KR20150084808A - 신규의 알파4베타7 펩티드 이량체 길항물질 - Google Patents

신규의 알파4베타7 펩티드 이량체 길항물질 Download PDF

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아쇼크 반다리
디네시 브이. 파텔
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프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 생체내에서 α4β7의 점막 단백질세포 부착 분자(MAdCAM)에의 결합을 억제하고 α4β1 결합에 대해 높은 선택성을 나타내는 다이설파이드-풍부 이량체 분자에 관한 것이다.

Description

신규의 알파4베타7 펩티드 이량체 길항물질{NOVEL α4β7 PEPTIDE DIMER ANTAGONISTS}
본 발명은 인테그린 결합에 의해 발생하거나 악화되는 병의 치료에 유용한 활성을 갖는 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물을 사용하는 치료 방법, 및 인테그린 결합의 차단 또는 붕괴 방법에 관한 것이다.
인테그린은 세포 부착 및 이동에서부터 유전자 조절에 이르는 범위의 다양한 세포 과정들에 관련된, 비공유적으로 결합된 α/β 이종이량체성 세포 표면 수용체이다(Dubree, et al., Selective α4β7 Integrin Antagonist and Their Potential as Antiinflammatory Agents, J. Med . Chem . 2002, 45, 3451-3457). 인테그린의 차등 발현은 세포의 부착 성질을 조절할 수 있으며, 이는 상이한 백혈구 집단들이 상이한 염증 신호에 반응하여 특정한 기관으로 모이게 한다. 인테그린-매개된 부착 과정은 억제시키지 않고 두면, 만성 염증 및 자가면역 질병에 이르게 될 수 있다.
α4 인테그린들인 α4β1 및 α4β7은 위장관 전체를 통한 림프구 이동에 필수적인 역할을 한다. 상기 인테그린들은 B 및 T 림프구를 포함하여 대부분의 백혈구상에서 발현되며, 여기에서 이들은 그들 각각의 1차 리간드인 혈관 세포 부착 분자(VCAM), 및 점막 단백질 세포 부착 분자(MAdCAM) 각각에의 결합을 통해 세포 부착을 매개한다. 상기 단백질들은 VCAM이 α4β1 및 보다 적은 정도로 α4β7 모두에 결합하는 반면, MAdCAM은 α4β7에 고도로 특이성이라는 점에서 결합 특이성이 상이하다. 상기 β7 서브유닛은 상기 α4 서브유닛과 짝을 이루는 외에, 또한 αE 서브유닛과 이종이량체성 복합체를 형성하여 αEβ7을 형성하며, 이는 주로 장, 폐 및 비뇨생식관에서 상피내 림프구(IEL) 상에서 발현된다. αEβ7은 또한 장에서 수지상세포 상에서 발현된다. 상기 αEβ7 이종이량체는 상피세포 상의 E-카데린에 결합한다. 상기 IEL 세포는 상기 상피 구획내에서 면역 감시 기전을 제공하는 것으로 생각된다. 따라서, αEβ7 및 α4β7을 함께 차단하는 것은 장의 염증 상태를 치료하는데 유용한 방법일 수 있다.
특정한 인테그린-리간드 상호작용의 억제제들이 다양한 자가면역 질병의 치료에 소염제로서 유효한 것으로 나타났다. 예를 들어, α4β7에 높은 결합 친화성을 나타내는 단클론 항체는 위장 자가염증/자가면역 질병, 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염에 치료학적 이점을 나타내었다(Id). 그러나, 상기 요법은 α4β1 인테그린-리간드 상호작용을 방해하며, 이에 의해 환자에게 위험한 부작용을 생성시켰다. 소분자 길항물질을 사용하는 요법들은 동물 모델에서 유사한 부작용들을 나타내었으며, 이에 의해 이들 기법의 추가적인 개발이 방해를 받았다.
따라서, 당해 분야에서는 다양한 위장 자가면역 질병에 대한 요법으로서, α4β7 인테그린에 대한 높은 친화성 및 α4β1 인테그린에 대한 높은 선택성을 갖는 인테그린 길항물질 분자가 필요하다.
상기와 같은 인테그린 길항물질 분자를 본 발명에서 개시한다.
본 발명은 현재의 기술 수준에 응답하여, 특히 α4β7에 대해 선택성인 현재 입수 가능한 인테그린 길항물질에 의해 아직 완전히 해결되지 못한 당해 분야의 문제 및 요구에 응답하여 개발되었다. 따라서, 본 발명은 소염제 및/또는 면역억제제로서 사용하기 위한 α4β7 길항물질 이량체 펩티드를 제공한다. 더욱이, 본 발명은 MAdCAM을 발현하는 조직에 대한 α4β7의 생물학적 기능과 관련된 병을 치료하는데 사용하기 위한 α4β7 길항물질 이량체 펩티드를 제공한다.
본 발명은 인테그린 길항물질 활성을 나타내는 새로운 부류의 펩티드 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α4β7 인테그린에 대해 높은 특이성을 나타내는 새로운 부류의 펩티드 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 결합 부분을 통해 C- 또는 N-말단에 의해 함께 결합된 2쌍의 서브유닛을 포함한다. 본 발명의 각 서브유닛은 환화된 구조를 형성하도록 가교될 수 있는 2 개의 천연 또는 비천연 아미노산을 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이량체화된 펩티드를 포함하며, 상기 이량체의 각 서브유닛은 다이설파이드 염 가교, 아미드 결합, 및 등가의 결합 중 적어도 하나를 통해 환화된 구조를 형성한다. 이러한 특징은 치료제로서 경구로 투여될 때 상기 화합물에 증가된 안정성을 제공한다. 상기 특징은 또한 환화되지 않은 유사체에 비해 증가된 특이성 및 효능을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 2개의 결합된 서브유닛을 포함하는 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15 (서열번호 1)
상기에서,
화학식 I은 본 발명에 따라 이량체 분자를 형성하도록 결합되는 동종- 또는 단량체이고,
Xaa1은 존재하지 않거나, Xaa1은 적합한 링커 부분(linker moiety)이거나, 또는 Xaa1은 수소, Ac-, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 적합한 등배전자체(isostere) 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa2는 존재하지 않거나, Xaa2는 Ac-이거나, Xaa2는 NH2이거나, Xaa2는 적합한 링커 부분이거나, 또는 Xaa2는 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 적합한 등배전자체 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa3은 존재하지 않거나, Xaa3은 Ac-이거나, Xaa3은 NH2이거나, Xaa3은 적합한 링커 부분이거나, 또는 Xaa3은 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met 및 Thr, 적합한 등배전자체 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa4는 Cys, Pen, Asp, Glu, hGlu, β-Asp, β-Glu, Lys, 호모-Lys(homo-Lys), Orn, Dap, Dab, 적합한 등배전자체 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa5는 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 호모-Arg, Dap, Dab, N-Me-Arg, Arg-(Me)sym, Arg-(Me)asym, 4-Guan, Cit, Cav, 및 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa6은 Ser, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, 및 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa7은 Asp, N-Me-Asp 및 Asp에 대해 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa8은 Thr, Gln, Ser, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tye, Trp, Met, 및 N-Me-Thr을 포함한 N-메틸 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; ; Xaa9는 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Asn, Glu, Val, 호모-Leu, n-부틸 Ala, n-펜틸 Ala, n-헥실 Ala, N-Me-Leu, 및 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa10은 Cys, Asp, Pen, Lys, 호모-Lys, Orn, Glu, β-Asp, β-GluDap, 및 Dab로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa11은 Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, CONH2,COOH, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1Nal, 2Nal, hPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, 다이하이드로-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab Bip, Ala(3,3다이페닐), 바이페닐-Ala, 방향족 고리 치환된 Phe, 방향족 고리 치환된 Trp, 방향족 고리 치환된 His, 헤테로 방향족 아미노산, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, 및 상응하는 D-아미노산 및 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa12는 존재하지 않거나, Xaa12는 적합한 링커 부분이거나, 또는 Xaa12는 Glu, 아미드, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, 적합한 등배전자체 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa13은 존재하지 않거나, Xaa13은 Ac이거나, Xaa13은 적합한 링커 부분이거나, 또는 Xaa13은 Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Glu, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, 적합한 등배전자체, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa14는 존재하지 않거나, Xaa14는 적합한 링커 부분이거나, 또는 Xaa14는 천연 아미노산, COOH, CONH2, 적합한 등배전자체 치환체, 상응하는 D-아미노산, 및 상응하는 N-메틸 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; Xaa15는 본 발명에 정의된 바와 같은 적합한 링커 부분이고, 여기에서 Xaa15는 DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산(IDA-Isovaleric acid), 트라이아진(Triazine), 트라이아진-Boc(Triazine-Boc), 트라이플루오로부티르산(Trifluorobutyric acid), 2-Me-트라이플루오로부티르산(2-Me-trifluorobutyric acid), 트라이플루오로펜탄산(Trifluoropentanoic acid), 아이소프탈산(Isophthalic acid), 1,3-페닐렌다이아세트산(1,3-phenylenediacetic acid), 1,4-페닐렌다이아세트산(1,4-phenylenediacetic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아젤라산(Azelaic acid), 피멜산(Pimelic acid), 및 도데칸디오산(Dodecanedioic acid)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 화학식 I은 DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산, 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 글루타르산, 아젤라산, 피멜산, 도데칸디오산, 적합한 지방족 화합물, 적합한 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 40,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적합한 C- 또는 N-말단 링커에 의해 결합된 2개의 서브유닛으로부터 형성된 이량체를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명에 개시된 C- 및 N-말단 링커 부분이 적합한 비제한적인 예이고 본 발명이 임의의 적합한 링커 부분을 포함할 수도 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명의 일부 실시태양은 서열번호 1 내지 136에 의해 나타내는 펩티드 분자들 중에서 선택된 2개의 단량체 서브유닛으로 구성된 동종- 또는 이종이량체 분자를 포함하며, 여기에서 상기 각 단량체의 C- 또는 N-말단은 인테그린 길항물질 활성을 갖는 이량체 분자를 제공하기에 적합한 임의의 링커 부분에 의해 결합된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는, 인테그린-길항물질 요법이 필요환 환자를 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 더욱 또 다른 태양은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 α4β7 인테그린에 대해 높은 선택성을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는, α4β7-특이성 길항물질 요법이 필요한 환자를 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 더욱 또 다른 태양은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 α4β1 인테그린에 비해 α4β7에 대해 높은 선택성을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는, α4β7-특이성 길항물질 요법이 필요한 환자를 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 더욱 또 다른 태양은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 αEβ7 인테그린에 비해 α4β7에 대해 높은 선택성을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는, α4β7-특이성 길항물질 요법이 필요한 환자를 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 더욱 또 다른 태양은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 αEβ7 인테그린에 비해 α4β7에 대해 낮은 선택성을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함하는, α4β7-특이성 길항물질 요법이 필요한 환자를 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 더욱 또 다른 태양은 인테그린-길항물질 요법이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 더욱 또 다른 태양은 궤양성 대장염, 크론병, 셀리악병(비열대성 스프루), 혈청음성 관절병증과 관련된 장병증, 미세 대장염 또는 교원성 대장염, 호산구성 위장염, 방사선- 또는 화학-요법, 또는 직장결장절제술 및 회장문합술후 발생하는 맹낭염, 및 다양한 형태의 위장암으로부터의 질병의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 병은 췌장염, 인슐린-의존성 당뇨병, 유선염, 담낭염, 담관염, 담도주위염, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식 또는 이식편대 숙주병이다. 또한, 상기 화합물은 현재 이용 가능한 요법들, 의료 시술들, 및 치료제들과 함께 사용시 상기 질병들의 예방 또는 역전에 유용할 수 있다.
더욱 또 다른 태양에서, 본 발명은 비-침습적인 진단 시술을 위한 생체내 이미징제(imaging agent)로서 사용하기 위해 킬레이트 그룹 및 검출 가능한 표지 중 적어도 하나로 추가로 표지되는 화학식 I의 경구 안정성 화합물을 투여함을 포함하는, 질병의 가시화 및 진단을 위한 진단 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 인용된 및 다른 특징들 및 이점들을 획득하는 방식이 쉽게 이해되도록, 상기에 간단히 개시한 본 발명을 첨부된 도면에 예시된 그의 특정한 실시태양들을 참조하여 보다 구체적으로 설명하게 될 것이다. 이들 도면이 단지 본 발명의 전형적인 실시태양들을 묘사하며 따라서 본 발명의 범위에 대한 제한인 것으로 간주되어서는 안 됨을 이해하면서, 본 발명을 첨부된 도면의 사용을 통해 추가적으로 한정하고 상세하게 개시하고 설명할 것이며, 도면에서:
도 1은 C 및 N-말단 이량체화를 도시하는 개략도이다.
도 2는 서열번호 58에 따른 한 쌍의 인테그린 길항물질 단량체 서브유닛을 도시하는 개략도이며, 여기에서 상기 서브유닛들은 본 발명의 전형적인 실시태양에 따라 정렬되고 DIG 링커에 의해 그들 각각의 C-말단에서 결합된다.
도 3은 본 발명의 다양한 전형적인 실시태양에 따른 서열번호 39, 57, 82, 102 및 121에 의해 나타내는 인테그린 길항물질 동종이량체 분자에 대한 안정성 데이터를 설명하는 차트이다.
도 4는 본 발명의 다양한 실시태양의 전형적인 선택에 따른 서열번호 71, 49, 63, 59, 61, 63, 65, 66 및 83에 의해 나타내는 인테그린 길항물질 단량체 및 동종이량체 분자에 대한 효능 및 선택성을 설명하는 차트이다.
