KR20150065936A - 면역 유도제 - Google Patents
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Abstract
본 발명에는 특정의 폴리펩티드를 유효 성분으로서 함유하는 면역 유도제가 개시되어 있다. 이와 같은 폴리펩티드는 개 정소 유래 cDNA 라이브러리와 담암견의 혈청을 사용한 SEREX법에 의해 담암 생체 유래의 혈청 중에 특이적으로 존재하는 항체와 결합하는 폴리펩티드로서 단리된 것이다. 이와 같은 폴리펩티드는 생체에 면역을 유도할 수 있고, 또한 담암 생체의 종양을 퇴축시킬 수 있다. 그 때문에, 이와 같은 폴리펩티드는 특히 암의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
Description
본 발명은 암의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 신규 면역 유도제에 관한 것이다.
암은 전체 사망 원인의 제 1 위를 차지하는 질환이고, 현재 행해지고 있는 치료는 수술 요법을 주체로 방사선 요법과 화학 요법을 조합시킨 것이다. 최근의 새로운 수술법의 개발이나 새로운 항암제의 발견에도 불구하고 일부의 암을 제외하고는 암의 치료 성적은 그다지 향상되지 않고 있는 것이 현재의 상태이다. 최근, 분자 생물학이나 암 면역학의 진보로 암에 반응하는 세포 장해성 T세포에 의해 인식되는 암 항원이나 암 항원을 코딩하는 유전자가 동정되어 항원 특이성 면역 요법에의 기대가 높아지고 있다(비특허문헌 1을 참조). 면역 요법에 있어서는 부작용을 경감하기 위해서, 그 항원으로서 인식되는 펩티드 또는 단백은 정상 세포에는 거의 존재하지 않고, 암세포에 특이적으로 존재하고 있는 것이 필요로 된다. 1991년, 벨기에 Ludwig 연구소의 Boon 등은 자기 암 세포주와 암 반응성 T세포를 사용한 cDNA 발현 클로닝법에 의해 CD8 양성 T세포가 인식하는 인간 멜라노마 항원 MAGE1을 단리했다(비특허문헌 2를 참조). 그 후, 암환자의 생체 내에서 자기의 암에 반응해서 생산되는 항체가 인식하는 종양 항원을 유전자의 발현 클로닝의 방법을 취입하여 동정하는 SEREX(serological identifications of antigens by recombinant expression cloning)법이 보고되어 있고(비특허문헌 3; 특허문헌 1), 각종 암 항원이 단리되어 왔다(비특허문헌 4~9를 참조). 그 일부를 타겟으로 해서 암 면역 요법의 임상 시험이 개시되어 있다.
한편, 인간과 동일하게 개나 고양이에도 유선 종양, 편평 상피암 등 다수의 종양이 알려져 있어 개나 고양이의 질병 통계에서도 상위에 랭크되어 있다. 그러나, 개나 고양이의 암에 대한 유효한 치료약, 예방약 및 진단약은 현재 시점에서 존재하지 않는다. 대부분의 개나 고양이의 종양은 진행되어 종유가 커지고 나서 기르는 주인이 알아채는 케이스가 대부분이어서, 내원하여 외과적 수술에 의해 절제하거나 인체약(항암제 등)을 투여해도 이미 시기를 놓쳐서 처치 후 이윽고 사망하는 경우가 많다. 이러한 현재의 상태 중에서, 개나 고양이에 유효한 암의 치료약, 예방약 및 진단약이 입수 가능하게 되면, 개의 암에 대한 용도가 열리는 것으로 기대된다.
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본 발명의 목적은 암의 치료 및/또는 예방제 등으로서 유용한 신규 면역 유도제를 제공하는 것이다.
본원 발명자들은 예의 연구의 결과, 개 정소 유래 cDNA 라이브러리와 담암견의 혈청을 사용한 SEREX법에 의해 담암 생체 유래의 혈청 중에 존재하는 항체와 결합하는 단백질을 코딩하는 cDNA를 취득하고, 그 cDNA를 기초로 하여 배열 번호 2로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 폴리펩티드, 배열 번호 16으로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 개 칼메진 단백, 배열 번호 26으로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 개 중심체 단백질(centrosomal protein, 이하 CEP로 약기하는 경우가 있음), 및 배열 번호 39로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 개 갑상선 호르몬 수용체 상호 작용 인자 11(thyroid hormone receptor interactor 11, 이하 「TRIP 11」이라고 기재하는 경우가 있음)을 제작했다. 또한, 상기 배열 번호 26의 개 CEP와 높은 상동성을 나타내는 개 등록 유전자를 기초로 하여 배열 번호 28로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 개 CEP를 제작했다. 또한, 취득한 유전자의 인간 상동성 유전자를 기초로 하여 배열 번호 4로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 폴리펩티드, 배열 번호 18로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 인간 칼메진 단백, 배열 번호 30으로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 인간 CEP, 및 배열 번호 41로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 인간 TRIP 11을 제작했다. 그리고, 이들 폴리펩티드를 생체에 투여함으로써, 생체 내에 면역 세포를 유도할 수 있는 것 및 이미 생성되어 있는 종양을 퇴축시킬 수 있는 것을 발견하여 본원 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 이하의 (a) 내지 (c) 중 어느 하나의 폴리펩티드로서, 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체 내에서 상기 폴리펩티드를 발현 가능한 재조합 벡터를 유효 성분으로서 함유하는 면역 유도제를 제공한다: (a) 배열표의 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41로 나타내어지는 아미노산 배열 중의 연속하는 7개 이상의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드, (b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 80% 이상의 상동성을 갖고, 7개 이상의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드, (c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 부분 배열로서 포함하는 폴리펩티드. 또한, 본 발명은 상기 (a) 내지 (c) 중 어느 하나의 폴리펩티드로서, 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체 내에서 상기 폴리펩티드를 발현 가능한 재조합 벡터의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는 면역 유도 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 (a) 내지 (c) 중 어느 하나의 폴리펩티드로서, 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드와 항원 제시 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 항원 제시 세포의 처리 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 (a) 내지 (c) 중 어느 하나의 폴리펩티드로서, 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체 내에서 상기 폴리펩티드를 발현 가능한 재조합 벡터의 면역 유도제의 제조를 위한 사용을 제공한다.
본 발명에 의해, 암의 치료 및/또는 예방 등에 유용한 신규 면역 유도제가 제공되었다. 하기 실시예에 있어서 구체적으로 나타내어진 바와 같이, 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드를 담암견에 투여하면, 상기 담암견 체내에 있어서 면역 세포를 유도할 수 있고, 또한 이미 생성되어 있는 암을 퇴축시킬 수 있다. 따라서, 상기 폴리펩티드는 암의 치료나 예방에 유용하다.
도 1은 실시예 A-1에서 동정된 유전자의 정상 조직 및 종양 세포주에서의 발현 패턴을 나타낸 도면이다. 참조 번호 1; 동정된 유전자의 발현 패턴, 참조 번호 2; GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 A에 있어서 대장균에서 제조하여 정제한 본 발명에서 동정된 개 유래 단백을 쿠마시 염색으로 검출한 도면이다. 참조 번호 3; 본 발명의 개 유래 단백의 밴드를 나타낸다.
도 3은 본 발명에서 동정된 칼메진 유전자의 정상 조직 및 종양 세포주에서의 발현 패턴을 나타낸 도면이다. 참조 번호 1; 칼메진 유전자의 발현 패턴, 참조 번호 2; GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
도 4는 실시예 B에 있어서 대장균에서 제조하여 정제한 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드의 일례인 개 칼메진 단백을 쿠마시 염색으로 검출한 도면이다. 참조 번호 3: 개 칼메진 단백의 밴드를 나타낸다.
도 5는 CEP 단백을 코딩하는 유전자의 정상 조직 및 종양 세포주에서의 발현 패턴을 나타낸 도면이다. 참조 번호 1; CEP 단백을 코딩하는 유전자의 발현 패턴, 참조 번호 2; GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
도 6은 실시예 C에 있어서 대장균에서 제조하여 정제한 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드의 일례인 배열 번호 26의 개 CEP을 쿠마시 염색으로 검출한 도면이다. 참조 번호 3; 개 CEP 단백의 밴드를 나타낸다.
도 7은 TRIP 11 단백을 코딩하는 유전자의 정상 조직 및 종양 세포주에서의 발현 패턴을 나타낸 도면이다. 참조 번호 1; TRIP 11 단백을 코딩하는 유전자의 발현 패턴, 참조 번호 2; GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
도 8은 실시예 D에 있어서 대장균에서 제조하여 정제한 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드 중 하나의 개 TRIP 11 단백을 쿠마시 염색으로 검출한 도면이다. 참조 번호 3; 개 TRIP 11 단백의 밴드를 나타낸다.
도 2는 실시예 A에 있어서 대장균에서 제조하여 정제한 본 발명에서 동정된 개 유래 단백을 쿠마시 염색으로 검출한 도면이다. 참조 번호 3; 본 발명의 개 유래 단백의 밴드를 나타낸다.
도 3은 본 발명에서 동정된 칼메진 유전자의 정상 조직 및 종양 세포주에서의 발현 패턴을 나타낸 도면이다. 참조 번호 1; 칼메진 유전자의 발현 패턴, 참조 번호 2; GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
도 4는 실시예 B에 있어서 대장균에서 제조하여 정제한 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드의 일례인 개 칼메진 단백을 쿠마시 염색으로 검출한 도면이다. 참조 번호 3: 개 칼메진 단백의 밴드를 나타낸다.
도 5는 CEP 단백을 코딩하는 유전자의 정상 조직 및 종양 세포주에서의 발현 패턴을 나타낸 도면이다. 참조 번호 1; CEP 단백을 코딩하는 유전자의 발현 패턴, 참조 번호 2; GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
도 6은 실시예 C에 있어서 대장균에서 제조하여 정제한 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드의 일례인 배열 번호 26의 개 CEP을 쿠마시 염색으로 검출한 도면이다. 참조 번호 3; 개 CEP 단백의 밴드를 나타낸다.
도 7은 TRIP 11 단백을 코딩하는 유전자의 정상 조직 및 종양 세포주에서의 발현 패턴을 나타낸 도면이다. 참조 번호 1; TRIP 11 단백을 코딩하는 유전자의 발현 패턴, 참조 번호 2; GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
도 8은 실시예 D에 있어서 대장균에서 제조하여 정제한 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드 중 하나의 개 TRIP 11 단백을 쿠마시 염색으로 검출한 도면이다. 참조 번호 3; 개 TRIP 11 단백의 밴드를 나타낸다.
본 발명의 면역 유도제에 유효 성분으로서 포함되는 폴리펩티드로서는 이하의 것이 열거된다. 또한, 본 발명에 있어서 「폴리펩티드」란 복수의 아미노산이 펩티드 결합함으로써 형성되는 분자를 말하고, 구성하는 아미노산수가 많은 폴리펩티드 분자뿐만 아니라, 아미노산수가 적은 저분자량의 분자(올리고펩티드)나 전장 단백질도 포함되고, 본 발명에서는 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41의 전장으로 이루어지는 단백질도 포함된다.
(a) 배열표의 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 폴리펩티드 중의 연속하는 7개 이상의 아미노산으로 이루어지고, 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드.
(b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 80% 이상의 상동성을 갖고, 7개 이상의 아미노산으로 이루어지는 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드.
(c) 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 부분 배열로서 포함하고, 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드.
또한, 본 발명에 있어서 「아미노산 배열을 갖는」이란 아미노산 잔기가 그와 같은 순서로 배열되어 있다는 의미이다. 따라서, 예를 들면 「배열 번호 2로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 폴리펩티드」란 배열 번호 2로 나타내어지는 Met Ala Ala Leu ㆍㆍ(중략)ㆍㆍ Ile Thr Ser Pro의 아미노산 배열을 갖는 306 아미노산 잔기의 사이즈의 폴리펩티드를 의미한다. 또한, 예를 들면 「배열 번호 2로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 폴리펩티드를 「배열 번호 2의 폴리펩티드」라고 약기하는 경우가 있다. 「염기 배열을 갖는」이라고 하는 표현에 대해서도 동일하다.
여기에서, 「면역 유도 활성」이란 생체 내에서 인터페론 등의 사이토카인을 분비하는 면역 세포를 유도하는 능력을 의미한다. 폴리펩티드가 면역 유도 활성을 갖는지의 여부는 예를 들면 공지의 ELISPOT 분석 등을 이용하여 확인할 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 면역 유도 활성을 평가해야 하는 폴리펩티드를 투여한 생체에서 말초혈 단핵구 등의 세포를 얻고, 상기 세포를 상기 폴리펩티드와 공존 배양하고, 상기 세포로부터의 사이토카인 생산량을 특이 항체를 이용하여 측정함으로써, 상기 세포 중의 면역 세포수를 측정할 수 있으므로 이에 의해 면역 유도 활성을 평가할 수 있다. 또한, 하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 및 41의 아미노산 배열을 기초로 제작한 재조합 폴리펩티드를 담암 생체에 투여하면, 그 면역 유도 활성에 의해 종양을 퇴축시킬 수도 있다. 따라서, 상기 면역 유도 활성은 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41의 폴리펩티드를 발현하는 암세포의 증식을 억제하거나 또는 암 조직(종양)을 축소 또는 소멸시키는 능력(이하, 「항종양 활성」이라고 함)으로서 평가할 수도 있다. 폴리펩티드의 항종양 활성은 예를 들면 하기 실시예에 구체적으로 기재되는 바와 같이, 실제로 상기 폴리펩티드를 담암 생체에 투여해서 종양이 축소되는지 등의 여부를 조사함으로써 확인할 수 있다. 또한, 상기 폴리펩티드로 자극된 T세포(즉, 상기 폴리펩티드를 제시하는 항원 제시 세포와 접촉시킨 T세포)가 생체 외에서 종양 세포에 대하여 세포 장해 활성을 나타내는지의 여부를 조사함으로써 폴리펩티드의 항종양 활성을 평가할 수도 있다. T세포와 항원 제시 세포의 접촉은 후술하는 바와 같이 양자를 액체 배지 중에서 공존 배양시킴으로써 행할 수 있다. 세포 장해 활성의 측정은 예를 들면, Int. J. Cancer, 58: p.317, 1994에 기재된 51Cr 방출 분석이라고 칭하는 공지의 방법에 의해 행할 수 있다. 폴리펩티드를 암의 치료 및/또는 예방 용도로 사용하는 경우에는 특별하게 한정되지 않지만, 항종양 활성을 지표로서 면역 유도 활성을 평가하는 것이 바람직하다.
본 발명이 개시하는 배열표의 배열 번호 2로 나타내어지는 아미노산 배열은 개 정소 유래 cDNA 라이브러리와 담암견의 혈청을 사용한 SEREX법에 의해 담암견 유래의 혈청 중에 특이적으로 존재하는 항체와 결합하는 폴리펩티드로서 단리된 기능 미지의 폴리펩티드의 아미노산 배열이다(실시예 A-1 참조). Accession No. XP_535343(단백질) 및 Accession No. XM_535343(코드 유전자)으로서 NCBI의 데이터 베이스에 등록되어 있지만, 그 기능은 보고되어 있지 않다. 또한, 배열 번호 4로 나타내어지는 아미노산 배열은 상기한 바와 같이 단리된 배열 번호 2의 폴리펩티드의 인간 상동 인자의 아미노산 배열이다. 또한, 상기 인간 상동 인자도 기능 미지의 단백질이고, NCBI의 데이터 베이스에 Accession No. NP_689873(단백질) 및 Accession No. NM_152660(코드 유전자)으로서 등록되어 있다. 또한, 양자의 상동성은 염기 배열에서 93%, 아미노산 배열에서 99%이다.
배열표의 배열 번호 16 및 18로 각각 나타내어지는 아미노산 배열은 개 정소 유래 cDNA 라이브러리와 담암견의 혈청을 사용한 SEREX법에 의해 담암견 유래의 혈청 중에 특이적으로 존재하는 항체와 결합하는 폴리펩티드 및 그 인간 상동 인자로서 단리된 칼메진(Calmegin) 단백의 아미노산 배열이다(실시예 B-1 참조). 칼메진은 정세포의 분화 시기에 특이적으로 발현되는 단백으로서 동정되고, 인 비트로에서 샤페론 활성을 나타낸다. 정소 내에서만 발현되고, 성숙 정자에서는 소실되는 단백질인 점에서, 정세포 분화에 관여하는 단백질을 접는 기능을 갖는 것으로 생각된다(비특허문헌 10, 이노우에 쵸쿠와ㆍ야마구치 료ㆍ이가와 마사토, 단백질 핵산 효소, vol. 50, No. 11, 1405-1412). 그러나, 상기 단백이 암에 발현되고, 치료나 예방에 유용하다고 하는 보고는 없다. 또한, 개 칼메진 유전자와 인간 칼메진 유전자의 상동성은 염기 배열에서 90%, 아미노산 배열에서 89%이다.
배열표의 배열 번호 26, 28 및 30으로 각각 나타내어지는 아미노산 배열은 개 정소 유래 cDNA 라이브러리와 담암견의 혈청을 사용한 SEREX법에 의해 담암견 유래의 혈청 중에 특이적으로 존재하는 항체와 결합하는 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드와 높은 상동성을 나타내는 개 인자, 및 상기 폴리펩티드의 인간 상동 인자로서 단리된 CEP의 아미노산 배열이다(실시예 C-1 참조). CEP는 중심체가 미소관을 제어하기 위해서 필요한 단백질이고, 중심체의 성숙에도 관여하고 있다. 골수 증식성 질환의 일부에 있어서, 염색체 전좌가 자주 일어나는 것이 알려져 있지만, 그 전좌가 일어나는 포인트에 CEP 유전자가 존재하기 때문에 어떠한 관계가 있는 것으로 생각된다. 그러나, 상기 단백이 암에 발현되고, 치료나 예방에 유용하다고 하는 보고는 없다(비특허문헌 11 J. Cell. Sci. 115: 1825-35, 비특허문헌 12 Blood. 95: 1788-96). 또한, 배열 번호 26의 CEP을 코딩하는 개 CEP 유전자와 인간 CEP 유전자의 상동성은 염기 배열에서 87%, 아미노산 배열에서 84%이다.
배열표의 배열 번호 39 및 41로 각각 나타내어지는 아미노산 배열은 개 정소 유래 cDNA 라이브러리와 담암견의 혈청을 사용한 SEREX법에 의해 담암견 유래의 혈청 중에 특이적으로 존재하는 항체와 결합하는 폴리펩티드 및 그 인간 상동 인자로서 단리된 TRIP 11 단백의 아미노산 배열이다(실시예 D-1 참조). TRIP 11(thyroid hormone receptor interactor 11)은 당초에는 갑상선 호르몬 수용체 β에 상호 작용하는 인자로서 동정되었지만, 골지체나 미소관에 결합하는 것으로도 판명되고, 골지체나 미소관 등을 결부시키고, 이들 세포 소기관의 형상을 유지하는 역할을 하고 있는 것으로 생각된다. 그러나, 상기 단백이 암에 발현되고, 치료나 예방에 유용하다고 하는 보고는 없다(비특허문헌 13 Mol. Endocrinol. 9: 243-54(1995), 비특허문헌 14 J. Cell. Biol. 145: 83-98(1999)). 또한, 개 TRIP 11 유전자와 인간 TRIP 11 유전자의 상동성은 염기 배열에서 88%, 아미노산 배열에서 86%이다.
상기 (a)의 폴리펩티드는 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는 폴리펩티드 중의 연속하는 7개 이상, 바람직하게는 연속하는 9개 이상의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드로서, 면역 유도 활성을 갖는 것이다. 특히 바람직하게는 상기 폴리펩티드는 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41로 나타내어지는 아미노산 배열을 갖는다. 또한, 이 분야에 공지된 바와 같이, 약 7개 이상의 아미노산 잔기의 폴리펩티드이면 항원성을 발휘할 수 있다. 따라서, 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41의 아미노산 배열 중의 연속하는 7개 이상의 아미노산 잔기의 폴리펩티드이면 면역 유도 활성을 가질 수 있으므로, 본 발명의 면역 유도제의 조제에 사용할 수 있다. 단, 생체 중에서 항원 물질에 대하여 생산되는 항체가 폴리클로날 항체인 것을 감안하면, 아미노산 잔기의 수가 많은 쪽이 항원 물질 상의 각종 부위를 인식하는 보다 많은 종류의 항체를 유도할 수 있으므로, 나아가서는 면역 유도 활성을 높일 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 면역 유도 활성을 높이기 위해서, 배열 번호 2 또는 4의 경우, 아미노산 잔기의 수를 바람직하게는 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 200개 이상, 더욱 더 바람직하게는 250개 이상으로 해도 좋다. 배열 번호 16 또는 18의 경우, 아미노산 잔기의 수를 바람직하게는 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 200개 이상, 더욱 더 바람직하게는 400개 이상, 더 바람직하게는 550개 이상으로 해도 좋다. 배열 번호 26, 28 또는 30의 경우, 아미노산 잔기의 수를 바람직하게는 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 300개 이상, 더욱 더 바람직하게는 600개 이상, 더 바람직하게는 1000개 이상, 더 바람직하게는 1500개 이상, 더 바람직하게는 2000개 이상으로 해도 좋다. 배열 번호 39 또는 41의 경우, 아미노산 잔기의 수를 바람직하게는 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 300개 이상, 더욱 더 바람직하게는 600개 이상, 더 바람직하게는 1000개 이상, 더 바람직하게는 1500개 이상으로 해도 좋다.
또한, 암 항원 폴리펩티드를 투여하는 것에 의한 면역 유도의 원리로서, 폴리펩티드가 항원 제시 세포에 취입되고, 그 후 상기 세포 내에서 펩티다아제에 의한 분해를 받아 보다 작은 단편이 되고, 상기 세포의 표면 상에 제시되어, 그것을 세포 장해성 T세포 등이 인식하고, 그 항원을 제시하고 있는 세포를 선택적으로 사멸시킨다고 하는 것이 공지되어 있다.
항원 제시 세포의 표면 상에 제시되는 폴리펩티드의 사이즈는 비교적 작고, 아미노산수로 7~30개 정도이다. 따라서, 항원 제시 세포 상에 제시한다고 하는 관점에서는 상기 (a)의 폴리펩티드로서는 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41로 나타내어지는 아미노산 배열 중의 연속하는 7~30개 정도, 바람직하게는 9~30개 정도의 아미노산으로 이루어지는 것이면 충분하다. 이들 비교적 작은 사이즈의 폴리펩티드는 항원 제시 세포 내에 취입되지 않고, 직접 항원 제시 세포 상의 세포 표면에 제시되는 경우도 있다.
무엇보다도, 상기한 바와 같이 항원 제시 세포에 취입된 폴리펩티드는 상기 세포 내의 펩티다아제에 의해 임의적인 위치에서 절단되어 각종 폴리펩티드 단편이 생기고, 이들의 폴리펩티드 단편이 항원 제시 세포 표면 상에 제시되므로, 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41의 전장 영역과 같이 큰 사이즈의 폴리펩티드를 투여하면, 항원 제시 세포 내에서의 분해에 의해서 항원 제시 세포를 개재하는 면역 유도에 유효한 폴리펩티드 단편이 필연적으로 생긴다. 따라서, 항원 제시 세포를 개재하는 면역 유도에 있어서도 사이즈가 큰 폴리펩티드를 바람직하게 사용할 수 있다. 배열 번호 2 또는 4의 경우, 아미노산수를 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 200개 이상, 더욱 더 바람직하게는 250개 이상으로 해도 좋다. 배열 번호 16 또는 18의 경우, 아미노산수를 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 200개 이상, 더욱 더 바람직하게는 400개 이상, 더 바람직하게는 550개 이상으로 해도 좋다. 배열 번호 26, 28 또는 30의 경우, 아미노산수를 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 300개 이상, 더욱 더 바람직하게는 600개 이상, 더 바람직하게는 1000개 이상, 더 바람직하게는 1500개 이상, 더 바람직하게는 2000개 이상으로 해도 좋다. 배열 번호 39 또는 41의 경우, 아미노산수를 30개 이상, 보다 바람직하게는 100개 이상, 더욱 바람직하게는 300개 이상, 더욱 더 바람직하게는 600개 이상, 더 바람직하게는 1000개 이상, 더 바람직하게는 1500개 이상으로 해도 좋다.
상기 (b)의 폴리펩티드는 상기 (a)의 폴리펩티드 중 소수의 아미노산 잔기가 치환, 결실 및/또는 삽입된 폴리펩티드로서, 원래의 배열과 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 98% 이상의 상동성을 갖고, 또한 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 일반적으로, 단백질 항원에 있어서 상기 단백질의 아미노산 배열 중 소수의 아미노산 잔기가 치환, 결실 또는 삽입되었을 경우에 있어서도 원래의 단백질과 거의 동일한 항원성을 갖는 경우가 있다는 것은 당업자에 있어서 널리 공지되어 있다. 따라서, 상기 (b)의 폴리펩티드도 면역 유도 활성을 발휘할 수 있으므로, 본 발명의 면역 유도제의 조제에 사용할 수 있다. 또한, 상기 (b)의 폴리펩티드는 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41로 나타내어지는 아미노산 배열 중 1개 내지 수개의 아미노산 잔기가 치환, 결실 및/또는 삽입된 폴리펩티드인 것도 바람직하다.
여기에서, 아미노산 배열의 「상동성」이란 비교해야 할 2개의 아미노산 배열의 아미노산 잔기가 가능한 한 많이 일치하도록 양 아미노산 배열을 정렬시켜 일치한 아미노산 잔기수를 전체 아미노산 잔기수로 나눈 것을 백분율로 나타낸 것이다. 상기 정렬시에는 필요에 따라 비교하는 2개의 배열의 일방 또는 쌍방에 적당하게 갭을 삽입한다. 이러한 배열의 정렬화는 예를 들면, BLAST, FASTA, CLUSTAL W 등의 주지의 프로그램을 이용하여 행할 수 있다. 갭이 삽입되는 경우, 상기 전체 아미노산 잔기수는 1개의 갭을 1개의 아미노산 잔기로서 센 잔기수가 된다. 이와 같이 해서 센 전체 아미노산 잔기수가 비교하는 2개의 배열 사이에서 다른 경우에는 상동성(%)은 긴 쪽의 배열의 전체 아미노산 잔기수로 일치한 아미노산 잔기수를 나누어서 산출된다.
또한, 천연의 단백질을 구성하는 20종류의 아미노산은 저극성 측쇄를 갖는 중성 아미노산(Gly, Ile, Val, Leu, Ala, Met, Pro), 친수성 측쇄를 갖는 중성 아미노산(Asn, Gln, Thr, Ser, Tyr, Cys), 산성 아미노산(Asp, Glu), 염기성 아미노산(Arg, Lys, His), 방향족 아미노산(Phe, Tyr, Trp)과 같이 유사한 성질을 갖는 것으로 그룹을 나눌 수 있고, 이들 사이에서의 치환이면 폴리펩티드의 성질이 변화하지 않는 것이 많은 것이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 상기 (a)의 폴리펩티드 중의 아미노산 잔기를 치환하는 경우에는 이러한 각 그룹 사이를 치환함으로써 면역 유도 활성을 유지할 수 있는 가능성이 높아진다.
상기 (c)의 폴리펩티드는 상기 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드를 부분 배열로서 포함하여 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 즉, (a) 또는 (b)의 폴리펩티드의 일단 또는 양단에 다른 아미노산 또는 폴리펩티드가 부가된 것으로서, 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 이러한 폴리펩티드도 본 발명의 면역 유도제의 조제에 사용할 수 있다.
상기한 폴리펩티드는 예를 들면, Fmoc법(플루오레닐메틸옥시카르보닐법), tBoc법(t-부틸옥시카르보닐법) 등의 화학 합성법에 따라서 합성할 수 있다. 또한, 각종 시판의 펩티드 합성기를 이용하여 상법에 의해 합성할 수도 있다. 또한, 공지의 유전자 공학적 방법을 이용하여 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 조제하고, 상기 폴리뉴클레오티드를 발현 벡터에 조립하여 숙주 세포에 도입하고, 상기 숙주 세포 중에서 폴리펩티드를 생산시킴으로써 목적으로 하는 폴리펩티드를 얻을 수 있다.
상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 공지의 유전자 공학적 방법이나 시판의 핵산 합성기를 사용한 상법에 의해 용이하게 조제할 수 있다. 예를 들면, 배열 번호 1, 15, 25, 27 또는 38의 염기 배열을 갖는 DNA는 개 염색체 DNA 또는 cDNA 라이브러리를 주형으로서 사용하고, 각각 배열 번호 1, 15, 25, 27 또는 38에 기재된 염기 배열을 증폭할 수 있도록 설계한 1쌍의 프라이머를 사용하여 PCR을 행함으로써 조제할 수 있다. 배열 번호 3, 17, 29 또는 40의 염기 배열을 갖는 DNA이면, 상기 주형으로서 인간 염색체 DNA 또는 cDNA 라이브러리를 사용함으로써 동일하게 조제할 수 있다. PCR의 반응 조건은 적당하게 설정할 수 있고, 예를 들면 94℃에서 30초간(변성), 55℃에서 30초~1분간(어닐링), 72℃에서 2분간(신장)으로 이루어지는 반응 행정을 1사이클로 해서, 예를 들면 30사이클 행한 후 72℃에서 7분간 반응시키는 조건 등을 열거할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 또한, 본 명세서 중의 배열표의 배열 번호 1 내지 4, 15 내지 18, 25 내지 30, 38 내지 41로 나타내어지는 염기 배열 및 아미노산 배열의 정보에 의거하여 적당한 프로브나 프라이머를 조제하고, 그것을 이용하여 개나 인간 등의 cDNA 라이브러리를 스크리닝함으로써 소망의 DNA를 단리할 수 있다. cDNA 라이브러리는 배열 번호 2, 4, 16, 18, 26, 28, 30, 39 또는 41의 단백질을 발현하고 있는 세포, 기관 또는 조직으로부터 제작하는 것이 바람직하다. 상기한 프로브 또는 프라이머의 조제, cDNA 라이브러리의 구축, cDNA 라이브러리의 스크리닝, 및 목적 유전자의 클로닝 등의 조작은 당업자에 기지이고, 예를 들면 Molecular Cloning 제 2 판, CurrentㆍprotocolㆍinㆍMolecular Biology 등에 기재된 방법에 준해서 행할 수 있다. 이와 같이 해서 얻어진 DNA로부터 상기 (a)의 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 얻을 수 있다. 또한, 각 아미노산을 코딩하는 코돈은 공지이기 때문에 특정한 아미노산 배열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 염기 배열은 용이하게 특정할 수 있다. 따라서, 상기한 (b)의 폴리펩티드나 (c)의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 염기 배열도 용이하게 특정할 수 있으므로, 그와 같은 폴리뉴클레오티드도 시판의 핵산 합성기를 이용하여 상법에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
상기 숙주 세포로서는 상기 폴리펩티드를 발현 가능한 세포이면 어느 것이어도 좋고, 원핵 세포의 예로서는 대장균 등, 진핵 세포의 예로서는 원숭이 신장 세포 COS 1, 차이니즈 햄스터 난소 세포 CHO 등의 포유 동물 배양 세포, 출아 효모, 분열 효모, 누에 세포, 아프리카 발톱 개구리 난세포 등이 열거되지만, 이들에 한정되지 않는다.
숙주 세포로서 원핵 세포를 사용하는 경우, 발현 벡터로서는 원핵 세포 중에서 복제 가능한 오리진, 프로모터, 리보솜 결합 부위, DNA 클로닝 부위, 터미네이터 등을 갖는 발현 벡터를 사용한다. 대장균용 발현 벡터로서는 pUC계, pBluescriptII, pET 발현 시스템, pGEX 발현 시스템 등을 예시할 수 있다. 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 이와 같은 발현 벡터에 조립하여 상기 벡터에서 원핵 숙주 세포를 형질 전환한 후 얻어진 형질 전환체를 배양하면, 상기 DNA가 코딩되어 있는 폴리펩티드를 원핵 숙주 세포 중에서 발현시킬 수 있다. 이 때, 상기 폴리페티드를 다른 단백질과의 융합 단백질로서 발현시킬 수도 있다.
숙주 세포로서 진핵 세포를 사용하는 경우, 발현 벡터로서는 프로모터, 스플리싱 영역, 폴리 (A) 부가 부위 등을 갖는 진핵 세포용 발현 벡터를 사용한다. 그와 같은 발현 벡터로서는 pKA1, pCDM8, pSVK3, pMSG, pSVL, pBK-CMV, pBK-RSV, EBV 벡터, pRS, pcDNA3, pMSG, pYES2 등을 예시할 수 있다. 상기와 동일하게, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 이와 같은 발현 벡터에 조립하여 상기 벡터에서 진핵 숙주 세포를 형질 전환한 후 얻어진 형질 전환체를 배양하면, 상기 DNA가 코딩되어 있는 폴리펩티드를 진핵 숙주 세포 중에서 발현시킬 수 있다. 발현 벡터로서 pIND/V5-His, pFLAG-CMV-2, pEGFP-N1, pEGFP-C1 등을 사용한 경우에는 His 태그, FLAG 태그, myc 태그, HA 태그, GFP 등 각종 태그를 부가한 융합 단백질로서 상기 폴리펩티드를 발현시킬 수 있다.
발현 벡터의 숙주 세포로의 도입은 전기 천공법, 인산 칼슘법, 리포솜법, DEAE 덱스트란법 등의 주지의 방법을 사용할 수 있다.
숙주 세포로부터 목적의 폴리펩티드를 단리 정제하기 위해서는 공지의 분리 조작을 조합하여 행할 수 있다. 예를 들면, 요소 등의 변성제나 계면활성제에 의한 처리, 초음파 처리, 효소 소화, 염석이나 용매 분별 침전법, 투석, 원심 분리, 한외 여과, 겔 여과, SDS-PAGE, 등전점 전기 영동, 이온 교환 크로마토그래피, 소수 크로마토그래피, 어피니티 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 등이 열거되지만, 이들에 한정되지 않는다.
이상의 방법에 의해 얻어지는 폴리펩티드로는 상술한 바와 같이 다른 임의의 단백질과의 융합 단백질의 형태로 있는 것도 포함된다. 예를 들면, 글루타티온-S-트란스퍼라제(GST)나 His 태그와의 융합 단백질 등을 예시할 수 있다. 이와 같은 융합 단백질 형태의 폴리펩티드도 상기한 (c)의 폴리펩티드로서 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 형질 전환 세포에서 발현된 폴리펩티드는 번역된 후, 세포 내에서 각종 수식을 받는 경우가 있다. 이와 같은 번역 후 수식된 폴리펩티드도 면역 유도 활성을 갖는 한 본 발명의 범위에 포함된다. 이와 같은 번역 수식으로서는 N말단 메티오닌의 탈리, N말단 아세틸화, 당쇄 부가, 세포 내 프로테아제에 의한 한정 분해, 미리스토일화, 이소프레닐화, 인산화 등을 예시할 수 있다.
하기 실시예에 구체적으로 기재되는 바와 같이, 상기한 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드를 담암 생체에 투여하면, 이미 발생된 종양을 퇴축시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 면역 유도제는 암의 치료 및/또는 예방제로서 사용할 수 있다. 이 경우, 대상이 되는 암으로서는 배열 번호 2 또는 4의 폴리펩티드를 코딩하는 유전자를 발현하고 있는 암이고, 뇌종양, 머리, 목, 폐, 자궁 또는 식도의 편평 상피암, 멜라노머, 폐, 유방 또는 자궁의 선암, 신암, 악성 혼합 종양, 간세포암, 기저 세포암, 칙세포종 모양 치육종, 구강내 종유, 항문 주위선암, 항문 낭종혹, 항문낭 아포크린선암, 세르토리 세포종, 질전정암, 피지선암, 피지선 상피종, 지선 선종, 한선암, 비강내선암, 비선암, 갑상선암, 대장암, 기관지선암, 선암, 선관암, 유선암, 복합형 유선암, 유선 악성 혼합 종양, 유관내 유두상 선암, 섬유육종, 혈관주피종, 골육종, 연골육종, 연부조직육종, 조직구육종, 점액 육종, 미분화 육종, 폐암, 비만 세포종, 피부 평활근종, 복강내 평활근종, 평활근종, 만성형 임파구성 백혈병, 임파종, 소화관형 임파종, 소화기형 임파종, 소~중 세포형 임파종, 부신 수질 종양, 과립막 세포종, 갈색 세포종, 방광암(이행 상피암), 화농성 염증, 복강내 간장 종양, 간장암, 형질 세포종, 악성 혈관 외막 세포종, 혈관육종, 항문낭선암, 구강암, 전이성 악성 흑색종, 멜라닌 결핍성 악성 흑색종, 피부 악성 흑색종, 악성 근상피종, 악성 정소 상피종, 정세포종(세미노마), 대장선암, 위선암, 저그레이드 피지선암, 이구선암, 아포크린선암, 저분화형 아포크린 한선암, 악성 섬유성 조직구종, 다발성 골수종, 간엽계 악성 종양, 지방 육종, 골육종, 기원 불명의 육종, 연부 육종(방추형 세포 종양), 저분화 육종, 활막 육종, 혈관 육종, 전이성 악성 상피 종양, 관상 유선 선암, 유선 도관암, 염증성 유방암, 배세포종, 백혈병, 침윤성 모낭 상피종, 중세포형 임파종, 다중심형 임파종, 골육종(유선), 비만 세포종(Patnaik II형), 비만 세포종(Grade II), 평활근육종 등을 열거할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 대상이 되는 동물은 포유 동물이고, 특히 인간, 개 및 고양이가 바람직하다.
