KR20150085102A - 위험 약제 주사 장치 - Google Patents

Abstract

동력식 인젝터 및 1종 이상의 위험 약제를 포함하는 주사 장치가 개시된다.

Description

위험 약제 주사 장치{HAZARDOUS AGENT INJECTION SYSTEM}

본 출원은 2009년 3월 20일자로 출원되고, 모든 목적을 위해 참고로서 본원에서 인용하는 미국 가 특허 출원 제 61/162,114호의 이익을 주장한다.

본 발명은 위험 약제의 주사에 관한 것이다.

1980년대말부터 세포독성 약제 같은 위험 약제는 류마티스 관절염(및 기타 자가면역질환), 연소기 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 스테로이드 내성 다발성 근염 또는 피부근염, 베게너 육아종증, 결절성다발성 동맥염, 및 일부 유형의 맥관염 같은 다수의 질환을 처치하고 치료하는데 있어서 유용했다. 위험 약제는 부작용을 보이는 경향이 있으나, 이는 대상자에게 유해하며 유독성이다. 대다수의 이들 부작용은 위험 약제가 경구로 투여될 때에 일어나지만, 이것의 사용상 용이함으로 인해 경구 형태는 일반적으로 이들 약제의 바람직한 투여방법이다.

증가된 독성에 추가하여, 경구 투여되는 메토트렉세이트 같은 일부 위험 약제의 경우는 가변적이며 감소된 생물학적 이용가능성이 관찰되었다. 이러한 제한은 경구 투약이 주당 15 ㎎ 이상으로 증가하는 경우에 특히 나타난다. 이것은 주사와 같은 비경구적 투여를 통해, 특히 높은 약량에서, 보다 우수한 치료 결과와 함께, 보다 예측가능하고, 재현가능하며 복잡한 생물학적 이용가능성이 얻어질 수 있음을 암시한다.

류마티즘학자가 저술한 메토트렉세이트에 대한 처방 중 약 7%만이 주사가능한 제제용이다. 메토트렉세이트 주사를 처방하는 이유는 대개 생물학적 이용가능성을 향상시키거나 부작용을 완화시키기 위함이다. 의사들은 세포독성 약제 주사, 특히 가정용 및 환자 투여용 주사에 대한 처방의 수를 증가시키는데 관심을 보여왔다. 이는 일반적으로 실현가능한 것으로 고려하지 않는데, 왜냐하면 환자가 바이알로부터 정확한 투여량을 쉽게 반복해서 추출하는 것과, 특정 쇠약성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용하는 약제 등의 제품을 피하 주사(SC)에 의해 정확하게 투여하는 것을 보장하는 것이 불가능하기 때문이다. 또한, 위험 약제의 독성으로 인해 주사의 비사용자는 가정에서 세포독성 약제와 접촉하게 될 위험성이 증가한다. 가정용 또는 자가 투여용의 후보이거나 후보일 수 있는 위험 약제에 대한 저 투여량이나 장기노출의 영향에 관한 충분한 데이터가 존재하지 않는다. 그러한 정보의 부재로 인해, 진료 지침서는 위험을 최소화하기 위해서, 정규 교육과 완화 전략을 포함하여, 정규 사용설명서 및 위험 평가의 권장과 함께, 메토트렉세이트 같은 주사가능한 위험 약제에 대한 고도의 위험을 추정하도록 지도한다 (Oliver,S.,and Livermore, P.,Administering subcutaneous methotrexate for inflammatory arthritis: RCN guidance for nurses, 2004; Royal College of Nursing, Wyeth, Publication Code 002 269 참조). 특수 사용설명서는 무균 제조구역을 구비한 전용 약국에서의 주사기 제조; 특수 위치에서 적절히 숙달된 개인에 의해서만 실행되는 투여; 사용 구역에 인접하게 배치된 유출 키트; 사고 발생시에 위험할 수 있는 모두에 대한 계산; 및 불만과 위험 완화의 실행을 평가하기 위한 검사를 포함한다. 그러한 사용설명서, 및 따라서 위험 약제를 안전하게 주사하기 위해 배워야 하고 준수해야 하는 다수의 예방책에 대한 필요성으로 인해, 현재는 위험 약제, 특히 메토트렉세이트에 대해서, 헬쓰 캐어 제공자의 도움 없이, 병원 밖에서 환자 스스로 주사를 놓는 것은 실현 불가능하다고 생각된다.

그러므로, 위험 약제의 안전한 자가 투여를 허용하는 인젝터 장치가 유용하며, 이를 제공하는데 본 발명의 목적이 있다.

일부 구현예에서, 위험 약제는 제한 없이, 독성 약제, 세포독성 약제, 고농축 약제, 저투여량으로 큰 생리학적 영향을 미치는 약제, 진통제, 면역조절제, IL-1 수용체 길항제, IL-2 알파 수용체 길항제, 거부반응억제 화합물, 호르몬제, 프로스타글란딘, 진정제, 항콜린제, 파킨슨씨병 치료제, 고가의 약제, 신경이완제, 조직 괴사 인자(tissue necrosis factor, TNF) 차단제, 및 기타 위험 약제를 포함할 수 있다. 그러한 인젝터 장치는 대상자에 대한 그같은 약제의 부주의한 접촉의 위험을 제거하며, 위험 약제(들)과의 접촉이나 노출로부터 비사용자를 보호한다. 세포독성 약제의 예를 들면, 비제한적으로, 6-메르캅토퓨린, 6-티오이노신산, 아자티오프린, 클로르암부실, 시클로포스파미드, 사이토포스판, 사이타라빈, 플루오로유러실, 멜팔란, 메토트렉세이트, 우라무스틴, 항-사이토카인 생물학적 제제, 세포 수용체 길항제, 세포 수용체 유사체 및 이들 각각의 유도체 등이 있다. 고농축 약제의 예를 들면, 비제한적으로: 덱사메타손, 프로게스테론, 소마토스타틴 및 그의 유사체 같은 스테로이드류; 테리파라타이드 같은 생체활성 펩티드; 및 스코폴라민 같은 항콜린제 등이다. 저투여량으로 생리학적 영향을 미치는 약제의 예는 비제한적으로 항고혈압제 및/또는 혈압 강하조절제 등이다. 진통제의 예는 비제한적으로 펜타닐, 펜타닐 시트레이트, 모르핀, 메페리딘 및 기타의 마약성 진통제 등이다. 면역조절제의 예로는 비제한적으로 아달리무맙 (항조직괴사 인자 단클론 항체 또는 항-TNF)이 있다. IL-1 수용체 길항제의 예로는 비제한적으로 아나킨라가 있다. IL-2 수용체 길항제의 예로는 비제한적으로 다클리주맙 및 바실릭시맙 등이 있다. 거부반응억제 화합물의 예는 비제한적으로 아자티오프린, 시클로스포린, 및 타크로리므스가 있다. 호로몬제의 예로는 비제한적으로 테스토스테론, 에스트로겐, 성장호르몬, 인슐린, 티로이드 호르몬, 여포 자극 호르몬 (FSH), 에피네프린/아드레날린, 프로게스테론, 파라티로이드 호르몬, 고나도트로핀 방출 호르몬 (GHRH), 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), 또한 반대의 성을 가진 대상자의 호르몬과 접촉시 부작용을 일으킬 수 있는 기타의 호르몬, 및 이들의 유도체 등이 있다. 프로스타글란딘의 예는 비제한적으로 감마-리놀렌산, 도코사헥사논산, 아라키돈산 및 에이코사펜타에논산 등이 있다. 진정제의 예는, 비제한적으로: 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈 및 페노바르비톨 같은 바르비투레이트류; 클로나제팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 로라제팜, 미드아졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 트리아졸람, 테마제팜, 클로로디아제폭시드 및 알프라졸람 같은 벤조디아제핀류; 아쉬바겐다, 듀보시아 호프우디, 프로산테라 스트리아티플로라, 카바 (피페르 메티스티쿰), 맨드레이크, 발레리안 및 마리주아나 같은 허브류 진정제; 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론 같은 비-벤조디아제핀성 진정제 (a.k.a. "Z-약물"); 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 독실라민 및 프로메타진 같은 항히스타민제; 또한 클로랄 히드레이트 같은 기타의 진정제류를 포함한다. 항콜린성 약제의 예는, 비제한적으로, 디시클로민, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 및 티오트로퓸 등이 있다. 파킨슨씨병 약물의 예는, 비제한적으로, 레보도파, 도파민, 카르비도파, 벤제라지드, 코세랄도파, 코베넬도파, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 및 리수리드 등이 있다. 고가의 약제의 예를 들면, 비제한적으로, 인간성장 호르몬 및 에리드로포에이틴 등이 있다. 신경이완 약제의 예는 비제한적으로: 항정신병 약제; 할로페리돌 및 드로페리돌 같은 뷰티로페논류; 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진 및 피모자이드 같은 페노티아진류; 클로르프로틱센, 클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 티오틱센 및 주클로펜틱솔 같은 티오크산텐류; 클로자핀, 올라자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미술프라이드, 아세나핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 조테핀 및 세르틴돌 같은 비정형 항정신병 약제류; 또한 아리피프라졸 및 비페프로녹스 같은 제3 세대 항정신병 약제류 등을 포함한다. TNF 차단제의 예는 비제한적으로 에타네르셉트가 있다.

일부 구현예에서, 위험 약제는 보툴리늄 독소, 주사용 금, 6-메르캅토퓨린, 6-티오이노신산, 아자티오프린, 클로람부실, 시클로포스파미드, 사이토포스판, 사이타라빈, 플루오로우라실, 멜팔란, 메토트렉세이트, 우라무스틴, 항-사이토카인 생물학제, 세포 수용체 길항제, 세포 수용체 유사체, 덱사메타손, 프로게스테론, 소마토스타틴, 덱사메타손의 유사체, 프로게스테론의 유사체, 소마토스타틴의 유사체, 테리파라타이드, 스코폴라민, 항고혈압제, 혈압 강하조절제, 펜타닐, 펜타닐 시트레이트, 모르핀, 메페리딘, 기타의 마약성 진통제, 아달리무맙 (항-조직괴사 인자 단클론 항체 또는 항-TNF), 아나킨라, 다클리주맙, 바실릭시맙, 아자티오프린, 시클로스포린, 타크로리므스, 테스토스테론, 에스트로겐, 성장호르몬, 인슐린, 티로이드 호르몬, 여포 자극 호르몬 (FSH), 에피네프린/아드레날린, 감마-리놀렌산, 도코사헥사논산, 아라키돈산, 에이코사펜타에논산, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈, 페노바르비톨, 클로나제팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 로라제팜, 미드아졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 트리아졸람, 테마제팜, 클로로디아제폭시드, 알프라졸람, 아쉬바겐다, 듀보시아 호프우디, 프로산테라 스트리아티플로라, 카바 (피페르 메티스티쿰), 맨드레이크, 발레리안, 마리주아나, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 독실라민, 프로메타진, 클로랄 히드레이트, 디시클로민, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸, 레보도파, 도파민, 카르비도파, 벤제라지드, 코세랄도파, 코베넬도파, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리수리드, 인간성장 호르몬, 에리드로포에이틴, 할로페리돌, 드로페리돌, 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 피모자이드, 클로르프로틱센, 클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 클로자핀, 올라자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미술프라이드, 아세나핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 조테핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 비페프로녹스, 에타네르셉트, 및 상술한 물질의 유도체 및 이들의 조합물 중에서 선택된다.

일부 구현예에서, 위험 약제는 이의 약제학적으로 수용가능한 염류, 용매화물, 수화물, 산화물 또는 N-산화물을 포함한다. 특정 구현예에서, 위험 약제는 위험 약제 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화물, 산화물 또는 N-산화물이다. 또 일부 구현예에서 위험 약제는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화물, 수화물, 산화물 또는 N-산화물이다.

특정 구현예에서, 위험 약제는 메토트렉세이트이다.

하나의 측면에서, 본 발명은 약 5초 이내에 1종 이상의 약제를 안전하게 자가 주사하기 위한 동력식 인젝터(powered injector)에 관한 것이다. 다양한 측면에서, 환자는 동력식 인젝터에 의해 자가 주사 위험 약제를 이용할 수 있다. 특정 구현예에서, 동력식 인젝터는 바늘 장착식(needdle assisted)이다. 특정 구현예에서, 동력식 인젝터는 무바늘식(needle-free)이다. 특정 구현예에서, 동력식 인젝터는 1종 이상의 위험 약제의 치료적 유효량을 약 5초 이내에 완벽하고 신속하게 전달하기에 충분한 압력을 이용할 수 있다. 특정 구현예에서, 동력식 인젝터는 1종 이상의 위험 약제를 수용하기 위해 예비 충전식 주사기((pre-filled syringe)를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 동력식 인젝터는 예비 충전식 주사기를 포함하고 주사력에 의한 인젝터의 이동을 최소화하여 인젝터 충격을 감소하기 위한 주사기 슬리브를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 동력식 인젝터는 바늘 노출 제어 요소를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 동력식 인젝터는 위험 약제로부터 직접 또는 위험 약제와 접촉하는 체액으로부터 발생할 수 있는 주사 후의 위험을 막는 안전 수단을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 동력식 인젝터는 위험 약제와 접촉하는 인젝터 구성부품 내에 존재하는 잔류 위험 약제로부터 발생하는 주사 후의 위험을 막는 안전 수단을 포함할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 위험 약제를 대상자에게 안전하게 주사하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 대상자가 약 5초 이내에 안전하게 자가 투여하도록 허용하는 1종 이상의 약제를 수용하는 예비 충전식 주사기를 갖는 동력식 주사 장치를 이용한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 적절한 조직 부위에 1종 이상의 위험 약제를 전달하는데 있어서 노출이 충분하도록, 주사 동안에 바늘의 노출을 제어하는 수단을 구비한 바늘을 포함하는 스프링 동력식 주사 장치를 사용하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 인젝터는 1종 이상의 위험 약제를 약 2초 이내에 전달하기에 충분히 강력한 스프링을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 인젝터는 주사 스프링 동작의 결과로 인한 주사기의 이동을 최소화하는 주사기 슬리브를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 인젝터는 바늘의 재노출을 막기 위해 주사 후에 록킹시키는 바늘 노출을 제어하기 위한 수단을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 인젝터는 바늘 노출을 제어하기 위한 수단을 덮는 액체 밀봉캡을 가질 수 있으며, 이것은 주사를 맞기 위해 인젝터의 준비시 캡을 제거할 수 있고, 주사 후에 재부착시 인젝터를 록킹시켜 밀봉된 용기를 제공한다.

몇개의 측면에서, 본 발명은 주사 장치에 관한 것이다. 다양한 측면에서, 주사 장치는 약 5초 이내에 1종 이상의 약물을 주사하도록 구성된 동력식 인젝터를 포함한다. 다양한 측면에서, 동력식 인젝터는 약물을 수용하도록 구성된 용기, 약물을 주사하기 위해 용기에 결합된 전달 부재, 약물을 주사하기 위해 전달 부재를 통해 유체 챔버로부터 약물을 방출하도록 구성된 발사 기구, 주사를 실행하기 위해 발사 기구에 결합되어 발사 기구에 동력을 제공하는 에너지원, 및 발사 기구에 결합되어 발사 기구를 작동시키는 방아쇠 기구를 포함한다. 일부 구현예에서, 동력식 인젝터는 약 5초 이내에 1종 이상의 약물을 주사하도록 구성된 오토인젝터일 수 있다. 일부 구현예에서, 동력식 인젝터는 분사식 인젝터일 수 있다. 일부 구현예에서, 분사식 인젝터는 바늘 장착식일 수 있다. 일부 구현예에서, 분사식 인젝터는 무바늘식일 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 주사 장치에 관한 것으로, 이 장치는 약 5초 이내에 1종 이상의 위험 약제를 주사하도록 구성된 동력식 인젝터를 포함할 수 있다. 동력식 인젝터의 하나의 구현예는 위험 약제를 수용하도록 구성된 용기, 위험 약제를 주사하기 위해 용기에 결합된 전달 부재, 위험 약제를 주사하기 위해 전달 부재를 통해 용기로부터 위험 약제를 방출하도록 구성된 발사 기구, 주사를 실행하기 위해 발사 기구에 결합되어 발사 기구에 동력을 제공하는 에너지원, 및 발사 기구에 결합되어 발사 기구를 작동시키는 방아쇠 기구를 포함한다. 동력식 인젝터는 단발형 인젝터일 수 있으며, 위험 약제로 미리 충전될 수 있거나, 대안으로 충전가능하거나 발사를 위해 인젝터 내에 장전할 수 있는 카트리지를 가질 수 있다. 다른 구현예는 조절가능한 약량을 가질 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명은 분사식 인젝터 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함할 수 있는 주사 장치에 관한 것이다. 분사식 인젝터의 하나의 구현예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 위험 약제를 수용하도록 구성된 용기, 용기에 결합되고 위험 약제를 주사하도록 구성된 주사 출구를 규정하는 주사 출구 부재, 위험 약제를 주사하기 위해 주사 출구를 통해 유체 챔버로부터 위험 약제를 발사하도록 구성된 발사 기구, 발사 기구에 결합되어 발사 기구에 동력을 제공함으로써 주사 출구로부터 위험 약제를 분사 주사하는 에너지원, 및 발사 기구에 결합되어 발사 기구를 작동시키는 방아쇠 기구를 포함한다. 분사식 인젝터는 단발형 인젝터일 수 있으며, 위험 약제로 미리 충전될 수 있거나, 대안으로 충전가능하거나 발사를 위해 인젝터 내에 장전할 수 있는 카트리지를 가질 수 있다. 다른 구현예는 조절가능한 약량을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 위험 약제는 메토트렉세이트이거나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 산화물 또는 그의 N-산화물이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료를 위한 주사 장치에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 주사 장치는 분사식 인젝터 및 약물의 치료적 유효량을 포함하며, 이 약물의 치료적 유효량은 염증성 질환을 치료하기에 충분하다. 일부 구현예에서, 분사식 인젝터는 약물을 수용하도록 구성된 용기; 약물을 주사하기 위해 용기에 결합되는 주사 출구 부재, 약물을 주사하기 위해 출구 부재를 통해 유체 챔버로부터 약물을 발사하도록 구성된 발사 기구, 발사 기구에 결합되어 발사 기구에 동력을 제공함으로써 주사 출구로부터 약물을 분사 주사하는 에너지원, 및 발사 기구에 결합되어 발사 기구를 작동시키는 방아쇠 기구를 포함한다. 일부 구현예에서, 약물은 위험 약제이다. 일부 구현예에서, 약물은 메토트렉세이트이거나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물, 산화물 또는 N-산화물이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 키트에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 1종 이상의 위험 약제의 치료적 유효량을 약 5초 이내에 주사하도록 구성된 분사식 인젝터, 및 분사식 인젝터와 위험 약제를 사용하기 위한 사용설명서를 포함한다. 일부 구현예에서, 분사식 인젝터는 위험 약제를 수용하도록 구성된 용기, 위험 약제를 주사하기 위해 용기에 결합된 주사 출구 부재, 위험 약제를 주사하기 위해 출구 부재를 통해 유체 챔버로부터 위험 약제를 발사하도록 구성된 발사 기구, 발사 기구에 결합되어 발사 기구에 동력을 제공함으로써 주사 출구로부터 위험 약제를 분사 주사하는 에너지원, 및 발사 기구에 결합되어 발사 기구를 작동시키는 방아쇠 기구를 포함한다. 하나의 구현예에서, 상기 키트는 분사식 인젝터, 분사식 인젝터에 수용된 메토트렉세이트의 치료적 유효량, 및 분사식 인젝터를 사용하여 메토트렉세이트를 대상자에게 주사하기 위한 사용설명서를 포함한다.

본 발명에 의하면, 위험 약제의 안전한 자가 투여를 허용하는 인젝터 장치를 제공한다.