서열 목록
첨부된 서열 목록에 나열된 아미노산 서열들을 37 C.F.R. 1.822에서 정의된 바와 같이, 아미노산들에 대한 3문자 암호를 사용하여 나타낸다. 오직 단량체 서브유닛 서열들만을 나타내지만, 상기 단량체 서브유닛들은 본 발명의 교시에 따라, 도 1 및 2에 일반적으로 도시된 바와 같이, 이량체화되어 펩티드 이량체 분자를 형성하는 것으로 이해한다. 상기 단량체 서브유닛들은 본 발명에 정의된 바와 같이, 적합한 링커 부분에 의해 이량체화될 수 있다. 상기 단량체 서브유닛들 중 일부는 둘 다 유리 아민을 포함하는 C- 및 N-말단을 갖는 것으로 도시된다. 따라서, 사용자는 상기 단량체 서브유닛을 상기 C- 또는 N-말단 유리 아민이 제거되도록 변형시켜야 하며, 이에 의해 남아있는 유리 아민에서 이량체화가 허용된다. 따라서, 상기 단량체 서브유닛 중 일부는 유리 카복시 말단 및 유리 아미노 말단을 모두 포함하며, 이때 사용자는 상기 서브유닛을 목적하는 말단에서 이량체화를 성취하도록 선택적으로 변형시킬 수 있다. 따라서, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 단량체 서브유닛을 목적하는 이량체화를 위해 단일의 특정한 아민을 성취하도록 선택적으로 변형시킬 수 있음을 알 것이다.
또한, 본 발명에 개시된 단량체 서브유닛의 C-말단 잔기는 달리 나타내지 않는 한 아미드인 것으로 이해한다. 더욱이, 상기 C-말단에서의 이량체화는 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이, 아민 작용기를 갖는 측쇄를 갖는 적합한 아미노산을 사용함으로써 촉진되는 것으로 이해한다. N-말단 잔기에 관하여, 이량체화는 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이, 말단 잔기의 유리 아민을 통해 성취되거나, 또는 유리 아민을 갖는 적합한 아미노산 측쇄를 사용함으로써 성취될 수 있다.
첨부되는 서열 목록에서:
서열번호 1은 화학식 I의 이량체 화합물의 단량체 서브유닛을 나타낸다.
서열번호 2는 화학식 II의 이량체 화합물의 단량체 서브유닛을 나타낸다.
서열번호 3-38, 49, 57-71, 76-117 및 124-136은 본 발명에 따른 다양한 이량체 화합물을 형성하도록 이량체화되는 단량체 서브유닛들의 아미노산 서열을 나타내며, 여기에서 이들 서열은 N-메틸화된 아르기닌으로 치환되었다.
서열번호 39-44, 58-65, 67-71, 74-76, 82, 83, 85, 86, 100-114, 및 116-136은 본 발명에 따른 다양한 이량체 화합물을 형성하도록 그들의 각 C-말단에서 이량체화되는 단량체 서브유닛들의 아미노산 서열을 나타낸다.
서열번호: 45-57, 66, 72-73, 77-81, 84, 87-99 및 115는 본 발명에 따른 다양한 이량체 화합물을 형성하도록 그들의 각 N-말단에서 이량체화되는 단량체 서브유닛들의 아미노산 서열을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "하나의", "및" 및 "상기"는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기의 용어들은 지시된 의미들을 갖는다:
"펩티드"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 펩티드 결합에 의해 함께 결합되는 2개 이상의 아미노산의 서열을 광범위하게 지칭한다. 상기 용어가 특정 길이의 아미노산들의 중합체를 의미하지도 않고, 폴리펩티드가 재조합 기법, 화학 또는 효소 합성을 사용하여 생성되는지 혹은 천연인지를 암시하거나 구분하고자 하는 것도 아님은 물론이다.
"DRP"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 다이설파이드 풍부 펩티드를 지칭한다.
"이량체"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 2개 이상의 서브유닛을 포함하는 펩티드를 광범위하게 지칭하며, 여기에서 상기 서브유닛들은 그들의 C- 또는 N-말단에서 결합되는 DRP이다. 본 발명의 이량체는 동종이량체 및 이종이량체를 포함할 수 있으며 인테그린 길항물질로서 작용할 수 있다.
"L-아미노산"이란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 펩티드의 "L" 이성체 형태를 지칭하며, 환언하면 "D-아미노산"이란 용어는 펩티드의 "D" 이성체 형태를 지칭한다. 본 발명에 개시된 아미노산 잔기는 "L" 이성체 형태인 것이 바람직하나, "D" 이성체 형태의 잔기들을, 목적하는 작용이 상기 펩티드에 의해 유지되는 한, 임의의 L-아미노산 잔기 대신 치환시킬 수 있다.
"NH2"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 폴리펩티드의 아미노 말단에 존재하는 유리 아미노기를 지칭한다. "OH"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 펩티드의 카복시 말단에 존재하는 유리 카복시기를 지칭한다. 더욱이, "Ac"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 폴리펩티드의 C- 또는 N-말단의 아실화를 통한 아세틸 보호를 지칭한다.
"카복시"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, -CO2H를 지칭한다.
"등배전자체 치환체"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 명시된 아미노산과 유사한 화학적 및/또는 구조적 성질을 갖는 임의의 아미노산 또는 다른 유사체 부분을 지칭한다.
"환화된"이란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 폴리펩티드 분자의 한 부분이 상기 폴리펩티드 분자의 또 다른 부분에 결합되어, 예를 들어 다이설파이드 가교 또는 다른 유사한 결합을 형성함으로써 폐쇄된 고리를 형성하게 되는 반응을 지칭한다.
"서브유닛"이란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, C- 또는 N-말단에서 결합되어 이량체 펩티드 조성물을 형성하는 한 쌍의 폴리펩티드 단량체 중 하나를 지칭한다.
"이량체"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 말단 결합 및/또는 말단 링커에 의해 결합된 2개의 구조적으로 유사한 단량체들로 이루어지는 화학적 존재를 지칭한다.
"링커"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 다수의 DRP 단량체 서브유닛들을 함께 결합시켜 이량체를 형성시킬 수 있는 화학 구조물을 광범위하게 지칭한다.
"수용체"란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 특정한 화학 그룹 또는 분자에 대해 친화성을 갖는 세포 표면상의 또는 세포 내부중의 분자들의 화학 그룹을 지칭한다. 이량체 펩티드와 표적화된 인테그린간의 결합은 유용한 진단 도구를 제공할 수 있다.
"인테그린-관련된 질병"이란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 인테그린 결합의 결과로서 나타나고 인테그린 길항물질의 투여를 통해 치료될 수 있는 적응증을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 본 발명에 사용되는 바와 같이, 수 또는 오일-용해성 또는 분산성이고 과도한 독성, 자극, 및 알러지 반응 없이 질병의 치료에 적합하고; 타당한 이익/위험비에 적합하며 목적하는 용도에 유효한 본 발명 화합물의 염 또는 쯔비터이온성 형태를 나타낸다. 상기 염을 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 또는 아미노기와 적합한 산을 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 전형적인 산부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 다이글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말리에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 중 아미노기를 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 펜에틸 브로마이드로 4차화할 수 있다. 치료학적으로 허용 가능한 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예를 들어 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
모든 펩티드 서열을 일반적으로 허용되는 규약에 따라 작성하며, 이때 α-N-말단 아미노산 잔기는 왼쪽에, α-C-말단은 오른쪽에 나타낸다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "α-N-말단"이란 용어는 펩티드 중 아미노산의 유리 α-아미노기를 지칭하며, "α-C-말단"이란 용어는 펩티드 중 아미노산의 유리 α-카복실산 말단을 지칭한다.
대부분의 경우에, 본 발명에 사용되는 천연 및 비-천연 아미노아실 잔기에 대한 명칭은 문헌["Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), (1975)]에 설명된 바와 같이 유기화학 명명법에 대한 IUPAC 위원회 및 생화학적 명명법에 대한 IUPAC-IUB 위원회에 의해 제안된 명명 규약에 따른다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 아미노산 및 아미노아실 잔기의 명칭 및 약어들이 상기 제안과 상이한 정도는 독자에게 명료하게 될 것이다. 본 발명의 개시에 유용한 일부 약어들을 하기 표 1에 정의한다.
약어 정의
DIG 다이글리콜산(링커)
Dap 다이아미노프로피온산
Dab 다이아미노부티르산
Pen 페니실라민
Sar 사르코신
Cit 시트롤린
Cav 카바닌
4-Guan 4-구아니딘-페닐알라닌
N-Me-Arg N-메틸-아르기닌
Ac- 아세틸
2-Nal 2-나프틸알라닌
1-Nal 1-나프틸알라닌
Bip 바이페닐알라닌
O-Me-Tyr 타이리신 (O-메토시)
N-Me-Lys N-메틸-리신
N-Me-Lys (Ac) N-e-아세틸-D-리신
Ala (3,3 다이페닐) 3,3 다이페닐 알라닌
NH2 유리 아민
CONH2 아미드
COOH 산
Phe (4-F) 4-플루오로-페닐라닌
PEG13 13 폴리에틸렌 글리콜 단위를 갖는 이작용성 PEG 링커
PEG25 25 폴리에틸렌 글리콜 단위를 갖는 이작용성 PEG 링커
PEG1K 1000 Da의 폴리에틸렌 글리콜 분자량을 갖는 이작용성 PEG 링커
PEG2K 2000 Da의 폴리에틸렌 글리콜 분자량을 갖는 이작용성 PEG 링커
PEG3.4K 3400 Da의 폴리에틸렌 글리콜 분자량을 갖는 이작용성 PEG 링커
PEG5K 5000 Da의 폴리에틸렌 글리콜 분자량을 갖는 이작용성 PEG 링커
IDA (Affymax) β-Ala-이미노다이아세트산(링커)
IDA-Palm β-Ala (팔리틸)-이미노다이아세트산
hPhe 호모 페닐알라닌
Ahx 아미노헥산산
DIG-OH 글리콜 일산
트라이아진 아미노 프로필 트라이아진 이산(링커)
Boc-트라이아진 Boc-트라이아진 이산(링커)
트라이플루오로부티르산 4,4,4-트라이플루오로부티르산으로 아실화된
2-메틸-트라이플루오로부티르산 2-메티-4,4,4-부티르산으로 아실화된
트라이플루오로펜탄산 5,5,5-트라이플루오로펜트산으로 아실화된
1,4- 페닐렌다이아세트산 파라- 페닐렌다이아세트산(링커)
1,3 - 페닐렌다이아세트산 메타 - 페닐렌다이아세트산(링커)
본 발명은 일반적으로 인테그린 길항물질 활성을 갖는 것으로 나타난 DRP에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 각각이 다이설파이드 결합을 통해 환화된 구조를 형성하는 이종- 또는 동종-단량체 서브유닛을 포함하는 다양한 펩티드 이량체에 관한 것이다. 상기 단량체 서브유닛들은 도 1에 도시된 바와 같이 그들의 C- 또는 N-말단에서 결합한다. 각 서브유닛의 환화된 구조는 하기에 논의되는 바와 같이 이량체 분자의 효능 및 선택성을 증가시키는 것으로 나타났다. 상기 환화된 구조의 비제한적인, 전형적인 예시를 도 2에 나타낸다.
본 발명의 링커 부분은 본 발명의 교시에 모순되지 않는 임의의 구조, 길이 및/또는 크기를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시태양에서, 링커 부분은 DIG, PEG4, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, Boc-IDA, 글루타르산, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 1,2-페닐렌다이아세트산, 트라이아진, Boc-트라이아진, 적합한 지방족 화합물, 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 40,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기재 링커로 이루어진 비제한적인 그룹 중에서 선택된다. 적합한 링커 부분의 비제한적인 예를 표 2에 제공한다.
약어 설명 구조
DIG 다이글리콜산,
Figure pct00001
PEG4 4 폴리에틸렌 글리콜 단위를 갖는 이작용성 PEG 링커
Figure pct00002
PEG13 13 폴리에틸렌 글리콜 단위를 갖는 이작용성 PEG 링커
Figure pct00003
PEG25 25 폴리에틸렌 글리콜 단위를 갖는 이작용성 PEG 링커
Figure pct00004
PEG1K 1000 Da의 폴리에틸렌 글리콜 분자량을 갖는 이작용성 PEG 링커 　
PEG2K 2000 Da의 폴리에틸렌 글리콜 분자량을 갖는 이작용성 PEG 링커 　
PEG3.4K 3400 Da의 폴리에틸렌 글리콜 분자량을 갖는 이작용성 PEG 링커 　
PEG5K 5000 Da의 폴리에틸렌 글리콜 분자량을 갖는 이작용성 PEG 링커 　
DIG 다이글리콜산,
Figure pct00005
IDA (Affymax) N-β-Ala-이미노다이아세트산
Figure pct00006
Boc-IDA Boc-β-Ala-이미노다이아세트산
Figure pct00007
GTA 글루타르산
Figure pct00008
PMA 페밀산(Pemilic acid)
Figure pct00009
AZA 아젤라산
Figure pct00010
DDA 도데칸디오산
Figure pct00011
IPA 아이소프탈산
Figure pct00012
1,3-PDA 1,3-페닐렌다이아세트산
Figure pct00013
1,4-PDA 1,4-페닐렌다이아세트산
Figure pct00014
1,2-PDA 1,2-페닐렌다이아세트산
Figure pct00015
트리아진 N-[4,6-비스(β-ala)-1,3,5-트라이아진-2-일]-N-(n-프로필)아민
Figure pct00016
Boc-트리아진 N-[4,6-비스(β-ala)-1,3,5-트라이아진-2-일]-N-(Boc-n-프로필)아민)
Figure pct00017
본 발명은 또한 다양한 아미노산으로 치환된 다양한 DRP를 포함한다. 예를 들어, 일부 펩티드는 Dab, Dap, Pen, Sar, Cit, Cav, 4-Guan, 및 다양한 N-메틸화된 아미노산을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 추가의 치환을 수행하여 유사한 목적하는 결과를 성취할 수 있고 상기와 같은 치환은 본 발명의 교시 및 진의내에 있음을 알 것이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 하기 화학식 I, 화학식 II의 구조를 포함하는 상기 이량체 화합물의 각 서브유닛은 또한 동종- 또는 이종이량체 분자의 서브유닛을 나타내며, 여기에서 각 서브유닛은 9개의 아미노산을 포함한다:
[화학식 I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15
[화학식 II]
Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12 (서열번호 2). 상기 노나펩티드의 N-말단은 화학식 I의 Xaa1, Xaa2 및 Xaa3에 의해 나타낸 바와 같은 1 내지 3개의 적합한 그룹에 의해 변형될 수 있다. 상기 화학식 I의 Xaa13, Xaa14 및 Xaa15 그룹은 상기 펩티드의 C-말단을 변형시키기에 적합한 1 내지 3개의 그룹을 나타낸다.
