KR20150123005A - 아졸계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 - Google Patents
아졸계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 Download PDFInfo
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Abstract
신규한 아졸계 화합물, 상기 아졸계 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 아졸계 화합물의 제조 방법이 제공된다.
상기 아졸계 화합물은 안드로겐 수용체에 작용하여 안드로겐 수용체의 활성을 증가시켜 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 예컨대 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근육소모성 장애, 골감소증, 골다공증 등의 치료 및/또는 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 아졸계 화합물은 안드로겐 수용체에 작용하여 안드로겐 수용체의 활성을 증가시켜 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 예컨대 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근육소모성 장애, 골감소증, 골다공증 등의 치료 및/또는 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
하기 화학식 1의 신규한 아졸계 화합물, 상기 아졸계 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 아졸계 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
안드로겐 수용체 (androgen receptor, AR)는 테스토스테론 (testosterone)이나 디하이드로데스토스테론 (dihydrotestosterone) 같은 안드로겐을 리간드로 갖는 세포내 수용체로, 리간드의 결합으로 활성화 되어 핵내로 이동 (translocation)되는 DNA 전사 조절 역할을 하는 단백질이다 (Vitam Horm, 55:309-352, 1999).
안드로겐은 남성의 표현형의 확립 및 유지에 결정적 역할을 한다 (Vitam Horm, 43:145-196, 1986: Endocr Rev 8:1-28, 1987). 즉, 안드로겐은 남성 생식기의 분화와 성장, 정자형성의 개시 및 조절, 남성 성행동의 조절에 결정적 작용을 한다. 또한, 안드로겐은 근육, 뼈, 머리카락, 후두, 피부, 지방 조직, 신장 (J Endocrinol, 126:17-25, 1990)과 같은 성기 이외의 조직에서 남성화와 관련있는 발달에 중요한 역할을 한다. 여성에 있어서는 안드로겐의 명확한 생리학적 역할이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 나이가 들수록 혈중 안드로겐의 양이 감소되어 성욕 및 성생활의 감소, 활력 부족, 행복감 감소, 폐경기 후 뼈무기질 밀도 감소 등과 같은 증상이 나타난다고 알려져 있다 (J Clin Endocrinol Metab, 81:2759-2763, 1996; J Clin Endocrinol Metab 84:1886-1892, 1999; J Steroid Biochem Mol Biol, 69:177-184, 1999). 따라서 안드로겐이 감소되면 남성과 여성에서는 각각 여러 가지 질환들, 예를 들어 소년들의 사춘기 지연, 빈혈, 골다공증, 유전성 혈관신경성 부종, 자궁내막증, 에스트로겐 수용체성 유방암, 근육관련 질환, 남성 생식력의 감소 등의 현상이 나타날 수 있다 (J Pharmocol Exp Ther, 304:1334-1340, 2003).
현재 널리 사용되고 있는 안드로겐 보충요법은 남성과 여성에서 뼈밀도, 실질 체중 및 성욕을 증가시키는 효과가 있다 (Menopause, 13:387-396, 2006: J Clin Endocrinol Metab, 85:2839-2853, 2000: J Clin Endocrinol Metab, 85:2670-2677, 2000). 그러나 이런 치료법은 안드로겐의 잠재적인 안전성 문제들 때문에 임상에서의 광범위한 사용하기에 제약이 따른다 (N Engl J Med 350:482-492, 2004). 예컨대, 남성에서는 전립선 자극, 여성에서는 남성화라는 심각한 부작용뿐만 아니라 간독성도 나타날 수 있다.
선택적 안드로겐 수용체 효능제(selective androgen receptor agonists 또는 SARM agonists)는 조직 선택적 효과가 있는 안드로겐 수용체 리간드들로서, 전립선 및 피부에 대한 자극 없이 안드로겐의 긍정적인 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 경구 투여가 가능하다 (J Clin Endocrinol Metab, 84:3459-3462, 1999). 즉, SARM 효능제는 치료 효과를 나타내면서도 일반적으로 전립선 비대, 다모증, 남성화 등과 같은 안드로겐 부작용은 나태내지 않는다. 상기 화합물들은 조직 선택적으로 안드로겐 수용체에 작용하여 활성을 증가시켜, 안드로겐의 부정적 또는 원치 않는 특성은 없애거나 줄이면서, 안드로겐의 효과를 나타낸다. 따라서 상기 화합물들은 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방 및/또는 개선하는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
따라서, 안드로겐의 부작용을 줄이면서 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태를 효과적으로 치료 및/또는 예방 및/또는 개선시킬 수 있는 선택적 안드로겐 수용체 효능제의 개발이 요구된다.
본 발명의 일 예는 신규한 아졸계 화합물을 제공한다.
또 다른 예는 상기 아졸계 화합물을 포함하는 선택적 안드로겐 활성 증가용 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 아졸계 화합물의 약학적 유효량을 유효성분으로 함유하는 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 아졸계 화합물을 함유하는 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 개선용 건강 기능성 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 예는 상기 아졸계 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은 선택적 안드로겐 수용체 효능제로서의 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하여, 이들 화합물이 안드로겐 수용체에 결합하고 활성을 증가시켜 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 다양한 질환 또는 상태의 치료에 효과적으로 이용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 예는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 치환된 피롤리디닐기이고;
R2는 탄소수 1 내지 3의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기;
X는 N, CH 또는 C(O)일 수 있다.
다른 예에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 일 예에서, 상기 약학 조성물은 선택적 안드로겐 수용체 효능제 효과를 나타내는 것일 수 있다. 이러한 안드로겐 수용체 효능제 효과에 의하여, 상기 약학 조성물은 안드로겐 활성 증가용 약학 조성물일 수 있다. 다른 예에서, 상기 약학 조성물은 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
이하에서는, 특별히 한정하지 않는 한, 상기 약학 조성물의 유효성분(활성성분)으로서 화학식 1의 화합물은 상기 화합물의 이성질체, 및 상기 화합물 또는 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염을 모두 포괄하는 의미이며, 이들 화합물, 이성질체, 및 염 모두가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 다만 편의를 위하여, 본 명세서에서는, 별도의 언급이 없는 한, 상기 약학 조성물의 유효성분으로서의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 편의상 '화학식 1의 화합물'로 간단히 표현한다.
상기 화학식 1의 화합물은 기존에 알려져 있는 안드로겐 수용체 효능제와는 전혀 다른 구조를 가지며, 실험예 1 및 2에서 확인되는 바와 같이, 안드로겐 수용체에 대한 항진효과가 뛰어나므로, 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 및/또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 이하에서 간략히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염 형태를 의미하는 것으로, 본 발명의 경우, 화학식 1의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 동등하게 보유하고, 약제학적, 생물학적 또는 다른 특성의 관점에서 바람직한 임의의 염을 총칭할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있다. 구체적인 예로서, 유리 염기 형태의 화합물과, 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 일 구현예의 화합물의 산 부가염을 얻을 수 있다. 이때, 상기 반응은 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 진행될 수 있고, 구체적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비-수성 매질 중에서 진행될 수 있다. 이외에도 약제학적으로 허용되는 염의 형태에 따라, 당업자에게 자명한 통상적인 반응에 의해 각 형태의 염을 얻을 수 있다. 또한, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산염; 또는 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등의 유기염 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 이러한 이성질체, 그의 염, 및 이성질체의 혼합물 (racemic mixture) 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"은 목적하는 약학적 효과가 얻어질 수 있는 유효성분의 양을 의미하며, 경우에 따라서는 목적하는 약학적 효과 발휘를 위한 약학 조성물 내의 유효성분의 농도 또는 투여량을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "안드로겐 활성 증가"는 안드로겐 수용체 활성화에 의하여 안드로겐의 동화작용이 증가되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 알켄이나 알킨 부위를 전혀 포함하지 않는 "포화 알킬" 그룹일 수도 있고, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하는 "불포화 알킬" 그룹일 수도 있다. "알켄" 부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨" 부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 예컨대, "알킬"은 선형, 가지형 또는 고리형 구조를 갖는 포화 알킬 또는 불포화 알킬일 수 있다.
상기 설명한 것 이외의 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일 예에서, 하기의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 치환된 피롤리디닐기이고;
R2는 탄소수 1 내지 3의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이며;
X는 N, CH 또는 C(O)일 수 있다.
상기 R1의 정의에 있어서,
상기 치환된 아미노기는 아미노기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6(예컨대, 탄소수 1 내지 4, 또는 탄소수 2 또는 3)의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기로 치환된 아미노기일 수 있으며, 여기서 상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6(예컨대, 탄소수 1 내지 4, 또는 탄소수 2 또는 3)의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기일 수 있고;
상기 치환된 피롤리디닐기는 피롤리디닐기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 옥소기 또는 탄소수 1 내지 6(예컨대, 탄소수 1 내지 4)의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기로 치환된 피롤리디닐기일 수 있으며, 여기서 상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 하이드록시기, 옥소기, 또는 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6(예컨대, 탄소수 1 내지 4)의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기일 수 있다.
