 임의의 시점에 수행하였다. 사이클 중에 독성으로 인해 용량이 누락된 경우, 이러한 용량은 보상하지 않았고, 누락된 용량으로 기록하였다.
하기를 포함하는 평가를 투여 전에 또는 각각의 사이클의 제1일에 수행하였다: a) 신체 검사 (각 사이클의 제1일에 또는 각 사이클의 제1일 이전 1주 이내에) 및 ECOG 수행 상태 척도; b) 분자 바이오마커의 평가를 위한 혈액 샘플의 수집 (사이클 3, 5, 7 등의 제1일); c) 체중; d) 병용 의약 평가; e) 말초 신경병증 평가 (각 사이클의 제1일에 또는 각 사이클의 제1일 이전 1주 이내에); f) 활력 징후; g) 유해 사례 평가 (각각의 용량); h) CBC, 감별 및 혈소판 계수; 및 i) 임상 화학 패널 (최소한으로 혈청 트랜스아미나제, 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 글루코스, BUN, 및 크레아티닌을 포함).
하기를 포함하는 평가를 각각의 사이클 동안 매주 (제8일 및 제15일) 수행하였다: a) 병용 의약 평가; b) 유해 사례 평가; 및 c) CBC, 감별, 및 혈소판 계수. 흉부, 간 및 복부의 CT 스캔, 및 종양 영상화를 위해 요구되는 임의의 다른 연구가 치료 중인 동안에 6주마다 행해졌다.
연구 종료 평가 - 어떠한 이유로든 치료가 완료되었을 때, 연구 종료 평가를 수행하였다. 치료가 종결된 시점의 유해 사례를 평가하기 위해 실험실 평가 및 임상 평가를 수행하였다. 치료를 멈출 때까지 진행성 질환이 발병되지 않은 환자는 종양 진행이 문서화될 때까지 6주마다 종양 영상화 연구를 수행하였다.
연구 종료 평가는 하기를 포함하였다: a) 신체 검사 및 ECOG 수행 상태 척도; b) 흉부, 간 및 복부의 CT 스캔 및 종양 영상화에 요구되는 임의 다른 연구 (정해진 연구 영상화 스케줄에 따라 필요한 경우에만); c) 체중; d) 병용 의약 평가; e) 말초 신경병증 평가; f) 활력 징후; g) 유해 사례 평가; h) CBC, 감별 및 혈소판 계수; 및 i) 임상 화학 패널 (최소한으로 혈청 트랜스아미나제, 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, 글루코스, BUN, 크레아티닌을 포함).
유해 사례 (AE) 추적 평가 - 연구 약물의 제1 용량과 최종 연구 약물 후 30일 또는 EOS (어느 쪽이든 더 나중의 것) 사이에 개시가 발생한 임의의 AE 또는 심각한 유해 사례 (SAE)를 수집하였다. AE 추적을 하기와 같이 수행하였다: a) 신경병증 이외의 비-심각한 AE를 환자의 연구 약물의 최종 용량 후에 30 일 동안 추적함; b) 신경병증을, 등급 1로의 개선이 발생하거나, 개선 또는 악화 없이 3개월 이상이 경과하거나, 또는 환자가 추적 동안 임의의 다른 항암 요법을 시작할 때까지 추적함; 및 c) 모든 SAE (연구 약물과의 관련성과 관계 없음)가 해소될 때까지 추적함.
추적 평가는 해소 또는 임의의 미해소 AE의 지속을 문서화하는데 필요한 연구들을 포함하였고, 예를 들어, 하기를 포함하였다: a) 신체 검사 및 ECOG 수행 상태 척도; b) 흉부, 간 및 복부의 CT 스캔 및 종양 영상화에 요구되는 임의 다른 연구; c) 체중; d) 병용 의약 평가; e) 말초 신경병증 평가; f) 활력 징후; g) AE 사례 평가; 및 h) CBC, 감별, 혈소판 계수 및 임상 화학 패널.
환자 생존에 대한 연구 후의 추적 - 환자 상태를 6개월 동안 매달, 그 후 12개월 동안 3개월마다 전화로 연구 후에 계속 평가하여 (총 18개월의 추적), 연구 후의 생존 데이터를 수득하였다.
철회 - 하기의 것들 중 어느 하나가 발생한 경우 환자는 본 연구에서 철회되었다: a) 진행성 질환; b) 연구자의 견해에서 받아들일 수 없는 독성의 발생; c) 환자가 요법을 계속하는 것을 거절함; d) 2차 용량 감소 후에, 등급 4 호중구감소증의 재발 또는, 연구자의 재량으로, 재발성 독성의 위험을 능가하는 환자에의 지속적 이익의 증거가 있지 않다면 등급 3 또는 4의 임의의 다른 혈액학적 독성 또는 임의의 등급 3 또는 4의 비골수억제 AE가 있는 경우; d) 다른 항암 요법의 개시; 또는 e) 연구자의 판단으로, 환자의 최선의 이익이 연구를 중지하는 것인 경우.
연구 프로토콜의 요약이 표 1에 제공된다.
<표 1> 시간 및 사례 스케줄
Figure pct00001
A EOS = 연구 종료. 환자가 연구를 마쳤을 때에, 지시된 시험을 수행하였다. 정해진 연구 영상화 일정에 따라 필요한 경우에만 종양 반응에 대한 연구를 반복함.
B 환자가 연구 약물을 중지하고 나서 30일 후 또는 EOS (어느 쪽이든 더 나중의 것)까지 AE/SAE 보고가 계속되었다. 이러한 시간 동안에 시작된 임의의 AE/SAE를 추적하였다. EOS 방문 시에 진행 중인 AE 또는 SAE가 없었으면, 최종 치료 용량으로부터 30일까지 매주 환자에게 전화하여 추적하였다.
C 가임 여성에게만 필요한 임신 시험. 연구 약물의 제1 투여로부터 72시간 이내에 환자 적격성을 평가하기 위해 혈청 β-hCG 임신 시험을 수행하였다.
D 기준선에서 및 연구자가 임상적으로 유의한 것으로 결정하는 경우 사이클 내의 임의의 다른 단계에서 ECG를 수행하였다.
E 분자 바이오마커용 샘플을 연구 약물의 제1 투여 이전 2주일 이내 (사이클 1의 제1일 포함, 연구 화학요법을 투여하기 전)에 수득하였다. 모든 후속 샘플을 홀수 사이클 (사이클 3, 5, 7 등)의 제1일에 연구 약물의 투여 전에 수집하였다.
F 모든 환자에 RECIST 기준에 의한 방사선사진으로 문서화된 측정가능한 종양(들)이 있었다: 흉부, 복부 및 간의 CT 스캔을 기준선에, 치료 중인 동안에 6주마다 (6번째 주 중의 임의의 시점에), 및 EOS (정해진 연구 영상화 스케줄에 따라 요구되는 경우에만)에 수행하였다. 종양을 추적하기 위해 기준선에서 선택된 평가 방법이 연구 기간에 걸쳐 일관적이어야 한다.
G 치료 중인 동안에 6주마다 반응 평가를 위해 스캔을 수득하였다.
H 진행의 명백한 임상 증거가 다른 방식으로 존재하는 경우가 아닌 한은, 정해진 연구 영상화 스케줄에 따라 요구되는 경우에만 EOS 방문 시에 병기 재결정 연구가 또한 행해졌다.
I 뇌 전이의 증상이 존재하는 경우 두부 CT 스캔 또는 뇌 MRI를 수행하였다.
J 핵의학 골 스캔을 가능한 골 전이의 임상 증상이 있는 임의의 환자에 대해 기준선에서 수행하였다. 그 후, 골 스캔 하에 확증적이지 않은 가능한 전이로 확인된 모든 구역에 단순 필름 X선을 행하여, 이들이 실제로 전이물인지를 확인하였다. 이러한 확정용 X선 연구는 기준선에서만 행해졌고, 후속 골 스캔에서는 반복될 필요가 없었다. 골 스캔을 12주마다, 및 객관적 반응이 최초로 문서화 또는 최초로 확정된 시점에 반복하였다.
K BSA를 기준선에 계산하였고, 체중이 기준선으로부터 10％를 초과하는 만큼 변화되면 다시 계산하였다.
L 각각의 사이클의 제1일 또는 각각의 사이클의 제1일 이전 1주일 이내.
M 각각의 사이클의 제1일 또는 각각의 사이클의 제1일 이전 1주일 이내. 말초 신경병증의 발생은 AE 또는 SAE로서 프로토콜에 따라 연구자에 의해 보고되었다.
N 연구 후 추적을 통해 환자 생존을 규정하였다. 전화 추적을 6개월 동안 매달, 그 후 12개월 동안 3개월마다 수행하였다 (총 18개월의 추적). 연구 시작 이래로 진행이 발생하지 않은 환자에 대해서는, 종양 영상화에 요구되는 연구를 반복함으로써 6주마다 무진행 생존 추적을 수행하였다. 비-표적 병변을 입증하기 위해 이용되는 경우, 12주마다 골 스캔을 수행하였다.
포함/배제 기준:
다음 기준의 모두를 충족시키는 경우에 한해서 환자는 본 연구에 포함될 자격이 있었다: 1) 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 IIIB 또는 IV기 NSCLC; 2) 남성 또는 비-임신 및 비-수유 여성 및 연령 ≥ 18 세 (여성 환자는 규칙적 월경 기간에 의해 확인되는 바와 같이 가임인 경우, 연구 약물의 제1 투여로부터 72시간 이내에 음성 혈청 임신 검사 (β hCG)가 문서화되어야 하고, 성적 활동을 하는 경우, 환자는 연구자에 의해 적합하고 적절하다고 고려된 피임을 이용하는 것에 동의해야 함); 3) 현재 활성인 다른 악성종양이 없음; 4) 방사선사진으로 문서화된 측정가능한 질환 (하나 이상의 방사선사진으로 문서화된 병변의 존재에 의해 규정됨); 5) 환자는 전이성 질환의 치료를 위한 선행 화학요법을 받은 적이 없어야 함 (세포독성 화학요법이 연구를 시작하기 12개월 전에 완료되었다면 보조 화학요법은 허용됨); 6) > 12 주의 예상 생존; 7) ECOG 수행 상태 0 또는 1; 8) 환자는 기준선에서 하기 혈구 계수를 가짐: a) ANC ≥ 1.5 x 109 개 세포/L; b) 혈소판 ≥ 100x109개 세포/L; 및 c) Hgb ≥ 9g/dL 및 9) 기준선에서 환자의 혈액 화학 수준이 하기와 같음: a) AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2.5x 정상 범위의 상한 (ULN) 또는 ≤ 5.0x ULN 간 전이의 경우; b) 총 빌리루빈 ≤ ULN, 및 c) 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/dL.