일부 실시태양에서, Xaa1, Xaa2 및 Xaa3은 존재하지 않는다. 다른 실시태양에서, Xaa1은 존재하지 않고, Xaa2 및 Xaa3은 상기 노나펩티드의 N-말단을 변형시키기에 적합한 그룹들을 나타낸다. 추가로, 일부 실시태양에서, Xaa1 및 Xaa2는 존재하지 않고, Xaa3은 상기 노나펩티드 서브유닛의 N-말단을 변형시키기에 적합한 단일 그룹을 나타낸다.
Xaa1은 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 적합한 등배전자체 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기이다. 일부 실시태양에서, Xaa1은 N-말단이고 따라서 Ac 또는 유리 NH2이다. 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa1은 Ser이다. 다른 실시태양에서, Xaa1은 존재하지 않는다. 추가로, 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa1은 DIG, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산, 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 글루타르산, 아젤라산, 피멜산, 도데칸디오산, 적합한 지방족 화합물, 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 20,000 kDa의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기재 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택된 N-말단 링커 부분이다. 본 발명의 범위에서 상기 화합물의 N-말단의 변형에 바람직한 Xaa1 그룹은 유리 NH2, Ac, Lys, dLys이다.
Xaa2는 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, 및 Thr로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기이다. 일부 실시태양에서, Xaa2는 Thr 또는 상응하는 D-아미노산이다. Xaa1이 존재하지 않는 경우, Xaa2는 N-말단이고 따라서 Ac, 유리 NH2, 또는 적합한 링커 부분이다. 추가로, 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa2는 DIG, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산, 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 글루타르산, 아젤라산, 피멜산, 도데칸디오산, 적합한 지방족 화합물, 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 40,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기재 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택된 N-말단 링커 부분이다. 다른 실시태양에서, Xaa2는 존재하지 않는다. 본 발명의 범위에서 상기 화합물의 N-말단의 변형에 바람직한 Xaa2 그룹은 Ac, NH2, Lys, dLys 및 적합한 링커 부분이다.
Xaa3은 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기이다. Xaa1 및 Xaa2가 존재하지 않는 경우, Xaa3은 N-말단이고 따라서 Ac 또는 유리 NH2이다. 추가로, 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa3은 DIG, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산, 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 글루타르산, 아젤라산, 피멜산, 도데칸디오산, 적합한 지방족 화합물, 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 20,000 kDa의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기재 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택된 N-말단 링커 부분이다. 다른 실시태양에서 Xaa3은 존재하지 않는다. 본 발명의 범위에서 상기 화합물의 N-말단의 변형에 바람직한 Xaa3 그룹은 Ac, Lys, dLys, NH2, 및 적합한 링커 부분이다.
일부 실시태양에서, Xaa4는 Cys, Pen, Asp, Glu, hGlu, β-Asp, β-Glu, Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 및 Dab로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기 또는 유사체이다. Xaa10이 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 또는 Dab인 경우, Xaa4에 적합한 그룹은 Asp, Glu, hGlu이다. Xaa10이 Asp, Glu, hGlu인 경우, Xaa4에 적합한 그룹은 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 및 Dab이다. Xaa4 및 Xaa10이 Cys 또는 Pen인 경우, 상기 이량체의 각 서브유닛은 Xaa4와 Xaa10 사이의 다이설파이드 결합을 통해 환화된다. Xaa4가 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 또는 Dab이고 Xaa10이 Asp, Glu, hGlu인 경우, 상기 이량체의 각 서브유닛은 Xaa4와 Xaa10 사이의 아미드 결합을 통해 환화된다. 바람직하게, 하나의 실시태양에서 Xaa4는 Cys이다. 또 다른 실시태양에서, 바람직하게 Xaa4는 Pen이다.
Xaa5는 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 호모-Arg, Dap, Dab, N-Me-Arg, Arg-(Me)sym, Arg-(me)asym, 4-Guan, Cit, Cav, 및 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기 또는 유사체이다. 바람직하게, Xaa5는 N-Me-Arg이다. 또 다른 실시태양에서, 바람직하게 Xaa5는 Arg이다.
Xaa6은 Ser, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, 및 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기 또는 유사체이다. 바람직하게, Xaa6은 Ser, Gly이다.
Xaa7은 Asp, N-Me-Asp, 및 Asp에 대한 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기 또는 유사체이다. 바람직하게, Xaa7은 Asp이다.
Xaa8은 Thr, Gln, Ser, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tye, Trp, Met, 및 N-Me-Thr을 포함한 N-메틸 아미노산 및 Thr에 대한 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기 또는 유사체이다. 바람직하게, Xaa8은 Thr이다.
Xaa9는 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Asn, Glu, Val, 호모-Leu, n-부틸 Ala, n-펜틸 Ala, n-헥실 Ala, N-Me-Leu, 소수성 측쇄를 갖는 아미노산 및 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기 또는 유사체이다. 바람직하게, Xaa9는 Leu이다.
Xaa10은 Cys, Asp, Pen, Lys, 호모-Lys, Orn, GluDap 및 Dab로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기이다. 일부 실시태양에서, Xaa4가 Lys, Dap, Dab, 호모-Lys, 또는 Orn인 경우, Xaa10은 Asp, Glu 및 hGlu로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 다른 실시태양에서, Xaa4가 Asp, Glu 또는 hGlu인 경우 Xaa10은 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 및 Dab로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa10은 Pen이다. Xaa4 및 Xaa10이 모두 Cys 또는 Pen인 경우, 상기 이량체의 각 서브유닛은 Xaa4와 Xaa10 사이의 다이설파이드 결합을 통해 환화된다. Xaa4가 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 또는 Dab이고 Xaa10이 Asp, Glu, 또는 hGlu인 경우, 상기 이량체의 각 서브유닛은 Xaa4와 Xaa10 사이의 아미드 결합을 통해 환화된다. Xaa11이 존재하지 않고 Xaa10이 상기 서브유닛의 C-말단인 경우, Xaa10은 COOH 또는 아미드 CONH2이다. 바람직하게, 하나의 실시태양에서 Xaa10은 Pen이다. 또 다른 실시태양에서, Xaa10은 바람직하게 Cys이다.
Xaa11은 Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, CONH2, COOH, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1Nal, 2Nal, hPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, 다이하이드로-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3다이페닐), 바이페닐-Ala, 방향족 고리 치환된 Phe, 방향족 고리 치환된 Trp, 방향족 고리 치환된 His, 헤테로방향족 아미노산, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, 및 상응하는 D-아미노산 및 적합한 등배전자체 치환체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기이다. Xaa12 및 Xaa13이 존재하지 않고 Xaa11이 상기 서브유닛의 C-말단인 경우, Xaa11은 COOH 또는 CONH2이다. 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa11 및 Xaa12는 존재하지 않는다. Xaa12 및 Xaa13이 존재하지 않는 경우, Xaa11은 DIG, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산, 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 글루타르산, 아젤라산, 피멜산, 도데칸디오산, 적합한 지방족 화합물, 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 40,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기재 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택된 링커 부분이다. 바람직하게, Xaa11은 Trp이다. 다른 실시태양에서 Xaa11은 Lys, dLys 및 N-Me-Lys로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
Xaa12는 Glu, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, 적합한 등배전자체, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기이다. Xaa13 내지 Xaa15가 존재하지 않고 Xaa12가 상기 서브유닛의 C-말단인 경우, Xaa12는 COOH 또는 CONH2이다. 일부 실시태양에서 Xaa12는 존재하지 않는다. 바람직하게 Xaa12는 Lys, dLys, 및 N-Me-Lys로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
Xaa13은 Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Glu, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, 적합한 등배전자체, 및 상응하는 D-아아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기이다. 일부 실시태양에서, Xaa14 및 Xaa15가 존재하지 않는 경우, Xaa12는 C-말단이고 Xaa13은 DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산, 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 글루타르산, 아젤라산, 피멜산, 도데칸디오산, 적합한 지방족 화합물, 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 40,000 kDa의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기재 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택된 링커 부분을 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 이량체 분자는 N-말단 링커를 포함하고, 따라서 Xaa14 및 Xaa15가 존재하지 않는 경우, Xaa13은 C-말단이며 따라서 COOH 또는 CONH2이다. 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa13은 Lys이다. 다른 실시태양에서, Xaa13은 존재하지 않는다. 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa14는 C-말단 링커이다. 상기 C-말단의 변형에 바람직한 Xaa13 그룹은 유리 NH2, COOH, CONH2 및 적합한 링커 부분이다.
Xaa14는 천연 아미노산, COOH, CONH2, 적합한 등배전자체 치환체, 상응하는 D-아미노산 및 상응하는 N-메틸 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노 아실 잔기이다. 일부 실시태양에서, Xaa15가 존재하지 않는 경우, Xaa13은 C-말단이고 Xaa14는 DIG, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산, 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 글루타르산, 아젤라산, 피멜산, 도데칸디오산, 적합한 지방족 화합물, 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 40,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기재 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택된 링커 부분을 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 이량체 분자는 N-말단 링커를 포함하고, 따라서 Xaa15가 존재하지 않는 경우, Xaa14는 C-말단이며 따라서 COOH 또는 CONH2이다. 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa14는 존재하지 않는다. 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa14는 C-말단 링커이다. 상기 C-말단의 변형에 바람직한 Xaa14 그룹은 COOH, CONH2 또는 적합한 링커 부분이다.
Xaa15는 DIG, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산, 트라이아진, 트라이아진-Boc, 아이소프탈산, 1,3-페닐렌다이아세트산, 1,4-페닐렌다이아세트산, 글루타르산, 아젤라산, 피멜산, 도데칸디오산, 적합한 지방족 화합물, 적합한 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 40,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 기재 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택된 링커 부분이다. 적어도 하나의 실시태양에서, Xaa15는 존재하지 않는다. 바람직하게 Xaa15는 DIG이다.
본 발명의 일부 실시태양은 DRP 동종이량체 또는 이종이량체 분자를 추가로 포함하며, 여기에서 상기 이량체 분자의 각 서브유닛은 서열번호 1-136 중 적어도 하나에 의해 나타내는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시태양은 DRP 동종이량체 또는 이종이량체 분자를 포함하며, 여기에서 상기 이량체 분자의 각 서브유닛은 서열번호 1-38, 49, 57-71, 75-117 및 124-136 중 적어도 하나에 의해 나타내는 바와 같은, N-메틸화된 아르기닌 잔기를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 일부 실시태양은 DRP 동종이량체 또는 이종이량체 분자를 포함하며, 여기에서 상기 이량체 분자의 각 서브유닛은 서열번호 1-136 중 적어도 하나에 의해 나타내는 바와 같이, 다이설파이드 결합을 통해 환화된다. 다른 실시태양에서, 이량체 분자의 각 서브유닛이 서열번호 1 및 2 중 적어도 하나에 의해 나타내는 바와 같이 아미드 결합을 통해 환화되고, Xaa4 및 Xaa10이 Lys, 호모-Lys, Orn Dap 또는 Dab, Asp, Glu 및 hGlu로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DRP 동종이량체 또는 이종이량체 분자를 제공한다.
이량체 구조 및 생물 활성
본 발명은 다양한 신규의 길항물질 다이설파이드 펩티드 이량체를 제공한다. 상기 화합물은 α4β7 결합에 대한 증가된 친화성, α4β1에 대한 증가된 선택성, 및 모의 장액(SIF)에서의 증가된 안정성을 보다 명확히 특성화하기 위해서 시험되었다. 이들 신규의 길항물질 분자는 α4β7과 높은 결합 친화성을 나타내며, 이에 의해 α4β7과 MAdCAM 리간드간의 결합을 방지한다. 따라서, 이들 길항물질 펩티드는 다양한 실험에서 염증 과정을 제거하고/하거나 감소시키기에 유효한 것으로 나타났다.
따라서 본 발명은 혈청 및 SIF에서 상기 α4β7 인테그린과 결합하거나 회합하여 α4β7과 MAdCAM 리간드간의 결합을 붕괴시키거나 차단하는 다양한 이량체 펩티드 화합물을 제공한다. 본 발명의 다양한 펩티드 화합물은 천연 아미노산 단독으로 구성될 수도 있다. 한편으로, 상기 펩티드 화합물은 비제한적으로, 변형된 아미노산을 포함한 비-천연 아미노산을 포함할 수도 있다. 변형된 아미노산은 아미노산 상에 천연으로 존재하지 않는 그룹, 그룹들 또는 화학적 존재를 포함하도록 화학적으로 변형된 천연 아미노산을 포함한다. 본 발명의 펩티드 화합물은 D-아미노산을 추가로 포함할 수도 있다. 더욱 추가로, 본 발명의 펩티드 화합물은 아미노산 유사체를 포함할 수도 있다.
일부 길항물질 다이설파이드 이량체는 위장 안정성이고 α4β7 인테그린에 대해 높은 수준의 특이성 및 친화성을 제공하는 것으로 나타났다. 본 발명의 일부 실행은 모의 장액(SIF)에 노출시 60분 초과의 반감기를 포함하는 다이설파이드 이량체를 제공한다. 일부 실행은 대략 1분 내지 대략 63분의 반감기를 포함하는 DRP를 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 C- 또는 N-말단에서 2개의 서브유닛 단량체들을 결합시킴으로써 형성된 동종- 또는 이종이량체이다. 서열번호 1-136에 의해 나타낸 단량체 서브유닛의 이량체화는 이량체화되지 않은 단량체 유사체에 비해 증가된 효능을 나타낸다. 본 발명의 일부 이량체 화합물은 N-메틸화된 유사체 잔기로 다양한 천연 아미노 아실 잔기를 치환시킨 결과 더욱 증가된 효능을 나타내었다. 예를 들어, 서열번호 1-38, 49, 57-71, 75-117 및 124-136은 N-Me-Arg로 치환된 서브유닛 단량체 서열들을 나타낸다. 더욱 또한, 본 발명의 일부 이량체 화합물은 독립적인 환화를 겪는 단량체 서브유닛을 포함하며, 이때 상기 환화된 구조는 환화되지 않은 단량체 및 이량체 유사체에 비해 증가된 안정성을 나타낸다. 이러한 개선을 예시하는 특정한 예 및 데이터를 도 3 및 4에 제공한다.