도 1은 본 발명의 구현예를 따르는 주사 장치의 측면도이다.
도 2는 선 A-A를 따라 취한 안전 상태에서 도 1의 주사 장치의 단면도이다.
도 3은 도 2에 도시한 단면도의 일부 확대도이다.
도 4A 및 4B는 도 1의 주사 장치에 연결하여 사용하는 안전 부재의 사시도이다.
도 5는 안전 상태에서 도 1의 주사 장치의 추가적인 단면도이다.
도 6A는 준비 상태에서 도 1의 주사 장치의 단면도이다.
도 6B는 주사 상태의 개시에서 도 1의 주사 장치의 단면도이다.
도 6C는 주사 상태의 종료에서 도 1의 주사 장치의 단면도이다.
도 6D는 잠금 상태에서 도 1의 주사 장치의 단면도이다.
도 7은 도 1의 장치에 결합된 방아쇠 기구의 일부 분해도이다.
도 8은 도 1의 장치의 구현예에 따르는 바늘 보호구의 사시도이다.
도 9는 도 1에 도시한 캡의 단면도이다.
도 10은 시간의 함수로서, 본 발명의 구현예에 따르는 주사 장치의 액체 챔버 내의 압력을 보이는 그래프이다.
도 11은 무바늘식 분사 주사 노즐의 단면도이다.
도 12는 공지의 피하 주사기에 대한 비교로서 본 발명의 오토인젝터의 구현예와 메토트렉세이트의 피하 주사 후에 괴팅겐 미니돼지 혈장 내의 메토트렉세이트의 약물동태 프로파일을 나타낸다.
도 13은 공지의 피하 주사기에 대한 비교로서 본 발명의 오토인젝터의 구현예와 메토트렉세이트의 피하 주사 후에 괴팅겐 미니돼지 혈장 내의 메토트렉세이트의 평균 약물동태 프로파일을 나타낸다.
도 14는 공지의 피하 주사기에 대한 비교로서 본 발명의 오토인젝터의 구현예와 메토트렉세이트의 피하 주사 후에 괴팅겐 미니돼지 혈장 내의 메토트렉세이트의 추가적인 평균 약물동태 프로파일을 나타낸다.
도 15는 공지의 피하 주사기에 대한 비교로서 본 발명의 오토인젝터의 구현예와 메토트렉세이트의 피하 주사 후에 괴팅겐 미니돼지 혈장 내의 메토트렉세이트 노출(C_max 및 AUC(0-t))의 비교를 나타낸다.
도 16은 본 발명의 오토인젝터의 구현예와 공지의 오토인젝터 간의 주사 동안 스프링력의 비교를 나타낸다.

정의

"아실"은 -C(O)R 라디칼을 말하며, 여기서 R 은 본원의 정의에 따라 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등이다. 대표적인 예로서 비제한적으로 포밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등을 포함한다.

"아실아미노" (또는 "아실아미도") 는 -NR'C(O)R 라디칼을 말하며, 여기서 R' 및 R 은 본 명세서의 정의에 따라 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등이다. 대표적인 예로서 비제한적으로 포밀아미노, 아세틸아미노 (즉, 아세트아미도), 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노 (즉, 벤즈아미도), 벤질카르보닐아미노 등을 포함한다.

"알콕시"는 -OR 라디칼을 말하며, 여기서 R 은 본 명세서의 정의에 따라 알킬이나 시클로알킬기이다. 대표적인 예로서 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.

"알콕시카르보닐"은 -C(O)-알콕시 라디칼을 말하며 여기서 알콕시는 상기 정의에 따른다.

"알킬"은 1개의 수소 원자를 모계 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소원자로부터 제거함으로써 유도된 포화 또는 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 환식 1가 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 통상의 알킬기는 비제한적으로 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐 등의 에틸류; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일 등의 프로필류; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-이엔-1-일-프로프-2-이엔-1-일 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-1-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-이엔-1-일, 부트-1-이엔-3-일, 부트-3-이엔-1-일 등의 부틸류를 포함한다.

"알킬" 은 특히, 소정의 포화도 또는 포화 수준을 갖는 기, 가령, 단독의 단일 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 갖는 기를 포함하는 것으로 한다. 소정의 포화도를 의도할 경우, "알카닐" "알케닐" 및 "알키닐" 등의 표현을 쓴다. 특정 구현예에서 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며 일부 구현예에서는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다.

"알킬아미노"는 -NHR 라디칼을 말하며 여기서 R은 상기 정의에 따라 알킬기 또는 시클로알킬이다. 대표적인 예로서 비제한적으로 메틸아미노, 에틸아미노, 1-메틸에틸아미노, 시클로헥실 아미노 등을 포함한다.

"알킬술피닐"은 -S(O)R 라디칼을 말하며 여기서 R은 상기 정의에 따라 알킬기 또는 시클로알킬기이다. 대표적인 예로서 비제한적으로 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐 등을 포함한다.

"알킬술포닐"은 -S(O)₂R 라디칼을 말하며 여기서 R은 상기 정의에 따라 알킬기 또는 시클로알킬기이다. 대표적인 예로서 비제한적으로 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등을 포함한다.

"알킬티오"는 -SR 라디칼을 말하며 여기서 R은 상기 정의에 따라 알킬기 또는 시클로알킬기이다. 대표적인 예로서 비제한적으로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 포함한다.

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 말한다.

"아릴"은 1개의 수소 원자를 모계 방향족 고리계의 단일 탄소원자로부터 제거함으로써 유도된 1가 방향족 탄화수소기를 말한다. 통상의 아릴기는 비제한적으로 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플로오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, 애즈-인다센, 에스-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 펜탈렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌,루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다. 특정 구현예에서 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유하며 일부 구현예에서는 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다.

"아릴알킬"은 탄소 원자, 통상은 말단의 탄소 원자 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴기로 치환된 비고리형 알킬기를 말한다. 통상의 아릴알킬기는 비제한적으로 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 알킬 부분을 고려한 학명으로서, 특히 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐 등을 사용한다. 특정 구현예에서 아릴알킬기는 (C₆-C₃₀)아릴알킬, 가령, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 (C₁-C₁₀)이며 아릴 부분은 (C₆-C₂₀)이고, 일부 구현예에서의 아릴알킬기는 (C₆-C₂₀)아릴알킬, 가령, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분은 (C₁-C₈)이며 아릴 부분은 (C₆-C₁₂)이다.

"아릴옥시"는 -OR 라디칼을 말하며 R은 상기 정의에 따라 아릴기를 나타낸다.

"AUC"는 본원의 정의에 따라, 위험 약제 같은 화합물이나 이의 환자내 혈액 또는 혈장 대사물의 농도를, 화합물의 환자 투여 후 시간의 함수로 나타낸 곡선의 하부면적을 말한다. 예를 들어, 투여 화합물은 상기 정의에 따른 위험 약제일 수 있다. AUC는 혈액내 상기 화합물 또는 그 대사물의 농도를 액상 크로마토그래피-직렬 질량 분석법 (LC/MS/MS) 등의 방법에 따라 다양한 시간 간격으로 측정하고, 혈액이나 혈장 농도-대-시간 곡선의 하부면적을 계산함으로써 결정할 수 있다. 농도 대-시간-곡선은 또한 약물동태 프로파일이라고 한다. 화합물 농도-대-시간 곡선으로부터 AUC를 산출하는 적절한 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 위험 약제인 메톡트렉세이트의 AUC는 메토트렉세이트를 환자에게 투여한 후 이의 혈중 농도를 측정함으로써 AUC를 결정할 수 있다. AUC_0-24 는 투여 후 (0 시간) 내지 24시간까지의 곡선의 하부면적이다. AUC_SS,24 는 소정 기간동안 투여한 투약 처방 후 24시간 곡선의 하부면적이다 (정상상태).

"생체이용률"은 화합물, 가령, 위험 약제를 환자에게 투여한 후 이 화합물이 환자의 계통순환에 도달하여 상기 화합물의, 가령, 혈중 또는 혈장내 농도를 평가함으로써 결정되는 화합물의 양을 말한다. 예를 들면, 투여 화합물은 상기 정의에 따른 위험 약제일 수 있다.

본원에서의 "화합물"은 식(I) 범위의 화합물을 포함한다. 화합물은 화학 구조 및/또는 화학명으로 정의할 수 있다. 화학 구조 및 화학명이 서로 상충할 경우 화학 구조는 화합물의 정의를 결정한다. 여기서의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 2중 결합을 가질 수 있으며, 따라서 이중결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 에난시오머 또는 부분입체 이성질체 등의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 특별한 언급이 없는 한 어떤 화학구조도 전반적 또는 부분적으로 본원에서 정의한 범위에 속하며, 관련 기술구성에 있어서, 입체이성질성 순수형 (예, 기하학적 순수, 에난시오머형 순수 또는 부분이성질체형 순수)과 또한 이의 에난시오머형 및 부분이성질체 혼합물을 포함하여, 본원에서 예시한 화합물의 모든 가능한 에난시오머 및 입체이성질체를 아우른다. 에난시오머형 및 입체이성질체형 혼합물은, 분리기술 또는 키랄 합성법 등 당업자가 익히 알고 있는 방법에 따라 구성분 형태의 에난시오머 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다. 예를 들어, 에난시오머나 부분입체 이성질체의 분해는 종래의 방법 가령 분해제 존재하에서의 결정화 반응이나 키랄 고압 액상 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.

본원에 개시한 화합물은 또한, 에놀 형태, 케토 형태 및 그 혼합물 등을 포함하는 다수의 호변이성체 형태로 존재한다. 따라서, 여기서 도시한 화학 구조는 도시된 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태를 포함한다. 본원에서의 화합물은 하나 이상의 원자가 자연 발생체의 원자량과는 다른 원자량을 갖는 이성질 표지의 화합물을 포함한다. 본원에 개시한 화합물에 도입될 수 있는 이성체의 예를 들면, 비제한적으로, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ^`15N, ¹⁸O, ¹⁷O 등이 있다. 화합물은 비용매화 형태 및 용매화 형태 모두 존재할 수 있으며 수화된 형태 및 산화물이나 N-산화물도 포함한다. 일반적으로, 화합물은 유리산, 수화물, 용매화물, 산화물 또는 N-산화물이다, 상기 화합물은 다중 결정형 또는 공존 결정형 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 상기 화합물은 상기한 어느 물질의 유리산 형태의 약제학적 수용가능한 염이나 용매화물, 또한 상기 물질의 결정 형태물도 포함한다. 상기 화합물은 또한 용매화물도 포함한다.

"시클로알킬"은 포화 또는 불포화 고리형 알킬 라디칼을 말한다. 소정의 포화도에 관련하여, 화학명은 "시클로알카닐" 이나 "시클로알케닐"이다. 통상의 시클로알킬기는 비제한적으로 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등으로부터 유래된 기를 포함한다. 특정 구현예에서 시클로알킬기는 (C₃-C₁₀)시클로알킬이고 일부 구현예에서는 (C₃-C₇)시클로알킬이다.

"시클로헤테로알킬"은 포화 또는 불포화 고리형 알킬 라디칼로서, 이의 하나이상의 탄소 원자 (및 이에 연계된 수소 원자)는 서로 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자에 의해 치환된다. 상기 탄소 원자(들)을 치환하는 통상의 헤테로원자는 비제한적으로 N, P, O, S, Si 등을 포함한다. 소정의 포화도에 관련하여 화학명은 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐"을 사용한다. 통상의 시클로헤테로알킬기는 비제한적으로 에폭시드, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등을 포함한다.

"디알킬아미노"는 -NRR' 라디칼을 말하며 여기서 R 및 R'은 서로 독립적으로 상기 정의에 따른 알킬 또는 시클로알킬기를 나타낸다. 대표적인 예로는 비제한적으로 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(1-메틸에틸)아미노, (시클로헥실)(메틸)아미노, (시클로헥실)(에틸)아미노, (시클로헥실)(프로필)아미노 등을 포함한다.

"식(I)"은 메토트렉세이트 유도체 (I), 그의 약제학적 수용가능한 염, 약제학적 수용가능한 용매화물, 약제학적 수용가능한 수화물, 약제학적 수용가능한 산화물, 및 상기 물질의 결정 형태물을 포함한다. 식(I)은 식(I)의 화합물과 상호보완적으로 사용된다. 특정 구현예에서 식(I)의 화합물은 유리산일 수 있다. 특정 구현예에서 식(I)의 화합물은 약제학적 수용가능한 염일 수 있다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 이오도를 말한다.

"위험 약제"는 독성 약제, 세포독성 약제 및/또는, 대상자와 접촉시 심각한 영향을 미칠 수 있는 기타의 위험 약제 및 고농축 약제, 저투여량으로 큰 생리학적 영향을 미치는 약제, 면역조절제, IL-1 수용체 길항제, IL-2 알파 수용체 길항제, 거부반응억제 화합물, 호르몬제, 프로스타글란딘, 진정제, 항콜린제, 파킨슨씨병 치료제, 고가의 약제, 신경이완제, 조직괴사 인자(TNF) 차단제, 및 기타의 위험 약제로서, 하나 이상의 약제를 말한다. 본 명세서에서, 특별한 제한은 없으나 "위험 약제(들)"은 "약제" 및 "약물"과 상호보완적으로 사용할 수 있다. 위험 약제는 비제한적으로 항신생물 세포독성 약제, 마취제, 항바이러스제, 고농축 펩티드 화합물, 독성 약제, 세포독성 약제, 고농축 약제, 저투여량으로 큰 생리학적 영향을 미치는 약제, 면역조절제, IL-1 수용체 길항제, 거부반응억제 화합물, 호르몬제, 프로스타글란딘, 진정제, 항콜린제, 파킨슨씨병 치료제, 고가의 약제, 신경이완제, 조직괴사 인자(TNF) 차단제, 및 기타의 위험 약제를 포함한다, 특히, 독성 약제, 세포독성 약제, 고농축 약제, 저투여량으로 큰 생리학적 영향을 미치는 약제가 있다.

고농축 약제의 예를 들면, 비제한적으로 덱사메타손, 프로게스테론, 소마토스타틴 및 그의 유사체 같은 스테로이드류; 테리파라타이드 같은 생체활성 펩티드; 및 스코폴라민 같은 항콜린제 등이다. 저투여량으로 생리학적 영향을 미치는 약제의 예는 비제한적으로 항고혈압제 및/또는 혈압 강하조절제 등이다. 진통제의 예는 비제한적으로 펜타닐, 펜타닐 시트레이트, 모르핀, 메페리딘 및 기타의 마약성 진통제 등이다. 면역조절제의 예로는 비제한적으로 아달리무맙 (항조직괴사 인자 단클론 항체 또는 항-TNF)이 있다. IL-1 수용체 길항제의 예로는 비제한적으로 아나킨라가 있다. IL-2 수용체 길항제의 예로는 비제한적으로 다클리주맙 및 바실릭시맙 등이 있다. 거부반응억제 화합물의 예는 비제한적으로 아자티오프린, 시클로스포린, 및 타크로리므스가 있다. 호로몬제의 예로는 비제한적으로 테스토스테론, 에스트로겐, 성장호르몬, 인슐린, 티로이드 호르몬, 여포 자극 호르몬 (FSH), 에피네프린/아드레날린, 프로게스테론, 파라티로이드 호르몬, 고나도트로핀 방출 호르몬 (GHRH), 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), 또한 반대의 성을 가진 대상자의 호르몬과 접촉시 부작용을 일으킬 수 있는 기타의 호르몬, 및 이들의 유도체 등이 있다. 프로스타글란딘의 예는 비제한적으로 감마-리놀렌산, 도코사헥사논산, 아라키돈산 및 에이코사펜타에논산 등이 있다. 진정제의 예는, 비제한적으로: 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈 및 페노바르비톨 같은 바르비투레이트류; 클로나제팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 로라제팜, 미드아졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 트리아졸람, 테마제팜, 클로로디아제폭시드 및 알프라졸람 같은 벤조디아제핀류; 아쉬바겐다, 듀보시아 호프우디, 프로산테라 스트리아티플로라, 카바 (피페르 메티스티쿰), 맨드레이크, 발레리안 및 마리주아나 같은 허브류 진정제; 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론 같은 비-벤조디아제핀성 진정제 (a.k.a. "Z-약물"); 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 독실라민 및 프로메타진 같은 항히스타민제; 또한 클로랄 히드레이트 같은 기타의 진정제류를 포함한다. 항콜린성 약제의 예는, 비제한적으로, 디시클로민, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드 및 티오트로퓸 등이 있다. 파킨슨씨병 약물의 예는, 비제한적으로, 레보도파, 도파민, 카르비도파, 벤제라지드, 코세랄도파, 코베넬도파, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 및 리수리드 등이 있다. 고가의 약제의 예를 들면, 비제한적으로, 인간성장 호르몬 및 에리드로포에이틴 등이 있다. 신경이완 약제의 예는 비제한적으로: 항정신병 약제; 할로페리돌 및 드로페리돌 같은 뷰티로페논류; 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진 및 피모자이드 같은 페노티아진류; 클로르프로틱센, 클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 티오틱센 및 주클로펜틱솔 같은 티오크산텐류; 클로자핀, 올라자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미술프라이드, 아세나핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 조테핀 및 세르틴돌 같은 비정형 항정신병 약제류; 또한 아리피프라졸 및 비페프로녹스 같은 제 3세대 항정신병 약제류 등을 포함한다. TNF 차단제의 예는 비제한적으로 에타네르셉트가 있다.

위험 약제는 이의 약제학적으로 수용가능한 염류, 용매화물, 수화물, 산화물 또는 N-산화물을 포함한다. 특정 구현예에서, 위험 약제는 세포독성 화합물이나 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화물, 산화물 또는 N-산화물이다. 또 특정 구현예에서 위험 약제는 식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화물, 수화물, 산화물 또는 N-산화물이다.

특정 구현예에서, 약물은 메토트렉세이트이다.

특정 구현예에서, 위험 약제는 보툴리늄 독소, 주사용 금, 6-메르캅토퓨린, 6-티오이노신산, 아자티오프린, 클로람부실, 시클로포스파미드, 사이토포스판, 사이타라빈, 플루오로우라실, 멜팔란, 메토트렉세이트, 우라무스틴, 항-사이토카인 생물학제, 세포 수용체 길항제, 세포 수용체 유사체, 덱사메타손, 프로게스테론, 소마토스타틴, 덱사메타손의 유사체, 프로게스테론의 유사체, 소마토스타틴의 유사체, 테리파라타이드, 스코폴라민, 항고혈압제, 혈압 강하조절제, 펜타닐, 펜타닐 시트레이트, 모르핀, 메페리딘, 기타의 마약성 진통제, 아달리무맙 (항-조직괴사 인자 단클론 항체 또는 항-TNF), 아나킨라, 다클리주맙, 바실릭시맙, 아자티오프린, 시클로스포린, 타크로리므스, 테스토스테론, 에스트로겐, 성장호르몬, 인슐린, 티로이드 호르몬, 여포 자극 호르몬 (FSH), 에피네프린/아드레날린, 감마-리놀렌산, 도코사헥사논산, 아라키돈산, 에이코사펜타에논산, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈, 페노바르비톨, 클로나제팜, 디아제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 로라제팜, 미드아졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 트리아졸람, 테마제팜, 클로로디아제폭시드, 알프라졸람, 아쉬바겐다, 듀보시아 호프우디, 프로산테라 스트리아티플로라, 카바 (피페르 메티스티쿰), 맨드레이크, 발레리안, 마리주아나, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 독실라민, 프로메타진, 클로랄 히드레이트, 디시클로민, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸, 레보도파, 도파민, 카르비도파, 벤제라지드, 코세랄도파, 코베넬도파, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리수리드, 인간성장 호르몬, 에리드로포에이틴, 할로페리돌, 드로페리돌, 클로르프로마진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오리다진, 트리플루오페라진, 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보메프로마진, 프로메타진, 피모자이드, 클로르프로틱센, 클로펜틱솔, 플루펜틱솔, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 클로자핀, 올라자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미술프라이드, 아세나핀, 팔리페리돈, 일로페리돈, 조테핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 비페프로녹스, 에타네르셉트, 및 상술한 물질의 유도체 및 이들의 조합물 등을 포함한다.

위험 약제는 사망에 이르거나 및/또는 암, 감염, 기관 독성, 유산, 유전자 손상 및 선천적 기형 등의 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 위험 약제는 또한 급성이면서 심각성은 덜하나, 면역계 저하 등 환자에게 해로울 수 있는 작용 기전을 갖기도 한다. 면역 저하는 면역 반응에 관여하는 특정 세포집단 또는 그 작용이 감퇴하여 야기되는 것으로, 감염에 대한 감수성을 증대, 즉 쉽게 감염된다. 면역계 저하가 잠재적으로는 해로운 것이나, 환자의 염증을 감소시키도록 작용할 수 있으므로 자가면역 질환 환자에겐 유리하다.

"헤테로알킬옥시"는 헤테로알킬이 상기 정의한 바와 같은 -O-헤테로알킬기를 말한다.

"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자 (및 이에 연계된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체되는 각각의 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 말한다. 통상의 헤테로원자 기는 비제한적으로, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(O)₂-, -O-P(O)₂-, -S(O)-, -S(0)₂-, -SnH₂- 등을 포함하며, 여기서 R'은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.