본 발명의 면역 유도제의 생체로의 투여 경로는 경구 투여이어도 비경구 투여이어도 좋지만, 근육내 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여 등의 비경구 투여가 바람직하다. 암의 치료 목적으로 상기 면역 유도제를 사용하는 경우에는 항암 작용을 향상시키기 위해서 하기 실시예에 기재하는 바와 같이 치료 대상이 되는 종양의 근방의 소속 림프절에 투여할 수도 있다. 투여량은 면역 유도하는데 유효한 양이면 좋고, 예를 들면 암의 치료 및/또는 예방에 사용하는 것이면 암의 치료 및/또는 예방에 유효한 양이면 좋다. 암의 치료 및/또는 예방에 유효한 양은 종양의 크기나 증상 등에 따라 적당하게 선택되지만, 통상 대상 동물에 대하여 1일당 유효량으로서 0.0001㎍~1000㎍, 바람직하게는 0.001㎍~1000㎍이고, 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다. 바람직하게는 수회로 나누고, 수일 내지 수개월 간격으로 투여한다. 하기 실시예에 구체적으로 나타내는 바와 같이, 본 발명의 면역 유도제는 이미 형성되어 있는 종양을 퇴축시킬 수 있다. 따라서, 발생 초기의 소수의 암세포에도 항암 작용을 발휘할 수 있으므로, 암의 발병 전이나 암의 치료 후에 사용하면 암의 발병이나 재발을 방지할 수 있다. 즉, 본 발명의 면역 유도제는 암의 치료와 예방의 쌍방에 유용하다.
본 발명의 면역 유도제는 폴리펩티드만으로 이루어져 있어도 좋고, 각 투여 형태에 적합한 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 등의 첨가제를 적당하게 혼합하여 제제할 수도 있다. 제제 방법 및 사용 가능한 첨가제는 의약 제제의 분야에 있어서 주지이고, 어느 방법 및 첨가제도 사용할 수 있다. 첨가제의 구체예로서는 생리 완충액과 같은 희석제; 설탕, 유당, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨, 글리신 등과 같은 부형제; 시럽, 젤라틴, 아라비아 고무, 소르비톨, 폴리비닐클로리드, 트라칸트 등과 같은 결합제; 스테아린산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 실리카 등의 활택제 등이 열거되지만, 이들에 한정되지 않는다. 제제 형태로서는 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등의 경구제, 흡입제, 주사제, 좌제, 액제 등의 비경구제 등을 열거할 수 있다. 이들 제제는 일반적으로 알려져 있는 제법에 의해 제작할 수 있다.
본 발명의 면역 유도제는 생체 내에서의 면역학적 응답을 강화할 수 있는 면역 증강제와 조합하여 사용할 수 있다. 면역 증강제는 본 발명의 면역 유도제에 포함되어 있어도 좋고, 별개의 조성물로서 본 발명의 면역 유도제와 병용해서 환자에게 투여해도 좋다.
상기 면역 증강제로서는 예를 들면 애쥬번트를 열거할 수 있다. 애쥬번트는 항원의 저장소(세포 외 또는 마크로파지 내)를 제공하고, 마크로파지를 활성화하고, 또한 특정조의 임파구를 자극함으로써 면역학적 응답을 강화할 수 있으므로 항암 작용을 높일 수 있다. 따라서, 특히 본 발명의 면역 유도제를 암의 치료 및/또는 예방에 사용하는 경우, 면역 유도제는 유효 성분인 상기 폴리펩티드에 추가로 애쥬번트를 더 포함하는 것이 바람직하다. 다수 종류의 애쥬번트가 당업계에서 주지이고, 어느 애쥬번트이어도 사용할 수 있다. 애쥬번트의 구체예로서는 MPL(SmithKline Beecham), 살모넬라속의 Salmonella minnesota Re 595 리포다당류의 정제 및 산 가수 분해 후에 얻어지는 동류물; QS21(SmithKline Beecham), Quillja saponaria 추출물로부터 정제되는 순 QA-21 사포닌; PCT 출원 WO 96/33739(SmithKline Beecham)에 기재된 DQS21; QS-7, QS-17, QS-18 및 QS-L1(소(So)외 10명, 「몰큘즈 앤드 셀(Molecules and cells)」, 1997년, 제 7 권, p. 178-186); 프로인트의 불완전 애쥬번트(adjuvant); 프로인트의 완전 애쥬번트; 비타민 E; 몬타니드(montanide); 명반; CpG 올리고뉴클레오티드(예를 들면, 크레이그(Kreig)외 7명,「네이쳐(Nature)」, 제 374 권, p. 546-549를 참조); 폴리IC 및 그 유도체(폴리ICLC 등) 및 스쿠알렌 및/또는 토코페롤과 같은 생분해성유로부터 조제되는 각종 유중수 에멀젼이 열거된다. 그 중에서도, 프로인트의 불완전 애쥬번트, 몬타니드, 폴리IC와 그 유도체 및 CpG 올리고뉴클레오티드가 바람직하다. 상기 애쥬번트와 폴리펩티드의 혼합비는 전형적으로는 약 1:10~10:1, 바람직하게는 약 1:5~5:1, 보다 바람직하게는 약 1:1이다. 단, 애쥬번트는 상기 예시에 한정되지 않고, 당업계에 공지된 상기 이외의 애쥬번트도 본 발명의 면역 유도제를 투여할 때에 사용할 수 있다(예를 들면, 고딩(Goding)저, 「모노클로날 안티바디즈: 프린시플 앤드 프랙티스(Monoclonal Antibodies: Principles and Practice」, 제 2 판, 1986년을 참조). 폴리펩티드 및 애쥬번트의 혼합물 또는 에멀젼의 조제 방법은 예방 접종의 당업자에게는 주지이다.
또한, 상기 면역 증강제로서는 상기 애쥬번트 이외에도 대상의 면역 응답을 자극하는 인자를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 임파구나 항원 제시 세포를 자극하는 특성을 갖는 각종 사이토카인을 면역 증강제로서 본 발명의 면역 유도제와 조합하여 사용할 수 있다. 이와 같은 면역학적 응답 증강이 가능한 다수의 사이토카인이 당업자에게 공지이고, 그 예로서는 백신의 방어 작용을 강화하는 것이 나타내어진 인터로이킨-12(IL-12), GM-CSF, IL-18, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 ω, 인터페론 γ 및 Flt3 리간드가 열거되지만, 이들에 한정되지 않는다. 이와 같은 인자도 상기 면역 증강제로서 사용할 수 있고, 본 발명의 면역 유도제에 포함시키거나 또는 별개의 조성물로서 본 발명의 면역 유도제와 병용하여 환자에게 투여할 수 있다.
또한, 상기 폴리펩티드와 항원 제시 세포를 인 비트로에서 접촉시킴으로써 상기 폴리펩티드를 항원 제시 세포에 제시할 수 있다. 즉, 상기한 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드는 항원 제시 세포의 처리제로서 이용할 수 있다. 여기에서, 항원 제시 세포로서는 MHC 클래스 I 분자를 보유하는 수상 세포 또는 B세포를 바람직하게 사용할 수 있다. 각종 MHC 클래스 I 분자가 동정되어 있어 주지이다. 인간에 있어서의 MHC 분자는 HLA라고 칭한다. HLA 클래스 I 분자로서는 HLA-A, HLA-B, HLA-C를 열거할 수 있고, 보다 구체적으로는 HLA-A1, HLA-A0201, HLA-A0204, HLA-A0205, HLA-A0206, HLA-A0207, HLA-A11, HLA-A24, HLA-A31, HLA-A6801, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B2705, HLA-B37, HLA-Cw0401, HLA-Cw0602 등을 열거할 수 있다.
MHC 클래스 I 분자를 보유하는 수상 세포 또는 B세포는 주지의 방법에 의해 말초혈로부터 조제할 수 있다. 예를 들면, 골수, 제대혈 또는 환자 말초혈로부터 과립구 마크로파지 콜로니 촉진 인자(GM-CSF)와 IL-3(또는 IL-4)을 이용하여 수상 세포를 유도하고, 그 배양계에 종양 관련 펩티드를 첨가함으로써, 종양 특이적인 수상 세포를 유도할 수 있다. 이 수상 세포를 유효량 투여함으로써 암의 치료에 바람직한 응답을 유도할 수 있다. 사용하는 세포는 건강인으로부터 제공된 골수나 제대혈, 환자 본인의 골수나 말초혈 등을 사용할 수 있지만, 환자 본래의 자가 세포를 사용하는 경우에는 안전성이 높고, 중독한 부작용을 회피하는 것도 기대할 수 있다. 말초혈 또는 골수는 신선 시료, 저온 보존 시료 및 동결 보존 시료 중 어느 것이어도 좋다. 말초혈은 전혈을 배양해도 좋고, 백혈구 성분만을 분리해서 배양해도 좋지만, 후자의 경우가 효율적이어서 바람직하다. 또한, 백혈구 성분 중에서도 단핵구를 분리해도 좋다. 또한, 골수나 제대혈을 기원으로 하는 경우에는 골수를 구성하는 세포 전체를 배양해도 좋고, 이것으로부터 단핵구를 분리해서 배양해도 좋다. 말초혈이나 그 백혈구 성분, 골수 세포로는 수상 세포의 기원이 되는 단핵구, 조혈간세포 또는 미성숙 수상 세포나 CD4 양성 세포 등이 포함되어 있다. 사용되는 사이토카인은 안전성과 생리 활성이 확인된 특성의 것이면, 천연형 또는 유전자 조환형 등, 그 생산 방법에 대해서는 관계 없지만, 바람직하게는 의료용으로 사용되는 품질이 확보된 표품이 필요 최저량으로 사용된다. 첨가하는 사이토카인의 농도는 수상 세포가 유도되는 농도이면 특별하게 한정되지 않고, 통상 사이토카인의 합계 농도로 10~1000ng/mL 정도가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20~500ng/mL 정도이다. 배양은 백혈구의 배양에 통상 사용되고 있는 주지의 배지를 이용하여 행할 수 있다. 배양 온도는 백혈구의 증식이 가능하면 특별하게 한정되지 않지만, 인간의 체온인 37℃ 정도가 가장 바람직하다. 또한, 배양 중의 기체 환경은 백혈구의 증식이 가능하면 특별하게 한정되지 않지만, 5% CO2를 통기하는 것이 바람직하다. 또한, 배양 기간은 필요수의 세포가 유도되는 기간이면 특별하게 한정되지 않지만, 통상 3일~2주 사이의 기간으로 행하여진다. 세포의 분리나 배양에 제공되는 기기는 적당하게 적합한 것을 사용할 수 있지만, 의료용으로 안전성이 확인되고, 또한 조작이 안정되고 간편한 것이 바람직하다. 특히, 세포 배양 장치에 대해서는 샤알레, 플라스크, 병 등의 일반적 용기에 관계없이 적층형 용기나 다단식 용기, 롤러병, 스피너식 병, 백식 배양기, 중공사 컬럼 등도 사용할 수 있다.
상기 폴리펩티드와 항원 제시 세포를 인 비트로에서 접촉시키는 방법 자체는 주지의 방법에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 항원 제시 세포를 상기 폴리펩티드를 포함하는 배양액 중에서 배양함으로써 행할 수 있다. 배지 중의 펩티드 농도는 특별하게 한정되지 않지만, 통상 1㎍/ml 내지 100㎍/ml 정도, 바람직하게는 5㎍/ml 내지 20㎍/ml 정도이다. 배양시의 세포 밀도는 특별하게 한정되지 않지만, 통상 103세포/ml~107세포/ml 정도, 바람직하게는 5×104세포/ml~5×106세포/ml 정도이다. 배양은 상법에 따라서 37℃, 5% CO2 분위기 중에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 항원 제시 세포가 표면 상에 제시할 수 있는 펩티드의 길이는 통상 최대로 30개의 아미노산 잔기 정도이다. 따라서, 특별하게 한정되지 않지만, 항원 제시 세포와 폴리펩티드를 인 비트로에서 접촉시키는 경우, 상기 폴리펩티드를 약 30개 이하의 아미노산 잔기의 길이로 조제해도 좋다.
상기한 폴리펩티드의 공존 하에서 항원 제시 세포를 배양함으로써, 펩티드가 항원 제시 세포의 MHC 분자에 취입되어 항원 제시 세포의 표면에 제시된다. 따라서, 상기 폴리펩티드를 이용하여 상기 폴리펩티드와 MHC 분자의 복합체를 포함하는 단리 항원 제시 세포를 조제할 수 있다. 이와 같은 항원 제시 세포는 생체 내 또는 인 비트로에 있어서 T세포에 대하여 상기 폴리펩티드를 제시하고, 상기 폴리펩티드에 특이적인 세포 장해성 T세포를 유도하고, 증식시킬 수 있다.
상기한 바와 같이 해서 조제되는 상기 폴리펩티드와 MHC 분자의 복합체를 포함하는 항원 제시 세포를 T세포와 인 비트로에서 접촉시킴으로써, 상기 폴리펩티드에 특이적인 세포 장해성 T세포를 유도하고, 증식시킬 수 있다. 이것은 상기 항원 제시 세포와 T세포를 액체 배지 중에서 공존 배양함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 항원 제시 세포를 액체 배지에 현탁시키고, 마이크로 플레이트의 웰 등의 용기에 넣고, 이것에 T세포를 첨가해서 배양함으로써 행할 수 있다. 공존 배양시의 항원 제시 세포와 T세포의 혼합 비율은 특별하게 한정되지 않지만, 통상 세포수의 비율로 1:1~1:100 정도, 바람직하게는 1:5~1:20 정도이다. 또한, 액체 배지 중에 현탁되는 항원 제시 세포의 밀도는 특별하게 한정되지 않지만, 통상 100~1000만 세포/ml 정도, 바람직하게는 10000~100만 세포/ml 정도이다. 공존 배양은 상법에 따라서 37℃, 5% CO2 분위기 중에서 행하는 것이 바람직하다. 배양 시간은 특별하게 한정되지 않지만, 통상 2일~3주 사이, 바람직하게는 4일~2주 사이 정도이다. 또한, 공존 배양은 IL-2, IL-6, IL-7 및 IL-12와 같은 인터로이킨의 1종 또는 복수의 존재 하에서 행하는 것이 바람직하다. 이 경우, IL-2 및 IL-7의 농도는 통상 5U/ml~20U/ml 정도, IL-6의 농도는 통상 500U/ml~2000U/ml 정도, IL-12의 농도는 통상 5ng/ml~20ng/ml 정도이지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기의 공존 배양은 신선한 항원 제시 세포를 추가해서 1회 내지 수회 반복해도 좋다. 예를 들면, 공존 배양 후의 배양 상청을 버리고, 신선한 항원 제시 세포의 현탁액을 첨가해서 공존 배양을 더 행하는 조작을 1회 내지 수회 반복해도 좋다. 각 공존 배양의 조건은 상기와 동일해도 좋다.
상기의 공존 배양에 의해 상기 폴리펩티드에 특이적인 세포 장해성 T세포가 유도되어 증식된다. 따라서, 상기 폴리펩티드를 이용하여 상기 폴리펩티드와 MHC 분자의 복합체를 선택적으로 결합시키는 단리 T세포를 조제할 수 있다.
하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 배열 번호 2, 16, 26, 28, 39 및 4, 18, 30, 41의 폴리펩티드를 코딩하는 유전자는 각각 개 및 인간의 암세포와 정소에 특이적으로 발현되고 있다. 따라서, 암세포에 있어서는 배열 번호 2, 16, 26, 28, 39 또는 4, 18, 30, 41의 폴리펩티드가 정상 세포보다 유의하게 많이 존재하고 있는 것으로 생각된다. 암세포 내에 존재하는 폴리펩티드의 일부가 암세포 표면 상의 MHC 분자에 제시되고, 상기한 바와 같이 하여 조제한 세포 장해성 T세포가 생체 내에 투여되면 이것을 표지로 해서 세포 장해성 T세포가 암세포를 장해할 수 있다. 또한, 상기 폴리펩티드를 제시하는 항원 제시 세포는 생체 내에 있어서도 상기 폴리펩티드에 특이적인 세포 장해성 T세포를 유도하고 증식시킬 수 있으므로, 상기 항원 제시 세포를 생체 내에 투여함으로써도 암세포를 장해할 수 있다. 즉, 상기 폴리펩티드를 이용하여 조제된 상기 세포 장해성 T세포나 상기 항원 제시 세포도 본 발명의 면역 유도제와 동일하게 암의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
상기한 단리 항원 제시 세포나 단리 T세포를 생체에 투여하는 경우에는 이들의 세포를 이물로서 공격하는 생체 내에서의 면역 응답을 회피하기 위해서, 치료를 받는 환자로부터 채취한 항원 제시 세포 또는 T세포를 상기한 바와 같이 상기 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드를 이용하여 조제하는 것이 바람직하다.
항원 제시 세포 또는 단리 T세포를 유효 성분으로서 포함하는 암의 치료 및/또는 예방제의 투여 경로는 정맥내 투여나 동맥내 투여와 같은 비경구 투여가 바람직하다. 또한, 투여량은 증상이나 투여 목적 등에 따라 적당하게 선택되지만, 통상 1개~10조개, 바람직하게는 100만개~10억개이며, 이것을 수일 내지 수개월에 1회 투여하는 것이 바람직하다. 제제는 예를 들면, 세포를 생리 완충 식염수에 현탁한 것 등이 좋고, 다른 항암제나 사이토카인 등과 병용할 수도 있다. 또한, 제제 분야에 있어서 주지의 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 첨가할 수도 있다.
또한, 상기 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 대상 동물의 체내에서 발현시킴으로써도 상기 생체 내에서 항체 생산이나 세포 장해성 T세포를 유도할 수 있고, 폴리펩티드를 투여하는 것과 동등한 효과가 얻어진다. 즉, 본 발명의 면역 유도제는 상기한 (a) 내지 (c)의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 생체 내에서 상기 폴리펩티드를 발현 가능한 재조합 벡터를 유효 성분으로서 포함하는 것이어도 좋다. 이와 같이, 항원 폴리펩티드를 발현 가능한 재조합 벡터는 유전자 백신이라고도 칭한다. 유전자 백신을 제조하기 위해서 사용하는 벡터는 대상 동물 세포 내(바람직하게는 포유 동물 세포 내)에서 발현 가능한 벡터이면 특별하게 한정되지 않고, 플라스미드 벡터이어도 바이러스 벡터이어도 좋고, 유전자 백신의 분야에서 공지의 어떠한 벡터를 사용해도 좋다. 또한, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 DNA나 RNA 등의 폴리뉴클레오티드는 상술한 바와 같이 상법에 의해 용이하게 조제할 수 있다. 또한, 벡터로의 상기 폴리뉴클레오티드의 조립은 당업자가 주지의 방법을 이용하여 행할 수 있다.
유전자 백신의 투여 경로는 바람직하게는 근육내 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여 등의 비경구 투여 경로이고, 투여량은 항원의 종류 등에 따라 적당하게 선택할 수 있지만, 통상 체중 1kg당 유전자 백신의 중량으로 0.1㎍~100mg 정도, 바람직하게는 1㎍~10mg 정도이다.
바이러스 벡터에 의한 방법으로서는 예를 들면, 레트로 바이러스, 아데노 바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 백시니아 바이러스, 폭스 바이러스, 폴리오 바이러스, 신드비스 바이러스 등의 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스에 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 조립하여 이것을 대상 동물에 감염시키는 방법이 열거된다. 이 중에서도, 레트로 바이러스, 아데노 바이러스, 아데노 관련 바이러스, 백시니아 바이러스 등을 사용한 방법이 특히 바람직하다.
그 이외의 방법으로서는 발현 플라스미드를 직접 근육 내에 투여하는 방법(DNA 백신법), 리포솜법, 리포펙틴법, 마이크로인젝션법, 인산 칼슘법, 전기 천공법 등이 열거되고, 특히 DNA 백신법, 리포솜법이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 유전자를 실제로 의약으로서 작용시키기 위해서는 유전자를 직접 체내에 도입하는 인 비보 방법 및 대상 동물로부터 어느 종류의 세포를 채취하여 체외에서 유전자를 상기 세포에 도입하여 그 세포를 체내에 되돌려 주는 엑스 비보 방법이 있다(니케이 사이언스, 1994년 4월, p. 20-45, 월간 약사, 1994년, 제 36 권, 제 1 호, p. 23-48, 실험 의학 증간, 1994년, 제 12 권, 제 15 호, 및 이들의 인용 문헌 등). 인 비보 방법이 보다 바람직하다.
인 비보 방법에 의해 투여하는 경우에는 치료 목적의 질환, 증상 등에 따라 적당한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 정맥, 동맥, 피하, 근육내 등에 투여할 수 있다. 인 비보 방법에 의해 투여하는 경우에는 예를 들면, 액제 등의 제제 형태를 취할 수 있지만, 일반적으로는 유효 성분인 본 발명의 상기 펩티드를 코딩하는 DNA를 함유하는 주사제 등으로 하고, 필요에 따라 관용의 담체를 첨가해도 좋다. 또한, 상기 DNA를 함유하는 리포솜 또는 막융합 리포솜(센다이 바이러스(HVJ)-리포솜 등)에 있어서는 현탁제, 동결제, 원심 분리 농축 동결제 등의 리포솜 제제의 형태로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 「배열 번호 1로 나타내어지는 염기 배열」이라고 한 경우에는 배열 번호 1로 실제로 나타내어지는 염기 배열 이외에, 이것과 상보적인 배열도 포함된다. 따라서, 「배열 번호 1로 나타내어지는 염기 배열을 갖는 폴리뉴클레오티드」라고 하는 경우에는 배열 번호 1로 실제로 나타내어지는 염기 배열을 갖는 단일쇄 폴리뉴클레오티드, 그 상보적인 염기 배열을 갖는 단일쇄 폴리뉴클레오티드 및 이들로 이루어지는 이중쇄 폴리뉴클레오티드가 포함된다. 본 발명에서 사용되는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 조제하는 경우에는 적당하게 어느 하나의 염기 배열을 선택하게 되지만, 당업자라면 용이하게 그 선택을 할 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다.
실시예 A-1: SEREX법에 의한 신규 암 항원 단백의 취득
(1) cDNA 라이브러리의 제작
건강한 개의 정소 조직에서 산-구아니듐-페놀-클로로포름법(Acid guanidium-Phenol-Chloroform법)에 의해 전체 RNA를 추출하고, Oligotex-dT30 mRNA purification Kit(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)를 이용하여 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 폴리A RNA를 정제했다.
상기 얻어진 mRNA(5㎍)를 이용하여 개 정소 cDNA 파지 라이브러리를 합성했다. cDNA 파지 라이브러리의 제작에는 cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA Gigapack III Gold Cloning Kit(STRATAGENE 제품)를 사용하고, 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 라이브러리를 제작했다. 제작된 cDNA 파지 라이브러리의 사이즈는 1.3×106pfu/ml였다.
(2) 혈청에 의한 cDNA 라이브러리의 스크리닝
상기 제작된 개 정소 유래 cDNA 파지 라이브러리를 이용하여 이뮤노스크리닝을 행했다. 구체적으로는 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트에 2340클론이 되도록 숙주 대장균(XL1-Blue MRF')에 감염시켜, 42℃, 3~4시간 배양하고, 용균반(플라크)을 제작하여 IPTG(이소프로필-β-D-티오갈락토시드)를 침투시킨 니트로셀룰로오스 멤브레인(Hybond C Extra: GE Healthecare Bio-Science 제품)으로 플레이트를 37℃에서 4시간 덮음으로써 단백질을 유도ㆍ발현시켜 멤브레인에 단백질을 전사했다. 그 후, 멤브레인을 회수하여 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS(10mM Tris-HCl, 150mM NaCl pH 7.5)에 침지하여 4℃에서 하룻밤 진탕함으로써 비특이 반응을 억제했다. 이 필터를 500배 희석한 환견 혈청과 실온에서 2~3시간 반응시켰다.
상기 환견 혈청으로서는 편평 상피암의 환견에서 채취한 혈청을 사용했다. 이들의 혈청은 -80℃에서 보존하고, 사용 직전에 전처리를 행했다. 혈청의 전처리 방법은 이하의 방법에 의한다. 즉, 외래 유전자를 삽입하지 않은 λ ZAP Express 파지를 숙주 대장균(XL1-BLue MRF')에 감염시킨 후, NZY 플레이트 배지 상에서 37℃, 하룻밤 배양했다. 이어서, 0.5M NaCl을 포함하는 0.2M NaHCO3 pH 8.3의 버퍼를 플레이트에 첨가하여 4℃에서 15시간 정치 후, 상청을 대장균/파지 추출액으로서 회수했다. 이어서, 회수한 대장균/파지 추출액을 NHS-컬럼(GE Healthecare Bio-Science 제품)에 통액하여 대장균ㆍ파지 유래의 단백질을 고정화했다. 이 단백 고정화 컬럼에 환견 혈청을 통액ㆍ반응시켜 대장균 및 파지에 흡착하는 항체를 혈청으로부터 제거했다. 컬럼을 소통한 혈청 획분은 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 500배 희석하여 이것을 이뮤노스크리닝 재료로 했다.
이러한 처리 혈청과 상기 융합 단백질을 블로트한 멤브레인을 TBS-T(0.05% Tween20/TBS)로 4회 세정을 행한 후, 2차 항체로서 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 5000배 희석을 행한 염소 항 개 IgG(Goat anti Dog IgG-h+I HRP conjugated: BETHYL Laboratories 제품)를 실온 1시간 반응시켜, NBT/BCIP 반응 액(Roche 제품)을 사용한 효소 발색 반응에 의해 검출하고, 발색 반응 양성 부위에 일치하는 콜로니를 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트 상에서 채취하여 SM 완충액(100mM NaCl, 10mM MgClSO4, 50mM Tris-HCl, 0.01% 젤라틴 pH 7.5) 500㎕에 용해시켰다. 발색 반응 양성 콜로니가 단일화될 때까지 상기와 동일한 방법으로 2차, 3차 스크리닝을 반복하여, 혈청 중의 IgG와 반응하는 30940개의 파지 클론을 스크리닝하고, 1개의 양성 클론을 단리했다.
(3) 단리 항원 유전자의 상동성 검색
상기 방법에 의해 단리한 1개의 양성 클론을 염기 배열 해석에 제공하기 위해서 파지 벡터에서 플라스미드 벡터로 전환하는 조작을 행했다. 구체적으로는 숙주 대장균(XL1-Blue MRF')을 흡광도 OD600이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 100㎕, 또한 ExAssist helper phage(STRATAGENE 제품) 1㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응 후, LB 배지를 3ml 첨가하여 37℃에서 2.5~3시간 배양을 행하고, 즉시 70℃의 수욕에서 20분간 보온한 후, 4℃, 1000×g, 15분간 원심을 행하여 상청을 파지미드 용액으로서 회수했다. 이어서, 파지미드 숙주 대장균(SOLR)을 흡광도 OD600이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 10㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응시켜 50㎕를 암피실린(최종 농도 50㎍/ml) 함유 LB 한천 배지에 뿌려 37℃ 하룻밤 배양했다. 트랜스폼한 SOLR의 싱글 콜로니를 채취하여 암피실린(최종 농도 50㎍/ml) 함유 LB 배지 37℃에서 배양 후, QIAGEN plasmid Miniprep Kit(QIAGEN 제품)를 사용하여 목적의 인서트를 갖는 플라스미드 DNA를 정제했다.
정제한 플라스미드는 배열 번호 5로 기재된 T3 프라이머와 배열 번호 6으로 기재된 T7 프라이머를 이용하여 프라이머 워킹법에 의한 인서트 전장 배열의 해석을 행했다. 이 시퀀스 해석에 의해 배열 번호 1로 기재된 유전자 배열을 취득했다. 이 유전자의 염기 배열 및 아미노산 배열을 이용하여, 상동성 검색 프로그램 BLAST 서치(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)를 행하여 기지 유전자와의 상동성 검색을 행한 결과, 얻어진 유전자는 기능 미지의 단백질(Accession No. XP_535343)을 코딩하는 유전자(Accession No. XM_535343)인 것이 판명되었다. 또한, 이 유전자의 인간 상동 인자도 기능 미지의 단백질(Accession No. NP_689873)을 코딩하는 유전자(Accession No. NM_152660)(상동성: 염기 배열 93%, 아미노산 배열 99%)였다. 인간 상동 인자의 염기 배열을 배열 번호 3으로, 아미노산 배열을 배열 번호 4로 나타낸다.
(4) 각 조직에서의 발현 해석
상기 방법에 의해 얻어진 유전자에 대하여 개 및 인간의 정상 조직 및 각종 세포주에 있어서의 발현을 RT-PCR(Reverse Transcription-PCR)법에 의해 조사했다. 역전사 반응은 이하와 같이 행했다. 즉, 각 조직 50~100mg 및 각 세포주 5~10×106개의 세포로부터 TRIZOL 시약(invitrogen 제품)을 이용하여 첨부의 프로토콜에 따라서 전체 RNA를 추출했다. 이 전체 RNA를 이용하여 Superscript First-Strand Synthesis System for RT-PCR(invitrogen 제품)에 의해 첨부의 프로토콜에 따라서 cDNA를 합성했다. 인간 정상 조직(뇌, 해마, 정소, 결장, 태반)의 cDNA는 gene pool cDNA(invitrogen 제품), QUICK-Clone cDNA(클론테크 제품) 및 Large-Insert cDNA Library(클론테크 제품)를 사용했다. PCR 반응은 취득한 개 유전자 및 그 인간 상동 유전자에 특이적인 프라이머(배열 번호 7 및 8에 기재)를 이용하여 이하와 같이 행했다. 즉, 역전사 반응에 의해 조제된 샘플 0.25㎕, 상기 프라이머를 각 2μM, 0.2mM, 각 dNTP, 0.65U의 ExTaq 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 25㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 94℃-30초, 55℃-30초, 72℃-1분의 사이클을 30회 반복하여 행했다. 또한, 상기한 배열 번호 7 및 8로 나타내어지는 염기 배열을 갖는 유전자 특이적 프라이머는 배열 번호 1의 염기 배열 중의 87번~606번 및 배열 번호 3의 염기 배열 중의 173번~695번 염기의 영역을 증폭하는 것이고, 상기 프라이머를 이용하여 개 유전자 및 그 인간 상동 유전자 중 어느 쪽의 발현도 조사할 수 있는 것이었다. 비교 대조를 위해, GAPDH 특이적인 프라이머(배열 번호 9 및 10에 기재)도 동시에 사용했다. 그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 취득한 개 유전자는 건강한 개 조직에서는 정소에 강한 발현이 보여지고, 한편 개 유방암 세포주에서 강한 발현이 보여졌다. 인간 상동 유전자의 발현도 개 유전자와 동일하게 인간 정상 조직에서 발현이 확인될 수 있었던 것은 정소뿐이었지만, 인간 암세포에서는 뇌종양, 백혈병, 유방암, 폐암에서 발현이 검출되어, 인간 상동 유전자도 정소와 암세포에 특이적으로 발현되고 있는 것이 확인되었다.
또한, 도 1 중 세로축의 참조 번호 1은 상기에서 동정된 유전자의 발현 패턴을, 참조 번호 2는 비교 대조인 GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
실시예 A-2: 신규 암 항원 단백의 제작
(1) 재조합 단백질의 제작
실시예 A-1에서 취득한 배열 번호 1의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 A-1에서 얻어진 파지미드 용액에서 조제하여 배열 해석에 제공한 벡터를 1㎕, NdeI 및 XhoI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 11 및 12에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 50㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 98℃-10초, 55℃-15초, 72℃-1분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 2의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스 겔로 전기 영동하고, QIA quick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제품)를 이용하여 약 930bp의 DNA 단편을 정제했다.
정제한 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제품)에 라이게이션했다. 이것을 대장균으로 형질 전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 배열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 배열과 일치한 플라스미드를 NdeI 및 XhoI 제한 효소로 처리하고, QIA quick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 배열을 NdeI, XhoI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET16b(Novagen 제품)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His 태그 융합형의 재조합 단백질이 생산될 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)로 형질 전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균 내에서 발현시켰다.
또한, 배열 번호 3의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 인간 상동 유전자의 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 A-1에서 제작한 각종 조직ㆍ세포 cDNA에서 RT-PCR법에 의한 발현을 확인할 수 있는 cDNA를 1㎕, EcoRV 및 EcoRI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 13 및 14에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 50㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 98℃-10초, 55℃-15초, 72℃-1분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 4의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스 겔로 전기 영동하고, QIA quick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제품)를 이용하여 약 930bp의 DNA 단편을 정제했다.
정제된 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제품)에 라이게이션했다. 이것을 대장균으로 형질 전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 배열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 배열과 일치한 플라스미드를 EcoRV 및 EcoRI 제한 효소로 처리하고, QIA quick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 배열을 EcoRV, EcoRI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30a(Novagen 제품)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His 태그 융합형의 재조합 단백질을 생산할 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)로 형질 전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균 내에서 발현시켰다.
(2) 재조합 단백질의 정제
상기에서 얻어진 배열 번호 1 및 배열 번호 3을 발현하는 각각의 재조합 대장균을 100㎍/mL 암피실린 함유 LB 배지에서 600nm에서의 흡광도가 0.7 부근이 될 때까지 37℃에서 배양 후, 이소프로필-β-D-1-티오갈락토피라노시드 최종 농도가 1mM이 되도록 첨가하고, 또한 37℃에서 4시간 배양했다. 그 후, 4800rpm으로 10분간 원심하여 집균했다. 이 균체 펠렛을 인산 완충화 생리 식염수에 현탁하고, 또한 4800rpm으로 10분간 원심하여 균체의 세정을 행했다.
이 균체를 50mM 트리스염산 완충액(pH 8.0)에 현탁시키고, 빙상에서 초음파 파쇄를 행했다. 대장균 초음파 파쇄액을 6000rpm으로 20분간 원심 분리하고, 얻어진 상청을 가용성 획분, 침전물을 불용성 획분으로 했다.
불용성 획분을 50mM 트리스염산 완충액(pH 8.0)으로 현탁시켜 6000rpm으로 15분간 원심했다. 본 조작을 2회 반복하여 탈프로테아제 조작을 행했다.
이 잔류물을 6M 구아니딘 염산염, 0.15M 염화 나트륨 함유 50mM 트리스염산 완충액(pH 8.0)에 현탁시키고, 4℃에서 20시간 정치하여 단백질을 변성시켰다. 이 변성 조작 후, 6000rpm으로 30분간 원심하여 얻어진 가용성 획분을 정법에 따라서 조제한 니켈 킬레이트 컬럼(담체: Chelateing Sepharose(상표) Fast Flow(GE Health Care), 컬럼 용량 5mL, 평형화 완충액: 6M 구아니딘 염산염, 0.15M 염화 나트륨 함유 50mM 트리스염산 완충액(pH 8.0))에 첨가하고, 또한 4℃에서 하룻밤 정치하여 니켈 킬레이트화한 담체로의 흡착을 행했다. 이 컬럼 담체를 1500rpm으로 5분간 원심하여 상청을 회수하고, 컬럼 담체에 관해서는 인산 완충화 생리 식염수로 현탁 후, 컬럼에 재충전했다.
컬럼 미흡착 획분을 컬럼 용량의 10배량의 0.5M 염화 나트륨 함유 0.1M 아세트산 완충액(pH 4.0)으로 세정 조작을 행한 후, 즉시 0.5M 염화 나트륨 함유 0.1M 아세트산 완충액(pH 3.0)으로 용출을 행하여 정제 획분으로 하고, 이후 이 정제 획분을 투여 시험용의 재료로 했다. 또한, 각 용출 획분 중의 목적 단백질은 정법에 따라서 행한 쿠마시 염색에 의해 확인했다. 이 중, 목적의 개 단백질을 도 2에 나타낸다.
상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품을 반응용 완충액(50mM Tris-HCl, 100mM NaCl, 5mM CaCl2 pH 8.0)으로 치환한 후, Factor Xa Cleavage Capture Kit(Novagen 제품)를 이용하여 첨부 프로토콜에 따라서 Factor Xa 프로테아제에 의한 His 태그의 절단 및 목적 단백질의 정제를 행했다. 이어서, 상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품 1.2ml를 한외 여과 NANOSEP 10K OMEGA(PALL 제품)를 이용하여 생리용 인산 완충액(닛스이세이야쿠샤 제품) 치환한 후, HT 터프린 아크로디스크 0.22㎛(PALL 제품)로 무균 여과를 행하고, 이것을 이하의 실험에 사용했다.
실시예 A-3: 재조합 단백질의 담암 환견에 대한 투여 시험
(1) 항종양 평가
표피에 종유를 갖는 담암 환견 2마리(유선 종양 2마리)에 대하여 상기에서 정제한 2종류의 재조합 단백의 항종양 효과의 평가를 행했다.
상기한 바와 같이 정제한 재조합 폴리펩티드(개 유래 및 인간 유래) 각각 100㎍(0.5ml)에 등량의 불완전 프로인트 애쥬번트(와코쥰야쿠 제품)를 혼합해서 2종류의 암 치료제를 조제했다. 이것을 첫회 투여, 3일 후 및 7일 후에 종양 근방의 소속 림프절에 합계 3회 투여를 행했다. 그 결과, 암 치료제(개 유래 및 인간 유래) 투여 시점에서 각각 크기가 약 25㎣ 및 50㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 10일 후에는 각각 20㎣ 및 42㎣로, 20일 후에는 각각 13㎣ 및 26㎣로, 30일 후에는 각각 5㎣ 및 10㎣까지 축소되었다.