이제 도 3에 관하여, 본 발명에 따른 다양한 비제한적인 샘플 동종이량체 분자에 대한 증가된 안정성을 예시하는 다양한 데이터를 포함하는 차트를 제공한다. 모의 장액(SIF) 안정성 분석을 서열번호 39-136에 의해 나타내는 단량체 펩티드 전부 및 그들의 각 동종이량체 분자에 대해 수행하였다. 상기 결과의 선택적인 샘플링을 도 3에 제공한다.
본 발명에 논의된 프로토콜에 따라, 출원인은 서열번호 39-139에 의해 나타낸 인테그린 길항물질 이량체 분자 모두를 성공적으로 합성하고, 정제하고 이량체화하여 동종이량체를 형성시켰다.
상기 단량체 다이설파이드 펩티드 서브유닛의 이량체화는 일반적으로 상기 단량체 다이설파이드 서브유닛 펩티드에 비해 증가된 안정성을 나타내었다. 더욱이, 아르기닌에서 N-Me-Arg에 의한 치환은 Arg를 갖는 서열번호 39에 비해 서열번호 57에 의해 입증된 바와 같이, SIF에서 반감기를 실질적으로 증가시켰다. 일부 실시태양에서, 페니실라민(Pen)에 의한 Cys의 치환은 Cys를 갖는 서열번호 39에 비해 서열번호 82, 102 및 121에 의해 입증된 바와 같이, 모의 장액(SIF)에서 안정성을 현저하게 증가시켰다. Pen에 의한 Cys의 치환은 또한 환원 조건(DTT) 하에서 안정성을 증가시켰으며 이는 개선된 위장 안정성을 가리킨다.
이제 도 4에 관하여, 본 발명에 따른 다양한 비제한적인 샘플 동종이량체 분자에 대한 증가된 효능 및 선택성을 예시하는 다양한 데이터를 포함하는 차트를 제공한다. 효능 및 선택성 분석을 서열번호 39-136에 의해 나타내는 단량체 펩티드 전부 및 그들의 각 동종이량체 분자에 대해 수행하였다. 상기 결과의 선택적인 샘플링을 도 4에 제공하며, 여기에서 상기 동종이량체 펩티드를 샘플 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17-19 및 21에 의해 나타내고, 각 단량체 서브유닛 분자를 샘플 1, 3, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 20에 의해 나타낸다. 이량체화를 통해서, ELISA뿐만 아니라 세포 부착 분석에서 α4β7에 대한 현저한 효능 개선을 성취하였다. 또한, 이량체화는 α4β7에 대한 개선된 효능을 통해 α4β1에 대한 선택성의 현저한 개선을 성취하게 하였다. 상기 펩티드는 또한 α4β7에 비해 α4β1에 대해 낮은 효능을 가지며, 이는 α4β7에 대한 선택성을 가리킨다.
본 발명에 논의된 프로토콜에 따라, 출원인은 서열번호 39-136에 의해 나타낸 인테그린 길항물질 이량체 분자 모두를 성공적으로 합성하고, 정제하고 이량체화하여 동종이량체를 형성시켰다. 이들 분자 각각에 대해 α4β7-MAdCAM 경쟁 ELISA 분석, α4β1-VCAM 경쟁 ELISA 분석, α4β7-MadCAM 세포 부착 분석을 수행하였다. 다수의 서열들에 대해서, 이들 분석을 또한 상기 단량체 서브유닛 및 이량체 분자 모두상에서 수행하였다. 상기 결과의 작은 샘플링을 도 4에 제공한다.
상기 단량체 다이설파이드 펩티드 서브유닛의 이량체화는 일반적으로 상기 단량체 다이설파이드 서브유닛 펩티드에 비해, a4b7에 대한 증가된 친화성, 및/또는 a4b1에 대한 증가된 선택성을 도출하는 a4b1에 대한 감소된 친화성을 나타내었다.
C 및 N-말단 이량체화시 α4β7에 대한 현저한 효능 개선이 또한 관찰되었다. 또한 이량체화는 ELISA 및 세포 부착 분석에서 α4β1에 대한 효능의 상실을 도출하고, 이는 α4β7에 대한 증가된 선택성을 도출하였다. Arg가 N-Me-Arg로 치환될 때, ELISA뿐만 아니라 세포 부착 분석 모두에서 α4β7에 대한 효능이 현저하게 개선된다.
조성물
상기에 논의된 바와 같이, 인테그린은 세포 부착 분자로서 작용하는 이종이량체이다. α4 인테그린들인 α4β1 및 α4β7은 위장관 전체를 통한 림프구 이동에 필수적인 역할을 한다. 상기 인테그린들은 B 및 T 림프구를 포함하여 대부분의 백혈구상에서 발현되며, 여기에서 이들은 그들 각각의 1차 리간드인 혈관 세포 부착 분자(VCAM), 및 점막 단백질 세포 부착 분자(MAdCAM)에의 결합을 통해 세포 부착을 매개한다. 상기 VCAM 및 MAdCAM은 VCAM이 α4β1 및 α4β7 모두에 결합하는 반면, MAdCAM은 α4β7에 고도로 특이성이라는 점에서 결합 특이성이 상이하다.
VCAM 및 MAdCAM의 발현 프로파일의 차이는 염증 질병에서 그들의 역할에 대한 가장 설득력있는 증거를 제공한다. 이들은 둘 다 장에서 구성적으로 발현되나; VCAM 발현은 말초 기관으로 연장되는 반면, MAdCAM 발현은 위장관의 기관으로 국한된다. 또한, 상기 장에서 상승된 MAdCAM 발현은 현재 크론병, 궤양성 대장염 및 C형 간염을 포함한 여러 장-관련된 염증 질병과 서로 관련되었다.
본 발명의 화합물은 비제한적으로 실시예들에 명시된 것들을 포함하여 인테그린-길항물질 활성을 갖는다. 하나의 실시태양에서, 상기 병 또는 의학적 적응증은 염증성 장 질환(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 셀리악병(비열대성 스프루), 혈청음성 관절병증과 관련된 장병증, 미세 대장염 또는 교원성 대장염, 호산구성 위장염, 방사선- 또는 화학-요법, 또는 직장결장절제술 및 회장문합술후 발생하는 맹낭염, 및 다양한 형태의 위장암, 골다공증, 관절염, 다발성 경화증, 만성 통증, 체중 증가, 및 우울증 중 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 병은 췌장염, 인슐린-의존성 당뇨병, 유선염, 담낭염, 담관염, 담도주위염, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식 또는 이식편대 숙주병이다. 또한, 상기 화합물은 현재 이용 가능한 요법들, 의료 시술들, 및 치료제들과 함께 사용시 상기 질병들의 예방 또는 역전에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 질병의 치료를 위한 다른 조성물 및 시술과 함께 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 임의로 서방성 기질, 예를 들어 생분해성 중합체와 함께 치료 조성물을 형성시킬 수 있다.
치료 방법
일부 실시태양에서, 본 발명은 인테그린 결합을 특징으로 하는 병 또는 적응증에 걸린 개인을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 상기 개인에게 화학식 I 또는 II에 따른 인테그린 길항물질 이량체 분자를 투여함을 포함한다. 하나의 실시태양에서, α4β7을 발현하는 세포의 MAdCAM을 발현하는 세포를 포함하는 조직으로의 부적합한 수송을 특징으로 하는 병 또는 적응증에 걸린 개인을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개인에게 화학식 I 및 화학식 II 중 적어도 하나에 따른 α4β7-길항물질 이량체 분자를 상기 α4β7을 발현하는 세포의 MAdCAM을 발현하는 세포를 포함하는 조직으로의 수송을 (부분적으로 또는 완전히) 억제하기에 충분한 양으로 투여함을 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 인테그린 길항물질 이량체 분자를 포함하는 약학 조성물을 제1 치료제로서 환자에게 투여하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 상기 환자에게 제2 치료제를 투여함을 추가로 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 제2 치료제를 상기 환자에게, 상기 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하기 전 및/또는 투여와 동시에 및/또는 투여 후에 투여한다. 다른 실시태양에서, 상기 제2 치료제는 소염제를 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 제2 약학 조성물은 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드, 및 면역 조절제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 작용제를 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 방법은 상기 환자에게 제3 치료제를 투여함을 포함한다.
하나의 실시태양에서, α4β7 인테그린 결합을 특징으로 하는 병 또는 적응증에 걸린 개인을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 방법은 상기 개인에게 유효량의 화학식 I 및 화학식 II 중 적어도 하나에 따른 α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자를 투여함을 포함한다. 일부의 경우에, α4β7에 대해 높은 특이성을 갖는 화학식 I 및 화학식 II 중 적어도 하나에 따른 α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자를, α4β7 인테그린 결합을 특징으로 하는 병 또는 적응증의 치료학적 치료의 부분으로서 개인에게 투여한다. 본 발명의 일부 실시태양은 개인을 서방성 기질 중에 현탁된 α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자로 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 서방성 기질은 본 발명에 사용된 바와 같이 효소 또는 산-염기 가수분해에 의해서 또는 용해에 의해서 분해될 수 있는 물질, 대개는 중합체로 제조된 기질이다. 상기 기질은 일단 체내에 삽입되면, 효소 및 체액에 의해 작용을 받는다. 서방성 기질은 바람직하게는 생체적합성 물질, 예를 들어 리포솜, 폴리락티드(폴리락트산), 폴리글리콜리드(글리콜산의 중합체), 폴리락티드 코-글리콜리드(락트산과 글리콜산의 공중합체) 폴리안하이드라이드, 폴리(오쏘)에스테르, 폴리펩티드, 히아루론산, 콜라겐, 콘드로이틴 설페이트, 카복실산, 지방산, 인지질, 폴리사카라이드, 핵산, 폴리아미노산, 아미노산, 예를 들어 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 폴리뉴클레오티드, 폴리비닐 프로필렌, 폴리비닐피롤리돈 및 실리콘 중에서 선택된다. 바람직한 생분해성 기질은 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 또는 폴리락티드 코-글리콜리드(락트산과 글리콜산의 공중합체) 중 어느 하나의 기질이다.
일부 태양에서, 본 발명은 경구 전달용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 다양한 실시태양 및 이량체 조성물을 본 발명에 개시된 방법, 기법 및/또는 전달 비히클 중 어느 하나에 따라 경구 투여하기 위해 제조할 수 있다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 이량체 조성물을 본 발명에 개시되지 않지만 당해 분야에 널리 공지되어 있고 작은 이량체 펩티드 분자의 경구 전달에 사용하기에 적합한 시스템 또는 전달 비히클로 변형시키거나 상기에 통합시킬 수도 있음을 알 것이다.
본 발명의 이량체 펩티드와 함께 사용하기에 적합한 경구 투여형 또는 단위 용량은 이량체 펩티드 활성 약물 성분, 및 비약물 성분 또는 부형제뿐만 아니라 성분 또는 패키징으로서 간주될 수도 있는 다른 재사용 가능하지 않은 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 경구 조성물은 액체, 고체 및 반고체 투여형 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 유효량의 화학식 I에 따른 이량체 펩티드를 포함하는 경구 투여형을 제공하며, 여기에서 상기 투여형은 환제, 정제, 캡슐, 젤, 페이스트, 드링크제 및 시럽 중 적어도 하나를 포함한다. 일부의 경우에, 환자의 소장에서 상기 펩티드 이량체의 지연된 방출을 성취하도록 설계되고 형성된 경구 투여형을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I에 따른 경구 약학 조성물은 소장에서 상기 펩티드 이량체의 방출을 지연하도록 설계된 장용 코팅제(enteric coating)를 포함한다. 적어도 일부의 실시태양에서, 지연된 방출 약학 제형 중에 화학식 I에 따른 펩티드 이량체 화합물 및 프로테아제 억제제, 예를 들어 아프로티닌을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부의 경우에, 본 발명의 약학 조성물은 약 5.0 이상의 pH의 위액 중에 용해될 수 있는 장용 피막을 포함하는 것이 바람직하다. 적어도 하나의 실시태양에서, 해리성 카복실기를 갖는 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트를 포함한 셀룰로스의 유도체 및 유사한 셀룰로스 및 다른 탄수화물 중합체의 유도체를 포함하는 장용 코팅제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I에 따른 약학 조성물을 장용 코팅제 중에 제공하며, 상기 장용 코팅제는 상기 약학 조성물을 상기 환자의 하부 위장계내에서 조절된 방식으로 보호하고 방출시키고 전신 부작용을 피하도록 설계된다. 장용 코팅제 외에, 본 발명의 이량체 펩티드를 임의의 적합한 경구 약물 전달 시스템 또는 성분내에 캡슐화하거나, 코팅하거나, 투입하거나 또는 달리 결합시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 실시태양에서 본 발명의 이량체 펩티드를 중합체성 하이드로젤, 나노입자, 미소구, 미셀, 및 다른 액체 시스템 중 적어도 하나를 포함하는 액체 담체 시스템 중에 제공한다.
소장에서의 펩티드 분해를 극복하기 위해서, 본 발명의 일부 실행은 본 발명에 따른 펩티드 이량체가 함유된 하이드로젤 중합체 담체 시스템을 포함하며, 이때 상기 하이드로젤 중합체는 상기 펩티드 이량체를 소장에서의 단백질분해로부터 보호한다. 본 발명의 펩티드 이량체를 추가로, 상기 이량체 펩티드의 용해 동역학를 증가시키고 장 흡수를 증대시키도록 설계된 담체 시스템과 양립해서 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 이들 방법은 펩티드의 GI 관 침투를 증가시키기 위한 리포솜, 미셀 및 나노입자의 사용을 포함한다.
다양한 생체반응성 시스템을 또한 경구 전달용 약제를 제공하기 위해서 하나 이상의 본 발명의 펩티드 이량체와 병용할 수 있다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 펩티드 이량체를 경구 투여용 치료제를 제공하기 위해서 생체반응성 시스템, 예를 들어 하이드로젤 및 수소 결합기를 갖는 점액접착성 중합체(예를 들어 PEG, 폴리(메트아크릴)산[PMAA], 셀룰로스, 유드라지트(Eudragit)(등록상표), 키토산 및 알기네이트)와 병용한다. 다른 실시태양은 본 발명에 개시된 펩티드 이량체의 약물 체류 시간을 최적화하거나 연장시키는 방법을 포함하며, 여기에서 상기 펩티드 이량체 표면의 표면을 수소 결합, 뮤신이 결합된 중합체 또는/및 소수성 상호작용을 통해 점액접착성 성질을 포함하도록 변형시킨다. 이러한 변형된 이량체 분자들은 본 발명의 목적하는 특징에 따라, 환자내에서 약물 체류 시간의 증가를 나타낼 수 있다. 더욱이, 표적화된 점액접착성 시스템은 장세포 및 M-세포 표면에서 수용체와 특이적으로 결합할 수 있으며, 이에 의해 상기 이량체 펩티드를 함유하는 입자의 흡수를 더욱 증가시킬 수 있다.