"헤테로아릴"은 1개의 수소 원자를 모계 헤테로방향족 고리계의 단일 원자로부터 제거함으로써 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 말한다. 통상의 헤테로아릴기는 비제한적으로; 아크리딘, 아르진돌, 카르바졸, P-카르볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티아펜, 트리아졸, 크산탄 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 일부 구현예에서 헤테로아릴기는 5- 내지 20-원 헤테로아릴이고 일부 구현예에서는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유래될 수 있다.

"헤테로아릴알킬"은 탄소 원자, 통상은 말단의 탄소 원자 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로아릴기로 치환된 비고리형 알킬기를 말한다. 소정의 알킬 부분을 고려한 학명으로서, 특히 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐 등을 사용한다. 일부 구현예에서 헤테로아릴알킬기는 6- 내지 30-원 헤테로아릴알킬로서, 가령, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 1- 내지 10-원이고 헤테로아릴 부분은 5- 내지 20-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서는, 6- 내지 20-원 헤테로아릴알킬로서 가령, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 부분이 1- 내지 8-원이고 헤테로아릴 부분은 5- 내지 12-원 헤테로아릴이다.

"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴이 상술한 바와 같이 정의되는 -O-헤테로아릴기를 말한다.

"N-옥사이드" (또한 "아민 산화물" 및 "아민-N-옥사이드" 라고도 함)는 작용기 R₃N⁺-O^-를 함유한 화학적 화합물로서 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.

"산화물"은 하나 이상의 산소 원자와 더불어 하나 이상의 다른 원소를 함유하는 화학적 화합물을 말한다.

"환자" 및 "대상자"는 서로 독립적으로, 포유동물 가령 인간 등을 말한다.

"약제학적으로 수용가능한" 이란 미국 약전에 수록된 것 또는 그외 인간을 포함한 포유동물에 적용되는 공인 약전에 수록된 것으로서, 연방 또는 주정부 관련부서에서 허가 또는 승인한 것을 말한다.

"약제학적으로 수용가능한 염" 이란 모계 화합물의 원하는 약동학적 활성을 보유하고 약제학적으로 수용가능한 것으로서, 화합물의 염, 가령 위험 약제의 염을 말한다. 이러한 염은: (1) 무기산, 가령, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 이용하여 형성한 산부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥사논산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루빈산, 젖산, 말론산, 숙신산, 사과산, 말레인산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 시나몬산, 만델릭산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-헤드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등의 유기산을 이용하여 형성한 산부가염; 및 (2) 모계 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 가령, 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등의 유기성 염기와 배위되어 형성한 염 등을 포함한다. 특정 구현예에서 위험 약제의 염은 염화수소염이며, 일부 구현예에서는 나트륨 염이다.

"약제학적으로 수용가능한 비히클"이나 "약제학적으로 수용가능한 부형제" 는 약제학적으로 수용가능한 희석제, 약제학적으로 수용가능한 보조제, 약제학적으로 수용가능한 부형제, 약제학적으로 수용가능한 담체, 또는 이들의 조합물로서, 화합물, 가령, 위험 약제를 환자에게 투여할 때 함께 투여되며 이 약제의 약제학적 활성을 파괴하지 않고, 또한 치료적 유효량의 화합물을 제공하는데 충분한 약량으로 투여시 환자에게 무독한 물질을 말한다.

"약물동태"란 인체에 투여하는 약제의 거동을 평가하는 것이다. 약물동태를 특징짓는데 이용되는 변수는 혈중 농도-대-시간 곡선, 곡선(AUC) 아래의 면적, 시간 대 피크 농도 (T_max), 및 화합물 최대 농도 (C_nax) 등을 포함하며, 여기서 C_max 는 소정량의 화합물을 환자에게 투여한 후 환자의 혈장내 화합물의 최대농도를, 또한 T_max 는 역시 소정량의 화합물을 환자에게 투여한 후 환자의 혈장내 화합물이 최대 농도 (C_max)에 도달한 때의 시간이다.

"동력식 인젝터"는 인젝터를 작동하는 메카니즘에 동력을 제공할 에너지원이 구비된 주사 장치를 말한다. 본원에서의 동력식 인젝터는 1종 이상의 위험 약제를 약 5초 이내에 대상자에게 전달 또는 주사할 수 있도록 구성된다.

"용매화물"은 화학량론적 양 또는 비-화학량론적 양으로 화합물을 하나 이상의 용매 분자와 결합시킨 분자형 착염을 말한다. 이러한 용매 분자는 약제학 분야에서 통상적으로 이용되는 것으로서 환자에게 무독한 물, 에탄올 등이 공지되어 있다. 화합물 또는 화합물의 일부와 용매간의 분자형 착염은 비공유성 분자내 힘, 가령, 전자기력, 반데르발스 힘, 또는 수소결합 등에 의해 안정화 될 수 있다. "수화물"은 하나 이상의 용매 분자가 물인 용매화물을 말한다.

"치료적 유효량"은 질환이나 질병 또는 질환이나 질병의 적어도 한가지 임상적 증세를 치료하기 위해 대상자에게 투여시, 이러한 질환, 질병 또는 임상적 증세의 치료효과를 발휘하기에 충분한 양을 말한다. 치료적 유효량은 예를 들어, 화합물 종류, 질환이나 질병 및/또는 질환이나 질병의 증세, 질환이나 질병 및/또는 그 증세의 심각성, 치료 대상인 환자의 나이, 체중 및/또는 건강 상태, 또한 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 당해 분야의 지식을 가진 자라면 확인가능하며 또는 정규 실험을 통해 결정할 수도 있다.

질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"는 질환이나 질병 또는 질환이나 질병의 적어도 한가지 임상적 증세를 경감하거나 완화하는 것, 이러한 질환이나 질병 또는 질환이나 질병의 적어도 한가지 임상적 증세에 걸릴 위험을 감소시키는 것, 또는 질환이나 질병 또는 이러한 질환이나 질병의 적어도 한가지 임상적 증세의 진행을 감소시키는 것, 또는 질환이나 질병 또는 이러한 질환이나 질병의 적어도 한가지 임상적 증세의 진행의 위험을 감소시키는 것을 말한다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질환이나 질병을, 신체적으로 (예, 식별가능한 증세의 안정화), 정신적으로 (예, 신체적 변수의 안정화) 또는 이들 양측면에서 억제하고, 또한 환자가 인식할 수 있거나 인식할 수 없는 하나 이상의 신체적 변수를 억제하는 것도 포함한다. 특정 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는, 아직은 어떤 질환의 증세를 경험하거나 나타내지 않았더라도, 그 질환 또는 질병에 노출되거나 걸릴 것으로 예상되는 환자의 질환 또는 그 질환의 적어도 한가지 이상의 증세가 발병하는 것을 지연시키는 것을 말한다.

위험 약제, 인젝터 및 주사 방법을 포함하여, 본원의 실시예에 대하여 비제한적으로 다음과 같이 상세히 기술한다. 이러한 실시예는 본원의 권리범위를 제한하지 않는다. 오히려, 본원의 특허청구범위는 이들 실시예의 모든 변형, 수정 및 등가물을 포함하는 것으로 본다.

위험 약제의 주사

다양한 측면에서, 본 발명은 위험 약제의 주사에 관한 것이다. 특정 구현예에서 위험 약제는 세포독성 약제이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 세포독성 약제의 예를 들면, 비제한적으로, 6-메르캅토퓨린, 6-티오이노신산, 아자티오프린, 클로르암부실, 시클로포스파미드, 사이토포스판, 사이타라빈, 멜팔란, 메토트렉세이트, 우라무스틴, 항-조직괴사 인자 생물학적 제제, 항-사이토카인 생물학적 제제, 세포 수용체 길항제, 세포 수용체 유사체 및 이들 각각의 유도체 등이 있다. 이러한 약제 중 일부는 "세포독성" 이라 표시하는데 이는 직접적으로 세포를 죽이거나 세포대사에 관여하는 작용을 하기 때문이다. 이같은 방식으로 작용하는 세포독성 약제는 급속 분할되는 세포에 대항하여 최대의 영향력을 발휘한다. 급속 분할하는 종양 세포의 경우, 세포독성 약제가 이들 세포를 죽이므로 특히 효과적이다. 이러한 활성은 또한 과잉활성의 면역반응에 수반되는 세포들을 억제할 수 있으므로 결과적으로 질환의 활성화를 감소시키고, 따라서 세포독성 약제는 류마티스 관절염 (및 기타 자가면역 질환), 루프스, 맥관염 및 관련 질환을 치료할 수 있다. 상술한 작용의 기본 메카니즘은 과잉활성의 면역반응을 억제하는 것으로서 결과적으로는 항염증 효과를 발휘한다. 예를 들어, 저투여량으로 질환을 치료할 때, 세포독성 약제 메토트렉세이트의 활성 작용은 세포독성이 아닌 항염증 작용이다.

일부 구현예에서, 1종 이상의 위험 약제 및/또는 이들의 약제학적 수용가능한 염, 용매화물, 수화물, 산화물 및 N-산화물을 동력식 인젝터를 이용하여 약 5초 이내에 주사할 수 있다. 일부 구현예에서는 1종 이상의 위험 약제 및 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 주사하는 것에 관하여 개시한다. 일부 구현예에서는 1종 이상의 위험 약제의 약제학적 수용가능한 염을 주사하는 것에 관하여 기술하다.

메토트렉세이트 및 그 유도체의 주사

일부 구현예에서, 주사한 위험 약제는 하기와 같은 식(I)으로 표현되는 메토트렉세이트 및/또는 메토트렉세이트의 하나 이상의 유도체이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 메토트렉세이트 및/또는 메토트렉세이트의 유도체를 동력식 인젝터를 통해 5초 이내에 주사하는 것에 관하여 개시한다. 일부 구현예에서, 메토트렉세이트 및/또는 메토트렉세이트의 유도체 및/또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화물, 수화물, 산화물 및 N-산화물을 주사한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 메토트렉세이트 및/또는 메토트렉세이트의 유도체와 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 주사하는 것에 관하여 개시한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 또한 메토트렉세이트 및/또는 메토트렉세이트의 유도체의 약제학적 수용가능한 염을 주사하는 것에 관하여 개시한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 메토트렉세이트와 약제학적 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 주사하는 것에 관하여 개시한다.

위험 약제의 분사 주사

일부 구현예에서, 본 발명은 위험 약제를 분사식 인젝터를 통해 주사하는 것에 관하여 개시한다. 일부 구현예에서, 상기 분사식 인젝터는 바늘 장착 분사식 인젝터이다. 특정 구현예에서, 상기 분사식 인젝터는 무바늘 분사식 인젝터이다. 특정 구현예에서, 위험 약제 및/또는 이의 약제학적 수용가능한 염, 용매화물, 수화물, 산화물 및 N-산화물을 주사한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 위험 약제 및 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 주사한다. 일부 구현예에서, 위험 약제의 약제학적 수용가능한 염을 주사한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 메토트렉세이트와 약제학적 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 주사에 대해 기술한다.

화합물

다양한 측면에서, 본 발명은 위험 약제에 관한 것이다. 다양한 실시예에서, 본 발명은 다음의 식(I)으로 표현되는 화합물, 및 이의 약제학적 수용가능한 염, 용매화물, 수화물, 산화물 및 N-산화물을 기술한다.

다양한 측면에서, R₁, R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아실, 아실아미노, 알킬아미노, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 디알킬아미노, 할로, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬옥시 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된다.

특정 구현예에서, 식(I)의 화합물은 세포독성 약제 메토트렉세이트이며, 여기서 R₁은 메틸이고 R₂ 및 R₃ 은 모두 수소이다. 화학명으로, 메토트렉세이트는 L-(+)-N-[p-[[(2,4-디아미노-6-p-테리디닐)메틸]메틸아미노]-벤조일]글루탐산으로 공지되어 있으며 계통명 (IUPAC)은 (2S)-2-[(4-{[(2,4-디아미노-7,8-디히드로프테리딘-6-일)메틸](메틸)아미노}페닐)포름아미노]펜탄디온산이다.

특정 구현예에서, 식(I)의 화합물은 Singh등에게 허여된 미국특허 4,374,987호 및 Ellard에게 허여된 4,080,325호에 따른 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 위험 약제는 본원에 개시한 1종 이상의 위험 약제를 치료적 유효량으로 포함할 수 있으며, 일부 구현예에서는 순물질 형태로 약제학적 수용가능한 비히클을 적정량 함께 사용하여 환자가 직접 자가 투여하기에 적합한 형태로 조제할 수 있다. 또 일부 구현예에서는 환자의 자가 투여시 본 발명의 위험 약제와 약제학적 수용가능한 비히클은 멸균 상태이다. 또 일부 구현예에서는 본 발명의 위험 약제의 자가주사시 비히클로 물을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서는 염수 및 덱스트로스 및 글리세롤의 수용액을 또한 주사액용 액상 비히클로 사용할 수 있다. 적절한 약제학적 비히클은 또한 인산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨 3수화물, 시트르산, 빙초산, 만니톨, 폴리소르베이트 80, L-아르기닌 히드로클로라이드, 메타크레졸, 페놀, 산화아연 및 물 등의 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 위험 약제는 또한 습윤제나 에멀젼화제, pH 완충제 및/또는 보조제, 안정화제, 농후제, 윤활제 및/또는 착색제 등도 소량으로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명이 제공하는 약제학적 조성물은 본원에 개시한 위험 약제와 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제를 함께 포함하는 것이다.

약제학적 조성물에 포함되는 하나 이상의 약제학적 수용가능한 부형제의 양은, 예를 들어: 0.005 중량% 내지 10 중량%; 또한, 단위 부피당 부형제의 총 중량을 기초할 때 부피당 중량% (% w/v) 로서, 부피당 2 내지 6 중량%일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명이 제공하는 약제학적 조성물은 본원에 개시한 위험 약제의 약제학적 수용가능한 염을 포함한다.

약물동태

통상, 주사 또는 정맥투여시 위험 약제가 위장관에서 파괴되거나 체내에서 사라지지 않으며 또한, 위험 약제를 조직내로 주사할 경우 계통적으로 이용되기 전 조직 구성이나 구성분을 거치지 않으므로, 유사 약제의 생체이용률은 100%에 가깝다. 위험 약제의 투여 경로를 변경하면, 이 위험 약제의 약물동태 역시 변동하므로 환자, 약량 또는 위험 약제의 기타 특성에 적합한 개개의 방식에 따라 위험 약제의 약물동태 및/또는 생체이용율을 유지할 수 있다.

특정 구현예에서, 위험 약제의 생체이용율은 동력식 인젝터의 구성에 있어 하나 이상의 인자를 선택함으로써 공지 또는 적정 수준으로 유지 또는 그에 근접할 수 있다. 또한 특정 구현예에서는 인젝터 구성의 하나 이상의 인자를 선택함으로써 위험 약제의 생체균등성을 유지할 수 있다. 생체 균등성은 또한 혈장 농도를 측정하는 공지의 수단에 따라 측정할 수 있으며, 이에 따라 위험 약제의 흡수율 및 흡수정도를 판정할 수 있다. 또한 위험 약제의 AUC를 결정하여 흡수정도를 판정할 수 있다. C_max 농도를 이용하여 또한 위험 약제 흡수율을 판정할 수 있다. 생체균등성은 본 발명의 인젝터를 통해 주사한 위험 약제가 유사한 시간 내에 흡수 위치에 도달하고, 위험 약제가 다른 공지의 투여 경로를 통해 도입되었을 때와 거의 동일한 정도로 흡수될 경우를 상정한 것이다. 통상 위험 약제는, 측정된 약물동태 변수의 하나 이상의 신뢰구간이 공지 또는 소요의 위험 약제 농도의 약 80% 내지 125% 범위에 속할 경우, 생체균등성에 도달한다. (참조: Approved Compound Products With Therapeutic Equivalence Evaluations, US Food and Compound Administration Electronic Orange Book, 27th ed. Washington, DC: US Department of Health & Human Services (2007); and 21 C.F.R.§ 320.33 (April 1, 2005))

주사 속도 또는 위험 약제가 대상자에 전달되는 속도는 사용하는 인젝터의 다수 특성에 따른 함수이며, 비제한적으로, 주사시 인젝터에 이용되는 압력 및/또는 인젝터 내의 주사 출구 부재의 주사용 유출부의 출구, 가령 사용되는 바늘 또는 무바늘식 노즐 등의 구성과 크기의 함수이다. 일부 구현예에서 인젝터의 주사 속도는, 위험 약제를 분사 주사하기 위해 인젝터에 가한 압력을 변동시킴으로써, 비제한적으로 가령 종래의 피하 주사기를 통한 주사 등을 포함한 다른 비경구형 전달 방법에서와 유사한 수준의 위험 약제의 약물동태 및/또는 생체이용률을 유지하도록 선택된다.

본 발명의 인젝터에서 분출한 위험 약제의 상호작용이 대상자마다 폭넓게 변화할 수 있으므로, 인젝터 구성에서 하나 이상의 인자를 변경하는 것도 필요하다. 주사에 따른 위험 약제의 증착 패턴은, 수동 주사기의 액적(bolus) 증착과 비교시, 동력식 인젝터로부터의 분산성 증가가 세포와 위험 약제간 상호작용에 영향을 미치고 또한 위험 약제의 계통 순환내 이동을 증진하거나 또는 방해할 수 있다는 사실에 주목할 필요가 있다. 예를 들어,위험 약제 메토트렉세이트의 경우, 세포 수송 메카니즘이 존재하므로 세포가 메토트렉세이트를 흡수하며, 여기에는 환원 염산 담체 및 엽산 수용체라고 하는 막수송 단백질이 포함된다. 이러한 메카니즘은 가변적인 작용속도 및 가변적인 발현도를 갖는다 (Kremer, J.M., Toward a better understanding of methotrexate, Arthritis and Rheumatism 2004; 50: 1370-1382 참조). 마찬가지로, 메토트렉세이트는 주사 후 및 계통 순환에 들어가기 앞서서 이러한 세포들과 만나게 되기 때문에, 주사에 따른 메토트렉세이트의 약물동태 및/또는 생체이용률은 개체별로 크게 달라진다. 그러므로, 인젝터 구성에서 하나 이상의 인자의 변화량은 적어도 부분적으로 질환의 특성, 치료 대상자 및 처방 의사의 재량에 의존한다. 또한, 공지의 표준 기술을 통해 결정할 수도 있다.

본원의 동력식 인젝터를 이용하면, 위험 약제를 보다 정밀하게 또한, 약 5초 이내에, 수동 주사기를 사용하여 주사할 때보다 완벽하게 대상자에게 주사할 수 있다. 분사식 인젝터의 예에서, 이러한 분사식 인젝터의 구성, 주사에 영향을 미치는 인자 등은, 비제한적으로 통상의 수동식 피하 주사기를 포함한 비경구형 전달 방법을 이용할 때 확인되는 바와 동일하거나 실질적으로 동일한 위험 약제의 C_max 값을 얻을 수 있도록 적절히 선택한다. 또다른 분사식 인젝터의 구현예에서, 이러한 분사식 인젝터의 구성, 주사에 영향을 미치는 인자 등은, 비제한적으로 통상의 수동식 피하 주사기를 포함한 비경구형 전달 방법을 이용할 때 확인되는 바와 동일하거나 실질적으로 동일한 위험 약제의 T_max 값을 얻을 수 있도록 적절히 선택한다. 또다른 분사식 인젝터의 예에서, 이러한 분사식 인젝터의 구성, 주사에 영향을 미치는 인자 등은 또한, 비제한적으로 통상의 수동식 피하 주사기를 포함한 비경구형 전달 방법을 이용할 때 확인되는 바와 동일하거나 실질적으로 동일한 위험 약제의 C_max 값 및 T_max 값을 얻을 수 있도록 적절히 선택한다.

세포독성 약제 메토트렉세이트의 약물동태에 대해, 본원에 개시한 위험 약제의 약물동태에 관련한 구체적인 실시예로서 하기와 같이 기술한다.