상기 R2의 정의에 있어서, 상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3(예컨대 탄소수 3)의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1에서 상기 X의 종류에 따라서 '(H)'는 수소가 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하는 것으로, 상기 X가 N인 경우 수소가 존재하고, 상기 X가 CH 또는 C(O)인 경우 수소가 존재하지 않는다.
상기 "각각 독립적으로 치환"은, 치환되는 수소의 개수가 2개 이상인 경우, 각각의 수소는 서로 같거나 상이한 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
일 구현예에 있어서, 상기 R1은 상기 치환된 아미노기, 또는 상기 치환된 피로리디닐기일 수 있고, 상기 R2는 상기 치환된 알킬기일 수 있다.
보다 구체적으로, 일 구체예에서, 상기 R1은 하나 이상의 수소, 예컨대 두 개의 수소가 각각 독립적으로 탄소수 2 또는 3의 비치환 또는 치환된 선형 또는 가지형 알킬기로 치환된 아미노기일 수 있으며, 여기서 상기 치환된 알킬기는 하나 이상의 수소, 예컨대 3개의 수소가 각각 독립적으로 할로겐, 예컨대 불소로 치환된 탄소수 2 또는 3의 선형 또는 가지형 알킬기일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 R1은 하나 이상의 수소, 예컨대 하나 내지 3개의 수소가 각각 독립적으로 옥소기 또는 탄소수 1 내지 4의 비치환 또는 치환된 선형 또는 가지형 알킬기로 치환된 피롤리디닐기일 수 있으며, 여기서 상기 치환된 알킬기는 하나 이상의 수소, 예컨대 1 내지 4개의 수소가 각각 독립적으로 하이드록시기 또는 할로겐(예컨대, 불소)으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 가지형 알킬기일 수 있다. 또한, 상기 R2는 하나 이상, 예컨대 3개의 수소가 할로겐 (예컨대, 불소)으로 치환된 탄소수 1 내지 3, 예컨대 탄소수 1개의 선형 알킬기일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물 (또는 이의 이성질체)은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다:
1) (R)-2,2,2-트리플루오로-1-((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)에탄올;
2) (R)-5-(하이드록시메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-온;
3) (R)-(1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
4) (R)-2,2,2-트리플루오로-1-((R)-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)에탄올;
5) (S)-2,2,2-트리플루오로-1-((R)-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)에탄올;
6) ((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
7) 1-((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)에탄올;
8) 1-((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)프로판-1-올;
9) 2-메틸-1-((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)프로판-1-올;
10) N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
11) N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
12) N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-아민;
13) 7-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-1(2H)-온;
14) N,N-디에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
15) N-N-디프로필-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
16) N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
17) 7-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린; 및
18) N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민.
상기 화학식 1의 화합물의 이성질체는 상기 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 상기 이성질체의 혼합물(라세믹 혼합물)일 수 있다. 일 구현예에 따른 화학식 1의 화합물에서, 각 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 그리고, 상기 일 구현예의 화합물 상의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R, S)- 배위의 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 적절하게는 각각의 분리된 형태인 (R)- 또는 (S)- 배위로 존재할 수 있다. 또, 일 구현예의 화합물은 가능한 임의의 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 어떠한 형태로도 존재할 수 있고, 예를 들어, 순수한 기하 이성질체, 부분 입체 이성질체, 광학이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물의 임의의 형태로 존재할 수 있다. 부가하여, 일 구현예의 화합물이 이중 결합을 갖는 경우, 이중 결합에 결합된 각 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 1의 화합물 또는 이의 이성질체의 산부가염, 금속염, 아미노산염, 및 유기염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 산부가염은, 예컨대, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있다. 상기 금속염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염일 수 있다. 상기 아미노산염은 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등에 의해 형성된 아미노산염일 수 있다. 상기 유기염은 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등에 의해 형성된 유기염일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 기존에 알려져 있는 안드로겐 수용체 효능제와는 전혀 상이한 구조를 가지며, 이하의 실험예에서도 볼 수 있는 바와 같이 안드로겐 수용체에 대한 항진효과가 뛰어나 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 즉 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근 소모성 질환 및 골다공증 등의 치료 및 예방에 쓰일 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 사용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태, 즉 아래에 열거된 것들을 포함하는 다른 장애들을 치료 및 예방할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환은 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술후 근육 손실, 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형비만 (sarcopenic obesity), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태는 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 예컨대 아래에 열거된 것들 중 하나 이상일 수 있다:
a) 성기능장애, 감소된 성욕, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 노인성 근감소증(age-related sarcopenia), 골감소증, 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만과 같은 남성의 안드로겐 감소와 관련된 질환 또는 증상,
b) 성기능장애, 감소된 성욕, 근감소증, 노인성 근감소증(age-related sarcopenia), 골감소증, 골다공증, 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암 및 난소암을 포함하는 여성의 안드로겐 감소와 관련된 질환 또는 증상,
c) 근육소모성 장애 (muscle wasting disorder) (고령화, 골절, 심각한 화상, 말기신질환 (end-stage renal disease), 암, AIDS, 만성 폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease), 뇌졸중 (stroke) 등으로 인한 근육소모성 장애 (muscle wasting disorder)일 수 있음), 그리고
d) 골감소증 및 골다공증 (예컨대, 상기 골감소증 또는 골다공증은 남성 또는 여성의 안드로겐 감소 이외의 요인에 기인하는 것일 수 있으며, 예컨대, 여성호르몬 감소에 기인하는 것일 수 있음), 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증 (muscle dystropy),암 또는 만성질환 관련 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술 후 근육 손실 (근육 절개 및 적출등에 의한 근육 손실), 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형 비만 (sarcopenic obesity) 등의 치료 및 예방.
상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 통상적인 의약품 제제의 형태로 제제화되어 사용될 수 있다. 예컨대, 상기 의약품 제제는 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 여러 가지 제제로 제조될 수 있으며, 상기 제제의 형태는 사용 방법, 투여 방법, 투여 목적 등에 따라 다양하게 결정될 수 있다.
경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 여러 가지 제제로 제조되는 경우, 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제, 부형제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 제제화할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제로서 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 상기 유효성분과 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose), 젤라틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 포함될 수 있다. 상기 액상 제제로 제제화하는 경우, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 및/또는 리퀴드 파라핀 등이 사용될 수 있으며, 임의로, 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 추가로 포함될 수 있다.
비경구 투여는 정맥 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 비강내 투여, 경피 투여 등의 경로에 의하여 수행되는 것일 수 있다. 상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용액, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성 용액 제조를 위한 비수성용제, 또는 현탁제 제조를 위한 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유효성분의 함량은, 예컨대, 0.001 내지 99.9 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 또는 0.1 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 제제의 형태, 투여 방법, 투여 목적 등에 따라서 적절히 조절 가능하다.
더불어, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물의 약학적 유효량은, 상기 유효성분의 양을 기준으로, 약 0.1 내지 약 1,000mg/1일 범위일 수 있다. 상기 약학적 유효량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등을 고려하여 하루 일회 내지 수회로 나누어 투여 또는 복용될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 다양한 투여용량 및 방법으로 투여 가능하다.
상기 환자는 포유류, 예컨대 인간을 포함하는 영장류, 마우스, 래트 등을 포함하는 설치류 등일 수 있으며, 구체적으로 인간일 수 있다. 예컨대 상기 환자는 안드로겐 활성 증가를 필요로 하거나, 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 포유류, 예컨대 인간일 수 있다.
다른 예에서, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 안드로겐 활성 증가용 건강기능성 식품 조성물, 또는 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품 조성물이 제공된다. 상기 안드로겐 활성 증가로 인해 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 상태는 앞서 설명한 바와 같다.
다른 예에서, 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 제조 방법은 아래의 화학식 3의 화합물에 아자이드(azide) 화합물, 하이드라자이드(hydrazide) 화합물, 또는 세미카바자이드(semicarbazide)를 도입하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다:
[화학식 3]
화학식 1의 화합물의 X가 N인 경우, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계는 상기 화학식 3의 화합물에 아자이드 화합물, 예컨대 소듐 아자이드(NaN3)를 반응시키는 단계에 의하여 수행될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 X가 CH인 경우, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계는 상기 화학식 3의 화합물에 하이드라자이드 화합물, 예컨대, 포르믹하이드라자이드를 반응시키는 단계에 의하여 수행될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 X가 옥소로 치환된 탄소(C(O))인 경우, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계는 상기 화학식 3의 화합물에 세미카바자이드를 반응시키는 단계에 의하여 수행될 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 제조 방법은, 상기 아자이드 화합물, 하이드라자이드 화합물, 또는 세미카바자이드를 도입하는 단계 이전에, 아래의 화학식 2의 화합물을 할로겐화시켜서 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 2]
상기 중간체인 화학식 3의 화합물은 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬으로 치환된 화합물일 수 있다. 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계는 상기 화학식 2의 화합물을 할로겐화시키는 단계, 예컨대 상기 화학식 2의 화합물에 할로겐 화합물, 예컨대 POCl3 또는 POBr3를 반응시키는 단계에 의하여 수행될 수 있다.