다른 실시태양은 화학식 I에 따른 이량체 펩티드의 경구 전달 방법을 포함하며, 여기에서 상기 이량체 펩티드를, 세포주위 또는 세포통과 침투를 증가시킴으로써 장 점막을 가로질러 상기 이량체 펩티드의 수송을 촉진하는 침투 향상제와 함께 사용한다. 예를 들어, 하나의 실시태양에서 침투 향상제를 화학식 I에 따른 이량체 펩티드와 결합시키며, 여기에서 상기 침투 향상제는 장쇄 지방산, 담즙산염, 양친매성 계면활성제, 및 킬레이트제 중 적어도 하나를 포함한다. 하나의 실시태양에서, 나트륨 N-[하이드록시벤조일)아미노] 카프릴레이트를 포함하는 침투 향상제를 사용하여 본 발명의 이량체 펩티드와 약한 비공유 결합을 형성시키며, 여기에서 상기 침투 향상제는 일단 혈액순환에 도달하면 막 수송 및 추가적인 용해를 촉진한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 펩티드 이량체를 올리고아르기닌에 접합시키며, 이에 의해 상기 이량체 펩티드의 다양한 세포 유형내로의 세포 침투를 증가시킨다. 더욱이, 적어도 하나의 실시태양에서, 화학식 I에 따른 이량체 펩티드와 사이클로덱스트린(CD) 및 덴드리머로 이루어진 그룹 중에서 선택된 침투 향상제간에 비공유 결합을 제공하며, 여기에서 상기 침투 향상제는 펩티드 응집을 감소시키고 상기 펩티드 이량체 분자의 안정성 및 용해도를 증가시킨다.
본 발명의 다른 실시태양은 증가된 반감기를 갖는 α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자로 개인을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 1일(q.d.) 또는 하루에 2회(b.i.d.) 투여에 충분한 적어도 수시간 내지 1일의 시험관내 또는 생체내(예를 들어 인간 환자에게 투여시) 반감기를 갖는 인테그린 길항물질 이량체 분자를 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 이량체 분자는 치료 유효량의 매주(q.w.) 투여에 충분한 3일 이상의 반감기를 갖는다. 더욱이, 또 다른 실시태양에서 상기 이량체 분자는 치료 유효량의 2주마다(b.i.w.) 또는 매달 투여에 충분한 8일 이상의 반감기를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 상기 이량체 분자는 유도체화되지 않거나 변형되지 않은 분자에 비해 보다 긴 반감기를 갖도록 유도체화되거나 변형된다. 또 다른 실시태양에서, 상기 이량체 분자는 혈청 반감기를 증가시키기 위해서 하나 이상의 화학적 변형을 함유한다.
본 발명에 개시된 치료 또는 전달 시스템 중 적어도 하나에 사용시, 치료 유효량의 본 발명의 화합물들 중 하나를 순수한 형태로, 또는 상기와 같은 형태가 존재하는 경우, 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 바와 같이, 본 발명 화합물의 "치료 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 목적하는 이익/위험비에서 인테그린-관련된 질병을 치료하기에(예를 들어 IBD와 관련된 염증을 감소시키기에) 충분한 펩티드 이량체 화합물의 양을 개시하고자 한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 사용량은 정상적인 의학적 판단의 범위내에서 주치의에 의해 판단됨을 알 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료 유효 용량 수준은 a) 치료되는 질환 및 상기 질환의 중증도; b) 사용되는 특정 화합물의 활성; c) 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; d) 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출속도; e) 치료의 지속기간; f) 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 분야에 널리 공지된 유사한 인자들을 포함한 다양한 인자들에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 상기 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 성취하는데 필요한 용량보다 낮은 수준으로 시작하고 상기 목적하는 효과가 성취될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킴은 충분히 당해 분야의 기술 내에 있다.
한편으로, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 관심 화합물을 함유하는 약학 조성물로서 투여할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 임의의 유형의 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 지칭한다. 상기 조성물을 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 직장내로, 국소적으로(분말, 연고, 점적제, 좌약, 또는 경피 패치에 의해서), 직장으로 또는 구강으로 투여할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "비경구"란 용어는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 근육내 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 지칭한다.
비경구 주사용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사성 용액 또는 분산액으로 재조성되는 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어 올리브 오일), 및 주사성 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트를 포함한다. 적합한 유동성을, 예를 들어 코팅 물질, 예를 들어 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 확보될 수 있다. 등장화제, 예를 들어 당, 염화 나트륨 등을 포함시키는 것도 또한 바람직할 수 있다. 상기 주사성 약제 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 발생할 수 있다.
주사성 데포 형태를 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜리드, 폴리(오쏘에스테르), 폴리(안하이드라이드), 및 (폴리)글리콜, 예를 들어 PEG 중의 상기 약물의 미세캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조한다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 데포 주사성 제형을 또한 체 조직과 양립성인 리포솜 또는 미세유화액 중에 상기 약물을 포집함으로써 제조한다.
상기 주사성 제형을 예를 들어 세균-보류 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사성 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
국소 투여는 폐 및 눈 표면을 포함한 피부 또는 점막에의 투여를 포함한다. 흡입 및 비내용 조성물을 포함하여 국소적인 폐 투여용 조성물은 수성 및 비수성 제형 중의 용액 및 현탁액을 포함할 수 있으며 가압되거나 가압되지 않을 수도 있는 건조 분말로서 제조될 수 있다. 가압되지 않은 분말 조성물에서, 미세 분할된 형태의 활성 성분을, 예를 들어 100 마이크로미터 이하의 직경 크기를 갖는 입자를 포함하는 보다 큰 크기의 약학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 혼합하여 사용할 수 있다. 적합한 불활성 담체는 락토스와 같은 당을 포함한다.
한편으로, 상기 조성물을 가압할 수 있으며 상기 조성물은 압축된 기체, 예를 들어 질소 또는 액화 기체 추진제를 함유할 수 있다. 상기 액화된 추진제 매질 및 사실상 전체 조성물은 바람직하게는 상기 활성 성분이 상기 매질 중에 어떠한 정도로도 실질적으로 용해되지 않도록 한다. 상기 가압된 조성물은 표면 활성제, 예를 들어 액체 또는 고체 비-이온성 표면활성제를 또한 함유하거나 또는 고체 음이온성 표면 활성제일 수 있다. 상기 고체 음이온성 표면 활성제를 나트륨 염의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
추가적인 국소 투여 형태는 눈에의 투여이다. 본 발명의 화합물을, 상기 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역, 예를 들어 눈의 전방, 후방, 유리체, 수양액, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막 및 공막을 침투하기에 충분한 기간 동안 눈 표면과 접촉하여 유지되도록, 약학적으로 허용 가능한 안용 비히클 중에서 전달한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 안용 비히클은 예를 들어 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 한편으로, 본 발명의 조성물을 유리체 및 수양액에 직접 주사할 수도 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이며 따라서 직장 또는 질강 중에서 용융하고 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물을 또한 리포솜의 형태로 투여할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단일- 또는 다중-라멜라 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 무독성의 생리학적으로 허용 가능하고 대사가능한 액체를 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 외에, 안정제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포솜의 형성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
인간 또는 다른 포유동물 숙주에게 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 본 발명 조성물의 전체 1일 용량은 예를 들어 하루에 0.0001 내지 300 ㎎/㎏ 체중 및 보다 대개는 1 내지 300 ㎎/㎏ 체중의 양일 수 있다.
장 염증의 비-침습적인 검출
본 발명의 펩티드를 비-침습적인 진단 과정의 부분으로서 킬레이트 그룹 및 검출 가능한 표지 중 적어도 하나로 추가로 표지되는 화학식 I의 경구 안정성 화합물을 사용하여 마이크로PET 영상화에 의한 장 염증의 검출, 평가 및 진단에 사용할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 인테그린 길항물질 이량체 분자를 이작용성 킬레이터와 접합시켜 경구 안정성 이량체 분자를 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 인테그린 길항물질 이량체 분자를 방사성 표지하여 경구 안정성 이량체 분자를 제공한다. 이어서 상기 경구 안정성의, 킬레이트화되거나 방사성 표지된 이량체 분자를 환자에게 경구로 또는 직장으로 투여한다. 하나의 실시태양에서, 상기 경구 안정성 이량체 분자를 음료수 중에 포함시킨다. 상기 이량체 분자의 흡수에 이어서, 마이크로PET 영상화를 사용하여 환자의 장 및 소화관 전체를 통해 염증을 가시화할 수 있다.
펩티드 서브유닛의 합성
본 발명의 단량체 펩티드 서브유닛을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 다수의 기법들에 의해 합성할 수 있다. 신규의 독특한 단량체 서브유닛을 본 발명에 제공된 기법들을 사용하여 합성하고, 정제하고 이량체화하였다.
본 발명의 펩티드들을 프로틴 테크놀로지스 심포니(Protein Technology's Symphony) 다중 채널 합성기상에서 메리필드(Merrifield) 고상 합성 기법을 사용하여 합성하였다. 상기 펩디드들을 HBTU(O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트), 다이아이소프로필에틸아민(DIEA) 커플링 조건을 사용하여 조립하였다. 링크 아미드 MBHA 수지(100 내지 200 메쉬, 0.57 mmol/g)를 C-말단 아미드를 갖는 펩티드에 사용하고 N-a-Fmoc 보호된 아미드산을 갖는 예비-로딩된 왕(Wang) 수지는 C-말단산을 갖는 펩티드에 사용한다. 상기 커플링 시약(예비 혼합된 HBTU 및 DIEA)을 100 mmol 농도로 제조하였다. 유사하게 아미노산 용액들을 100 mmol 농도로 제조하였다. 상기 펩티드들을 표준 심포니 프로토콜을 사용하여 조립하였다.
조립
상기 펩티드 서열들을 하기와 같이 조립하였다: 각각의 반응 바이알 중의 수지(250 ㎎, 0.14 mmol)를 4 ㎖의 DMF로 2회 세척한 다음 10분간 20% 4-메틸 피페리딘(Fmoc 탈보호) 2.5 ㎖로 처리하였다. 이어서 상기 수지를 여과하고 DMF(4 ㎖)로 2회 세척하고 N-메틸 피페리딘으로 추가로 30분간 재처리하였다. 상기 수지를 다시 DMF(4 ㎖)로 3회 세척한 다음 2.5 ㎖의 아미노산 및 2.5 ㎖의 HBTU-DIEA 혼합물을 가하였다. 45분간 반복 교반 후에, 상기 수지를 여과하고 DMF(각각 4 ㎖)로 3회 세척하였다. 본 발명의 전형적인 펩티드의 경우, 처음 25 아미노산에 대해 이중 커플링을 수행하고, 나머지 잔기들에 대해서는 3중 커플링을 수행하였다. 상기 커플링 반응의 완료 후에, 상기 수지를 다음 아미노산의 커플링으로 진행하기 전에 DMF(각각 4 ㎖)로 3회 세척하였다.
절단
상기 펩티드 조립의 완료에 이어서, 상기 펩티드를 절단 시약, 예를 들어 시약 K(82.5% 트라이글루오로아세트산, 5% 수, 5% 티오아니솔, 5% 페놀, 2.5% 1,2-에탄다이티올)로 처리하여 상기 수지로부터 절단하였다. 상기 절단 시약은 상기 펩티드를 상기 수지뿐만 아니라 모든 나머지 측쇄 보호기로부터 성공적으로 절단할 수 있었다.
상기 절단물을 저온 다이에틸 에테르 중에서 침전시킨 다음 에틸 에테르로 2회 세척하였다. 상기 여액을 붓고 두 번째 분액의 저온 에테르를 가하고, 상기 과정을 반복하였다. 조 펩티드를 아세토니트릴:수(1% TFA와 함께 7:3)의 용액에 용해시키고 여과하였다. 이어서 선형 펩티드의 특성을 전기분무 이온화 질량 분석법(ESI-MS)(마이크로매스/워터스(Micromass/Waters) ZQ)을 사용하여 확인한 후에 정제하였다.
산화를 통한 다이설파이드 결합 형성
50 ㎎의 조, 절단 펩티드를 20 ㎖의 수:아세토니트릴에 용해시켰다. 이어서 아세트산 중의 포화된 요오드를 황색 색상이 지속될 때까지 교반하면서 적가하였다. 상기 용액을 15분간 교반하고 상기 반응을 분석 HPLC 및 LCMS로 모니터하였다. 상기 반응이 완료되었으면, 상기 용액이 등명해질 때까지 고체 아스코르브산을 가하였다. 이어서 상기 용매 혼합물을, 먼저 물로 희석하고 이어서 역상 HPLC 기계(루나(Luna) C18 지지체, 10u, 100A, 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 수, 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴(ACN), 구배는 5% B로 시작하여 15 ㎖/분의 유량으로 60분에 걸쳐 50% B로 변화시켰다)상에 로딩함으로써 정제하였다. 이어서 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조기상에서 동결 건조시켰다.
락탐 결합 형성
100 ㎎의 조, 절단된 펩티드(대략 0.12 mmol)를 100 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시켰다. HOBt(1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트)(0.24 mmol, 2 당량)를 가한 다음 DIEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민)(1.2 mmol, 10 당량) 및 TBTU(O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트)(0.24 mmol, 2 당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 HPLC에 의해 상기 반응을 추적하였다. 상기 반응이 완료되었으면, 다이클로롬베탄을 증발시키고 물 및 아세토니트릴로 희석하고 이어서 역상 HPLC 기계(루나 C18 지지체, 10u, 100A, 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 수, 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴(ACN), 구배는 5% B로 시작하여 15 ㎖/분의 유량으로 60분에 걸쳐 50% B로 변화시켰다)상에 로딩하였다. 이어서 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조기상에서 동결 건조시켰다.
