KR20150100152A - 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법에 관한 것이다.
본 발명의 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법은 미국식품의약품안전국(FDA) 데이터베이스(Human Liver Adverse Effect Database)로부터 간독성 화합물의 정보 수집단계, 상기 간독성 화합물을 지문 표현자에 의해 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 제작하는 단계, 상기 계산된 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포메이션 게인(Information Gain, IG)의 기준별 분포도 산출단계 및 상기 분포도에서 안정화된 IG 최적값과 중요도가 높은 지문 표현자를 선정하고, 상기 선정된 지문 표현자를 사용하여 서포트 벡터 머신(support vector machine) 기반의 기계학습 방식을 통해 78%에서 95% 수준의 높은 간독성 예측력을 구현할 수 있다.

Description

인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법{METHOD FOR HEPATOTOXICITY PREDICTION USING IN SILICO TECHNOLOGY}

본 발명은 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 공시약물 중 간독성이 보고된 약물을 지표로 사용하고, 지문 표현자에 의해 미리 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 제작하고, 상기 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포메이션 게인(Information Gain, IG)의 기준별 분포도에 따라 안정적으로 예측능력이 예상되는 IG 최적값을 선정하고, 상기 IG 최적값으로부터 선택된 지문 표현자를 사용하여 기계학습 방식으로 화합물의 높은 간독성 예측능력을 제시한, 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법에 관한 것이다.

대부분의 화학적 치료제는 환자의 체내에서 목적하는 질병을 치료하거나 완화시키지만, 환자의 체내에서 검출되지 않을 정도로 미세하거나 또는 환자에게 치명적인 결과를 나타낼 정도로 심각한 부작용을 나타낸다.

이러한 화학적 치료제의 부작용은 대부분 간과 같은 환자의 목적하는 부위 이외의 조직에서 대사되는 과정에 의하여 발생되는데, 간은 이러한 치료제의 대사과정에서 발생되는 부산물에 의하여 가장 우선적으로 손상되어 간기능이 저하되고, 이로 인하여 간기능 저하에 의한 2차적인 부작용이 추가로 발생하게 된다.

이에 따라, 상술한 바와 같은 부작용이 배제된 화학적 치료제를 개발하려는 노력이 계속되고 있다. 이에, 다량의 화합물들에 대해 ADME(흡수, 분포, 대사, 배설) 및 독성(Toxicity)의 성질들을 컴퓨터를 이용하여 가상적으로 비교적 정확하게 예측하는 인실리코 예측 기술(in silico prediction technology)들이 신약개발 연구단계와 개발단계 초기에서 유용하게 활용되고 있다.

한편, 새롭게 개발된 화학적 치료제로서의 신약이 어떠한 부작용을 나타내는지 미리 예측할 수 있다면, 시행착오를 현저하게 감소시켜서 의약의 개발에 소요되는 비용과 시간을 절감시킬 수 있기 때문에, 신약에 의한 부작용을 미리 예측할 수 있는 간독성 예측모델을 개발하려는 노력이 계속되고 있다.

이에, 미국식품의약품안전국(FDA)에서는 제약회사들을 상대로 인실리코(in silico) 컴퓨터 모델 기술을 이용한 약물의 효능과 부작용 검증을 활용하도록 권고하고 있으며, 적절한 인실리코(in silico) 컴퓨터 모델 기술을 활용했을 경우, 기존의 신약승인 과정에서 요구되었던 임상시험(clinical test) 단계를 대폭적으로 줄일 수 있는 효과가 있다. 실제, FDA는 약물 적용 시, 실패여부 확인 방법을 10%만 개선하여도 약물개발 비용을 1억 내지 10억 달러까지 절감할 수 있는 것으로 추정하고 있다.

따라서, 세계적 기술력을 확보한 선진제약기업에서는 전임상에 진입하기 전 간독성을 미리 평가하기 위하여, 대사검색, 흡수 스크리닝 실험데이터 등을 이용한 컴퓨터 예측시스템을 개발하고 있다.

대표적으로 2003년부터 다국적 제약회사인 노바티스(Novartis)사는 독성문제를 해결하기 위해 톡스체크(ToxCheck)라는 프로그램 개발이 알려져 있으나 외부에 공개되지 않으므로 그 기술력을 판단하기 어려운 상황이나, 최근 들어, 약물의 상호작용 및 간독성을 평가해주는 기관/기업체가 다수 설립되는 것만으로도 예측모델 개발의 필요성을 뒷받침하고 있다. 또한, 컴퓨터를 이용한 예측모델을 만들기 위하여, 심장 및 간독성 등을 미리 평가하는데 필요한 실험 데이터 축적에 필요한 많은 투자가 미국, 독일, 영국, 일본 등을 중심으로 진행되고 있다.