상기 반응 단계를 아래의 반응식 1에 예시하였다:
[반응식 1]
상기 화학식 2, 화학식 3, 및 반응식 1에서, R1, R2, 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐, 예컨대 염소 또는 브롬을 의미한다.
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화합물을 제조하는 것이 가능할 것이며, 이러한 방법들은 모두 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 게시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 본 발명의 범주내에서 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제조 방법이 하기 제시된 것들로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 신규한 안드로겐 수용체 효능제들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 상기 안드로겐 수용체 효능제들은 안드로겐 수용체 매개성 질환 또는 상태, 즉 남성 및 여성에 있어서의 다양한 호르몬 관련 질환, 근 소모성 질환 및 골다공증 등의 치료 및 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
제조예
1] 6-N,N-(
비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노
)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
3L three-neck 플라스크에 6-아미노-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 50g(0.22mol)과 트리플루오로 아세트산 1.5L를 넣어 교반하였다. 상기 얻어진 반응액에 NaBH4 22.4g(23 pellets, 0.59mol, 3eq.)을 2시간에 걸쳐 투입하고 상온에서 16시간 교반하였다. 상기 얻어진 반응액을 100℃에서 환류시키고, NaBH4(pellet 1g/ea)를 계속 투입하여 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응 종결 후, 상기 얻어진 반응액을 물:메탄올=9:1(v:v) 혼합용액 10L에 서서히 투입하며 교반하였다. 약 3시간 교반 후, 상기 얻어진 반응액을 여과하고 물 500ml로 2회 세척하였다. 상기 얻어진 여과물을 진공건조하여 표제 화합물 85g(99%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ12.10(s, 1H), 7.56(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.14(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.38(q, 4H)
Mass[M+H] : 393.06
[제조예 2] 2-클로로-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-
아민의
제조
1L 플라스크에, 상기 제조예 1에서 얻은 화합물 6-N,N-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 50g(0.12mol)과 POCl3 150ml(13.3eq)를 넣어 교반하였다. 상기 얻어진 반응액을 120℃에서 약 2시간 환류시킨 후, 상온으로 냉각하고 감압농축하였다. 상기 얻어진 농축물을 에틸아세테이트 500ml에 희석시킨 후, 2N NaOH 수용액 500ml로 씻어주었다. 얻어진 유기층을 물 500ml로 세척한 후, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 수층을 제거하였다. 유층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후, 감압 농축하여, 표제화합물 52g(97%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ8.02(d, 1H), 7.92(m, 2H), 7.29(s, 1H), 4.61(q, 4H)
Mass[M+H] : 411.02
[
제조예
3] (R)-5-((
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
메틸
)
피롤리딘
-2-온의 제조
1L 플라스크에 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 30g(232mmol)과 메탄올 400mL을 넣고 0℃로 냉각하였다. 반응액에 티오닐 클로라이드 16.9mL(255mmol, 1.1eq.)을 적가하였다. 반응액을 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 농축잔사에 메탄올 200mL 투입 후, 다시 감압 농축하였다. 농축 잔사에 에탄올 400mL을 넣고 0℃로 냉각하였다. 반응액에 NaBH4 10.5g(278mmol, 1.2eq.)을 서서히 투입하였다. 반응액을 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 1N-시트르산 수용액을 적가하였다. 반응액을 여과하고 에틸아세테이트:메탄올=3:1(v:v) 용매로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 농축 잔사에 에틸아세테이트:메탄올=3:1을 투입하였다. MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축했다. 1L 플라스크에 반응액과 N,N-디메틸포름아미드 400mL을 넣고 0℃로 냉각하였다. 반응액에 이미다졸 30.2g(464mmol, 2.0eq.)과 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 38.5g(255mmol, 1.1eq.)을 투입하였다. 반응액을 상온에서 16시간 교반하였다. 에틸아세테이트 400mL 및 물 400mL을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고, 유층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1 to 에틸아세테이트:메탄올=10:1, (v:v))로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 12.9g(24%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ5.77(bs, 1H), 3.73(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.41(m, 1H), 2.38-2.30(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.71(m, 1H), 0.86(s, 9H), 0.04(s, 6H)
Mass[M+H] : 230.10
[
제조예
4] 6-
브로모
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
500mL 플라스크에 4-브로모아닐린 17.2g(100mmol)과 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 16.2mL(110mmol, 1.1eq.), 톨루엔 120mL을 넣고, 반응액을 교반하면서 140℃에서 환류하였다. 10분 후, 물 1.5mL을 적가하고 반응액을 16시간동안 환류하였다. 반응액을 30분간 증발시킨 후, 반응액을 감압 농축하였다. 농축 잔사를 80℃로 가온하면서 황산60mL을 10분 동안 적가하였다. 반응액을 2일 동안 80℃로 가온하면서 교반하였다. 반응액을 상온으로 식히고 반응액을 1L 삼각플라스크로 옮겼다. 삼각플라스크를 0℃로 냉각하고, 반응액에 잘게 간 얼음을 500mL 투입하였다. 30분 교반 후, 여과하고 다량의 물로 3회 세척하였다. 고체를 50℃ 오븐에서 하루 동안 건조하여 표제화합물 15.98g(55%)을 수득하였다.
1H NMR (acetone-d6, 400MHz) δ11.29(bs, 1H), 7.86(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.01(s, 1H);
Mass[M+H] : 291.95
[
제조예
5] 6-
브로모
-2-
이소프로폭시
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린의 제조
500mL 플라스크에 제조예 4에서 얻은 화합물 6-브로모-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 6g(20.5mmol)과 CsF 12.5g(82.0mmol, 4.0eq.), N,N-디메틸포름아미드 80mL을 넣고 교반하면서 2-요오도프로판 6.1mL(61.5mmol, 3.0eq.)을 적가하였다. 16시간 후, 반응액에 에틸아세테이트 100mL 및 물 100mL을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고, 포화 NaCl 수용액을 넣고 흔든 후, 수층을 제거하였다(2회 반복). 유층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=20:1(v:v))로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 6.67g(97%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.18(s, 1H), 5.53(m, 1H), 1.39(d, 6H)
Mass[M+H] : 334.00
[
제조예
6] (R)-5-((
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
메틸
)-1-(2-
이소프로폭시
-4-(트
리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)
피롤리딘
-2-온의 제조
250mL 플라스크에 제조예 5에서 얻은 화합물 6-브로모-2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린 6.67g(20.0mmol)과 톨루엔 20mL을 넣고 교반하였다. 반응액을 질소 치환하고, 반응액에 Cs2CO3 22.8g(70.0mmol, 3.5eq.), Pd2(dba)3 549mg(0.6mmol, 0.03eq.), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP) 1.12g(1.8mmol, 0.09eq.)을 투입하였다. 반응액에 제조예 3에서 얻은 화합물 (R)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피롤리딘-2-온 9.16g(40.0mmol, 2.0eq.)을 톨루엔 20mL에 녹인 용액을 적가하였다. 반응액을 140℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응액을 상온에서, 에틸아세테이트 100mL 및 물 100mL을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고, 유층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=10:1 to 3:1, (v:v))로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 8.32g(86%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.86(s, 3H), 7.17(s, 1H), 5.54(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.65(dd, 1H), 3.58(dd, 1H), 2.75(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.39(d, 6H), 0.82(s, 9H), -0.12(d, 6H)
Mass[M+H] : 483.22
[
제조예
7] ((2R,5R)-1-(2-
이소프로폭시
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-메
틸피롤리
딘-2-일)메탄올의 제조
500mL 플라스크에 제조예 6에서 얻은 화합물 (R)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-온 6.75g(14.0mmol)과 테트라하이드로퓨란 70mL을 넣고 교반하였다. 반응액을 질소 치환하고, -78℃로 냉각하였다. 반응액에 1.6M 메틸리튬 / 디에틸에테르 26.2mL(42.0mmol, 3.0eq.)을 서서히 적가하였다. 4시간 동안 -78℃로 교반한 후, 1.6M 메틸리튬 / 디에틸에테르 8.8mL(14.0mmol, 1.0eq.)을 서서히 적가하였다. 2시간 동안 -78℃로 교반한 후, 메탄올을 서서히 적가하였다. 메탄올:에틸아세테이트=1:1(v:v) 용액을 30mL 투입하고 교반한 후, 반응액을 셀라이트 통과하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 농축 잔사에 트리플루오로아세트산:메탄올=1:9 용액 100mL을 넣고 교반하면서, 10% Pd/C 1.35g(20% w/w)을 투입하였다. 상압의 수소 기체 하에서 3일 동안 교반하였다(수소풍선을 수시로 교체해 줌. 총 5 회). 반응 완료 후, 반응액을 셀라이트를 통과하여 여과하고, 메탄올 및 에틸아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고, 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=8:1 to 2:1, (v:v))로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 2.85g(55%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.73(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.10(s, 1H), 7.04(s, 1H), 5.48(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.74(dd, 1H), 3.68(dd, 1H), 2.13(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.83(bs, 1H), 1.73(m, 1H), 1.37(d, 6H), 1.33(d, 3H)
Mass[M+H] : 369.17
[
제조예
8] (2R,5R)-1-(2-
이소프로폭시
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-메
틸피롤리
딘-2-
카발데히드의
제조