환자는 임의 하기 기준이 해당되면 이 연구에 포함될 자격이 없었다: 1) 연수막 관여를 비롯한 활성 뇌 전이의 증거 (치료되고, 적어도 1개월 동안 치료 없이 안정한 경우에만 뇌 전이의 선행 증거가 허용됨); 2) 질환의 유일한 증거가 측정불가능함; 3) 환자가 (CTCAE에 따라) 등급 2, 3 또는 4의 기존 말초 신경병증을 가지고 있음; 4) 환자가 마지막 4주 내에 방사선요법을 받음, 다만 비-표적 병변에 대한 것은 제외 (표적 병변에 대한 선행 방사선은 방사선 완료 이후에 병변의 명백한 진행이 있는 경우에만 허용됨); 5) 환자가 임상적으로 유의한 병발 질병을 가지고 있음; 6) 환자가 이전 4주 내에 임의 임상시험용 약물로 치료를 받음; 7) 환자가 임의 연구 약물에 알레르기 또는 과민증의 병력을 가지고 있음; 8) 환자가 실험적 연구 약물을 받기에 안전하지 않다고 연구자가 간주하는 정도로 임의 주요 기관계에 관련한 심각한 의료적 위험 인자를 가지고 있음; 또는 9) 환자가 실험적 요법 및/또는 치료적 장치의 투여를 포함하는 다른 임의 임상적 프로토콜 또는 연구 시험에 등록되어 있음.
투여량 및 투여
NSCLC를 앓는 환자를 2개 치료군 중 하나로 무작위 배정하였다. 치료군 A는 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴의 투여에 배정하였고, 치료군 B는 탁솔/카르보플라틴의 투여에 배정하였다. 치료군 당 약 525명의 치료 의도 (ITT: intent-to-treat) 환자가 있었다.
Nab-파클리탁셀 또는 탁솔®은 본 연구에서 카르보플라틴과 조합되어서만 투여되었고, 즉, 다른 추가적인 화학요법제가 연구 약물과 함께 투여되지 않았다. 환자는 본 연구에 등록된 동안 치료 의도의 연구 장치의 사용 및/또는 시험 요법의 투여를 수반한 어떠한 다른 임상 프로토콜 또는 연구 시험에도 참여할 수 없었다.
지지 요법, 예컨대 항구토제 또는 통증 의약, 및 에리트로포이에틴이 투여될 수 있었다. 비스포스포네이트와의 공동 치료가 허용되었다. G-CSF는 본원에 기재된 가이드라인에 따라 투여되었다.
환자는 진행성 질환 및 허용불가능한 독성이 없으면서 치료의가 그렇게 하는 것이 환자에게 최선의 이익인 것으로 여기는 한 치료를 지속할 수 있었다. 일반적으로, 요법의 적정한 내약성을 상정하여, 치료 요법의 적정한 평가를 허용하도록 환자가 6 사이클 이상의 치료를 받는 것이 권고되었다. 진행성 질환이 발병하기 전에 치료를 정지한 환자는 진행성 질환이 문서화될 때까지 또는 치료의가 추가적인 치료가 필요하다고 느낄 때까지는 추가적인 치료 없이 추적하였다.
치료군 A (Nab-파클리탁셀/카르보플라틴)
치료 단계 동안, 본 치료군에 무작위 배정된 환자에게 어떠한 스테로이드 예비투약도 없이 및 (본원에 기재된 바와 같이 변형되지 않는 한) G-CSF 예방 없이 약 30분에 걸쳐 매주 (각각의 사이클의 제1일, 제8일, 제15일에) 투여되는 Nab-파클리탁셀 100 mg/m2 각각의 사이클의 제1일에 AUC=6의 카르보플라틴을 정맥 내로 제공하였고, 3주마다 반복하였다. Nab-파클리탁셀 주입 후에 30-60분에 걸쳐 카르보플라틴을 정맥 내로 주입하였다.
원래 용량으로부터 최대 2회 용량 감소가 허용되었다: a) 1차 용량 감소: Nab-파클리탁셀을 75 mg/m2로, 카르보플라틴을 AUC 4.5로 감소시킴 (25％ 감소) 및 b) 2차 용량 감소: Nab-파클리탁셀을 50 mg/m2로, 카르보플라틴을 AUC 3.0으로 감소시킴 (50％ 감소).
절대 호중구 계수가 ≥1.5 x 109 개 세포/L로 복귀되고 혈소판 계수가 ≥100 x 109 개 세포/L로 복귀될 때까지는 연구 시작 시에 또는 사이클의 제1일에 Nab-파클리탁셀 투약을 투여하지 않았다. Nab-파클리탁셀의 각각의 후속 매주 용량에 대해, 환자는 ANC≥0.5 x 109 개 세포/L 및 혈소판 > 50 x 109 개 세포/L를 가졌다. ANC 및 혈소판이 해당 주의 치료를 위해 적정하지 않으면, 용량을 보류하여야 했고, 그 다음 주에 ANC가 ≥ 0.5 x 109개 세포/L이고 혈소판이 > 50 x 109개 세포/L이면 재개하였다. 하기 기준이 만족된 경우에만 후속 용량을 감소시킨다. 간 기능 파라미터가 연구 참여를 위해 수립된 범위 밖이면 Nab-파클리탁셀을 투여하지 않았다.
치료군 B (탁솔/카르보플라틴)
치료 단계 동안, 본 치료군에 무작위 배정된 환자에게 표준 예비투약과 함께 3시간에 걸쳐 투여된 탁솔® 200 mg/m2에 이어서 AUC=6의 카르보플라틴을 정맥 내로 제공하였고, 3주마다 반복하였다 (약물 둘 모두가 각각의 사이클의 제1일에 제공됨). 30-60분에 걸쳐 카르보플라틴을 IV 주입하였다.
원래 용량으로부터 최대 2회 용량 감소가 허용되었다: a) 1차 용량 감소: 탁솔®을 150 mg/m2로, 카르보플라틴을 AUC 4.5로 감소시킴 (25％ 감소) 및 b) 2차 용량 감소: 탁솔®을 100 mg/m2로, 카르보플라틴을 AUC 3.0으로 감소시킴 (50％ 감소).
절대 호중구 계수가 ≥1.5 x 109개 세포/L로 복귀되고 혈소판 계수가 >100 x 109개 세포/L로 복귀될 때까지는 각각의 사이클의 시작 시에 탁솔® 및 카르보플라틴을 투여하지 않았다. 간 기능 파라미터가 연구 참여를 위해 수립된 범위 밖이면 사이클 시작 시에 어느 약물도 투여하지 않았다.
Nab-파클리탁셀
각각의 1회용 50mL 바이알에 100 mg 파클리탁셀 및 안정화제로서의 인간 알부민 (HA)을 담았다. 50 또는 60 cc 멸균 주사기를 사용하여 20 mL의 0.9％ 염화나트륨 주사액 또는 등가물을 각각의 바이알 내로 1분 이상의 기간에 걸쳐 주입함으로써 각각의 Nab-파클리탁셀 바이알을 재구성시켰다 (5 mg/mL 현탁액). 인-라인(in-line) 필터의 사용은 일반적으로 필요하지 않았다; 사용되는 경우, 구멍 크기가 < 15 마이크로미터 (15 μm)인 인-라인 필터는 사용하지 않았다.
탁솔
설명 및 제제에 대해 탁솔® 패키지 삽입물 (처방 정보(Prescribing Information)의 현재 버전이 연구 매뉴얼(Study Manual)에 제공됨)을 참조한다. 탁솔® (파클리탁셀)을 0.9％ 염화나트륨 주사액, USP; 5％ 덱스트로스 주사액, USP; 5％ 덱스트로스 및 0.9％ 염화나트륨 주사액, USP; 또는 링거 주사액 내의 5％ 덱스트로스 중에 최종 농도 0.3 내지 1.2 mg/mL로 희석하였다. 0.22 마이크로미터 이하의 미세다공성 막이 있는 인-라인 필터를 통해 탁솔®을 투여하였다.
카르보플라틴
카르보플라틴의 화학명은 시스-디아민(시클로부탄-1,1-디카르복실레이트-O,O') 백금(II)이다. 카르보플라틴 동결건조 분말을 패키지 삽입물에서 지시된 바와 같은 적합한 희석제 및 부피를 사용하여 IV 주입을 위해 재구성시켰다. 카르보플라틴의 투여는 칼버트(Calvert) 식을 기초로 하였다: 카르보플라틴 용량 (mg) = (표적 AUC) x (GFR + 25). 이러한 프로토콜의 목적을 위해, GFR은 크레아티닌 클리어런스 (문헌 [Cockcroft and Gault, 1976]의 방법에 의해 계산됨)와 등가인 것으로 간주된다. 카르보플라틴의 용량 (mg/m2가 아니라 총 mg)을 계산하기 위해서: mg 카르보플라틴 = (6) x (CrCl + 25)이다. 체질량 지수 (BMI)가 >30 ㎏/m2인 것으로 정의되는 비만 환자에 대해서는, 상기 식에서 실제 체중 대신 킬로그램 단위의 제지방 체중을 사용하여 크레아티닌 클리어런스를 계산한다.