주사된 메토트렉세이트의 약물동태는 일반적으로 공지되어 있다 (예, Aquerreta, I., et al., Ped. Blood & Cancer (2003); 42(1), 52-58; 및 Seideman, P., et al., Br. J. Clin. Pharmacol. (1993) April; 35(4): 409-412 참조). 메토트렉세이트는 약한 디카르복실산으로서 산해리상수가 약 4.8 내지 약 5.5 이며, 따라서 생리적 pH 값에서 대부분 이온 형태로 존재한다. 정맥 투여 후, 메토트렉세이트의 초기 평균 분포용적은 통상 약 0.18 L/kg (또는 대상자 체중의 약 18%)이며 평균 정상상태 분포용적은 보통 약 0.4 내지 0.8 L/kg (또는 대상자 체중의 약 40 내지 80%)이다. 메토트렉세이트는 대체로 비경구적 주사 경로를 통해 완전히 흡수된다. 메토트렉세이트의 근육주사 후 피크 혈청농도(C_max)는 대부분의 환자에서 약 30 내지 60분(Tmax) 이내 도달한다. 그러나, 주사된 메토트렉세이트의 개체 혈장내 농도는 각 개체별로 광범위하게 변화한다. 예를 들어, 연소기 류마티스 관절염에 걸린 소아환자의 경우, 메포트렉세이트의 평균 혈청 농도는 1시간에 약 0.59 ㎛ (약 0.03 ㎛ 내지 1.40 ㎛ 범위에서 평균한 값), 2시간에 약 0.44 ㎛ (약 0.01 ㎛ 내지 1.00 ㎛ 범위에서 평균한 값), 또한 3시간에 약 0.29 ㎛ (약 0.06 ㎛ 내지 0.58 ㎛ 범위에서 평균한 값)이었다. 급성 림프성 백혈병 치료를 위해 (약 6.3 ㎎/㎡ 내지 30 ㎎/㎡ 의 투여량) 또는 연소기 류마티스 관절염의 치료를 위해 (약 3.75 ㎎/㎡ 내지 26.2 ㎎/㎡의 투여량) 메토트렉세이트를 주사한 소아 환자의 경우, 메토트렉세이트의 소실 반감기는 각각 약 0.7 내지 5.8 시간 및 0.9 내지 2.3 시간의 범위로 보고되었다.

고투여량에 따른 독성

다수의 선험적 연구에서 보는 바와 같이, 메토트렉세이트의 규정 투여량을 증가시킬 때 화합물의 효능이 증가할지는 불확실하다. 그러나 메토트렉세이트 투여량이 증가하면 독성관련 부작용도 증가하는 것은 확실하다. 가령, Furst 등은 46명의 환자에 대해, 메토트렉세이트 경구 투여량을 주당 5 ㎎/㎡ (7.5 내지 10 ㎎)에서 10 ㎎/㎡ (15 ㎎ 내지 22 ㎎)로 증가시켰을 때의 효과를 평가했다 (Furst, D.E., et al., J. Rheumatol., 1989; 16:313-320 참조). 이 연구에서, 저자는 메토트렉세이트 투여량이 크면 투여량에 따른 효능 반응이 독성 증가 경향과 함께 나타났음을 지적했다. 그러나, Lambert 등의 또다른 연구에서는 메토트렉세이트 투여량 증가가 효능을 개선한다는 사실을 확인할 수 없었다 (Lambert, C.M. et al., Arthritis and Rheumatisim, 2004; 50: 364-371 참조). 이 연구에서, 64명의 환자에 대해 근육내 메토트렉세이트 약량을 주당 15 ㎎에서 45 ㎎으로 증가시켰을 때의 효과를 평가했다. 저자는 주당 15 ㎎ 일 때 경구에서 근육 투여로 변경한 후 일부 환자에게서 질환 활성도 (DAS) 개선을 관찰했다 (평균 DAS28은 5.6에서 5.2로 감소). 양호한 DAS28 값 (DAS28 < 3.2)을 달성하지 못한 54명의 환자는 질환의 개선에 있어 위약 투여 환자와 비교시 별 차이가 없는 것으로 나타났다.

Visser 및 van der Heijde 는 류마티스 관절염 대상에 대한 메토트렉세이트의 약량 및 투여 방식을 변화시켰을 때의 효능에 초점을 두고 다수 연구를 실시했다 (Visser, K., and van der Heijde, D., Annal. Rheum. Diseases, 2008; published online 25 November 2008 as doi; 10.1136/ard. 2008. 092668 참조). 저자는 메토트렉세이트를 15 ㎎/주의 양으로 대상자에게 경구 투여하는 것으로 시작한 다음, 점차 5 ㎎/월의 투여량으로 증대시켜 피크 농도가 주당 약 25 내지 30 ㎎ (또는 최고 내성 투여량)에 도달하게 하고 그 후 반응이 충분치 않을 경우 피하 투여로 변경하였을 때가, 류마티스 관절염에 대한 메토트렉세이트의 최적의 투여량 및 투여 경로인 것으로 판단했다.

경구 투여량에 따른 생체이용률의 변화

다수의 연구 결과에서, 경구 투여시 메토트렉세이트의 생체이용률은 가변성이 큰 것으로 입증되었다. 메토트렉세이트의 경구 생체이용률은 투여량이 증가하면 감쇠하는 것을 시사하는 증거가 있다. 예를 들어, Herman et al. 은 41명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 메토트렉세이트를 주당 10 ㎎/㎡ 의 투여량으로 정맥 투여 및 경구 투여시의 생체이용률을 특성화했다 (Herman, R.A., et al., J. Pharm. Sci., 1989; 78: 165-171 참조). 저자는 경구 투여한 메토트렉세이트의 흡수율이, 동일량을 정맥 투여했을 때 관측된 총 흡수율의 70%±27% 에 불과함을 확인하였다. 또한, Hamilton 등은 근육내 투여된 메토트랙사이트 대 경구 투여를, 주당 7.5 ㎎의 초기 약량 및 주당 17 ㎎의 평균 유지 약량으로 류마티스 관절염 환자 21명에 대해 비교했다 (Hamilton, R.A., and Kremer, J.M., Br. J. Rheum., 1997; 36: 86-90 참조). 저자는 경구 투여 후 메타트렉세이트의 총 흡수율이, 초기투여량에서 확인된 총 흡수율에 대하여 약량 유지 동안 약 13.5% 저하한 것을 확인하였다.

Kurnik 등은 크론씨병 환자에 있어서 메토트렉세이트의 경구 투여량이 15 ㎎ 내지 25 ㎎일 때의 생체이용률을, 동일량을 피하 투여한 경우와 비교하였다 (Kurnik, D., et al., Alimentary Pharm. Ther., 2003; 18: 57-63 참조). 저자는, 경구 투여한 환자들에서 경구 생체이용률의 변화 폭이 넓은 것을 관측하였고, 이때 평균 생체이용률은 메토트렉세이트를 피하 투여한 환자들에서 발견되는 총 생체이용률의 약 73%이었다.

Hoekstra 등은 류마티스 관절염 환자에 대해 경구 및 피하 공급한 메토트렉세이트의 투여량이 25 ㎎ 이상일 때의 생체이용률을 평가했다 (Hoekstra, M. et al., J. Rheum., 2004; 31:645-8 참조). 이들은 경구 이용률이, 30 ㎎/주의 평중간 약량으로 피하 투여한 메토트렉세이트에서 확인된 값의 64%에 불과했다고 발표했다. 상대 흡수율은 테스트 받은 환자에서 21 내지 96% 까지 다양했다.

Brooks 등은 주당 12.5 ㎎ 내지 25 ㎎의 투여량에 대하여 근육내 투여 대 피하 투여된 메토트렉세이트의 약물동태 및 생체이용률을 비교했다 (Brooks, P.J. et al., Arthritis and Rheumatism, 1990; 33: 91-94 참조). 저자는 양측 경로에서 유사한 피크 혈청농도 및 생체이용률을 확인했으나, T_max 는 시험환자 5명 중 4명에서 피하 투여 후가 더욱 빠른 것으로 관측되었다.

Oguey 등은 10 명의 류마티스 관절염 환자에서 15 ㎎ 투여량의 경구형 메토트렉세이트의 생체이용율에 대한 식품의 효과를 평가했다 (Oguey, D., et al., Arthritis ad Rheumatism, 1992; 35: 611-614 참조). 이들은, 신속 공급의 조건에서 각각 67% 및 63%의 경구 생체이용률은 식품의 영향을 받지 않은 것으로 발표했으며, 다만 환자간 가변성이 높아 28 내지 94%의 범위인 것을 지적했다.

Hoekstra 등은 10명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 25 ㎎ 내지 35 ㎎의 메토트렉세이트 경구 투여량을 2등분하여 8시간 간격으로 투여한 경우의 효과를 평가했다 (Hoekstra, M., et al., J. Rheum., 2006; 33: 481-485 참조). 이들은 1차 분할 투여량의 생체이용률이 비경구형 투여에서 달성된 값의 90% 까지 증가함을 확인하였으며, 이는 동일량을 1회 경구 투여했을 때의 생체이용률인 76% 보다 훨씬 높은 수치이다.

경구 투여 대 피하 투여

최근에, Braun 등은 375명의 급성 류마티스 관절염 환자를 대상으로, 주당 15 ㎎의 초기 투여량에 대해 실시한 메토트렉세이트의 경구 투여 대 피하 투여에서 임상효능과 안전성을 비교한 6개월 간의 이중맹검 제어 실험의 결과를 발표했다 (Braun, J. et al., Arthritis and Rheumatism , 2008; 58:73-81 참조). 16주후, 피하 메토트렉세이트 투여로 시작한 대부분의 환자는 메토트렉세이트 경구 투여를 시작한 대상자보다 20% 개선 (ACR20)에 관한 미국 류마티스 협회 기준을 성공적으로 달성하였다. 특히, 피하 메토트렉세이트로 시작한 환자의 85%가 ACR20을 달성한 것에 반하여 경구 메토트렉세이트로 시작한 환자는 77%에 불과했다.

70% 개선치 (ACR70)에 관한 미국 류마티스 협회 기준 및 ACR20가 증가하는 경향이 있는 것도 24주 후에 관측되었다. 24주 후, ACR20 반응의 환자 비율은 경구 투여 메토트렉세이트군(70%) 보다 피하 투여 메토트렉세이트군 (78%)에서 훨씬 높았다. 또한 24주의 ACR70 반응을 달성한 환자의 비율도 경구 메토트렉세이트를 수용한 경우보다 피하 메토트렉세이트를 수용한 환자에서 더욱 높았다 (41% 대 33%).

제 24주에, 피하 메토트렉세이트를 수용한 군에서 관절이 부어오른 대상자의 수는 경구 메토트렉세이트를 수용한 군에서보다 더욱 적었으며, 가령 허약한 관절수는 3.5 대 6 이었다. 메디안 건강평가설문지 (HAQ) 점수는 광범위한 종류의 류마티즘 질환을 앓고 있는 환자들 중에서 결과를 측정하는 적절한 방법으로서, 상기 값은 제 24주에 경구 투여군과 비교시 메토트렉세이트를 피하 투여한 군에서 더욱 낮았다 (0.4 대 0.5). 메디안 질환활성도 (DAS28)는 또한 류마티즘 관절염 환자들 중에서 질환 활성도를 측정하는 지수로서 이 값 역시, 24주 이후 경구 투여군과 비교시 메토트렉세이트를 피하 투여한 군보다 낮았다 (3.3 대 3.7).

제 16주에, 단 52명의 환자만 (총 시험 대상자의 14%) ACR20 무반응자로 분류되었다. 그러나, 이들 환자를 15 ㎎ 경구 투여에서 15 ㎎ 피하 투여로 변경한 경우 이들 중 30%가 양성 ACR20 반응을, 또한 이들 중에서, 피하 투여된 메토트렉세이트의 약량을 15 ㎎에서 20 ㎎으로 증가시킨 경우, 다시 23% 이상이 양성 ACR20 반응을 나타냈다.

사전에 질환-조절형 항류마티스 화합물이나 스테로이드 (n=98)를 수용한 진단 및 연구 참가 사이의 시간이 1년 이상인 서브군 환자들 중에서, 메토트렉세이트 경구 투여군 (63%)과 피하 투여군 (89%) 간의 ACR20 반응자 비율의 차이는 전체 연구 참가자들에서보다 높았다. 또한, 상기 환자군에서, ACR20 반응을 달성하는 시간은 메토트렉세이트의 경구 투여 (6주간)보다 메토트렉세이트 피하 투여 (4주간)에서 2주간 더 짧았다.

저자는, 메토트렉세이트를 동량의 경구 투여보다 피하 투여한 대상자에서 탁월한 임상효능이 입증된 것으로 판단했다. 또한, 피하 투여는 심각한 부작용 발생율을 수반하지 않았다.

경구 투여 대 근육 투여

Wegrzyn 등은 경구 투여 대 근육 투여에 있어서 메토트렉세이트의 내성 및 효능을 143명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 조사에서 서로 비교했다 (Wegrzyn, J et al., Annal. Rheum. Diseas., 2004; 63:1232-1234 참조). 이 연구에서 환자는 먼저 메토트렉세이트를 근육 투여로 수용하였으나 추후, 연구 중 약 3 개월간 공급을 중단한 뒤 경구 투여로 전환하였다. 그 후, 47명의 환자를 다시 메토트렉세이트 근육 투여로 바꾸고 3개월간 관측하였다.

경구 투여 메토트렉세이트로 교환한 후, 49% 내지 71%의 환자가 증상 악화를 보고하였으며 (아침 통증 및 관절 통증) 48%는 메스꺼움을 경험했다고 전했다. 근육 투여 메토트렉세이트로 변경한 군에서는 40 내지 70%의 환자가 증상 호전 (아침 통증 및 관절 통증)을 보고하였다. 다소의 환자(40%)가 메스꺼움을 보고했다. 간의 트랜스아미나제 (아미노기 전이효소)는 경구 메토트렉세이트로 변경한 후 약 25%의 환자에게서 증가했으며 추후 다시 근육 메토트렉세이트로 복귀하면 상기 비율은 감소했다.

Hoffimeister는 메토트렉세이트를 78명의 류마티즘 관절염 환자들에게 초기 공급한 후 15년간에 걸쳐 조사 발표했다. 이 연구에서 환자에겐 약 10 내지 15 ㎎의 근육내 메트트렉세이트를 1주에 1회 공급했다 (Hoffimeister, R.T., Amer. J. Med., 1983; 75(6A): 69-73 참조). 82%가 치료후 보통 또는 뚜렷한 개선효과를 나타내는 것으로 판정되었다. 예측되는 최대 효과를 달성한 환자들은 경구 메토트렉세이트로 변경할 수 있었다. 경구 메토트렉세이트로 변경한 48명의 환자 중에서, 10명은 변경후 악화되었으며 근육 투여로 다시 복귀한 후에서야 다시 개선되었다.

이러한 결과를 종합할 때, 상술한 약물동태 연구는 모계 메토트렉세이트의 흡수가 우수할수록, 동량을 경구 제공한 것과 대비하여 효능 및 내성이 더욱 향상됨을 시사한다.

일부 구현예에서, 여기서 개시된 1종 이상의 위험 약제는 본원에 따른 동력식 인젝터를 이용하여 대상자의 조직 속 약 2 ㎜ 내지 약 10 ㎜의 깊이까지 5초 이내에 주사할 수 있다. 일부 구현예에서는 약 3 ㎜ 내지 약 5 ㎜의 깊이까지, 또한 일부 구현예에서는 약 3.5 ㎜의 깊이까지 주사할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시한 위험 약제는 동력식 인젝터를 이용하여 약 200 p.s.i 내지 약 500 p.s.i.의 압력으로 대상자의 조직 속으로 주사할 수 있으며, 특정 구현예에서는 약 300 p.s.i, 일부 구현예에는 약 400 p.s.i. 및 일부 구현예에서는 약 500 p.s.i. 의 압력으로 주사할 수 있다. 일부 구현예에서, 동력식 인젝터는 바늘 장착식이며 일부 구현예에서 동력식 인젝터는 무바늘식이다. 또 특정 구현예에서 동력식 인젝터는 바늘 장착 분사식 인젝터이며, 일부 구현예에서 동력식 인젝터는 바늘 무장착 분사식 인젝터이다.

특정 구현예에서, 분사식 인젝터는 위험 약제, 가령, 메토트렉세이트의 약물동태를 제공하도록 구성되며, 비제한적으로, 통상의 수동식 피하 주사기를 이용한 주사을 포함한 비경구형 전달 방법과 달리, 무영향 또는 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 일부 구현예에서, 분사식 인젝터는 가령, 약물동태에 영향을 미칠 수 있는 인자를 선택함으로써 위험 약제가 대상자의 혈류 속으로 흡수되는 속도를 지속 유지하고 또한 위험 약제가 통상의 수동식 피하 주사기를 이용한 주사 방식과 실질적으로 동일한 속도로 상기 대상자의 혈류에 흡수되도록 구성되며, 따라서 위험 약제의 약물동태 및/또는 생체이용율을 유지할 수 있다.

일부 구현예에서, 위험 약제의 주사 깊이를 적절히 변경하여, 대체로 상기 위험 약제의 공지 및/또는 원하는 약물동태에 근접하는 방식으로, 대상자에게 상기 위험 약제를 전달하도록 할 수 있다. 특정 구현예에서, 주사 깊이를 증가시켜 위험 약제의 공지 및/또는 원하는 약물동태를 유지한다. 특정 구현예에서, 주사 깊이를 감소시켜 위험 약제의 공지 및/또는 원하는 약물동태를 유지한다. 또 특정 구현예에서, 분사식 인젝터에 가해지는 압력을 적절히 변경하여, 대체로 위험 약제의 공지 및/또는 원하는 약물동태에 근접하는 방식으로 상기 위험 약제를 분사식 인젝터로부터 대상자에게 전달할 수 있다. 또 일부 구현예에서, 압력을 증가시켜 위험 약제의 공지 및/또는 원하는 약물동태를 유지한다. 또 일부 구현예에서, 압력을 감소시켜 공지 및/또는 원하는 위험 약제의 약물동태를 유지시킨다. 위험 약제의 공지 및/또는 원하는 약물동태를 유지하도록 한 주사 특성은, 적어도 부분적으로, 치료 대상자의 질환의 특성, 개별 대상자의 특성 및 주사할 위험 약제의 특성 등에 따라 달라지며 당해 분야에 공지된 표준 기술을 통해 결정할 수 있다.

일부 구현예에서, 주사 깊이를 적절히 변경함으로써 메토트렉세이트의 약물동태가, 가령 비제한적으로, 통상의 수동식 피하 주사기를 포함한 비경구형 전달 방법을 통해 투여되는 메토트렉세이트의 약물동태와 동일 또는 실질적으로 동일하도록 하는 방식으로, 분사식 인젝터에서 대상자로 소정 투여량의 메토트렉세이트를 전달한다. 일부 구현예에서, 주사 압력을 적절히 변경함으로써 메토트렉세이트의 약물동태가, 가령 비제한적으로, 통상의 수동식 피하 주사기를 포함한 비경구형 전달 방법을 통해 투여되는 메토트렉세이트의 약물동태와 동일 또는 실질적으로 동일하도록 하는 방식으로, 분사식 인젝터에서 대상자로 소정 투여량의 메토트렉세이트를 전달한다. 일부 구현예에서, 주사 깊이 및 주사 압력을 적절히 변경함으로써 메토트렉세이트의 약물동태가, 가령 비제한적으로, 통상의 수동식 피하 주사기를 포함한 비경구형 전달 방법을 통해 투여되는 메토트렉세이트의 약물동태와 동일 또는 실질적으로 동일하도록 하는 방식으로, 분사식 인젝터에서 대상자로 소정 투여량의 메토트렉세이트를 전달한다.

치료 용도

본 발명의 위험 약제는, 환자 특히 일부 구현예에서는 인간을 포함하며 또한, 특히 비제한적으로는, 암, 류마티스 관절염, 연소기 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신 루프스 홍반, 스테로이드 내성 다발성 근염 또는 피부근염, 베거너 육아종증, 결절다발동맥염 및 맥관염 등을 포함하여, 본 발명의 위험 약제가 치료학적 효과를 발휘하는 것으로 공지되거나 판단 또는 추후 판정될 다수 질환이나 질병을 앓고 있는 환자에게 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 위험 약제는 류마티즘 관절염을 치료하는데 이용할 수 있다.

상술한 질환을 치료함에 있어서 본원에서 제공하는 위험 약제의 적합성은 공지 방법에 따라 판정할 수 있다.

투여량

상기 기술된 특정 질환의 치료에 효과적인 위험 약제의 양은, 적어도 부분적으로, 질환의 특성에 따라 달라지며 또한 당해 분야의 공지된 표준기술을 통해 결정될 수 있다. 또한, 체외나 체내 분석이 적정의 투여량 범위를 규정하는데 도움을 줄 수 있다. 투여량 처방 및 투여 간격은 또한 당해 분야의 공지 방법에 따라 결정할 수 있다. 투여되는 위험 약제의 양은 다수 인자 중에서도 치료 대상자, 대상자의 체중, 질병의 위중도, 투여 경로 및 처방 의사의 재량 등에 의존할 수 있다.