정제
분석학적 역상, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 제미니(Gemini) C18 컬럼(4.6 ㎜ x 250 ㎜)(페노메넥스(Phenomenex))상에서 수행하였다. 반-예비 역상 HPLC를 제미니 10 ㎛ C18 컬럼(22 ㎜ x 250 ㎜)(페노메넥스) 또는 주피터(Jupiter) 10 ㎛, 300 Å C18 컬럼(21.2 ㎜ x 250 ㎜)(페노메넥스) 상에서 수행하였다. 분리를 1 ㎖/분(분석) 및 15 ㎖/분(예비)의 유량으로, A 중 완충제 B의 선형 구배를 사용하여 성취하였다(이동상 A: 0.15% TFA를 함유하는 수, 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴(ACN)). 분리를 1 ㎖/분(분석) 및 15 ㎖/분(예비)의 유량으로, A 중 완충제 B의 선형 구배를 사용하여 성취하였다(이동상 A: 0.15% TFA를 함유하는 수, 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴(ACN)).
링커 활성화 및 이량체화
소규모 DIG 링커 활성화 과정: 5 ㎖의 NMP를 IDA 이산(304.2 ㎎, 1 mmol), N-하이드록시숙신이미드(NHS, 253.2 ㎎, 2.2 당량, 2.2 mmol) 및 교반 막대를 함유하는 유리 바이알에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하여 고체 출발 물질을 완전히 용해시켰다. 이어서 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC, 453.9 ㎎, 2.2 당량, 2.2 mmol)를 상기 혼합물에 가하였다. 10분 이내에 침전이 나타났으며 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 여과하여 침전된 다이사이클로헥실유레아(DCU)를 제거하였다. 활성화된 링커를 이량체화에 사용하기 전에 폐쇄된 바이알 중에 보관하였다. 상기 활성화된 링커의 공칭 농도는 대략 0.20 M이었다.
PEG 링커를 사용하는 이량체화의 경우, 예비-활성화 단계는 포함되지 않는다. 상업적으로 입수할 수 있는 예비-활성화된 이작용성 PEG 링커를 사용하였다.
이량체화 과정: 2 ㎖의 무수 DMF를 펩티드 단량체(0.1 mmol)를 함유하는 바이알에 가하였다. 상기 펩티드의 pH를 DIEA로 8 내지 9로 조절하였다. 이어서 활성화된 링커(IDA 또는 PEG13, PEG25)(단량체에 비해 0.48 당량, 0.048 mmol)를 상기 단량체 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 이량체화 반응의 완료를 분석 HPLC를 사용하여 모니터하였다. 상기 이량체화 반응의 완료 시간은 상기 링커에 따라 변하였다. 상기 반응의 완료 후에, 상기 펩티드를 저온 에테르에서 침전시키고 원심분리시켰다. 상등액 에테르층은 버렸다. 상기 침전 단계를 2회 반복하였다. 이어서 조 이량체를 역상 HPLC(루나 C18 지지체, 10u, 100A, 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 수, 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴(ACN), 15% B 및 60분에 걸쳐 45% B로의 변화의 구배, 유량 15 ㎖/분)를 사용하여 정제하였다. 이어서 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 동결건조기상에서 동결 건조시켰다.
모의 장액( SIF ) 안정성 분석
본 발명의 이량체 분자의 위장 안정성을 평가하기 위해서 모의 장액(SIF)에서 연구를 수행하였다. SIF를, 6.8 g의 일염기성 칼륨 포스페이트 및 10.0 g의 판크레아틴을 1.0 L의 물에 가하여 제조하였다. 용해 후에, pH를 NaOH를 사용하여 6.8로 조절하였다. DMSO 모액(2 mM)을 먼저 시험 화합물을 위해 제조하였다. 상기 DMSO 용액의 분액들을 6개의 개별적인 튜브에 나누어 넣었으며, 각 튜브는 37 ℃로 예온된 0.5 ㎖의 SIF를 함유하였다.
최종 시험 화합물 농도는 20 μM이었다. 상기 바이알을 상기 실험의 지속 기간 동안 벤치탑 써모믹서(Thermomixer)(등록상표)에서 보관하였다. 매 시점에서(0, 5, 10, 20, 40 및 60분), 1.0 ㎖의 1% 포름산 함유 아세토니트릴을 하나의 바이알에 가하여 상기 반응을 종결시켰다. 샘플들을 상기 실험이 끝날 때까지 4 ℃에서 보관하였다. 최종 시점의 샘플링 후에, 상기 튜브들을 혼합하고 이어서 3,000 rpm에서 10분간 원심분리시켰다. 상등액의 분액들을 제거하고, 내부 표준을 함유하는 증류수로 1:1 희석하고, LCMS/MS에 의해 분석하였다. 각 시점에 남아있는 퍼센트를 화합물 대 내부 표준에 대한 시험의 피크 면적 반응비를 근거로 계산하였다. 시간 0을 100%로 정하였으며, 나중의 모든 시점들을 시간 0에 대해 계산하였다. 반감기를 그래프패드(GraphPad)를 사용하여 1차 지수함수형 붕괴 방정식에 대입하여 계산하였다. 상기 연구 결과에 대한 소규모 샘플링을 제공하고 이를 상기 도 3과 관련하여 논의한다.
실시예
α4β7 - MAdCAM 경쟁 ELISA
니켈 코팅된 플레이트(피어스(Pierce) #15442)를 재조합 인간 인테그린 α4β7(R&D 시스템스(Systems) #5397-A30), 800 ng/웰로 코팅하고 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 배양하였다. 이어서 상기 용액을 진탕에 의해 제거하고 분석 완충제(50 mM 트리스-HCl pH7.6, 150 mM NaCl, 1mM MnCl2, 0.05% 트윈(Tween)-20 및 0.5% BSA), 250 ul/웰로 차단하였다. 이어서 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 각 웰을 세척 완충제(50 mM 트리스-HCl pH7.6, 100 mM NaCl, 1m M MnCl2, 0.05% 트윈-20)로 3회 세척하였다. 각 웰에 20 μM에서 출발하는 일련의 펩티드 희석물(분석 완충제 중에서 3배 희석) 25 ul을 가하였다. 이어서 25 ul의 재조합 인간 MAdCAM-1(R&D 시스템스 #6056-MC)을 각 웰에 고정 농도 20 nM로 가하였다. 최종 출발 펩티드 농도는 10 μM이었으며, 최종 MAdCAM-1 농도는 10 nM이었다. 이어서 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하여 결합 평형에 도달시켰다. 이어서 상기 웰을 세척 완충제로 3회 세척하였다. 이어서 분석 완충제에서 1:2000으로 희석한 마우스 항-인간 IgG1-HRP(인비트로젠(Invitrogen) #A10648) 50 ul을 각 웰에 가하였다. 상기 웰을 실온에서 45분 동안 진탕시키면서 배양하였다. 이어서 상기 웰을 세척 완충제로 3회 세척하였다. 이어서 100 ul의 TMB를 각 웰에 가하고 전개 시간 동안 면밀히 관찰하였다. 상기 반응을 2N H2SO4로 정지시키고 흡광도를 450 ㎚에서 판독하였다.
α4β1 - VCAM 경쟁 ELISA
눙크 맥시솝(Nunc Maxisorp) 플레이트를 1XPBS 중에서 웰당 50 ul로 rh VCAM-1/CD106 Fc 키메라(R&D #862-VC), 400 ng/웰로 코팅하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 상기 용액을 진탕에 의해 제거하고 이어서 웰당 1XPBS 중의 1% BSA 250 ul로 차단하였다. 이어서 상기 웰을 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 배양하였다. 이어서 각 웰을 세척 완충제(50 mM 트리스-HCl pH7.6, 100 mM NaCl, 1 mM MnCl2, 0.05% 트윈-20)로 1회 세척하였다. 각 웰에 분석 완충제(분석 완충제: 50 mM 트리스-HCl pH7.6, 100 mM NaCl, 1 mM MnCl2, 0.05% 트윈-20) 중의 20 μM에서 출발하는 일련의 펩티드 희석물 25 ul을 가하였다. 이어서 25 ul의 α4β1(R&D 시스템스 #5668-A4)을 각 웰에 120 nM의 고정 농도로 가하였다. 최종 펩티드 및 α4β1 농도는 각각 100 μM 및 60 nM이었다. 이어서 상기 플레이트를 37 ℃에서 2시간 동안 배양하였다. 이어서 상기 용액을 진탕에 의해 제거하고 각 웰을 세척 완충제로 3회 세척하였다. 이어서 50 ul의 9F10 항체, 4 ug/㎖(정제된 마우스 항-인간 CD49d, BD 바이오사이언스(Bioscience) Ca#555502)를 각 웰에 가하고, 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 배양하였다. 상기 용액을 다시 진탕에 의해 제거하고, 각 웰을 세척 완충제로 3회 세척하였다. 분석 완충제에서 1:5000으로 희석한 페록시다제-접합된 애피니퓨어(AffiniPure) 염소 항-마우스 IgG(잭슨 임뮨 리써치(Jackson immune research) cat#115-035-003) 50 ul을 각 웰에 가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 30분 동안 진탕시키면서 배양하였다. 이어서 상기 웰을 세척 완충제로 3회 세척하였다. 이어서 100 ul의 TMB를 각 웰에 가하고 전개 시간 동안 면밀히 관찰하였다. 상기 반응을 2N H2SO4로 정지시키고 450 ㎚에서 판독하였다.
실시예 3: α4β7 - MAdCAM 세포 부착 분석
RPMI 8866 세포(시그마(Sigma) #95041316)를 10% 혈청(소 태아 혈청, 인비트로젠 #16140-071), 1 mM 나트륨 피루베이트(인비트로젠 #11360-070), 2 mM L-글루타민(인비트로젠 #25030-081) 및 페니실린-스트렙토마이신(인비트로젠 #15140-122)(100 단위의 페니실린 및 100 ㎍의 스트렙토마이신/㎖)이 보충된 RPMI 1640 HEPES 배지(인비트로젠 #22400-089)에서 배양한다. 상기 세포를 0.1% BSA, 10 mM HEPES pH 7 및 1 mM MnCl2이 보충된 DMEM 배지(ATCC #30-2002)에서 2회 세척한다. 상기 세포를 보충된 DMEM 배지에서 4 x 106 세포/㎖의 밀도로 재현탁한다.
눙크 맥시솝 플레이트를 1XPBS 중에서 웰당 50 ul로 rh MAdCAM-1/Fc 키메라(R&D #6065-MC), 200 ng/웰로 코팅하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 이어서 상기 용액을 진탕에 의해 제거하고 1% BSA를 함유하는 PBS 250 ul/웰로 차단하고 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 상기 용액을 진탕에 의해 제거하고, 펩티드를 웰당 50 ul의 최종 부피(2X 농도)로 연속 희석에 의해 희석한다. 각 웰에, 50 ul의 세포(200,000 세포)를 가하고 상기 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 30 내지 45분 동안 배양하여 세포 부착을 허용한다. 상기 웰들을 보충된 DMEM으로 수동으로 3회 세척한다(100 ul/세척). 최종 세척 후에, 100 ul/웰의 보충된 DMEM 및 10 ul/웰의 MTT 시약(ATTC cat#30-1010K)을 가한다. 상기 플레이트를 보라색 침전물이 보일 때까지 2 내지 3시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 배양한다. 100 ul의 세제 시약(ATTC cat#30-1010K)을 각 웰에 가한다. 상기 플레이트를 빛으로부터 차단하고, 파라필름으로 감싸서 증발을 방지하고, 암실에서 실온에서 밤새 방치한다. 상기 플레이트를 5분간 진탕하고 570 ㎚에서 흡광도를 측정한다. 용량 반응을 계산하기 위해서, 세포를 함유하지 않는 대조용 웰의 흡광도 값을 각 시험 웰로부터 감한다.
실시예 4: α4β1 - VCAM 세포 부착 분석
주르캣(Jurkat) E6.1 세포(시그마 #88042803)를 10% 혈청(소 태아 혈청, 인비트로젠 #16140-071), 1 mM 나트륨 피루베이트(인비트로젠 #11360-070), 2 mM L-글루타민(인비트로젠 #25030-081) 및 페니실린-스트렙토마이신(인비트로젠 #15140-122)(100 단위의 페니실린 및 100 ㎍의 스트렙토마이신/㎖)이 보충된 RPMI 1640 HEPES 배지(인비트로젠 #22400-089)에서 배양한다. 상기 세포를 0.1% BSA, 10 mM HEPES pH 7 및 1 mM MnCl2이 보충된 DMEM 배지(ATCC #30-2002)에서 2회 세척한다. 상기 세포를 보충된 DMEM 배지에서 4 x 106 세포/㎖의 밀도로 재현탁한다.
눙크 맥시솝 플레이트를 1XPBS 중에서 웰당 50 ul로 rh VCAM-1/CD106 Fc 키메라(R&D #862-VC), 400 ng/웰로 코팅하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 이어서 상기 용액을 진탕에 의해 제거하고 1% BSA를 함유하는 PBS 250 ul/웰로 차단하고 37 ℃에서 1시간 동안 배양하였다. 상기 용액을 진탕에 의해 제거하고, 펩티드를 웰당 50 ul의 최종 부피(2X 농도)로 연속 희석에 의해 희석한다. 각 웰에, 50 ul의 세포(200,000 세포)를 가하고 상기 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 30 내지 45분 동안 배양하여 세포 부착을 허용한다. 상기 웰들을 보충된 DMEM으로 수동으로 3회 세척한다(100 ul/세척). 최종 세척 후에, 100 ul/웰의 보충된 DMEM 및 10 ul/웰의 MTT 시약(ATTC cat#30-1010K)을 가한다. 상기 플레이트를 보라색 침전물이 보일 때까지 2 내지 3시간 동안 37 ℃, 5% CO2에서 배양한다. 100 ul의 세제 시약(ATTC cat#30-1010K)을 각 웰에 가한다. 상기 플레이트를 빛으로부터 차단하고, 파라필름으로 감싸서 증발을 방지하고, 암실에서 실온에서 밤새 방치한다. 상기 플레이트를 5분간 진탕하고 570 ㎚에서 흡광도를 측정한다. 용량 반응을 계산하기 위해서, 세포를 함유하지 않는 대조용 웰의 흡광도 값을 각 시험 웰로부터 감한다.