또한, 악성 흑색종의 환견에 대하여, 상기 개 유래 폴리펩티드 100㎍(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프로인트 애쥬번트를 혼합한 것을 종양 주변부의 가죽 내에 상기와 동일한 간격으로 합계 3회 투여했다. 또한, 동시에 재조합형 고양이 인터페론인 "인터캣"을 10MU씩 피하 투여했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 크기가 약 142㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 29일 후에는 완전하게 퇴축되었다.
또한, 비선암의 환견에 대하여, 상기 개 유래 폴리펩티드 100㎍(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프로인트 애쥬번트를 혼합한 것을 상기와 동일한 방법으로 합계 3회 투여했다. 또한, 동시에 개 인터로이킨 12를 100㎍씩 피하 투여했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 크기가 약 57㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 14일 후에는 완전하게 퇴축되었다.
(2) 면역 유도능 평가
상기 (1)에서의 투여 시험에서 항종양 효과가 얻어진 환견의 혈액을 암 치료제 투여 전 및 첫회 투여로부터 10일 후 및 30일 후의 각 시점에서 채취하여, 상법에 따라서 말초혈 단핵구를 분리하고, 그것을 사용한 IFN γ의 ELISPOT 분석법에 의해 투여한 각 재조합 단백에 대해서 면역 유도능의 평가를 행했다.
미리포아사 제품인 96구멍 플레이트(MultiScreen-IP, MAIPS4510)에 70% 에탄올을 100㎕/구멍씩 첨가하고, 5분간 정치하여 흡인 제거 후 멸균수로 세정하고, 200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2)를 300㎕/구멍 첨가하여 5분간 정치 후 흡인 제거하여 플레이트를 세정했다. 이어서, 200mM Sodium Bicarbonate에 첨가한 항 개 인터페론 γ 모노클로날 항체(R&D 제품, clone142529, MAB781)를 0.5㎍/구멍씩 첨가하고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이트하여 1차 항체를 고상화했다. 1차 항체를 흡인 제거 후, 블로킹 용액(1% BSA-5% 설탕-200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2))을 300㎕/구멍씩 첨가하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트하여 플레이트를 블로킹했다. 블로킹 용액을 흡인 제거 후, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지(Invitrogen 제품)를 300㎕/구멍씩 첨가하여 5분간 정치하여 배지를 흡인 제거했다. 그 후, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지에 현탁된 각각의 개 말초혈 단핵구를 5×105세포/구멍씩 플레이트에 첨가하고, 이것에 각각의 투여에 사용한 개 유래 폴리펩티드 또는 인간 유래 폴리펩티드를 10㎕/구멍씩 첨가하고, 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 24시간 배양함으로써, 말초혈 단핵구 중에 존재할 수 있는 면역 세포로부터 인터페론 γ를 생산했다. 배양 후 배지를 제거하고, 세정액(0.1% Tween20-200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2))을 이용하여 웰을 6회 세정했다. 상기 블로킹 용액으로 1000배 희석한 래빗 항 개 폴리클로날 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트했다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 상기 블로킹 용액으로 1000배 희석한 HRP 표지 항 래빗 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하고, 37℃에서 2시간 반응시켰다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 코니카 이뮤노스테인(코니카 제품)으로 발색시키고, 웰을 수세하여 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후, 멤브레인을 건조시켜 KS ELISPOT(Carl Zeiss 제품)을 이용하여 출현한 스폿수를 카운트했다.
그 결과, 개 폴리펩티드 및 인간 폴리펩티드 어느 쪽을 투여한 환견에 있어서도 폴리펩티드 투여 전의 말초혈 단핵구에서는 스폿이 검출되지 않았다. 한편, 개 폴리펩티드를 투여한 환견에 있어서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 20개, 36개의 스폿이 검출되었다. 또한, 인간 폴리펩티드를 투여한 환견에 있어서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 24개, 36개의 스폿이 검출되었다.
이상의 결과로부터, 어느 쪽의 투여 환견에 있어서도 투여한 재조합 단백에 특이적으로 반응해서 인터페론 γ를 생산하는 면역 세포가 유도되어 있는 것을 확인할 수 있고, 이들의 면역 세포를 중심으로 한 면역 반응에 의해 상기 (1)에 나타낸 항종양 효과가 발휘된 것으로 생각된다.
실시예 B-1: SEREX법에 의한 신규 암 항원 단백의 취득
(1) cDNA 라이브러리의 제작
건강한 개의 정소 조직으로부터 산-구아니듐-페놀-클로로포름법(Acid guanidium-Phenol-Chloroform법)에 의해 전체 RNA를 추출하고, Oligotex-dT30 mRNA purification Kit(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)를 이용하여 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 폴리A RNA를 정제했다.
이 얻어진 mRNA(5㎍)를 이용하여 개 정소 cDNA 파지 라이브러리를 합성했다. cDNA 파지 라이브러리의 제작에는 cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA GigapackIII Gold Cloning Kit(STRATAGENE 제품)를 사용하고, 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 라이브러리를 제작했다. 제작한 cDNA 파지 라이브러리의 사이즈는 1.3×106pfu/ml였다.
(2) 혈청에 의한 cDNA 라이브러리의 스크리닝
상기 제작한 개 정소 유래 cDNA 파지 라이브러리를 이용하여 이뮤노스크리닝을 행했다. 구체적으로는 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트에 2340클론이 되도록 숙주 대장균(XL1-Blue MRF')에 감염시켜, 42℃, 3~4시간 배양하고, 용균반(플라크)을 제작하여 IPTG(이소프로필-β-D-티오갈락토시드)를 침투시킨 니트로셀룰로오스 멤브레인(Hybond C Extra: GE Healthecare Bio-Science 제품)으로 플레이트를 37℃에서 4시간 덮음으로써 단백질을 유도ㆍ발현시켜 멤브레인에 단백질을 전사했다. 그 후, 멤브레인을 회수하여 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS(10mM Tris-HCl, 150mM NaCl pH 7.5)에 침지하여 4℃에서 하룻밤 진탕함으로써 비특이 반응을 억제했다. 이 필터를 500배 희석한 환견 혈청과 실온에서 2~3시간 반응시켰다.
상기 환견 혈청으로서는 항문 주위 종양의 환견에서 채취한 혈청을 사용했다. 이들의 혈청은 -80℃에서 보존하고, 사용 직전에 전처리를 행했다. 혈청의 전처리 방법은 이하의 방법에 의한다. 즉, 외래 유전자를 삽입하지 않은 λ ZAP Express 파지를 숙주 대장균(XL1-BLue MRF')에 감염시킨 후, NZY 플레이트 배지 상에서 37℃, 하룻밤 배양했다. 이어서, 0.5M NaCl을 포함하는 0.2M NaHCO3 pH 8.3의 버퍼를 플레이트에 첨가하여 4℃에서 15시간 정치 후, 상청을 대장균/파지 추출액으로서 회수했다. 이어서, 회수한 대장균/파지 추출액을 NHS-컬럼(GE Healthecare Bio-Science 제품)에 통액하여 대장균ㆍ파지 유래의 단백질을 고정화했다. 이 단백 고정화 컬럼에 환견 혈청을 통액ㆍ반응시켜, 대장균 및 파지에 흡착하는 항체를 혈청으로부터 제거했다. 컬럼을 소통한 혈청 획분은 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 500배 희석하고, 이것을 이뮤노스크리닝 재료로 했다.
이러한 처리 혈청과 상기 융합 단백질을 블로트한 멤브레인을 TBS-T(0.05% Tween20/TBS)로 4회 세정을 행한 후, 2차 항체로서 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 5000배 희석을 행한 염소 항 개 IgG(Goat anti Dog IgG-h+I HRP conjugated: BETHYL Laboratories 제품)을 실온 1시간 반응시켜, NBT/BCIP 반응액(Roche 제품)을 사용한 효소 발색 반응에 의해 검출하고, 발색 반응 양성 부위에 일치하는 콜로니를 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트 상에서 채취하여, SM 완충액(100mM NaCl, 10mM MgClSO4, 50mM Tris-HCl, 0.01% 젤라틴 pH 7.5) 500㎕에 용해시켰다. 발색 반응 양성 콜로니가 단일화될 때까지 상기와 동일한 방법으로 2차, 3차 스크리닝을 반복하여, 혈청 중의 IgG과 반응하는 30940개의 파지 클론을 스크리닝하고, 1개의 양성 클론을 단리했다.
(3) 단리 항원 유전자의 상동성 검색
상기 방법에 의해 단리한 1개의 양성 클론을 염기 배열 해석에 제공하기 위해서, 파지 벡터에서 플라스미드 벡터로 전환하는 조작을 행했다. 구체적으로는 숙주 대장균(XL1-Blue MRF')을 흡광도 OD600이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 100㎕, 또한 ExAssist helper phage(STRATAGENE 제품) 1㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응 후, LB 배지를 3ml 첨가하여 37℃에서 2.5~3시간 배양을 행하고, 즉시 70℃의 수욕에서 20분간 보온한 후, 4℃, 1000×g, 15분간 원심을 행하여 상청을 파지미드 용액으로서 회수했다. 이어서, 파지미드 숙주 대장균(SOLR)을 흡광도 OD600이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 10㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응시켜, 50㎕를 암피실린(최종 농도 50㎍/ml) 함유 LB 한천 배지에 뿌려 37℃ 하룻밤 배양했다. 트랜스폼한 SOLR의 싱글 콜로니를 채취하고, 암피실린(최종 농도 50㎍/ml) 함유 LB 배지 37℃에서 배양 후, QIAGEN plasmid Miniprep Kit(QIAGEN 제품)을 사용하여 목적의 인서트를 가지는 플라스미드 DNA를 정제했다.
정제한 플라스미드는 배열 번호 5로 기재된 T3 프라이머와 배열 번호 6으로 기재된 T7 프라이머를 이용하여 프라이머 워킹법에 의한 인서트 전장 배열의 해석을 행했다. 이 시퀀스 해석에 의해 배열 번호 15로 기재된 유전자 배열을 취득했다. 이 유전자의 염기 배열 및 아미노산 배열을 이용하여, 상동성 검색 프로그램 BLAST 서치(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)를 행하여 기지 유전자와의 상동성 검색을 행한 결과, 얻어진 유전자는 칼메진 유전자인 것이 판명되었다. 개 칼메진의 인간 상동 인자는 인간 칼메진(상동성: 염기 배열 90%, 아미노산 배열 89%)이었다. 인간 칼메진의 염기 배열을 배열 번호 17에, 아미노산 배열을 배열 번호 18에 나타낸다.
(4) 각 조직에서의 발현 해석
상기 방법에 의해 얻어진 유전자에 대하여 개 및 인간의 정상 조직 및 각종 세포주에 있어서의 발현을 RT-PCR(Reverse Transcription-PCR)법에 의해 조사했다. 역전사 반응은 이하와 같이 행했다. 즉, 각 조직 50~100mg 및 각 세포주 5~10×106개의 세포로부터 TRIZOL 시약(invitrogen 제품)을 이용하여 첨부의 프로토콜에 따라서 전체 RNA를 추출했다. 이 전체 RNA를 이용하여 Superscript First-Strand Synthesis System for RT-PCR(invitrogen 제품)에 의해 첨부의 프로토콜에 따라서 cDNA를 합성했다. 인간 정상 조직(뇌, 해마, 정소, 결장, 태반)의 cDNA는 gene pool cDNA(invitrogen 제품), QUICK-Clone cDNA(클론테크 제품) 및 Large-Insert cDNA Library(클론테크 제품)를 사용했다. PCR 반응은 취득한 유전자 특이적인 프라이머(배열 번호 19 및 20에 기재)를 이용하여 이하와 같이 행했다. 즉, 역전사 반응에 의해 조제된 샘플 0.25㎕, 상기 프라이머를 각 2μM, 0.2mM, 각 dNTP, 0.65U의 ExTaq 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 25㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 94℃-30초, 55℃-30초, 72℃-1분의 사이클을 30회 반복하여 행했다. 또한, 상기 유전자 특이적 프라이머는 배열 번호 15의 염기 배열(개 칼메진 유전자) 중의 755번~1318번 및 배열 번호 17의 염기 배열(인간 칼메진 유전자) 중의 795번~1358번 염기의 영역을 증폭하는 것이고, 상기 프라이머를 이용하여 개 칼메진 유전자 및 인간 칼메진 유전자 중 어느 쪽의 발현도 조사할 수 있는 것이었다. 비교 대조를 위해, GAPDH 특이적인 프라이머(배열 번호 9 및 10에 기재)도 동시에 사용했다. 그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 개 칼메진 유전자는 건강한 개 조직에서는 정소에 강한 발현이 보여지고, 한편 개 종양 세포주에서 강한 발현이 보여졌다. 인간 칼메진 유전자의 발현도 개 칼메진 유전자와 동일하게 인간 정상 조직에서 발현이 확인될 수 있었던 것은 정소뿐이었지만, 인간 암세포에서는 뇌종양, 백혈병, 식도암에서 발현이 검출되어, 인간 칼메진 유전자도 정소와 암세포에 특이적으로 발현되고 있는 것이 확인되었다.
또한, 도 3 중 세로축의 참조 번호 1은 칼메진 유전자의 발현 패턴을, 참조 번호 2는 비교 대조인 GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
실시예 B-2: 개 및 인간 칼메진 단백의 제작
(1) 재조합 단백질의 제작
실시예 B-1에서 취득한 배열 번호 15의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 B-1에서 얻어진 파지미드 용액에서 조제하여 배열 해석에 제공한 벡터를 1㎕, BamHI 및 EcoRI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 21 및 22에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 50㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 98℃-10초, 55℃-15초, 72℃-2분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 16의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스 겔로 전기 영동하고, QIA quick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제품)를 이용하여 약 1.9kbp의 DNA 단편을 정제했다.
정제한 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제품)에 라이게이션했다. 이것을 대장균으로 형질 전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 배열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 배열과 일치한 플라스미드를 BamHI 및 EcoRI 제한 효소로 처리하고, QIA quick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 배열을 BamHI, EcoRI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30a(Novagen 제품)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His 태그 융합형의 재조합 단백질이 생산될 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)로 형질 전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균 내에서 발현시켰다.
또한, 배열 번호 17의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 인간 상동 유전자의 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 B-1에서 제작한 각종 조직ㆍ세포 cDNA에서 RT-PCR법에 의한 발현을 확인할 수 있는 cDNA를 1㎕, EcoRI 및 XhoI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 23 및 24에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 50㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 98℃-10초, 55℃-15초, 72℃-2분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 18의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스 겔로 전기 영동하고, QIA quick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제품)를 이용하여 약 1.9kbp의 DNA 단편을 정제했다.
정제된 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제품)에 라이게이션했다. 이것을 대장균으로 형질 전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 배열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 배열과 일치한 플라스미드를 EcoRI 및 XhoI 제한 효소로 처리하고, QIA quick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 배열을 EcoRI, XhoI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30a(Novagen 제품)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His 태그 융합형의 재조합 단백질을 생산할 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)로 형질 전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균 내에서 발현시켰다.
(2) 재조합 단백질의 정제
상기에서 얻어진 배열 번호 15 및 배열 번호 17을 발현하는 각각의 재조합 대장균을 30㎍/mL 카나마이신 함유 LB 배지에서 600nm에서의 흡광도가 0.7 부근이 될 때까지 37℃에서 배양 후, 이소프로필-β-D-1-티오갈락토피라노시드 최종 농도가 1mM이 되도록 첨가하고, 또한 37℃에서 4시간 배양했다. 그 후, 4800rpm으로 10분간 원심하여 집균했다. 이 균체 덩어리를 인산 완충화 생리 식염수에 현탁하고, 또한 4800rpm으로 10분간 원심하여 균체의 세정을 행했다.
얻어진 균체 덩어리를 20mM 인산 완충액(pH 7.0)에 현탁시키고, 빙상에서 초음파 파쇄를 행했다. 대장균 초음파 파쇄액을 6000rpm으로 20분간 원심 분리하고, 얻어진 상청을 가용성 획분, 침전물을 불용성 획분으로 했다.
가용성 획분을 이온 교환 컬럼(담체 SP Sepharose(상표) Fast Flow(GE Health Care), 컬럼 용량 5mL, 평형화 완충액 20mM 인산 완충액(pH 7.0))에 첨가했다. 컬럼 용량의 10배량의 20mM 인산 완충액(pH 7.0)으로 세정을 행한 후, 0.3M~1.0M 염화 나트륨 함유 20mM 인산 완충액(pH 7.0)에서 염의 단계적 농도 구배에 의해 용출을 행했다. 각 용출 획분은 컬럼 용량의 6배량씩 채취했다.
이 용출 획분 중 0.3M 염화 나트륨 함유 20mM 인산 완충액(pH 7.0)의 획분, 1번째~6번째와 1.0M 염화 나트륨 함유 20mM 인산 완충액(pH 7.0)의 획분의 1번째 획분을 합하여 2차 컬럼에 의해 정제 조작을 더 행했다.
2차 컬럼은 컬럼 담체 Bio gel HT Type II(BioRad), 컬럼 용량 5mL를 사용했다. 컬럼 용량의 10배의 0.3M 염화 나트륨 함유 20mM 인산 완충액(pH 7.0)으로 평형화를 행한 후 상기 용출 획분을 첨가했다. 컬럼 용량의 10배량의 0.3M 염화 나트륨 함유 20mM 인산 완충액(pH 7.0)과 0.1M 인산 완충액(pH 7.0)으로 컬럼 미흡착 획분의 세정을 행한 후, 0.2M 인산 완충액(pH 7.0)으로 용출을 행하여 정제 획분으로 하고, 이후 이 정제 획분을 투여 시험용 재료로 했다. 또한, 용출 획분 중의 목적 단백질은 정법에 따라서 쿠마시 염색에 의해 확인했다. 이 중, 개 칼메진 단백을 도 4에 나타낸다.
상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품 중 200㎕를 1ml의 반응 완충액(20mM Tris-HCl, 50mM NaCl, 2mM CaCl2 pH 7.4)으로 분주를 행한 후, 엔테로키나제(Novagen 제품) 2㎕ 첨가한 후 실온에서 하룻밤 정치ㆍ반응을 행하여 His 태그를 절단하고, Enterokinase Cleavage Capture Kit(Novagen 제품)를 이용하여 그 첨부 프로토콜에 따라서 정제를 행했다. 이어서, 상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품 1.2ml를 한외 여과 NANOSEP 10K OMEGA(PALL 제품)를 이용하여 생리용 인산 완충액(닛스이세이야쿠샤 제품) 치환한 후, HT 터프린 아크로디스크 0.22㎛(PALL 제품)로 무균 여과를 행하고, 이것을 이하의 실험에 사용했다.
실시예 B-3: 재조합 단백질의 담암 환견에 대한 투여 시험
(1) 항종양 평가
표피에 종유를 갖는 담암 환견 2마리(유선 종양 2마리)에 대하여 상기에서 정제한 2종류의 재조합 단백의 항종양 효과의 평가를 행했다.
상기한 바와 같이 정제한 재조합 개 칼메진 및 인간 칼메진 단백 각각 100㎍(0.5ml)에 등량의 불완전 프로인트 애쥬번트(와코쥰야쿠 제품)를 혼합해서 암 치료제로 하고, 이것을 첫회 투여, 3일 후 및 7일 후에 종양 근방의 소속 림프절에 합계 3회 투여를 행했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 각각 크기가 약 45㎣ 및 78㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 10일 후에는 각각 27㎣ 및 46㎣로, 20일 후에는 각각 15㎣ 및 26㎣로, 30일 후에는 각각 7㎣ 및 15㎣까지 축소되었다.
또한, 악성 흑색종의 환견에 대하여, 상기 개 칼메진 단백 100㎍(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프로인트 애쥬번트를 혼합한 것을 상기와 동일하게 합계 3회 투여했다. 또한, 동시에 개 인터로이킨 12를 100㎍씩 피하 투여했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 크기가 약 38㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 21일 후에는 완전하게 퇴축되었다.
(2) 면역 유도능 평가
상기 (1)에서의 투여 시험에서 항종양 효과가 얻어진 환견의 혈액을 암 치료제 투여 전 및 첫회 투여로부터 10일 후 및 30일 후의 각 시점에서 채취하여, 상법에 따라서 말초혈 단핵구를 분리하고, 그것을 사용한 IFN γ의 ELISPOT 분석법에 의해 투여한 각 재조합 단백에 대해서 면역 유도능의 평가를 행했다.
미리포아사 제품인 96구멍 플레이트(MultiScreen-IP, MAIPS4510)에 70% 에탄올을 100㎕/구멍씩 첨가하고, 5분간 정치하여 흡인 제거 후 멸균수로 세정하고, 200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2)를 300㎕/구멍 첨가하여 5분간 정치 후 흡인 제거하여 플레이트를 세정했다. 이어서, 200mM Sodium Bicarbonate에 첨가한 항 개 인터페론 γ 모노클로날 항체(R&D 제품, clone142529, MAB781)를 0.5㎍/구멍씩 첨가하고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이트하여 1차 항체를 고상화했다. 1차 항체를 흡인 제거 후, 블로킹 용액(1% BSA-5% 설탕-200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2))을 300㎕/구멍씩 첨가하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트하여 플레이트를 블로킹했다. 블로킹 용액을 흡인 제거 후, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지(Invitrogen 제품)를 300㎕/구멍씩 첨가하여 5분간 정치하여 배지를 흡인 제거했다. 그 후, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지에 현탁된 각각의 개 말초혈 단핵구를 5×105세포/구멍씩 플레이트에 첨가하고, 이것에 각각의 투여에 사용한 개 칼메진 또는 인간 칼메진 단백을 10㎕/구멍씩 첨가하고, 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 24시간 배양함으로써, 말초혈 단핵구 중에 존재할 수 있는 면역 세포로부터 인터페론 γ를 생산했다. 배양 후 배지를 제거하고, 세정액(0.1% Tween20-200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2))을 이용하여 웰을 6회 세정했다. 상기 블로킹 용액으로 1000배 희석한 래빗 항 개 폴리클로날 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트했다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 상기 블로킹 용액으로 1000배 희석한 HRP 표지 항 래빗 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하고, 37℃에서 2시간 반응시켰다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 코니카 이뮤노스테인(코니카 제품)으로 발색시키고, 웰을 수세하여 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후, 멤브레인을 건조시켜 웰을 화상화하고, 스폿 형성 세포(SFC)를 KS ELISPOTㆍcompact system(Carl Zeiss, 도이즈 제품)에 의해 계수했다.
그 결과, 개 칼메진 단백 및 인간 칼메진 단백 어느 쪽을 투여한 환견에 있어서도 투여 전의 말초혈 단핵구에서는 스폿이 검출되지 않았다. 한편, 개 칼메진을 투여한 환견에 있어서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 15개, 45개의 스폿이 검출되었다. 또한, 인간 칼메진을 투여한 환견에 있어서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 12개, 39개의 스폿이 검출되었다.
이상의 결과로부터, 어느 쪽의 투여 환견에 있어서도 투여한 재조합 단백에 특이적으로 반응하여 인터페론 γ를 생산하는 면역 세포가 유도되어 있는 것을 확인할 수 있고, 이들의 면역 세포를 중심으로 한 면역 반응에 의해 상기 (1)에 나타낸 항종양 효과가 발휘된 것으로 생각된다.
실시예 C-1: SEREX법에 의한 신규 암 항원 단백의 취득
(1) cDNA 라이브러리의 제작
건강한 개의 정소 조직에서 산-구아니듐-페놀-클로로포름법(Acid guanidium-Phenol-Chloroform법)에 의해 전체 RNA를 추출하고, Oligotex-dT30 mRNA purification Kit(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)를 이용하여 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 폴리A RNA를 정제했다.
상기 얻어진 mRNA(5㎍)를 이용하여 개 정소 cDNA 파지 라이브러리를 합성했다. cDNA 파지 라이브러리의 제작에는 cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA Gigapack III Gold Cloning Kit(STRATAGENE 제품)를 사용하고, 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 라이브러리를 제작했다. 제작된 cDNA 파지 라이브러리의 사이즈는 1.3×106pfu/ml였다.
(2) 혈청에 의한 cDNA 라이브러리의 스크리닝
상기 제작된 개 정소 유래 cDNA 파지 라이브러리를 이용하여 이뮤노스크리닝을 행했다. 구체적으로는 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트에 2340클론이 되도록 숙주 대장균(XL1-Blue MRF')에 감염시켜, 42℃, 3~4시간 배양하고, 용균반(플라크)을 제작하여 IPTG(이소프로필-β-D-티오갈락토시드)를 침투시킨 니트로셀룰로오스 멤브레인(Hybond C Extra: GE Healthecare Bio-Science 제품)으로 플레이트를 37℃에서 4시간 덮음으로써 단백질을 유도ㆍ발현시켜 멤브레인에 단백질을 전사했다. 그 후, 멤브레인을 회수하여 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS(10mM Tris-HCl, 150mM NaCl pH 7.5)에 침지하여 4℃에서 하룻밤 진탕함으로써 비특이 반응을 억제했다. 이 필터를 500배 희석한 환견 혈청과 실온에서 2~3시간 반응시켰다.
상기 환견 혈청으로서는 유방암의 환견에서 채취한 혈청을 사용했다. 이들의 혈청은 -80℃에서 보존하고, 사용 직전에 전처리를 행했다. 혈청의 전처리 방법은 이하의 방법에 의한다. 즉, 외래 유전자를 삽입하지 않은 λ ZAP Express 파지를 숙주 대장균(XL1-BLue MRF')에 감염시킨 후, NZY 플레이트 배지 상에서 37℃, 하룻밤 배양했다. 이어서, 0.5M NaCl을 포함하는 0.2M NaHCO3 pH 8.3의 버퍼를 플레이트에 첨가하여 4℃에서 15시간 정치 후, 상청을 대장균/파지 추출액으로서 회수했다. 이어서, 회수한 대장균/파지 추출액을 NHS-컬럼(GE Healthecare Bio-Science 제품)에 통액하여 대장균ㆍ파지 유래의 단백질을 고정화했다. 이 단백 고정화 컬럼에 환견 혈청을 통액ㆍ반응시켜 대장균 및 파지에 흡착하는 항체를 혈청으로부터 제거했다. 컬럼을 소통한 혈청 획분은 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 500배 희석하여 이것을 이뮤노스크리닝 재료로 했다.
이러한 처리 혈청과 상기 융합 단백질을 블로트한 멤브레인을 TBS-T(0.05% Tween20/TBS)로 4회 세정을 행한 후, 2차 항체로서 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 5000배 희석을 행한 염소 항 개 IgG(Goat anti Dog IgG-h+I HRP conjugated: BETHYL Laboratories 제품)를 실온 1시간 반응시켜, NBT/BCIP 반응액(Roche 제품)을 사용한 효소 발색 반응에 의해 검출하고, 발색 반응 양성 부위에 일치하는 콜로니를 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트 상에서 채취하여 SM 완충액(100mM NaCl, 10mM MgClSO4, 50mM Tris-HCl, 0.01% 젤라틴 pH 7.5) 500㎕에 용해시켰다. 발색 반응 양성 콜로니가 단일화될 때까지 상기와 동일한 방법으로 2차, 3차 스크리닝을 반복하여, 혈청 중의 IgG와 반응하는 30940개의 파지 클론을 스크리닝하고, 1개의 양성 클론을 단리했다.
(3) 단리 항원 유전자의 상동성 검색
상기 방법에 의해 단리한 1개의 양성 클론을 염기 배열 해석에 제공하기 위해서 파지 벡터에서 플라스미드 벡터로 전환하는 조작을 행했다. 구체적으로는 숙주 대장균(XL1-Blue MRF')을 흡광도 OD600이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 100㎕, 또한 ExAssist helper phage(STRATAGENE 제품) 1㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응 후, LB 배지를 3ml 첨가하여 37℃에서 2.5~3시간 배양을 행하고, 즉시 70℃의 수욕에서 20분간 보온한 후, 4℃, 1000×g, 15분간 원심을 행하여 상청을 파지미드 용액으로서 회수했다. 이어서, 파지미드 숙주 대장균(SOLR)을 흡광도 OD600이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 10㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응시켜 50㎕를 암피실린(최종 농도 50㎍/ml) 함유 LB 한천 배지에 뿌려 37℃ 하룻밤 배양했다. 트랜스폼한 SOLR의 싱글 콜로니를 채취하여 암피실린(최종 농도 50㎍/ml) 함유 LB 배지 37℃에서 배양 후, QIAGEN plasmid Miniprep Kit(QIAGEN 제품)를 사용하여 목적의 인서트를 갖는 플라스미드 DNA를 정제했다.
정제한 플라스미드는 배열 번호 5로 기재된 T3 프라이머와 배열 번호 6으로 기재된 T7 프라이머를 이용하여 프라이머 워킹법에 의한 인서트 전장 배열의 해석을 행했다. 이 시퀀스 해석에 의해 배열 번호 25로 기재된 유전자 배열을 취득했다. 이 유전자의 염기 배열 및 아미노산 배열을 이용하여, 상동성 검색 프로그램 BLAST 서치(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)를 행하여 기지 유전자와의 상동성 검색을 행한 결과, 얻어진 유전자는 배열 번호 27로 기재된 CEP 유전자와 염기 배열ㆍ아미노산 배열 모두 99%(단, 오버랩되는 영역만으로 산출)의 상동성을 나타내는 유전자인 것이 판명되었고, 상기 유전자는 CEP 유전자인 것으로 판단되었다. 개 CEP의 인간 상동 인자는 인간 CEP(배열 번호 25로 기재된 CEP 유전자와의 상동성: 염기 배열 87%, 아미노산 배열 84%)였다. 인간 CEP의 염기 배열을 배열 번호 29로 아미노산 배열을 배열 번호 30으로 나타낸다.
(4) 각 조직에서의 발현 해석
상기 방법에 의해 얻어진 유전자에 대하여 개 및 인간의 정상 조직 및 각종 세포주에 있어서의 발현을 RT-PCR(Reverse Transcription-PCR)법에 의해 조사했다. 역전사 반응은 이하와 같이 행했다. 즉, 각 조직 50~100mg 및 각 세포주 5~10×106개의 세포로부터 TRIZOL 시약(invitrogen 제품)을 이용하여 첨부의 프로토콜에 따라서 전체 RNA를 추출했다. 이 전체 RNA를 이용하여 Superscript First-Strand Synthesis System for RT-PCR(invitrogen 제품)에 의해 첨부의 프로토콜에 따라서 cDNA를 합성했다. 인간 정상 조직(뇌, 해마, 정소, 결장, 태반)의 cDNA는 gene pool cDNA(invitrogen 제품), QUICK-Clone cDNA(클론테크 제품) 및 Large-Insert cDNA Library(클론테크 제품)를 사용했다. PCR 반응은 취득한 유전자 특이적인 프라이머(배열 번호 31 및 32에 기재)를 이용하여 이하와 같이 행했다. 즉, 역전사 반응에 의해 조제된 샘플 0.25㎕, 상기 프라이머를 각 2μM, 0.2mM, 각 dNTP, 0.65U의 ExTaq 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 25㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 94℃-30초, 55℃-30초, 72℃-30초의 사이클을 30회 반복하여 행했다. 또한, 상기 유전자 특이적 프라이머는 배열 번호 25 및 27의 염기 배열(개 CEP 유전자) 중의 4582번~5124번 및 배열 번호 29의 염기 배열(인간 CEP 유전자) 중의 4610번~5152번 염기의 영역을 증폭하는 것이고, 상기 프라이머를 이용하여 개 CEP 유전자 및 인간 CEP 유전자 중 어느 쪽의 발현도 조사할 수 있는 것이었다. 비교 대조를 위해, GAPDH 특이적인 프라이머(배열 번호 9 및 10에 기재)도 동시에 사용했다. 그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 개 CEP 유전자는 건강한 개 조직에서는 정소에 강한 발현이 보여지고, 한편 개 유방암 세포에서 강한 발현이 보여졌다. 인간 CEP 유전자의 발현도 개 CEP 유전자와 동일하게 인간 정상 조직에서 발현이 확인될 수 있었던 것은 정소뿐이었지만, 인간 암세포에서는 뇌종양, 백혈병, 식도암에서 발현이 검출되었고, 특히 백혈병 세포주에서 강한 발현을 나타내는 것으로부터 인간 CEP 유전자도 정소와 암세포에 특이적으로 발현되고 있는 것이 확인되었다.
또한, 도 5 중 세로축의 참조 번호 1은 CEP 유전자의 발현 패턴을, 참조 번호 2는 비교 대조인 GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
실시예 C-2: 개 및 인간 CEP의 제작
(1) 재조합 단백질의 제작
실시예 C-1에서 취득한 배열 번호 25의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 C-1에서 얻어진 파지미드 용액에서 조제하여 배열 해석에 제공한 벡터를 1㎕, BamHI 및 SalI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 33 및 34에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 50㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 98℃-10초, 55℃-5초, 72℃-7분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 26의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스 겔로 전기 영동하고, QIA quick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제품)를 이용하여 약 7.0kbp의 DNA 단편을 정제했다.
정제한 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제품)에 라이게이션했다. 이것을 대장균으로 형질 전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 배열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 배열과 일치한 플라스미드를 BamHI 및 SalI 제한 효소로 처리하고, QIA quick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 배열을 BamHI, SalI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30a(Novagen 제품)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His 태그 융합형의 재조합 단백질이 생산될 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)로 형질 전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균 내에서 발현시켰다. 동일하게, 배열 번호 27의 유전자를 기초로 개 정소 cDNA를 주형으로서 BamHI 및 SalI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 33 및 35)를 이용하여 등록되어 있는 개 CEP 유전자의 재조합 단백질을 제작했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 28의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역 약 7.8kpb을 증폭하는 것이었다.
또한, 배열 번호 29의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 인간 상동 유전자의 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 C-1에서 제작한 각종 조직ㆍ세포 cDNA에서 RT-PCR법에 의한 발현을 확인할 수 있었던 cDNA를 1㎕, BamHI 및 SalI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 36 및 37에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 50㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 98℃-10초, 55℃-5초, 72℃-7분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 30의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스 겔로 전기 영동하고, QIA quick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제품)를 이용하여 약 7.0kbp의 DNA 단편을 정제했다.
정제된 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제품)에 라이게이션했다. 이것을 대장균으로 형질 전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 배열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 배열과 일치한 플라스미드를 BamHI 및 SalI 제한 효소로 처리하고, QIA quick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 배열을 BamHI, SalI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30a(Novagen 제품)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His 태그 융합형의 재조합 단백질을 생산할 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)로 형질 전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균 내에서 발현시켰다.
(2) 재조합 단백질의 정제
상기에서 얻어진 배열 번호 25 및 배열 번호 27 및 배열 번호 29를 발현하는 각각의 재조합 대장균을 30㎍/mL 카나마이신 함유 LB 배지에서 600nm에서의 흡광도가 0.7 부근이 될 때까지 37℃에서 배양 후, 이소프로필-β-D-1-티오갈락토피라노시드 최종 농도가 1mM이 되도록 첨가하고, 또한 30℃에서 20시간 배양했다. 그 후, 4800rpm으로 10분간 원심하여 집균했다. 이 균체 펠렛을 인산 완충화 생리 식염수에 현탁하고, 또한 4800rpm으로 10분간 원심하여 균체의 세정을 행했다.
이 균체를 인산 완충화 생리 식염수에 현탁시키고, 빙상에서 초음파 파쇄를 행했다. 대장균 초음파 파쇄액을 7000rpm으로 20분간 원심 분리하고, 얻어진 상청을 가용성 획분, 침전물을 불용성 획분으로 했다. 불용성 획분을 4% Triton X-100 용액에서 현탁시켜 7000rpm으로 20분간 원심했다. 본 조작을 2회 반복하여 탈프로테아제 조작을 행했다. 그 후, 잔류물을 인산 완충화 생리 식염수에 현탁시키고, 탈계면활성제 조작을 행했다. 이 잔류물을 8M 요소 함유 10mM 트리스염산, 100mM 인산 완충 용액(이하, 8M 요소 용액)과 프로테아제 인히비터 혼합 용액에 현탁하고, 4℃에서 하룻밤 정치하여 단백질을 변성시켰다.
이 변성 조작 후, 7000rpm으로 20분간 원심하여 얻어진 가용성 획분을 정법에 따라서 조정한 니켈 킬레이트 컬럼(담체 Chelateing Sepharose(상표) Fast Flow(GE Health Care), 컬럼 용량 5mL, 평형화 완충액 8M 요소 용액)에 첨가하고, 또한 4℃에서 하룻밤 정치했다. 이 컬럼 담체를 1500rpm으로 5분간 원심하여 상청을 회수하고, 컬럼 담체에 관해서는 인산 완충화 생리 식염수에 현탁 후, 컬럼에 재충전했다. 미흡착 획분을 컬럼 용량의 5배량의 8M 요소 용액과 10배량의 0.5M 염화 나트륨 함유 0.1M 아세트산 완충액(pH 5.0)과 10mM 이미다졸 함유 20mM 인산 완충액(pH 8.0)으로 세정 조작을 행하고, 즉시 5단계로 나눈 100mM~500mM 이미다졸 단계적 농도 구배로 용출을 행하여 정제 획분으로 하고, 이후 이 정제 획분을 투여 시험용의 재료로 했다. 또한, 각 용출 획분 중의 목적 단백질은 정법에 따라서 행한 쿠마시 염색에 의해 확인했다. 이 중, 배열 번호 26에 기재된 재조합 개 CEP를 도 6에 나타낸다.