간독성 예측모델은 신약후보 물질들이 임상 단계에서 탈락하거나, 허가된 후에도 퇴출되는 일들이 종종 발생하기 때문에 간독성을 사전에 예측하는 능력은 매우 중요함에도 불구하고, 현재까지 국내에서 개발된 간독성 예측모델 사례는 보고된바 없고, 간독성 예측모델개발을 위한 비용, 장시간의 실험 및 많은 수의 실험동물이 요구를 충족할 수 있는 전반적인 지원이 절실한 상황이다.

간독성 예측에 관한 선행발명으로서, 대한민국 공개특허 제2009-62323호는 대사지문법을 이용하여 생체시료로부터 부작용이 모니터링된 대사물질을 분석하는 방법이 개시되어 있으며 구체적으로는, (ⅰ) 대사물질의 부작용이 모니터링된 약물을 투여한 실험동물과 투여하지 않은 실험동물로부터 각각의 생체시료를 수득하는 단계; (ⅱ) 상기 각 생체시료를 질량분석기가 장착된 가스크로마토그래피 장치에 적용하여, 크로마토그램 및 질량분석결과를 얻는 단계; 및, (ⅲ) 상기 각각의 크로마토그램 및 질량분석결과를 상호 비교하여, 상기 약물의 대사물질에 특이적인 피크를 검출하는 단계를 포함한다. 상기 방법을 이용하면, 의약을 투여한 실험동물에서 유래된 생체시료로부터 부작용이 모니터링된 대사물질을 분석할 수 있을 뿐만 아니라, 새로이 개발된 화학적 치료제의 투여에 의하여 야기될 수 있는 간독성 등의 부작용을 예측할 수도 있다고 보고하고, 보다 효과적인 의약의 개발에 활용가능성을 제시하고 있다.

대한민국특허 제1334159호는 간독성을 예측할 수 있는 표적의 부재, 동물 실험결과의 미약한 간독성 예측력 및 특이 체질성 간독성에 의해 기존에 사용되고 있는 동물시험에서의 간독성 스크리닝 방법이 갖는 한계를 극복하기 위하여, 인간 간 마이크로좀(human liver microsomes; HLM)을 이용한 약물 대사체의 스크리닝 방법을 보고하고 있다.

또한, 대한민국특허 제1026267호에서는 약물을 생체에 주사하고, 상기 생체의 뇨에 포함된 특정 대사체의 농도를 측정하는 단계를 포함하는 약물의 간독성 여부를 판단하는 방법을 개시하고 있으며, 별도의 데이터베이스를 구축할 필요가 없어 시간과 비용을 절감할 수 있고, 측정된 대사체의 농도가 목적하는 약물에 의존적으로 변화되지도 않아 안정적인 데이터를 얻을 수 있다고 제안하고 있다.

이에, 본 발명자들은 간독성 예측모델을 개발하고자 노력하는 일련의 과정에서, 승인된 공시약물 중 간독성이 보고된 약물을 지표로 사용하고, 지문 표현자에 의해 미리 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 제작하고, 상기 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포메이션 게인(Information Gain, IG)의 기준별 분포도에 따라 안정적으로 예측능력이 예상되는 IG 최적값을 선정하고, 상기 IG 최적값으로부터 선택된 지문 표현자를 사용하여 기계학습 방식으로 화합물의 높은 간독성 예측능력을 제시함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법으로서, 공시약물으로부터 유도된 간독성 화합물에 기반한 간독성 예측방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 미국식품의약품안전국(FDA) 데이터베이스(Human Liver Adverse Effect Database)로부터 간독성 화합물의 정보 수집단계,

2) 상기 간독성 화합물을 지문 표현자에 의해 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 계산하는 단계,

3) 상기 계산된 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포메이션 게인(Information Gain, IG)의 기준별 분포도 산출단계,

4) 상기 분포도에서 안정화된 IG 최적값과 중요도가 높은 지문 표현자를 선정하고 전체 지문 표현자를 대상으로 데이터를 수집하는 단계 및

5) IG 최적값으로부터 선택된 지문 표현자를 사용하여 서포트 벡터 머신(support vector machine) 기반의 기계학습 방식을 통해 수행되는 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법을 제공한다.