계통(전신) 투여의 경우, 위험 약제의 치료적 유효량은 먼저 체외 분석을 통해 산정할 수 있다. 초기 투여량은 또한 생체내 데이터, 가령, 동물 모델 등으로부터 당해 분야의 기술을 이용하여 산정할 수 있다. 이러한 정보를 이용하여 인간에 유용한 투여량을 보다 정확하게 판정할 수 있다. 당해 분야의 기술을 가진 자라면 동물 실험 데이터를 근거로 인간에 대한 최적의 투여가 가능할 것이다.

위험 약제, 통상은 사전에 충전한 1회 공급식 초기설정 투여량의 인젝터에 들어 있는 상기 약제의 투여량은, 등가몰량이나 질량등가 투여량의 위험 약제를 공급할 수 있도록 선택한다. 투여량은 다중 투여 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자에 대한 메토트렉세이트의 치료적 유효량은 1 ㎖ 주사량 당 약 7.5 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 범위이다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량은 메토트렉세이트의 농도가 1 ㎖ 당 15 ㎎ 내지 75 ㎎ 이며, 특정 구현예에서는 1 ㎖ 당 15 ㎎ 내지 50 ㎎, 또 특정 구현예에서는 15 ㎎ 내지 25 ㎎ 이다. 일부 구현예에서, 메토트렉세이트의 치료적 유효량은 약 5 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖, 약 15 ㎎/㎖, 약 20 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖, 약 30 ㎎/㎖, 약 35 ㎎/㎖, 약 36 ㎎/㎖, 약 37 ㎎/㎖, 약 38 ㎎/㎖, 약 39 ㎎/㎖, 약 40 ㎎/㎖, 약 41 ㎎/㎖, 약 42 ㎎/㎖, 약 43 ㎎/㎖, 약 44 ㎎/㎖, 약 45 ㎎/㎖, 약 46 ㎎/㎖, 약 47 ㎎/㎖, 약 48 ㎎/㎖, 약 49 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖, 약 51 ㎎/㎖, 약 52 ㎎/㎖, 약 53 ㎎/㎖, 약 54 ㎎/㎖, 약 55 ㎎/㎖, 약 56 ㎎/㎖, 약 57 ㎎/㎖, 약 58 ㎎/㎖, 약 59 ㎎/㎖, 약 60 ㎎/㎖, 약 61 ㎎/㎖, 약 62 ㎎/㎖, 약 63 ㎎/㎖, 약 64 ㎎/㎖, 약 65 ㎎/㎖, 약 70 ㎎/㎖, 약 75 ㎎/㎖, 약 80 ㎎/㎖, 약 85 ㎎/㎖, 약 90 ㎎/㎖, 약 95 ㎎/㎖, 약 100 ㎎/㎖, 약 105 ㎎/㎖, 약 110 ㎎/㎖, 약 115 ㎎/㎖, 약 120 ㎎/㎖, 약 125 ㎎/㎖, 약 130 ㎎/㎖, 약 135 ㎎/㎖, 약 140 ㎎/㎖, 약 145 ㎎/㎖ 및 약 150 ㎎/㎖ 중에서 선택된다. 위험 약제의 투여량과 또한 적절한 투여 간격은, 환자의 혈액내 위험 약제가 치료적 유효 농도를 유지할 수 있도록 하는 값을 적절히 선택할 수 있다. 특정 구현예에서는 최저의 부작용 농도를 초과하지 않는 값이다.

특정 구현예에서, 식(I)의 화합물을 포함하여 위험 약제는 선택된 성인의 중증 류마티스 관절염 및, 충분한 반응을 나타내지 않거나 또는 비스테로이드성 항염증성 화합물 (NSAIDs) 등을 이용한 초기치료를 참을 수 없는 소아의 활동성 다발성 연소기 류마티스 관절염을 관리하기 위하여 인젝터를 통해 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 성인 류마티스 관절염에 대한 위험 약제의 투여량은 1회 투여시 7.5 ㎎ 이며 3회로 분할 투여시 2.5 ㎎ 씩 12시간 간격으로 공급한다. 성인 류마티스 관절염에서, 투여량은 최적의 반응을 달성할 때까지 점차로 조정할 수 있다. 그러나 위험 약제는 상술한 주사 경로 최고에서는 25 ㎎까지의 투여량으로 사용된다.

특정 구현예에서, 본 발명이 제공한 위험 약제는 본 발명의 인젝터를 이용하여 1일 1회, 1일 2회 등으로 투여할 수 있다. 특정 구현예에서는 1일 1회 이상의 시간 간격으로 투여할 수 있다. 투여는 단독 또는 기타 다른 위험 약제와 조합하여 투여할 수 있으며 또한 효과적인 질환 치료에 필요한 경우 지속적으로 투여할 수 있다. 투여는 본원에 개시한 1종 이상의 위험 약제를 신속 공급 방식으로 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

투여량은 단일 주사 또는 다중 주사로 투여할 수 있다. 다중 주사를 선택할 경우, 각 회에 함유된 위험 약제의 양은 동일하거나 서로 다를 수 있다.

특정 구현예에서, 투여량은 독성 투여량보다 적다. 본원에 개시한 위험 약제의 독성은 당해 분야에 널리 알려진 것으로서, 세포 배양 또는 실험 동물에 표준 약제 방법을 통해, 가령, LD₅₀ (집단의 50% 치사율을 일으키는 투여량) 또는 LD₁₀₀ (집단의 100% 치사율을 일으키는 투여량)를 결정함으로써 판정할 수 있다. 독성 및 치료 효능간 투여 비율을 치료 지수라고 한다. 특정 구현예에서, 위험 약제는 고치료지수를 나타낸다. 당해 분야에서 얻은 데이터, 세포배양 분석, 및 동물 연구의 결과로 얻은 데이터를 이용하여 인체에 사용해도 독성이 없는 투여량 범위를 규정할 수 있다. 유해 화합물의 투여량은 순환 농도의 범위, 바람직하게는, 혈액, 혈장 또는 중추신경계 등에서의 순환농도 범위이며, 이는 치료적으로 효과적이며 또한 독성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 값이다.

치료 중 투여량 및 투여 일정은, 1종 이상의 위험 약제의 충분한 또는 정상상태의 전체 농도를 부여한다. 특정 구현예에서, 투여량을 증대시키면서 투여하기도 한다.

본 발명의 위험 약제는 본원의 동력식 인젝터를 통해 투여하면, 의학전문가가 직접 환자에게 주사해야 하는 경우, 주당 수회에 걸쳐 투여해야 하는 경구 투여 형태, 및 환자가 이용하기 불편하거나 또는 기억해두기 곤란한 처방 등과 달리, 환자의 자가 투여를 통한 유해약제의 비임상적 투여가 가능하므로써, 환자의 순응도가 향상할 것이다. 순응도는, 또, 본원의 동력식 인젝터가 위험 약제를 주사 위치에 전달하는 속도가 약 5초 이내이므로 더욱 향상될 것이다. 또한, 본원의 동력식 인젝터는 위험 약제를 더욱 정밀하게, 제어 전달 방식으로 전달할 수 있으므로 위험 약제를 주사 위치 밖으로 노출시킬 위험이 감소하고 또한 특정 구현예에서는 노출 위험을 완전히 배제할 수 있다. 일부 구현예에서, 인젝터는 사전에 1종 이상의 위험 약제를 충전해 두어 사용자가 이를 직접 추출하지 않아도 된다. 그렇지 않을 경우, 통상의 수동 주사기처럼 상기의 작업이 필요하게 된다. 따라서 위험 약제 투여시, 특히 질환이나 질병에 걸려 있어 약제를 직접 추출하여 이를 스스로 주사하기 곤란한 환자에 대해 작업 및 정확한 투여를 가능하게 한다. 그러므로, 본원의 동력식 인젝터를 통한 본 발명의 위험 약제의 투여는 안전한 전달 수단을 제공하고, 동력식 인젝터 미사용자가 위험 약제에 노출되는 위험성을 대폭 감소시키며, 또한 동력식 인젝터를 사용하는 환자에 대해서는 불필요한 독성의 위험성을 감소시키게 된다.

본원에 개시한 바와 같이 위험 약제의 투여는, 위험 약제의 경구 투여형을 동일 약제의 주사 투여형으로 전환함으로써 이점을 얻을 수 있는 환자 및 현재 통용하는 제품 사양이 자가주사를 실행하는데 실용적이지 않다고 판단하고 있는 담당의사 모두에게 새로운 대안이 될 수 있다. 상기는 비제한적으로 식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 또한, 본원의 동력식 인젝터를 통한 위험 약제의 투여는 가령 류마티스 관절염처럼 신체적으로 다소 장애를 가진 환자가 사용함에 있어 간편성 및 용이성을 높일 수 있을 것으로 본다. 또한, 본원의 동력식 인젝터를 통한 위험 약제의 투여는 약제 주사를 위해 의료 관계자를 방문하는 전체 횟수를 감소시켜 전반적인 건강관리 비용을 절감할 수 있다.

특정 구현예에서, 위험 약제는 본원의 바늘 장착 동력식 인젝터를 통해 5초 이내에 대상자가 자가 투여할 수 있다. 동력식 인젝터를 사용함으로써 대상자가 더 용이하게 자가 투여할 수 있고, 위험 약제 전달시 농도가 증대되며 또한 위험 약제에 수반되는 독성 위험은 감소하므로, 결과적으로 위험 약제를 가령 류마티스 관절염 등의 만성 질환 치료에 더욱 널리 사용할 수 있으리라 믿는다. 또한, 이러한 인젝터는, 환자에게 투여할 약량을 온전히 전달함으로써 농도가 증대되며, 반면 주사 위치 밖으로 위험 약제가 손실될 위험성이 감소하고 또한 위험 약제 주사에 연계된 독성 위험도 감소함으로써, 환자에 대한 위험 약제의 임상적 활용도를 높일 수 있을 것으로 본다. 따라서, 환자의 순응도 전반이 향상되며 또한 정규의 임상절차인 생물학적 제제로 전환하기 앞서서, 위험 약제를 치료용도로 투여할 가능성도 높아질 것이다.

인젝터

통상의 피하 주사기는 사용자의 하나 이상의 손가락의 가압력을 이용하여 주사를 실행한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 동력식 인젝터는 그러한 가압력을 이용할 필요 없이, 약 5초 이내에 각 주사시마다 미리설정한 깊이까지 1종 이상의 위험 약제를 반복적으로 신속하게 대상자에게 투여하는데 돕도록 구성되어 있다.

공지된 동력식 인젝터의 오토인젝터 구현예는 손가락 구동식 인젝터로부터의 압력 및 속도와 유사하게, 약물 챔버에 수용된 약물이 저속으로 발사되도록, 약물 챔버 내에서 저압으로 조정을 행하는 에너지원을 사용한다. 반면에, 본 발명의 동력식 인젝터의 오토인젝터 구현예는 약물 챔버 내에 수용된 약물이 고속으로 발사되어 약 5초 이내에 대상자에게 완벽하게 주사되도록, 약물 챔버 내에서 고속으로 조정을 행하는 에너지원을 사용한다. 동력식 인젝터의 다른 구현예는 분사식 인젝터이며, 이것은 바늘 장착식 또는 무바늘 분사식 인젝터일 수 있다. 분사식 인젝터 구현예는 약물 챔버 내에 고압을 생성하여 유체 주사와 같이 인젝터를 떠나게끔 약물을 충분한 압력, 힘, 및 속도로 방출하도록 선택된 에너지원을 갖도록 구성할 수 있다. 보다 상세히 후술하는 바와 같이, 오토인젝터나 피하 주사기를 통해 대상체에게 주사된 약물은 액적으로 바늘팁 근처에 전달되며, 분사식 인젝터로부터 전달된 약물은 신속히 조직에, 전형적으로는 바늘팁에서 멀리 떨어져 전달되며, 약물은 전형적으로 바늘팁 구역에 액적이 쌓이지 않게 된다. 무바늘 분사식 인젝터는 충분한 압력과 주사 속도를 사용하여 유체 분사류가 피부의 외부층을 통해 침투하여 그아래에 약물이 놓이게 된다. 바늘 장착 분사식 인젝터는 무바늘 분사식 인젝터보다 낮은 압력을 사용할 수 있는데, 이들은 피부의 외측부분을 통해 침투하도록 바늘을 채용하지만, 충분히 높은 압력과 속도를 가져 약물이 유체 분사류로서 바늘팁을 떠나기 때문이다.

본원에 개시한 인젝터의 일부 구현예는 인젝터의 챔버 내에, 또는 인젝터 내에 포함된 카트리지 내에 수용된 약제(들)의 전체 부피를 단발에 전달하도록 구성된 단발형 인젝터이다. 다른 구현예에서, 인젝터는 인젝터 또는 인젝터 내의 카트리지의 내용물 일부만 주사하도록 구성되며, 단발에 전달될 주사의 부피 선택을 가능케 하는 약량 설정 기구나, 조절가능한 투여량을 제공하는 다른 기구를 사용할 수 있다. 상술한 각 구현예에 있어서, 인젝터는 미리 충전될 수 있거나, 투약량의 약물을 갖는 카트리지를 수용하도록 구성할 수 있다. 다른 구현예는 당해 분야에 공지된 바와 같이 충전가능하도록 구성된다.

본 발명이 제공하는 인젝터는 환자가 1종 이상의 위험 약제를 스스로 주사하는데 이용할 수 있다. 본 발명의 다양한 측면은 헬쓰 캐어 제공자의 도움 없이 환자가 1종 이상의 위험 약제를 자가 주사하는 것과 관련된다. 특정 구현예에서, 인젝터는 오토인젝터 또는 바늘 장착 분사식 인젝터 구현예와 같이, 환자의 목표 조직에 위험 약제를 주입하기 위해 바늘을 사용하는 한편, 다른 구현예는 무바늘식 인젝터이며, 따라서 대상자의 목표 조직에 위험 약제를 주사하기 위해 바늘을 필요로 하지 않는다. 특정 실시예에서, 인젝터는 1종 이상의 위험 약제를 완벽하고 신속하게 전달하기에 충분한 압력을 이용할 수 있다. 특정 구현예에서, 인젝터는 1종 이상의 위험 약제를 유체 분사류로 완벽하고 신속하게 전달하기에 충분히 높은 압력을 이용할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명이 제공하는 동력식 인젝터들은 주사액을 전달하는 상태로 그들을 놓기 위해서 어떤 제 1단계 또는 준비단계를 필요로 하지 않으며, 그로 인해 전달 발사 전에 인젝터의 바늘로부터 위험 약제가 공기에 노출되거나 조기에 위험 약제가 배출되는 것을 감소시키거나 제거한다. 그러므로, 대상자나 인젝터의 비사용자가 인젝터에 수용된 위험 약제와 접촉할 위험은 감소되거나 제거된다.

도 1 내지 5를 참조하면, 본 발명에 따르는 인젝터의 구현예가 도시되어 있다. 이들 도면에 도시된 구현예는 바늘 인젝터이며, 바늘 및 주사 출구를 포함하여, 사용한 스프링 및 전달관에 따라서, 오토인젝터 또는 바늘 장착 분사식 인젝터로 구성할 수 있다. 도시한 인젝터(12)는 사용자가 인젝터(12)를 다룰 수 있게 허용하고 도 2에 도시한 대부분의 구성부품을 실질적으로 수용하도록 구성된 외부 하우징 부재(14)를 갖는다. 일부 구현예에서, 외부 하우징(14)은 스냅 또는 가압 조립에 의해서, 또는 접착제, 용접 등을 사용하여 서로 결합되도록 구성할 수 있는 2개의 정합부(14a, 14b)로 형성된다. 하우징(14)은 가령, 1종 이상의 위험 약제와 같은 1종 이상의 액체 약물을 저장 및 투약하도록 구성되는 유체 챔버(22)를 그안에 구비한다. 도 2에 도시한 구현예에서, 유체 챔버(22)는 하우징(14) 내에 조립되는 예비 충전식 주사기(18)로 형성되지만, 예비 충전되거나 재충전될 수 있는 공지 형태의 카트리지를 포함하여 다른 형태의 유체 챔버, 또는 약물(들)을 사용할 수 있다. 또한, 유체 챔버(22)는 하우징(14) 내에 일체로 형성될 수 있다.

도시한 구현예에서, 안전 부재(80)가 외부 하우징(14)의 근접단, 즉 하우징의 상단인 선단에 배치되며, 이것은 안전 부재(80)와 외부 하우징(14) 간에 가압 조립을 형성하도록 외부 하우징(14)에 형성된 정합 개구를 통해서 연장되는 다수의 탭에 의해서 그로부터 제거가능하게 부착된다. 안전 부재(80)는 가령, 인젝터(12)의 운반이나 취급 동안에 주사 장치의 의도하지 않은 발사 가능성을 방지하거나 감소시키도록 구성된다. 안전 부재(80)는 인젝터(12)의 제한받지 않는 사용을 허용하기 위해 인젝터(12)의 사용자가 제거할 수 있다. 인젝터의 다른 구현예는 안전 부재(80) 없이 구성할 수 있다.

추가 구현예에서, 슬리브(16)가 하우징(14) 내에 수용되거나 그에 장착되어 주사기 지지 부재로서 작용한다. 일부 구현예에서, 슬리브(16)는 예비 충전식 주사기(18), 카플(carpule) 또는 가령, BD Hypak^TM 예비 충전식 주사기(벡톤, 딕킨슨 앤드 컴퍼니) 같은 당해 분야에 공지된 형태의 다른 용기를 유지하고 위치결정하도록 구성된다. 도시한 구현예에서 사용하기 위해 적절한 예비 충전식 주사기의 일예는 Becton Dickinson Hypak^TM 같이, 다양한 크기와 부피로 이용 가능하며 약물로 예비 충전되어 시판되는 것이다. 일부 구현예에서, 주사기 몸체의 글라스는 바늘에 부착될 수 있다. 예비 충전식 주사기의 사용은 인젝터의 조립시에 약물의 취급을 용이하게 하며, 예비 충전식 주사기에서 어떻게 약물을 유지하고 작용하는지에 대한 지식의 광범위한 실체가 된다. 일부 구현예에서, 슬리브(16)는 스냅, 접착제, 용접, 또는 다른 공지의 부착구 등에 의해서 하우징(12)에 실질적으로 고정된다. 예비 충전식 주사기(18)는 유체 챔버(22)의 내부에 규정되는 용기부(20)를 가질 수 있으며, 이는 가령 1종 이상의 위험 약제 같은 주사 가능한 약물로 충전된다. 다른 구현예에서, 가령 약물 용기와 챔버는 하우징, 바늘 허브(32), 또는 인젝터의 다른 주사 배출부와 일체이거나 그안에 유지될 수 있는 챔버 같은 다른 구조물에 의해서 제공된다. 예비 충전식 주사기(18)의 말단에는 주사 지원 바늘(24)이 있다. 이 바늘(24)은 일부 구현예에서 피부인 환자의 조직을 침투하도록 당해 분야에 공지된 바와 같이 구성된 주사팁(26)을 갖는다. 바늘구멍은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 바늘(24)을 통해서 연장된다. 이 구멍은 유체 챔버(22) 내의 약물과 유체 연통되며 약물을 주사하도록 바늘팁(26)에서 개방되어 있다.

유체 챔버(22)의 선단에는 바늘(24)과 대향으로 유체 챔버(22) 내의 약물을 밀봉하는 플런저(28)가 있다. 일부 구현예에서, 주사기 벽은 관형상 부분을 포함하는데, 일부 구현예에서 이는 말단이 밀폐되고 선단은 개방되며, 유체 챔버(22)를 규정한다. 플런저(28)는 관형상 부분에 미끄럼 이동 가능하게 수용된다. 예비 충전식 주사기(18)는 플런저(28)가 말단 방향으로 이동하면 유체 챔버(22)의 부피가 감소되어, 챔버(22) 밖으로 바늘(24)의 구멍을 통해서 약물을 밀어내도록 구성된다. 유체 챔버(22)의 말단에는 바늘이 장착되는 바늘 허브부(32)가 있다. 주사기 플랜지(35)는 주사기 벽의 말단으로부터 반경방향으로 연장된다. 카트리지, 카풀 또는 약물을 수용하는 챔버를 제공하는 다른 용기를 사용하는 인젝터 구현예에서, 바늘은 가령 카트리지, 카풀, 도는 다른 용기에 직접 연결되거나, 그의 하우징 같은 인젝터의 다른 부분에 연결되거나, 별도의 바늘 허브에 의해서 다양한 방식으로 챔버와 유체 연결될 수 있다.