상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품 중 200㎕를 1ml의 반응 완충액(20mM Tris-HCl, 50mM NaCl, 2mM CaCl2 pH 7.4)에 분주를 행한 후, 엔테로키나제(Novagen 제품) 2㎕ 첨가한 후 실온에서 하룻밤 정치ㆍ반응을 행하여 His 태그를 절단하고, Enterokinase Cleavage Capture Kit(Novagen 제품)를 이용하여 그 첨부 프로토콜에 따라서 정제를 행했다. 이어서, 상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품 1.2ml를 한외 여과 NANOSEP 10K OMEGA(PALL 제품)를 이용하여 생리용 인산 완충액(닛스이세이야쿠샤 제품) 치환한 후, HT 터프린 아크로디스크 0.22㎛(PALL 제품)로 무균 여과를 행하고, 이것을 이하의 실험에 사용했다.
실시예 C-3: 재조합 단백질의 담암 환견에 대한 투여 시험
(1) 항종양 평가
표피에 종유를 갖는 담암 환견 2마리(항문 주위 선종 2마리)에 대하여 상기에서 정제한 2종류의 재조합 단백의 항종양 효과의 평가를 행했다.
상기한 바와 같이 정제한 배열 번호 26으로 기재된 재조합 개 CEP 및 인간 CEP 각각 100㎍(0.5ml)에 등량의 불완전 프로인트 애쥬번트(와코쥰야쿠 제품)를 혼합해서 암 치료제로 하고, 이것을 첫회 투여, 3일 후 및 7일 후에 종양 근방의 소속 림프절에 합계 3회 투여를 행했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 각각 크기가 약 87㎣ 및 69㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 10일 후에는 각각 69㎣ 및 56㎣로, 20일 후에는 각각 24㎣ 및 31㎣로, 30일 후에는 각각 10㎣ 및 8㎣까지 축소되었다.
또한, 유선암의 환견에 대하여, 배열 번호 26으로 기재된 개 CEP 단백 100㎍(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프로인트 애쥬번트를 혼합한 것을 상기와 동일하게 합계 3회 투여했다. 또한, 동시에 재조합형 고양이 인터페론인 "인터캣"을 10MU씩 피하 투여했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 크기가 약 126㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 26일 후에는 완전하게 퇴축되었다. 또한, 배열 번호 28로 기재된 개 CEP를 사용한 경우에도 동일하게 담암견에 대한 항종양 효과가 확인되었다.
또한, 비만 세포종의 환견에 대하여, 배열 번호 26으로 기재된 개 CEP 단백 100㎍(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프로인트 애쥬번트를 혼합한 것을 상기와 동일하게 합계 3회 투여했다. 또한, 동시에 개 인터로이킨 12를 100㎍씩 피하 투여했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 크기가 약 83㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 18일 후에는 완전하게 퇴축되었다.
(2) 면역 유도능 평가
상기 (1)에서의 투여 시험에서 항종양 효과가 얻어진 항문 주위 선종의 환견의 혈액을 암 치료제 투여 전 및 첫회 투여로부터 10일 후 및 30일 후의 각 시점에서 채취하여, 상법에 따라서 말초혈 단핵구를 분리하고, 그것을 사용하여 투여한 단백에 대한 면역 유도의 평가를 IFN γ의 ELISPOT 분석법에 의해 행했다.
미리포아사 제품인 96구멍 플레이트(MultiScreen-IP, MAIPS4510)에 70% 에탄올을 100㎕/구멍씩 첨가하고, 5분간 정치하여 흡인 제거 후 멸균수로 세정하고, 200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2)를 300㎕/구멍 첨가하여 5분간 정치 후 흡인 제거하여 플레이트를 세정했다. 이어서, 200mM Sodium Bicarbonate에 첨가한 항 개 인터페론 γ 모노클로날 항체(R&D 제품, clone142529, MAB781)를 0.5㎍/구멍씩 첨가하고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이트하여 1차 항체를 고상화했다. 1차 항체를 흡인 제거 후, 블로킹 용액(1% BSA-5% 설탕-200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2))을 300㎕/구멍씩 첨가하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트하여 플레이트를 블로킹했다. 블로킹 용액을 흡인 제거후, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지(Invitrogen 제품)를 300㎕/구멍씩 첨가하여 5분간 정치하여 배지를 흡인 제거했다. 그 후, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지에 현탁된 각각의 개 말초혈 단핵구를 5×105세포/구멍씩 플레이트에 첨가하고, 이것에 각각의 투여에 사용한 배열 번호 26으로 기재된 개 CEP 또는 인간 CEP를 10㎕/구멍씩 첨가하고, 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 24시간 배양함으로써, 말초혈 단핵구 중에 존재할 수 있는 면역 세포로부터 인터페론 γ를 생산했다. 배양 후 배지를 제거하고, 세정액(0.1% Tween20-200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2))을 이용하여 웰을 6회 세정했다. 상기 블로킹 용액으로 1000배 희석한 래빗 항 개 폴리클로날 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트했다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 상기 블로킹 용액으로 1000배 희석한 HRP 표지 항 래빗 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하고, 37℃에서 2시간 반응시켰다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 코니카 이뮤노스테인(코니카 제품)으로 발색시키고, 웰을 수세하여 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후, 멤브레인을 건조시켜 웰을 화상화하고, 스폿 형성 세포(SFC)를 KS ELISPOTㆍcompact system(Carl Zeiss, 독일 제품)에 의해 계수했다.
그 결과, 배열 번호 26으로 기재된 개 CEP 및 인간 CEP 어느 쪽을 투여한 환견에 있어서도 투여 전의 말초혈 단핵구에서는 스폿이 검출되지 않았다. 한편, 개 CEP를 투여한 환견에 있어서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 23개, 52개의 스폿이 검출되었다. 또한, 인간 CEP를 투여한 환견에 있어서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 19개, 49개의 스폿이 검출되었다.
이상의 결과로부터, 어느 쪽의 투여 환견에 있어서도 투여한 재조합 단백에 특이적으로 반응하여 인터페론 γ를 생산하는 면역 세포가 유도되어 있는 것을 확인할 수 있고, 이들의 면역 세포를 중심으로 한 면역 반응에 의해 상기 (1)에 나타낸 항종양 효과가 발휘된 것으로 생각된다.
실시예 D-1: SEREX법에 의한 신규 암 항원 단백의 취득
(1) cDNA 라이브러리의 제작
건강한 개의 정소 조직으로부터 산-구아니듐-페놀-클로로포름법(Acid guanidium-Phenol-Chloroform법)에 의해 전체 RNA를 추출하고, Oligotex-dT30 mRNA purification Kit(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)를 이용하여 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 폴리A RNA를 정제했다.
이 얻어진 mRNA(5㎍)를 이용하여 개 정소 cDNA 파지 라이브러리를 합성했다. cDNA 파지 라이브러리의 제작에는 cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA Synthesis Kit, ZAP-cDNA GigapackIII Gold Cloning Kit(STRATAGENE 제품)를 사용하고, 키트 첨부의 프로토콜에 따라서 라이브러리를 제작했다. 제작한 cDNA 파지 라이브러리의 사이즈는 1.3×106pfu/ml였다.
(2) 혈청에 의한 cDNA 라이브러리의 스크리닝
상기 제작한 개 정소 유래 cDNA 파지 라이브러리를 이용하여 이뮤노스크리닝을 행했다. 구체적으로는 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트에 2340클론이 되도록 숙주 대장균(XL1-Blue MRF')에 감염시켜, 42℃, 3~4시간 배양하고, 용균반(플라크)을 제작하여 IPTG(이소프로필-β-D-티오갈락토시드)를 침투시킨 니트로셀룰로오스 멤브레인(Hybond C Extra: GE Healthecare Bio-Science 제품)으로 플레이트를 37℃에서 4시간 덮음으로써 단백질을 유도ㆍ발현시켜 멤브레인에 단백질을 전사했다. 그 후, 멤브레인을 회수하여 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS(10mM Tris-HCl, 150mM NaCl pH 7.5)에 침지하여 4℃에서 하룻밤 진탕함으로써 비특이 반응을 억제했다. 이 필터를 500배 희석한 환견 혈청과 실온에서 2~3시간 반응시켰다.
상기 환견 혈청으로서는 유방암의 환견에서 채취한 혈청을 사용했다. 이들의 혈청은 -80℃에서 보존하고, 사용 직전에 전처리를 행했다. 혈청의 전처리 방법은 이하의 방법에 의한다. 즉, 외래 유전자를 삽입하지 않은 λ ZAP Express 파지를 숙주 대장균(XL1-BLue MRF')에 감염시킨 후, NZY 플레이트 배지 상에서 37℃, 하룻밤 배양했다. 이어서, 0.5M NaCl을 포함하는 0.2M NaHCO3 pH 8.3의 버퍼를 플레이트에 첨가하여 4℃에서 15시간 정치 후, 상청을 대장균/파지 추출액으로서 회수했다. 이어서, 회수한 대장균/파지 추출액을 NHS-컬럼(GE Healthecare Bio-Science 제품)에 통액하여 대장균ㆍ파지 유래의 단백질을 고정화했다. 이 단백 고정화 컬럼에 환견 혈청을 통액ㆍ반응시켜, 대장균 및 파지에 흡착하는 항체를 혈청으로부터 제거했다. 컬럼을 소통한 혈청 획분은 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 500배 희석하고, 이것을 이뮤노스크리닝 재료로 했다.
이러한 처리 혈청과 상기 융합 단백질을 블로트한 멤브레인을 TBS-T(0.05% Tween20/TBS)로 4회 세정을 행한 후, 2차 항체로서 0.5% 탈지 분유를 포함하는 TBS로 5000배 희석을 행한 염소 항 개 IgG(Goat anti Dog IgG-h+I HRP conjugated: BETHYL Laboratories 제품)를 실온 1시간 반응시켜, NBT/BCIP 반응액(Roche 제품)을 사용한 효소 발색 반응에 의해 검출하고, 발색 반응 양성 부위에 일치하는 콜로니를 Φ90×15mm의 NZY 아가로스 플레이트 상에서 채취하여, SM 완충액(100mM NaCl, 10mM MgClSO4, 50mM Tris-HCl, 0.01% 젤라틴 pH 7.5) 500㎕에 용해시켰다. 발색 반응 양성 콜로니가 단일화될 때까지 상기와 동일한 방법으로 2차, 3차 스크리닝을 반복하여, 혈청 중의 IgG과 반응하는 30940개의 파지 클론을 스크리닝하고, 1개의 양성 클론을 단리했다.
(3) 단리 항원 유전자의 상동성 검색
상기 방법에 의해 단리한 1개의 양성 클론을 염기 배열 해석에 제공하기 위해서, 파지 벡터에서 플라스미드 벡터로 전환하는 조작을 행했다. 구체적으로는 숙주 대장균(XL1-Blue MRF')을 흡광도 OD600이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 100㎕, 또한 ExAssist helper phage(STRATAGENE 제품) 1㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응 후, LB 배지를 3ml 첨가하여 37℃에서 2.5~3시간 배양을 행하고, 즉시 70℃의 수욕에서 20분간 보온한 후, 4℃, 1000×g, 15분간 원심을 행하여 상청을 파지미드 용액으로서 회수했다. 이어서, 파지미드 숙주 대장균(SOLR)을 흡광도 OD600이 1.0이 되도록 조제한 용액 200㎕와 정제한 파지 용액 10㎕를 혼합한 후 37℃에서 15분간 반응시켜, 50㎕를 암피실린(최종 농도 50㎍/ml) 함유 LB 한천 배지에 뿌려 37℃ 하룻밤 배양했다. 트랜스폼한 SOLR의 싱글 콜로니를 채취하고, 암피실린(최종 농도 50㎍/ml) 함유 LB 배지 37℃에서 배양 후, QIAGEN plasmid Miniprep Kit(QIAGEN 제품)을 사용하여 목적의 인서트를 가지는 플라스미드 DNA를 정제했다.
정제한 플라스미드는 배열 번호 5로 기재된 T3 프라이머와 배열 번호 6으로 기재된 T7 프라이머를 이용하여 프라이머 워킹법에 의한 인서트 전장 배열의 해석을 행했다. 이 시퀀스 해석에 의해 배열 번호 38로 기재된 유전자 배열을 취득했다. 이 유전자의 염기 배열 및 아미노산 배열을 이용하여, 상동성 검색 프로그램 BLAST 서치(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)를 행하여 기지 유전자와의 상동성 검색을 행한 결과, 얻어진 유전자는 TRIP 11 유전자인 것이 판명되었다. 개 TRIP 11의 인간 상동 인자는 인간 TRIP 11(상동성: 염기 배열 88%, 아미노산 배열 86%)이었다. 인간 TRIP 11의 염기 배열을 배열 번호 40에, 아미노산 배열을 배열 번호 41에 나타낸다.
(4) 각 조직에서의 발현 해석
상기 방법에 의해 얻어진 유전자에 대하여 개 및 인간의 정상 조직 및 각종 세포주에 있어서의 발현을 RT-PCR(Reverse Transcription-PCR)법에 의해 조사했다. 역전사 반응은 이하와 같이 행했다. 즉, 각 조직 50~100mg 및 각 세포주 5~10×106개의 세포로부터 TRIZOL 시약(invitrogen 제품)을 이용하여 첨부의 프로토콜에 따라서 전체 RNA를 추출했다. 이 전체 RNA를 이용하여 Superscript First-Strand Synthesis System for RT-PCR(invitrogen 제품)에 의해 첨부의 프로토콜에 따라서 cDNA를 합성했다. 인간 정상 조직(뇌, 해마, 정소, 결장, 태반)의 cDNA는 gene pool cDNA(invitrogen 제품), QUICK-Clone cDNA(클론테크 제품) 및 Large-Insert cDNA Library(클론테크 제품)를 사용했다. PCR 반응은 취득한 유전자 특이적인 프라이머(배열 번호 42 및 43에 기재)를 이용하여 이하와 같이 행했다. 즉, 역전사 반응에 의해 조제된 샘플 0.25㎕, 상기 프라이머를 각 2μM, 0.2mM, 각 dNTP, 0.65U의 ExTaq 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 25㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 94℃-30초, 55℃-30초, 72℃-1.5분의 사이클을 30회 반복하여 행했다. 또한, 상기 유전자 특이적 프라이머는 배열 번호 38의 염기 배열(개 TRIP 11 유전자) 중의 1519번~2957번 및 배열 번호 40의 염기 배열(인간 TRIP 11 유전자) 중의 1872번~3310번 염기의 영역을 증폭하는 것이고, 상기 프라이머를 이용하여 개 TRIP 11 유전자 및 인간 TRIP 11 유전자 중 어느 쪽의 발현도 조사할 수 있는 것이었다. 비교 대조를 위해, GAPDH 특이적인 프라이머(배열 번호 9 및 10에 기재)도 동시에 사용했다. 그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 개 TRIP 11 유전자는 건강한 개 조직에서는 정소에 강한 발현이 보여지고, 한편 개 유방암 세포주에서 강한 발현이 보여졌다. 인간 유전자의 발현도 개 TRIP 11 유전자와 동일하게 인간 정상 조직에서 발현이 확인될 수 있었던 것은 정소뿐이었지만, 인간 암세포에서는 뇌종양, 백혈병, 유방암, 폐암, 식도암 세포주 등 다종류의 암 세포주에서 발현이 검출되어, 인간 TRIP 11 유전자도 정소와 암세포에 특이적으로 발현되고 있는 것이 확인되었다.
또한, 도 7 중 세로축의 참조 번호 1은 TRIP 11 유전자의 발현 패턴을, 참조 번호 2는 비교 대조인 GAPDH 유전자의 발현 패턴을 나타낸다.
실시예 D-2: 개 및 인간 TRIP 11 단백의 제작
(1) 재조합 단백질의 제작
실시예 D-1에서 취득한 배열 번호 38의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 D-1에서 얻어진 파지미드 용액에서 조제하여 배열 해석에 제공한 벡터를 1㎕, SalI 및 XhoI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 44 및 45에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 50㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 98℃-10초, 55℃-5초, 72℃-6분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 39의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스 겔로 전기 영동하고, QIA quick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제품)를 이용하여 약 6.0kbp의 DNA 단편을 정제했다.
정제한 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제품)에 라이게이션했다. 이것을 대장균으로 형질 전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 배열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 배열과 일치한 플라스미드를 SalI 및 XhoI 제한 효소로 처리하고, QIA quick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 배열을 SalI, XhoI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30b(Novagen 제품)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His 태그 융합형의 재조합 단백질이 생산될 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)로 형질 전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균 내에서 발현시켰다.
또한, 배열 번호 40의 유전자를 기초로 이하의 방법으로 인간 상동 유전자의 재조합 단백질을 제작했다. PCR은 실시예 D-1에서 제작한 각종 조직ㆍ세포 cDNA에서 RT-PCR법에 의한 발현을 확인할 수 있는 cDNA를 1㎕, NdeI 및 KpnI 제한 효소 절단 배열을 포함하는 2종류의 프라이머(배열 번호 46 및 47에 기재)를 각 0.4μM, 0.2mM dNTP, 1.25U의 PrimeSTAR HS 폴리머라제(TAKARA SHUZO CO., LTD. 제품)가 되도록 각 시약과 첨부 버퍼를 첨가하여 전량을 50㎕로 하여 Thermal Cycler(BIO RAD 제품)를 이용하여, 98℃-10초, 55℃-5초, 72℃-6분의 사이클을 30회 반복함으로써 행했다. 또한, 상기 2종류의 프라이머는 배열 번호 41의 아미노산 배열 전장을 코딩하는 영역을 증폭하는 것이었다. PCR 후, 증폭된 DNA를 1% 아가로스 겔로 전기 영동하고, QIA quick Gel Extraction Kit(QIAGEN 제품)를 이용하여 약 6.0kbp의 DNA 단편을 정제했다.
정제된 DNA 단편을 클로닝 벡터 pCR-Blunt(invitrogen 제품)에 라이게이션했다. 이것을 대장균으로 형질 전환 후 플라스미드를 회수하고, 증폭된 유전자 단편이 목적 배열과 일치하는 것을 시퀀스로 확인했다. 목적 배열과 일치한 플라스미드를 NdeI 및 KpnI 제한 효소로 처리하고, QIA quick Gel Extraction Kit로 정제 후, 목적 유전자 배열을 NdeI, KpnI 제한 효소로 처리한 대장균용 발현 벡터 pET30b(Novagen 제품)에 삽입했다. 이 벡터의 사용에 의해 His 태그 융합형의 재조합 단백질을 생산할 수 있다. 이 플라스미드를 발현용 대장균 BL21(DE3)로 형질 전환하고, 1mM IPTG에 의한 발현 유도를 행함으로써 목적 단백질을 대장균 내에서 발현시켰다.
(2) 재조합 단백질의 정제
상기에서 얻어진 배열 번호 38 및 배열 번호 40을 발현하는 각각의 재조합 대장균을 30㎍/mL 카나마이신 함유 LB 배지에서 600nm에서의 흡광도가 0.7 부근이 될 때까지 37℃에서 배양 후, 이소프로필-β-D-1-티오갈락토피라노시드 최종 농도가 1mM이 되도록 첨가하고, 또한 30℃에서 20시간 배양했다. 그 후, 4800rpm으로 10분간 원심하여 집균했다. 이 균체 덩어리를 인산 완충화 생리 식염수에 현탁하고, 또한 4800rpm으로 10분간 원심하여 균체의 세정을 행했다.
얻어진 균체 덩어리를 인산 완충화 생리 식염수에 현탁하고, 빙상에서 초음파 파쇄를 행했다. 대장균 초음파 파쇄액을 7000rpm으로 15분간 원심 분리하고, 얻어진 상청을 가용성 획분, 침전물을 불용성 획분으로 했다.
불용성 획분을 4% Triton X-100 용액으로 현탁시켜 7000rpm으로 10분간 원심했다. 본 조작을 2회 반복하여 탈프로테아제 조작을 행했다. 그 후, 잔사를 인산 완충화 생리 식염수에 현탁시켜 탈계면활성제 조작을 행했다.
이 잔사를 6M 구아니딘 염산염 함유 20mM 인산 완충액(pH 8.0)에 현탁시키고, 4℃에서 20시간 정치하여 단백질을 변성시켰다. 이 변성 조작 후, 7000rpm으로 20분간 원심하여 얻어진 가용성 획분을 정법에 따라서 조제한 니켈 킬레이트 컬럼(담체: Chelateing Sepharose(상표) Fast Flow(GE Health Care), 컬럼 용량 5mL, 평형화 완충액: 6M 구아니딘 염산염 함유 20mM 인산 완충액(pH 8.0))에 첨가했다. 미흡착 획분을 컬럼 용량의 10배량의 6M 구아니딘 염산염 함유 20mM 인산 완충액(pH 8.0)과 10mM 이미다졸 함유 20mM 인산 완충액(pH 8.0)으로 세정 조작을 행한 후, 즉시 4단계로 나눈 50mM~500mM 이미다졸 단계적 농도 구배로 용출을 행하여 정제 획분으로 하고, 이후 이 정제 획분을 투여 시험용의 재료로 했다. 또한, 용출 획분 중의 목적 단백질은 정법에 따라서 쿠마시 염색에 의해 확인했다. 그 중, 개 TRIP 11 단백을 도 8에 나타낸다.
상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품 중 200㎕를 1ml의 반응 완충액(20mM Tris-HCl, 50mM NaCl, 2mM CaCl2 pH 7.4)에 분주를 행한 후, 엔테로키나제(Novagen 제품) 2㎕를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 정치ㆍ반응을 행하여 His 태그를 절단하고, Enterokinase Cleavage Capture Kit(Novagen 제품)를 이용하여 그 첨부 프로토콜에 따라서 정제를 행했다. 이어서, 상기 방법에 의해 얻어진 정제 표품 1.2ml를 한외 여과 NANOSEP 10K OMEGA(PALL 제품)를 이용하여 생리용 인산 완충액(닛스이세이야쿠샤 제품) 치환한 후, HT 터프린 아크로디스크 0.22㎛(PALL 제품)로 무균 여과를 행하고, 이것을 이하의 실험에 사용했다.
실시예 D-3: 재조합 단백질의 담암견에 대한 투여 시험
(1) 항종양 평가
표피에 종유를 갖는 담암 환견 2마리(유선 종양 2마리)에 대하여 상기에서 정제한 2종류의 재조합 단백의 항종양 효과의 평가를 행했다.
상기한 바와 같이 정제한 재조합 개 TRIP 11 및 인간 TRIP 11 단백 각각 100㎍(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프로인트 애쥬번트(와코쥰야쿠 제품)를 혼합해서 암 치료제로 하고, 이것을 첫회 투여, 3일 후 및 7일 후에 종양 근방의 소속 림프절에 합계 3회 투여를 행했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 각각 크기가 약 75㎣ 및 102㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 10일 후에는 각각 63㎣ 및 85㎣로, 20일 후에는 각각 35㎣ 및 42㎣로, 30일 후에는 각각 15㎣ 및 19㎣까지 축소되었다.
또한, 비만 세포종의 환견에 대하여, 개 TRIP 11 단백 100㎍(0.5ml)에 0.5ml의 불완전 프로인트 애쥬번트를 혼합한 것을 상기와 동일하게 합계 3회 투여했다. 또한, 동시에 개 인터로이킨 12를 100㎍씩 피하 투여했다. 그 결과, 암 치료제 투여 시점에서 크기가 약 165㎣이었던 종유가 암 치료제 첫회 투여로부터 23일 후에는 완전하게 퇴축되었다.
(2) 면역 유도능 평가
상기 (1)에서의 투여 시험에서 항종양 효과가 얻어진 유선 종양의 환견의 혈액을 채취하여, 상법에 따라서 말초혈 단핵구를 분리하고, 그것을 이용하여 투여한 단백에 대해서 면역 유도의 평가를 IFN γ의 ELISPOT 분석법에 의해 행했다.
미리포아사 제품인 96구멍 플레이트(MultiScreen-IP, MAIPS4510)에 70% 에탄올을 100㎕/구멍씩 첨가하고, 5분간 정치하여 흡인 제거 후 멸균수로 세정하고, 200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2)를 300㎕/구멍 첨가하여 5분간 정치 후 흡인 제거하여 플레이트를 세정했다. 이어서, 200mM Sodium Bicarbonate에 첨가한 항 개 인터페론 γ 모노클로날 항체(R&D 제품, clone142529, MAB781)를 0.5㎍/구멍씩 첨가하고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이트하여 1차 항체를 고상화했다. 1차 항체를 흡인 제거 후, 블로킹 용액(1% BSA-5% 설탕-200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2))을 300㎕/구멍씩 첨가하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트하여 플레이트를 블로킹했다. 블로킹 용액을 흡인 제거 후, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지(Invitrogen 제품)를 300㎕/구멍씩 첨가하여 5분간 정치하여 배지를 흡인 제거했다. 그 후, 10% 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지에 현탁된 각각의 개 말초혈 단핵구를 5×105세포/구멍씩 플레이트에 첨가하고, 이것에 각각의 투여에 사용한 개 TRIP 11 또는 인간 TRIP 11 단백을 10㎕/구멍씩 첨가하고, 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 24시간 배양함으로써, 말초혈 단핵구 중에 존재할 수 있는 면역 세포로부터 인터페론 γ를 생산했다. 배양 후 배지를 제거하고, 세정액(0.1% Tween20-200mM Sodium Bicarbonate(pH 8.2))을 이용하여 웰을 6회 세정했다. 상기 블로킹 용액으로 1000배 희석한 래빗 항 개 폴리클로날 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하여 4℃에서 하룻밤 인큐베이트했다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 상기 블로킹 용액으로 1000배 희석한 HRP 표지 항 래빗 항체를 각각의 웰에 100㎕씩 첨가하고, 37℃에서 2시간 반응시켰다. 상기 세정액으로 3회 웰을 세정한 후, 코니카 이뮤노스테인(코니카 제품)으로 발색시키고, 웰을 수세하여 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후, 멤브레인을 건조시켜 웰을 화상화하고, 스폿 형성 세포(SFC)를 KS ELISPOTㆍcompact system(Carl Zeiss, 독일)에 의해 계수했다.
그 결과, 개 TRIP 11 단백 및 인간 TRIP 11 단백 어느 쪽을 투여한 환견에 있어서도 투여 전의 말초혈 단핵구에서는 스폿이 검출되지 않았다. 한편, 개 TRIP 11을 투여한 환견에 있어서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 26개, 65개의 스폿이 검출되었다. 또한, 인간 TRIP 11을 투여한 환견에 있어서는 투여 10일 후 및 30일 후의 말초혈 단핵구에서 각각 31개, 72개의 스폿이 검출되었다.
이상의 결과로부터, 어느 쪽의 투여 환견에 있어서도 투여한 재조합 단백에 특이적으로 반응해서 인터페론 γ를 생산하는 면역 세포가 유도되어 있는 것을 확인할 수 있고, 이들의 면역 세포를 중심으로 한 면역 반응에 의해 상기 (1)에 나타낸 항종양 효과가 발휘된 것으로 생각된다.
SEQUENCE LISTING
<110> TORAY INDUSTRIES, INC.