본 발명의 간독성 예측방법에 있어서, 단계 1)은 단계 1)의 미국식품의약품안전국(FDA) 데이터베이스(Human Liver Adverse Effect Database) 화합물 중 5년간 간독성에 대한 부작용 보고의 횟수가 4건 이상이고, 시판되는 판매량이 20,000개 이상일 때,

하기 수학식 1에 의해 산출되는 RI(report Index)값이 4 이상의 화합물이 간독성 화합물로 선정된 것을 특징으로 하는 간독성 예측방법이 간독성 화합물로 선정된 것을 특징으로 한다.

수학식 1

RI = (부작용 보고의 횟수/ 시판되는 판매량) × 1,000,000 ≥ 4

또한, 단계 1)은 상기 선정된 간독성 화합물은 ALP(alkaline phosphatase), SGOT(serum glutamic oxaloacetic transaminase), SGPT(serum glutamic-pyruvic transaminase), LDH(lactate dehydrogenase) 및 GGT(γ-glutamyltransferase) 효소에 대한 활성도 증가유무에 따라, 활성 또는 비활성으로 판별되는 단계이다.

본 발명의 간독성 예측방법에 있어서, 단계 2)는 지문 표현자에 의해 정의된 화합물의 하부구조가 주어진 화합물에 존재하면 1, 존재하지 않으면 0으로 지정하여 특정 화학구조를 예측할 수 있다.

단계 3)은 상기 계산된 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포에미션 게인(Information Gain, IG)을 정의하고, 상기 IG 기준을 0.0000, 0.0001, 0.0005, 0.0010 및 0.0050 기준별로 표현자를 선택하여 모델을 제작한다.

이후, 단계 4)는 상기 단계 3)의 분포도로부터 안정화적 예측능력을 보인 IG 최적값을 선정하고, 전체 지문 표현자 대상으로 데이터를 수집한다.

이때, 수집된 데이터를 7:3 비율로 나누고, 70%는 모델훈련의 예측을 위해 활용되고, 30%는 검증용 화합물 예측에 활용되도록 설계된다. 상기로부터 검증용 화합물은 78% 내지 95%의 예측능력이 구현된다.

본 발명의 간독성 예측방법은 공시약물으로부터 유도된 간독성 화합물에 기반함으로써, 대사검색, 흡수 스크리닝 실험데이터 등의 방대한 기초데이터를 구축하는데 필요한 시간과 노력을 최소하면서도, 검증용 화합물의 높은 간독성 예측 능력을 제시할 수 있다.

도 1은 본 발명의 간독성 예측방법에 있어서, 단계 2)의 지문 표현자에 의해 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 제작하는 일례를 도시한 것이고,
도 2는 본 발명의 간독성 예측방법의 단계 3)에서 효소 종류별 IG 값의 분포도이고,
도 3은 본 발명의 간독성 예측방법에 따라 니조랄(케토코나졸)의 간독성을 예측한 모니터 결과이다.

본 발명은 1) 미국식품의약품안전국(FDA) 데이터베이스(Human Liver Adverse Effect Database)로부터 간독성 화합물의 정보 수집단계,

2) 상기 간독성 화합물을 지문 표현자에 의해 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 계산하는 단계,

3) 상기 계산된 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포에미션 게인(Information Gain, IG)의 기준별 분포도 산출단계,

4) 상기 분포도에서 안정화된 IG 최적값과 중요도가 높은 지문 표현자를 선정하고 전체 지문 표현자를 대상으로 데이터를 수집하는 단계 및

5) IG 최적값으로부터 선택된 지문 표현자를 사용하여 서포트 벡터 머신(support vector machine) 기반의 기계학습 방식을 통해 수행되는 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법을 제공한다.

이하, 본 발명의 간독성 예측방법의 단계별 특징에 대하여 구체적으로 설명하고자 한다.

단계 1)의 간독성 화합물의 정보 수집단계는 미국식품의약품안전국(FDA) 데이터베이스(Human Liver Adverse Effect Database) 화합물 중 최근 5년간 간독성에 대한 부작용 보고(Adverse Drug Reaction (ADR) report)와 시판되는 판매량과 비교하여 하기 수학식 1에 의해 산출되는 RI(report Index)값을 산출한다.