100mL 플라스크에 제조예 7에서 얻은 화합물 ((2R,5R)-1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 1.9g(5.16mmol)과 디클로로메탄/ N,N-디메틸포름아미드 (1/1) 26mL을 넣고 교반하면서 질소로 치환하고 반응액을 0℃로 냉각하였다. 반응액에 트리에틸아민 3.57mL(25.8mmol, 5.0eq.)과 SO3-pyridine complex 4.1g(25.8mmol, 5.0eq.)을 투입하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30mL 및 1N-HCl 수용액 30mL을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고, 유층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=20:1 to 10:1, (v:v))로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 1.51g(80%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ9.48(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.07(d, 1H), 6.95(s, 1H), 5.47(m, 1H), 4.16-4.07(m, 2H), 2.24-2.14(m, 3H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.39-1.36(m, 9H)
Mass[M+H] : 367.16
[
제조예
9] (R)-2,2,2-
트리플루오로
-1-((2R,5R)-1-(2-
이소프로폭시
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-
메틸피롤리딘
-2-일)에탄올의 제조
100mL 플라스크에 제조예 8에서 얻은 화합물 (2R,5R)-1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-메틸피롤리딘-2-카발데히드 1.51g(4.12mmol)과 테트라하이드로퓨란 16mL을 넣고 교반하면서 질소로 치환하고 CsF 3.13g(20.6mmol, 5.0eq.)을 투입하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하고, 반응액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 0.913mL(6.18mmol, 1.5eq.)을 적가하였다. 반응액을 서서히 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 에탄올 16mL을 투입하고 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30 mL 및 1N-HCl 수용액 30mL을 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고, 유층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:디클로로메탄=2:1 to 1:1, (v:v))로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 650mg(36%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.75(d, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.11(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.48(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.91(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.06-2.00(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.38-1.36(m, 9H)
Mass[M+H] : 437.16
[
제조예
10] 6-((2R,5R)-2-
메틸
-5-((R)-2,2,2-
트리플루오로
-1-하이드록시에틸)
피롤리딘
-1-일)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
100mL 플라스크에 제조예 9에서 얻은 화합물 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-((2R,5R)-1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-메틸피롤리딘-2-일)에탄올 650mg(1.49mmol)를 아세트산 6ml와 conc. HCl 1.5ml에 녹이고 60℃로 4시간 환류시켰다. 반응액을 상온까지 식히고 포화 NaHCO3로 중화한 후 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 580mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.29(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.98(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.35(q, 1H), 4.07(t, 1H), 3.82-3.79(m, 1H), 3.04(s, 1H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.11-1.98(m, 2H), 1.79-1.76(m, 1H),1.31(d, 3H)
Mass[M+H] : 495.11
[
제조예
11] (R)-1-((2R,5R)-1-(2-
클로로
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-
메틸피롤리딘
-2-일)-2,2,2-
트리플루오로에틸
포메이트의
제조
250ml 플라스크에 제조예 10에서 얻은 화합물 6-((2R,5R)-2-메틸-5-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 580mg(1.47mmol)을 톨루엔 7ml에 녹이고 티오닐 클로라이드 0.214ml(3.0eq)와 N,N-디메틸포름아미드 0.228ml(2.0eq)를 투입하고 상온에서 1시간 교반 후 120℃로 16시간 환류시켰다. 반응액을 상온으로 식히고, 에틸아세테이트를 투입 후 포화 NaHCO3와 brine으로 씻어주고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 370mg(57%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.10(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.27(dd, 1H), 6.97(s, 1H), 5.90(q, 1H), 4.35(t, 1H), 4.00-3.97(m, 1H), 2.48-2.44(m, 1H), 2.20-2.06(m, 2H), 1.83-1.77(m, 1H), 1.28(d, 3H)
Mass[M+H] : 441.07
[
제조예
12] (R)-1-((2R,5R)-1-(2-
클로로
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-
메틸피롤리딘
-2-일)-2,2,2-
트리플루오로에탄올의
제조
50ml 플라스크에 제조예 11에서 얻은 화합물 (R)-1-((2R,5R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-메틸피롤리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸 포메이트 370mg(0.839mmol)을 테트라하이드로퓨란:물=6ml:3ml(2:1)을 녹이고 0?로 냉각했다. 반응액에 LiOH 40mg(2.0eq)을 적가하고 상온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 300mg(87%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.92(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.28(dd, 1H), 6.90(s, 1H), 4.47-4.46(m, 1H), 4.23(t, 1H), 4.02-4.00(m, 1H), 2.57-2.51(m, 2H), 1.88-1.83(m, 1H), 1.36(d, 3H)
Mass[M+H] : 413.08
[
제조예
13] (R)-(5-옥소-1-(2-옥소-4-(
트리플루오로메틸
)-1,2-
디하이드로퀴놀린
-6-일)
피롤리딘
-2-일)
메틸아세테이트의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 (R)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-온을 사용하여 제조예 10과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 1.24g(66%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.76(s, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.09(s, 1H), 4.48-4.45(m, 1H), 4.16-4.05(m, 2H), 2.71-2.60(m, 2H), 2.42-2.41(m, 1H), 2.08-2.39(m, 1H), 1.97(s, 3H)
Mass[M+H] : 369.10
[
제조예
14] (R)-(1-(2-
클로로
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-
옥소피롤리딘
-2-일)
메틸아세테이트의
제조
50ml 플라스크에 제조예 13에서 얻은 화합물 (R)-(5-옥소-1-(2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 200mg(0.543mmol)을 넣고 POCl3 2ml를 투입한 후 80?로 3시간 환류시켰다. 반응액을 상온으로 식히고, 에틸아세테이트를 투입 후 포화 NaHCO3와 brine으로 씻어주고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 160mg(76%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.14-8.03(m, 3H), 7.67(s, 1H), 4.67-4.63(m, 1H), 4.22-4.09(m, 2H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.47-2.41(m, 1H), 2.13-2.06(m, 1H), 1.94(s, 3H)
Mass[M+H] : 387.06
[
제조예
15] (R)-1-(2-
클로로
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-(
하이드록시메틸
)
피롤리딘
-2-온의 제조
50ml 플라스크에 제조예 14에서 얻은 화합물 (R)-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 81mg(0.210mmol)을 메탄올 5ml에 녹이고 2N NaOH 5ml 투입후 상온에서 1시간 교반했다. 에틸아세테이트와 물을 투입 후 교반한 후 유기층을 분리하여 Na2SO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하여 표제화합물 72mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.92-7.87(m, 3H), 7.22(s, 1H), 4.43-4.38(m, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 2.80-2.72(m, 1H), 2.62-2.54(m, 1H), 2.41-2.31(m, 1H), 2.26-2.06(m, 1H),
Mass[M+H] : 345.05
[
제조예
16] (R)-
메틸
1-(2-
이소프로폭시
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-
카복실레이트의
제조
제조예 5에서 얻은 화합물 6-브로모-2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린 10g(29.9mmol)과 D-프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드 7.7g(2eq)을 사용하여 제조예 6와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 7.8g(68%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.72(d, 1H), 7.08-7.05(m, 2H), 6.85(s, 1H), 5.49-5.43(m, 1H), 4.36(dd, 1H), 3.71(s, 3H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.53-3.45(m, 1H), 2.39-2.29(m, 1H), 2.27-2.15(m, 2H), 2.13-2.06(m, 1H), 1.36(d, 6H)
Mass[M+H] : 383.15
[
제조예
17] (R)-(1-(2-
이소프로폭시
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)
피롤리딘
-2-일)메탄올의 제조
100ml 플라스크에 제조예 16에서 얻은 화합물 (R)-메틸 1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-카복실레이트 503mg(1.32mmol)을 넣고 에탄올:테트라하이드로퓨란=15ml:10ml(3:2)에 녹이고 0?로 냉각했다. 반응액에 NaBH4 60mg(1.2eq)과 LiCl 196mg(3.5eq)을 넣고 상온에서 6시간 교반했다. 반응액에 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 335mg(72%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.72(d, 1H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.48-5.45(m, 1H), 3.99-3.91(m, 1H), 3.71(d, 2H), 3.69-3.56(m, 1H), 3.32-3.21(m, 1H), 2.10-2.03(m, 4H)
Mass[M+H] : 355.16
[
제조예
18] (R)-(1-(2-옥소-4-(
트리플루오로메틸
)-1,2-
디하이드로퀴놀린
-6-일)
피롤리딘
-2-일)
메틸아세테이트의
제조
제조예 17에서 얻은 화합물 (R)-(1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-일)메탄올 335mg(0.946mmol)을 사용하여 제조예 10과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 251mg(75%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.38(d, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.06(s, 1H), 6.92(s, 1H), 4.36(dd, 1H), 4.08-3.97(m, 1H), 3.83(dd, 1H), 3.59-3.46(m, 1H), 3.18(q, 1H), 2.05(s, 3H), 2.12-1.97(m, 4H)