용량 변형 (모든 치료군)
용량 생략에 대한 규칙 - 제1일 용량 누락: 보류 또는 누락된 용량이 다음 사이클의 제1일에 제공되어야 하면, 다음 사이클은 제1 용량이 실제로 환자에게 투여된 날까지 시작한 것으로 간주되지 않았다 (즉, D1-D8-D15, X-D1-D8-D15 등). 제8일 용량 누락: 1회 용량이 제공되지 않은 상태로 사이클이 프로토콜에 따라 계속되었다 (즉, D1-D8-D15, D1-X-D15, D1-D8-D15 등). 계수 및 화학분석이 허용하면 사이클 달력에 따라 제15일에 투여하였다. 제15일 용량 누락: 1회 용량이 제공되지 않은 상태로 사이클이 프로토콜에 따라 계속되었다 (즉, D1-D8-D15, D1-D8-X, D1-D8-D15 등). 계수 및 화학분석이 허용하면 사이클 달력에 따라 제1일에 투여하였다.
혈액학적 독성 - 간 기능이 적격성 기준에서 수립된 파라미터 이내인 경우에만 연구 약물을 투여하였다. 탁산으로부터의 간 독성이 발생할 수 있었지만, 일반적이지는 않았다. 따라서, 환자가 연구 중일 때 발생하는 간 기능장애는 원인 (진행성 전이성 질환 및 동반 의약으로부터의 간독성의 가능성이 포함됨)을 결정하는 평가를 요구하였다. 하기의 표는 양쪽 연구 치료군에 대해 혈액학적 독성에 대한 성장 인자 치료 및 용량 감소를 실행하기 위한 가이드라인을 제공한다:
<표 2> G-CSF의 사용 및 혈액학적 독성으로 인한 용량 감소
Figure pct00002
* 등급 3 및 등급 4 사례의 정의에 대한 NCI CTCAE 척도 참조.
** 다음 사이클의 제1일 용량 후 최대 7일
콜로니 자극 인자 투여 - 호중구감소증성 발열 또는 호중구감소증과 연관된 감염의 치료를 위한 기관 가이드라인에 따라 콜로니 자극 인자를 제공할 수 있었다.
과민증 반응 - 부차적 증상 예컨대 홍조, 피부 반응, 호흡 곤란, 저혈압, 또는 빈맥은 일시적인 주입 휴지를 필요로 할 수 있었다. 그러나, 중증 반응, 예컨대 치료를 필요로 하는 저혈압, 기관지확장제를 필요로 하는 호흡 곤란, 혈관부종 또는 전신 두드러기는 연구 약물 투여의 즉각적인 중지 및 적극적인 대증 요법을 필요로 하였다. 연구 약물 중 어느 하나에 대한 중증 과민증 반응이 발생된 환자에게는 이러한 약물을 다시 투여하지 않았다. 나머지 약물 단독으로의 치료를 계속하였다.
비-혈액학적 독성으로 인한 용량 감소 - 표 3은 비-혈액학적 독성으로 인한 용량 감소에 대한 가이드라인을 제공한다.
<표 3> 비-혈액학적 독성으로 인한 용량 감소
Figure pct00003
* 상기 결정은 나타난 비-혈액학적 독성의 유형 및 치료의 연구자의 판단 하에 어느 과정이 의학적으로 가장 중요한지에 따라 좌우된다.
말초 신경병증 - ≥ 등급 3 말초 신경병증을 겪은 환자에서 치료가 보류되었다. 말초 신경병증이 ≤ 등급 1로 개선된 후에 후속 사이클에서 그 다음으로 낮은 용량 수준 (상기 용량 감소 참조)으로 치료가 재개될 수 있었다. ≤ 등급 1로 해소될 때까지의 시간은 유해 사례 보고를 위해 사용된 유해 사례 기간이었다.
피부 독성 - 등급 2 또는 등급 3 피부 독성이 발생된 환자에서 이들의 용량을 1 용량 수준만큼 감소시켰다. 용량 감소에도 불구하고 환자가 계속 이러한 반응을 겪으면, 치료를 중지하였다. 등급 4 피부 독성이 발생된 환자는 치료를 중지하였다.
위장 독성 - 등급 3 점막염 또는 설사가 발생하면, ≤ 등급 1로 해소될 때까지 연구 약물을 보류한 후, 그 다음으로 낮은 용량 수준 (용량 감소 참조)에서 다시 실시하였다. 등급 4 점막염 또는 설사가 발생된 환자는 치료를 중지하였다.
다른 독성 - 독성이 ≤ 등급 2인 경우, 가능하다면 이러한 독성을 대증적으로 관리하였고, 용량 감소 없이 환자를 재치료하였다. 독성이 ≥ 등급 3인 경우, 등급 0, 등급 1 또는 등급 2, 또는 기준선 (기준선이 등급 1보다 큰 경우)으로 해소될 때까지 치료를 보류한 후, 의학적으로 적합하다면, 그 다음으로 낮은 용량 수준 (용량 감소 참조)에서 다시 실시하였다. 2회의 용량 감소 후 등급 3 또는 등급 4 독성이 재발하면, 치료 중지가 필요하였다.
용량 지연 - 다음 치료가 지속적인 독성으로 인해 ≥ 3주일 동안 지연된 환자는 후속 용량을 1 용량 수준만큼 감소시켰다.
연구 중지 - 용량 감소를 필요로 하는 유해 사례가 용량이 2회 감소된 후에 재발하면, 연구자의 재량으로 재발성 독성의 위험을 능가하는 환자에 대한 계속적인 이익의 증거가 있지 않은 한, 일반적으로 이러한 환자는 치료를 중지하였다.
효능 종점
1차 효능 종점은 RECIST 반응 가이드라인을 사용하는 맹검 방사선학 검토를 기초로 객관적인 확정된 완전 반응 또는 부분 반응을 달성하는 환자의 백분율이었다. 주요한 2차 효능 종점은 a) 무진행 생존 (PFS); b) 환자 생존; c) ≥16 주 동안 안정한 질환을 앓는 환자 또는 완전 반응 또는 부분 반응 (즉, 질환 제어율)이 확인된 환자의 백분율; d) 반응 환자에서 반응의 지속기간; 및 e) 효능 결과와 함께 SPARC 및 다른 분자 바이오마커의 상관관계를 포함했다.
요법 동안 6주마다 (6번째 주 중의 임의의 시점에) 영상화 연구에 의해 연구에서 종양을 평가하였다. 치료 종료까지 진행이 없는 환자에 대해서는, 종양 진행이 문서화될 때까지 6주마다 반복 영상화를 수행하였다. 2차 분석은 무진행 생존, 반응 환자에서 반응의 지속기간, 질환 제어율 및 환자 생존을 포함하였다. 유해 사례 및 심각한 유해 사례, 실험실 검사 이상, 및 연구 약물의 용량 변형, 용량 휴지 및/또는 조기 중지를 겪은 환자의 발생률을 보고하는 것을 통해 안전성 및 내약성을 모니터링하였다. 환자가 RECIST 가이드라인에 따른 객관적인 완전 반응 또는 부분 반응을 달성하였으면, 그 환자는 반응자로 간주되었다. 연구를 조기에 중지하거나 또는 무작위 배정되었지만 치료를 받지 않은 환자를 대체하지 않았다.
측정가능한 병변 및 측정불가능한 병변
기준선에서의 측정가능한 병변의 정의는 환자를 평가하는데 사용된 영상화 연구의 기술 요인에 좌우되었다. 영상화 파라미터에 대한 권장사항은 미국 방사선학 협회 (ACR: American College of Radiology)의 문헌 [Practice Guidelines and Technical Standards]을 기초로 하였다. 기준선에서의 측정가능한 병변의 크기를 기준선/스크리닝 연구의 재구성 간격의 2배로 변형시키기 위한 계획이 측정가능한 병변에 대한 RECIST 정의와 일관적이었다. 통상적인 스캔이 10㎜ 이하의 재구성 간격으로 수행되었을 때 통상적인 기술로 최장 직경 (LD) ≥ 20㎜로 1개 이상의 차원에서 정확하게 측정될 수 있는 병변이 측정가능한 병변이었다. 나선형 CT 스캔의 재구성 간격 (RI)의 2배인 최장 직경 (LD)으로 1개 이상의 차원에서 정확하게 측정될 수 있는 병변. 측정가능한 병변의 최소 크기는 10㎜이다. 표적 질환에 대한 정의는 변화되지 않았고, 기준선 스캔을 기초로 결정되었다.
상기 기재된 바와 같은 측정가능한 병변에 대한 이러한 기준을 만족시키지 않는 모든 다른 병변, 뿐만 아니라 기타 정말로 측정불가능한 병변은 측정불가능한 것으로 간주되었다.
표적 및 비-표적 병변 반응
각각의 시점의 반응을 표적 및 비-표적 반응, 뿐만 아니라 새로운 병변의 존재의 조합으로서 평가하였다.
기관 당 최대 5개의 10개 이하의 표적 병변을 연구 과정에 걸친 측정용으로 선택하였다. 이러한 표적 병변들의 분포가 대상체의 전체적인 질환을 대표하였다. 기존에 방사선이 조사된 구역에서는 이러한 구역 내의 병변에 문서화된 진행이 있지 않는 한 표적 병변이 선택되지 않았다. 표적 병변은 기준선에서 측정가능하였다. 임의의 시점의 임의의 표적 병변에 대해, 1차원으로 치수를 측정하고 기록하였다. 각각의 표적 병변의 최장 치수를 측정하고 기록하였다. 표적 병변의 최장 치수를 합산하여 최장 직경 합계 (SLD)를 수득하였다. 기준선 SLD를 표적 병변의 객관적인 종양 반응을 추가로 특성화하기 위한 기준으로 사용하였다. 진행성 질환의 고찰을 위해서는, 표적 병변에 대한 SLD의 최저점을 기준으로 사용하였다.
표적 병변이 확인되지 않은 경우, 진행에 대한 종양 평가를 비-표적 병변 평가 또는 새로운 병변의 발생을 기초로 행하였다. 기준선에서 표적 병변이 확인되지 않은 대상체에서는 반응 (PR 또는 CR) 및 SD가 평가되지 않았다.