수학식 1

RI = (부작용 보고의 횟수/ 시판되는 판매량) × 1,000,000 ≥ 4

구체적으로, 최근 5년간 간독성에 대한 부작용 보고의 횟수가 4건 이상이고, 시판되는 판매량이 20,000개 이상일 때, RI(report Index)값이 4 이상인 화합물의 경우, 간독성이 있는 화합물로 판정한다.

이때, 상기에서 간독성이 있는 것으로 판정된 화합물은 ALP(alkaline phosphatase), SGOT(serum glutamic oxaloacetic transaminase), SGPT(serum glutamic-pyruvic transaminase), LDH(lactate dehydrogenase) 및 GGT(γ-glutamyltransferase)의 각 효소에 대한 활성도 증가유무에 따라, 활성 또는 비활성으로 판별되어 정보가 수집된다.

하기 표 1에 그 결과를 나타낸 것으로서, 공식허가된 약물 총 490개에 대한 정보를 대상으로 실시된 결과이며, 복합활성(Composite Activity)는 적어도 4종 이상의 효소가 혼합된 형태에 대한 결과이다.

상기 결과로부터, 선정된 간독성 화합물이 효소에 대한 활성판단에 있어서 활성과 비활성의 판별이 명확하므로 공시약물 군으로부터 유도된 간독성 화합물에 대한 선정방법의 유효성을 뒷받침한다.

본 발명의 간독성 예측방법에 있어서, 단계 2)는 상기 단계 1)에서 선정된 간독성 화합물에 대하여, 공개용 프로그램인 지문 표현자(OpenBabel에서 제공하는 FP4 fingerprint)를 사용하여 예측모델을 제작한다. 이때, OpenBabel이 FP4는 총 307개의 구조가 정의되어 있다.

구체적으로, 도 1은 본 발명의 간독성 예측방법에 있어서, 단계 2)의 지문 표현자에 의해 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 제작하는 일례를 도시한 것으로서, 지문 표현자란 미리 정의된 화합물의 하부구조(substructure)가 주어진 화합물에 존재하는지 검색하여, 존재하면 1, 존재하지 않으면 0으로 지정하여 특정 화학구조를 예측할 수 있다.

상기 미리 정해진 지문 표현자는 가능한 다양한 구조의 특성을 표현하기 위하여 개발되었기에, 이와 같은 방법으로, 검증용 화합물의 어떠한 특정한 화합물에 대해서도 1 또는 0의 시리즈로 지정하여 예측모델을 다양하게 제작할 수 있다.

그러나 모든 표현자가 모델 개발에 필요한 것은 아니므로, 중요하고 필수적인 표현자만을 선택할 필요가 있으며, 일반적으로 모델에 사용된 표현자의 개수가 적을수록 모델의 안정성이 높다고 알려져 있다.

따라서, 각 표현자의 중요도를 인포메이션 게인(Information Gain, IG)으로 계산하고, 낮은 IG 값을 가지는 표현자를 제외하고 남은 표현자만을 가지고 모델을 제작한다.

이에, 단계 3)은 상기 계산된 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포에미션 게인(Information Gain, IG)을 정의하고, IG의 기준별 분포도를 산출하는 단계이다.

상기 IG는 엔트로피 이론으로 계산할 수 있는데, 화합물이 두 개의 카테고리로 나누어진다고 가정하고 이 값을 X라고 정의하면, 화합물이 첫 번째 카테고리에 존재할 확률인 P(X=1)은

, 두 번째 카테고리에 존재할 확률 P(X=-1)은

일 때, X의 인포메이션 엔트로피는 하기 수학식 2와 같다.

수학식 2

또한, 특정한 표현자 T의 기여도를 계산하기 위하여, 표현자 T가 없을 경우의 조건부 엔트로피를 하기 수학식 3으로 계산할 수 있다.

수학식 3

상기에서,

는 전체 화합물 중에서 표현자 T가 존재할 확률이고,

는 존재하지 않을 확률이다.

또한, 특정한 조건 엔트로피

는 표현자 T가 존재하는 화합물의 엔트로피이고, 같은 식으로

는 표현자 T가 존재하지 않는 화합물의 엔트로피로서, 각각의 엔트로피는 하기 수학식 4 및 5와 같다.

수학식 4

수학식 5

상기에서,

는 표현자 T가 존재하는 화합물 중에서 첫 번째 카테고리가 존재할 확률이고,

는 표현자 T가 존재하는 화합물 중에서 두 번째 카테고리가 존재할 확률이며,

는 표현자 T가 존재하지 않는 것을 의미한다.