Mass[M+H] : 355.12
[
제조예
19] (R)-(1-(2-
클로로
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)
피롤리딘
-2-일)
메틸아세테이트의
제조
제조예 18에서 얻은 화합물 (R)-(1-(2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 237mg(0.67mmol)을 사용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 253mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.92(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.94(s, 1H), 4.31(dd, 1H), 4.29-4.13(m, 1H), 3.86(dd, 1H), 3.61-3.56(m, 1H), 3.33-3.27(q, 1H), 2.16-2.03(m, 4H), 2.07(s, 3H)
Mass[M+H] : 373.09
[
제조예
20] (R)-(1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-일)
메틸아세테이트의
제조
제조예 19에서 얻은 화합물 (R)-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 250mg(0.67mmol)을 N,N-디메틸포름아미드5ml에 녹이고 NaN3 218mg(3.35mmol, 5.0eq)을 투입한 후 120℃에서 2일 환류시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 264mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.59(d, 1H), 8.20(s, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.65-3.56(m, 1H), 3.30(q, 1H), 2.22-2.08(m, 4H), 2.06(s, 3H)
Mass[M+H] : 380.13
[
제조예
21] ((2R,5R)-1-(2-
이소프로폭시
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-
메틸피롤리딘
-2-일)메탄올의 제조
250ml 플라스크에 제조예 6에서 얻은 화합물 (R)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-온 5.79g(12mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란 52ml을 넣고 교반하였다. 반응액을 질소 치환하고, -78℃로 냉각하였다. 반응액에 1.6M 메틸리튬 / 디에틸에테르 26.2mL(42.0mmol, 3.0eq.)을 서서히 적가하였다. 4시간 동안 -78℃로 교반한 후, 1.6M 메틸리튬 / 디에틸에테르 8.8mL(14.0mmol, 1.0eq.)을 서서히 적가하였다. 2시간 동안 -78℃로 교반한 후, 메탄올을 서서히 적가하였다. 메탄올:에틸아세테이트=1:1 용액을 30mL 투입하고 교반한 후, 반응액을 셀라이트 통과하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 농축 잔사에 트리플루오로아세트산:메탄올=1:9 용액 100mL을 넣고 교반하면서, 10% Pd/C 1.35g(20% w/w)을 투입하였다. 상압의 수소 기체 하에서 1일 교반하였다. 반응액을 셀라이트 동과하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하고, 농축 잔사를 테트라하이드로퓨란 35ml에 녹이고 테트라부틸암모늄플루오라이드 1.0M in 테트라하이드로퓨란을 적가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 2.74g(62%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.72(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.09(s, 1H), 7.03(s, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.91-3.80(m, 1H), 3.79-3.70(m, 1H), 3.69-3.62(m, 1H), 2.18-2.03(m, 1H), 2.02-1.97(m, 2H), 1.79-1.66(m, 1H), 1.63-1.60(m, 1H), 1.37(d, 6H)
Mass[M+H] : 369.17
[
제조예
22] ((2R,5R)-5-
메틸
-1-(2-옥소-4-(
트리플루오로메틸
)-1,2-
디하이드로퀴놀린
-6-일)
피롤리딘
-2-일)
메틸아세테이트의
제조
제조예 21에서 얻은 화합물 ((2R,5R)-1-(2-이소프로폭시-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 1.41g(3.83mmol)을 사용하여 제조예 10과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 800mg(57%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.32(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.04(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.32(dd, 1H), 3.97-3.88(m, 2H), 3.81-3.76(m, 1H), 2.22-2.11(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.29(d, 3H)
Mass[M+H] : 369.13
[
제조예
23] ((2R,5R)-1-(2-
브로모
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-일)-5-
메틸피롤리딘
-2-일)
메틸아세테이트의
제조
100ml 플라스크에 제조예 22에서 얻은 화합물 ((2R,5R)-5-메틸-1-(2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 800mg(0.543mmol)을 넣고 아세토나이트릴 10ml에 녹이고 POBr3 622.6mg(1.0eq)를 투입한 후 80?로 3시간 환류시켰다. 반응액을 상온으로 식히고 에틸아세테이트를 투입 후 포화 NaHCO3와 brine으로 씻어주고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 902mg(96%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.94(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.43(dd, 1H), 6.98(s, 1H), 4.36(dd, 1H(, 4.14-4.09(m, 1H), 3.97-3.91(m, 2H), 2.26-2.23(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.85-1.80(m, 1H), 1.34(d, 3H)
Mass[M+H] : 431.05
[
제조예
24] ((2R,5R)-5-
메틸
-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-일)
메틸아세테이트의
제조
100ml 플라스크에 제조예 23에서 얻은 화합물 ((2R,5R)-1-(2-브로모-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-메틸피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 901mg(2.09mmol)을 사용하여 제조예 20과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 720mg(88%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.59(d, 1H), 8.20(s, 1H), 7.43(d, 2H), 4.39-4.36(m, 1H), 4.11(br, 1H), 3.99-3.93(m, 2H), 2.38-2.26(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.06-1.93(m, 2H), 1.90-1.84(m, 1H), 1.36(d, 3H)
Mass[M+H] : 394.14
[
제조예
25] 6-((1,1,1-
트리플루오로부탄
-2-일)아미노)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
100ml 플라스크에 6-아미노-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 1g(4.38mmol)을 넣고 트리플루오로 아세트산에 녹이고 0?로 냉각시켰다. 반응액에 1,1,1-트리플루오로-2-부타논 1.2ml(2.0eq)를 넣고 상온에서 1시간 교반했다. 반응액을 0?로 냉각한 후 NaBH4를 천천히 투입 후 상온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압농축 후 에틸아세테이트와 2N NaOH 수용액을 투입하고 교반했다. 반응액을 층분리하여 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 Na2SO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 420mg(28%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d4, 400MHz) : δ7.26-7.15(m, 2H), 6.97(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.19(d, 1H), 4.02(m, 1H), 1.83-1.75(m, 1H), 1.62-1.54(m,1H), 0.95(t, 3H)
Mass[M+H] : 339.09
[
제조예
26] 6-((1,1,1-
트리플루오로부탄
-2-일)(2,2,2-
트리플루오로에틸
)아미노)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
100ml 플라스크에 제조예 25에서 얻은 화합물 6-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 420mg(1.24mmol)을 넣고 트리플루오로 아세트산 10ml에 녹이고 100℃에서 환류하며 2시간마다 NaBH4 caplet을 하나씩 투입했다. 16시간 후 반응액을 감압농축한 후 에틸아세테이트에 녹이고 포화 NaHCO3 수용액과 교반했다. 반응액을 층분리하여 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 Na2SO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 253mg(49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d4, 400MHz) : δ7.67(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.32(s, 1H), 6.97(s, 1H), 4.42-4.30(m, 1H), 4.21-4.04(m, 1H), 1.83-1.77(m, 1H), 1.73-1.69(m, 1H), 0.97(t, 3H)
Mass[M+H] : 421.09
[
제조예
27] 2-
클로로
-N-(1,1,1-
트리플루오로부탄
-2-일)-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-
아민의
제조
100ml 플라스크에 제조예 26에서 얻은 화합물 6-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 212mg(0.504mmol)을 사용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 210mg(95%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO- d4, 400MHz) : δ8.04(s, 2H), 7.97(s, 1H), 7.47(s, 1H), 4.64-4.51(m, 2H), 4.46-4.34(m, 1H), 2.50-1.97(m, 1H), 1.87-1.81(m, 1H), 0.91(t, 3H)
Mass[M+H] : 439.05
[
제조예
28] 6-
브로모
-2-
클로로
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린의 제조
100ml 플라스크에 제조예 4에서 얻은 화합물 6-브로모-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 2g(6.85mmol)을 사용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 2g(94%)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) : δ8.28-8.25(m, 1H), 8.13-8.05(m, 2H), 8.00(s, 1H)
Mass[M+H] : 309.92
[
제조예
29] 7-
브로모
-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린의 제조
100ml 플라스크에 제조예 28에서 얻은 화합물 6-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린 2g(6.44mmol)을 사용하여 N,N-디메틸포름아미드:물=10ml:3ml에 녹이고 NaN3 2.09g(5.0eq)을 투입한 후 100?에서 16시간 환류시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 1.2g(55%)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) : δ8.79(d, 1H), 8.68(s, 1H), 8.37(t, 1H), 8.30(dd, 1H)
Mass[M+H] : 316.96
[
제조예
30] 6-(
디프로필아미노
)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
100ml 플라스크에 6-아미노-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 1g(4.38mmol)을 넣은 후 디클로로메탄에 녹였다. 이 용액에 프로피온알데히드 635mg (2.5eq)을 넣고 상온에서 30분 교반한 후 NaBH4를 천천히 투입 후 상온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압농축 후 에틸아세테이트와 2N NaOH 수용액을 투입하고 교반했다. 반응액을 층분리하여 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 Na2SO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 1.02g(75%)을 수득하였다.