선행 방사선 요법을 받은 환자에서의 표적 병변을 선택하는데 있어서 하기의 관례를 적용하였다: a) 선행 액와 방사선 (즉, 용어 "겨드랑이", "액와" 또는 다른 관련어를 포함하여 선행 방사선 병력)은 표적 병변로서 흉벽 또는 흉부의 측정가능한 병변의 선택을 배제하지 않았다); b) 선행 유방 (즉, 용어 "유방"을 포함하는 선행 방사선 병력) 또는 흉벽 방사선 (즉, 용어 "흉벽" 또는 다른 관련어를 포함하는 선행 방사선 병력)은 흉벽 방사선의 부위에 동측성인 흉벽 병변에 대한 표적 질환으로서 흉벽 병변의 선택을 배제했다; c) 선행 골 방사선 (예를 들어, 척추, 리브, 골반, 대퇴골, 등)은 방사선 손상의 신호 (예를 들어, 반흔형성)가 분명하지 않다면 인접한 구조의 측정가능한 병변의 선택을 배제하지 않았다; 및 d) 선행 연부 조직 방사선 (예를 들어, 쇄골상 방사선, 내부 유방 림프절 등의 방사선)은 병변이 방사선이 완료된 이후 새로운 것이 아니라면 방사선의 부위에서 측정할 수 있는 질환의 선택을 배제했다.
표적 병변으로 분류되지 않은, 기준선에 존재하는 모든 질환 부위는 비-표적 병변으로 분류되었다. 비-표적 병변은 각각의 후속 시점에 정성적으로 평가되었다. 비-표적 병변의 예로는 하기를 포함했다: a) 평가하는데 사용된 양식에 상관없이, 모든 골 병변; b) 연수막 질환; c) 피부 또는 폐의 림프관염; d) 낭포성 장애; e) 진행이 나타나지 않은 방사선 조사된 병변; f) 최대 10개를 넘는 측정가능한 병변; g) 작고 다수인 병변군; 및 h) 흉막 삼출/심막 삼출/복수.
명확한 새로운 병변은 기준선에 존재하지 않은 것이다. 각각의 시점에, 새로운 병변의 존재를 결정하였다. 임의 크기의 새로운 다초점성 또는 속립성 질환은 새로운 병변으로 간주되었다. 기준선에 스캐닝되지 않은 해부학적 위치에서 (기준선 후에) 나타난 병변은 새로운 병변으로 간주되었고, 진행성 질환을 나타냈다. 존재하였고, 이어서 해소된 후, 재발한 병변은 새로운 병변으로 간주되었고, 진행성 질환을 나타냈다.
반응
고형 종양에서의 반응 평가 기준 (RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)에 따라 반응을 결정하였다. (Therasse P. et al. J Natl Cancer Inst. 2000, 92:205-216). 본 연구는 RECIST 가이드라인을 의료 사회의 현재의 관행을 기초로 수정하여 사용하였다. 아이콘 메디컬 이미징(Icon Medical Imaging)에 의해 수행된 맹검 방사선학 검토의 강령에 원래의 RECIST 가이드라인에 대한 변형이 개요되어 있다.
항종양 반응은 객관적인 확정된 반응 (완전 반응 또는 부분 반응)을 달성한 환자의 백분율로 정의되었다. 질환 제어율 (16주 이상 동안 SD, 또는 확정된 CR 또는 PR)이 또한 보고되었다. 1차 효능 종점은 반응의 맹검 방사선학 검토를 기초로 객관적인 확정된 완전 반응 또는 부분 반응을 달성하는 환자의 백분율이었다. pA/pT의 95.1％ CI의 하한 > 1.0일 때 탁솔/카르보플라틴에 대한 Nab-파클리탁셀 /카르보플라틴의 우월성이 확립되었다. 반응률의 비율 (pA/pT) 및 그의 95.1％ CI에 더하여, 각각의 치료 요법에 대해 하기의 것들이 제시되었다: 샘플 크기, 전체 반응률, 및 반응률의 95％ CI. 반응률의 치료 요법 비교를 카이-제곱 시험을 사용하여 시험하였다.
SLD에서의 백분율 변화를 하기의 식에 의해 평가하였다: 1) 완전한 반응 또는 부분적 반응을 결정할 때: ((사후 값 - 기준선 값)/기준선 값) x 100 및 2) 진행성 질환을 결정할 때: (사후 값 - 치료를 시작한 이래의 최저점 값)/(치료를 시작한 이래의 최저점 값) x 100.
하기 정의는 기준선 후에 각각 시점에 표적 병변에 기초하여 반응을 평가하는데 사용되었다: 완전 반응 (CR): 모든 표적 병변의 소멸. 부분 반응 (PR): 기준선 SLD를 기준으로 하여, 표적 병변의 SLD에서의 30％ 이상의 감소. 안정 질환 (SD): 치료를 시작한 이래의 최저점 SLD를 기준으로 하여, 표적 병변의 PR에 부합하는데 충분하지 않은 축소 또는 PD에 부합하는데 충분하지 않은 증가. 진행성 질환 (PD): 치료를 시작한 이래로 기록된 최저점 SLD를 기준으로 하여 표적 병변의 SLD에서의 20％ 이상의 증가, 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재. 평가할 수 없음 (UE): 측정되지 않았거나 또는 평가할 수 없어서 해당 시점에 대해 특정 종양의 상태를 결정할 수 없음에 이르는, 기준선에서 존재하는 표적 병변. 한 시점에 SLD를 결정할 수 없고, PD에 대한 규칙이 적용되지 않으면, CR, PR 또는 SD의 반응을 해당 시점에 배정할 수 없었고, 이 시점의 반응은 UE였다. 적용 가능하지 않음 (NA): 표적 병변이 기준선에서 확인되지 않음. 기준선에서 표적 병변이 확인되지 않은 환자는 반응에 대해 평가할 수 없었다. 이러한 환자는 진행에 대해서만 평가되었다. 수행되지 않음 (ND): 표적 병변을 평가하기 위한 스캔이 해당 시점에 수행되지 않았음.
각각의 비-표적 병변을 각각의 시점에 정성적으로 평가하였다. 각각의 시점의 각각의 병변의 반응은 기준선 상태에 대비하여 평가되었다. 진행은 비-표적 병변의 최저점 크기에 대비하여 평가되었다. 각각의 시점에 대한 전체적인 비-표적 병변 반응은 해당 특정 시점에 있어 비-표적 병변에 대한 최악의 경우로서 평가되었다. 비-표적 병변이 UE/ND로 분류되었으면, 이러한 비-표적 병변은 입수가능한 비-표적 병변에서 진행이 확인되지 않는 한 UE/ND였다. 반응 평가는 하기와 같이 정의되었다: 완전 반응 (CR): 모든 비-표적 병변의 소멸. 안정 질환 (SD): CR 또는 PD에 부합하지 않는 하나 이상의 비-표적 병변의 지속. 진행성 질환 (PD): 기존의 비-표적 병변(들)의 "명확한 진행", 또는 하나 이상의 새로운 병변(들)의 출현이 진행성 질환으로 간주되었다. 대상체에 대한 PD가 한 시점에 대해 오직 비-표적 병변(들)의 진행을 기초로 평가되려면, 추가적인 기준들이 충족될 필요가 있다. 이러한 경우에, PD의 평가가 이루어지는 병변(들)은 기준선 (또는 최저점)으로부터 회고적으로 평가되어야 하고, 해당 시점과 비교되어야 한다. 이러한 경우의 비-표적 병변(들)의 PD는 진행 시점에 병변(들)의 SLD가 20％ 이상만큼 증가하였고 병변(들)의 치수가 최장 치수 (LD)에서 10㎜ 이상일 때 평가되었다. 비-표적 병변(들)이 기재된 바와 같은 정량 기준을 만족시키지 않았으면, 이는 진행된 것으로 평가되지 않았다. 흉막액, 복수, 심막 삼출액 및 다른 유체 수집물에 대해서는, 다른 점에서는 안정한 또는 반응하는 대상체에서 유체 증가가 500 cc를 초과하는 것으로 추정되며 이것이 방사선사진에 의해 확인된 양성 원인에 기인한 것이 아닌 경우, 진행으로 평가되었다. 평가할 수 없음 (UE): 측정되지 않았거나 또는 평가할 수 없어서 해당 시점에 대해 이러한 특정 종양의 상태를 결정할 수 없음에 이르는, 기준선에서 존재하는 임의의 비-표적 병변. 적용 가능하지 않음 (NA): 비-표적 병변이 기준선에서 확인되지 않았음. 수행되지 않음 (ND): 비-표적 병변을 평가하기 위한 스캔이 해당 시점에 수행되지 않았음.
질환 제어율 (≥16주 동안 SD, 또는 확정된 CR 또는 PR)은 객관적인 반응과 동일한 방식으로 분석되었다.
무진행 생존
PFS에 대한 최종 분석은 환자의 70％에 질환 진행 또는 사망 (임의의 원인)의 사례가 있으면 수행하였다. 이는 735명의 사례와 등가였고, 이는 0.049의 1형 양측 오차로 85％ 검증력을 제공하여 0.80의 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 탁솔/카르보플라틴 위험비 (HRA/T)가 검출된다.
카플란-마이어(Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 PFS를 분석하였다. PFS는 반응의 맹검 방사선학 검토 평가를 기초로, 무작위 배정일부터 질환 진행 시작 또는 사망 (임의의 원인) (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간으로 정의되었다. 객관적인 확정된 완전한 반응 또는 부분적 반응을 달성한 환자에 대한 PFS는 반응 지속기간의 측정값으로서 제시되었다.
질환의 진행이 없거나 사망하지 않은 환자는 환자에게서 진행이 없는 최종 공지된 시간에서 해지하였다. 병변 부위에서의 완화 방사선요법 또는 수술이 발생하는 경우에는, 방사선요법 또는 수술 날짜 이전의 문서화된 진행이 없는 마지막 평가 시에 환자를 해지하였다. 추적에서, 문서화된 진행 전에 새로운 항암 요법 (방사선요법 이외의 것)을 시작한 환자는 환자가 무진행으로 문서화된 마지막 평가에 해지되었다.