본 발명을 본 발명에 광범위하게 개시되고 본 발명에서 이후에 특허청구되는 바와 같은 구조, 방법 또는 다른 필수적인 특징들로부터 이탈됨 없이 다른 특정한 형태들로 실현할 수도 있다. 상기 개시된 실시태양들은 모든 면에서 단지 예시적인 것이며 제한은 아닌 것으로서 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명에 의해서라기보다는 첨부된 특허청구범위에 의해서 지시된다. 상기 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화들은 상기 특허청구범위의 범위 내에 포함된다.
<110> Protagonist Therapeutics, Inc. <120> NOVEL α4β7 PEPTIDE DIMER ANTAGONISTS <130> IPA150357-US <150> US 14/050,349 <151> 2013-10-10 <150> US 61/807,714 <151> 2012-10-11 <150> US 61/712,722 <151> 2013-04-02 <160> 136 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = absent, hydrogen, Ac, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, suitable isosters, and corresponding D-amino acids at position 1 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-Isovaleric acid, Triazine, Triazine-Boc, and Isophthalic acid at position 1 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of 1,3-phenylenediacetic acid, 1,4-phenylenediacetic acid, glutaric acid, Azelaic acid, Pimelic acid, Dodecanedioic acid, suitable aliphatics, and suitable aromatics at position 1 <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of heteroaromatics, and polyethylene glycols having with a molecular weight from approximately 400Da to approximately 40,000Da at position 1 <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = absent, Ac, Xaa2 is NH2, or Xaa2 is selected from the group consisting of Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, and corresponding D-amino acids at position 2 <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-Isovaleric acid, Triazine, Triazine-Boc, and Isophthalic acid at position 2 <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of 1,3-phenylenediacetic acid, 1,4-phenylenediacetic acid, glutaric acid, Azelaic acid, Pimelic acid, Dodecanedioic acid, suitable aliphatics, and suitable aromatics at position 2 <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of heteroaromatics, and polyethylene glycols having with a molecular weight from approximately 400Da to approximately 40,000kDa at position 2 <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = absent, Xaa3 is Ac-, Xaa3 is NH2, or Xaa3 is selected from the group consisting of an Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met and Thr, and corresponding D-amino acids at position 3 <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-Isovaleric acid, Triazine, Triazine-Boc, and Isophthalic acid at position 3 <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of 1,3-phenylenediacetic acid, 1,4-phenylenediacetic acid, glutaric acid, Azelaic acid, Pimelic acid, Dodecanedioic acid, suitable aliphatics, and suitable aromatics at position 3 <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of heteroaromatics, and polyethylene glycols having with a molecular weight from approximately 400Da to approximately 40,000kDa at position 3 <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Cys, Pen, Asp, Glu, hGlu, Asp, Glu, Lys, homo-Lys, Orn, Dap, Dab, and suitable isosteres at position 4 <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, homo-Arg, Dap, Dab, N-Me-Arg, Arg-(Me)sym, Arg-(me)asym, 4-Guan, Cit, Cav, and suitable isosteres at position 5 <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Ser, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe , Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, and suitable isosteres at position 6 <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Asp, N-Me-Asp, and suitable isosteres at position 7 <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Thr, Gln, Ser, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tye, Trp, Met, and N-Methyl amino acids including N-Me-Thr at position 8 <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Asn, Glu, Val, homo-Leu, n-Butyl Ala, n-Pentyl Ala, n-Hexyl Ala, N-Me-Leu, and suitable isostere at position 9 <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Cys, Asp, Pen, Lys, homo-Lys, Orn, Glu, Asp, Glu, Dap, and Dab at position 10 <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, CONH2, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1Nal, 2Nal, hPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihydro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, and D-Dab Bip at position 11 <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = Ala(3,3diphenyl), Biphenyl-Ala, aromatic ring substituted Phe, aromatic ring substituted Trp, aromatic ring substituted His, hetero aromatic amino acids, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), and 4-Me-Phe at position 11 <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = suitable isosteres, and corresponding D-amino acids at position 11 <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = absent, Glu, Amide, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, Orn, D-Orn, and N-Me-Orn at position 12 <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, suitable isosteres, and corresponding D-amino acids at postion 12 <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = absent, Xaa13 is Ac, or Xaa13 is selected from the group consisting of Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Glu, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, and N-Me-Dab at position 13 <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, suitable isosteres, and corresponding D-amino acids at position 13 <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-Isovaleric acid, Triazine, Triazine-Boc, and Isophthalic acid at position 13 <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of 1,3-phenylenediacetic acid, 1,4-phenylenediacetic acid, glutaric acid, Azelaic acid, Pimelic acid, Dodecanedioic acid, suitable aliphatics, and suitable aromatics at position 13 <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of heteroaromatics, and polyethylene glycols having with a molecular weight from approximately 400Da to approximately 40,000kDa at position 13 <221> VARIANT <222> (14)...(14) <223> Xaa = absent, a natural amino acid, COOH, CONH2, suitable isosteres, corresponding D-amino acids, and corresponding N-Methyl amino acids at position 14 <221> VARIANT <222> (14)...(14) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-Isovaleric acid, Triazine, Triazine-Boc, and Isophthalic acid at position 14 <221> VARIANT <222> (14)...(14) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of 1,3-phenylenediacetic acid, 1,4-phenylenediacetic acid, glutaric acid, Azelaic acid, Pimelic acid, Dodecanedioic acid, suitable aliphatics, and suitable aromatics at position 14 <221> VARIANT <222> (14)...(14) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of heteroaromatics, and polyethylene glycols having with a molecular weight from approximately 400Da to approximately 40,000kDa at position 14 <221> VARIANT <222> (15)...(15) <223> Xaa = absent, and a linker moiety selected from the group consisting of DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-Isovaleric acid, Triazine, Triazine-Boc, and Isophthalic acid at position 15 <221> VARIANT <222> (15)...(15) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of 1,3-phenylenediacetic acid, 1,4-phenylenediacetic acid, glutaric acid, Azelaic acid, Pimelic acid, Dodecanedioic acid, suitable aliphatics, and suitable aromatics at position 15 <221> VARIANT <222> (15)...(15) <223> Xaa = a linker moiety selected from the group consisting of heteroaromatics, and polyethylene glycols having with a molecular weight from approximately 400Da to approximately 40,000kDa at position 15 <400> 1 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = Cys, Pen, Asp, Glu, hGlu, Asp, Glu, Lys, homo-Lys, Orn, Dap, Dab, and correspomnding isoesteres at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, homo-Arg, Dap, Dab, N-Me-Arg, Arg-(Me)sym, Arg-(me)asym, 4-Guan, Cit, Cav, and suitable isosteres at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Ser, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, and suitable isosteres at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Asp, N-Me-Asp, and suitable isosteres at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Thr, Gln, Ser, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tye, Trp, Met, N-Methyl amino acids, N-Me-Thr, and suitable isosteres at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Asn, Glu, Val, homo-Leu, n-Butyl Ala, n-Pentyl Ala, n-Hexyl Ala, N-Me-Leu, and suitable isosteres at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = Cys, Asp, Pen, Lys, homo-Lys, Orn, Glu, Asp, Glu, Dap, Dab, and suitable isosteres at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, CONH2, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1Nal, 2Nal, hPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, dihydro-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, and D-Dap at postion 8 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = D-Dab Bip, Ala(3,3diphenyl), Biphenyl-Ala, aromatic ring substituted Phe, aromatic ring substituted Trp, aromatic ring substituted His, hetero aromatic amino acids, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), and 4-Me-Phe at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = suitable isosteres, and corresponding D-amino acids at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = absent, Glu, Amide, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, and Orn at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, suitable isosteres, and corresponding D-amino acids at postion 9 <400> 2 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <400> 3 Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <400> 4 Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <400> 5 Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <400> 6 Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa 1 5 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 7 Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 8 Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa 1 5 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 9 Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 10 Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa 1 5 10 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 11 Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 12 Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 13 Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 14 Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <400> 15 Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <400> 16 Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <400> 17 Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 18 <211> 11 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <400> 18 Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 19 <211> 12 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = any amino acid at position 12 <400> 19 Xaa Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 20 <211> 12 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = any amino acid at position 12 <400> 20 Xaa Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 21 <211> 12 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = any amino acid at position 12 <400> 21 Xaa Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 22 <211> 12 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = any amino acid at position 12 <400> 22 Xaa Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 23 <211> 13 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = any amino acid at position 12 <220> <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = any amino acid at position 13 <400> 23 Xaa Xaa Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 24 <211> 13 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = any amino acid at position 12 <220> <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = any amino acid at position 13 <400> 24 Xaa Xaa Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 25 <211> 13 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = any amino acid at position 12 <220> <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = any amino acid at position 13 <400> 25 Xaa Xaa Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 26 <211> 13 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <220> <221> VARIANT <222> (12)...(12) <223> Xaa = any amino acid at position 12 <220> <221> VARIANT <222> (13)...(13) <223> Xaa = any amino acid at position 13 <400> 26 Xaa Xaa Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <400> 27 Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <400> 28 Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa 1 5 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <400> 29 Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = any amino acid at position 4 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <400> 30 Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa 1 5 <210> 31 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 31 Xaa Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 <210> 32 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 32 Xaa Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa 1 5 10 <210> 33 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 33 Xaa Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 <210> 34 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = any amino acid at position 5 <220> <221> VARIANT <222> (7)...(7) <223> Xaa = any amino acid at position 7 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = any amino acid at position 10 <400> 34 Xaa Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa 1 5 10 <210> 35 <211> 11 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <400> 35 Xaa Xaa Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 <210> 36 <211> 11 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <400> 36 Xaa Xaa Xaa Cys N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa 1 5 10 <210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <400> 37 Xaa Xaa Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 <210> 38 <211> 11 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = any amino acid at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = any amino acid at position 2 <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = any amino acid at position 3 <220> <221> VARIANT <222> (6)...(6) <223> Xaa = any amino acid at position 6 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = any amino acid at position 8 <220> <221> VARIANT <222> (9)...(9) <223> Xaa = any amino acid at position 9 <220> <221> VARIANT <222> (11)...(11) <223> Xaa = any amino acid at position 11 <400> 38 Xaa Xaa Xaa Pen N-Me-Arg Xaa Asp Xaa Xaa Pen Xaa 1 5 10 <210> 39 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 39 Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Lys 1 5 <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 40 Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Cys Lys 1 5 <210> 41 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 41 Cys Tyr Ser Asp Thr Leu Cys Lys 1 5 <210> 42 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 42 Xaa Tyr Ser Asp Thr Leu Cys Lys 1 5 <210> 43 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 43 Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Lys 1 5 10 <210> 44 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 44 Xaa Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Lys 1 5 10 <210> 45 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 45 Lys Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys 1 5 <210> 46 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Lys at position 1 <400> 46 Xaa Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys 1 5 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 47 Lys Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 10 <210> 48 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Lys at position 1 <400> 48 Xaa Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 10 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 49 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 50 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 50 Cys Arg-Me-sym Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 51 Cys Arg-Me-asym Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 52 Cys Dap Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 53 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 53 Cys Dab Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 54 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 54 Cys His Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 55 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 55 Cys Cit Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 56 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 56 Cys Cav Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 57 <211> 7 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 57 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys 1 5 <210> 58 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 58 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Dap 1 5 <210> 59 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 59 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Dap 1 5 <210> 60 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 60 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Dab 1 5 <210> 61 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 61 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Dab 1 5 <210> 62 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 62 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys N-Me-Lys 1 5 <210> 63 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 63 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys N-Me-Lys 1 5 <210> 64 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 64 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Lys 1 5 <210> 65 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 65 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Lys 1 5 <210> 66 <211> 7 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 66 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys 1 5 <210> 67 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 67 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Lys 1 5 10 <210> 68 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Lys-OH at position 10 <400> 68 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Xaa 1 5 10 <210> 69 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <220> <221> VARIANT <222> (8)...