Mass[M+H] : 313.14
[
제조예
31] 2-
클로로
-N,N-
디프로필
-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-
아민의
제조
100ml 플라스크에 제조예 30에서 얻은 화합물 6-(디프로필아미노)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 500mg(1.6mmol)을 사용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 486mg(92%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ7.86(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.31-7.24(dd, 1H), 6.88(s, 1H), 3.36(t, 4H), 1.69-1.61(m, 4H), 0.94(t, 6H)
Mass[M+H] : 331.11
[
실시예
1] (R)-2,2,2-
트리플루오로
-1-((2R,5R)-5-
메틸
-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-일)에탄올의 제조
25ml 플라스크에 제조예 12에서 얻은 화합물 (R)-1-((2R,5R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-메틸피롤리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올 300mg (0.727mmol)을 사용하여 제조예 20과 동일한 방법으로 표제화합물 198mg(65%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.37(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.88(s, 1H), 4.51-4.47(m, 1H), 4.18(t, 1H), 3.95-3.92(m, 1H), 3.71(d, 1H), 2.70-2.68(m, 1H), 2.11-2.03(m, 2H), 1.89-1.84(m, 1H), 1.45(d, 3H)
Mass[M+H] : 420.12
[
실시예
2] (R)-5-(
하이드록시메틸
)-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-일)
피롤리딘
-2-온의 제조
25ml 플라스크에 제조예 15에서 얻은 화합물 (R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온 100mg (0.29mmol)을 N,N-디메틸포름아미드:물=10ml:3ml에 녹이고 NaN3 94.3mg(5.0eq)을 투입한 후 100℃에서 16시간 환류시켰다. 반응액에 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 198mg(65%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.80(d, 1H), 8.32~8.26(m, 3H), 4.55~4.52(m, 1H), 3.83~3.75(m, 2H), 2.85~2.79(m, 1H), 2.65~2.58(m, 1H), 2.41~2.39(m, 1H), 2.27~2.21(m, 1H)
Mass[M+H] : 352.09
[
실시예
3] (R)-(1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-일)메탄올의 제조
제조예 20에서 얻은 화합물 (R)-(1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 264mg(0.696mmol)을 사용하여 제조예 15과 같은 방법으로 진행하여 표제화합물 170mg(72%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.56(d, 1H), 8.19(s, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.16(s, 1H), 4.05(s, 1H), 3.75(s, 2H), 3.62(t, 1H), 3.31(q, 1H), 2.20~2.10(m, 4H)
Mass[M+H] : 338.12
[
실시예
4] (R)-2,2,2-
트리플루오로
-1-((R)-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-일)
피롤리딘
-2-일)에탄올의 제조
[단계 1] (R)-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-
카발데히드의
제조
25ml 플라스크에 실시예 3에서 얻은 화합물 (R)-(1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 152mg(0.45mmol)을 넣고 피리딘 3ml에 녹이고 0℃로 냉각한 후 Dess-Martin periodinane 287mg(1.5eq) 투입하고 상온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후 에틸아세테이트와 포화 Na2S2O3 수용액을 넣고 교반 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 Na2SO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 150mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ9.61(d, 1H), 8.60(d, 1H), 8.22(s, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.11(s, 1H), 4.33-4.30(m, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 3.53(q, 1H), 2.37-2.28(m, 2H), 2.24-2.07(m, 2H)
Mass[M+H] : 336.10
[단계 2] (R)-2,2,2-
트리플루오로
-1-((R)-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-일)
피롤리딘
-2-일)에탄올의 제조
실시예 4의 단계 1에서 얻은 화합물 (R)-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-카발데히드 100mg(0.298mmol)을 사용하여 제조예 9와 동일한 방법으로 진행한 후 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (R)-이성질체를 분리하여 표제화합물 20mg(17%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.17(d, 1H), 7.92(s, 1H), 6.97(dd, 1H), 6.61(s, 1H), 4.58(s, 1H), 4.49(s, 1H), 4.13~3.08(m, 1H), 3.62~3.58(m, 1H), 3.27~3.22(m, 1H), 2.56~2.42(m, 2H), 2.13~2.02(m, 2H)
Mass[M+H] : 406.10
[
실시예
5] (S)-2,2,2-
트리플루오로
-1-((R)-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-일)
피롤리딘
-2-일)에탄올의 제조
실시예 4의 단계 1에서 얻은 화합물 (R)-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-카발데히드 100mg(0.298mmol)을 사용하여 제조예 9와 동일한 방법으로 진행한 후 컬럼크로마토그래피를 이용하여 (S)-이성질체를 분리하여 표제화합물 32mg(26%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.30(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.07(s, 1H), 4.23~4.20(m, 1H), 4.0~3.96(m, 1H), 3.69~3.61(m, 1H), 3.22~3.18(m, 1H), 2.21~2.02(m, 4H)
Mass[M+H] : 406.10
[
실시예
6] ((2R,5R)-5-
메틸
-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-일)메탄올의 제조
제조예 24에서 얻은 화합물 ((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)메틸아세테이트 720mg(1.83mmol)을 사용하여 제조예 15와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 642mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.55(d, 1H), 8.19(s, 1H), 7.39(d, 2H), 4.07-3.98(m, 1H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.84-3.75(m, 2H), 2.23-2.16(m, 1H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.84-1.76(m, 1H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.38(d, 3H)
Mass[M+H] : 352.13
[
실시예
7] 1-((2R,5R)-5-
메틸
-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-일)에탄올의 제조
[단계 1] (2R,5R)-5-
메틸
-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-
카발데히드의
제조
50ml 플라스크에 실시예 6에서 얻은 화합물 ((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올 100mg(0.285mmol)을 사용하여 실시예 4의 단계 1과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 100mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ9.50(d, 1H), 8.59(d, 1H), 8.22(s, 1H), 7.198(dd, 1H), 7.14(s, 1H), 4.28-4.18(m, 1H), 4.17-4.13(m, 1H), 2.34-2.21(m, 3H), 1.89-1.83(m, 1H), 1.41(d, 3H)
Mass[M+H] : 350.12
[단계 2] 1-((2R,5R)-5-
메틸
-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-일)에탄올의 제조
25ml 플라스크에 실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 (2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-카발데히드 100mg(0.286mmol)을 넣고 테트라하이드로퓨란에 녹이고 질소 충전하여 -78℃로 냉각했다. 반응액에 1.4 M 메틸마그네슘브로마이드 0.225ml(1.1eq)를 적가하고 상온으로 서서히 온도를 올려 4시간 교반했다. 반응액에 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 35mg(35%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.46(dd, 2H), 8.14(d, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.35(s, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.04(s, 1H), 4.31~4.30(m, 1H), 3.94~3.73(m, 6H), 2.36~2.27(m, 3H), 2.11~1.91(m, 3H), 1.90~1.76(m, 3H), 1.42(t, 6H), 1.36(d, 3H), 1.29(d, 3H)
Mass[M+H] : 366.15
[
실시예
8] 1-((2R,5R)-5-
메틸
-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-일)
피롤리딘
-2-일)프로판-1-올의 제조
25ml 플라스크에 실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 (2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-카발데히드 80mg(0.23mmol)와 에틸마그네슘브로마이드 3.0M in 디에틸에테르 0.153ml(2.0eq)를 사용하여 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 30mg(34%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.49(dd, 2H), 8.32(s, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.31(s, 1H), 7.07(s, 1H), 3.96-3.86(m, 5H), 3.68-3.64(m, 1H), 2.24-2.20(m, 2H), 2.19-2.12(m, 1H), 2.01-1.91(m, 3H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.71-1.58(m, 4H), 1.40(dd, 6H), 1.11-1.04(m, 6H)
Mass[M+H] : 380.16
[
실시예
9] 2-
메틸
-1-((2R,5R)-5-
메틸
-1-(5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-일)
피롤리딘
-2-일)프로판-1-올의 제조
25ml 플라스크에 실시예 7의 단계 1에서 얻은 화합물 (2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-카발데히드 80mg(0.23mmol)와 이소프로필마그네슘브로마이드 2.0M in 테트라하이드로퓨란 0.35ml(3.0eq)를 사용하여 실시예 7의 단계 2와 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 12mg(13%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.50(d, 1H), 8.15(s, 1H), 7.10(s, 2H), 4.08(s, 1H), 3.96(s, 1H), 3.71(d, 1H), 2.37~2.33(m, 1H), 2.03~1.97(m, 2H), 1.79~1.77(m. 2H), 1.42(d, 3H), 1.09(s, 6H)