정기 일정의 평가 시간에 발생하지 않는 반응 평가의 PFS에 대한 영향을 평가하기 위해, 이러한 일정 외/일정을 벗어난 평가의 빈도가 각각의 치료 요법에 대해 제시되었다. 또한, 정기 일정의 평가 이외의 시점에서 사례 및 해지가 발생한 환자의 PFS 시간은 일정을 벗어난 실제 날짜보다는 다음 정기 일정의 평가 날짜를 기초로 하여 확정적 감수성 분석이 수행되었다. 질환 진행이 문서화된 방문 전의 1회의 누락된 반응 평가의 영향을 평가하기 위해, 누락된 반응 평가의 빈도를 치료 요법에 따라 제시하였다. 또한, 2가지 확정적 감수성 분석이 수행되었다. 제1 감수성 분석에서는, 환자가 무진행인 것으로 문서화된 마지막 방문 시에 이러한 환자들이 해지되었다. 제2 감수성 분석에서는, 이러한 환자들이 누락된 반응 평가 시점에 진행성인 것으로 간주되었다.
PFS에 대한 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 탁솔/카르보플라틴 위험비 (HRA/T) 및 그의 95.1％ CI를 평가하였다. 하기의 것들을 또한 각각의 치료 요법에 대해 평가하였다: 샘플 크기, 질환이 진행되거나 사망한 환자의 수 및 백분율, 중앙값 PFS, 및 중앙값 PFS에 대한 95％ CI. PFS에 대한 카플란-마이어 곡선을 각각의 치료 요법에 대해 평가하였고, 곡선에서의 차이를 로그 순위 시험을 사용하여 시험하였다.
환자 생존
환자 생존에 대한 최종 분석은 환자의 70％가 사망하면 수행하였다. 이는 735명의 사망과 등가였고, 이는 0.049의 1형 양측 오차로 85％ 검정력을 제공하여 0.80의 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 탁솔/카르보플라틴 위험비 (HRA/T)가 검출된다. 환자 생존은 무작위 배정일부터 환자 사망 (임의의 원인)까지의 시간으로 정의되었다. PFS와 유사한 방식으로 환자 생존을 분석하였다.
안전성/내약성 종점
안전성/내약성 종점은 치료가 유발한 AE 및 SAE의 발생률, 실험실 검사 이상, 및 연구 약물의 용량 변형, 용량 휴지 및/또는 조기 중지를 겪은 환자의 발생률이었다.
연구 도중에 발생되는 AE는, 해당되는 경우, 유해 사례에 대한 NCI 표준 용어 기준 v3.0 (CTCAE) (http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc. html 참조)에 따라 등급화하였다. 독성 등급에 포함되지 않았던 AE는 등급 1 = 경미(mild), 등급 2 = 중등도, 등급 3 = 중증, 등급 4 = 생명-위협, 및 등급 5 = 사망으로 지정되었다. 가능하게는, 아마도, 또는 명확하게 연구 약물에 관련되지 않은 것으로 결정된 AE는 추가적인 평가를 필요로 하지 않았지만, 기록하였다. 연구자의 재량으로 AE에 대해 연구 약물을 차단시킬 수 있었다. 독성 관리가 필요한 환자를 반응의 중증도에 의해 명시된 바와 같이 적어도 매주 평가하고 진찰하였다.
유해 사례 등급의 NCI CTCAE 시스템에 따라, 등급 3 또는 4의 실험실 수치는 "중증" 또는 "생명-위협"으로서 기재하였다. 예를 들어, 호중구 계수 <500/mm3는 등급 4 ("생명-위협")으로서 실험실 기준에 부합할 것이다. 이 설명은 "생명 위협"으로서 AE의 "심각한" 기준의 평가와 항상 동의어인 것은 아니다. AE 및 SAE 의 정의는 본원에 제공되어 있다.
생명-위협" 기준에 의해 AE가 심각한 것으로 여겨지기 위해서는, 생명-위험 귀결에 대한 이론상의 가능성 때문이 아니라 "발생시 해당 사례로 인한 즉각적인 사망의 위험"이 있는 것으로 의학적으로 판단되어졌다. 호중구 계수 <500/mm3의 경우에, AE는 등급 4 호중구감소증의 AE로 포착될 것이나, 연구 의사가 이를 환자에게 즉각적인 생명-위험 사례를 나타낸다고 판단하지 않는다면 자동적으로 SAE로 간주하지는 않았다. 구체적으로, 비합병성 등급 4 호중구감소증은 SAE로서 보고되지 않았다. 열, 감염, 또는 입원을 수반하는 호중구감소증을 SAE로서 보고되었다.
Nab-파클리탁셀/카르보플라틴과 탁솔/카르보플라틴 사이의 차이를 코크란-맨틀-핸첼(Cochran-Mantel-Haenszel) 시험을 사용하여 비교하였다.
치료된 집단 중의 환자에 대해 연구 약물 개시로부터 연구의 종료 또는 치료 종료 30일 후까지, 어느 것이든 긴 기간 동안, AE의 발생에 대해 추적하였다. 어떠한 연구 약물도 투여되지 않은 것으로 명백하게 문서화된 환자만이 치료된 집단으로부터 배제될 수 있었다.
말초 신경병증 (PN) (감각 또는 운동)은 NCI CTCAE에 따른 등급에 의해 보고되었다. PN 등급이 변화 (즉, 증가 또는 감소)하는 경우, 기존의 AE에 대한 정지 날짜가 기입되어야 하고, 이러한 새로운 등급을 반영하여 새로운 AE가 시작되었다.
약동학적 종점
Nab-파클리탁셀의 PK 측정은 러시아, 우크라이나, 미국 및 캐나다에서의, Nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 받도록 무작위 배정된 환자 (대략 100명 환자)에 대해 주입 종료 시점 대략 0.25, 3.5 및 24시간 후에 행하였다. 약동학적 파라미터는 최대 혈장 약물 농도 (Cmax), 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC 및 AUCinf), 농도 대 시간 곡선의 겉보기 종단부의 반감기 (T1/2), 전신 클리어런스 (CL) 및 분포 부피 (Vz)였다.
3-구획 모델 분석과 결합된 소량 약동학 (PK) 샘플링 방법을 사용하여 PK 파라미터를 결정하였다. AUC는 약물 이용가능성 또는 존재하는 대사물의 총량의 중요한 지표이다.
약물 노출과 안전성 사이의 관계를 평가하기 위해, 최저점 ANC와 PK 파라미터 추정치 (예를 들어 절대 AUCinf)의 상관관계를 모델에서의 PK 파라미터에 대한 효과와의 선형 회귀 분석을 사용하여 평가하였다. 최저점 ANC 데이터의 변형은 이러한 데이터가 비정상적으로 분포되면 고려되었다. 약물 노출과 효능 사이의 관계를 평가하기 위해, 객관적인 확정된 반응 (맹검 방사선학 검토를 기초로 함)과 PK 파라미터 추정치의 상관관계를 모델에서의 PK 파라미터에 대한 효과와의 로그 회귀 분석을 사용하여 평가하였다. 약물 노출과 바이오마커 사이의 관계를 평가하기 위해, 각각의 바이오마커와 PK 파라미터 추정치의 상관관계를 이분형 결과의 바이오마커에 대해서는 모델에서의 PK 파라미터에 대한 효과와의 로그 회귀 분석을 사용하여 평가하였고, 연속형 결과의 바이오마커에 대해서는 모델에서의 PK 파라미터에 대한 효과와의 선형 회귀 분석을 사용하여 평가하였다.
실험실 평가
혈액학 파라미터 - 최대 골수억제 정도를 조사하기 위해, WBC, ANC, 혈소판 계수, 및 헤모글로빈 농도에 대한 CTCAE 등급을 각각의 치료 요법에 대해 요법의 제1 사이클에 있어 가장 중증인 등급 및 요법 동안의 임의의 시점의 가장 중증인 등급에 의해 요약하였다; 치료 요법 차이의 시험은 CMH 시험을 사용하여 수행하였다. 연구 약물의 최초 투여 후 발생된 등급 3 또는 4의 CTCAE 혈액학 값을 앓는 환자의 발생률을 각각의 군에 대해 제시하였다. 등급 3 또는 4의 혈액학 값을 앓는 환자의 데이터를 열거하였다.
임상 화학 - 간 및 신장 기능을 ALT, AST, 총 빌리루빈, 및 크레아티닌에 대한 CTCAE를 이용하여 정리하였다. 각각의 CTCAE 등급을 앓는 환자의 수 및 백분율을 각각의 치료 요법에 대해 요법의 제1 사이클에 있어 가장 중증인 등급 및 요법 동안의 임의의 시점에 가장 중증인 등급에 의해 정리하였고; 치료 요법 차이의 검사는 CMH 시험을 이용하여 수행하였다. 연구 약물의 최초 투여 후 발생된 등급 3 또는 4의 CTCAE 화학분석을 갖는 환자의 발생률을 각각의 군에 대해 제시하였다. 등급 3 또는 4의 화학분석을 갖는 환자의 데이터를 열거하였다.
분자 바이오마커의 평가
종양 바이오마커 (mRNA 및 DNA)를 양쪽 치료군에서 반응자 및 비-반응자를 확인하는 것에서의 예후 유용성을 평가하기 위해 연구하였다. 분자 바이오마커를 시험에 참가한 환자의 보관소의 파라핀-포매 (PE) 종양 조직에 대해 평가하였다. 분자 바이오마커의 평가를 위한 혈액 샘플을 치료를 시작하기 이전 2주일 이내에 수집하였고, 그 후 2 사이클마다 수집하였다 (사이클 3, 5, 7 등의 제1일). 환자가 약동학 샘플링 및 임의적인 바이오마커 혈액 수집 양쪽에 참여한 경우, 각각의 정맥천자로 채혈되는 혈액의 양을 감소시키기 위해 바이오마커용 기준선 채혈은 제1일로부터 적어도 2일 전에 수행하였다. 분자 바이오마커 평가를 위한 각각의 샘플링 시점에 약 25mL의 혈액을 수집하였다.