도 2에 도시한 구현예에서, 예비 충전식 주사기(18)는 주사기 몸체(36)를 가지며, 플랜지(35), 주사기 벽, 및 허브부(32)는 단일체 구성이다. 일부 구현예에서, 주사기 몸체(36)를 포함하는 재료는 유리지만, 다른 구현예에서는 가령 플라스틱이나 금속 같은 다른 재료도 사용할 수 있다.

예비 충전식 주사기(18)의 말단을 반경방향으로 위치시키기 위해, 일부 구현예에서 슬리브(16)는 주사기 벽의 외측에 인접하도록 구성할 수 있는 좁은 구멍부(51)를 갖는다. 이것은 바늘이 환자의 피부에 삽입될 때에 특히 이익적이다. 좁은 구멍부(51)는 탄성중합체 같은 탄성 재료로 제조할 수 있거나, 일련의 반경방향으로 배열된 탄성 가요성 핑거 등에 의해서 슬리브(16)의 잔여부와 일체로 제조할 수 있다. 또한, 주사기(18)의 선단은 충격 흡수장치(33)에 의해서 제위치에 유지될 수 있으며, 일부 구현예에서 선단은 주사기 몸체(36)의 선단측에 반경방향으로 위치해서 분사식 인젝터 구현예와 같이 가압봉(ram)(60)의 급격한 발사의 충격으로부터 충격을 흡수하며, 이는 유체 챔버(22) 또는 용기(20) 내에 상승 압력을 생성한다.

방아쇠 기구 역시 하우징(14) 내에 수용될 수 있다. 일부 구현예에서, 방아쇠 기구는 스냅, 접착제, 용접, 또는 다른 공지의 부착구 등에 의해서 외부 하우징(14)에 부착될 수 있는 내부 하우징(54)을 구비한다. 방아쇠 돌기(56)는 내부 하우징(54)의 선단으로부터 내측으로 연장되며, 외측으로 탄성 가압된다. 방아쇠 돌기(56)는 장치의 발사 전에 가압봉(60)의 말단 이동을 방지하기 위해 그와 블로킹 결합하여 가압봉(60)의 오목부(58)에 수납된다. 가압봉(60)은 비록 다른 구현예에서 탄성중합체나 압축 가스 스프링, 또는 가스 발생기 같은 다른 적절한 에너지원을 사용할 수 있으나, 일부 구현예에서 압축스프링(52)인 에너지원에 의해서 인젝터(10)의 말단쪽으로 이동된다. 본 발명의 인젝터와의 적절한 사용을 위해서 압축 스프링(52)의 일예는 코일 스프링이다. 다른 구현예는 당해 분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 방아쇠 기구를 사용할 수도 있다.

발사가 작동될 때까지 가압봉(60)을 말단 위치에 유지하도록 블로킹 결합하여 방아쇠 돌기(56)를 오목부(58)에 보유하기 위해 내부 하우징(54)의 외면에 래치 하우징(64)이 구비될 수 있다. 래치(64)는 내부 하우징(54)에 대해, 일부 구현예에서 축방향으로 외부 하우징(14)의 내부에서 미끄럼 이동 가능하며, 일부 구현예에서 래치(64)는 내부 하우징(54)을 감싼다. 일부 구현예에서 래치(64)는 외부 하우징(14)에 대해 자유롭게 이동할 수 있으며, 안전 부재(80)의 제거 후에, 방아쇠 돌기(56)에 의해 그위에 가해진 압력에 의해서, 제위치에만 고정된다. 몇개의 측면에서, 스프링 등을 포함하여, 외부 하우징(14)의 선단으로부터 멀리 래치 하우징(64)을 가압하는 것은 존재하지 않는다. 다른 구현예는 장치가 작동하여 바늘로 피부를 뚫을 때 전방으로 오가는 약물 용기를 사용할 수 있으며, 일부 구현예는 말단에서 인젝터의 다른 부분, 또는 당해 분야에 공지된 하우징의 측면 상의 버튼에 의해서 작동되는 손잡이 기구를 사용한다.

하우징(14)은 외부 하우징(14)에 대해 이동할 수 있는 바늘 보호구(66)를 가질 수 있다. 도 2에 도시한 바늘 보호구(66)의 구현예에서, 바늘 보호구(66)는 돌출 위치에 있는데, 이때 바늘(24)은 보호구(66) 내에 배치된다. 돌출부(도 8의 65)는 외부 하우징(14)의 내부면에 인접해 있어 바늘 보호구(66)가 돌출 위치로 완전히 연장되면 바늘 보호구(66)를 하우징(14) 내에 유지한다. 바늘 보호구(66)는 일부 구현예에서 주사 위치까지 근접하는 방향으로 외부 하우징(14)내에서 후퇴할 수 있으며, 바늘팁(26)과 바늘(24)의 끝단부는 환자로의 삽입을 위해 도 6B와 6C에 도시한 바와 같이 노출된다. 일부 구현예에서, 보호구(66)의 선단 방향 이동은 주사 위치에서 저지된다.

바늘 보호구(66)는 이 보호구(66)가 선단으로 이동할 때 이것이 래치(64)를 선단 방향으로 미끄럼 이동시켜 오목부(58)로부터 방아쇠 돌기(56)가 이탈되도록 래치(64)와 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 래치(64)는 인젝터(12)의 발사 전에 가압봉(60)과 블로킹 결합되어 위치된 방아쇠 돌기(58)를 가압하고 유지하도록 결합하는 것으로, 내부 하우징(54)에 인접하는 잠금부(68)를 갖는다. 일부 구현예에서, 래치(64)가 보호구(66)의 후퇴에 의해서 주사 위치까지 가깝게 미끄럼 이동하면, 잠금부(68)는 가압봉(60)의 오목부(58)로부터 멀리 떨어져 방아쇠 돌기(56)를 접촉 및 굴곡시키는 내부 하우징(54)의 부분을 지나서 미끄럼 이동함으로써, 방아쇠 돌기(56)가 오목부(58)로부터, 따라서 블로킹 결합으로부터 반경방향 외측으로 이동하도록 허용한다. 이것이 일어나면, 스프링(52)은 가압봉(60)을 플런저(28)에 대해 가압하여 인젝터(12)를 발사시킨다.

일부 구현예에서, 캡(110)을 인젝터(12)의 말단에 고정함으로써, 바늘 보호구(66)를 덮고 운송하는 동안이나 주사 전에 취급하는 동안 그의 우발적인 이동을 방지할 수 있다. 캡은 프레스 결합이나, 나사 결합 등에 의해서 외부 하우징(14)의 말단에 고정할 수 있다. 특정 구현예에서, 캡(110)은 내부로 연장되는 한쌍의 돌기를 구비할 수 있으며(도 9), 이 돌기는 말단 대향 돌출부(114)를 형성한다. 그러한 구현예에서, 바늘 보호구(66)는 캡(110)을 인젝터(12)에 고정하기 위해 돌기(112)의 말단 돌출부(114)에 인접하도록 구성되는 한쌍의 반경방향 연장 플랜지(도 8의 67)로 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 캡(110)의 상부 테두리(도 9의 116)는 외부 하우징(14)의 말단에 인접함으로써 돌기(112)의 말단 테두리(114)가 플랜지(67)에 대해 유지될 수 있다. 캡(110)의 이러한 배열은, 캡(110)이 보호구(66)와 하우징 사이에 나란히 놓임에 따라서, 하우징에 가깝게 바늘 보호구(66)가 압축되는 것을 방지하며, 바늘 보호구(66)를 보호 위치에 고정하여 주사 기구의 우발적인 발사를 방지하는데 도움을 준다.

일부 구현예에서, 하우징(14)에 대해서 캡(110)을 비틀면 돌기(112)가 플랜지(67)와의 정렬을 벗어나 이동되어 캡(110)을 인젝터(12)에서 제거할 수 있고, 그로 인해 (110)이 바늘 보호구(66)로부터 멀어져 말단으로 이동되는 것이 가능하다. 캡(110)의 부주의한 회전으로 인해 인젝터(12)로부터 캡(110)이 우발적으로 제거되는 것을 막기 위해, 일부 구현예에서 가령, 캡(110)을 제거하기 위해 회전을 완료하기 전에, 그의 닫힌 위치로부터 멀리 찰칵 움직이는 것이 캡(110)에는 요구된다. 이와 같이, 초기에 큰 힘이 필요하도록 캡(110)을 하우징(14)이나 바늘 보호구(66)에 결합한다. 예를 들면, 캡(110)의 상부 테두리(116)는 도 9에 도시된 바와 같이, 경사지게 할 수 있다. 경사는 도시된 바와 같은 곡선을 포함할 수 있으나, 일반적으로 테두리(116)는 다른 테두리(120)보다 높은 하나의 테두리(118)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 외부 하우징(14)의 말단은 캡(110)의 상부 테두리(118)의 말단과 일치하는 프로파일을 가질 수 있다. 이 배열은 캡의 회전을 허용하고 캡(110)이 바늘 보호구(66)에 대해 회전을 야기하는데 필요한 힘을 증가시키기 위해 캡(110)의 변위가 필요하다. 다른 구현예에서, 회전에 의해서 캡(110)이 제거되도록 캡(110)은 플랜지(67)와 나사식 또는 캠식 결합구조를 가질 수 있거나, 그와 다른 배열을 가질 수 있다.

캡(110)은 그의 조립 동안에 인젝터(12)에 부착될 수 있다. 이것은 돌기(112)가 플랜지(67)를 넘어 뒤로 이동하도록 캡에 선단 방향으로 직접적인 힘을 가하면서, 캡(110)을 적절히 정렬하고 바늘 보호구(66)에 대해 이것을 회전시킴으로써 실행할 수 있다. 또한, 플랜지(67)는 이들을 바늘 보호구(66) 상에 형성된 대응 탭(69)에 배치함으로써, 내측으로 변형가능하도록 구성할 수 있다. 그러한 구현예에서, 캡(110)은 그안에 스프링(72)을 조립하기 전에 바늘 보호구(66) 상에 조립할 수 있으며, 스프링(72)은 플랜지(67)의 내측 변형과 간섭할 수 있다. 또한, 캡(110)이 바늘 보호구(66) 상에 가압되어 돌기(112)가 플랜지(67)위를 통과하도록 하기 위해 탄성 변형될 수 있다.

일부 구현예에서, 바늘 보호구(66)는 압축 코일 스프링(72)에 의해 보호 위치를 향해 말단으로 탄성 가압될 수 있다. 또한, 바늘 보호구(66)는 바늘(24)이 통과하도록 허용하는 축방향 개구(74)를 가질 수 있으며, 이것은 원하는 인젝터의 형태에 상응하는 크기로 만들 수 있다. 일부 구현예에서, 인젝터(12)의 구성은 사용자로 하여금 환자의 피부에 대해 인젝터(12)의 말단을 가압하도록 허용하며, 바늘(24)은 인젝터(12)가 피부 속으로 들어가는 것과 거의 동일한 속도로 삽입 위치에서 피부 속으로 들어간다. 일단, 원하는 침투 깊이로 삽입 지점까지 바늘(24)이 충분히 삽입되면, 인젝터(12)가 주사 부위에 약물을 주사하도록 방아쇠 기구가 발사된다.

일부 구현예에서, 가령 바늘 장착 분사식 인젝터를 사용하는 피하 주사에 대해서, 바늘 보호구(66)는 피부면 아래의 약 5 ㎜까지인 피부 침투깊이까지 바늘(24)이 삽입되는 것을 허용하도록 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 침투 깊이는 약 4 ㎜ 이내이며, 일부 구현예에서는 약 3 ㎜ 이내이다. 일부 구현예에서, 삽입 깊이는 약 0.5 ㎜ 이상이고, 일부 구현예에서는 약 1 ㎜ 이상이다. 다른 구현예에서, 바늘 팁(26)이 바늘 보호구(66) 또는 피부와 접촉하는 바늘 보호구(66)의 말단면을 지나 연장되는 길이는 최대 약 5 ㎜, 일부 구현예에서는 최대 약 4 ㎜, 일부 구현예에서는 최대 약 3 ㎜이다. 일부 구현예에서, 연장 길이는 약 0.5 ㎜ 이상, 일부 구현예에서는 약 1 ㎜ 이상, 그리고 일부 구현예에서는 약 2 ㎜ 이상이다. 일부 구현예에서 바늘팁(26)은 주사 위치에서 피부와 접촉하는 바늘 보호구(66) 부분을 지나 약 2.5 ㎜ 이상의 거리로 바늘 보호구(66)를 지나 연장된다.

다른 구현예에서, 가령 바늘 장착 분사식 인젝터를 사용하는 근육내 주사에 대해서, 인젝터(12)는 바늘(24)이 환자의 피부속으로 침투 깊이까지, 또는 최대 약 15 ㎜의 길이로 바늘 보호구(66)의 말단면을 넘어서 삽입될 수 있게 허용하도록 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 이 길이는 약 10 ㎜ 내지 약 14 ㎜일 수 있다. 일부 구현예에서, 바늘팁(26)의 침투 깊이 또는 바늘 보호구(66)를 넘는 길이는 약 12 ㎜ 내지 약 13.5 ㎜이고, 일부 구현예에서는 약 12.7 ㎜일 수 있다. 다른 노출된 바늘(24) 길이는 약 0.5 ㎜ 내지 약 20 ㎜의 전체 침투 길이와 함께, 피부 아래의 상이한 깊이까지 분사 주사를 위해 선택할 수 있다. 이들 구현예에서, 바늘 보호구(66)는 돌출 위치로부터, 일부 구현예에서는 바늘 전체를 덮어 주사 위치까지 후퇴하도록 구성할 수 있다. 주사 위치에서는 바늘(24)의 팁(26)의 원하는 길이가 노출된다.

안전 부재(80)는 외부 하우징(14)의 말단에 분리 가능하게 고정할 수 있으며, 본체부(84) 및 그로부터 연장되는 한쌍의 탄성 유연 다리(82)를 구비한다(도 4A 및 4B). 다리(82)는 외부 하우징(14)의 선단면에 형성된 대응 홀 또는 슬롯(15)내로 연장되도록 구성되며, 하우징(14)상에 안전 부재(80)를 유지하게끔 슬롯(15) 내에서 가압 결합을 제공하도록 만들 수 있다. 다리(82)는 외측으로 가압될 수 있으며, 그의 외부면에 배치된 탭(86)을 추가로 구비하여, 외부 하우징(14) 상에서 안전 부재(80)의 추가적인 유지를 위해 슬롯(15)의 위치에서 외부 하우징(14)의 내부에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 다리(82)는 사용자로 하여금 주사를 원할 때에, 외부 하우징(14)으로부터 안전 부재(80)의 제거를 허용하도록 만들 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 다리(82)는 외부 하우징(14)에 부착된 그의 위치로부터 우발적으로나 의도하지 않게 제거되는 것을 방지한다.

다리(82)는 선단 방향으로 외부 하우징(14)에 적절히 부착된 경우 잠금부(64)의 최선단면에 인접하게 되어(도 3), 주사 기구의 발사를 야기할 수 있는, 선단 방향으로 잠금부(64)의 밀림이나 기타 움직임을 방해하거나 저지한다. 일부 구현예에서, 다리(82)는 하우징(14) 및 인젝터(12)의 방아쇠 기구와 관련되도록 구성함으로써, 다리(82)를 슬롯(15) 밖으로 이동시키기 위해 잠금부(64)에 대해 필요한 힘은, 운송 동안의 진동이나 인젝터(12)의 낙하에 의해 야기된 운송이나 취급 동안의 극심한 충격으로 인해 잠금부(64)가 제위치에서 밀려나는 것을 방지하기에 충분하다. 인젝터(12)의 부주의한 발사를 방지하기 위해 다른 안전 부재를 사용할 수도 있다.

인젝터(12)가 바늘 장착 분사식 인젝터로 구성되는 구현예에서, 스프링(72) 및 예비 충전식 주사기(18)는 위험 약제 같은 약물을 분사 주사하도록 구성할 수 있다. 그러므로, 스프링(72)은 유체 분사류로서 바늘(24)로부터 약물을 방출하기에 충분한 높은 레벨로 유체 챔버(22) 내의 압력을 상승시키기에 충분할 수 있는 힘을 플런저(28) 상에 가한다. 다수의 구현예에서, 분사 주사는 약물을 바늘 팁(26)으로부터 멀리 떨어진 위치까지 약물을 보내기에 충분한 속도와 힘으로 행해지는 인젝터(12)의 바늘 팁(26)으로부터의 약물 주사이다.

바늘 장착식이든 무바늘식이든 몇개의 분사식 인젝터 구현예는 유체 분사류로서 인젝터(12)를 떠나기에 충분한 힘과 속도로 그로부터 약물을 방출하게끔 약물 챔버(22)에 고압을 생성하도록 선택된 에너지원을 갖는다. 분사식 인젝터는 대상자 피하로 약물을 본질적으로 "스프레이"하여, 대상자의 피부 아래에 보다 넓은 표면적에 걸쳐서 약물을 신속하게 전달함으로써, 환자의 목표 조직의 보다 많은 면적을 약물에 신속히 노출시키는 것으로 믿고 있다.

오토인젝터에 의해서 전달되는 경우, 전형적으로 약물은 오토인젝터를 떠나서 국부적으로 분포되는데, 왜냐하면 주사 출구로부터 멀리 발사되지 않으며, 따라서 오토인젝터의 바늘팁 근처에 액적으로 전달되기 때문이다. 이것은 오토인젝터가 공기 속으로 전달하는 것과는 반대로, 조직과 같은 저항성 매질로 주사액을 전달하기 위해서는 추가적인 주사 시간이 필요하기 때문이다. 반면에, 본원에 개시한 동력식 인젝터의 구현예, 및 특히 개시된 분사식 인젝터의 구현예는 공기에 비해 저항성 매질 내로 주사할 때 주사 시간에 아무런 차이가 없음을 보인다. 분사식 인젝터에 의해서 전달된 약물은 본질적으로 바늘팁으로부터 멀리 떨어져 환자의 조직 내로 신속히 분사되기 때문에, 약물은 한 방울이나 액적으로 분사식 인젝터를 떠나지 않으며, 따라서 바늘팁 구역에 액적으로 대상자에게 전달되지 않는다. 그러므로, 본원에 개시한 분사식 인젝터를 사용함으로써, 약물은 환자의 조직 내로 보다 효율적으로 분산될 수 있다. 또한, 분사식 인젝터가 고압 및 고속으로 약물을 전달하기 때문에, 전달된 약물은 바늘 또는 주사 트랙 둘레 영역에 주사액이 후퇴하여 누설되는 경향이 더욱 낮다. 그러므로, 약물의 깊이로부터 역류는 주사 부위 쪽으로 되돌려 전달되며, 분사식 인젝터의 사용에 의해 대상자 피부의 표면으로의 역류를 크게 감소시킬 수 있다. 그러므로, 가령, 1종 이상의 유해 약제 같은 본 발명에 따르는 1종 이상의 약물을 전달하는데 사용하는 경우, 분사식 인젝터는 주사 부위 밖에 약물이 노출될 위험을 크게 감소시키며, 그로 인해 원하는 깊이까지 전체 투여량을 신뢰성 있게 전달함과 동시에, 비사용자 및 대상자 스스로에 대한 약물의 노출 위험을 감소시킨다. 역류를 방지하거나 감소시키는 것은 약물이 원하는 깊이로 주사 부위에 남는 것을 보장함으로써 적합성을 향상시키는데 있어서 이익적이다. 이것은 전달의 효율을 향상시킬 뿐만 아니라, 주사 부위으로부터 다른 조직, 조직의 층, 및 주사 부위 밖으로 약물이 이동하는 것을 피한다. 역류를 방지하거나 감소시키는 것은 단일 영역에 수용된 위험 약제 같은 약물을 유지함으로써, 약물이 대상자나 대상자 근처의 다른 개인에 대해 역류로부터 피부의 표면에 부주의하게 노출되는 것을 방지하는데 이익적일 수 있다. 그러한 노출은, 가령 대상자의 피부 위에 약물이 직접 접촉하거나, 환자 또는 공기나 다른 매질을 통해서 근처의 개인에게 도달할 수 있는 미세화 약물과의 접촉을 포함할 수 있다. 또한, 많은 경우에, 수동식 피하 주사기 또는 오토인젝터의 저속 주사를 사용하는 환자는 발사가 완료되기 전에, 미리 주사 부위로부터 수동식 주사기를 제거하는 위험을 안고 있어, 환자의 조직 밖으로 약물의 노출을 가져오며, 일부 경우에 유해 약물의 에어로졸화를 가져온다. 이것은 종종 수동식 피하 주사기 또는 오토인젝터를 통한 주사를 위해 필요한 장시간의 주사 시간으로 인해 생기는 것으로, 5, 10 또는 15초나 때때로 그 이상의 순일 수 있다.