Mass[M+H] : 394.18
[
실시예
10] N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-5-(
트리플루오로메틸
)-N-(1,1,1-
트리플루오로프로판
-2-일)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-
아민의
제조
50ml 플라스크에 제조예 27에서 얻은 화합물 2-클로로-N-(1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 210mg(0.479mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 170mg(80%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d4, 400MHz) : δ8.71(s, 1H), 8.68(d, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.65(s, 1H), 4.67~4.61(m, 1H), 4.57~4.52(m, 1H), 4.43~4.37(m, 1H), 2.05~2.00(m, 1H), 1.87~1.82(m, 1H), 0.94(t, 3H)
Mass[M+H] : 432.08
[
실시예
11] N,N-
비스
(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-
아민의
제조
제조예 2에서 얻은 화합물 2-클로로-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 2.32g(5.64mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 2.05g(87%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d4, 400MHz) : δ8.74(s, 1H), 8.65(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.48(s, 1H), 4.62(q, 4H)
Mass[M+H] : 418.06
[
실시예
12] N,N-
비스
(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-5-(
트리플루오로메틸
)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-
아민의
제조
25ml 플라스크에 제조예 2에서 얻은 화합물 2-클로로-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 70mg(0.17mmol)을 벤질 알콜 2ml에 녹이고 포르믹하이드라자이드 123mg(12eq) 투입 후 140℃에서 16시간 환류시켰다. 반응액을 상온까지 식히고 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 35mg(49%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ9.23(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H), 4.16(q, 4H)
Mass[M+H] : 417.07
[
실시예
13] 7-(
비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노
)-5-(
트리플루오로메틸
)-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-a]퀴놀린-1(2H)-온의 제조
25ml 플라스크에 제조예 2에서 얻은 화합물 2-클로로-N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 100mg(0.244mmol)을 넣고 2-에톡시에탄올 3ml에 녹이고 세미카바자이드 55mg(2.0eq) 투입 후 130℃에서 16시간 환류시켰다. 반응액을 상온까지 식히고 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 15mg(14%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d4, 400MHz) : δ8.90(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.21(s, 1H), 4.45(q, 4H)
Mass[M+H] : 433.06
[
실시예
14] N,N-
디에틸
-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-
아민의
제조
25ml 플라스크에 제조예 29에서 얻은 화합물 7-브로모-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 20mg(63μmol)을 넣고 톨루엔 2ml에 녹이고 디에틸아민8μl(1.2eq), Pd2(dba)3 0.6mg(0.01eq), 소디움 t-부톡사이드 12mg(2.0eq), 2-디사이클로헥실포스피노-2'6'-디메톡시바이페닐 1mg(0.04eq) 투입 후 질소 충전했다. 반응액을 110℃에서 16시간 환류시켰다. 반응액을 상온까지 식히고 물과 에틸아세테이트 투입하고 교반한 후 층분리하였다. 수층을 제거하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 탈수 건조한 후 감압 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리한 후 감압 농축하여 표제화합물 3.7mg(19%)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) : δ8.56(d, 1H), 8.42(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.18(s, 1H), 3.60(q, 4H), 1.26(t, 6H)
Mass[M+H] : 310.12
[
실시예
15] N-N-
디프로필
-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-아민의 제조
50ml 플라스크에 제조예 31에서 얻은 화합물 22-클로로-N,N-디프로필-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 486mg(1.44mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 표제화합물 398mg(82%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.53(d, 1H), 8.18(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.16(s, 1H), 3.38(t, 4H), 1.70-1.65(m, 4H), 0.98(t, 6H)
Mass[M+H] : 432.08
[
실시예
16] N-에틸-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-
아민의
제조
[단계 1] 6-
에틸아미노
-4-
트리플루오로메틸퀴놀린
-2(1H)-온의 제조
6-아미노-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 1g(4.38mmol)과 아세트알데히드 193mg(4.38mmol)를 이용하여 제조예 30과 동일한 방법으로 표제화합물 730mg(2.85mmol, 65%)을 수득하였다.
Mass[M+H] : 257.08
[단계 2] 6-(
에틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노
)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
실시예 16의 단계 1에서 얻은 6-에틸아미노-4-트리플루오로메틸퀴놀린-2(1H)-온 730mg(2.85mmol)을 이용하여 제조예 26과 동일한 방법으로 표제화합물 915mg(2.57mmol, 95%)을 수득하였다.
Mass[M+H] : 339.09
[단계 3] 2-
클로로
-N-에틸-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-
아민의
제조
실시예 16의 단계 2에서 얻은 6-(에틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 915mg(2.57mmol)을 이용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 표제화합물 695mg(1.95mmol, 76%)을 수득하였다,
Mass[M+H] : 357.05
[단계 4] N-에틸-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-
아민의
제조
실시예 16의 단계 3에서 얻은 2-클로로-N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 280mg(0.79mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 240mg(0.66mmol, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) : δ8.63(d, 1H), 8.49(s, 1H), 7.79-7.76(dd, 1H), 7.41(s, 1H), 4.44-4.37(q, 2H), 3.80-3.75(q, 2H), 1.31(t, 3H)
Mass[M+H] : 364.09
[
실시예
17] 7-(2,5-
디메틸피롤리딘
-1-일)-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린의
제조
[단계 1] 6-(2,5-
디메틸피롤리딘
-1-일)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2-(1H)-온의 제조
6-아미노-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 1g(4.38mmol)과 2,5-헥산디온 500mg(4.38mmol)을 이용하여 제조예 30과 동일한 방법으로 표제화합물 1.12g(3.63mmol, 83%)을 수득하였다
Mass[M+H] : 311.13
[단계 2] 2-
클로로
-6-(2,5-
디메틸피롤리딘
-1-일)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린의 제조
실시예 17의 단계 1에서 얻은 6-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-(1H)-온 1.12g(3.63mmol)을 이용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 표제화합물(2.54mmol, 70%)을 수득하였다.
Mass[M+H] : 329.76
[단계 3] 7-(2,5-
디메틸피롤리딘
-1-일)-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린의
제조
실시예 17의 단계 2에서 얻은 2-클로로-6-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린 400mg(1.22mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 330mg(81%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ8.54(d, 1H), 8.18(s, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.08(s, 0.34H), 7.04(s, 0.66H), 4.19-4.09(m, 1.32H), 3.98-3.90(m, 0.68H), 2.38-2.25(m, 1.32H), 2.22-2.12(m, 0.68H), 1.89-1.79(m, 0.68H), 1.79-1.68(m, 1.32H), 1.50(d, 0.68H), 1.17(d, 1.32H)
Mass[M+H] : 336.14
[
실시예
18] N-이소프로필-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[1,5-a]퀴놀린-7-
아민의
제조
[단계 1] 6-(
이소프로필아미노
)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(H)-온의 제조
6-아미노-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(1H)-온 1g(4.38mmol)과 아세톤 254mg(4.38mmol)을 이용하여 제조예 30과 동일한 방법으로 표제화합물 923mg(3.42mmol, 78%)을 수득하였다.
Mass[M+H] : 271.25
[단계 2] 6-(
이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노
)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-2(H)-온의 제조
실시예 18의 단계 1에서 얻은 화합물 6-(이소프로필아미노)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(H)-온 923mg(3.42mmol)을 이용하여 제조예 26과 동일한 방법으로 표제화합물 1.12g(3.18mmol, 93%)을 수득하였다.
Mass[M+H] : 353.27
[단계 3] 2-
클로로
-N-이소프로필-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-4-(
트리플루오로메틸
)퀴놀린-6-
아민의
제조
실시예 18의 단계 2에서 얻은 화합물 6-(이소프로필(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2(H)-온 1.12g(3.18mmol)을 이용하여 제조예 14와 동일한 방법으로 표제화합물 883mg(2.38mmol, 75%)을 수득하였다.