이러한 바이오마커에는 PCR 기반 정량 검정을 사용하여 수행되는 RNA 및 DNA 분석 모두가 포함될 것이다. DNA 바이오마커에 대해, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 이형접합성 상실 (LOH), Kras 돌연변이, 및 종양-관련 유전자의 프로모터 영역의 메틸화를 종양 조직 및 혈액 둘 모두에 대해 시험하였다. PE 종양 조직에서의 분자 바이오마커 예컨대 SPARC의 발현을 mRNA 발현 및 특이적 후생(epigenetic) (프로모터 유전자 메틸화) 상태에 대해 평가하여, Nab-파클리탁셀로의 치료와 관련된 그의 잠재적인 임상병리학적 유용성을 결정하였다. 목표는 특이적 종양-관련 유전자를 상향 및 하향 조절에 대해 평가하는 것 및 치료 반응 및 질환 결과와 관련되는 특이적 유전자 발현 패턴 또는 특이적 바이오마커를 확인하는 것이었다. 또한, SPARC를 평가하기 위한 면역조직화학 (IHC) 및 분자성 종양 바이오마커 타당성 확인을 위해 종양 생검으로부터 PE 조직 절편을 수득하였다. 시험의 무작위 배정된 치료군 둘 모두로부터 종양을 수집하였다. 생검으로부터 입수가능한 종양 조직을 사용하였다. 분자 바이오마커 분석을 위해 종양 조직을 수득하기 위한 목적으로 추가적인 절차가 수행되지는 않을 것이다.
또한, 치료 동안 환자를 모니터링하는 것에서 예후 유용성을 나타낸 혈액 바이오마커 [순환 종양 세포 (CTC) 및 순환 DNA (cDNA)]를 검정하였다. 이러한 검정법들은 전이성 질환 재발, 질환 반응을 더 양호하게 예측하고 폐암 환자의 질환 관리를 돕기 위한 대안적인 접근법을 제공할 수 있다. 상기 바이오마커의 시험을 위해, 환자는 기준선 및 그 밖의 모든 사이클의 제1일에, 그 후, 혈구 계수와 화학분석을 위한 일상적 샘플링시에 (사례의 스케줄 참조) 추가 부피의 혈액 (대략 25mL)를 제공하도록 요청되었다.
SPARC 발현과 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴 또는 탁솔/카르보플라틴으로의 조합 요법에 대한 반응 사이의 잠재적인 상관관계에 대한 예비 데이터를 수득하기 위해, 종양 샘플을 본 연구에서 치료된 환자로부터 수집하였다. 본 연구에서 치료된 환자로부터의 종양 샘플이 입수가능한 경우에는, 종양 샘플을 SPARC 분석을 위해 중앙 실험실에 제출하였다. 샘플은 치료 배정 및 치료에 대한 환자의 반응에 대해 맹검으로 실행되었다.
SPARC 및 기타 분자 바이오마커와 효능 결과의 상관관계를 분석하였다. 하기의 분석을 각각의 치료 요법에 대해 수행하였다. 기술 통계를 사용하여, 반응자 대 비-반응자에 대해 바이오마커들을 요약하였다. 샘플 크기, 평균, 중앙값, S.D., 최솟값, 및 최댓값에 의해 연속 측정값을 요약하였다. 각각의 카테고리 내의 환자의 수 및 백분율에 의해 카테고리 측정값을 요약하였다. 객관적인 종양 반응과 바이오마커 사이의 관계를 평가하기 위해, 모델에서의 바이오마커에 대한 효과와의 로그 회귀 분석을 수행하였다. 질환 제어와의 관계를 유사한 방식으로 분석하였다. PFS와 바이오마커의 관계를 평가하기 위해, 모델에서의 바이오마커에 대한 효과와의 콕스(Cox) 회귀 분석을 사용하였다. 또한, 이분형 측정값의 SPARC 및 기타 바이오마커에 대해, PFS를 위험비 (95％ CI 포함)와 함께 각각의 바이오마커 카테고리에 대해 중앙값 PFS 시간 (95％ CI 포함)에 의해 요약하였다. PFS에 대한 카플란-마이어 곡선을 각각의 바이오마커 카테고리에 대해 그래프로 제시하였고, 곡선에서의 차이를 로그 순위 시험을 사용하여 시험하였다.
결과
기준선 및 조직학적 특징들이 2가지 치료군에서 잘 균형을 이루었다. 파클리탁셀의 용량 강도가 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴에서 탁솔/카르보플라틴 치료군에 비해 더 높았다 (82 대 65 mg/m2/wk). Nab-파클리탁셀/카르보플라틴의 전체적인 반응률 (ORR)이 독립적인 방사선학 검토 (IRR) (33％ 대 25％, P=0.005), 31％ 개선, 및 연구자 검토 (37％ 대 30％, P=0.008), 26％ 개선 둘 모두에 의해 탁솔/카르보플라틴보다 우수하였다. 조직학에 의한 분석은 편평 세포 암종 환자에서 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 탁솔/카르보플라틴에 비해 유의하게 개선된 ORR (41% 대 24%, P<0.001, IRR), 67% 개선을 나타내었고, 비-편평 세포 암종 환자에서는 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 탁솔/카르보플라틴만큼 효과적이었다 (ORR 26% 대 25%). Nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 탁솔/카르보플라틴에 비해 예비투약 없이 더 높은 누적 파클리탁셀 용량을 전달하였음에도 불구하고 (1442 mg/m2 대 1131 mg/m2), 안전성 프로파일이 유의하게 개선되면서 내약성이 우수하였다:
Figure pct00004
Nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 진행성 NSCLC에 대한 1선 요법으로서 탁솔/카르보플라틴에 비해 ORR 및 안전성 프로파일을 유의하게 개선시켰다. Nab-파클리탁셀/카르보플라틴은 치료하기 어려운 편평 세포 암종 하위세트에서 특히 활성이었고, 이는 CAV1의 이상 과발현이 있는 편평 암종 세포 (Yoo et al. Lung Cancer. 2003 42:195-202)에서의 gp60-CAV1 경로를 통해 전달된 증가된 종양내 Nab-파클리탁셀/카르보플라틴에 부분적으로 기인할 수 있다.
실시예 2: 폐암의 치료
본 실시예는 모든 조직학 유형의 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)에서 카르보플라틴과 조합하여, 아브락산® (Nab-파클리탁셀 또는 nab-P)의 효능을 탁솔® (P)과 비교하여 연구한 3상 시험으로부터의 결과를 제공한다 (nab-PC 대 PC).
방법: 1선 IIIB 또는 IV기 NSCLC를 앓는 환자 (ECOG 0/1)를 C AUC6 q3w 및 예비투약 없이 매주 nab-P 100 mg/m2 (n = 521) 또는 예비투약과 함께 3주마다 1회 P 200 mg/m2 (n = 531)으로 무작위 배정하였다. 일차 종점: 독립적 방사선학적 검토 (IRR)에 의한 ORR.
결과: 기준선과 조직학적 특성이 잘 균형을 이루었다. 파클리탁셀 용량 강도는 nab-PC가 PC에 비해 높았다 (82 대 65 mg/m2/wk). nab-PC가 PC에 비해 IRR (33% 대 25%, P=0.005), 31% 개선 (1.313 반응률 (RR), 95% CI: 1.082, 1.593), 및 연구자 관찰 (37% 대 30%, P=0.008), 26% 개선 (1.259 RR, CI: 1.060, 1.496) 둘 다에 의해 우수하였다. 조직학 분석은 편평 세포 암종 (SQC) 환자에서 nab-PC가 PC에 비해 유의하게 개선된 ORR (41% 대 24%, P<0.001, IRR), 67% 개선 (1.669 RR, CI: 1.262, 2.208)을 나타내었고, nab-PC는 비-SQC 환자에서 PC만큼 효과적이었다 (ORR 26% 대 25%). nab-PC는 더 높은 파클리탁셀 전달 용량에도 불구하고 PC에 비해 유의하게 개선된 안전성 프로파일과 함께 내약성이 우수하였다 (1338 대 1100 mg/m2).
Figure pct00005
결론 : nab-PC는 진행성 NSCLC에 대한 1선 요법으로서 PC와 비교하여 ORR 및 안전성 프로파일을 유의하게 개선시켰다. nab-PC는 SQC 하위세트에서 특히 활성이었고, 이는 부분적으로 편평세포 암종 세포에서 이상 CAV1 과다발현 (Yoo 2003) 및 gp60-CAV1 경로를 경유하는 nab-P의 높은 종양내 축적에 원인이 있을 수 있다.
실시예 3: 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 않는 당뇨병 환자의 1선 요법으로서의 카르보플라틴과 조합된 Nab-파클리탁셀
당뇨병 및 다른 연령-관련 공존질환은 NSCLC를 앓는 환자에서 흔히 함께 발생하고, 치료 내약성에 영향을 미칠 수 있다. III상 시험에서, nab 파클리탁셀 (nab-P, 130 nm 알부민-결합 파클리탁셀 입자) + 카르보플라틴 (C)은 진행성 NSCLC를 앓는 환자에서 용매-기재 파클리탁셀 (sb-P) + 카르보플라틴에 비하여 개선된 전체 생존 (OS) 및 무진행 생존 (PFS)의 경향과 함께 전체 반응률 (ORR)의 일차 종점을 25%에서 33%로 (P = 0.005) 유의하게 개선시켰다. 이 탐색적 분석은 당뇨 환자에서 효능 및 안전성 결과를 검토하였다.