(8) <223> Xaa = Lys-OH at position 8 <400> 69 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Xaa 1 5 <210> 70 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 70 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu N-Me-Lys 1 5 10 <210> 71 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 71 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu N-Me-Lys 1 5 10 <210> 72 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 72 Cys His Ser Asp N-Me-Thr Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 73 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 73 Cys His Ser Asp Thr N-Me-Leu Cys Gly Glu 1 5 <210> 74 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 74 Cys Arg Ser Asp Thr Leu Cys Sar Glu Lys 1 5 10 <210> 75 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 75 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu dLys 1 5 10 <210> 76 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 76 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Dab 1 5 10 <210> 77 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Dab(trifluorobutyl) at osition 10 <400> 77 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Xaa 1 5 10 <210> 78 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Dab(2-Me-trifluorobutyl) at osition 10 <400> 78 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Xaa 1 5 10 <210> 79 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Dab(trifluorpentyl) at 10th position <400> 79 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Xaa 1 5 10 <210> 80 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Dab(Acetyl) at 10th position <400> 80 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Xaa 1 5 10 <210> 81 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (10)...(10) <223> Xaa = Dab(Octonyl) at osition 10 <400> 81 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Cys Gly Glu Xaa 1 5 10 <210> 82 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <400> 82 Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen dLys 1 5 <210> 83 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 83 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen dLys 1 5 <210> 84 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated dLys at position 1 <400> 84 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 85 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 85 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Trp dLys 1 5 <210> 86 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 86 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Tyr dLys 1 5 <210> 87 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = NH2-Arg at position 1 <400> 87 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 88 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = NH2-Leu at position 1 <400> 88 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 89 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetyl Lys at position 1 <400> 89 Xaa Leu Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 90 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = NH2-His at position 1 <400> 90 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 91 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetyl Lys at position 1 <400> 91 Xaa His Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 92 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = NH2-Glu at position 1 <400> 92 Xaa Leu Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 93 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetyl Lys at position 1 <400> 93 Xaa Glu Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 94 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetyl Lys at position 1 <400> 94 Xaa Trp Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 95 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = NH-Pro at position 1 <400> 95 Xaa Pro Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 96 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetyl Lys at position 1 <400> 96 Xaa Pro Cys N-Me-Arg er Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 97 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetyl Lys at position 1 <400> 97 Xaa Ser Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 98 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetyl Lys at position 1 <400> 98 Xaa Asn Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 99 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetyl Lys at position 1 <400> 99 Xaa Tyr Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 100 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 100 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Leu dLys 1 5 <210> 101 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 101 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen His dLys 1 5 <210> 102 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 102 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Glu dLys 1 5 <210> 103 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 103 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Tyr Lys 1 5 <210> 104 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 104 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Trp Lys 1 5 <210> 105 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 105 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Arg dLys 1 5 <210> 106 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 106 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Pro dLys 1 5 <210> 107 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 107 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Ser dLys 1 5 <210> 108 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acylated Cys at position 1 <400> 108 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Asn dLys 1 5 <210> 109 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Arg at position 1 <400> 109 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1-Nal dLys 1 5 10 <210> 110 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Glu at position 1 <400> 110 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1-Nal dLys 1 5 10 <210> 111 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Arg at position 1 <400> 111 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Trp dLys 1 5 10 <210> 112 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Glu at position 1 <400> 112 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Trp dLys 1 5 10 <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N(a)-Acetylated Arg at position 1 <400> 113 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Tyr dLys 1 5 10 <210> 114 <211> 10 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Glu at position 1 <400> 114 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Tyr dLys 1 5 10 <210> 115 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = NH2-Tyr at position 1 <400> 115 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 116 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1-Nal dLys 1 5 <210> 117 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 117 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen His Lys 1 5 <210> 118 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Pen at position 1 <400> 118 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen His dLys 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> 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<222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 124 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Phe dLys 1 5 <210> 125 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 125 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen dPhe dLys 1 5 <210> 126 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 126 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 2-Nal dLys 1 5 <210> 127 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 127 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen hPhe dLys 1 5 <210> 128 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 128 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Bip dLys 1 5 <210> 129 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 129 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Phe(4-F) dLys 1 5 <210> 130 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 130 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Tyr(OMe) dLys 1 5 <210> 131 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 131 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Ala(3,3 biphenyl) dLys 1 5 <210> 132 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 132 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Trp(di-hydro) dLys 1 5 <210> 133 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 133 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen dTrp(di-hydro) dLys 1 5 <210> 134 <211> 9 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = N-Acetylated Cys at position 1 <400> 134 Xaa N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen Phe(4-Me) dLys 1 5 <210> 135 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = NH2-Ser at position 1 <400> 135 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5 <210> 136 <211> 8 <212> PRT <213> a4B7 antagonist peptide <220> <221> VARIANT <222> (1)...(1) <223> Xaa = NH2-Ser at position 1 <400> 136 Xaa Cys N-Me-Arg Ser Asp Thr Leu Pen 1 5

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 2개의 펩티드 단량체 서브유닛(peptide monomer subunit)을 포함하는 펩티드 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15
    상기에서,
    Xaa1은 적합한 링커 부분, 존재하지 않음, 수소, Ac-, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 적합한 등배전자체(isostere), 상응하는 D-아미노산, 및 적합한 링커 부분(linker moiety)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa2는 Ac-, NH2, 적합한 링커 부분, 존재하지 않음, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 적합한 등배전자체, 적합한 링커 부분, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa3은 Ac-, NH2, 적합한 링커 부분, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 적합한 등배전자체, 적합한 링커 부분, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa4는 Cys, Pen, Asp, Glu, hGlu, Lys, 호모-Lys(homo-Lys), Orn, Dap, Dab, 적합한 등배전자체 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa5는 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Thr, 호모-Arg, Dap, Dab, N-Me-Arg, Arg-(Me)sym, Arg-(Me)asym, 4-Guan, Cit, Cav, 적합한 등배전자체, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa6은 Ser, Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Leu, Val, Tye, Trp, Met, 적합한 등배전자체 치환체 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa7은 Asp, N-Me-Asp, Asp에 대해 적합한 등배전자체 치환체, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa8은 Thr, Gln, Ser, Asn, Asp, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Asn, Glu, Val, Tye, Trp, Met, N-메틸 아미노산; 적합한 등배전자체, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa9는 Gln, Asn, Asp, Pro, Gly, Ala, Phe, Leu, Asn, Glu, Val, 호모-Leu, n-부틸 Ala, n-펜틸 Ala, n-헥실 Ala, N-Me-Leu, 적합한 등배전자체, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa10은 Cys, Asp, Pen, Lys, 호모-Lys, Orn, GluDap, Dab, 적합한 등배전자체, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa11은 Gly, Gln, Asn, Asp, Ala, Ile, Leu, Val, Met, Thr, Lys, Trp, Tyr, CONH2, His, Glu, Ser, Arg, Pro, Phe, Sar, 1Nal, 2Nal, hPhe, Phe(4-F), O-Me-Tyr, 다이하이드로-Trp, Dap, Dab, Dab(Ac), Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, D-Dap, D-Dab, Bip, Ala(3,3다이페닐), 바이페닐-Ala, 방향족 고리 치환된 Phe, 방향족 고리 치환된 Trp, 방향족 고리 치환된 His, 헤테로 방향족 아미노산, N-Me-Lys, N-Me-Lys(Ac), 4-Me-Phe, 상응하는 D-아미노산; 적합한 등배전자체; 및 적합한 링커 부분으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa12는 Glu, 아미드, Lys, COOH, CONH2, Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, 적합한 등배전자체, 적합한 링커 부분, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa13은 Gln, Pro, Gly, His, Ala, Ile, Phe, Lys, Arg, Leu, Val, Tye, Trp, Met, Glu, Gla, Ser, Asn, Dap, Dab, Orn, D-Orn, N-Me-Orn, N-Me-Dap, N-Me-Dab, N-Me Lys, D-Dap, D-Dab, COOH, CONH2, NH2, 존재하지 않음, 적합한 링커 부분, 적합한 등배전자체, 및 상응하는 D-아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa14는 천연 아미노산, 존재하지 않음, COOH, CONH2, NH2, 적합한 등배전자체, 적합한 링커, 상응하는 D-아미노산, 및 N-메틸 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    Xaa15는 적합한 링커 및 존재하지 않음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Xaa1이 존재하지 않는 경우, Xaa2가 Ac, NH2 및 적합한 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 펩티드 이량체 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Xaa1 및 Xaa2가 존재하지 않는 경우, Xaa3이 Ac, NH2 및 적합한 링커로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 펩티드 이량체 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Xaa10이 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 및 Dab로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, Xaa4가 Asp, Glu 및 hGlu로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, Xaa10이 Asp, Glu 및 hGlu로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, Xaa4가 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 및 Dab로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 펩티드 이량체 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Xaa4 및 Xaa10이 Cys 및 Pen으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, Xaa4 및 Xaa10이 다이설파이드 결합을 통해 환화되는 펩티드 이량체 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    Xaa4가 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 및 Dab로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, 및 Xaa10이 Asp, Glu 및 hGlu로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, Xaa4 및 Xaa10이 아미드 결함을 통해 환화되는 펩티드 이량체 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    적합한 링커가 DIG, DIG-OH, PEG13, PEG25, PEG1K, PEG2K, PEG3.4K, PEG4K, PEG5K, IDA, IDA-Palm, IDA-Boc, IDA-아이소발레르산(IDA-Isovaleric acid), 트라이아진(Triazine), 트라이아진-Boc(Triazine-Boc), 아이소프탈산(Isophthalic acid), 1,3-페닐렌다이아세트산(1,3-phenylenediacetic acid), 1,4-페닐렌다이아세트산(1,4-phenylenediacetic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아젤라산(Azelaic acid), 피멜산(Pimelic acid), 도데칸디오산(Dodecanedioic acid), 적합한 지방족 화합물, 적합한 방향족 화합물, 헤테로방향족 화합물, 및 대략 400 Da 내지 대략 40,000 Da의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 펩티드 이량체 화합물.
  8. 환자에게 유효량의 제1항의 펩티드 이량체 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 염증성 장 질병을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    염증성 장 질병이 궤양성 대장염인 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    염증성 장 질병이 크론병인 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    펩티드 이량체 화합물이 α4β7의 MAdCAM에의 결합을 억제하는 방법.
  12. 염증성 장 질병이 있는 인간에게 유효량의 제1항의 조성에 따른 펩티드 이량체를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    펩티드 이량체를 초기 용량으로서 투여한 다음 하나 이상의 후속 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 임의의 두 용량 간의 최소 간격이 1일을 초과하는 기간이며, 상기 용량이 각각 유효량의 상기 펩티드 이량체를 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    펩티드 이량체의 유효량이 a) α4β7 인테그린 분자상의 MAdCAM 결합 부위의 약 50% 이상의 포화; b) 세포 표면상에서 α4β7 인테그린 발현의 약 50% 이상의 억제; 및 c) α4β7 분자상의 MAdCAM 결합 부위의 약 50% 이상의 포화 및 세포 표면상에서 α4β7 인테그린 발현의 약 50% 이상의 억제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것들 중 적어도 하나를 성취하기에 충분하고; i) 상기 포화를 하루에 단지 2회의 투여 빈도와 일치하는 기간 동안 유지시키거나; ii) 상기 억제를 하루에 단지 2회의 투여 빈도와 일치하는 기간 동안 유지시키거나; 또는 iii) 상기 포화 및 상기 억제를 각각 하루에 단지 2회의 투여 빈도와 일치하는 기간 동안 유지시키는 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    펩티드 이량체를 경구로 투여하는 방법.
  16. 제12항에 있어서,
    펩티드 이량체를 비경구로 투여하는 방법.
  17. 제12항에 있어서,
    펩티드 이량체를 국소로 투여하는 방법.
  18. 제12항에 있어서,
    펩티드 이량체를 서열번호 39 내지 136으로 이루어진 그룹 중에서 선택하는 방법.
  19. 제12항에 있어서,
    펩티드 이량체를 인간에게 염증성 장 질병을 개선시키기에 충분한 간격으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. α4β7의 생물학적 기능과 관련된 병에 걸린 인간을 치료하는 방법으로, 상기 인간에게 제1항의 조성에 따른 펩티드 이량체를 투여함을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    펩티드 이량체를 병의 개선에 충분한 간격으로 인간에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    간격이 24시간 내내, 매시간, 4시간마다, 하루에 1회, 하루에 2회, 하루에 3회, 하루에 4회, 이틀마다, 매주, 2주마다, 및 매달로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  23. 제1항에 따른 펩티드 이량체 화합물의 안정화 방법으로, Xaa4 및 Xaa10을 Cys 및 Pen으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 잔기로 치환시키는 단계를 포함하고, 상기 Xaa4 및 Xaa10이 다이설파이드 결합을 통해 환화된 구조를 형성하는 방법.
  24. 하기 화학식 II의 펩티드 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정화 방법으로:
    화학식 II
    Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12,
    Xaa4 및 Xaa10을 아미드 결합 및 다이설파이드 결합 중 적어도 하나를 통해 환화된 구조를 형성할 수 있는 적합한 아미노산 잔기로 치환시키는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제23항에 있어서,
    적합한 아미노산이 Cys 및 Pen으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, Xaa4 및 Xaa10이 다이설파이드 결합을 통해 환화된 구조를 형성하는 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    Xaa4가 Lys, 호모-Lys, Orn, Dap 및 Dab로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, 및 Xaa10이 Asp, Glu, hGlu, β-Asp, 및 β-Glu로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 경우, Xaa4 및 Xaa10이 아미드 결합을 통해 환화되는 방법.
  27. 화학식 I 및 화학식 II 중 적어도 하나에 따른 펩티드 이량체 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서,
    장용 코팅제를 추가로 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    장용 코팅제(enteric coating)가 약학 조성물을 환자의 하부 위장계에서 보호하고 방출시키는 조성물.
  30. 환자에게 제27항의 약학 조성물을 투여함을 포함하는 상기 환자에게서 병을 치료하는 방법으로, 상기 환자에게서 α4β7의 활성을 (부분적으로 또는 완전히) 감소시킴으로써 상기 병을 치료할 수 있는 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    환자가 인간인 방법.
  32. 제30항에 있어서,
    병이 위장계의 염증성 병인 방법.
  33. α4β7의 생물학적 기능과 관련된 병을 앓고 있는 인간을 치료하는 방법으로, 개인에게 화학식 I의 펩티드 이량체를, MAdCAM을 발현하는 조직에 대한 α4β7의 생물학적 기능을 (부분적으로 또는 완전히) 억제하기에 충분한 양으로 투여함을 포함하는 방법.
  34. α4β7의 생물학적 기능과 관련된 병을 앓고 있는 인간을 치료하는 방법으로, 개인에게 화학식 I의 펩티드 이량체를, MAdCAM을 발현하는 조직에 대한 α4β7의 생물학적 기능을 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 유효량으로 투여함을 포함하는 방법.
  35. 제33항에 있어서,
    병이 염증성 장 질병인 방법.
  36. 제32항에 있어서,
    병이 염증성 장 질병(IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 셀리악병(비열대성 스프루), 혈청음성 관절병증과 관련된 장병증, 미세 대장염, 교원성 대장염, 호산구성 위장염, 방사선요법, 화학요법, 직장결장절제술 및 회장문합술후 발생하는 맹낭염, 위장암, 췌장염, 인슐린-의존성 당뇨병, 유선염, 담낭염, 담관염, 담도주위염, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식 및 이식편대 숙주병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  37. 제33항에 있어서,
    펩티드 이량체를 개인에게 경구, 정맥내, 복강, 경피, 피하, 근육내, 척추강내, 흡입, 증기, 분무, 설하, 구강, 비경구, 직장, 질 및 국소로 이루어진 그룹 중에서 선택된 투여 형태에 의해 투여하는 방법.
  38. 화학식 I 및 화학식 II 중 적어도 하나에 따른 α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자로 개인을 치료하는 방법으로, 상기 α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자가 증가된 반감기를 포함하는 방법.
  39. 제37항에 있어서,
    증가된 반감기가 시험관내 또는 생체내에서 적어도 하루인 방법.
  40. 제36항에 있어서,
    반감기가 생체내에서 하루에 단지 2회 빈도의 투여와 일치하는 기간 이상인 경우, α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자가 경구로 투여되는 약학 제제를 포함하는 방법.
  41. 제36항에 있어서,
    반감기가 생체내에서 대략 12시간 내지 24 시간 초과인 경우, α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자가 비경구적으로 투여되는 약학 제제를 포함하는 방법.
  42. 제36항에 있어서,
    반감기가 생체내에서 대략 12시간 내지 24 시간 초과인 경우, α4β7 인테그린 길항물질 이량체 분자가 국소로 투여되는 약학 제제를 포함하는 방법.
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