<120> Immune-inducing agent
<130> PF381-PCT
<160> 47
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 1508
<212> DNA
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (17)..(937)
<223>
<400> 1
gcggcccggg cgggac atg gcg gcg ctc tac gcc tgc acc aag tgc cac cag 52
Met Ala Ala Leu Tyr Ala Cys Thr Lys Cys His Gln
1 5 10
cgc ttc ccc ttc gag gcg ctg tct cag ggg cag cag ctg tgc aag gaa 100
Arg Phe Pro Phe Glu Ala Leu Ser Gln Gly Gln Gln Leu Cys Lys Glu
15 20 25
tgt cgg att gca cac cct gtt gtg aag tgc acc tac tgt aga act gag 148
Cys Arg Ile Ala His Pro Val Val Lys Cys Thr Tyr Cys Arg Thr Glu
30 35 40
tac cag caa gag agt aaa acc aat aca ata tgc aaa aaa tgt gct cag 196
Tyr Gln Gln Glu Ser Lys Thr Asn Thr Ile Cys Lys Lys Cys Ala Gln
45 50 55 60
aat gtg cag tta tat gga acg ccc aaa cct tgt cag tac tgc aac ata 244
Asn Val Gln Leu Tyr Gly Thr Pro Lys Pro Cys Gln Tyr Cys Asn Ile
65 70 75
att gca gca ttt att ggc aac aaa tgc cag cga tgc acg aat tca gag 292
Ile Ala Ala Phe Ile Gly Asn Lys Cys Gln Arg Cys Thr Asn Ser Glu
80 85 90
aag aag tat gga cca cca tat tca tgt gaa cag tgt aaa caa cag tgt 340
Lys Lys Tyr Gly Pro Pro Tyr Ser Cys Glu Gln Cys Lys Gln Gln Cys
95 100 105
gca ttt gac agg aaa gat gat aga aag aag gta gat ggg aaa ttg ctg 388
Ala Phe Asp Arg Lys Asp Asp Arg Lys Lys Val Asp Gly Lys Leu Leu
110 115 120
tgt tgg ctg tgc aca ctt tca tac aaa cgg gtc ctt caa aag acc aaa 436
Cys Trp Leu Cys Thr Leu Ser Tyr Lys Arg Val Leu Gln Lys Thr Lys
125 130 135 140
gag cag agg aaa cat ctg agc agc tct tcc cgt gcc agc cac cag gag 484
Glu Gln Arg Lys His Leu Ser Ser Ser Ser Arg Ala Ser His Gln Glu
145 150 155
aag gaa cag tat cga ctg agt ggt ggc agc cat tat aac agc cag aaa 532
Lys Glu Gln Tyr Arg Leu Ser Gly Gly Ser His Tyr Asn Ser Gln Lys
160 165 170
aca ctt tct acg tct tca att caa aat gaa atc cca aag aaa aaa tcc 580
Thr Leu Ser Thr Ser Ser Ile Gln Asn Glu Ile Pro Lys Lys Lys Ser
175 180 185
aag ttt gag tca atc aca act aat gga gac agc ttt tcc cca gac ctg 628
Lys Phe Glu Ser Ile Thr Thr Asn Gly Asp Ser Phe Ser Pro Asp Leu
190 195 200
gct ctg gac tca cca ggc act gac cac ttt gtc atc att gcc cag ctg 676
Ala Leu Asp Ser Pro Gly Thr Asp His Phe Val Ile Ile Ala Gln Leu
205 210 215 220
aag gaa gaa gtg gcc act ttg aag aag atg ctg cat caa aag gat caa 724
Lys Glu Glu Val Ala Thr Leu Lys Lys Met Leu His Gln Lys Asp Gln
225 230 235
atg att tta gag aaa gag aag aag atc aca gag ttg aag gct gat ttt 772
Met Ile Leu Glu Lys Glu Lys Lys Ile Thr Glu Leu Lys Ala Asp Phe
240 245 250
caa tac caa gaa tct cag atg aga gcc aaa atg aac cag atg gag aaa 820
Gln Tyr Gln Glu Ser Gln Met Arg Ala Lys Met Asn Gln Met Glu Lys
255 260 265
act cac aaa gaa gtc aca gag caa ttg cag gcc aaa aac cga gaa ctc 868
Thr His Lys Glu Val Thr Glu Gln Leu Gln Ala Lys Asn Arg Glu Leu
270 275 280
ctg aag cag gca gct gcc ttg tcc aag agc aag aag tca gag aag tca 916
Leu Lys Gln Ala Ala Ala Leu Ser Lys Ser Lys Lys Ser Glu Lys Ser
285 290 295 300
gga gct ata act tct cca tga gagaccataa ggaggcttcc agccacagca 967
Gly Ala Ile Thr Ser Pro
305
aaggggtttc ctgggttagg gttggtggcc tggctgttat ctgggaattg cccacgctcc 1027
cgggaagggc ctgtcccagt cggctctgcc ctaccgccgc agcgtcccca cctggctgaa 1087
gctgacgtcc gacgacgtga aggagcagat ctacaaactg gccaagaagg gtctgactcc 1147
ctcgcagatc ggtgtgatcc tgagagactc ccatggtgtt gcacaagtac gttttgtgac 1207
aggcaataaa atcttgagaa ttcttaagtc caagggactt gcacctgatc tccctgagga 1267
tctgtaccat ttgattaaga aagctgttgc tgttcgaaag catcttgaga ggaacagaaa 1327
ggataaggat gccaaattcc gactgattct gattgagagc cgtattcacc gattggctcg 1387
atattataag accaaaagag ttctccctcc caattggaaa tacgagtcat ccacagcctc 1447
tgccctggtc gcataaattt ggctatgtac tcaagcaata aaatcattgt ctactagaaa 1507
a 1508
<210> 2
<211> 306
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 2
Met Ala Ala Leu Tyr Ala Cys Thr Lys Cys His Gln Arg Phe Pro Phe
1 5 10 15
Glu Ala Leu Ser Gln Gly Gln Gln Leu Cys Lys Glu Cys Arg Ile Ala
20 25 30
His Pro Val Val Lys Cys Thr Tyr Cys Arg Thr Glu Tyr Gln Gln Glu
35 40 45
Ser Lys Thr Asn Thr Ile Cys Lys Lys Cys Ala Gln Asn Val Gln Leu
50 55 60
Tyr Gly Thr Pro Lys Pro Cys Gln Tyr Cys Asn Ile Ile Ala Ala Phe
65 70 75 80
Ile Gly Asn Lys Cys Gln Arg Cys Thr Asn Ser Glu Lys Lys Tyr Gly
85 90 95
Pro Pro Tyr Ser Cys Glu Gln Cys Lys Gln Gln Cys Ala Phe Asp Arg
100 105 110
Lys Asp Asp Arg Lys Lys Val Asp Gly Lys Leu Leu Cys Trp Leu Cys
115 120 125
Thr Leu Ser Tyr Lys Arg Val Leu Gln Lys Thr Lys Glu Gln Arg Lys
130 135 140
His Leu Ser Ser Ser Ser Arg Ala Ser His Gln Glu Lys Glu Gln Tyr
145 150 155 160
Arg Leu Ser Gly Gly Ser His Tyr Asn Ser Gln Lys Thr Leu Ser Thr
165 170 175
Ser Ser Ile Gln Asn Glu Ile Pro Lys Lys Lys Ser Lys Phe Glu Ser
180 185 190
Ile Thr Thr Asn Gly Asp Ser Phe Ser Pro Asp Leu Ala Leu Asp Ser
195 200 205
Pro Gly Thr Asp His Phe Val Ile Ile Ala Gln Leu Lys Glu Glu Val
210 215 220
Ala Thr Leu Lys Lys Met Leu His Gln Lys Asp Gln Met Ile Leu Glu
225 230 235 240
Lys Glu Lys Lys Ile Thr Glu Leu Lys Ala Asp Phe Gln Tyr Gln Glu
245 250 255
Ser Gln Met Arg Ala Lys Met Asn Gln Met Glu Lys Thr His Lys Glu
260 265 270
Val Thr Glu Gln Leu Gln Ala Lys Asn Arg Glu Leu Leu Lys Gln Ala
275 280 285
Ala Ala Leu Ser Lys Ser Lys Lys Ser Glu Lys Ser Gly Ala Ile Thr
290 295 300
Ser Pro
305
<210> 3
<211> 2161
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (103)..(1026)
<223>
<400> 3
gccgcagcca gcagcctgca gccgccgccg ggttgtgcct cagactgtca gataaatcgg 60
cgggccgggc cggcgggtcg gtgagcgcgg cccgggccgg ac atg gcg gcg ctc 114
Met Ala Ala Leu
1
tac gcc tgc acc aag tgc cac cag cgc ttc ccc ttc gag gcg ctg tct 162
Tyr Ala Cys Thr Lys Cys His Gln Arg Phe Pro Phe Glu Ala Leu Ser
5 10 15 20
cag ggg cag cag ctg tgc aag gaa tgt cgg att gca cac cct gtt gtg 210
Gln Gly Gln Gln Leu Cys Lys Glu Cys Arg Ile Ala His Pro Val Val
25 30 35
aag tgc acc tac tgc agg act gag tac cag cag gag agt aaa acc aat 258
Lys Cys Thr Tyr Cys Arg Thr Glu Tyr Gln Gln Glu Ser Lys Thr Asn
40 45 50
aca ata tgc aag aaa tgt gct cag aac gtg cag ttg tat gga acg ccc 306
Thr Ile Cys Lys Lys Cys Ala Gln Asn Val Gln Leu Tyr Gly Thr Pro
55 60 65
aaa cct tgt cag tat tgc aac ata att gca gca ttt att ggg aat aaa 354
Lys Pro Cys Gln Tyr Cys Asn Ile Ile Ala Ala Phe Ile Gly Asn Lys
70 75 80
tgc cag cgc tgc aca aat tca gaa aag aag tat gga cca ccc tat tct 402
Cys Gln Arg Cys Thr Asn Ser Glu Lys Lys Tyr Gly Pro Pro Tyr Ser
85 90 95 100
tgt gaa cag tgc aag cag cag tgt gca ttt gac agg aaa gat gat aga 450
Cys Glu Gln Cys Lys Gln Gln Cys Ala Phe Asp Arg Lys Asp Asp Arg
105 110 115
aag aag gta gat ggg aaa ttg ctg tgc tgg ctg tgc aca ctt tca tac 498
Lys Lys Val Asp Gly Lys Leu Leu Cys Trp Leu Cys Thr Leu Ser Tyr
120 125 130
aaa cgg gtc ctt cag aag acc aaa gag cag agg aaa cac ctg agt agc 546
Lys Arg Val Leu Gln Lys Thr Lys Glu Gln Arg Lys His Leu Ser Ser
135 140 145
tct tct cgt gct ggc cac cag gag aag gag cag tat agt cgc ctg agt 594
Ser Ser Arg Ala Gly His Gln Glu Lys Glu Gln Tyr Ser Arg Leu Ser
150 155 160
ggt ggt ggc cat tat aac agc cag aaa aca ctt tct aca tct tca att 642
Gly Gly Gly His Tyr Asn Ser Gln Lys Thr Leu Ser Thr Ser Ser Ile
165 170 175 180
caa aat gaa atc cca aag aaa aag tcc aag ttt gag tca atc aca act 690
Gln Asn Glu Ile Pro Lys Lys Lys Ser Lys Phe Glu Ser Ile Thr Thr
185 190 195
aat gga gac agc ttc tcc cca gac ctg gct ctg gac tca cca ggc act 738
Asn Gly Asp Ser Phe Ser Pro Asp Leu Ala Leu Asp Ser Pro Gly Thr
200 205 210
gac cac ttt gtc atc att gcc caa ctg aag gaa gaa gtg gct acc ctg 786
Asp His Phe Val Ile Ile Ala Gln Leu Lys Glu Glu Val Ala Thr Leu
215 220 225
aag aag atg ttg cat caa aag gat caa atg att tta gag aaa gag aag 834
Lys Lys Met Leu His Gln Lys Asp Gln Met Ile Leu Glu Lys Glu Lys
230 235 240
aag att aca gag ttg aag gct gat ttt cag tac cag gaa tcg cag atg 882
Lys Ile Thr Glu Leu Lys Ala Asp Phe Gln Tyr Gln Glu Ser Gln Met
245 250 255 260
aga gcc aaa atg aac cag atg gag aaa acc cac aaa gaa gtc aca gaa 930
Arg Ala Lys Met Asn Gln Met Glu Lys Thr His Lys Glu Val Thr Glu
265 270 275
caa ctg cag gcc aaa aac cga gag ctc ctg aag cag gca gct gct ttg 978
Gln Leu Gln Ala Lys Asn Arg Glu Leu Leu Lys Gln Ala Ala Ala Leu
280 285 290
tcc aag agc aag aag tca gag aag tca gga gct ata acc tct cca tga 1026
Ser Lys Ser Lys Lys Ser Glu Lys Ser Gly Ala Ile Thr Ser Pro
295 300 305
cagacctcaa ggaggctccc tagcaacagc aaatggagtt gtccagggtt agggttggag 1086
acctggctgt tctgtgggaa ttgcaagctt tcttaagaaa tctctatttt attacagtta 1146
tccttctttg tgcgattgca gtgggctgaa tggaaacacc tggtttgtgc tgtgttagac 1206
tgcatgcttg agtgtttggg atttcaagct cgctctcttt ctctcactat taggactttt 1266
ctttttcttc ttcctcttct ctctattttg gttctattct ttttttttct tttttctttt 1326
tttttttttt tttttttttg tggtggtcac tgctcagtgt aatgtgcaga atgatttgtt 1386
ttttgttttt tttttttttt tttggtcctt cattgcatcc tgccataccc atgagcaaac 1446
agtttggcat taattatata tcactgccac cctctgaact ttgaaaactg ccatcttcag 1506
acttggtata atggaagagg ctttctctct ccaataaacc ttttgcttca gggtatactc 1566
ttcggttttt ttccagatgt attatgtatg aactttgtac tatgtatagc cagagtttta 1626
tttatttttt aaaaaagaaa ctttttcttg ataaaggaat aatggtggtc tagctagttc 1686
ttgtaaaagt gatgcctctt gaaaaaaaac agtcctattc actagctttt agtaaaagaa 1746
tcagatcttt tctttcttgt taccttggag tcttaaaaac tgattgctaa ggtgaaacaa 1806
ttcaatgcat aagtatggag ctaagtgcct tttggaggat ttcttggaag agcatttatg 1866
gagatactta agggaggtag caaagatttg aaccgtctgt ctttttaagt aagggcagaa 1926
agcaaggttg tccaggttgt actggacact tctctcccca cccctttcct gattgtttta 1986
tgtgattgat tttaaattct cacactgcca cttctttaaa aaataaaatc ctttatttgc 2046
ttaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2106
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 2161
<210> 4
<211> 307
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Ala Leu Tyr Ala Cys Thr Lys Cys His Gln Arg Phe Pro Phe
1 5 10 15
Glu Ala Leu Ser Gln Gly Gln Gln Leu Cys Lys Glu Cys Arg Ile Ala
20 25 30
His Pro Val Val Lys Cys Thr Tyr Cys Arg Thr Glu Tyr Gln Gln Glu
35 40 45
Ser Lys Thr Asn Thr Ile Cys Lys Lys Cys Ala Gln Asn Val Gln Leu
50 55 60
Tyr Gly Thr Pro Lys Pro Cys Gln Tyr Cys Asn Ile Ile Ala Ala Phe
65 70 75 80
Ile Gly Asn Lys Cys Gln Arg Cys Thr Asn Ser Glu Lys Lys Tyr Gly
85 90 95
Pro Pro Tyr Ser Cys Glu Gln Cys Lys Gln Gln Cys Ala Phe Asp Arg
100 105 110
Lys Asp Asp Arg Lys Lys Val Asp Gly Lys Leu Leu Cys Trp Leu Cys
115 120 125
Thr Leu Ser Tyr Lys Arg Val Leu Gln Lys Thr Lys Glu Gln Arg Lys
130 135 140
His Leu Ser Ser Ser Ser Arg Ala Gly His Gln Glu Lys Glu Gln Tyr
145 150 155 160
Ser Arg Leu Ser Gly Gly Gly His Tyr Asn Ser Gln Lys Thr Leu Ser
165 170 175
Thr Ser Ser Ile Gln Asn Glu Ile Pro Lys Lys Lys Ser Lys Phe Glu
180 185 190
Ser Ile Thr Thr Asn Gly Asp Ser Phe Ser Pro Asp Leu Ala Leu Asp
195 200 205
Ser Pro Gly Thr Asp His Phe Val Ile Ile Ala Gln Leu Lys Glu Glu
210 215 220
Val Ala Thr Leu Lys Lys Met Leu His Gln Lys Asp Gln Met Ile Leu
225 230 235 240
Glu Lys Glu Lys Lys Ile Thr Glu Leu Lys Ala Asp Phe Gln Tyr Gln
245 250 255
Glu Ser Gln Met Arg Ala Lys Met Asn Gln Met Glu Lys Thr His Lys
260 265 270
Glu Val Thr Glu Gln Leu Gln Ala Lys Asn Arg Glu Leu Leu Lys Gln
275 280 285
Ala Ala Ala Leu Ser Lys Ser Lys Lys Ser Glu Lys Ser Gly Ala Ile
290 295 300
Thr Ser Pro
305
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 5
aattaaccct cactaaaggg 20
<210> 6
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 6
taatacgact cactatagg 19
<210> 7
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 7
agctgtgcaa ggaatgtc 18
<210> 8
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 8
ccattagttg tgattgac 18
<210> 9
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> GAPDH primer
<400> 9
gggctgcttt taactctg 18
<210> 10
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> GAPDH primer
<400> 10
ccaggaaatg agcttgac 18
<210> 11
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 11
atcatatggc ggcgctctac gc 22
<210> 12
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 12
cgctcgagtg gagaagttat agctc 25
<210> 13
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 13
gatatcatgg cggcgctcta cgc 23
<210> 14
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 14
gaattctcat ggagaggtta tagc 24
<210> 15
<211> 2326
<212> DNA
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (62)..(1894)
<223>
<400> 15
cagcgcctcg gacatcggag ctgccgctgc cgaacacggg cccgcaacac aggtaatcag 60
t atg cat ttc caa agc ttt tgg cta tgt ctg gga ctt ctg ttc atc tca 109
Met His Phe Gln Ser Phe Trp Leu Cys Leu Gly Leu Leu Phe Ile Ser
1 5 10 15
gtt aat gca gaa ttt atg gat gat gat gtt gag atg gaa gat ttt gat 157
Val Asn Ala Glu Phe Met Asp Asp Asp Val Glu Met Glu Asp Phe Asp
20 25 30
gaa aat tca gaa gag att gat gtt aat gaa ggt gaa ctc ccc tca gag 205
Glu Asn Ser Glu Glu Ile Asp Val Asn Glu Gly Glu Leu Pro Ser Glu
35 40 45
att aat tat aag aca cct cag cct atg gga gaa gta tat ttt aca gaa 253
Ile Asn Tyr Lys Thr Pro Gln Pro Met Gly Glu Val Tyr Phe Thr Glu
50 55 60
act ttt gat agt gga agg ttg gct ggg tgg gtc tta tca aaa gca aag 301
Thr Phe Asp Ser Gly Arg Leu Ala Gly Trp Val Leu Ser Lys Ala Lys
65 70 75 80
aaa gat gat aca gat gca gag att tcc ata tat gat gga aga tgg gaa 349
Lys Asp Asp Thr Asp Ala Glu Ile Ser Ile Tyr Asp Gly Arg Trp Glu
85 90 95
ata gaa gaa ttg aaa gaa aac cga gtg cct ggt gac aga ggg ctg gta 397
Ile Glu Glu Leu Lys Glu Asn Arg Val Pro Gly Asp Arg Gly Leu Val
100 105 110
ctg aaa tct aga gca aag cat cat gca ata gct gct gta tta gca aaa 445
Leu Lys Ser Arg Ala Lys His His Ala Ile Ala Ala Val Leu Ala Lys
115 120 125
ccc ttc att ttt gct gac aaa ccc ttg atc gtt caa tat gaa gta aat 493
Pro Phe Ile Phe Ala Asp Lys Pro Leu Ile Val Gln Tyr Glu Val Asn
130 135 140
ttt caa gat ggt att gat tgt gga ggt gca tac att aaa ctc cta gca 541
Phe Gln Asp Gly Ile Asp Cys Gly Gly Ala Tyr Ile Lys Leu Leu Ala
145 150 155 160
gac act gat ggt ttg aat ctg gaa aac ttt tat gat aaa aca tcc tat 589
Asp Thr Asp Gly Leu Asn Leu Glu Asn Phe Tyr Asp Lys Thr Ser Tyr
165 170 175
acc att atg ttt gga cca gat aaa tgt gga gaa gat tat aaa ctt cat 637
Thr Ile Met Phe Gly Pro Asp Lys Cys Gly Glu Asp Tyr Lys Leu His
180 185 190
ttc atc ttc aga cac aaa cat cct aaa act gga gtt ttt gaa gag aaa 685
Phe Ile Phe Arg His Lys His Pro Lys Thr Gly Val Phe Glu Glu Lys
195 200 205
cat gcc aaa cct cca gat gta gac ctt aaa aag ttc ttt aca gac agg 733
His Ala Lys Pro Pro Asp Val Asp Leu Lys Lys Phe Phe Thr Asp Arg
210 215 220
aag act cat ctt tat acc ctt gtg atg aat cca gat gac aca ttt gaa 781
Lys Thr His Leu Tyr Thr Leu Val Met Asn Pro Asp Asp Thr Phe Glu
225 230 235 240
gta cta att gat caa gta gtt gta aac caa gga agc ctc cta gaa gat 829
Val Leu Ile Asp Gln Val Val Val Asn Gln Gly Ser Leu Leu Glu Asp
245 250 255
gtg gtt cct cct atc aat cct ccc aaa gaa att gaa gac ccc agt gat 877
Val Val Pro Pro Ile Asn Pro Pro Lys Glu Ile Glu Asp Pro Ser Asp
260 265 270
aaa aag cct gat gaa tgg gat gaa aga gca aaa atc cct gat cct tct 925
Lys Lys Pro Asp Glu Trp Asp Glu Arg Ala Lys Ile Pro Asp Pro Ser
275 280 285
gct gtc aaa cca gaa gac tgg gat gaa agt gaa cct gcc caa ata gaa 973
Ala Val Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Ser Glu Pro Ala Gln Ile Glu
290 295 300
gat tta agt gtt gtt aaa cct gat ggc tgg ctt gat gat gaa cca aaa 1021
Asp Leu Ser Val Val Lys Pro Asp Gly Trp Leu Asp Asp Glu Pro Lys
305 310 315 320
ttt att cca gat cca aat gct gaa aaa cct gat gac tgg aat gaa gac 1069
Phe Ile Pro Asp Pro Asn Ala Glu Lys Pro Asp Asp Trp Asn Glu Asp
325 330 335
atg gat gga gaa tgg gag gca cct cgt att tct aat cca gca tgt cga 1117
Met Asp Gly Glu Trp Glu Ala Pro Arg Ile Ser Asn Pro Ala Cys Arg
340 345 350
att ggg tgt ggt gag tgg tca cct ccc atg ata gat aat ccc aaa tac 1165
Ile Gly Cys Gly Glu Trp Ser Pro Pro Met Ile Asp Asn Pro Lys Tyr
355 360 365
aaa gga gta tgg aga cct cca atg ata gat aat cct aac tac cag gga 1213
Lys Gly Val Trp Arg Pro Pro Met Ile Asp Asn Pro Asn Tyr Gln Gly
370 375 380
atc tgg agt cct cga aaa atc ccg aat cca gat tat ttt gaa gat gat 1261
Ile Trp Ser Pro Arg Lys Ile Pro Asn Pro Asp Tyr Phe Glu Asp Asp
385 390 395 400
cat cca ttt ctt ctg act tct ttc cgt gct ctt ggt tta gag ctt tgg 1309
His Pro Phe Leu Leu Thr Ser Phe Arg Ala Leu Gly Leu Glu Leu Trp
405 410 415
tct atg acc tct aat att tac ttt gat aat ttt att atc tgc tcg gaa 1357
Ser Met Thr Ser Asn Ile Tyr Phe Asp Asn Phe Ile Ile Cys Ser Glu
420 425 430
aag gaa aca gca gat cgc tgg gct gca gat ggg tgg gga gtg aag ata 1405
Lys Glu Thr Ala Asp Arg Trp Ala Ala Asp Gly Trp Gly Val Lys Ile
435 440 445
ctg gta gca aat gct aac gag cct ggt ata ttt aaa cag tta atg gca 1453
Leu Val Ala Asn Ala Asn Glu Pro Gly Ile Phe Lys Gln Leu Met Ala
450 455 460
gct gct gaa gag cgc cca tgg ctt tgg ctc att tat ttt gtg aca gca 1501
Ala Ala Glu Glu Arg Pro Trp Leu Trp Leu Ile Tyr Phe Val Thr Ala
465 470 475 480
ggg ctt cca ata gca tta att gct tca ttt tgt tgg cca aga aaa gtc 1549
Gly Leu Pro Ile Ala Leu Ile Ala Ser Phe Cys Trp Pro Arg Lys Val
485 490 495
aag aaa aaa tat gaa gat tca gag tat aaa aag act gac ata tgc aag 1597
Lys Lys Lys Tyr Glu Asp Ser Glu Tyr Lys Lys Thr Asp Ile Cys Lys
500 505 510
cca caa aca aag gga gca cta gag caa gaa gtg aag gaa aag aaa gct 1645
Pro Gln Thr Lys Gly Ala Leu Glu Gln Glu Val Lys Glu Lys Lys Ala
515 520 525
gcc ctg gag aaa cca gta gac ttg gaa gaa gaa aaa aag caa agt gat 1693
Ala Leu Glu Lys Pro Val Asp Leu Glu Glu Glu Lys Lys Gln Ser Asp
530 535 540
ggt gaa act gtt gaa aaa gaa gag gaa gct gaa cct gag gaa aag agt 1741
Gly Glu Thr Val Glu Lys Glu Glu Glu Ala Glu Pro Glu Glu Lys Ser
545 550 555 560
gaa gaa gaa att gaa atc ata gaa gga caa gaa gaa ggt aat aaa tca 1789
Glu Glu Glu Ile Glu Ile Ile Glu Gly Gln Glu Glu Gly Asn Lys Ser
565 570 575
aat aag tct gga tca gag gat gag atg aag gaa gcg gat gag agc aca 1837
Asn Lys Ser Gly Ser Glu Asp Glu Met Lys Glu Ala Asp Glu Ser Thr
580 585 590
gga tct gga gat ggg cca gtg aag tca gtg cgc aaa aga aga gta cga 1885
Gly Ser Gly Asp Gly Pro Val Lys Ser Val Arg Lys Arg Arg Val Arg
595 600 605
aag gaa taa actatattca agtattttta attcctgagc gagatatttg 1934
Lys Glu
610
gcattctaaa atcagtgtgc cagagctgaa cttgagtcag tctgcacatg tttctaatat 1994
ctagcaatgt tattctttca gacacttatt ttagtctttc ttttcaggaa aaaaaaaact 2054
ttcaagttac ctggtctttg gatttagagt aaaaaagagg ggcatgttac gtatcagatt 2114
taagagacta ataccattag aagttaccaa gttttaatag ttggagaaag ttttggtttg 2174
tacagagaaa aataatatgc agcagctttg ctgctgttgg aaaatcagtt attggaattt 2234
ccccttaaac agctatacaa caatattact ggtagttcta taataaaaat gagagtgtgt 2294
tctgttgtac agagctaact gcaaaaaaaa aa 2326
<210> 16
<211> 610
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 16
Met His Phe Gln Ser Phe Trp Leu Cys Leu Gly Leu Leu Phe Ile Ser
1 5 10 15
Val Asn Ala Glu Phe Met Asp Asp Asp Val Glu Met Glu Asp Phe Asp
20 25 30
Glu Asn Ser Glu Glu Ile Asp Val Asn Glu Gly Glu Leu Pro Ser Glu
35 40 45
Ile Asn Tyr Lys Thr Pro Gln Pro Met Gly Glu Val Tyr Phe Thr Glu
50 55 60
Thr Phe Asp Ser Gly Arg Leu Ala Gly Trp Val Leu Ser Lys Ala Lys
65 70 75 80
Lys Asp Asp Thr Asp Ala Glu Ile Ser Ile Tyr Asp Gly Arg Trp Glu
85 90 95
Ile Glu Glu Leu Lys Glu Asn Arg Val Pro Gly Asp Arg Gly Leu Val
100 105 110
Leu Lys Ser Arg Ala Lys His His Ala Ile Ala Ala Val Leu Ala Lys
115 120 125
Pro Phe Ile Phe Ala Asp Lys Pro Leu Ile Val Gln Tyr Glu Val Asn
130 135 140
Phe Gln Asp Gly Ile Asp Cys Gly Gly Ala Tyr Ile Lys Leu Leu Ala
145 150 155 160
Asp Thr Asp Gly Leu Asn Leu Glu Asn Phe Tyr Asp Lys Thr Ser Tyr
165 170 175
Thr Ile Met Phe Gly Pro Asp Lys Cys Gly Glu Asp Tyr Lys Leu His
180 185 190
Phe Ile Phe Arg His Lys His Pro Lys Thr Gly Val Phe Glu Glu Lys
195 200 205
His Ala Lys Pro Pro Asp Val Asp Leu Lys Lys Phe Phe Thr Asp Arg
210 215 220
Lys Thr His Leu Tyr Thr Leu Val Met Asn Pro Asp Asp Thr Phe Glu
225 230 235 240
Val Leu Ile Asp Gln Val Val Val Asn Gln Gly Ser Leu Leu Glu Asp
245 250 255
Val Val Pro Pro Ile Asn Pro Pro Lys Glu Ile Glu Asp Pro Ser Asp
260 265 270
Lys Lys Pro Asp Glu Trp Asp Glu Arg Ala Lys Ile Pro Asp Pro Ser
275 280 285
Ala Val Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Ser Glu Pro Ala Gln Ile Glu
290 295 300
Asp Leu Ser Val Val Lys Pro Asp Gly Trp Leu Asp Asp Glu Pro Lys
305 310 315 320
Phe Ile Pro Asp Pro Asn Ala Glu Lys Pro Asp Asp Trp Asn Glu Asp
325 330 335
Met Asp Gly Glu Trp Glu Ala Pro Arg Ile Ser Asn Pro Ala Cys Arg
340 345 350
Ile Gly Cys Gly Glu Trp Ser Pro Pro Met Ile Asp Asn Pro Lys Tyr
355 360 365
Lys Gly Val Trp Arg Pro Pro Met Ile Asp Asn Pro Asn Tyr Gln Gly
370 375 380
Ile Trp Ser Pro Arg Lys Ile Pro Asn Pro Asp Tyr Phe Glu Asp Asp
385 390 395 400
His Pro Phe Leu Leu Thr Ser Phe Arg Ala Leu Gly Leu Glu Leu Trp
405 410 415
Ser Met Thr Ser Asn Ile Tyr Phe Asp Asn Phe Ile Ile Cys Ser Glu
420 425 430
Lys Glu Thr Ala Asp Arg Trp Ala Ala Asp Gly Trp Gly Val Lys Ile
435 440 445
Leu Val Ala Asn Ala Asn Glu Pro Gly Ile Phe Lys Gln Leu Met Ala
450 455 460
Ala Ala Glu Glu Arg Pro Trp Leu Trp Leu Ile Tyr Phe Val Thr Ala
465 470 475 480
Gly Leu Pro Ile Ala Leu Ile Ala Ser Phe Cys Trp Pro Arg Lys Val
485 490 495
Lys Lys Lys Tyr Glu Asp Ser Glu Tyr Lys Lys Thr Asp Ile Cys Lys
500 505 510
Pro Gln Thr Lys Gly Ala Leu Glu Gln Glu Val Lys Glu Lys Lys Ala
515 520 525
Ala Leu Glu Lys Pro Val Asp Leu Glu Glu Glu Lys Lys Gln Ser Asp
530 535 540
Gly Glu Thr Val Glu Lys Glu Glu Glu Ala Glu Pro Glu Glu Lys Ser
545 550 555 560
Glu Glu Glu Ile Glu Ile Ile Glu Gly Gln Glu Glu Gly Asn Lys Ser
565 570 575
Asn Lys Ser Gly Ser Glu Asp Glu Met Lys Glu Ala Asp Glu Ser Thr
580 585 590
Gly Ser Gly Asp Gly Pro Val Lys Ser Val Arg Lys Arg Arg Val Arg
595 600 605
Lys Glu
610
<210> 17
<211> 2710
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (102)..(1934)
<223>
<400> 17
cgccggcggg actggtctga agagacgcgg ggacaaagtg gcaacgactt ggacatctga 60
gctgtcactg ccgaaaacag gccgcaagag agataatcaa t atg cat ttc caa gcc 116
Met His Phe Gln Ala
1 5
ttt tgg cta tgt ttg ggt ctt ctg ttc atc tca att aat gca gaa ttt 164
Phe Trp Leu Cys Leu Gly Leu Leu Phe Ile Ser Ile Asn Ala Glu Phe
10 15 20
atg gat gat gat gtt gag acg gaa gac ttt gaa gaa aat tca gaa gaa 212
Met Asp Asp Asp Val Glu Thr Glu Asp Phe Glu Glu Asn Ser Glu Glu
25 30 35
att gat gtt aat gaa agt gaa ctt tcc tca gag att aaa tat aag aca 260
Ile Asp Val Asn Glu Ser Glu Leu Ser Ser Glu Ile Lys Tyr Lys Thr
40 45 50
cct caa cct ata gga gaa gta tat ttt gca gaa act ttt gat agt gga 308
Pro Gln Pro Ile Gly Glu Val Tyr Phe Ala Glu Thr Phe Asp Ser Gly
55 60 65
agg ttg gct gga tgg gtc tta tca aaa gca aag aaa gat gac atg gat 356
Arg Leu Ala Gly Trp Val Leu Ser Lys Ala Lys Lys Asp Asp Met Asp
70 75 80 85
gag gaa att tca ata tac gat gga aga tgg gaa att gaa gag ttg aaa 404
Glu Glu Ile Ser Ile Tyr Asp Gly Arg Trp Glu Ile Glu Glu Leu Lys
90 95 100
gaa aac cag gta cct ggt gac aga gga ctg gta tta aaa tct aga gca 452
Glu Asn Gln Val Pro Gly Asp Arg Gly Leu Val Leu Lys Ser Arg Ala
105 110 115
aag cat cat gca ata tct gct gta tta gca aaa cca ttc att ttt gct 500
Lys His His Ala Ile Ser Ala Val Leu Ala Lys Pro Phe Ile Phe Ala
120 125 130
gat aaa ccc ttg ata gtt caa tat gaa gta aat ttt caa gat ggt att 548
Asp Lys Pro Leu Ile Val Gln Tyr Glu Val Asn Phe Gln Asp Gly Ile
135 140 145
gat tgt gga ggt gca tac att aaa ctc cta gca gac act gat gat ttg 596
Asp Cys Gly Gly Ala Tyr Ile Lys Leu Leu Ala Asp Thr Asp Asp Leu
150 155 160 165
att ctg gaa aac ttt tat gat aaa aca tcc tat atc att atg ttt gga 644
Ile Leu Glu Asn Phe Tyr Asp Lys Thr Ser Tyr Ile Ile Met Phe Gly
170 175 180
cca gat aaa tgt gga gaa gat tat aaa ctt cat ttt atc ttc aga cat 692
Pro Asp Lys Cys Gly Glu Asp Tyr Lys Leu His Phe Ile Phe Arg His
185 190 195
aaa cat ccc aaa act gga gtt ttc gaa gag aaa cat gcc aaa cct cca 740
Lys His Pro Lys Thr Gly Val Phe Glu Glu Lys His Ala Lys Pro Pro
200 205 210
gat gta gac ctt aaa aag ttc ttt aca gac agg aag act cat ctt tat 788
Asp Val Asp Leu Lys Lys Phe Phe Thr Asp Arg Lys Thr His Leu Tyr
215 220 225
acc ctt gtg atg aat cca gat gac aca ttt gag gtg tta gtt gat caa 836
Thr Leu Val Met Asn Pro Asp Asp Thr Phe Glu Val Leu Val Asp Gln
230 235 240 245
aca gtt gta aac aaa gga agc ctc cta gag gat gtg gtt cct cct atc 884
Thr Val Val Asn Lys Gly Ser Leu Leu Glu Asp Val Val Pro Pro Ile
250 255 260
aaa cct ccc aaa gaa att gaa gat ccc aat gat aaa aaa cct gag gaa 932
Lys Pro Pro Lys Glu Ile Glu Asp Pro Asn Asp Lys Lys Pro Glu Glu
265 270 275
tgg gat gaa aga gca aaa att cct gat cct tct gcc gtc aaa cca gaa 980
Trp Asp Glu Arg Ala Lys Ile Pro Asp Pro Ser Ala Val Lys Pro Glu
280 285 290
gac tgg gat gaa agt gaa cct gcc caa ata gaa gat tca agt gtt gtt 1028
Asp Trp Asp Glu Ser Glu Pro Ala Gln Ile Glu Asp Ser Ser Val Val
295 300 305
aaa cct gct ggc tgg ctt gat gat gaa cca aaa ttt atc cct gat cct 1076
Lys Pro Ala Gly Trp Leu Asp Asp Glu Pro Lys Phe Ile Pro Asp Pro
310 315 320 325
aat gct gaa aaa cct gat gac tgg aat gaa gac acg gat gga gaa tgg 1124
Asn Ala Glu Lys Pro Asp Asp Trp Asn Glu Asp Thr Asp Gly Glu Trp
330 335 340
gag gca cct cag att ctt aat cca gca tgt cgg att ggg tgt ggt gag 1172
Glu Ala Pro Gln Ile Leu Asn Pro Ala Cys Arg Ile Gly Cys Gly Glu
345 350 355
tgg aaa cct ccc atg ata gat aac cca aaa tac aaa gga gta tgg aga 1220
Trp Lys Pro Pro Met Ile Asp Asn Pro Lys Tyr Lys Gly Val Trp Arg
360 365 370
cct cca ctg gtc gat aat cct aac tat cag gga atc tgg agt cct cga 1268
Pro Pro Leu Val Asp Asn Pro Asn Tyr Gln Gly Ile Trp Ser Pro Arg
375 380 385
aaa att cct aat cca gat tat ttc gaa gat gat cat cca ttt ctt ctg 1316
Lys Ile Pro Asn Pro Asp Tyr Phe Glu Asp Asp His Pro Phe Leu Leu
390 395 400 405
act tct ttc agt gct ctt ggt tta gag ctt tgg tct atg acc tct gat 1364
Thr Ser Phe Ser Ala Leu Gly Leu Glu Leu Trp Ser Met Thr Ser Asp
410 415 420
atc tac ttt gat aat ttt att atc tgt tcg gaa aag gaa gta gca gat 1412