미치료 IIIB/IV기 NSCLC를 앓는 환자를 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 및 제1, 8, 15 일에 nab 파클리탁셀 100 mg/m2 또는 제1일에 용매-기재 파클리탁셀 200 mg/m2 (q21일)에 1:1 무작위 배정하였다. 전체 반응률 및 무진행 생존은 맹검 중앙 검토에 의해 평가하였다. 전체 반응률은 카이-제곱에 기초하고 전체 생존 및 무진행 생존에 대한 P 값은 로그-순위에 기초하였다. 치료 차이를 확정하기 위해 다중 감수성 분석을 수행하였다.
이 분석에 nab-파클리탁셀/카르보플라틴 31명 환자 및 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 30명 환자 치료군이 포함되었다. 치료 의도 (ITT) 집단과 유사하게, 대부분의 당뇨병 환자는 1의 ECOG 수행 상태 (79%) 및 IV기 질환 (85%)을 지닌 남성 (75%), 백인 (62%)이었다. 이들 환자에서, 전체 반응률은 nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴이 52% 대 27%이었고 (반응률 비 1.935, P = 0.046), 무진행 생존 중앙값은 10.9 대 4.9개월 (HR 0.416, P = 0.016)이었고, 전체 생존 중앙값은 17.5 대 11.1개월 (HR 0.553, P = 0.057)이었다. ≥ 1 유해 사례를 경험한 환자의 백분율은 당뇨병과 치료 의도 집단 사이에 유사했다. 메트포르민은 각각 nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 치료군에서 26% 및 30%의 당뇨병 환자에서 병용되었다. 당뇨병 환자 중에, nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 치료군에서 가장 공통된 등급 3/4 유해 사례는 호중구감소증 (53% 대 55%), 빈혈 (23% 대 10%), 말초 신경병증 (7% 대 23%), 혈소판감소증 (20% 대 7%) 및 피로 (7% 대 10%)였고; 차이는 유의하지 않았다.
이 분석에서, nab-파클리탁셀 (nab-PIC)는 유망한 활성을 나타냈고, 진행성 NSCLC를 앓는 당뇨병 환자에서 내약성이 우수하였다. 이러한 발견은 당뇨병을 앓는 더 큰 환자 집단의 추가의 연구를 보증한다.
실시예 4: 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 환자에서 1선 요법으로서 카르보플라틴과 조합한 Nab-파클리탁셀: 예후 인자의 분석
예후의 확인은 적절한 환자 및 화학치료 요법의 선택에 결정적이다. 3상 시험에서, nab-파클리탁셀 (nab-P, 130 nm 알부민-결합 파클리탁셀 입자) + 카르보플라틴 (C)은 용매-기재 파클리탁셀 (sb-P) + 카르보플라틴에 비해 진행성 NSCLC를 앓는 환자에서 개선된 전체 생존 및 무진행 생존의 경향과 함께, 전체 반응률을 유의하게 개선시켰다 (일차 종점 33% 대 25%, P = 0.005). 이 탐색적 분석은 nab-파클리탁셀/카르보플라틴에 의한 예후 인자 및 임상 결과를 검토했다.
미치료 IIIB/IV기 NSCLC 및 0/1의 ECOG 수행 상태를 갖는 환자를 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 및 제1, 8, 15 일에 nab 파클리탁셀 100 mg/m2 (n =51) 또는 제1일에 용매-기재 파클리탁셀 200 mg/m2 (n = 531) (q21일)에 1:1 무작위 배정하였다. 전체 반응률 및 무진행 생존은 맹검 중앙 검토에 의해 평가되었다. 전체 반응률은 카이-제곱에 기초하고 전체 생존 및 무진행 생존에 대한 P 값은 로그-순위 테스트에 기초하였다.
위험비/위험률은 분석된 대부분의 인자에 대해 전체 반응률, 무진행 생존 및 전체 생존에 있어 nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 선호하였다. 유의한 정량적 예후 인자에 의한 치료 상호작용이 결과에 관련한 일부 핵심 인자에 대해 주목되었다. 비교 치료 효과가 이들 인자가 없는 환자에서 유지되었다. ≥ 4개 전이 부위를 갖는 환자에서, nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 지지하는 유의한 치료 차이가 전체 반응률 (반응률 [RRR] 3.40; P = 0.003) 및 전체 생존 (위험비 [HR] 0.562; P = 0.009)에 대해 인지되고, nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 무진행 생존 (HR 0.735; P = NS)에서 유리한 경향이 있었다. 당뇨병을 앓는 환자에서, nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 지지하는 유효한 치료 차이가 무진행 생존 (HR 0.416; P = 0.016) 및 전체 반응률 (RRR 1.94; P =.046)에 대해 인지되고, nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 전체 생존 (HR 0.553; P =.057)에서 유리한 경향이 있었다. 편평 NSCLC를 앓는 환자에서, nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 지지하는 유의한 치료 차이가 전체 반응률 (RRR 1.68; P <.001)에 대해 인지되고, nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 전체 생존 (HR 0.890; P = NS)에서 유리한 경향이 있었다. ≥ 70세의 환자에서, nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 지지하는 유의한 치료 차이가 전체 생존 (HR 0.583; P = 0.009) 및 전체 반응률 (RRR 1.39; P = 0.013)에 대해 인지되고, nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 무진행 생존 (HR 0.687; P = NS)에서 유리한 경향이 있었다. 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴을 유의하게 지지하는 어떤 유의한 치료 차이도 관찰되지 않았다.
개선된 결과의 경향은 분석된 대부분의 예후 인자에서 nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴에 비해 주목되었다. 편평 NSCLC, 당뇨병, 연령 ≥70세 및 ≥4개 전이 부위는 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴에 비해 nab-파클리탁셀/카르보플라틴에 의한 개선된 결과의 예후이었다.
실시예 5: 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 고령 환자의 1선 요법으로서 카르보플라틴과 조합한 매주 nab®-파클리탁셀의 안전성 및 효능
III상 CA031 시험에 등록된, 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 앓는 고령 환자 (≥70세) 대 보다 어린 환자에서 매주 nab-파클리탁셀 100 mg/m2 (nab-PIC) 또는 3주마다 용매-기재 파클리탁셀 200 mg/m2 (sb-P/C)와 함께 카르보플라틴의 안전성 및 효능을 평가하였다.
치료 의도 (ITT) 환자의 15 퍼센트 (156/1,052)는 고령이었다 (nab-파클리탁셀/카르보플라틴, n = 73; 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴, n= 81; 2명은 치료하지 않았다). 고령 환자의 대부분은 기준선 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 1의 수행 상태 (73%) 및 IV기 질환 (83%)을 앓는 남성 (72%), 백인 (71%)이었다. 투여된 사이클 수의 중앙값은 nab-파클리탁셀/카르보플라틴에서 5.0 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴에서 6.0이었다. 기준선 특성은 일반적으로 고령 집단에서 치료군 사이에 균형이 우수하였다; 그러나, nab-파클리탁셀/카르보플라틴 치료군은 편평 조직학 환자 (47% 대 37%) 및 이전 흡연자 (47% 대 39%)가 더 많았다.
고령 환자에서, 독립적 방사선학적 평가는 nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴에 비해 더 높은 전체 반응률 (확정된 완전 반응 또는 부분 반응)를 나타내었다 (34% 대 24%; 반응률 비 [RRR] = 1.385; P = 0.196). < 70세 환자에서, nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴에 비해 ORR의 유의한 개선이 관찰되었다 (32% 대 25%; RRR = 1.300; P = 0.013). 연령과 전체 반응률에 대한 치료 효과 사이의 어떤 유의한 상호작용도 주목되지 않았다 (P = 0.0814).
고령 환자에서, 개선된 무진행 생존을 향한 불분명한 경향 (nab-파클리탁셀/카르보플라틴 8.0개월 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 6.8 개월; 위험비 [HR] 0.687; P = 0.134) 및 전체 생존 중앙값의 유의한 개선 (nab-파클리탁셀/카르보플라틴 19.9개월 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 10.4개월; HR 0.583; P = 0.009)이 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴과 비교하여 nab-파클리탁셀/카르보플라틴으로 관찰되었다. < 70세 환자에서 무진행 생존 또는 전체 생존에서의 어떠한 차이도 관찰되지 않았다. 연령과 전체 생존에 대한 치료 효과 사이의 유의한 (P = 0.018) 상호작용이 관찰되었다.
<표 4> CA031 시험으로부터의 집단 선택의 결과
Figure pct00006
표 4에서 약어: CI, 신뢰 구간; HR, 위험비; ITT, 치료 의도; nab-P/C, nab-파클리탁셀 + 카르보플라틴; ORR, 전체 반응률; OS, 전체 생존; PFS, 무진행 생존; sb-P/C, 용매-기재 파클리탁셀 + 카르보플라틴; 카이-제곱 시험에 기초한 ITT의 P 값; OS 및 PFS를 위한 계층화된 로그-순위인 ORR에 대한 카이-제곱 시험에 기초한 다른 모든 P 값.
용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴에 비해 nab-파클리탁셀/카르보플라틴의 더 높은 매주 용량 강도에도 불구하고, nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 받은 고령 환자는 보다 많은 빈혈 (P = 0.007)을 제외하고는 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴를 받은 환자에 비해 모든-등급 감각 신경병증 (P = 0.001), 호중구감소증 (P = 0.015) 및 관절통 (P = 0.029)을 유의하게 더 적게 경험하였다. 비슷한 경향은 < 70세 환자에서도 관찰되었다. 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 치료군에 비해 nab-파클리탁셀/카르보플라틴 치료군의 고령 환자는 등급 3/4 호중구감소증을 더 적게 경험하였다 (55% 대 73%, 각각; P = 0.018). 등급 3/4 호중구감소증의 비율은 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴을 받은 고령 환자에서 사이클 2에서 사이클 6까지 높게 유지되었고, 반면에 nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 받은 환자에서는 사이클 3에서 비율이 피크였고, 그 후 점진적으로 경감하였다. 고령 환자에서, 등급 3/4 신경병증의 비율은 유의하게 하락했고 (P = 0.007), 신경병증은 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴에 비해 nab-파클리탁셀/카르보플라틴으로의 치료 동안 더 늦게 발생했다 (48일 대 24.5일, P = 0.002). nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 치료군에서, 각각, 55% 대 37%가 주로 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 또는 감각 신경병증으로 인해, 탁산 용량 감소가 있었다. 최종 분석을 위한 데이터 컷오프의 시점에, nab-파클리탁셀/카르보플라틴 치료군 중 한 명을 제외하고 모든 고령 환자는 요법을 중지했다; 중단에 대한 가장 공통된 이유는 진행성 질환이었다. 암 요법의 기능성 평가(FACT)-탁산 질문지에 있어 순응도가 높고 (99%), 대부분의 환자는 추적 평가를 제공하였다 (90%). nab 파클리탁셀/카르보플라틴 치료군을 지지하는 유의한 치료 효과가 환자-보고된 신경병증 (P < 0.001), 손/발 통증 (P < 0.001), 청각 상실 (P = 0.022) 및 부종 (P = 0.004)에서 주목되었다.