이상으로부터, 전체 시스템의 인포메이션 엔트로피와 조건부 엔트로피의 차이가 표현자 T의 기여도이고, 하기 수학식 6의 인포메이션 게인(Information Gain, IG)으로 정의한다.

수학식 6

단계 3)은 상기 계산된 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포메이션 게인(Information Gain, IG)의 기준별 분포도 산출단계로서, 상기 IG 기준을 0.0000, 0.0001, 0.0005, 0.0010 및 0.0050 기준별로 표현자를 선택하여 모델을 제작한다.

도 2는 본 발명의 간독성 예측방법의 단계 3)에서 효소 종류별 IG 값의 분포도로서, 효소 종류별 유사한 분포 패턴을 확인할 수 있다.

또한, 전체 307개의 지문 표현자 중에서 약 40% 정도의 지문 표현자가 모든 화합물에 대하여 동일한 값을 가지므로 예측 능력이 없고, 전체 표현자 중에서 IG 값을 기준으로 0.0000, 0.0001, 0.0005, 0.0010, 0.0050의 값을 가지는 표현자를 선택하여 모델을 제작한다.

하기 표 2는 0.0000, 0.0001, 0.0005, 0.0010 및 0.0050 기준별로 선정된 지문 표현자의 개수를 나타낸 것이다.

이후, 본 발명의 간독성 예측방법에 있어서, 4) 상기 분포도에서 안정화된 IG 최적값을 선정하고, 전체 지문 표현자 대상으로 데이터를 수집하는 단계로 수행된다.

즉, 상기 단계 3)의 분포도로부터 안정화적 예측능력을 보인 IG 최적값을 0.0005 기준값으로 선정하고, 전체 지문 표현자 대상으로 데이터를 수집한다.

이때, 정량적 구조활성상관(Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR) 모델을 만들기 위하여 공개용 프로그램인 LibSVM을 사용하여 구현한 서포트 벡터 머신(support vector machine) 기반의 기계학습 방식으로 화학물질의 구조적 특징과 간독성 사이의 상관성을 이용하여 검증용 화합물의 독성을 예측할 수 있다.

상기 SVM 모델의 커널(kernel)은 radial basis function을 사용하고, SVM 모델의 파라미터인 코스트와 감마 값을 변경해 가면서 모델을 만든 후 5-회 교차 검증(5-fold cross validation)값이 가장 좋은 값을 선택한다.

상기 단계 4)에서 수집된 데이터는 7:3 비율로 나누고, 70%는 모델훈련의 예측을 위해 활용되고, 30%는 검증용 화합물 예측에 활용된다.

하기 표 3 및 표 4는 IG 값에 따라 선택된 지문 표현자를 이용한 SVM 모델의 예측 능력을 나타낸 결과이다.

하기 표 3 및 표 4에서 IG 기준값에 대하여 첫 번째 값은 5-회 교차 검증, 두 번째 값은 모델훈련용 화합물의 예측 능력을 나타낸 것이고, 세 번째 값은 검증용 화합물의 예측 능력을 나타낸 것이다.

상기 표 3 및 표 4의 결과로부터, 3개의 예측 능력이 비슷하면서 사용된 분자 표현자의 개수가 적은 모델을 최종 모델로 선택한다.

그 결과, IG 최적값을 0.0005로 선택한 경우, 전체 수집 데이터 중 70%의 모델훈련용 화합물의 예측결과와 유사하면서, 30%를 이용하여 수행된 검증용 화합물의 예측 능력은 각 효소별 78.4%에서 93.6%의 예측 결과를 보인다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.

본 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 니조랄( Ketoconazole )의 간독성 예측

2013년 7월 26일 미국 FDA는 중증 간 손상과 부신(副腎)에 문제를 유발할 수 있는데다 다른 약물들과 유해한 상호작용을 수반할 수 있다는 근거로, 하기 화학식의 항진균제 니조랄(케토코나졸)의 경구용 정제에 대해 사용제한 조치를 발표한 바 있다(http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm362415.htm).

또한 FDA는 이 같은 안전성 이슈들을 추가토록 하는 내용의 제품라벨 표기내용 변경과 복약지침 추가를 승인하고, 같은 달 29일 식품의약품안전처는 안전성 서한을 통해 케토코나졸 성분의 항진균제 26개에 대해서 사용 중지를 권고했다.