Ile Tyr Phe Asp Asn Phe Ile Ile Cys Ser Glu Lys Glu Val Ala Asp
425 430 435
cac tgg gct gca gat ggt tgg aga tgg aaa ata atg ata gca aat gct 1460
His Trp Ala Ala Asp Gly Trp Arg Trp Lys Ile Met Ile Ala Asn Ala
440 445 450
aat aag cct ggt gta tta aaa cag tta atg gca gct gct gaa ggg cac 1508
Asn Lys Pro Gly Val Leu Lys Gln Leu Met Ala Ala Ala Glu Gly His
455 460 465
cca tgg ctt tgg ttg att tat ctt gtg aca gca gga gtg cca ata gca 1556
Pro Trp Leu Trp Leu Ile Tyr Leu Val Thr Ala Gly Val Pro Ile Ala
470 475 480 485
tta att act tca ttt tgt tgg cca aga aaa gta aag aaa aaa cat aaa 1604
Leu Ile Thr Ser Phe Cys Trp Pro Arg Lys Val Lys Lys Lys His Lys
490 495 500
gat aca gag tat aaa aaa acc gac ata tgt ata cca caa aca aaa gga 1652
Asp Thr Glu Tyr Lys Lys Thr Asp Ile Cys Ile Pro Gln Thr Lys Gly
505 510 515
gta cta gag caa gaa gaa aag gaa gag aaa gca gcc ctg gaa aaa cca 1700
Val Leu Glu Gln Glu Glu Lys Glu Glu Lys Ala Ala Leu Glu Lys Pro
520 525 530
atg gac ctg gaa gag gaa aaa aag caa aat gat ggt gaa atg ctt gaa 1748
Met Asp Leu Glu Glu Glu Lys Lys Gln Asn Asp Gly Glu Met Leu Glu
535 540 545
aaa gaa gag gaa agt gaa cct gag gaa aag agt gaa gaa gaa att gaa 1796
Lys Glu Glu Glu Ser Glu Pro Glu Glu Lys Ser Glu Glu Glu Ile Glu
550 555 560 565
atc ata gaa ggg caa gaa gaa agt aat caa tca aat aag tct ggg tca 1844
Ile Ile Glu Gly Gln Glu Glu Ser Asn Gln Ser Asn Lys Ser Gly Ser
570 575 580
gag gat gag atg aaa gaa gca gat gag agc aca gga tct gga gat ggg 1892
Glu Asp Glu Met Lys Glu Ala Asp Glu Ser Thr Gly Ser Gly Asp Gly
585 590 595
ccg ata aag tca gta cgc aaa aga aga gta cga aag gac taa 1934
Pro Ile Lys Ser Val Arg Lys Arg Arg Val Arg Lys Asp
600 605 610
actagattga aatattttta attcccgaga ggatgtttgg cattgtaaaa atcagcatgc 1994
cagacctgaa ctttaatcag tctgcacatc ctgtttctaa tatctagcaa cattatattc 2054
tttcagacat ttattttagt ccttcatttc cgaggaaaaa gaagcaactt tgaagttacc 2114
tcatctttga atttagaata aaagtggcac attacatatc ggatctaaga gattaatacc 2174
attagaagtt acacagtttt agttgtttgg agatagtttt ggtttgtaca gaacaaaata 2234
atatgtagca gcttcattgc tattggaaaa atcagttatt ggaatttcca cttaaatggc 2294
tatacaacaa tataactggt agttctataa taaaaatgag catatgttct gttgtgaaga 2354
gctaaatgca ataaagtttc tgtatggttg tttgattcta tcaacaattg aaagtgttgt 2414
atatgaccca catttaccta gtttgtgtca aattatagtt acagtgagtt gtttgcttaa 2474
attatagatt cctttaagga catgccttgt tcataaaatc actggattat attgcagcat 2534
attttacatt tgaatacaag gataatgggt tttatcaaaa caaaatgatg tacagatttt 2594
ttttcaagtt tttatagttg ctttatgcca gagtggttta ccccattcac aaaatttctt 2654
atgcatacat tgctattgaa aataaaattt aaatattttt tcatcctgaa aaaaaa 2710
<210> 18
<211> 610
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met His Phe Gln Ala Phe Trp Leu Cys Leu Gly Leu Leu Phe Ile Ser
1 5 10 15
Ile Asn Ala Glu Phe Met Asp Asp Asp Val Glu Thr Glu Asp Phe Glu
20 25 30
Glu Asn Ser Glu Glu Ile Asp Val Asn Glu Ser Glu Leu Ser Ser Glu
35 40 45
Ile Lys Tyr Lys Thr Pro Gln Pro Ile Gly Glu Val Tyr Phe Ala Glu
50 55 60
Thr Phe Asp Ser Gly Arg Leu Ala Gly Trp Val Leu Ser Lys Ala Lys
65 70 75 80
Lys Asp Asp Met Asp Glu Glu Ile Ser Ile Tyr Asp Gly Arg Trp Glu
85 90 95
Ile Glu Glu Leu Lys Glu Asn Gln Val Pro Gly Asp Arg Gly Leu Val
100 105 110
Leu Lys Ser Arg Ala Lys His His Ala Ile Ser Ala Val Leu Ala Lys
115 120 125
Pro Phe Ile Phe Ala Asp Lys Pro Leu Ile Val Gln Tyr Glu Val Asn
130 135 140
Phe Gln Asp Gly Ile Asp Cys Gly Gly Ala Tyr Ile Lys Leu Leu Ala
145 150 155 160
Asp Thr Asp Asp Leu Ile Leu Glu Asn Phe Tyr Asp Lys Thr Ser Tyr
165 170 175
Ile Ile Met Phe Gly Pro Asp Lys Cys Gly Glu Asp Tyr Lys Leu His
180 185 190
Phe Ile Phe Arg His Lys His Pro Lys Thr Gly Val Phe Glu Glu Lys
195 200 205
His Ala Lys Pro Pro Asp Val Asp Leu Lys Lys Phe Phe Thr Asp Arg
210 215 220
Lys Thr His Leu Tyr Thr Leu Val Met Asn Pro Asp Asp Thr Phe Glu
225 230 235 240
Val Leu Val Asp Gln Thr Val Val Asn Lys Gly Ser Leu Leu Glu Asp
245 250 255
Val Val Pro Pro Ile Lys Pro Pro Lys Glu Ile Glu Asp Pro Asn Asp
260 265 270
Lys Lys Pro Glu Glu Trp Asp Glu Arg Ala Lys Ile Pro Asp Pro Ser
275 280 285
Ala Val Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Ser Glu Pro Ala Gln Ile Glu
290 295 300
Asp Ser Ser Val Val Lys Pro Ala Gly Trp Leu Asp Asp Glu Pro Lys
305 310 315 320
Phe Ile Pro Asp Pro Asn Ala Glu Lys Pro Asp Asp Trp Asn Glu Asp
325 330 335
Thr Asp Gly Glu Trp Glu Ala Pro Gln Ile Leu Asn Pro Ala Cys Arg
340 345 350
Ile Gly Cys Gly Glu Trp Lys Pro Pro Met Ile Asp Asn Pro Lys Tyr
355 360 365
Lys Gly Val Trp Arg Pro Pro Leu Val Asp Asn Pro Asn Tyr Gln Gly
370 375 380
Ile Trp Ser Pro Arg Lys Ile Pro Asn Pro Asp Tyr Phe Glu Asp Asp
385 390 395 400
His Pro Phe Leu Leu Thr Ser Phe Ser Ala Leu Gly Leu Glu Leu Trp
405 410 415
Ser Met Thr Ser Asp Ile Tyr Phe Asp Asn Phe Ile Ile Cys Ser Glu
420 425 430
Lys Glu Val Ala Asp His Trp Ala Ala Asp Gly Trp Arg Trp Lys Ile
435 440 445
Met Ile Ala Asn Ala Asn Lys Pro Gly Val Leu Lys Gln Leu Met Ala
450 455 460
Ala Ala Glu Gly His Pro Trp Leu Trp Leu Ile Tyr Leu Val Thr Ala
465 470 475 480
Gly Val Pro Ile Ala Leu Ile Thr Ser Phe Cys Trp Pro Arg Lys Val
485 490 495
Lys Lys Lys His Lys Asp Thr Glu Tyr Lys Lys Thr Asp Ile Cys Ile
500 505 510
Pro Gln Thr Lys Gly Val Leu Glu Gln Glu Glu Lys Glu Glu Lys Ala
515 520 525
Ala Leu Glu Lys Pro Met Asp Leu Glu Glu Glu Lys Lys Gln Asn Asp
530 535 540
Gly Glu Met Leu Glu Lys Glu Glu Glu Ser Glu Pro Glu Glu Lys Ser
545 550 555 560
Glu Glu Glu Ile Glu Ile Ile Glu Gly Gln Glu Glu Ser Asn Gln Ser
565 570 575
Asn Lys Ser Gly Ser Glu Asp Glu Met Lys Glu Ala Asp Glu Ser Thr
580 585 590
Gly Ser Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Val Arg Lys Arg Arg Val Arg
595 600 605
Lys Asp
610
<210> 19
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 19
gtgatgaatc cagatgac 18
<210> 20
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 20
ggtcatagac caaagctc 18
<210> 21
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 21
aaggatccat gcatttccaa agc 23
<210> 22
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 22
ccgaattctt attcctttcg tactc 25
<210> 23
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 23
gaattcatgc atttccaagc cttttg 26
<210> 24
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 24
ctcgagttag tcctttcgta ctc 23
<210> 25
<211> 7353
<212> DNA
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(7020)
<223>
<400> 25
atg aag aaa ggt tct cag caa aag ttt ttg aaa gca aag atg cca cca 48
Met Lys Lys Gly Ser Gln Gln Lys Phe Leu Lys Ala Lys Met Pro Pro
1 5 10 15
tca tct cac tct cct agt cca cca tcc ctt acg tcc aat atg aga tct 96
Ser Ser His Ser Pro Ser Pro Pro Ser Leu Thr Ser Asn Met Arg Ser
20 25 30
agg tca ctt tcg cct cta agt gga tct gag act ctg cct ttt cat ttt 144
Arg Ser Leu Ser Pro Leu Ser Gly Ser Glu Thr Leu Pro Phe His Phe
35 40 45
gga gga ccg tgg cat gag caa gtt gag att aca gat gaa agc aca gtg 192
Gly Gly Pro Trp His Glu Gln Val Glu Ile Thr Asp Glu Ser Thr Val
50 55 60
gtt tta gac tac caa gac cat aaa gaa gct gat tca cat gca gga gtc 240
Val Leu Asp Tyr Gln Asp His Lys Glu Ala Asp Ser His Ala Gly Val
65 70 75 80
cga tat att aca gag gcc ctt gtt aga aaa ctt act aaa cag gac aat 288
Arg Tyr Ile Thr Glu Ala Leu Val Arg Lys Leu Thr Lys Gln Asp Asn
85 90 95
ttg gcc ttg gta aaa tct ctg aac ctt tca ctt gct aaa ggt ggt ggc 336
Leu Ala Leu Val Lys Ser Leu Asn Leu Ser Leu Ala Lys Gly Gly Gly
100 105 110
aag aaa ttc agg tgt atc gaa aat ttg gaa aaa tgt gtt aaa ctt gaa 384
Lys Lys Phe Arg Cys Ile Glu Asn Leu Glu Lys Cys Val Lys Leu Glu
115 120 125
gta ctg aat ctc agc tat aat cta ata gga aag att gag aaa gtg gac 432
Val Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Leu Ile Gly Lys Ile Glu Lys Val Asp
130 135 140
aaa ctg tta aaa tta cgt gaa ctc aac tta tcg tat aac aaa atc cgc 480
Lys Leu Leu Lys Leu Arg Glu Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Ile Arg
145 150 155 160
aaa att gaa ggc ata gaa aat tta tat aat ctg caa aag ctg aac ctt 528
Lys Ile Glu Gly Ile Glu Asn Leu Tyr Asn Leu Gln Lys Leu Asn Leu
165 170 175
gca gga aat gaa atc gaa cat atc cca gta tgg tta ggg aag aag tta 576
Ala Gly Asn Glu Ile Glu His Ile Pro Val Trp Leu Gly Lys Lys Leu
180 185 190
aaa tct ttg cga atc ctg aat ctg aaa ggc aac aag ata tca tcg ctc 624
Lys Ser Leu Arg Ile Leu Asn Leu Lys Gly Asn Lys Ile Ser Ser Leu
195 200 205
caa gat gta agc aag ttg aaa cca ctt caa gat ttg act tct ctg atc 672
Gln Asp Val Ser Lys Leu Lys Pro Leu Gln Asp Leu Thr Ser Leu Ile
210 215 220
cta ctt gaa aat cca gtt gcg acc ctt cct cat tat atc cag ttt acc 720
Leu Leu Glu Asn Pro Val Ala Thr Leu Pro His Tyr Ile Gln Phe Thr
225 230 235 240
att ttt cac ctt cgc tca ttg gaa agt ttg gaa ggt cag cca gta act 768
Ile Phe His Leu Arg Ser Leu Glu Ser Leu Glu Gly Gln Pro Val Thr
245 250 255
agt cag gac aga caa gaa gct ttt gcg aga ttc agt tta gat gag gta 816
Ser Gln Asp Arg Gln Glu Ala Phe Ala Arg Phe Ser Leu Asp Glu Val
260 265 270
gaa aga ctg gaa aga gac ctg gag aag aag aca atg gaa act gaa gag 864
Glu Arg Leu Glu Arg Asp Leu Glu Lys Lys Thr Met Glu Thr Glu Glu
275 280 285
ctt agg agt gag cag aca agg ttc ctt gag gaa att aaa agt cag gat 912
Leu Arg Ser Glu Gln Thr Arg Phe Leu Glu Glu Ile Lys Ser Gln Asp
290 295 300
aaa ttg aac aaa tca ctg aaa gag gag gcc aga cta caa aaa cag agc 960
Lys Leu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Glu Ala Arg Leu Gln Lys Gln Ser
305 310 315 320
tat gag gag ctg gag agt aac cta aac acc aaa aat gaa ttg cta aaa 1008
Tyr Glu Glu Leu Glu Ser Asn Leu Asn Thr Lys Asn Glu Leu Leu Lys
325 330 335
cag aag acc atg gaa cta atg cga gca tgt cag aaa cag tat gag atg 1056
Gln Lys Thr Met Glu Leu Met Arg Ala Cys Gln Lys Gln Tyr Glu Met
340 345 350
gaa cag gag ttg gcc ttt tat aaa att gat gcc aaa ttt gaa cca cta 1104
Glu Gln Glu Leu Ala Phe Tyr Lys Ile Asp Ala Lys Phe Glu Pro Leu
355 360 365
aat tat tac cca tca gag tat gtc gaa att gat aaa acc cca gat gaa 1152
Asn Tyr Tyr Pro Ser Glu Tyr Val Glu Ile Asp Lys Thr Pro Asp Glu
370 375 380
agc cct tac att ggc aaa tcc aga tac aag aga aat atg ttc act aca 1200
Ser Pro Tyr Ile Gly Lys Ser Arg Tyr Lys Arg Asn Met Phe Thr Thr
385 390 395 400
gag agt tat att att gca aat gcc cag aca gta aag atc aag aag atg 1248
Glu Ser Tyr Ile Ile Ala Asn Ala Gln Thr Val Lys Ile Lys Lys Met
405 410 415
gag cta gat gaa ggg gaa caa ctc aga aat gag cac gtg aac ttg gga 1296
Glu Leu Asp Glu Gly Glu Gln Leu Arg Asn Glu His Val Asn Leu Gly
420 425 430
gca tcg cca aca gac ata caa ctg gaa gac aaa gaa aaa aaa ata agt 1344
Ala Ser Pro Thr Asp Ile Gln Leu Glu Asp Lys Glu Lys Lys Ile Ser
435 440 445
gca gca caa act cga cta tca gaa cta cat gat gaa ata gaa aag gca 1392
Ala Ala Gln Thr Arg Leu Ser Glu Leu His Asp Glu Ile Glu Lys Ala
450 455 460
gaa caa caa att tta aga gcc act gaa gaa ttt aaa caa ctg gaa gaa 1440
Glu Gln Gln Ile Leu Arg Ala Thr Glu Glu Phe Lys Gln Leu Glu Glu
465 470 475 480
gct ata caa ctt aaa aaa att tca gaa gcg gag aaa gac ctt ctt ttc 1488
Ala Ile Gln Leu Lys Lys Ile Ser Glu Ala Glu Lys Asp Leu Leu Phe
485 490 495
aag cag ttg agt ggt agg ata cag ctt ctc aat aaa tta cgc caa gaa 1536
Lys Gln Leu Ser Gly Arg Ile Gln Leu Leu Asn Lys Leu Arg Gln Glu
500 505 510
gct gtg gat cta gaa aca cag atg gaa aag caa agg caa gaa att ggt 1584
Ala Val Asp Leu Glu Thr Gln Met Glu Lys Gln Arg Gln Glu Ile Gly
515 520 525
gaa aag cag aat gag atc aag gac ctg gaa ata gtc aca gat agc ctg 1632
Glu Lys Gln Asn Glu Ile Lys Asp Leu Glu Ile Val Thr Asp Ser Leu
530 535 540
gat tcc aga gac cca aaa cat tgc cat atg aag gct cag aaa aga ggt 1680
Asp Ser Arg Asp Pro Lys His Cys His Met Lys Ala Gln Lys Arg Gly
545 550 555 560
aaa gaa caa caa ctt gac att atg aac aag cag tac aaa cag ctt gaa 1728
Lys Glu Gln Gln Leu Asp Ile Met Asn Lys Gln Tyr Lys Gln Leu Glu
565 570 575
agc cgt ttg gat gag ata ctt tct aga att gcc aaa gaa act gaa gag 1776
Ser Arg Leu Asp Glu Ile Leu Ser Arg Ile Ala Lys Glu Thr Glu Glu
580 585 590
att aag gac ctt gaa gaa cag ctt act gaa gga caa ata gcc gca aac 1824
Ile Lys Asp Leu Glu Glu Gln Leu Thr Glu Gly Gln Ile Ala Ala Asn
595 600 605
gaa gcc ctg aag aag gac tta gaa agt gtc atc agt ggg ttg caa gaa 1872
Glu Ala Leu Lys Lys Asp Leu Glu Ser Val Ile Ser Gly Leu Gln Glu
610 615 620
tac ctg gag act gtc aaa ggt cag gcc cgt cag gcc cag aat gag tgc 1920
Tyr Leu Glu Thr Val Lys Gly Gln Ala Arg Gln Ala Gln Asn Glu Cys
625 630 635 640
aga aag cta cag gat gag aag gag aca ttg ctg cag aga ttg agt gag 1968
Arg Lys Leu Gln Asp Glu Lys Glu Thr Leu Leu Gln Arg Leu Ser Glu
645 650 655
gtc gag cag gag agg gac caa ctg gaa ata gtg gcc ata gat gca gaa 2016
Val Glu Gln Glu Arg Asp Gln Leu Glu Ile Val Ala Ile Asp Ala Glu
660 665 670
aat atg agg aag gag ctc gca gaa ctg gag aat gcc ctc cag gag cag 2064
Asn Met Arg Lys Glu Leu Ala Glu Leu Glu Asn Ala Leu Gln Glu Gln
675 680 685
cat gag gtg aat ata tct ctg cag cag acc cag gga gat ctc agt gcc 2112
His Glu Val Asn Ile Ser Leu Gln Gln Thr Gln Gly Asp Leu Ser Ala
690 695 700
tat gag gct gag cta gag gct cag ctg aaa ata cgg gat gct gaa gcc 2160
Tyr Glu Ala Glu Leu Glu Ala Gln Leu Lys Ile Arg Asp Ala Glu Ala
705 710 715 720
aac cag ctc aag gag gag ttg gaa aaa ctt aga agg ttg agc cag tta 2208
Asn Gln Leu Lys Glu Glu Leu Glu Lys Leu Arg Arg Leu Ser Gln Leu
725 730 735
gaa caa tcg gcc ctt caa gca gag ctt gag aag gaa aag caa gcc ttc 2256
Glu Gln Ser Ala Leu Gln Ala Glu Leu Glu Lys Glu Lys Gln Ala Phe
740 745 750
aag act gct gtc aaa aaa gcc cag ctc tca gaa gga aag gac caa gaa 2304
Lys Thr Ala Val Lys Lys Ala Gln Leu Ser Glu Gly Lys Asp Gln Glu
755 760 765
aat agt gag ctc cgc aca caa ctc caa cag ctg cag gat gac aat gac 2352
Asn Ser Glu Leu Arg Thr Gln Leu Gln Gln Leu Gln Asp Asp Asn Asp
770 775 780
cta ttg aaa cag caa ctt aaa gat ttc cag agt cac ctt aac cat gtg 2400
Leu Leu Lys Gln Gln Leu Lys Asp Phe Gln Ser His Leu Asn His Val
785 790 795 800
gtt gat ggt ttg att cgt cca gaa gaa gtg gca gct tgt gtg gat gag 2448
Val Asp Gly Leu Ile Arg Pro Glu Glu Val Ala Ala Cys Val Asp Glu
805 810 815
cta agg aaa aaa ctg aag tca gga gct ggg gaa atg aga atc cat act 2496
Leu Arg Lys Lys Leu Lys Ser Gly Ala Gly Glu Met Arg Ile His Thr
820 825 830
cct tca gat gtc tta ggg aaa agt ctt gct gac ttg cag aag caa ttc 2544
Pro Ser Asp Val Leu Gly Lys Ser Leu Ala Asp Leu Gln Lys Gln Phe
835 840 845
agt gag atc ctg gca cgc tcc cag tgg gaa aga cag gaa gca caa gtg 2592
Ser Glu Ile Leu Ala Arg Ser Gln Trp Glu Arg Gln Glu Ala Gln Val
850 855 860
aga gag aga aaa ctc cag gag gaa atg gct ctg caa caa gag aaa ctg 2640
Arg Glu Arg Lys Leu Gln Glu Glu Met Ala Leu Gln Gln Glu Lys Leu
865 870 875 880
gcg agc gga caa gag gag ttc agg cac gcc tgc gag agg gcc ctg gaa 2688
Ala Ser Gly Gln Glu Glu Phe Arg His Ala Cys Glu Arg Ala Leu Glu
885 890 895
gcc cga att agt ttt gat aag agg cag cac gaa gca aga atc cag cag 2736
Ala Arg Ile Ser Phe Asp Lys Arg Gln His Glu Ala Arg Ile Gln Gln
900 905 910
ttg gag aat gaa att cac tat ttg caa gaa aat cta aaa agt atg gag 2784
Leu Glu Asn Glu Ile His Tyr Leu Gln Glu Asn Leu Lys Ser Met Glu
915 920 925
gaa atc caa ggt ctc aca gac ctc caa ctt cag gaa gct gat gaa gag 2832
Glu Ile Gln Gly Leu Thr Asp Leu Gln Leu Gln Glu Ala Asp Glu Glu
930 935 940
aag gag aga att ctg gcc caa ctc cgg gag tta gag aaa aag aag aaa 2880
Lys Glu Arg Ile Leu Ala Gln Leu Arg Glu Leu Glu Lys Lys Lys Lys
945 950 955 960
ctt gag gat gcc aag tct cag gag cag ttt ctt gga tta gat aga gaa 2928
Leu Glu Asp Ala Lys Ser Gln Glu Gln Phe Leu Gly Leu Asp Arg Glu
965 970 975
ttg aag aag cta aag aaa gct gtg gct gcc tct gat aag ctg gcc aca 2976
Leu Lys Lys Leu Lys Lys Ala Val Ala Ala Ser Asp Lys Leu Ala Thr
980 985 990
gct gag ctc acc att gcc aaa gac cag ctc aag tcc ctt cat gga act 3024
Ala Glu Leu Thr Ile Ala Lys Asp Gln Leu Lys Ser Leu His Gly Thr
995 1000 1005
gtg atg aaa att aac cag gag cga gca gag gag ctg cag gag acg 3069
Val Met Lys Ile Asn Gln Glu Arg Ala Glu Glu Leu Gln Glu Thr
1010 1015 1020
gag agg ttc agc aga aag gca gca caa gca gct agg gat ctg atc 3114
Glu Arg Phe Ser Arg Lys Ala Ala Gln Ala Ala Arg Asp Leu Ile
1025 1030 1035
cga gca gaa gcg gag att gaa ctc ctg cag aag ctt ctc aga gat 3159
Arg Ala Glu Ala Glu Ile Glu Leu Leu Gln Lys Leu Leu Arg Asp
1040 1045 1050
aaa gag gag cag ttt cga aat gag att gag aaa gta gat gtc ggc 3204
Lys Glu Glu Gln Phe Arg Asn Glu Ile Glu Lys Val Asp Val Gly
1055 1060 1065
tct gga gga gca aag tca cag atg ctg gag atg gag aaa cta aat 3249
Ser Gly Gly Ala Lys Ser Gln Met Leu Glu Met Glu Lys Leu Asn
1070 1075 1080
gag aca atg gag agg caa aga aca gag att gct agg ctg agg aat 3294
Glu Thr Met Glu Arg Gln Arg Thr Glu Ile Ala Arg Leu Arg Asn
1085 1090 1095
tta cta gac ctc acc ggg gct gat aac aaa gga aac ttt gaa aat 3339
Leu Leu Asp Leu Thr Gly Ala Asp Asn Lys Gly Asn Phe Glu Asn
1100 1105 1110
gtt ttg gaa gaa att gct gaa ctt cga cgt gaa gtt tct cat cag 3384
Val Leu Glu Glu Ile Ala Glu Leu Arg Arg Glu Val Ser His Gln
1115 1120 1125
aat gat tac atc agc agc atg aca gat cct ttc aaa aga cga ggc 3429
Asn Asp Tyr Ile Ser Ser Met Thr Asp Pro Phe Lys Arg Arg Gly
1130 1135 1140
tat tgg tac ttt atg cca cca cca tca tca tca aaa gtt tcc agc 3474
Tyr Trp Tyr Phe Met Pro Pro Pro Ser Ser Ser Lys Val Ser Ser
1145 1150 1155
cac agt tcc cag gcc acc aag gac tct ggt gtt ggc cta aag tac 3519
His Ser Ser Gln Ala Thr Lys Asp Ser Gly Val Gly Leu Lys Tyr
1160 1165 1170
aca gcc tcc act ccg gtt aga aaa cca cat cgt gga cgg cag gat 3564
Thr Ala Ser Thr Pro Val Arg Lys Pro His Arg Gly Arg Gln Asp
1175 1180 1185
gga aag gag aac agt ggg cct cca cct gcc tca gga tac tgg gtg 3609
Gly Lys Glu Asn Ser Gly Pro Pro Pro Ala Ser Gly Tyr Trp Val
1190 1195 1200
tat tct cct atc agg agt ggg tta cat aaa tcg ttc tca aat aga 3654
Tyr Ser Pro Ile Arg Ser Gly Leu His Lys Ser Phe Ser Asn Arg
1205 1210 1215
gac gca gac agt gga gga gat agc cag gaa gag agc gag cta gat 3699
Asp Ala Asp Ser Gly Gly Asp Ser Gln Glu Glu Ser Glu Leu Asp
1220 1225 1230
gac caa gaa gac cac cca ttt gta cct cct cct gga tac atg atg 3744
Asp Gln Glu Asp His Pro Phe Val Pro Pro Pro Gly Tyr Met Met
1235 1240 1245
tac act gtg ttt cct gat ggt tct cct gta ccc cag ggc atg gcc 3789
Tyr Thr Val Phe Pro Asp Gly Ser Pro Val Pro Gln Gly Met Ala
1250 1255 1260
ctg tat gca ccc cct cct ccc ttg ccc aac aat agc cag cct ctt 3834
Leu Tyr Ala Pro Pro Pro Pro Leu Pro Asn Asn Ser Gln Pro Leu
1265 1270 1275
gac ctt ggc act gtt gtt tat ggc cca cct cct gtt ggg gct ccc 3879
Asp Leu Gly Thr Val Val Tyr Gly Pro Pro Pro Val Gly Ala Pro
1280 1285 1290
atc gtg tat ggg cct cca cct ccc aac ttc tcc gta ccc ctc atc 3924
Ile Val Tyr Gly Pro Pro Pro Pro Asn Phe Ser Val Pro Leu Ile
1295 1300 1305
ccc gtg ggt gtg ctg cac tgc aat gtc cca gaa cac cat aac ttg 3969
Pro Val Gly Val Leu His Cys Asn Val Pro Glu His His Asn Leu
1310 1315 1320
gag aat gaa gtt tct aga tta gaa gac ata atg cag cat tta aaa 4014
Glu Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu Asp Ile Met Gln His Leu Lys
1325 1330 1335
tct ggg aaa cgg gaa cag tgc atg aaa aca ccc aag ctg cag tcg 4059
Ser Gly Lys Arg Glu Gln Cys Met Lys Thr Pro Lys Leu Gln Ser
1340 1345 1350
gag aaa gaa ctc gca gag ctg cag cat aac att gat ggt ctt ttg 4104
Glu Lys Glu Leu Ala Glu Leu Gln His Asn Ile Asp Gly Leu Leu
1355 1360 1365
caa gag aag aaa gac tta gag cat gaa gta gaa gaa tta cat aga 4149
Gln Glu Lys Lys Asp Leu Glu His Glu Val Glu Glu Leu His Arg
1370 1375 1380
acc atc caa aaa cat caa cag cga aaa gat ttc att gat gga aac 4194
Thr Ile Gln Lys His Gln Gln Arg Lys Asp Phe Ile Asp Gly Asn
1385 1390 1395
gtt gag agt ctt gtg aat gat cta gaa ata gag aag tca ctc aaa 4239
Val Glu Ser Leu Val Asn Asp Leu Glu Ile Glu Lys Ser Leu Lys
1400 1405 1410
cac cat gaa gat att gtt gat gaa att gaa tgt att gag agg acc 4284
His His Glu Asp Ile Val Asp Glu Ile Glu Cys Ile Glu Arg Thr
1415 1420 1425
ctt ctg aag cgc cgt gca gag ctc agg gaa gcc gac cgg ctg ctg 4329
Leu Leu Lys Arg Arg Ala Glu Leu Arg Glu Ala Asp Arg Leu Leu
1430 1435 1440
acg gag gct gaa agt gaa ctt tca tgc acg aaa gag aaa aca aaa 4374
Thr Glu Ala Glu Ser Glu Leu Ser Cys Thr Lys Glu Lys Thr Lys
1445 1450 1455
cat gct gtt gag aag ttc act gat gcc aag aga aat tta ttg caa 4419
His Ala Val Glu Lys Phe Thr Asp Ala Lys Arg Asn Leu Leu Gln
1460 1465 1470
act gag aaa gat gct gag gag tta gaa agg aga gcc cag gaa act 4464
Thr Glu Lys Asp Ala Glu Glu Leu Glu Arg Arg Ala Gln Glu Thr
1475 1480 1485
gcc att aac ctc gtc aaa gcc gac cag cag ctg aga ttg ctc cag 4509
Ala Ile Asn Leu Val Lys Ala Asp Gln Gln Leu Arg Leu Leu Gln
1490 1495 1500
gct gac acg aag gat ttg gag cag cac aaa atg gag caa gag gaa 4554
Ala Asp Thr Lys Asp Leu Glu Gln His Lys Met Glu Gln Glu Glu
1505 1510 1515
atc ttg aaa gaa ata aac aaa gtt gtt gca gca aaa gac tca gac 4599
Ile Leu Lys Glu Ile Asn Lys Val Val Ala Ala Lys Asp Ser Asp
1520 1525 1530
ttc cag agc cta aac aag aag aag gaa gta ctg aca gga gag ctg 4644
Phe Gln Ser Leu Asn Lys Lys Lys Glu Val Leu Thr Gly Glu Leu
1535 1540 1545
cag aaa ctc cag aag gac att gag act gca cgg cac aat gag gat 4689
Gln Lys Leu Gln Lys Asp Ile Glu Thr Ala Arg His Asn Glu Asp
1550 1555 1560
cag cac ctg cag gtc ctt aaa gag tcg gag acc ctc ctg cag gcc 4734
Gln His Leu Gln Val Leu Lys Glu Ser Glu Thr Leu Leu Gln Ala
1565 1570 1575
aag aaa gct gag ctg gaa aat ctg aaa agc cag gtg tca gga cag 4779
Lys Lys Ala Glu Leu Glu Asn Leu Lys Ser Gln Val Ser Gly Gln
1580 1585 1590
cag cag gag atg gcc gtc ttg gac agg gag tta gga cac aag aag 4824
Gln Gln Glu Met Ala Val Leu Asp Arg Glu Leu Gly His Lys Lys
1595 1600 1605
gaa gag ctg cat ctc ctc cag gaa agc atg gtc cag gcc aaa gct 4869
Glu Glu Leu His Leu Leu Gln Glu Ser Met Val Gln Ala Lys Ala
1610 1615 1620
gac ctc cag gaa gca ctg aga cta gga gaa agc gaa gta act gag 4914
Asp Leu Gln Glu Ala Leu Arg Leu Gly Glu Ser Glu Val Thr Glu
1625 1630 1635
aag tgc aat cac att agg gaa gta aaa tct ctt ctg gaa gaa ctc 4959
Lys Cys Asn His Ile Arg Glu Val Lys Ser Leu Leu Glu Glu Leu
1640 1645 1650
agt ttt cag aaa gga gaa ctg aat gtc cag atc agt gaa aaa aaa 5004
Ser Phe Gln Lys Gly Glu Leu Asn Val Gln Ile Ser Glu Lys Lys
1655 1660 1665
act caa ctt gca ctc ata aag cag gaa att gaa aaa gag gaa gac 5049
Thr Gln Leu Ala Leu Ile Lys Gln Glu Ile Glu Lys Glu Glu Asp
1670 1675 1680
aat ctt cag gta gtt tta ggg caa atg tct aaa cat aaa act gaa 5094
Asn Leu Gln Val Val Leu Gly Gln Met Ser Lys His Lys Thr Glu
1685 1690 1695
cta aag aat att ctg gac atg ttg caa ctt gaa aat aat gag ctg 5139
Leu Lys Asn Ile Leu Asp Met Leu Gln Leu Glu Asn Asn Glu Leu
1700 1705 1710
caa ggt ttg aag ctc caa cat gac caa aag atg tct gaa tta gag 5184
Gln Gly Leu Lys Leu Gln His Asp Gln Lys Met Ser Glu Leu Glu
1715 1720 1725
aag act cgg gtt gaa gtg ctg gag gag aaa ctg gag tta gag agt 5229
Lys Thr Arg Val Glu Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Leu Glu Ser
1730 1735 1740
ctg cag cag gca gcc ctg cga cag aga ggg gag ata gag tgg cag 5274
Leu Gln Gln Ala Ala Leu Arg Gln Arg Gly Glu Ile Glu Trp Gln
1745 1750 1755
aag cag ctc ctc cag agg aac aca cag gaa gta gag cgg atg act 5319
Lys Gln Leu Leu Gln Arg Asn Thr Gln Glu Val Glu Arg Met Thr
1760 1765 1770
gct gag acc cga gca tta cag tcg tgt gtt gag tct ttg tgc aaa 5364
Ala Glu Thr Arg Ala Leu Gln Ser Cys Val Glu Ser Leu Cys Lys
1775 1780 1785
gaa aag caa gat ctc gaa gaa aaa cag gac agc tgg gaa aag aag 5409
Glu Lys Gln Asp Leu Glu Glu Lys Gln Asp Ser Trp Glu Lys Lys
1790 1795 1800
ttg gca cag acc aaa cgg gtt cta gca gct gca gaa gag gac agc 5454
Leu Ala Gln Thr Lys Arg Val Leu Ala Ala Ala Glu Glu Asp Ser
1805 1810 1815
gag atg gag cgg gca cgc tta gaa aag ttg gaa ctg gac gcc agg 5499
Glu Met Glu Arg Ala Arg Leu Glu Lys Leu Glu Leu Asp Ala Arg
1820 1825 1830
aag ctg cag cag gag ttg gac caa cga aac agg gag aag ctc tcc 5544
Lys Leu Gln Gln Glu Leu Asp Gln Arg Asn Arg Glu Lys Leu Ser
1835 1840 1845
ctg cat caa gac ctg gca gtg gtg cag cag cag cta caa gaa aaa 5589
Leu His Gln Asp Leu Ala Val Val Gln Gln Gln Leu Gln Glu Lys
1850 1855 1860
cag gaa gca gta aac tca tta cag aag gaa cta act gat gtc cag 5634
Gln Glu Ala Val Asn Ser Leu Gln Lys Glu Leu Thr Asp Val Gln
1865 1870 1875
gag cat ttg gac cta gca gaa cag gag gtg ctc tgc acc acc aag 5679
Glu His Leu Asp Leu Ala Glu Gln Glu Val Leu Cys Thr Thr Lys
1880 1885 1890
cgc aag gac gca ctg ctc agc gaa cag acc agg ctc gag aag gac 5724
Arg Lys Asp Ala Leu Leu Ser Glu Gln Thr Arg Leu Glu Lys Asp
1895 1900 1905
gtg ggt gaa tgg acg aag aag ttt gaa gac tgc cag aaa gaa ggg 5769
Val Gly Glu Trp Thr Lys Lys Phe Glu Asp Cys Gln Lys Glu Gly
1910 1915 1920
gag aca aag cag caa cag ctt caa ggg ctt cag aag gag att gaa 5814
Glu Thr Lys Gln Gln Gln Leu Gln Gly Leu Gln Lys Glu Ile Glu
1925 1930 1935
gga aac gag gcg aag cta gcc caa caa gaa atg atg ttt cag aga 5859
Gly Asn Glu Ala Lys Leu Ala Gln Gln Glu Met Met Phe Gln Arg
1940 1945 1950
ctc cag aaa gag cga gaa tgt gaa gaa aaa aag tta gaa gct agt 5904
Leu Gln Lys Glu Arg Glu Cys Glu Glu Lys Lys Leu Glu Ala Ser
1955 1960 1965
aaa gtg act ctg aag gag cag cag caa cag ctg gaa aag gaa ttg 5949
Lys Val Thr Leu Lys Glu Gln Gln Gln Gln Leu Glu Lys Glu Leu
1970 1975 1980
atg gag cag aaa ggc aag ctg gac cag gtg ctc gct aag ctc ttg 5994
Met Glu Gln Lys Gly Lys Leu Asp Gln Val Leu Ala Lys Leu Leu
1985 1990 1995
gtg gct gag gag cgt gtc agg acc ttg cag gag gag gga agg tgg 6039
Val Ala Glu Glu Arg Val Arg Thr Leu Gln Glu Glu Gly Arg Trp
2000 2005 2010
agc gag acc ctg gag aag acg ctc tcc cag acc aag cga cag ctt 6084
Ser Glu Thr Leu Glu Lys Thr Leu Ser Gln Thr Lys Arg Gln Leu
2015 2020 2025
tca gaa cgg gag cag cag tta ctg gcc aag tca gac gag ctg ctg 6129
Ser Glu Arg Glu Gln Gln Leu Leu Ala Lys Ser Asp Glu Leu Leu
2030 2035 2040
gcc ctg cag aag gag acg gac tcc atg agg gcg gac ttc agc ctc 6174
Ala Leu Gln Lys Glu Thr Asp Ser Met Arg Ala Asp Phe Ser Leu