<표 5> ITT 및 CA031 시험으로부터의 집단 선택에서 유해 사례 등급 ≥ 3
Figure pct00007
표 5에서 약어: CI, 신뢰 구간; HR, 위험비; ITT, 치료 의도; nab-P/C, nab-파클리탁셀 + 카르보플라틴; ORR, 전체 반응률; OS, 전체 생존; PFS, 무진행 생존; sb-P/C, 용매-기재 파클리탁셀 + 카르보플라틴.
a P <0.05 모든 등급에 대해 sb-P/C의 경우.
b P <0.05 모든 등급에 대해 nab-P/C의 경우.
P 값은 모든 등급에 대한 코크란-맨텔-핸젤 시험에 기초한다.
모든 조직학의 진행성 NSCLC를 앓는 고령 환자에서, 1선 nab 파클리탁셀/카르보플라틴 요법은 개선된 내약성 프로파일과 함께, 상승된 전체 반응률 및 무진행 생존의 경향 및 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴과 비교해서 유의하게 개선된 전체 생존이 얻어졌다.
폐암은 주로 고령층의 질환이고 진단시 연령 중앙값은 71세이다. (Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008. National Cancer Institute; Bethesda, MD. www.seer.cancer.gov/csr/1975_2008/results_single/sect_01_table.11_2pgs.pdf에 개시되어 있음. 2012년 8월 8일 접속됨). 고령 환자는 임상 시험에서 종종 과소 평가되고 치료는 이미 존재하는 공존질환의 수, 다약제 복용의 증가된 발생률 및 화학요법으로부터의 독성의 위험 증가 때문에 어려움이 있다. (Quiox E. (2011) "Optimal pharmacotherapeutic strategies for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer." Drugs Aging.28: 885-894; Gridelli C. (2002) "Does chemotherapy have a role as palliative therapy for unfit or elderly patients with non-small cell lung cancer?" Lung Cancer. 28:S45-S50). 이 분석의 결과는 진행성 NSCLC를 앓는 환자에서 nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴을 비교하는 완전, 무작위, 국제적, III상 CA031 시험으로부터 효능 및 안전성 조사 결과를 뒷받침하고 (Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. (2012) "Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase Ill trial." J Clin Oncol. 30:2055-2062) nab-파클리탁셀/카르보플라틴이 진행성 NSCLC를 앓는 고령 환자에 대한 1선 치료 옵션 중에 고려되어야 한다고 제안한다.
이 분석에서 고령 환자 중에, nab-파클리탁셀/카르보플라틴 대 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴에 의한 1선 요법은 개선된 내약성 뿐만 아니라 더 우수한 질환 및 증상 조절과 관련되었다. 이러한 인자는 환자가 더 오랫동안 치료를 유지하고 후속하여 2선 치료를 받을 수 있게 할 것이고, 이는 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 요법과 비교해서 전체 생존의 개선에 기여했을 것이다. 이 유해 사례 프로파일은 연구의 치료 의도 집단 (Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. (2012) "Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase Ill trial." J Clin Oncol. 30:2055-2062) 및 < 70세 환자에 대해 기재된 것을 반영한다. 이는, 신경병증이 병력적으로 탁산-기재 치료법에서의 용량 한계이었기 때문에 고령 집단에서의 신경병증 비율의 관점에서 특히 유망하다 (Mielke S, Sparreboom A, Mross K. (2006) "Peripheral neuropathy: a persisting challenge in paclitaxel-based regimes." Eur J Cancer. 42:24-30). nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 받은 고령 환자에서, 등급 ≥3 호중구감소증은 사이클 3 후에 감소하였고, 이는 더 높은 용량 전달 및 강도를 허용할 수 있어, 외관상 연명 효과에 기여했을 것이다.
고령 환자의 하위세트의 샘플 크기가 상대적으로 작을지라도 (전체 시험 집단의 15%), nab-파클리탁셀/카르보플라틴의 조합은 NSCLC를 앓는 고령 환자에서 백금-기재 더블릿에 대한 병력적 데이터의 맥락에서 비교할 때 특히 유망하게 보이며 (Quoix E, Zalcman G, Oster JP, et al. (2011) "Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomized, phase 3 trial." Lancet. 378:1079-1088; Kudoh S, Takeda K, Nakagawa K, et al. (2006) "Phase Ill study of docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of the West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG 9904). J Clin Oncol. 24:3657-3663; Belani CP, Fossella F. (2005) "Elderly subgroup analysis of a randomized phase Ill study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for first-line treatment of advanced non-small cell lung carcinoma (TAX 326)." Cancer. 104:2766-2774; Lilenbaum RC, Herndon JE 2nd, List MA, et al. (2005) Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the Cancer and Leukemia Group B (study 9730)." J Clin Oncol. 23: 190-196) 더 큰 연구에서의 추가적 평가를 보증한다. III상 시험 (IFCT-0501)의 용매 기재 파클리탁셀/카르보플라틴 대 비노렐빈 또는 겜시타빈 단독요법은 고령 환자 (70-89세 및 ECOG 수행 상태 0-2)에서 백금 기재 더블릿 화학요법에 의한 생존 개선을 입증하였으나 (전체 생존 중앙값: 10.3 대 6.2개월; HR 0.64; P<0.0001); 또한 독성 효과가 더블릿 화학요법에서 더 빈번히 관찰되었다 (등급 3/4 호중구감소증, 48.4% 대 12.4%) (Quoix E, Zalcman G, Oster JP, et al. (2011) "Carboplatin 및 weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomized, phase 3 trial." Lancet. 378:1079-1088).
교차-연구 비교는 주의하여 이루어져야 하지만, CA031에서 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴을 받은 고령 환자 중의 전체 생존 중앙값은 IFCT-0501에서의 값과 유사하고 (10.4개월) nab-파클리탁셀/카르보플라틴을 받은 환자에서는 유의하게 크다 (19.9개월; P = 0.009); 이는 NSCLC 고령 환자에서 더블릿 화학요법의 사용을 뒷받침한다. 단일-작용제 요법 또는 백금-기재 더블릿 화학요법은 진행성 NSCLC를 앓는 고령 환자에서 1선 요법으로서 권고되고 (National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. V 3.2012), 탁산-기재 더블릿 화학요법은 이 집단에서 유망한 효능 및 허용 안전성 프로파일이 입증되었다.
이 연구의 가능한 한계는: 용매-기재 파클리탁셀/카르보플라틴 치료군과 비교되는, nab-파클리탁셀/카르보플라틴 치료군의 작은 샘플 크기, 편평 조직학을 갖는 더 많은 환자 및 더 많은 이전 흡연자로의 사후 분석을 포함하며, 이로 인해 nab -파클리탁셀/카르보플라틴 치료 환자에 대해 더 우수한 예후가 유도되었을 수 있다. 시험은 적합한 환자 (0 또는 1의 ECOG 수행 상태)에 대해 선택되는 한편, 클리닉에서의 환자는 흔히 덜 적합하고 (2의 ECOG 수행 상태), 따라서, 실제 상황에서는 더 적은 효능 및/또는 감소된 내약성을 경험할 수 있다.
이전 발명은 명확한 이해를 목적으로 예시의 방식 및 실시예에 자세하게 기재되어 있지만, 특정 부차적 변화 및 변형을 실행하는 것이 통상의 기술자에게는 분명하다. 따라서, 명세서 및 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (21)

  1. a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 백금-기재 작용제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료는 (i) 당뇨병을 앓고 있음, (ii) 4개 이상의 전이 부위가 있음, 및 (iii) 적어도 약 70세임 중 하나 이상의 특징을 갖는 개체를 기준으로 하는 것인, 개체에서 NSCLC를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 치료가 당뇨병을 앓는 개체를 기준으로 하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료가 4개 이상의 전이 부위를 갖는 개체를 기준으로 하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 적어도 약 70세인 개체를 기준으로 하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 당뇨병을 앓고 있음, (ii) 4개 이상의 전이 부위가 있음, 및 (iii) 적어도 약 70세임 중 하나 이상의 특징을 기준으로 하는 치료를 위해 개체를 선택하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 당뇨병을 앓는 개체를 기준으로 하는 치료를 위해 개체를 선택하는 것을 포함하는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 4개 이상의 전이 부위를 갖는 개체를 기준으로 하는 치료를 위해 개체를 선택하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 70세인 개체를 기준으로 하는 치료를 위해 개체를 선택하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 편평 세포 암종을 앓는 개체를 기준으로 하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서의 파클리탁셀의 용량이 약 50 mg/m2 내지 약 125 mg/m2인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물이 매주 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기재 작용제의 유효량이 약 AUC=2 내지 약 AUC=6인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기재 작용제가 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물에서의 파클리탁셀의 용량이 매주 투여되는 100 mg/m2이고, 백금-기재 작용제의 유효량이 3주마다 1회 투여되는 AUC=6인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 중의 파클리탁셀이 알부민으로 코팅된 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중의 나노입자가 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, NSCLC가 IIIB기 NSCLC 또는 IV기 NSCLC인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제가 비경구로 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 백금-기재 작용제가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 백금-기재 작용제가 카르보플라틴인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
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