일부 구현예에서, 인젝터(12)는 가령, 공기 또는 환자 피부의 외부면에 대한 약물의 과도한 노출의 발생정도, 역류 및 위험을 방지하거나 크게 감소시키는 방식으로 분사 주사에 의해서, 환자나 다른 개인에게 해로운 위험 약제 같은 약물을 전달하도록 구성되고 주사가 행해진다.

표 1은 주사 후에 대상자의 피부 표면에 도달한 역류 약물과 비교한 시험 결과를 보이는 것으로; 수동식 피하 주사기와 비교한 바늘 장착 분사식 인젝터에 관한 데이터가 나타나 있다. 시험에서 각 그룹에 대한 총 주사수는 126이었으며, 모두 숙달된 헬쓰 캐어 전문가에 의해 주사를 맞았다.

대상자 주사 후의 피부 표면에 대한 약물 역류. %=주사를 맞은 총 126명의 백분율
주사 후 주사 부위 평가	바늘 장착 분사식 인젝터	인젝터 및 바늘
-부위가 완전히 마름	89(71%)	76(60%)
-부위가 약간 젖음	36(29%)	50(40%)
-측정가능한 습기지만, 경미함(방울)	1(0%)	0(0%)
-주사 부위가 상당히 젖음	0(0%)	0(0%)

분사식 인젝터가 일부 구현예에서는 약 2초 이내에 약물을 신속히 전달하기 때문에, 환자의 조직 내에서 인젝터를 유지해야 하는 환자의 총 시간은 통상의 주사기 또는 오토인젝터에 의해 전달된 주사와 비교하여 크게 감소된다. 그러므로, 본 발명에 따르는 분사식 인젝터를 이용하는 것은 사용설명서에 대한 환자의 순응도 및 준수를 증가시키는 결과를 가져오며, 따라서 주사량의 정확한 투여가 증가하게 된다. 또한, 분사식 인젝터가 약물을 전달하는 속도는, 환자 스스로의 약물을 주사에 의한 경험에서 받는 고통의 양이 최소화되고, 많은 경우에는 고통이 존재하지 않으므로, 규칙적인 주사와 함께 환자의 순응도를 더욱 강화시킬 수 있다.

도 10에 도시한 그래프를 참조하면, 번호(132)는 인젝터(12)의 구현예가 발사될 때의 시점을 나타내고, 번호(134)는 주사의 완료 지점을 나타낸다. 일부 구현예에서, 주사는 플런저(28)가 약물 용기(20)의 말단벽을 칠 때에 완료된다. 번호(136)는 주사 동안의 초기 및 피크 압력을 나타내고, 번호(130)는 주사 동안의 최종 압력을 나타낸다. 일부 구현예에서, 스프링(72)은 선형 스프링 접촉을 가지며, 주사 지원 바늘(24)은 주사 시작 전에 피부에 구멍을 내는데 사용된다. 그러므로, 주사의 압력은 주사가 완료(134)될 때까지 주사의 시작(132)부터 거의 직선적으로 하강한다. 주사의 완료(134)에서의 최종 압력(130)은 충분히 상승해서 가압봉(60)의 발사 행정의 끝부분에서 조차, 약물은 여전히 분사 주사되며, 바늘팁(26) 둘레의 액적에는 매우 소량의 약물이 있거나 전혀 없게 된다.

바늘 장착 분사식 인젝터의 일부 구현예에서, 주사 동안 피크 압력(136)는 약 1,000 p.s.i. 미만 , 일부 구현예에서는 950 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 900 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 850 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 800 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 750 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 700 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 650 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 600 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 550 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 500 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 450 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 400 p.s.i. 미만, 일부 구현예에서는 350 p.s.i. 미만이다. 일부 구현예에서, 주사의 완료(1080)에서, 유체 챔버(22)내의 약물에 가하진 압력(130)은 약 80 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 90 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 100 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 150 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 200 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 250 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 300 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 350 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 400 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 450 p.s.i. 이상, 일부 구현예에서는 약 500 p.s.i. 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 초기 압력(136)은 약 330 p.s.i. 일 수 있으며, 최종 압력(130)은 약 180 p.s.i. 이다. 일부 구현예에서 초기 압력(136)은 약 300 p.s.i. 이고, 주사의 완료(134)에서 약 110 p.s.i. 로 저하된다. 본원에 개시한 다른 구현예에서는 다른 주사 속도(injection rate)가 사용된다. 예를 들면, 무바늘 분사식 인젝터는 약 4,000 p.s.i. 이상 범위의 주사 압력을 가할 수 있다. 분사식 인젝터의 다른 구현예는 약 80 p.s.i. 이상, 또는 약 60 p.s.i. 이상 같이, 낮은 주사 압력을 이용한다. 반면에, 공지의 오토인젝터는 60 p.s.i. 보다 낮은 압력을 사용한다.

오토인젝터 및 바늘 장착 분사식 인젝터 모두의 일부 구현예에서 사용한 바늘은 26 내지 28 게이지이며, 일부 구현예에서는 약 27게이지이다. 가령, 다른 구성부품이 미니 바늘을 포함하여 원하는 주사를 생성하도록 협동적으로 구성되는 경우, 다른 바늘 게이지도 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 인젝터(12)의 구성부품은 1종 이상의 약물을 피하 주사 영역에 분사 주사하도록 구성할 수 있다.

액체 챔버(22) 내에 수용되고 그로부터 주사되는 약물의 양은 약 0.02 ㎖ 내지 약 4 ㎖일 수 있고, 일부 구현예에서는 약 3 ㎖이며, 일부 구현예에서는 약 1 ㎖이다. 또한, 이용하는 특정 약물(들) 및 필요한 약량에 따라서 보다 큰 부피를 선택할 수도 있다. 일부 구현예에서, 원하는 양의 약물을 수용하는 예비 충전식 주사기(18)가 분사식 인젝터(12)의 나머지 부분에 조립된다. 일부 구현예에서, 예비 충전식 주사기(18)는 약 0.02 ㎖ 내지 약 4.00 ㎖의 1종 이상의 약물을 수용한다. 일부 구현예에서, 예비 충전식 주사기(18)는 약 1 ㎖의 1종 이상의 약물을 수용한다.

바늘 장착 분사식 인젝터의 구현예에서, 주사 속도는 약 0.75 ㎖/초 미만이며, 일부 구현예에서는 약 0.6 ㎖/초, 일부 구현예에서는 약 0.2 ㎖/초 이상, 일부 구현예에서는 약 0.3 ㎖/초 이상, 일부 구현예에서는 약 0.4 ㎖/초 이상이다. 일부 구현예에서, 주사 속도는 약 0.75 ㎖/초 미만, 약 0.7 ㎖/초 미만, 약 0.65 ㎖/초 미만, 약 0.6 ㎖/초 미만, 약 0.55 ㎖/초 미만, 약 0.5 ㎖/초 미만, 약 0.45 ㎖/초 미만, 약 0.4 ㎖/초 미만, 약 0.35 ㎖/초 미만, 약 0.3 ㎖/초 미만, 약 0.25 ㎖/초 미만이다. 일부 구현예에서, 주사 속도는 약 0.2 ㎖/초 이상, 약 0.25 ㎖/초 이상, 약 0.3 ㎖/초 이상, 약 0.35 ㎖/초 이상, 약 0.4 ㎖/초 이상, 약 0.45 ㎖/초 이상, 약 0.5 ㎖/초 이상, 약 0.55 ㎖/초 이상, 약 0.6 ㎖/초 이상, 약 0.65 ㎖/초 이상, 약 0.7 ㎖/초 이상이다. 일부 구현예에서, 약물의 전체 주사량은 약 5초 이내, 일부 구현예에서는 약 4.5초 이내, 일부 구현예에서는 약 4초 이내, 일부 구현예에서는 약 3.5초 이내, 일부 구현예에서는 약 3초 이내, 일부 구현예에서는 약 2.5초 이내, 일부 구현예에서는 약 2초 이내, 일부 구현예에서는 약 1.5초 이내에 완려된다. 일부 구현예에서, 약물 주사는 약 1초 이상, 일부 구현예에서는 약 1.5초 이상, 일부 구현예에서는 약 1.75초 이상, 일부 구현예에서는 약 2초 이상, 일부 구현예에서는 약 2.5초 이상, 일부 구현예에서는 약 3초 이상, 일부 구현예에서는 약 3.5초 이상, 일부 구현예에서는 약 4초 이상, 일부 구현예에서는 약 4.5초 이상 걸린다. 일부 구현예에서, 약물의 주사는 약 0.5 ㎖/초에 일어나서, 약 1초에 1 ㎖의 주사를 완료한다. 일부 구현예에서, 약 0.5 ㎖의 약물 주사는 약 1초 이내에 일어난다. 일부 구현예에서, 약 1.0 ㎖의 약물 주사는 약 2초 이내에 일어난다. 그러나, 본원에 개시한 인젝터(12)의 다른 구현예에 대해서는 다른 주사 속도도 가능하다. 에를 들면, 일부 구현예에서 인젝터(12)는 무바늘식 주사에 대해 통상의 유량을 전달하도록 구성할 수 있으며, 이것은 약 1.5 ㎖/초일 수 있고, 일부 구현예의 인젝터(12)에서는 오토인젝터에 대해 통상의 유량을 전달하도록 구성할 수 있으며, 이것은 0.3초에 약 0.5 ㎖일 수 있다.

주사 속도는, 가령 약물을 주사하는데 사용한 바늘의 게이지, 약물 자체의 점도, 주사기 통에 있는 플런저(28)의 미끄럼력(glide force), 및 주사될 약물의 온도(온도는 점도에 직접적인 영향을 줄 수 있다) 같은 다수의 인자에 의해서 영향을 받을 수 있다. 다양한 구현예에서, 조직 저항이 본 발명의 인젝터 구현예의 주사 속도에 영향을 주지 않도록 하는 것도 달성 가능하다. 다양한 측면에서, 원하는 방식으로 다량의 주사액을 전달하기 위해, 이들 인자를 선택하고 최적화할 수 있다. 그러한 선택 및 최적화는 많은 실험 없이 당해 분야에 통상의 지식을 가진 자라면 쉽게 실행할 수 있다.

일부 구현예에서, 달리 보다 긴 주사 시간이 요구되는 점성 약물도 여전히 바늘의 게이지를 변경함으로써 상술한 주사 속도로 대상자에게 주사할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서 점성 물질을 주사하는데 본 발명의 바늘 장착식 인젝터와 함께 26게이지 바늘을 이용할 수 있으며, 일부 구현예에서 점성 물질을 주사하는데 본 발명의 바늘 장착식 인젝터와 함께 27게이지 바늘을 이용할 수 있으며, 일부 구현예에서 점성 물질을 주사하는데 본 발명의 바늘 장착식 인젝터와 함께 28게이지 바늘을 이용할 수 있다. 상기 구현예의 각각에 있어서, 주사 속도는 상술한 주사 속도와 동일하다. 그러므로, 주사할 약물의 점도에 따라 바늘의 게이지를 변경함으로써, 주사 속도를 유지할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 1.0 내지 약 2.0초, 일부 구현예에서는 약 1.5 내지 약 2.0초, 일부 구현예에서는 약 1.7초의 지속 시간에, 1.0 ㎖의 액상 용액을 공기 중에 전달하기 위해, 본 발명의 인젝터의 하나 이상의 구현예와 함께 72 게이지 바늘을 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 1.0 내지 약 2.0초, 일부 구현예에서는 약 1.3 내지 약 2.0초, 일부 구현예에서는 약 1.5초, 일부 구현예에서는 약 1.3초의 지속 시간에, 1.0 ㎖의 액상 용액을 공기 중에 전달하기 위해, 본 발명의 인젝터의 하나 이상의 구현예와 함께 72 게이지 바늘을 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 1.0 내지 약 5.0초, 일부 구현예에서는 약 2.5 내지 약 5.0초, 일부 구현예에서는 약 4.3초, 일부 구현예에서는 약 4.0초의 지속 시간에, 물속에서 10% w/w 폴리에틸렌 글리콜 20,000과 동등한 점도를 갖는 1.0 ㎖의 점성 용액을 공기 중에 전달하기 위해, 본 발명의 인젝터의 하나 이상의 구현예와 함께 72 게이지 바늘을 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 10 내지 약 15초, 일부 구현예에서는 약 12 내지 약 15초, 일부 구현예에서는 약 14초의 지속 시간에, 물속에서 20% w/w 폴리에틸렌 글리콜 20,000과 동등한 점도를 갖는 1.0 ㎖의 점성 용액을 공기 중에 전달하기 위해, 본 발명의 인젝터의 하나 이상의 구현예와 함께 72 게이지 바늘을 이용할 수 있다.

동적 점도에 대한 csg(centimeter-gram-second) 물리 단위는 포이즈(poise, P)이며, ASTM 표준에서 이것은 센티포이즈(cP)로 표현하는 것이 보다 일반적이다. 전형적으로, 20℃에서 액상 용액은 약 1cP의 점도를 갖는다. 몇 개의 구현예에서, 본 발명의 인젝터는 27게이지 바늘을 통해, 1.0 또는 그에 가까운 cP를 갖는 액상 용액에 대해 0.5 ㎖/초의 유량, 또는 주사 속도를 생성하도록 구성할 수 있다. 몇 개의 구현예에서, 본 발명의 인젝터는 27게이지 바늘을 통해, 1.0 또는 그에 가까운 cP를 갖는 액상 용액에 대해 피부 속으로 0.5 ㎖/초의 유량, 또는 주사 속도를 생성하도록 구성할 수 있다.

미국 특허 제 6,391,003호는 26 및 27게이지 바늘을 이용하여 글라스 카트리지 내의 약물에 연속적으로 가할 수 있는 압력의 실험 결과를 개시한다. 표 2는 특히 글라스, 예비 충전식 주사기를 이용할 때, 바늘 장착 분사식 인젝터와 함께 사용할 수 있는 상이한 피크 압력을 갖는 예시적인 주사를 나타낸다.

바늘 장착 분사식 인젝터로 전달 가능한 예시적인 주사
1cc 주사를 위한 압력 및 시간(초)
압력	26게이지 바늘	27게이지 바늘
150 p.s.i.	2.1	4.2
200 p.s.i.	1.9	3.9
240 p.s.i.	1.7	3.3
375 p.s.i.	1.4	3.1

실질적으로 약물의 역류 없이 원하는 깊이에서 적절한 분산으로 분사 주사를 달성하기 위해, 항상 그렇지는 않으나, 환자 피부 속으로의 바늘 침투가 짧을수록 보다 높은 압력 및 유량이 사용된다고 당해 분야에 통상의 지식을 가진 자는 인식할 것이다. 다른 구현예는 보다 높은 또는 낮은 주사 압력을 사용할 수 있다. 가령, 무바늘 인젝터는 바늘 없이 피부를 침투하기 위해 보다 높은 압력을 사용할 수 있으며, 오토인젝터는 전형적으로 수동식 주사기의 주사를 촉진하기 위해 보다 낮은 압력을 사용하게 된다.

바늘 장착 분사식 인젝터의 일부 구현예에서, 어떤 역류도 없이 일부 구현예에서는 피부의 상이한 부분에 약물을 주사하기 위해 짧은 바늘을 사용할 수 있다. 바늘 보호구(66)의 말단면을 지나 약 2.5 ㎜ 연장되는 바늘(24), 27 게이지 바늘(24), 및 약 300 p.s.i.에서 피크이고 약 100 p.s.i.에서 완료되며 약 0.5 ㎖/초의 유량을 가져오는 유체 챔버(22) 내의 압력을 이용하면, 표 1에서 약간 또는 측정가능하지만, 여전히 미량만 주사 부위에서 젖음이 관찰되었음을 보이는 바와 같이, 시험 주사의 약 100%에서 중대한 역류 없이, 1 ㎖의 약물을 연속으로 주사할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 바늘 장착 분사식 인젝터는 환자의 피부 두께, 나이, 체중 또는 기타 인자에도 불구하고, 매우 짧은 바늘을 이용하여 신뢰성 있게 1종 이상의 약물에 대한 분사 주사를 허용한다.

일부 구현예에서, 동력원으로서 스프링 유형의 선택, 스프링에 의해 전달되는 힘의 조절, 및 조립된 인젝터 내에 스프링이 내장되는 방식은, 대상자에게 주사액을 완전히 전달하는데 필요한 시간이 상당한 감소, 주사액을 전달하는데 필요한 스프링력의 상당한 감소, 및 보다 긴 지속기간을 가져올 수 있다. 예를 들면, 많은 공지의 오토인젝터에 존재하는 스프링은 약 0.8-1.5 ㎖ 범위의 부피를 갖는 통상의 주사액이 10-15초에 대상자에게 완전히 전달되도록 구성된다. 반면에, 본 발명의 인젝터 구현예는 약 0.8-약 1.0 ㎖ 부피의 완전한 주사액을 약 1 내지 약 5초에, 일부 구현예에서는 약 2 내지 약 4초에, 일부 구현예에서는 약 3초에 전달할 수 있도록 구성된 스프링을 가질 수 있다. 이러한 시간의 감소는 본 발명의 오토인젝터 구현예의 사용시, 완전한 주사액을 전달하는데 보다 적은 시간이 필요하고, 그로 인해 환자는 보다 적은 고통을 경험하게 되어, 환자의 순응도를 증가시킬 것이라 믿는다.

또한, 일부 구현예에서 스프링 재질은 가령, 도 16에 도시한 바와 같이, 단지 주사의 행정 길이에 걸쳐서 스프링력의 감소를 허용하도록 선택할 수 있다. 많은 공지의 오토인젝터는 일회 주사 과정에 걸쳐서 약 20% 미만의 스프링력의 감소를 보인다. 반면에, 본 발명의 인젝터 구현예는 일회 주사 과정에 걸쳐서 약 25% 이상, 일부 구현예에서는 일회 주사 과정에 걸쳐서 약 25% 내지 약 50%, 일부 구현예에서는 일회 주사 과정에 걸쳐서 약 30% 내지 약 50%, 일부 구현예에서는 일회 주사 과정에 걸쳐서 약 50%까지 스프링력을 감소시키도록 구성할 수 있다.

스프링 재질도 선택할 수 있으며, 포장 및 최종 사용자나 환자에게 스프링을 운송하는 동안 스프링이 너무 압축된 상태가 되지 않도록, 스프링을 인젝터 내에 넣을 수 있다. 이것은, 소비한 시간 동안 너무 압축되는 스프링은 과응력(over stressed)상태가 되며 시간이 지나면서 힘의 감소를 보이기 때문에 이익적이다. 예를 들면, 많은 공지의 오토인젝터들은 이들 스프링이 압축된 상태로 그들의 대부분의 저장 수명을 소비하도록 포장된다. 이러한 방식으로 포장시에, 그러한 공지의 오토인젝터는, 선반에 놓인 오토인젝터의 사용 대기 동안 시간이 지나면서 스프링력이 감소하게 된다. 반면에, 본 발명의 인젝터 구현예는 이것이 압축된 상태에서도 시간이 지남에 따라서 힘이 감소하도록 충분한 탄성의 재질로 제조되는 스프링을 가질 수 있으며, 완전 조립된 인텍터 내에서 주사시까지 이것이 완전히 압축된 상태로 되지 않도록 구성된 스프링을 가질 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 인젝터 구현예는 통상의 품질 수명에 걸쳐서 그들 스프링력의 약 0% 내지 약 15%가 줄어든다. 일부 구현예에서, 본 발명의 인젝터는 3년의 품질 수명에 걸쳐서 그들 스프링력의 약 10% 내지 약 12%가 줄어든다.