2045 2050 2055
ttg cgc aac cag ttc ctg aca gaa aga aag aaa gcc gag aag cag 6219
Leu Arg Asn Gln Phe Leu Thr Glu Arg Lys Lys Ala Glu Lys Gln
2060 2065 2070
gtg gcc agc ctg aag gaa gcc ctt aag atc cag cgg agc caa ctg 6264
Val Ala Ser Leu Lys Glu Ala Leu Lys Ile Gln Arg Ser Gln Leu
2075 2080 2085
gag aag aac ctt ctg gag caa aag cag gag aac agc tgc atg cag 6309
Glu Lys Asn Leu Leu Glu Gln Lys Gln Glu Asn Ser Cys Met Gln
2090 2095 2100
agg gag atg gca acc atc gaa cag gtg gcc cag gac aac cac gag 6354
Arg Glu Met Ala Thr Ile Glu Gln Val Ala Gln Asp Asn His Glu
2105 2110 2115
cgg gcc cgg cgc cta atg agg gag ctc aac cag atg cag cgc gag 6399
Arg Ala Arg Arg Leu Met Arg Glu Leu Asn Gln Met Gln Arg Glu
2120 2125 2130
tac gtg gag ctc agg aaa cag atg aca aac caa aag gat ttg gaa 6444
Tyr Val Glu Leu Arg Lys Gln Met Thr Asn Gln Lys Asp Leu Glu
2135 2140 2145
aga aga cag atg gaa atc agt gat gcg atg caa gca ctt aaa tgt 6489
Arg Arg Gln Met Glu Ile Ser Asp Ala Met Gln Ala Leu Lys Cys
2150 2155 2160
gag gtg aaa gat gaa atc cga acc agc ctg aag aat ctc aac cag 6534
Glu Val Lys Asp Glu Ile Arg Thr Ser Leu Lys Asn Leu Asn Gln
2165 2170 2175
ttt ctt cca gaa ctg cca gcg gac ctg gag gcc ctt ctg gaa agg 6579
Phe Leu Pro Glu Leu Pro Ala Asp Leu Glu Ala Leu Leu Glu Arg
2180 2185 2190
aat gag aac ctt gga gga ggc ttg gag agc ttg aaa gag aat ttc 6624
Asn Glu Asn Leu Gly Gly Gly Leu Glu Ser Leu Lys Glu Asn Phe
2195 2200 2205
ccg ttt acc gtg agc gac aga cca tca tct tgc gaa gag aaa ctg 6669
Pro Phe Thr Val Ser Asp Arg Pro Ser Ser Cys Glu Glu Lys Leu
2210 2215 2220
aat ttt ggc cag gct cac gtg gcg gat gaa cag tgg cgg gga gag 6714
Asn Phe Gly Gln Ala His Val Ala Asp Glu Gln Trp Arg Gly Glu
2225 2230 2235
gca ctc cgg gag aag ctg cgc cac cgc gag gac cgg ctc aag gcc 6759
Ala Leu Arg Glu Lys Leu Arg His Arg Glu Asp Arg Leu Lys Ala
2240 2245 2250
cag ctg cgc cgc tgc atg tcc aag cag gcc gag gtg ctg agc gag 6804
Gln Leu Arg Arg Cys Met Ser Lys Gln Ala Glu Val Leu Ser Glu
2255 2260 2265
ggc cgg cgg cgc acg gag ggg acc ctg cac agc ctg cgg cgg cag 6849
Gly Arg Arg Arg Thr Glu Gly Thr Leu His Ser Leu Arg Arg Gln
2270 2275 2280
gtg gac gcc ctg ggc gag ctg gtc acc agc act tcc ggg gac tcc 6894
Val Asp Ala Leu Gly Glu Leu Val Thr Ser Thr Ser Gly Asp Ser
2285 2290 2295
gcg tcc acc cgc agt ctg tcg cgc acc gag ggc tcg ctc gcc gag 6939
Ala Ser Thr Arg Ser Leu Ser Arg Thr Glu Gly Ser Leu Ala Glu
2300 2305 2310
gac gaa ccg ccg ggg ccc agc cag agc tcc cgg cgg ctc ccc cga 6984
Asp Glu Pro Pro Gly Pro Ser Gln Ser Ser Arg Arg Leu Pro Arg
2315 2320 2325
ggc ccg tcg ccg cgg ctg gac gcg cac cga ccc tga ggacccggag 7030
Gly Pro Ser Pro Arg Leu Asp Ala His Arg Pro
2330 2335
gacccggagg cccggcgtcc cctcggaacg cttcctccgc gtccgcggac accaggctca 7090
cgggaaggcg cgtccatgcg ggaagagccg cgagcggaac ccggatgccc gggctggtct 7150
ctgggccttg gaaacgtgtt gccgtaaaag cagcgcccgc ggctgcggac ttgaagcccc 7210
gaactggtaa actcggcggc tgccgggcga actgtactca ggactttttt cacggacacc 7270
gtcagatttt atttttggaa atctattttc atatgaaaat aaaagataaa agcgcctgaa 7330
aaaaaaaaaa aaaaaaaact agt 7353
<210> 26
<211> 2339
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 26
Met Lys Lys Gly Ser Gln Gln Lys Phe Leu Lys Ala Lys Met Pro Pro
1 5 10 15
Ser Ser His Ser Pro Ser Pro Pro Ser Leu Thr Ser Asn Met Arg Ser
20 25 30
Arg Ser Leu Ser Pro Leu Ser Gly Ser Glu Thr Leu Pro Phe His Phe
35 40 45
Gly Gly Pro Trp His Glu Gln Val Glu Ile Thr Asp Glu Ser Thr Val
50 55 60
Val Leu Asp Tyr Gln Asp His Lys Glu Ala Asp Ser His Ala Gly Val
65 70 75 80
Arg Tyr Ile Thr Glu Ala Leu Val Arg Lys Leu Thr Lys Gln Asp Asn
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Ser Leu Asn Leu Ser Leu Ala Lys Gly Gly Gly
100 105 110
Lys Lys Phe Arg Cys Ile Glu Asn Leu Glu Lys Cys Val Lys Leu Glu
115 120 125
Val Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Leu Ile Gly Lys Ile Glu Lys Val Asp
130 135 140
Lys Leu Leu Lys Leu Arg Glu Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Ile Arg
145 150 155 160
Lys Ile Glu Gly Ile Glu Asn Leu Tyr Asn Leu Gln Lys Leu Asn Leu
165 170 175
Ala Gly Asn Glu Ile Glu His Ile Pro Val Trp Leu Gly Lys Lys Leu
180 185 190
Lys Ser Leu Arg Ile Leu Asn Leu Lys Gly Asn Lys Ile Ser Ser Leu
195 200 205
Gln Asp Val Ser Lys Leu Lys Pro Leu Gln Asp Leu Thr Ser Leu Ile
210 215 220
Leu Leu Glu Asn Pro Val Ala Thr Leu Pro His Tyr Ile Gln Phe Thr
225 230 235 240
Ile Phe His Leu Arg Ser Leu Glu Ser Leu Glu Gly Gln Pro Val Thr
245 250 255
Ser Gln Asp Arg Gln Glu Ala Phe Ala Arg Phe Ser Leu Asp Glu Val
260 265 270
Glu Arg Leu Glu Arg Asp Leu Glu Lys Lys Thr Met Glu Thr Glu Glu
275 280 285
Leu Arg Ser Glu Gln Thr Arg Phe Leu Glu Glu Ile Lys Ser Gln Asp
290 295 300
Lys Leu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Glu Ala Arg Leu Gln Lys Gln Ser
305 310 315 320
Tyr Glu Glu Leu Glu Ser Asn Leu Asn Thr Lys Asn Glu Leu Leu Lys
325 330 335
Gln Lys Thr Met Glu Leu Met Arg Ala Cys Gln Lys Gln Tyr Glu Met
340 345 350
Glu Gln Glu Leu Ala Phe Tyr Lys Ile Asp Ala Lys Phe Glu Pro Leu
355 360 365
Asn Tyr Tyr Pro Ser Glu Tyr Val Glu Ile Asp Lys Thr Pro Asp Glu
370 375 380
Ser Pro Tyr Ile Gly Lys Ser Arg Tyr Lys Arg Asn Met Phe Thr Thr
385 390 395 400
Glu Ser Tyr Ile Ile Ala Asn Ala Gln Thr Val Lys Ile Lys Lys Met
405 410 415
Glu Leu Asp Glu Gly Glu Gln Leu Arg Asn Glu His Val Asn Leu Gly
420 425 430
Ala Ser Pro Thr Asp Ile Gln Leu Glu Asp Lys Glu Lys Lys Ile Ser
435 440 445
Ala Ala Gln Thr Arg Leu Ser Glu Leu His Asp Glu Ile Glu Lys Ala
450 455 460
Glu Gln Gln Ile Leu Arg Ala Thr Glu Glu Phe Lys Gln Leu Glu Glu
465 470 475 480
Ala Ile Gln Leu Lys Lys Ile Ser Glu Ala Glu Lys Asp Leu Leu Phe
485 490 495
Lys Gln Leu Ser Gly Arg Ile Gln Leu Leu Asn Lys Leu Arg Gln Glu
500 505 510
Ala Val Asp Leu Glu Thr Gln Met Glu Lys Gln Arg Gln Glu Ile Gly
515 520 525
Glu Lys Gln Asn Glu Ile Lys Asp Leu Glu Ile Val Thr Asp Ser Leu
530 535 540
Asp Ser Arg Asp Pro Lys His Cys His Met Lys Ala Gln Lys Arg Gly
545 550 555 560
Lys Glu Gln Gln Leu Asp Ile Met Asn Lys Gln Tyr Lys Gln Leu Glu
565 570 575
Ser Arg Leu Asp Glu Ile Leu Ser Arg Ile Ala Lys Glu Thr Glu Glu
580 585 590
Ile Lys Asp Leu Glu Glu Gln Leu Thr Glu Gly Gln Ile Ala Ala Asn
595 600 605
Glu Ala Leu Lys Lys Asp Leu Glu Ser Val Ile Ser Gly Leu Gln Glu
610 615 620
Tyr Leu Glu Thr Val Lys Gly Gln Ala Arg Gln Ala Gln Asn Glu Cys
625 630 635 640
Arg Lys Leu Gln Asp Glu Lys Glu Thr Leu Leu Gln Arg Leu Ser Glu
645 650 655
Val Glu Gln Glu Arg Asp Gln Leu Glu Ile Val Ala Ile Asp Ala Glu
660 665 670
Asn Met Arg Lys Glu Leu Ala Glu Leu Glu Asn Ala Leu Gln Glu Gln
675 680 685
His Glu Val Asn Ile Ser Leu Gln Gln Thr Gln Gly Asp Leu Ser Ala
690 695 700
Tyr Glu Ala Glu Leu Glu Ala Gln Leu Lys Ile Arg Asp Ala Glu Ala
705 710 715 720
Asn Gln Leu Lys Glu Glu Leu Glu Lys Leu Arg Arg Leu Ser Gln Leu
725 730 735
Glu Gln Ser Ala Leu Gln Ala Glu Leu Glu Lys Glu Lys Gln Ala Phe
740 745 750
Lys Thr Ala Val Lys Lys Ala Gln Leu Ser Glu Gly Lys Asp Gln Glu
755 760 765
Asn Ser Glu Leu Arg Thr Gln Leu Gln Gln Leu Gln Asp Asp Asn Asp
770 775 780
Leu Leu Lys Gln Gln Leu Lys Asp Phe Gln Ser His Leu Asn His Val
785 790 795 800
Val Asp Gly Leu Ile Arg Pro Glu Glu Val Ala Ala Cys Val Asp Glu
805 810 815
Leu Arg Lys Lys Leu Lys Ser Gly Ala Gly Glu Met Arg Ile His Thr
820 825 830
Pro Ser Asp Val Leu Gly Lys Ser Leu Ala Asp Leu Gln Lys Gln Phe
835 840 845
Ser Glu Ile Leu Ala Arg Ser Gln Trp Glu Arg Gln Glu Ala Gln Val
850 855 860
Arg Glu Arg Lys Leu Gln Glu Glu Met Ala Leu Gln Gln Glu Lys Leu
865 870 875 880
Ala Ser Gly Gln Glu Glu Phe Arg His Ala Cys Glu Arg Ala Leu Glu
885 890 895
Ala Arg Ile Ser Phe Asp Lys Arg Gln His Glu Ala Arg Ile Gln Gln
900 905 910
Leu Glu Asn Glu Ile His Tyr Leu Gln Glu Asn Leu Lys Ser Met Glu
915 920 925
Glu Ile Gln Gly Leu Thr Asp Leu Gln Leu Gln Glu Ala Asp Glu Glu
930 935 940
Lys Glu Arg Ile Leu Ala Gln Leu Arg Glu Leu Glu Lys Lys Lys Lys
945 950 955 960
Leu Glu Asp Ala Lys Ser Gln Glu Gln Phe Leu Gly Leu Asp Arg Glu
965 970 975
Leu Lys Lys Leu Lys Lys Ala Val Ala Ala Ser Asp Lys Leu Ala Thr
980 985 990
Ala Glu Leu Thr Ile Ala Lys Asp Gln Leu Lys Ser Leu His Gly Thr
995 1000 1005
Val Met Lys Ile Asn Gln Glu Arg Ala Glu Glu Leu Gln Glu Thr
1010 1015 1020
Glu Arg Phe Ser Arg Lys Ala Ala Gln Ala Ala Arg Asp Leu Ile
1025 1030 1035
Arg Ala Glu Ala Glu Ile Glu Leu Leu Gln Lys Leu Leu Arg Asp
1040 1045 1050
Lys Glu Glu Gln Phe Arg Asn Glu Ile Glu Lys Val Asp Val Gly
1055 1060 1065
Ser Gly Gly Ala Lys Ser Gln Met Leu Glu Met Glu Lys Leu Asn
1070 1075 1080
Glu Thr Met Glu Arg Gln Arg Thr Glu Ile Ala Arg Leu Arg Asn
1085 1090 1095
Leu Leu Asp Leu Thr Gly Ala Asp Asn Lys Gly Asn Phe Glu Asn
1100 1105 1110
Val Leu Glu Glu Ile Ala Glu Leu Arg Arg Glu Val Ser His Gln
1115 1120 1125
Asn Asp Tyr Ile Ser Ser Met Thr Asp Pro Phe Lys Arg Arg Gly
1130 1135 1140
Tyr Trp Tyr Phe Met Pro Pro Pro Ser Ser Ser Lys Val Ser Ser
1145 1150 1155
His Ser Ser Gln Ala Thr Lys Asp Ser Gly Val Gly Leu Lys Tyr
1160 1165 1170
Thr Ala Ser Thr Pro Val Arg Lys Pro His Arg Gly Arg Gln Asp
1175 1180 1185
Gly Lys Glu Asn Ser Gly Pro Pro Pro Ala Ser Gly Tyr Trp Val
1190 1195 1200
Tyr Ser Pro Ile Arg Ser Gly Leu His Lys Ser Phe Ser Asn Arg
1205 1210 1215
Asp Ala Asp Ser Gly Gly Asp Ser Gln Glu Glu Ser Glu Leu Asp
1220 1225 1230
Asp Gln Glu Asp His Pro Phe Val Pro Pro Pro Gly Tyr Met Met
1235 1240 1245
Tyr Thr Val Phe Pro Asp Gly Ser Pro Val Pro Gln Gly Met Ala
1250 1255 1260
Leu Tyr Ala Pro Pro Pro Pro Leu Pro Asn Asn Ser Gln Pro Leu
1265 1270 1275
Asp Leu Gly Thr Val Val Tyr Gly Pro Pro Pro Val Gly Ala Pro
1280 1285 1290
Ile Val Tyr Gly Pro Pro Pro Pro Asn Phe Ser Val Pro Leu Ile
1295 1300 1305
Pro Val Gly Val Leu His Cys Asn Val Pro Glu His His Asn Leu
1310 1315 1320
Glu Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu Asp Ile Met Gln His Leu Lys
1325 1330 1335
Ser Gly Lys Arg Glu Gln Cys Met Lys Thr Pro Lys Leu Gln Ser
1340 1345 1350
Glu Lys Glu Leu Ala Glu Leu Gln His Asn Ile Asp Gly Leu Leu
1355 1360 1365
Gln Glu Lys Lys Asp Leu Glu His Glu Val Glu Glu Leu His Arg
1370 1375 1380
Thr Ile Gln Lys His Gln Gln Arg Lys Asp Phe Ile Asp Gly Asn
1385 1390 1395
Val Glu Ser Leu Val Asn Asp Leu Glu Ile Glu Lys Ser Leu Lys
1400 1405 1410
His His Glu Asp Ile Val Asp Glu Ile Glu Cys Ile Glu Arg Thr
1415 1420 1425
Leu Leu Lys Arg Arg Ala Glu Leu Arg Glu Ala Asp Arg Leu Leu
1430 1435 1440
Thr Glu Ala Glu Ser Glu Leu Ser Cys Thr Lys Glu Lys Thr Lys
1445 1450 1455
His Ala Val Glu Lys Phe Thr Asp Ala Lys Arg Asn Leu Leu Gln
1460 1465 1470
Thr Glu Lys Asp Ala Glu Glu Leu Glu Arg Arg Ala Gln Glu Thr
1475 1480 1485
Ala Ile Asn Leu Val Lys Ala Asp Gln Gln Leu Arg Leu Leu Gln
1490 1495 1500
Ala Asp Thr Lys Asp Leu Glu Gln His Lys Met Glu Gln Glu Glu
1505 1510 1515
Ile Leu Lys Glu Ile Asn Lys Val Val Ala Ala Lys Asp Ser Asp
1520 1525 1530
Phe Gln Ser Leu Asn Lys Lys Lys Glu Val Leu Thr Gly Glu Leu
1535 1540 1545
Gln Lys Leu Gln Lys Asp Ile Glu Thr Ala Arg His Asn Glu Asp
1550 1555 1560
Gln His Leu Gln Val Leu Lys Glu Ser Glu Thr Leu Leu Gln Ala
1565 1570 1575
Lys Lys Ala Glu Leu Glu Asn Leu Lys Ser Gln Val Ser Gly Gln
1580 1585 1590
Gln Gln Glu Met Ala Val Leu Asp Arg Glu Leu Gly His Lys Lys
1595 1600 1605
Glu Glu Leu His Leu Leu Gln Glu Ser Met Val Gln Ala Lys Ala
1610 1615 1620
Asp Leu Gln Glu Ala Leu Arg Leu Gly Glu Ser Glu Val Thr Glu
1625 1630 1635
Lys Cys Asn His Ile Arg Glu Val Lys Ser Leu Leu Glu Glu Leu
1640 1645 1650
Ser Phe Gln Lys Gly Glu Leu Asn Val Gln Ile Ser Glu Lys Lys
1655 1660 1665
Thr Gln Leu Ala Leu Ile Lys Gln Glu Ile Glu Lys Glu Glu Asp
1670 1675 1680
Asn Leu Gln Val Val Leu Gly Gln Met Ser Lys His Lys Thr Glu
1685 1690 1695
Leu Lys Asn Ile Leu Asp Met Leu Gln Leu Glu Asn Asn Glu Leu
1700 1705 1710
Gln Gly Leu Lys Leu Gln His Asp Gln Lys Met Ser Glu Leu Glu
1715 1720 1725
Lys Thr Arg Val Glu Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Leu Glu Ser
1730 1735 1740
Leu Gln Gln Ala Ala Leu Arg Gln Arg Gly Glu Ile Glu Trp Gln
1745 1750 1755
Lys Gln Leu Leu Gln Arg Asn Thr Gln Glu Val Glu Arg Met Thr
1760 1765 1770
Ala Glu Thr Arg Ala Leu Gln Ser Cys Val Glu Ser Leu Cys Lys
1775 1780 1785
Glu Lys Gln Asp Leu Glu Glu Lys Gln Asp Ser Trp Glu Lys Lys
1790 1795 1800
Leu Ala Gln Thr Lys Arg Val Leu Ala Ala Ala Glu Glu Asp Ser
1805 1810 1815
Glu Met Glu Arg Ala Arg Leu Glu Lys Leu Glu Leu Asp Ala Arg
1820 1825 1830
Lys Leu Gln Gln Glu Leu Asp Gln Arg Asn Arg Glu Lys Leu Ser
1835 1840 1845
Leu His Gln Asp Leu Ala Val Val Gln Gln Gln Leu Gln Glu Lys
1850 1855 1860
Gln Glu Ala Val Asn Ser Leu Gln Lys Glu Leu Thr Asp Val Gln
1865 1870 1875
Glu His Leu Asp Leu Ala Glu Gln Glu Val Leu Cys Thr Thr Lys
1880 1885 1890
Arg Lys Asp Ala Leu Leu Ser Glu Gln Thr Arg Leu Glu Lys Asp
1895 1900 1905
Val Gly Glu Trp Thr Lys Lys Phe Glu Asp Cys Gln Lys Glu Gly
1910 1915 1920
Glu Thr Lys Gln Gln Gln Leu Gln Gly Leu Gln Lys Glu Ile Glu
1925 1930 1935
Gly Asn Glu Ala Lys Leu Ala Gln Gln Glu Met Met Phe Gln Arg
1940 1945 1950
Leu Gln Lys Glu Arg Glu Cys Glu Glu Lys Lys Leu Glu Ala Ser
1955 1960 1965
Lys Val Thr Leu Lys Glu Gln Gln Gln Gln Leu Glu Lys Glu Leu
1970 1975 1980
Met Glu Gln Lys Gly Lys Leu Asp Gln Val Leu Ala Lys Leu Leu
1985 1990 1995
Val Ala Glu Glu Arg Val Arg Thr Leu Gln Glu Glu Gly Arg Trp
2000 2005 2010
Ser Glu Thr Leu Glu Lys Thr Leu Ser Gln Thr Lys Arg Gln Leu
2015 2020 2025
Ser Glu Arg Glu Gln Gln Leu Leu Ala Lys Ser Asp Glu Leu Leu
2030 2035 2040
Ala Leu Gln Lys Glu Thr Asp Ser Met Arg Ala Asp Phe Ser Leu
2045 2050 2055
Leu Arg Asn Gln Phe Leu Thr Glu Arg Lys Lys Ala Glu Lys Gln
2060 2065 2070
Val Ala Ser Leu Lys Glu Ala Leu Lys Ile Gln Arg Ser Gln Leu
2075 2080 2085
Glu Lys Asn Leu Leu Glu Gln Lys Gln Glu Asn Ser Cys Met Gln
2090 2095 2100
Arg Glu Met Ala Thr Ile Glu Gln Val Ala Gln Asp Asn His Glu
2105 2110 2115
Arg Ala Arg Arg Leu Met Arg Glu Leu Asn Gln Met Gln Arg Glu
2120 2125 2130
Tyr Val Glu Leu Arg Lys Gln Met Thr Asn Gln Lys Asp Leu Glu
2135 2140 2145
Arg Arg Gln Met Glu Ile Ser Asp Ala Met Gln Ala Leu Lys Cys
2150 2155 2160
Glu Val Lys Asp Glu Ile Arg Thr Ser Leu Lys Asn Leu Asn Gln
2165 2170 2175
Phe Leu Pro Glu Leu Pro Ala Asp Leu Glu Ala Leu Leu Glu Arg
2180 2185 2190
Asn Glu Asn Leu Gly Gly Gly Leu Glu Ser Leu Lys Glu Asn Phe
2195 2200 2205
Pro Phe Thr Val Ser Asp Arg Pro Ser Ser Cys Glu Glu Lys Leu
2210 2215 2220
Asn Phe Gly Gln Ala His Val Ala Asp Glu Gln Trp Arg Gly Glu
2225 2230 2235
Ala Leu Arg Glu Lys Leu Arg His Arg Glu Asp Arg Leu Lys Ala
2240 2245 2250
Gln Leu Arg Arg Cys Met Ser Lys Gln Ala Glu Val Leu Ser Glu
2255 2260 2265
Gly Arg Arg Arg Thr Glu Gly Thr Leu His Ser Leu Arg Arg Gln
2270 2275 2280
Val Asp Ala Leu Gly Glu Leu Val Thr Ser Thr Ser Gly Asp Ser
2285 2290 2295
Ala Ser Thr Arg Ser Leu Ser Arg Thr Glu Gly Ser Leu Ala Glu
2300 2305 2310
Asp Glu Pro Pro Gly Pro Ser Gln Ser Ser Arg Arg Leu Pro Arg
2315 2320 2325
Gly Pro Ser Pro Arg Leu Asp Ala His Arg Pro
2330 2335
<210> 27
<211> 7770
<212> DNA
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(7770)
<223>
<400> 27
atg aag aaa ggt tct cag caa aag ttt ttg aaa gca aag atg cca cca 48
Met Lys Lys Gly Ser Gln Gln Lys Phe Leu Lys Ala Lys Met Pro Pro
1 5 10 15
tca tct cac tct cct agt cca cca tcc ctt acg tcc aat atg aga tct 96
Ser Ser His Ser Pro Ser Pro Pro Ser Leu Thr Ser Asn Met Arg Ser
20 25 30
agg tca ctt tcg cct cta agt gga tct gag act ctg cct ttt cat ttt 144
Arg Ser Leu Ser Pro Leu Ser Gly Ser Glu Thr Leu Pro Phe His Phe
35 40 45
gga gga ccg tgg cat gag caa gtt gag att aca gat gaa agc aca gtg 192
Gly Gly Pro Trp His Glu Gln Val Glu Ile Thr Asp Glu Ser Thr Val
50 55 60
gtt tta gac tac caa gac cat aaa gaa gct gat tca cat gca gga gtc 240
Val Leu Asp Tyr Gln Asp His Lys Glu Ala Asp Ser His Ala Gly Val
65 70 75 80
cga tat att aca gag gcc ctt gtt aga aaa ctt act aaa cag gac aat 288
Arg Tyr Ile Thr Glu Ala Leu Val Arg Lys Leu Thr Lys Gln Asp Asn
85 90 95
ttg gcc ttg gta aaa tct ctg aac ctt tca ctt gct aaa ggt ggt ggc 336
Leu Ala Leu Val Lys Ser Leu Asn Leu Ser Leu Ala Lys Gly Gly Gly
100 105 110
aag aaa ttc agg tgt atc gaa aat ttg gaa aaa tgt gtt aaa ctt gaa 384
Lys Lys Phe Arg Cys Ile Glu Asn Leu Glu Lys Cys Val Lys Leu Glu
115 120 125
gta ctg aat ctc agc tat aat cta ata gga aag att gag aaa gtg gac 432
Val Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Leu Ile Gly Lys Ile Glu Lys Val Asp
130 135 140
aaa ctg tta aaa tta cgt gaa ctc aac tta tcg tat aac aaa atc cgc 480
Lys Leu Leu Lys Leu Arg Glu Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Ile Arg
145 150 155 160
aaa att gaa ggc ata gaa aat tta tat aat ctg caa aag ctg aac ctt 528
Lys Ile Glu Gly Ile Glu Asn Leu Tyr Asn Leu Gln Lys Leu Asn Leu
165 170 175
gca gga aat gaa atc gaa cat atc cca gta tgg tta ggg aag aag tta 576
Ala Gly Asn Glu Ile Glu His Ile Pro Val Trp Leu Gly Lys Lys Leu
180 185 190
aaa tct ttg cga atc ctg aat ctg aaa ggc aac aag ata tca tcg ctc 624
Lys Ser Leu Arg Ile Leu Asn Leu Lys Gly Asn Lys Ile Ser Ser Leu
195 200 205
caa gat gta agc aag ttg aaa cca ctt caa gat ttg act tct ctg atc 672
Gln Asp Val Ser Lys Leu Lys Pro Leu Gln Asp Leu Thr Ser Leu Ile
210 215 220
cta ctt gaa aat cca gtt gcg acc ctt cct cat tat atc cag ttt acc 720
Leu Leu Glu Asn Pro Val Ala Thr Leu Pro His Tyr Ile Gln Phe Thr
225 230 235 240
att ttt cac ctt cgc tca ttg gaa agt ttg gaa ggt cag cca gta act 768
Ile Phe His Leu Arg Ser Leu Glu Ser Leu Glu Gly Gln Pro Val Thr
245 250 255
agt cag gac aga caa gaa gct ttt gcg aga ttc agt tta gat gag gta 816
Ser Gln Asp Arg Gln Glu Ala Phe Ala Arg Phe Ser Leu Asp Glu Val
260 265 270
gaa aga ctg gaa aga gac ctg gag aag aag aca atg gaa act gaa gag 864
Glu Arg Leu Glu Arg Asp Leu Glu Lys Lys Thr Met Glu Thr Glu Glu
275 280 285
ctt agg agt gag cag aca agg ttc ctt gag gaa att aaa agt cag gat 912
Leu Arg Ser Glu Gln Thr Arg Phe Leu Glu Glu Ile Lys Ser Gln Asp
290 295 300
aaa ttg aac aaa tca ctg aaa gag gag gcc aga cta caa aaa cag agc 960
Lys Leu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Glu Ala Arg Leu Gln Lys Gln Ser
305 310 315 320
tat gag gag ctg gag agt aac cta aac acc aaa aat gaa ttg cta aaa 1008
Tyr Glu Glu Leu Glu Ser Asn Leu Asn Thr Lys Asn Glu Leu Leu Lys
325 330 335
cag aag acc atg gaa cta atg cga gca tgt cag aaa cag tat gag atg 1056
Gln Lys Thr Met Glu Leu Met Arg Ala Cys Gln Lys Gln Tyr Glu Met
340 345 350
gaa cag gag ttg gcc ttt tat aaa att gat gcc aaa ttt gaa cca cta 1104
Glu Gln Glu Leu Ala Phe Tyr Lys Ile Asp Ala Lys Phe Glu Pro Leu
355 360 365
aat tat tac cca tca gag tat gtc gaa att gat aaa acc cca gat gaa 1152
Asn Tyr Tyr Pro Ser Glu Tyr Val Glu Ile Asp Lys Thr Pro Asp Glu
370 375 380
agc cct tac att ggc aaa tcc aga tac aag aga aat atg ttc act aca 1200
Ser Pro Tyr Ile Gly Lys Ser Arg Tyr Lys Arg Asn Met Phe Thr Thr
385 390 395 400
gag agt tat att att gca aat gcc cag aca gta aag atc aag aag atg 1248
Glu Ser Tyr Ile Ile Ala Asn Ala Gln Thr Val Lys Ile Lys Lys Met
405 410 415
gag cta gat gaa ggg gaa caa ctc aga aat gag cac gtg aac ttg gga 1296
Glu Leu Asp Glu Gly Glu Gln Leu Arg Asn Glu His Val Asn Leu Gly
420 425 430
gca tcg cca aca gac ata caa ctg gaa gac aaa gaa aaa aaa ata agt 1344
Ala Ser Pro Thr Asp Ile Gln Leu Glu Asp Lys Glu Lys Lys Ile Ser
435 440 445
gca gca caa act cga cta tca gaa cta cat gat gaa ata gaa aag gca 1392
Ala Ala Gln Thr Arg Leu Ser Glu Leu His Asp Glu Ile Glu Lys Ala
450 455 460
gaa caa caa att tta aga gcc act gaa gaa ttt aaa caa ctg gaa gaa 1440
Glu Gln Gln Ile Leu Arg Ala Thr Glu Glu Phe Lys Gln Leu Glu Glu
465 470 475 480
gct ata caa ctt aaa aaa att tca gaa gcg gag aaa gac ctt ctt ttc 1488
Ala Ile Gln Leu Lys Lys Ile Ser Glu Ala Glu Lys Asp Leu Leu Phe
485 490 495
aag cag ttg agt ggt agg ata cag ctt ctc aat aaa tta cgc caa gaa 1536
Lys Gln Leu Ser Gly Arg Ile Gln Leu Leu Asn Lys Leu Arg Gln Glu
500 505 510
gct gtg gat cta gaa aca cag atg gaa aag caa agg caa gaa att ggt 1584
Ala Val Asp Leu Glu Thr Gln Met Glu Lys Gln Arg Gln Glu Ile Gly
515 520 525
gaa aag cag aat gag atc aag gac ctg gaa ata gtc aca gat agc ctg 1632
Glu Lys Gln Asn Glu Ile Lys Asp Leu Glu Ile Val Thr Asp Ser Leu
530 535 540
gat tcc aga gac cca aaa cat tgc cat atg aag gct cag aaa aga ggt 1680
Asp Ser Arg Asp Pro Lys His Cys His Met Lys Ala Gln Lys Arg Gly
545 550 555 560
aaa gaa caa caa ctt gac att atg aac aag cag tac aaa cag ctt gaa 1728
Lys Glu Gln Gln Leu Asp Ile Met Asn Lys Gln Tyr Lys Gln Leu Glu
565 570 575
agc cgt ttg gat gag ata ctt tct aga att gcc aaa gaa act gaa gag 1776
Ser Arg Leu Asp Glu Ile Leu Ser Arg Ile Ala Lys Glu Thr Glu Glu
580 585 590
att aag gac ctt gaa gaa cag ctt act gaa gga caa ata gcc gca aac 1824
Ile Lys Asp Leu Glu Glu Gln Leu Thr Glu Gly Gln Ile Ala Ala Asn
595 600 605
gaa gcc ctg aag aag gac tta gaa agt gtc atc agt ggg ttg caa gaa 1872
Glu Ala Leu Lys Lys Asp Leu Glu Ser Val Ile Ser Gly Leu Gln Glu
610 615 620
tac ctg gag act gtc aaa ggt cag gcc cgt cag gcc cag aat gag tgc 1920
Tyr Leu Glu Thr Val Lys Gly Gln Ala Arg Gln Ala Gln Asn Glu Cys
625 630 635 640
aga aag cta cag gat gag aag gag aca ttg ctg cag aga ttg agt gag 1968
Arg Lys Leu Gln Asp Glu Lys Glu Thr Leu Leu Gln Arg Leu Ser Glu
645 650 655
gtc gag cag gag agg gac caa ctg gaa ata gtg gcc ata gat gca gaa 2016
Val Glu Gln Glu Arg Asp Gln Leu Glu Ile Val Ala Ile Asp Ala Glu
660 665 670
aat atg agg aag gag ctc gca gaa ctg gag aat gcc ctc cag gag cag 2064
Asn Met Arg Lys Glu Leu Ala Glu Leu Glu Asn Ala Leu Gln Glu Gln
675 680 685
cat gag gtg aat ata tct ctg cag cag acc cag gga gat ctc agt gcc 2112
His Glu Val Asn Ile Ser Leu Gln Gln Thr Gln Gly Asp Leu Ser Ala
690 695 700
tat gag gct gag cta gag gct cag ctg aaa ata cgg gat gct gaa gcc 2160
Tyr Glu Ala Glu Leu Glu Ala Gln Leu Lys Ile Arg Asp Ala Glu Ala
705 710 715 720
aac cag ctc aag gag gag ttg gaa aaa ctt aga agg ttg agc cag tta 2208
Asn Gln Leu Lys Glu Glu Leu Glu Lys Leu Arg Arg Leu Ser Gln Leu
725 730 735
gaa caa tcg gcc ctt caa gca gag ctt gag aag gaa aag caa gcc ttc 2256
Glu Gln Ser Ala Leu Gln Ala Glu Leu Glu Lys Glu Lys Gln Ala Phe
740 745 750
aag act gct gtc aaa aaa gcc cag ctc tca gaa gga aag gac caa gaa 2304
Lys Thr Ala Val Lys Lys Ala Gln Leu Ser Glu Gly Lys Asp Gln Glu
755 760 765
aat agt gag ctc cgc aca caa ctc caa cag ctg cag gat gac aat gac 2352
Asn Ser Glu Leu Arg Thr Gln Leu Gln Gln Leu Gln Asp Asp Asn Asp
770 775 780
cta ttg aaa cag caa ctt aaa gat ttc cag agt cac ctt aac cat gtg 2400
Leu Leu Lys Gln Gln Leu Lys Asp Phe Gln Ser His Leu Asn His Val
785 790 795 800
gtt gat ggt ttg att cgt cca gaa gaa gtg gca gct tgt gtg gat gag 2448
Val Asp Gly Leu Ile Arg Pro Glu Glu Val Ala Ala Cys Val Asp Glu
805 810 815
cta agg aaa aaa ctg aag tca gga gct ggg gaa atg aga atc cat act 2496
Leu Arg Lys Lys Leu Lys Ser Gly Ala Gly Glu Met Arg Ile His Thr
820 825 830
cct tca gat gtc tta ggg aaa agt ctt gct gac ttg cag aag caa ttc 2544
Pro Ser Asp Val Leu Gly Lys Ser Leu Ala Asp Leu Gln Lys Gln Phe
835 840 845
agt gag atc ctg gca cgc tcc cag tgg gaa aga cag gaa gca caa gtg 2592
Ser Glu Ile Leu Ala Arg Ser Gln Trp Glu Arg Gln Glu Ala Gln Val
850 855 860
aga gag aga aaa ctc cag gag gaa atg gct ctg caa caa gag aaa ctg 2640
Arg Glu Arg Lys Leu Gln Glu Glu Met Ala Leu Gln Gln Glu Lys Leu
865 870 875 880
gcg agc gga caa gag gag ttc agg cac gcc tgc gag agg gcc ctg gaa 2688
Ala Ser Gly Gln Glu Glu Phe Arg His Ala Cys Glu Arg Ala Leu Glu
885 890 895
gcc cga att agt ttt gat aag agg cag cac gaa gca aga atc cag cag 2736
Ala Arg Ile Ser Phe Asp Lys Arg Gln His Glu Ala Arg Ile Gln Gln
900 905 910
ttg gag aat gaa att cac tat ttg caa gaa aat cta aaa agt atg gag 2784
Leu Glu Asn Glu Ile His Tyr Leu Gln Glu Asn Leu Lys Ser Met Glu
915 920 925
gaa atc caa ggt ctc aca gac ctc caa ctt cag gaa gct gat gaa gag 2832
Glu Ile Gln Gly Leu Thr Asp Leu Gln Leu Gln Glu Ala Asp Glu Glu
930 935 940
aag gag aga att ctg gcc caa ctc cgg gag tta gag aaa aag aag aaa 2880
Lys Glu Arg Ile Leu Ala Gln Leu Arg Glu Leu Glu Lys Lys Lys Lys
945 950 955 960
ctt gag gat gcc aag tct cag gag cag ttt ctt gga tta gat aga gaa 2928
Leu Glu Asp Ala Lys Ser Gln Glu Gln Phe Leu Gly Leu Asp Arg Glu
965 970 975
ttg aag aag cta aag aaa gct gtg gct gcc tct gat aag ctg gcc aca 2976
Leu Lys Lys Leu Lys Lys Ala Val Ala Ala Ser Asp Lys Leu Ala Thr
980 985 990
gct gag ctc acc att gcc aaa gac cag ctc aag tcc ctt cat gga act 3024
Ala Glu Leu Thr Ile Ala Lys Asp Gln Leu Lys Ser Leu His Gly Thr
995 1000 1005
gtg atg aaa att aac cag gag cga gca gag gag ctg cag gag acg 3069
Val Met Lys Ile Asn Gln Glu Arg Ala Glu Glu Leu Gln Glu Thr
1010 1015 1020
gag agg ttc agc aga aag gca gca caa gca gct agg gat ctg atc 3114
Glu Arg Phe Ser Arg Lys Ala Ala Gln Ala Ala Arg Asp Leu Ile
1025 1030 1035
cga gca gaa gcg gag att gaa ctc ctg cag aag ctt ctc aga gat 3159
Arg Ala Glu Ala Glu Ile Glu Leu Leu Gln Lys Leu Leu Arg Asp
1040 1045 1050
aaa gag gag cag ttt cga aat gag att gag aaa gta gat gtc ggc 3204
Lys Glu Glu Gln Phe Arg Asn Glu Ile Glu Lys Val Asp Val Gly
1055 1060 1065
tct gga gga gca aag tca cag atg ctg gag atg gag aaa cta aat 3249
Ser Gly Gly Ala Lys Ser Gln Met Leu Glu Met Glu Lys Leu Asn
1070 1075 1080
gag aca atg gag agg caa aga aca gag att gct agg ctg agg aat 3294
Glu Thr Met Glu Arg Gln Arg Thr Glu Ile Ala Arg Leu Arg Asn
1085 1090 1095
tta cta gac ctc acc ggg gct gat aac aaa gga aac ttt gaa aat 3339
Leu Leu Asp Leu Thr Gly Ala Asp Asn Lys Gly Asn Phe Glu Asn
1100 1105 1110
gtt ttg gaa gaa att gct gaa ctt cga cgt gaa gtt tct cat cag 3384
Val Leu Glu Glu Ile Ala Glu Leu Arg Arg Glu Val Ser His Gln
1115 1120 1125
aat gat tac atc agc agc atg aca gat cct ttc aaa aga cga ggc 3429
Asn Asp Tyr Ile Ser Ser Met Thr Asp Pro Phe Lys Arg Arg Gly