알려진 대로 간세포 손상과 연관된 수치는 SGOT와 SGPT이다. 상기 두 가지는 간세포 안에 있는 효소 수치로서 간세포의 괴사가 증가하면 함께 증가한다.

담즙 정체성 손상을 일으키면 ALP, 지방과 관련된 손상이면 LDH, 알코올성 간 손상은 GGT 수치의 변화로 알 수 있다.

도 3은 본 발명의 간독성 예측방법에 따라 니조랄(케토코나졸)의 간독성을 예측한 모니터 결과이다.

상기 결과로부터, 간세포 손상을 나타내는 SGOT와 SGT의 변화가 예측되고 종합적으로 간독성이 예측되어, FDA의 발표와 일치하는 결과를 얻었다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 간독성 예측방법은 승인된 공시약물 중 간독성이 보고된 약물을 지표로 사용하고, 지문 표현자에 의해 미리 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 제작하고, 상기 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포메이션 게인(Information Gain, IG)의 기준별 분포도에 따라 안정적으로 예측능력이 예상되는 IG 최적값과 서포트 벡터 머신을 사용한 기계학습을 통해 화합물의 높은 간독성 예측할 수 있다.

이에, 본 발명의 간독성 예측방법은 공시약물으로부터 유도된 간독성 화합물에 기반한 정량적 구조활성상관(QSAR) 방법으로서, 화학물질의 구조적 특징과 간독성 사이의 상관성을 이용하여 미지의 검증용 화합물의 독성을 용이하게 예측할 수 있다.

이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (7)

1) 미국식품의약품안전국(FDA) 데이터베이스(Human Liver Adverse Effect Database)로부터 간독성 화합물의 정보 수집단계,
2) 상기 간독성 화합물을 지문 표현자에 의해 정의된 화학구조로 지정하여 예측모델을 계산하는 단계,
3) 상기 계산된 예측모델에서 지문 표현자의 중요도인 인포메이션 게인(Information Gain, IG)의 기준별 분포도 산출단계,
4) 상기 분포도에서 안정화된 IG 최적값과 중요도가 높은 지문 표현자를 선정하고 전체 지문 표현자를 대상으로 데이터를 수집하는 단계 및
5) IG 최적값으로부터 선택된 지문 표현자를 사용하여 서포트 벡터 머신(support vector machine) 기반의 기계학습 방식을 통해 수행되는 인실리코 기법을 적용한 간독성 예측방법.

제1항에 있어서, 상기 단계 1)의 미국식품의약품안전국(FDA) 데이터베이스(Human Liver Adverse Effect Database) 화합물 중 5년간 간독성에 대한 부작용 보고의 횟수가 4건 이상이고, 시판되는 판매량이 20,000개 이상일 때,
하기 수학식 1에 의해 산출되는 RI(report Index)값이 4 이상의 화합물이 간독성 화합물로 선정된 것을 특징으로 하는 간독성 예측방법:
수학식 1
RI = (부작용 보고의 횟수/ 시판되는 판매량) × 1,000,000 ≥ 4

제2항에 있어서, 상기 선정된 간독성 화합물이
ALP(alkaline phosphatase), SGOT(serum glutamic oxaloacetic transaminase), SGPT(serum glutamic-pyruvic transaminase), LDH(lactate dehydrogenase) 및 GGT(γ-glutamyltransferase) 효소에 대한 활성도 증가유무에 따라, 활성 또는 비활성으로 판별되는 것을 특징으로 하는 간독성 예측방법.

제1항에 있어서, 상기 단계 2)의 지문 표현자에 의해 정의된 화합물의 하부구조가 주어진 화합물에 존재하면 1, 존재하지 않으면 0으로 지정하여 화학구조를 예측하는 것을 특징으로 하는 간독성 예측방법.

제1항에 있어서, 상기 단계 3)의 IG이 0.0000, 0.0001, 0.0005, 0.0010 및 0.0050 기준으로 분포도가 산출된 것을 특징으로 하는 간독성 예측방법.

제1항에 있어서, 상기 단계 4)에서 수집된 데이터 중 7:3 비율로 나누어, 70%는 모델훈련의 예측 및 30%는 검증용 화합물의 예측에 활용된 것을 특징으로 하는 간독성 예측방법.

제6항에 있어서, 상기 검증용 화합물이 78% 내지 95%의 예측능력이 구현된 것을 특징으로 하는 간독성 예측방법.

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