Mass[M+H] : 371.72
[단계 4] N-이소프로필-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-5-(
트리플루오로메틸
)
테트라졸로
[
1,5-a]퀴놀린
-7-
아민의
제조
실시예 18의 단계 3에서 얻은 화합물 2-클로로-N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-아민 300mg(0.81mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 240mg(0.64mmol, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (Acetone-d6, 400MHz) : δ8.64(d, 1H), 8.49(s, 1H), 7.90-7.87(dd, 1H), 7.57(s, 1H), 4.42-4.27(m, 3H), 1.36(d, 6H)
Mass[M+H] : 378.11
[
실험예
1] 안드로겐 수용체에 대한 결합력 시험
상기 제조된 화합물(SARM 유도체)의 안드로겐 수용체 결합력을 알아보기 위하여 하기와 같은 시험관내 실험을 수행하였다. 원숭이 유래의 신장 섬유아세포(African green monkey kidney fibroblast-like cell line)인 COS-7 세포주(ATCC, #CRL-1651)를 48-well plate에 2.5x104cells/well 이 되도록 접종하고, 37℃에서 24시간 배양한 후, 인간 안드로겐 수용체 유전자를 포함하는 plasmid hAR(ORIGENE, #RC215316) 5ng이 혼합된 OPTI-MEM 배지(Gibco, #31985)를 첨가하여, 인간 안드로겐 수용체 유전자가 도입된 형질전환 세포주를 제작하였다. 상기 얻어진 형질전환된 세포주에 1nM 농도의 [3H]MIB(Mibolerone)와 0.1 내지 10,000 nM 농도의 SARM 유도체(실시예 1 내지 18)들을 함께 처치하여 2시간동안 반응시켰다. 이 후 세포를 용해하여 세포내 안드로겐 수용체에 결합된 [3H]MIB 양을 방사선측정기(Packard, #Topcount NXT C9904V1)를 사용하여 측정하였고, 그 결과를 SARM 유도체 미처치 대조군 대비 50% 저해 농도(IC50)로서 표 1에 나타내었다.
| 화합물 | IC50 [nM] (mean±SE) |
화합물 | IC50 [nM] (mean±SE) |
| 실시예 1 | 2.1±0.4 | 실시예 10 | 12.9±1.0 |
| 실시예 2 | 448.1±71.0 | 실시예 11 | 2.8±0.4 |
| 실시예 3 | 9.4±1.8 | 실시예 12 | 37.5 |
| 실시예 4 | 3.0 | 실시예 13 | 790.8 |
| 실시예 5 | 17.8±2.3 | 실시예 14 | 5.6±2.0 |
| 실시예 6 | 11.0±0.4 | 실시예 15 | 10.1±3.9 |
| 실시예 7 | 6.2±0.4 | 실시예 16 | 5.7±2.0 |
| 실시예 8 | 7.2±2.6 | 실시예 17 | 9.7±2.4 |
| 실시예 9 | 60.9 | 실시예 18 | 5.0±1.6 |
표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 18의 신규한 SARM 유도체들은 안드로겐 수용체에 결합함을 확인하였다. 이러한 결과는 상기 실시예 1 내지 18의 SARM 유도체들이 안드로겐 수용체에 결합하여 안드로겐 수용체의 작용에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
[
실험예
2] 전사활성도 시험
상기 제조된 화합물(SARM 유도체)의 전사활성도를 알아보기 위하여 하기와 같은 시험관내 실험을 수행하였다.
CHO(Chinese hamster ovary) 세포주(ATCC, #CCL-61)를 96well plate에 1.5x104 cells/well 이 되도록 접종하고, 37℃에서 24시간 배양한 후, plasmid hAR(ORIGENE, #RC215316) 5ng과 plasmid ARE-Luc(QIAGEN, #CCS-1019L)100ng이 혼합된 OPTI-MEM배지(Gibco, #31985)를 첨가하여, 인간 안드로겐 수용체 유전자와 루시퍼레이즈 유전자가 도입된 형질전환 세포주를 제작하였다. 상기 형질전환 세포주에 SARM 유도체들(실시예 1 내지 18)을 0.1 내지 10,000 nM의 농도로 처치하여 24시간동안 반응시켰다. 이 후 dual-luciferase assay(Promega, #E2940)를 실시하고 발광측정기(Molecular Devices, #SpectraMax L)를 사용하여 배양액 내의 luminescence를 측정하였다. 상기 얻어진 그 결과를, SARM 유도체 미처치 대조군 활성을 0%, 양성대조군 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT; Sigma Aldrich, #A8380) 10nM 처치군활성을 100%로 환산하여, 50% 전사활성을 나타내는 농도(EC50)로서 표 2에 나타내었다.
| 화합물 | EC50 [nM] (mean±SE) |
화합물 | EC50 [nM] (mean±SE) |
| 실시예 1 | 1.2±0.2 | 실시예 9 | 28.3 |
| 실시예 2 | 0.6±0.7 | 실시예 10 | 34.1±2.6 |
| 실시예 3 | 13.6±3.5 | 실시예 11 | 1.2±0.4 |
| 실시예 4 | 1.1±0.4 | 실시예 14 | 12.3±7.2 |
| 실시예 5 | 16.6±1.2 | 실시예 15 | 6.0±1.1 |
| 실시예 6 | 7.2 | 실시예 16 | 10.4±0.6 |
| 실시예 7 | 3.8 | 실시예 17 | 14.3±5.0 |
| 실시예 8 | 5.1±0.2 | 실시예 18 | 5.0±0.6 |
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물들은 안드로겐 수용체에 작용하여, 안드로겐 활성을 증가시킴을 확인하였다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 치환된 피롤리디닐기이고,
R2는 탄소수 1 내지 3의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이며,
X는 N, CH 또는 C(O)이고,
상기 R1의 정의에 있어서,
상기 치환된 아미노기는 아미노기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기로 치환된 아미노기이며, 상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이고,
상기 치환된 피롤리디닐기는 피롤리디닐기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 옥소기 또는 탄소수 1 내지 6의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기로 치환된 피롤리디닐기이며, 상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 하이드록시기, 옥소기, 또는 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이고,
상기 R2의 정의에 있어서,
상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이다.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 하나 이상의 수소가 각각 독립적으로 탄소수 2 또는 3의 비치환 또는 치환된 선형 또는 가지형 알킬기로 치환된 아미노기이며, 여기서 상기 치환된 알킬기는 하나 이상의 수소가 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 2 또는 3의 선형 또는 가지형 알킬기인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 하나 이상의 수소가 각각 독립적으로 옥소기 또는 탄소수 1 내지 4의 비치환 또는 치환된 선형 또는 가지형 알킬기로 치환된 피롤리디닐기이며, 상기 치환된 알킬기는 하나 이상의 수소가 각각 독립적으로 하이드록시기 또는 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 선형 또는 가지형 알킬기인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3개의 선형 알킬기인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
하기 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인,
화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
(R)-2,2,2-트리플루오로-1-((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)에탄올;
(R)-5-(하이드록시메틸)-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-온;
(R)-(1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
(R)-2,2,2-트리플루오로-1-((R)-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)에탄올;
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-((R)-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)에탄올;
((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
1-((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)에탄올;
1-((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)프로판-1-올;
2-메틸-1-((2R,5R)-5-메틸-1-(5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)피롤리딘-2-일)프로판-1-올;
N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
N,N-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-7-아민;
7-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴놀린-1(2H)-온;
N,N-디에틸-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
N-N-디프로필-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민;
7-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린; 및
N-이소프로필-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-아민.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는, 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환은 성기능장애, 성욕 감소증, 발기 기능장애, 생식선 저하증, 근감소증, 근육세포 수 또는 함량감소에 의한 근위축증(muscle dystropy), 악액질(cachexia), 근이영양증, 수술후 근육 손실, 신경전달계 이상에 의한 신경근육질환, 류마티스성 질환, 저근육형비만 (sarcopenic obesity), 인지 및 감정 변화, 우울증, 빈혈증, 탈모, 비만, 자궁내막증, 유방암, 자궁암, 난소암, 근육소모성 장애(muscle wasting disorder), 골감소증 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 안드로겐 활성 증가로 인해 증상이 개선되거나 치료에 반응할 수 있는 질환 또는 증상의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 하기 화학식 3의 화합물에 아자이드(azide) 화합물, 하이드라자이드(hydrazide) 화합물, 또는 세미카바자이드(semicarbazide)를 도입하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 3]
상기 화학식 1 또는 화학식 3에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아미노기, 또는 비치환 또는 치환된 피롤리디닐기이고,
R2는 탄소수 1 내지 3의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이며,
X는 N, CH 또는 C(O)이고,
Hal은 할로겐이며,
상기 R1의 정의에 있어서,
상기 치환된 아미노기는 아미노기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기로 치환된 아미노기이며, 상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이고,
상기 치환된 피롤리디닐기는 피롤리디닐기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 옥소기 또는 탄소수 1 내지 6의 비치환 또는 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기로 치환된 피롤리디닐기이며, 상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 하이드록시기, 옥소기, 또는 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이고,
상기 R2의 정의에 있어서,
상기 치환된 알킬기는 알킬기에 포함된 수소 중 하나 이상이 각각 독립적으로 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 3의 선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이다.
- 제9항에 있어서,
상기 하기 화학식 3의 화합물에 아자이드 화합물, 하이드라자이드 화합물, 또는 세미카바자이드를 도입하는 단계 이전에,
하기 화학식 2의 화합물을 할로겐화시켜서 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R1 및 R2는 제9항에 정의된 바와 같다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140049274A KR102164612B1 (ko) | 2014-04-24 | 2014-04-24 | 아졸계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020140049274A KR102164612B1 (ko) | 2014-04-24 | 2014-04-24 | 아졸계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제 |
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|---|---|
| KR20150123005A true KR20150123005A (ko) | 2015-11-03 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2006520397A (ja) * | 2003-03-14 | 2006-09-07 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規融合トリアゾロン類及びその使用 |
-
2014
- 2014-04-24 KR KR1020140049274A patent/KR102164612B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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