단발형 인젝터의 일부 구현예에서, 인젝터(12)는 잠금 요소와 같은 불능화(disabling) 기구를 구비하며, 이 기구는 주사 기구와 결합되는 잠금링(70)으로 제공될 수 있다. 도 6A-6D에 도시한 바와 같이, 잠금링(70)은 슬리브(16)와 바늘 보호구(66) 사이에 배치될 수 있으며, 슬리브(16) 및 바늘 보호구(66)와 상호 작용함으로써, 잠금링(70)은 바늘 보호구(66)가 일회 주사 사이클을 통해 외부 하우징(14)에 대해서만 이동하도록 허용할 수 있다. 이것은 보호위치로부터(도 6A) 주사위치로의 이동(도 6B, 6C), 및 다음에 압축 스프링(72)력의 작용하에 보호위치로의 복귀(도 6D)를 포함한다. 바늘 보호구(16)가 주사 사이클의 종료시 보호위치로 복귀하면, 잠금링은 슬리브(16)와 바늘 보호구(66) 간의 추가적인 이동을 제지하도록, 슬리브 및 바늘 보호구에 대해 배치됨으로써, 인젝터의 추가적인 주사를 불가능하게 함과 동시에, 바늘(24)을 인젝터(12)의 하우징(14) 내에 안전하게 유지시킨다.

도 6A-6D에 도시한 바와 같이, 일회의 잠금 사이클을 통해 바늘 보호구(66)의 이동으로 잠금링(70)은 주사위치에서 잠금위치로 슬리브(16)에 대해 이동하게 된다. 주사위치에서 잠금링(70)은, 이 잠금링(70)의 상부암(71)이 가령, 슬리브(16)의 외부면에 형성된 말단 노치(92) 같이, 약물 챔버(22)와 결합되는 장치의 일부와 결합하도록 배치된다. 말단 노치(92)내에서 상부암(71)의 결합은 주사위치에서 잠금링(70)을 분리가능하게 유지한다. 도 7에 도시한 바와 같이, 잠금링(70)은 가령 이를 둘러싸는 슬리브(16)에 의해서 직접 또는 간접으로 양물 챔버(22)를 감싸도록 대략 둥근 형상일 수 있다. 잠금링(70)은 그의 단부에 형성된 탭(74)을 각각 갖는 한쌍의 하부암(73)을 추가로 구비한다. 잠금링(70)이 주사위치에 있을 때, 바늘 보호구(66)가 잠금링(70)을 지나서 소정의 거리를 통해 미끄럼 이동하도록 탭(74)은 바늘 보호구(66)에 형성된 슬롯(95)에 수납된다. 바늘 보호구(66)가 외부 하우징(14)에 대해 주사위치로 이동함에 따라서, 바늘 보호구(66)는 잠금링(70) 위로 미끄럼 이동하며, 이때 탭(74)은 슬롯(95)의 끝단에 도달해서 내부로 가압됨으로써, 바늘 보호구(66)는 주사위치로의 이동을 지속한다. 주사위치에 도달하면, 탭(74)은 바늘 보호구(66)의 홀(96)과 정합되어, 하부암들(73)이 그들의 원래 위치로 복귀되도록 허용한다. 이때, 탭(74)의 상부면은 홀(96)의 테두리에 걸어맞춤됨으로써, 잠금링(70)을 니들 보호구(66)에 결합시킨다.

바늘 보호구(66)가 보호위치로 복귀함에 따라, 바늘 보호구(66)는 잠금링(70)상에서 말단으로 당겨져, 말단노치(92)로부터 상부암(71)이 분리되도록 한다. 일부 구현예에서, 가령 말단 노치(92) 내로 연장됨으로써 약물 챔버(22)와 결합되지만, 그에 대한 말단방향으로 이동에 의해 외측으로 가압되는 인젝터(12)의 다른 일부와 상부암(71)의 경사면이 맞닿도록, 상부암(71) 및 말단 노치(92)는 정합 경사면으로 형성되어 있다. 이러한 구성은 바늘 보호구(66)로 하여금 잠금링(70)이 그와 함께 바늘 보호구(66)가 정지상태로 있는 슬리브(16)를 지나서 보호위치 쪽으로 말단으로 이동함에 따라서 주사위치 밖으로 이동하게끔 허용한다.

바늘 보호구(66)가 보호위치에 도달하면, 상부암(71)은 슬리브(16)에 형성된 말단 노치(93)를 타고 이동하여, 상부암(71)의 상부단이 말단 노치(93)의 상부면(94)과 걸어맞춤된다. 또한, 그 상태에서, 잠금링(70)의 플랜지(77)는 바늘 보호구의 표면(67)을 가압하여, 잠금링(70)에 대해 잠금링(70)이 말단으로의 이동하는 것을 차단한다. 이 결합으로 슬리브(16)에 대해 잠금링(70)이 말단으로 이동하는 것이 방지된다. 잠금링(70)은 이 구성에서 바늘 보호구(66)에 결합되고, 슬리브(16)는 외부 하우징(14)에 부착되어 있기 때문에, 바늘 보호구(66)는 외부 하우징(14)에 대해서 잠금상태가 되어, 주사위치로 복귀 이동되는 것이 방지된다. 이것에 의해 인젝터(12)의 사용후 바늘(24)이 우발적으로 노출되는 것이 방지된다. 다른 구현예에서는 인젝터 또는 그의 일부의 재사용을 방지하기 위해, 다른 기구를 사용할 수도 있다. 일부 구현예는 그러한 기구를 채용하지 않아 인젝터를 재사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 약물의 주사 후에, 다음번 주사를 자동으로 방지할 수 있고, 바늘팁 또는 분사 주사 노즐 같이, 주사 후에 인젝터의 일부 상에 남을 수 있는 기구의 나머지 부분에 노출되거나 접촉되는 것을 막을 수 있으며, 인젝터(12)의 구조에 의해서도 이를 방지하거나 피할 수 있다.

도 11을 참조하면, 무바늘 분사식 인젝터의 구현예의 말단이 도시되어 있다. 도시한 인젝터는 바늘 인젝터 구현예에 대해 상술한 바와 같이, 본원에 개시한 장치을 사용할 수 있으나, 약물을 대상자에게 주사하기 위해, 바늘 대신에 제트 노즐(202)을 사용한다. 노즐(202)은 외측 피부층을 뚫기에 충분히 강하고 원하는 주사 깊이까지 지속되는 유체 분사류로서 노즐(202)을 떠나가도록 하기 위해 선택한 직경을 갖는다.

실시예

다음의 실시예는 본원에 개시한 인젝터의 구현예를 이용하여 한명 이상의 대상자에게 주사한 1종 이상의 위험 약제의 주사 및 약물동태에 대해 상세하게 기술한다. 개시의 범위를 벗어남이 없이 물질 및 방법 모두에 관한 다양한 변형을 실시할 수 있음이 당해 분야에 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

실시예 1

피하 주사 후에 암컷 및 수컷 괴팅겐 미니돼지에서 얻은 위험 약제 메토트렉세이트의 장치 노출에 대해, 본 발명의 오토인젝터 또는 공지의 피하 바늘/주사기중 하나와 비교 및 설명하기 위해, 약물동태(pharmacokinetic, PK) 분석을 행하였다.

메토트렉세이트와 대조 물품 모두를 주사했다. 테스트 및 대조 물품의 투여, 혈액 수집 및 본 연구를 위한 진행 과정은 비-FDA 순응도 GLP(non-FDA compliant Good Laboratory Practice) 조건 하에서, Charles River Preclinical Services(Spencerville, OH)에서 실시했다. 나타낸 혈장 농도 데이터는 연구 등급 레벨(Research Grade Level) 3 액체 크로마토크래피 탠덤 질량 분석(LC-MS/MS)법으로 만들었다.

오토인젝터 또는 바늘/주사기 중 어느 하나에 의한 피하주사를 통해 미니돼지에게, 대안으로 동일 세트의 동물에게 메토트렉세이트를 주사했다. 주사는 제 1일과 제 8일에 실시했다. 표 3은 연구의 PK부분의 실험 디자인을 나타낸다.

주사장치	동물수	성별	날짜a	투여물질	투여 레벨 (㎎/일)	투여부피 ( ㎖)	투여농도 (㎎/㎖)
오토인젝터	3	수컷	1	메토트렉세이트 주사 USP	12.5	0.5	25
	3	암컷	8
바늘/주사기	3	수컷	8	메토트렉세이트 주사 USP	12.5	0.5	25
	3	암컷	1

a: 제 1일 및 제 8일에 동일한 3마리 동물/성별이 사용되었다.

표 4에 나타낸 일정에 따라 모든 동물로부터 혈액(약 1 ㎖) 샘플을 K₂EDTA 함유 튜브 내에 수집했다. 메토트렉세이트 및 7-OH 대사산물 농도에 대한 분석에 앞서서 혈장에 대해 모든 샘플을 처리했다. 7-OH 대사산물에 대한 혈장 농도 결과는 PK 분석을 실시하지 않았다.

동물수 약물동태 시점(투여 후 시간)-1일 및 2일

수컷 암컷 0a 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 4 6 8 12 24

3 3 × × × × × × × × × × × ×

a: 투여 전에 수집한 샘플

×: 수집한 샘플

각 동물의 PK 프로파일은 무료 컴퓨터 소프트웨어(WinNonlin, 버전 5.2.1, Pharsight Corp., Mountain View, CA, 미국.)를 사용하여 목표 샘플링 시점에 메토트렉세이트 혈장 농도 데이터의 비구획(non-compartmental) 분석에 의해서 특성화했다. 모델은 혈관외 투여 경로 및 혈장 매트릭스에 기반하여 선택했다. PK 파라미터 평가의 목적을 위해서 예비투여 농도는 제로로 상정했다.

메토트렉세이트 혈장 농도-대-시간 곡선(AUC) 아래의 영역은 선형 사다리꼴 방법(선형 보간)을 이용하여 계산했다. 실험시, PK 프로파일의 말단 소실 위상(terminal elimination phase)은 3개 이상의 최종 관찰 농도값을 이용하여 최적의 라인에 기반하여 확인했다. 말단 소실 위상의 기울기는 중요시되지 않는 농도 데이터를 이용한 대수 선형 회귀(log-linear regression)을 이용하여 계산했다. 테스트 장치에서 테스트 물품의 장치 노출을 기술하는 PK 파라미터는 (예상하기 보다는)관찰한 혈장 농도값, 투여 요법, AUC, 및 각 동물에 대한 말단 소실 위상률 상수(K_el)로 추정했다. 최적 라인의 투여 계수(R_sq)가 0.800 미만이거나, 무한대까지 AUC의 추정이 총 영역의 20%를 초과하였음을 나타낸 경우, K_el의 결정에 의존하는 파라미터는 보고하지 않았다.

연구를 실행하는 동안에 얻은 적절한 수치 데이터에 대해 마이크로소프트 엑셀, 2000/2003에서 기술통계학(평균 및 표준편차)의 계산을 실시했다.

표 5와 6에 나타낸 바와 같이, 메토트렉세이트는 제 1일 및 제 8일의 투여 전에 수집한 몇개의 샘플에서 정량 하한선 이상이었다: 수컷번호 S5196559(바늘/주사기, 제 8일, 0.558 ng/㎖); 수컷번호 S5196206(바늘/주사기, 제 8일, 0.222 ng/㎖); 및 암컷번호 S5195684(바늘/주사기, 제 8일, 3.19 ng/㎖). 고농도의 메토트렉세이트를 함유하는 이전의 샘플로부터, 계기의 이월 탓이라고 보았다. 메토트렉세이트는 오토인젝터로 주사 후(제 1일), 수컷번호 S5196273 및 S5196206으로부터의 24h 샘플을 제외하고, 모든 투여 후 샘플에서 정량화할 수 있었다.

<오토인젝터 또는 주사기로 메토트렉세이트의 피하 주사 이후 괴팅겐 미니돼지 혈장 내 메토트렉세이트의 농도>

BQL=정량 한계 미만(BQL 0.200ng/㎖). BQL 농도는 평균 계산을 위해 제로의 값으로 상정했다.

n a=적용 불가능함.

<오토인젝터 또는 주사기로 메토트렉세이트의 피하 주사 이후 괴팅겐 미니돼지 혈장 내 메토트렉세이트의 농도>

BQL=정량 한계 미만(BQL 0.200ng/㎖). BQL 농도는 평균 계산을 위해 제로의 값으로 상정했다.

n a=적용 불가능함.

표 7, 도 12, 도 13, 및 도 14에 나타낸 바와 같이, 메토트렉세이트의 최대 혈장 농도는 대체로 양 장치 모두 최초 수집 시점(0.25h)에서 관찰되었다. 메토트렉세이트 농도는 분명한 이중지수(biexponential) 방식으로 감소했다. 추정가능한 시점에, 메토트렉세이트의 말단 소실 반감기는 1.81 내지 4.90 시간의 범위였다.

<오토인젝터 또는 주사기로 메토트렉세이트의 피하 주사 이후 괴팅겐 미니돼지 혈장 내 메토트렉세이트의 약물동태 파라미터>

a: T_max에 대해 보고된 중앙값

b: AUC(O-inf)가 20% 이상이었거나 R_sq가 0.800이었기 때문에 값이 보고되지 않음. 계산하지 않음.

표 7, 표 8, 도 14 및 도 15에 나타낸 바와 같이, 오토인젝터 또는 바늘/주사기 중 어느 하나로 얻은 노출은 매우 유사했다.

표 7, 도 13 및 도 14에 나타낸 바와 같이, 특히 바늘/주사기 투여를 통해서 수컷에서 노출이 더욱 커지는 아주 적은 경향이 관찰되긴 하였으나, 수컷과 암컷 간의 노출에 있어서 두드러진 차이는 없었다.

요약하면, 혈장 내 메토트렉세이트의 약물동태는 오토인젝터 장치 또는 바늘/주사기 중 어느 하나로 12.5㎎를 피하 주사한 후에, 수컷과 암컷 괴팅겐 미니돼지에서 특징이 나타났다. 메토트렉세이트의 최대 농도는 일회분 투여 후 대체로 곧바로(0.25h) 관찰되었으며, 이후에는 이중지수 방식으로 감소했다. 메토트렉세이트의 말단 소실 반감기는 1.81 내지 4.90 시간의 범위였다. 오토인젝터 또는 바늘/주사기중 어느 하나로 얻은 노출은 비슷했다. PK 파라미터에서 두드러진 성별의 차이는 없었다.

실시예 2

본 발명의 오토인젝터와 2개의 공지된 통상의 오토인젝터인 Enbrel(등록상표) SureClik^TM 오토인젝터(Immunex 코포레이션, Thousand Oasks, CA, 미국) 및 HUMIRA(등록상표) 펜(Abbott 래버러터리즈, Abbott Park, IL, 미국) 모두 간의 주사 비교를 실시하여, 스프링력과 0.68-1.0 ㎖의 범위로 주사용액을 완전 전달하는데 요하는 시간 모두를 기술 및 비교했다.

본 테스트를 위해 대조 물품을 주사했다. 2개의 공지된 오토인젝터에 대한 결과를 평균했다. 비교 결과를 도 16에 나타낸다. 도 16에 나타낸 바와 같이, 공지된 오토인젝터에 대한 주사액의 완전 전달을 위해 필요한 시간은 10초인 반면, 본 발명의 오토인젝터로 주사액을 완전 전달하는데 필요한 시간은 단 3초이다. 그러므로, 공지된 오토인젝터의 사용자는 완전한 주사를 맞기 위해서 총 10초 동안 주사 부위에 그들의 오토인젝터를 유지하고 있어야 한다. 반면에, 본 발명의 자동인젝터의 사용자는 주사 부위에 오토인젝터를 3초만 유지하면 된다.

또한, 도 16에 도시한 바와 같이, 전체 주사액을 전달하는데 필요한 스프링력은 본 발명의 오토인젝터의 경우 3초에 약 50%까지 감소한다. 이것은 공지된 자동인젝터의 경우 10초에 약 20%미만의 스프링력 감소와는 대조된다.

본원에서 사용한 바와 같이, "약(about)"이란 용어는 해당 수치 및 그 수치의 범위 모두를 말하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 여기서의 모든 수치 범위는 그 범위 내에 있는 각 전체 정수를 포함하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 예시적인 구현예들을 본원에 개시하였지만, 당해 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의해서 다수의 변경 및 다른 구현예들이 고안될 수 있음이 이해될 것이다. 그러므로, 첨부한 특허청구범위는 본 발명의 기술적 사상 및 범위 내에 포함되는 그러한 변경 및 구현예들을 커버하도록 의도되었음이 이해될 것이다.

Claims (13)

1. 약 7.5 mg/ml ~ 약 150 mg/ml 농도의 메토트렉세이트 약 0.02 ml ~ 약 4.0 ml;
   상기 메토트렉세이트를 수용하도록 구성된 용기;
   상기 용기에 결합되며, 메토트렉세이트를 환자에 피하 전달하도록 구성된 주사 출구 부재;
   상기 용기에 결합되며, 상기 메토트렉세이트를 주사하기 위해 상기 출구 부재를 통하여 상기 용기로부터 상기 메토트렉세이트를 발사하도록 구성된 발사 기구;
   상기 발사 기구에 결합되며, 상기 발사 기구에 동력을 제공하고 상기 메토트렉세이트를 상기 주사 출구 부재로부터 약 5초 미만 내에 주사하도록 구성된 에너지원; 및
   상기 발사 기구에 결합되어 상기 발사 기구를 작동시키도록 구성된 방아쇠 기구를 포함하는 동력식 인젝터(powered injector)를 포함하며,
   상기 인젝터는
   (a) 위험 약제 주사 장치로 환자에게 메토트렉세이트를 투여하였을 때 환자 혈장에서 메토트렉세이트의 최대 농도("Cmax");
   (b) 위험 약제 주사 장치로 환자에게 메토트렉세이트를 투여하였을 때 환자 혈장에서 메토트렉세이트의 최대 농도에 이르는 시간("Tmax"); 및
   (c) 위험 약제 주사 장치로 환자에게 메토트렉세이트를 투여하였을 때 환자 혈장에서 메토트렉세이트 농도 곡선의 하면적("AUC");
   중 하나 이상의 신뢰구간이 수동 시린지에 의해 전달되는 같은 투여량의 메토트렉세이트에 대해 측정된 신뢰구간의 약 80% 내지 약 125% 사이인 범위에서, 주사 출구 부재로부터 상기 메토트렉세이트를 분출하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 위험 약제 주사 장치.
2. 제1항에 있어서,
   상기 동력식 인젝터는 분사식 인젝터인 위험 약제 주사 장치.
3. 제2항에 있어서,
   상기 분사식 인젝터는 바늘 장착 인젝터인 위험 약제 주사 장치.
4. 제1항에 있어서,
   상기 동력식 인젝터는 약 0.5 ml/초 이상의 유속으로 메토트렉세이트를 주사하도록 구성되는 위험 약제 주사 장치.
5. 제1항에 있어서,
   상기 에너지원은 스프링을 포함하는 위험 약제 주사 장치.
6. 제1항에 있어서,
   상기 에너지원은 상기 용기 내에 약 80 p.s.i. 이상의 압력을 생성하도록 구성되는 위험 약제 주사 장치.
7. 제1항에 있어서,
   상기 동력식 인젝터는 사용자가 인젝터를 다룰 수 있게 구성된 외부 하우징 부재를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위험 약제 주사 장치.
8. 제7항에 있어서,
   상기 인젝터는 상기 외부 하우징 선단에 배치되는 안전 부재를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위험 약제 주사 장치.
9. 제8항에 있어서,
   상기 안전 부재는 상기 외부 하우징 선단에 제거 가능하게 부착된 것을 특징으로 하는 위험 약제 주사 장치.
10. 제9항에 있어서,
    상기 안전 부재는 상기 안전 부재와 상기 외부 하우징 사이에 가압 조립(press-fit)을 형성하도록 상기 외부 하우징에 형성된 정합 개구(matching opening)를 통하여 연장되는 복수의 탭(tabs)에 의하여 상기 외부 하우징 선단에 제거 가능하게 부착되는 것을 특징으로 하는 위험 약제 주사 장치.
11. 제1항에 있어서,
    상기 용기에 결합된 주사 출구 부재 및 상기 용기는 시린지를 포함하는 것을 특징으로 하는 위험 약제 주사 장치.
12. 제11항에 있어서,
    상기 동력식 인젝터는 상기 발사 기구 작동의 결과인 시린지 움직임을 최소화하기 위하여 시린지 벽의 외부에 인접하도록 구성되는 구멍 부분을 포함하는 시린지 슬리브를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위험 약제 주사 장치.
13. 제3항에 있어서,
    상기 바늘 장착 인젝터는 26게이지 및 그 이상의 게이지 수치로부터 선택되는 게이지 수치를 갖는 주사 보조 바늘을 포함하는 것을 특징으로 하는 위험 약제 주사 장치.

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