1130 1135 1140
tat tgg tac ttt atg cca cca cca tca tca tca aaa gtt tcc agc 3474
Tyr Trp Tyr Phe Met Pro Pro Pro Ser Ser Ser Lys Val Ser Ser
1145 1150 1155
cac agt tcc cag gcc acc aag gac tct ggt gtt ggc cta aag tac 3519
His Ser Ser Gln Ala Thr Lys Asp Ser Gly Val Gly Leu Lys Tyr
1160 1165 1170
aca gcc tcc act ccg gtt aga aaa cca cat cgt gga cgg cag gat 3564
Thr Ala Ser Thr Pro Val Arg Lys Pro His Arg Gly Arg Gln Asp
1175 1180 1185
gga aag gag aac agt ggg cct cca cct gcc tca gga tac tgg gtg 3609
Gly Lys Glu Asn Ser Gly Pro Pro Pro Ala Ser Gly Tyr Trp Val
1190 1195 1200
tat tct cct atc agg agt ggg tta cat aaa tcg ttc tca aat aga 3654
Tyr Ser Pro Ile Arg Ser Gly Leu His Lys Ser Phe Ser Asn Arg
1205 1210 1215
gac gca gac agt gga gga gat agc cag gaa gag agc gag cta gat 3699
Asp Ala Asp Ser Gly Gly Asp Ser Gln Glu Glu Ser Glu Leu Asp
1220 1225 1230
gac caa gaa gac cac cca ttt gta cct cct cct gga tac atg atg 3744
Asp Gln Glu Asp His Pro Phe Val Pro Pro Pro Gly Tyr Met Met
1235 1240 1245
tac act gtg ttt cct gat ggt tct cct gta ccc cag ggc atg gcc 3789
Tyr Thr Val Phe Pro Asp Gly Ser Pro Val Pro Gln Gly Met Ala
1250 1255 1260
ctg tat gca ccc cct cct ccc ttg ccc aac aat agc cag cct ctt 3834
Leu Tyr Ala Pro Pro Pro Pro Leu Pro Asn Asn Ser Gln Pro Leu
1265 1270 1275
gac ctt ggc act gtt gtt tat ggc cca cct cct gtt ggg gct ccc 3879
Asp Leu Gly Thr Val Val Tyr Gly Pro Pro Pro Val Gly Ala Pro
1280 1285 1290
atc gtg tat ggg cct cca cct ccc aac ttc tcc gta ccc ctc atc 3924
Ile Val Tyr Gly Pro Pro Pro Pro Asn Phe Ser Val Pro Leu Ile
1295 1300 1305
ccc gtg ggt gtg ctg cac tgc aat gtc cca gaa cac cat aac ttg 3969
Pro Val Gly Val Leu His Cys Asn Val Pro Glu His His Asn Leu
1310 1315 1320
gag aat gaa gtt tct aga tta gaa gac ata atg cag cat tta aaa 4014
Glu Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu Asp Ile Met Gln His Leu Lys
1325 1330 1335
tct ggg aaa cgg gaa cag tgc atg aaa aca ccc aag ctg cag tcg 4059
Ser Gly Lys Arg Glu Gln Cys Met Lys Thr Pro Lys Leu Gln Ser
1340 1345 1350
gag aaa gaa ctc gca gag ctg cag cat aac att gat ggt ctt ttg 4104
Glu Lys Glu Leu Ala Glu Leu Gln His Asn Ile Asp Gly Leu Leu
1355 1360 1365
caa gag aag aaa gac tta gag cat gaa gta gaa gaa tta cat aga 4149
Gln Glu Lys Lys Asp Leu Glu His Glu Val Glu Glu Leu His Arg
1370 1375 1380
acc atc caa aaa cat caa cag cga aaa gat ttc att gat gga aac 4194
Thr Ile Gln Lys His Gln Gln Arg Lys Asp Phe Ile Asp Gly Asn
1385 1390 1395
gtt gag agt ctt gtg aat gat cta gaa ata gag aag tca ctc aaa 4239
Val Glu Ser Leu Val Asn Asp Leu Glu Ile Glu Lys Ser Leu Lys
1400 1405 1410
cac cat gaa gat att gtt gat gaa att gaa tgt att gag agg acc 4284
His His Glu Asp Ile Val Asp Glu Ile Glu Cys Ile Glu Arg Thr
1415 1420 1425
ctt ctg aag cgc cgt gca gag ctc agg gaa gcc gac cgg ctg ctg 4329
Leu Leu Lys Arg Arg Ala Glu Leu Arg Glu Ala Asp Arg Leu Leu
1430 1435 1440
acg gag gct gaa agt gaa ctt tca tgc acg aaa gag aaa aca aaa 4374
Thr Glu Ala Glu Ser Glu Leu Ser Cys Thr Lys Glu Lys Thr Lys
1445 1450 1455
cat gct gtt gag aag ttc act gat gcc aag aga aat tta ttg caa 4419
His Ala Val Glu Lys Phe Thr Asp Ala Lys Arg Asn Leu Leu Gln
1460 1465 1470
act gag aaa gat gct gag gag tta gaa agg aga gcc cag gaa act 4464
Thr Glu Lys Asp Ala Glu Glu Leu Glu Arg Arg Ala Gln Glu Thr
1475 1480 1485
gcc att aac ctc gtc aaa gcc gac cag cag ctg aga ttg ctc cag 4509
Ala Ile Asn Leu Val Lys Ala Asp Gln Gln Leu Arg Leu Leu Gln
1490 1495 1500
gct gac acg aag gat ttg gag cag cac aaa atg gag caa gag gaa 4554
Ala Asp Thr Lys Asp Leu Glu Gln His Lys Met Glu Gln Glu Glu
1505 1510 1515
atc ttg aaa gaa ata aac aaa gtt gtt gca gca aaa gac tca gac 4599
Ile Leu Lys Glu Ile Asn Lys Val Val Ala Ala Lys Asp Ser Asp
1520 1525 1530
ttc cag agc cta aac aag aag aag gaa gta ctg aca gga gag ctg 4644
Phe Gln Ser Leu Asn Lys Lys Lys Glu Val Leu Thr Gly Glu Leu
1535 1540 1545
cag aaa ctc cag aag gac att gag act gca cgg cac aat gag gat 4689
Gln Lys Leu Gln Lys Asp Ile Glu Thr Ala Arg His Asn Glu Asp
1550 1555 1560
cag cac ctg cag gtc ctt aaa gag tcg gag acc ctc ctg cag gcc 4734
Gln His Leu Gln Val Leu Lys Glu Ser Glu Thr Leu Leu Gln Ala
1565 1570 1575
aag aaa gct gag ctg gaa aat ctg aaa agc cag gtg tca gga cag 4779
Lys Lys Ala Glu Leu Glu Asn Leu Lys Ser Gln Val Ser Gly Gln
1580 1585 1590
cag cag gag atg gcc gtc ttg gac agg gag tta gga cac aag aag 4824
Gln Gln Glu Met Ala Val Leu Asp Arg Glu Leu Gly His Lys Lys
1595 1600 1605
gaa gag ctg cat ctc ctc cag gaa agc atg gtc cag gcc aaa gct 4869
Glu Glu Leu His Leu Leu Gln Glu Ser Met Val Gln Ala Lys Ala
1610 1615 1620
gac ctc cag gaa gca ctg aga cta gga gaa agt gaa gta act gag 4914
Asp Leu Gln Glu Ala Leu Arg Leu Gly Glu Ser Glu Val Thr Glu
1625 1630 1635
aag tgc aat cac att agg gaa gta aaa tct ctt ctg gaa gaa ctc 4959
Lys Cys Asn His Ile Arg Glu Val Lys Ser Leu Leu Glu Glu Leu
1640 1645 1650
agt ttt cag aaa gga gaa ctg aat gtc cag atc agt gaa aaa aaa 5004
Ser Phe Gln Lys Gly Glu Leu Asn Val Gln Ile Ser Glu Lys Lys
1655 1660 1665
act caa ctt gca ctc ata aag cag gaa att gaa aaa gag gaa gac 5049
Thr Gln Leu Ala Leu Ile Lys Gln Glu Ile Glu Lys Glu Glu Asp
1670 1675 1680
aat ctt cag gta gtt tta ggg caa atg tct aaa cat aaa act gaa 5094
Asn Leu Gln Val Val Leu Gly Gln Met Ser Lys His Lys Thr Glu
1685 1690 1695
cta aag aat att ctg gac atg ttg caa ctt gaa aat aat gag ctg 5139
Leu Lys Asn Ile Leu Asp Met Leu Gln Leu Glu Asn Asn Glu Leu
1700 1705 1710
caa ggt ttg aag ctc caa cat gac caa aag atg tct gaa tta gag 5184
Gln Gly Leu Lys Leu Gln His Asp Gln Lys Met Ser Glu Leu Glu
1715 1720 1725
aag act cgg gtt gaa gtg ctg gag gag aaa ctg gag tta gag agt 5229
Lys Thr Arg Val Glu Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Leu Glu Ser
1730 1735 1740
ctg cag cag gca gcc ctg cga cag aga ggg gag ata gag tgg cag 5274
Leu Gln Gln Ala Ala Leu Arg Gln Arg Gly Glu Ile Glu Trp Gln
1745 1750 1755
aag cag ctc ctc cag agg aac aca cag gaa gta gag cgg atg act 5319
Lys Gln Leu Leu Gln Arg Asn Thr Gln Glu Val Glu Arg Met Thr
1760 1765 1770
gct gag acc cga gca tta cag tca tgt gtt gag tct ttg tgc aaa 5364
Ala Glu Thr Arg Ala Leu Gln Ser Cys Val Glu Ser Leu Cys Lys
1775 1780 1785
gaa aag caa gat ctc gaa gaa aaa cag gac agc tgg gaa aag aag 5409
Glu Lys Gln Asp Leu Glu Glu Lys Gln Asp Ser Trp Glu Lys Lys
1790 1795 1800
ttg gca cag acc aaa cgg gtt cta gca gct gca gaa gag gac agc 5454
Leu Ala Gln Thr Lys Arg Val Leu Ala Ala Ala Glu Glu Asp Ser
1805 1810 1815
gag atg gag cgg gca cgc tta gaa aag ttg gaa ctg gac gcc agg 5499
Glu Met Glu Arg Ala Arg Leu Glu Lys Leu Glu Leu Asp Ala Arg
1820 1825 1830
aag ctg cag cag gag ttg gac caa cga aac agg gag aag ctc tcc 5544
Lys Leu Gln Gln Glu Leu Asp Gln Arg Asn Arg Glu Lys Leu Ser
1835 1840 1845
ctg cat caa gac ctg gca gtg gtg cag cag cag cta caa gaa aaa 5589
Leu His Gln Asp Leu Ala Val Val Gln Gln Gln Leu Gln Glu Lys
1850 1855 1860
cag gaa gca gta aac tca tta cag aag gaa cta gct gat gtc cag 5634
Gln Glu Ala Val Asn Ser Leu Gln Lys Glu Leu Ala Asp Val Gln
1865 1870 1875
gag cat ttg gac cta gca gaa cag gag gtg ctc tgc acc acc aag 5679
Glu His Leu Asp Leu Ala Glu Gln Glu Val Leu Cys Thr Thr Lys
1880 1885 1890
cgc aag gac gca ctg ctc agc gaa cag acc agg ctc gag aag gac 5724
Arg Lys Asp Ala Leu Leu Ser Glu Gln Thr Arg Leu Glu Lys Asp
1895 1900 1905
gtg ggt gaa tgg acg aag aag ttt gaa gac tgc cag aaa gaa ggg 5769
Val Gly Glu Trp Thr Lys Lys Phe Glu Asp Cys Gln Lys Glu Gly
1910 1915 1920
gag aca aag cag caa cag ctt caa ggg ctt cag aag gag att gaa 5814
Glu Thr Lys Gln Gln Gln Leu Gln Gly Leu Gln Lys Glu Ile Glu
1925 1930 1935
gga aac gag gcg aag cta gcc caa caa gaa atg atg ttt cag aga 5859
Gly Asn Glu Ala Lys Leu Ala Gln Gln Glu Met Met Phe Gln Arg
1940 1945 1950
ctc cag aaa gag cga gaa tgt gaa gaa aaa aag tta gaa gct agt 5904
Leu Gln Lys Glu Arg Glu Cys Glu Glu Lys Lys Leu Glu Ala Ser
1955 1960 1965
aaa gtg act ctg aag gag cag cag caa cag ctg gaa aag gaa ttg 5949
Lys Val Thr Leu Lys Glu Gln Gln Gln Gln Leu Glu Lys Glu Leu
1970 1975 1980
atg gag cag aaa ggc aag ctg gac cag gtg ctc gct aag ctc ttg 5994
Met Glu Gln Lys Gly Lys Leu Asp Gln Val Leu Ala Lys Leu Leu
1985 1990 1995
gtg gct gag gag cgt gtc agg acc ttg cag gag gag gga agg tgg 6039
Val Ala Glu Glu Arg Val Arg Thr Leu Gln Glu Glu Gly Arg Trp
2000 2005 2010
agc gag acc ctg gag aag acg ctc tcc cag acc aag cga cag ctt 6084
Ser Glu Thr Leu Glu Lys Thr Leu Ser Gln Thr Lys Arg Gln Leu
2015 2020 2025
tca gaa cgg gag cag cag tta ctg gcc aag tca gac gag ctg ctg 6129
Ser Glu Arg Glu Gln Gln Leu Leu Ala Lys Ser Asp Glu Leu Leu
2030 2035 2040
gcc ctg cag aag gag acg gac tcc atg agg gcg gac ttc agc ctc 6174
Ala Leu Gln Lys Glu Thr Asp Ser Met Arg Ala Asp Phe Ser Leu
2045 2050 2055
ttg cgc aac cag ttc ctg aca gaa aga aag aaa gcc gag aag cag 6219
Leu Arg Asn Gln Phe Leu Thr Glu Arg Lys Lys Ala Glu Lys Gln
2060 2065 2070
gtg gcc agc ctg aag gaa gcc ctt aag atc cag cgg agc caa ctg 6264
Val Ala Ser Leu Lys Glu Ala Leu Lys Ile Gln Arg Ser Gln Leu
2075 2080 2085
gag aag aac ctt ctg gag caa aag cag gag aac agc tgc atg cag 6309
Glu Lys Asn Leu Leu Glu Gln Lys Gln Glu Asn Ser Cys Met Gln
2090 2095 2100
agg gag atg gca acc atc gaa cag gtg gcc cag gac aac cac gag 6354
Arg Glu Met Ala Thr Ile Glu Gln Val Ala Gln Asp Asn His Glu
2105 2110 2115
cgg gcc cgg cgc ctg atg agg gag ctc aac cag atg cag cgc gag 6399
Arg Ala Arg Arg Leu Met Arg Glu Leu Asn Gln Met Gln Arg Glu
2120 2125 2130
tac gtg gag ctc agg aaa cag atg aca aac caa aag gat ttg gaa 6444
Tyr Val Glu Leu Arg Lys Gln Met Thr Asn Gln Lys Asp Leu Glu
2135 2140 2145
aga aga cag atg gaa atc agt gat gcg atg caa gca ctt aaa tgt 6489
Arg Arg Gln Met Glu Ile Ser Asp Ala Met Gln Ala Leu Lys Cys
2150 2155 2160
gag gtg aaa gat gaa atc cga acc agc ctg aag aat ctc aac cag 6534
Glu Val Lys Asp Glu Ile Arg Thr Ser Leu Lys Asn Leu Asn Gln
2165 2170 2175
ttt ctt cca gag ctg cca gcg gac ctg gag gcc ctt ctg gaa agg 6579
Phe Leu Pro Glu Leu Pro Ala Asp Leu Glu Ala Leu Leu Glu Arg
2180 2185 2190
aat gag aac ctt gga gga ggc ttg gag agc ttg aaa gag aat ttc 6624
Asn Glu Asn Leu Gly Gly Gly Leu Glu Ser Leu Lys Glu Asn Phe
2195 2200 2205
ccg ttt acc gtg agc gac aga cca tca tct tgc gaa gag aaa ctg 6669
Pro Phe Thr Val Ser Asp Arg Pro Ser Ser Cys Glu Glu Lys Leu
2210 2215 2220
aat ttt ggc cag gct cac gtg gcg gat gaa cag tgg cgg gga gag 6714
Asn Phe Gly Gln Ala His Val Ala Asp Glu Gln Trp Arg Gly Glu
2225 2230 2235
gca ctc cgg gag aag ctg cgc cac cgc gag gac cgg ctc aag gcc 6759
Ala Leu Arg Glu Lys Leu Arg His Arg Glu Asp Arg Leu Lys Ala
2240 2245 2250
cag ctg cgc cgc tgc atg tcc aag cag gcc gag gtg ctg agc gag 6804
Gln Leu Arg Arg Cys Met Ser Lys Gln Ala Glu Val Leu Ser Glu
2255 2260 2265
ggc cgg cgg cgc acg gag ggg acc ctg cac agc ctg cgg cgg cag 6849
Gly Arg Arg Arg Thr Glu Gly Thr Leu His Ser Leu Arg Arg Gln
2270 2275 2280
gtg gac gcc ctg ggc gag ctg gtc acc agc act tcc ggg gac tcc 6894
Val Asp Ala Leu Gly Glu Leu Val Thr Ser Thr Ser Gly Asp Ser
2285 2290 2295
gcg tcc acc cgc agt ctg tcg cgc acc gag ggc tcg ctc gcc gag 6939
Ala Ser Thr Arg Ser Leu Ser Arg Thr Glu Gly Ser Leu Ala Glu
2300 2305 2310
gac gaa ccg ccg ggg ccc agc cag gag ctg cac gtg ctg ggg tcg 6984
Asp Glu Pro Pro Gly Pro Ser Gln Glu Leu His Val Leu Gly Ser
2315 2320 2325
ggc ggc agc gac cga ggt gga gga cgg ggc ggg ggc agg aag ggc 7029
Gly Gly Ser Asp Arg Gly Gly Gly Arg Gly Gly Gly Arg Lys Gly
2330 2335 2340
ctt tcc cga cgc cgc cgc tgg aac cac gga gaa gcg cgc ctc ggc 7074
Leu Ser Arg Arg Arg Arg Trp Asn His Gly Glu Ala Arg Leu Gly
2345 2350 2355
ccg cgg agg ccc cca cgg gag ggg gca ggg cgg ggc gcg gcc ttc 7119
Pro Arg Arg Pro Pro Arg Glu Gly Ala Gly Arg Gly Ala Ala Phe
2360 2365 2370
cga gcc ttg gtc tcc tgc tcc cgc cct gca gag ctc ccg gcg gct 7164
Arg Ala Leu Val Ser Cys Ser Arg Pro Ala Glu Leu Pro Ala Ala
2375 2380 2385
ccc ccg agg ccc gtc gcc gcg gct gga cgc gca ccg acc ctg agg 7209
Pro Pro Arg Pro Val Ala Ala Ala Gly Arg Ala Pro Thr Leu Arg
2390 2395 2400
acc cgg agg acc cgg agg ccc ggc gtc ccc tcg gaa cgc ttc ctc 7254
Thr Arg Arg Thr Arg Arg Pro Gly Val Pro Ser Glu Arg Phe Leu
2405 2410 2415
cgc gtc cgc gga cac cag gct cac ggg aag gcg cgt cca tgc ggg 7299
Arg Val Arg Gly His Gln Ala His Gly Lys Ala Arg Pro Cys Gly
2420 2425 2430
aag agc cgc gag cgg aac ccg gat gcc cgg gct ggt ctc tgg gcc 7344
Lys Ser Arg Glu Arg Asn Pro Asp Ala Arg Ala Gly Leu Trp Ala
2435 2440 2445
ttg gaa acg tgt tgc cgt aaa agc agc gcc cgc ggc tgc gga ctt 7389
Leu Glu Thr Cys Cys Arg Lys Ser Ser Ala Arg Gly Cys Gly Leu
2450 2455 2460
gaa gcc ccg aac tgc cgc cgt gcc cgg tgc gga gcg agc gtg cgg 7434
Glu Ala Pro Asn Cys Arg Arg Ala Arg Cys Gly Ala Ser Val Arg
2465 2470 2475
tac cct ctc gtg cct cgg ggc cgg act gga cga ggg gcc gtg acc 7479
Tyr Pro Leu Val Pro Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Ala Val Thr
2480 2485 2490
ccg tgg ggc cgc ctg cag tcc cga ggg acg cgg acc acc ccc cgg 7524
Pro Trp Gly Arg Leu Gln Ser Arg Gly Thr Arg Thr Thr Pro Arg
2495 2500 2505
ccg gtg cga cgg gag cat ccc cag cac cag gaa agg ccc cca ggg 7569
Pro Val Arg Arg Glu His Pro Gln His Gln Glu Arg Pro Pro Gly
2510 2515 2520
cgc gtt acc gcg gcc cac act gag acc gcc cct ccc cgc cgg gtg 7614
Arg Val Thr Ala Ala His Thr Glu Thr Ala Pro Pro Arg Arg Val
2525 2530 2535
ttc cac gcg cga gta gca gtc ggg gag gtc agc ctc ggg ccc ggc 7659
Phe His Ala Arg Val Ala Val Gly Glu Val Ser Leu Gly Pro Gly
2540 2545 2550
cgc ggt ctc gag cga aca cgg ggc ggg ggc ggg ggg gcg ggg gcg 7704
Arg Gly Leu Glu Arg Thr Arg Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ala
2555 2560 2565
gga ctc ctc gca gag gcc gcg gcc acg gcc cgg tgc gca gac ccc 7749
Gly Leu Leu Ala Glu Ala Ala Ala Thr Ala Arg Cys Ala Asp Pro
2570 2575 2580
tcc aca gac ccc tcc gca tag 7770
Ser Thr Asp Pro Ser Ala
2585
<210> 28
<211> 2589
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 28
Met Lys Lys Gly Ser Gln Gln Lys Phe Leu Lys Ala Lys Met Pro Pro
1 5 10 15
Ser Ser His Ser Pro Ser Pro Pro Ser Leu Thr Ser Asn Met Arg Ser
20 25 30
Arg Ser Leu Ser Pro Leu Ser Gly Ser Glu Thr Leu Pro Phe His Phe
35 40 45
Gly Gly Pro Trp His Glu Gln Val Glu Ile Thr Asp Glu Ser Thr Val
50 55 60
Val Leu Asp Tyr Gln Asp His Lys Glu Ala Asp Ser His Ala Gly Val
65 70 75 80
Arg Tyr Ile Thr Glu Ala Leu Val Arg Lys Leu Thr Lys Gln Asp Asn
85 90 95
Leu Ala Leu Val Lys Ser Leu Asn Leu Ser Leu Ala Lys Gly Gly Gly
100 105 110
Lys Lys Phe Arg Cys Ile Glu Asn Leu Glu Lys Cys Val Lys Leu Glu
115 120 125
Val Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Leu Ile Gly Lys Ile Glu Lys Val Asp
130 135 140
Lys Leu Leu Lys Leu Arg Glu Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Ile Arg
145 150 155 160
Lys Ile Glu Gly Ile Glu Asn Leu Tyr Asn Leu Gln Lys Leu Asn Leu
165 170 175
Ala Gly Asn Glu Ile Glu His Ile Pro Val Trp Leu Gly Lys Lys Leu
180 185 190
Lys Ser Leu Arg Ile Leu Asn Leu Lys Gly Asn Lys Ile Ser Ser Leu
195 200 205
Gln Asp Val Ser Lys Leu Lys Pro Leu Gln Asp Leu Thr Ser Leu Ile
210 215 220
Leu Leu Glu Asn Pro Val Ala Thr Leu Pro His Tyr Ile Gln Phe Thr
225 230 235 240
Ile Phe His Leu Arg Ser Leu Glu Ser Leu Glu Gly Gln Pro Val Thr
245 250 255
Ser Gln Asp Arg Gln Glu Ala Phe Ala Arg Phe Ser Leu Asp Glu Val
260 265 270
Glu Arg Leu Glu Arg Asp Leu Glu Lys Lys Thr Met Glu Thr Glu Glu
275 280 285
Leu Arg Ser Glu Gln Thr Arg Phe Leu Glu Glu Ile Lys Ser Gln Asp
290 295 300
Lys Leu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Glu Ala Arg Leu Gln Lys Gln Ser
305 310 315 320
Tyr Glu Glu Leu Glu Ser Asn Leu Asn Thr Lys Asn Glu Leu Leu Lys
325 330 335
Gln Lys Thr Met Glu Leu Met Arg Ala Cys Gln Lys Gln Tyr Glu Met
340 345 350
Glu Gln Glu Leu Ala Phe Tyr Lys Ile Asp Ala Lys Phe Glu Pro Leu
355 360 365
Asn Tyr Tyr Pro Ser Glu Tyr Val Glu Ile Asp Lys Thr Pro Asp Glu
370 375 380
Ser Pro Tyr Ile Gly Lys Ser Arg Tyr Lys Arg Asn Met Phe Thr Thr
385 390 395 400
Glu Ser Tyr Ile Ile Ala Asn Ala Gln Thr Val Lys Ile Lys Lys Met
405 410 415
Glu Leu Asp Glu Gly Glu Gln Leu Arg Asn Glu His Val Asn Leu Gly
420 425 430
Ala Ser Pro Thr Asp Ile Gln Leu Glu Asp Lys Glu Lys Lys Ile Ser
435 440 445
Ala Ala Gln Thr Arg Leu Ser Glu Leu His Asp Glu Ile Glu Lys Ala
450 455 460
Glu Gln Gln Ile Leu Arg Ala Thr Glu Glu Phe Lys Gln Leu Glu Glu
465 470 475 480
Ala Ile Gln Leu Lys Lys Ile Ser Glu Ala Glu Lys Asp Leu Leu Phe
485 490 495
Lys Gln Leu Ser Gly Arg Ile Gln Leu Leu Asn Lys Leu Arg Gln Glu
500 505 510
Ala Val Asp Leu Glu Thr Gln Met Glu Lys Gln Arg Gln Glu Ile Gly
515 520 525
Glu Lys Gln Asn Glu Ile Lys Asp Leu Glu Ile Val Thr Asp Ser Leu
530 535 540
Asp Ser Arg Asp Pro Lys His Cys His Met Lys Ala Gln Lys Arg Gly
545 550 555 560
Lys Glu Gln Gln Leu Asp Ile Met Asn Lys Gln Tyr Lys Gln Leu Glu
565 570 575
Ser Arg Leu Asp Glu Ile Leu Ser Arg Ile Ala Lys Glu Thr Glu Glu
580 585 590
Ile Lys Asp Leu Glu Glu Gln Leu Thr Glu Gly Gln Ile Ala Ala Asn
595 600 605
Glu Ala Leu Lys Lys Asp Leu Glu Ser Val Ile Ser Gly Leu Gln Glu
610 615 620
Tyr Leu Glu Thr Val Lys Gly Gln Ala Arg Gln Ala Gln Asn Glu Cys
625 630 635 640
Arg Lys Leu Gln Asp Glu Lys Glu Thr Leu Leu Gln Arg Leu Ser Glu
645 650 655
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660 665 670
Asn Met Arg Lys Glu Leu Ala Glu Leu Glu Asn Ala Leu Gln Glu Gln
675 680 685
His Glu Val Asn Ile Ser Leu Gln Gln Thr Gln Gly Asp Leu Ser Ala
690 695 700
Tyr Glu Ala Glu Leu Glu Ala Gln Leu Lys Ile Arg Asp Ala Glu Ala
705 710 715 720
Asn Gln Leu Lys Glu Glu Leu Glu Lys Leu Arg Arg Leu Ser Gln Leu
725 730 735
Glu Gln Ser Ala Leu Gln Ala Glu Leu Glu Lys Glu Lys Gln Ala Phe
740 745 750
Lys Thr Ala Val Lys Lys Ala Gln Leu Ser Glu Gly Lys Asp Gln Glu
755 760 765
Asn Ser Glu Leu Arg Thr Gln Leu Gln Gln Leu Gln Asp Asp Asn Asp
770 775 780
Leu Leu Lys Gln Gln Leu Lys Asp Phe Gln Ser His Leu Asn His Val
785 790 795 800
Val Asp Gly Leu Ile Arg Pro Glu Glu Val Ala Ala Cys Val Asp Glu
805 810 815
Leu Arg Lys Lys Leu Lys Ser Gly Ala Gly Glu Met Arg Ile His Thr
820 825 830
Pro Ser Asp Val Leu Gly Lys Ser Leu Ala Asp Leu Gln Lys Gln Phe
835 840 845
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850 855 860
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865 870 875 880
Ala Ser Gly Gln Glu Glu Phe Arg His Ala Cys Glu Arg Ala Leu Glu
885 890 895
Ala Arg Ile Ser Phe Asp Lys Arg Gln His Glu Ala Arg Ile Gln Gln
900 905 910
Leu Glu Asn Glu Ile His Tyr Leu Gln Glu Asn Leu Lys Ser Met Glu
915 920 925
Glu Ile Gln Gly Leu Thr Asp Leu Gln Leu Gln Glu Ala Asp Glu Glu
930 935 940
Lys Glu Arg Ile Leu Ala Gln Leu Arg Glu Leu Glu Lys Lys Lys Lys
945 950 955 960
Leu Glu Asp Ala Lys Ser Gln Glu Gln Phe Leu Gly Leu Asp Arg Glu
965 970 975
Leu Lys Lys Leu Lys Lys Ala Val Ala Ala Ser Asp Lys Leu Ala Thr
980 985 990
Ala Glu Leu Thr Ile Ala Lys Asp Gln Leu Lys Ser Leu His Gly Thr
995 1000 1005
Val Met Lys Ile Asn Gln Glu Arg Ala Glu Glu Leu Gln Glu Thr
1010 1015 1020
Glu Arg Phe Ser Arg Lys Ala Ala Gln Ala Ala Arg Asp Leu Ile
1025 1030 1035
Arg Ala Glu Ala Glu Ile Glu Leu Leu Gln Lys Leu Leu Arg Asp
1040 1045 1050
Lys Glu Glu Gln Phe Arg Asn Glu Ile Glu Lys Val Asp Val Gly
1055 1060 1065
Ser Gly Gly Ala Lys Ser Gln Met Leu Glu Met Glu Lys Leu Asn
1070 1075 1080
Glu Thr Met Glu Arg Gln Arg Thr Glu Ile Ala Arg Leu Arg Asn
1085 1090 1095
Leu Leu Asp Leu Thr Gly Ala Asp Asn Lys Gly Asn Phe Glu Asn
1100 1105 1110
Val Leu Glu Glu Ile Ala Glu Leu Arg Arg Glu Val Ser His Gln
1115 1120 1125
Asn Asp Tyr Ile Ser Ser Met Thr Asp Pro Phe Lys Arg Arg Gly
1130 1135 1140
Tyr Trp Tyr Phe Met Pro Pro Pro Ser Ser Ser Lys Val Ser Ser
1145 1150 1155
His Ser Ser Gln Ala Thr Lys Asp Ser Gly Val Gly Leu Lys Tyr
1160 1165 1170
Thr Ala Ser Thr Pro Val Arg Lys Pro His Arg Gly Arg Gln Asp
1175 1180 1185
Gly Lys Glu Asn Ser Gly Pro Pro Pro Ala Ser Gly Tyr Trp Val
1190 1195 1200
Tyr Ser Pro Ile Arg Ser Gly Leu His Lys Ser Phe Ser Asn Arg
1205 1210 1215
Asp Ala Asp Ser Gly Gly Asp Ser Gln Glu Glu Ser Glu Leu Asp
1220 1225 1230
Asp Gln Glu Asp His Pro Phe Val Pro Pro Pro Gly Tyr Met Met
1235 1240 1245
Tyr Thr Val Phe Pro Asp Gly Ser Pro Val Pro Gln Gly Met Ala
1250 1255 1260
Leu Tyr Ala Pro Pro Pro Pro Leu Pro Asn Asn Ser Gln Pro Leu
1265 1270 1275
Asp Leu Gly Thr Val Val Tyr Gly Pro Pro Pro Val Gly Ala Pro
1280 1285 1290
Ile Val Tyr Gly Pro Pro Pro Pro Asn Phe Ser Val Pro Leu Ile
1295 1300 1305
Pro Val Gly Val Leu His Cys Asn Val Pro Glu His His Asn Leu
1310 1315 1320
Glu Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu Asp Ile Met Gln His Leu Lys
1325 1330 1335
Ser Gly Lys Arg Glu Gln Cys Met Lys Thr Pro Lys Leu Gln Ser
1340 1345 1350
Glu Lys Glu Leu Ala Glu Leu Gln His Asn Ile Asp Gly Leu Leu
1355 1360 1365
Gln Glu Lys Lys Asp Leu Glu His Glu Val Glu Glu Leu His Arg
1370 1375 1380
Thr Ile Gln Lys His Gln Gln Arg Lys Asp Phe Ile Asp Gly Asn
1385 1390 1395
Val Glu Ser Leu Val Asn Asp Leu Glu Ile Glu Lys Ser Leu Lys
1400 1405 1410
His His Glu Asp Ile Val Asp Glu Ile Glu Cys Ile Glu Arg Thr
1415 1420 1425
Leu Leu Lys Arg Arg Ala Glu Leu Arg Glu Ala Asp Arg Leu Leu
1430 1435 1440
Thr Glu Ala Glu Ser Glu Leu Ser Cys Thr Lys Glu Lys Thr Lys
1445 1450 1455
His Ala Val Glu Lys Phe Thr Asp Ala Lys Arg Asn Leu Leu Gln
1460 1465 1470
Thr Glu Lys Asp Ala Glu Glu Leu Glu Arg Arg Ala Gln Glu Thr
1475 1480 1485
Ala Ile Asn Leu Val Lys Ala Asp Gln Gln Leu Arg Leu Leu Gln
1490 1495 1500
Ala Asp Thr Lys Asp Leu Glu Gln His Lys Met Glu Gln Glu Glu
1505 1510 1515
Ile Leu Lys Glu Ile Asn Lys Val Val Ala Ala Lys Asp Ser Asp
1520 1525 1530
Phe Gln Ser Leu Asn Lys Lys Lys Glu Val Leu Thr Gly Glu Leu
1535 1540 1545
Gln Lys Leu Gln Lys Asp Ile Glu Thr Ala Arg His Asn Glu Asp
1550 1555 1560
Gln His Leu Gln Val Leu Lys Glu Ser Glu Thr Leu Leu Gln Ala
1565 1570 1575
Lys Lys Ala Glu Leu Glu Asn Leu Lys Ser Gln Val Ser Gly Gln
1580 1585 1590
Gln Gln Glu Met Ala Val Leu Asp Arg Glu Leu Gly His Lys Lys
1595 1600 1605
Glu Glu Leu His Leu Leu Gln Glu Ser Met Val Gln Ala Lys Ala
1610 1615 1620
Asp Leu Gln Glu Ala Leu Arg Leu Gly Glu Ser Glu Val Thr Glu
1625 1630 1635
Lys Cys Asn His Ile Arg Glu Val Lys Ser Leu Leu Glu Glu Leu
1640 1645 1650
Ser Phe Gln Lys Gly Glu Leu Asn Val Gln Ile Ser Glu Lys Lys
1655 1660 1665
Thr Gln Leu Ala Leu Ile Lys Gln Glu Ile Glu Lys Glu Glu Asp
1670 1675 1680
Asn Leu Gln Val Val Leu Gly Gln Met Ser Lys His Lys Thr Glu
1685 1690 1695
Leu Lys Asn Ile Leu Asp Met Leu Gln Leu Glu Asn Asn Glu Leu
1700 1705 1710
Gln Gly Leu Lys Leu Gln His Asp Gln Lys Met Ser Glu Leu Glu
1715 1720 1725
Lys Thr Arg Val Glu Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Leu Glu Ser
1730 1735 1740
Leu Gln Gln Ala Ala Leu Arg Gln Arg Gly Glu Ile Glu Trp Gln
1745 1750 1755
Lys Gln Leu Leu Gln Arg Asn Thr Gln Glu Val Glu Arg Met Thr
1760 1765 1770
Ala Glu Thr Arg Ala Leu Gln Ser Cys Val Glu Ser Leu Cys Lys
1775 1780 1785
Glu Lys Gln Asp Leu Glu Glu Lys Gln Asp Ser Trp Glu Lys Lys
1790 1795 1800
Leu Ala Gln Thr Lys Arg Val Leu Ala Ala Ala Glu Glu Asp Ser
1805 1810 1815
Glu Met Glu Arg Ala Arg Leu Glu Lys Leu Glu Leu Asp Ala Arg
1820 1825 1830
Lys Leu Gln Gln Glu Leu Asp Gln Arg Asn Arg Glu Lys Leu Ser
1835 1840 1845
Leu His Gln Asp Leu Ala Val Val Gln Gln Gln Leu Gln Glu Lys
1850 1855 1860
Gln Glu Ala Val Asn Ser Leu Gln Lys Glu Leu Ala Asp Val Gln
1865 1870 1875
Glu His Leu Asp Leu Ala Glu Gln Glu Val Leu Cys Thr Thr Lys
1880 1885 1890
Arg Lys Asp Ala Leu Leu Ser Glu Gln Thr Arg Leu Glu Lys Asp
1895 1900 1905
Val Gly Glu Trp Thr Lys Lys Phe Glu Asp Cys Gln Lys Glu Gly
1910 1915 1920
Glu Thr Lys Gln Gln Gln Leu Gln Gly Leu Gln Lys Glu Ile Glu
1925 1930 1935
Gly Asn Glu Ala Lys Leu Ala Gln Gln Glu Met Met Phe Gln Arg
1940 1945 1950
Leu Gln Lys Glu Arg Glu Cys Glu Glu Lys Lys Leu Glu Ala Ser
1955 1960 1965
Lys Val Thr Leu Lys Glu Gln Gln Gln Gln Leu Glu Lys Glu Leu
1970 1975 1980
Met Glu Gln Lys Gly Lys Leu Asp Gln Val Leu Ala Lys Leu Leu
1985 1990 1995
Val Ala Glu Glu Arg Val Arg Thr Leu Gln Glu Glu Gly Arg Trp
2000 2005 2010
Ser Glu Thr Leu Glu Lys Thr Leu Ser Gln Thr Lys Arg Gln Leu
2015 2020 2025
Ser Glu Arg Glu Gln Gln Leu Leu Ala Lys Ser Asp Glu Leu Leu
2030 2035 2040
Ala Leu Gln Lys Glu Thr Asp Ser Met Arg Ala Asp Phe Ser Leu
2045 2050 2055
Leu Arg Asn Gln Phe Leu Thr Glu Arg Lys Lys Ala Glu Lys Gln
2060 2065 2070
Val Ala Ser Leu Lys Glu Ala Leu Lys Ile Gln Arg Ser Gln Leu
2075 2080 2085
Glu Lys Asn Leu Leu Glu Gln Lys Gln Glu Asn Ser Cys Met Gln
2090 2095 2100
Arg Glu Met Ala Thr Ile Glu Gln Val Ala Gln Asp Asn His Glu
2105 2110 2115
Arg Ala Arg Arg Leu Met Arg Glu Leu Asn Gln Met Gln Arg Glu
2120 2125 2130
Tyr Val Glu Leu Arg Lys Gln Met Thr Asn Gln Lys Asp Leu Glu
2135 2140 2145
Arg Arg Gln Met Glu Ile Ser Asp Ala Met Gln Ala Leu Lys Cys
2150 2155 2160
Glu Val Lys Asp Glu Ile Arg Thr Ser Leu Lys Asn Leu Asn Gln
2165 2170 2175
Phe Leu Pro Glu Leu Pro Ala Asp Leu Glu Ala Leu Leu Glu Arg
2180 2185 2190
Asn Glu Asn Leu Gly Gly Gly Leu Glu Ser Leu Lys Glu Asn Phe
2195 2200 2205
Pro Phe Thr Val Ser Asp Arg Pro Ser Ser Cys Glu Glu Lys Leu
2210 2215 2220
Asn Phe Gly Gln Ala His Val Ala Asp Glu Gln Trp Arg Gly Glu
2225 2230 2235
Ala Leu Arg Glu Lys Leu Arg His Arg Glu Asp Arg Leu Lys Ala
2240 2245 2250
Gln Leu Arg Arg Cys Met Ser Lys Gln Ala Glu Val Leu Ser Glu
2255 2260 2265
Gly Arg Arg Arg Thr Glu Gly Thr Leu His Ser Leu Arg Arg Gln
2270 2275 2280
Val Asp Ala Leu Gly Glu Leu Val Thr Ser Thr Ser Gly Asp Ser
2285 2290 2295
Ala Ser Thr Arg Ser Leu Ser Arg Thr Glu Gly Ser Leu Ala Glu
2300 2305 2310
Asp Glu Pro Pro Gly Pro Ser Gln Glu Leu His Val Leu Gly Ser
2315 2320 2325
Gly Gly Ser Asp Arg Gly Gly Gly Arg Gly Gly Gly Arg Lys Gly
2330 2335 2340
Leu Ser Arg Arg Arg Arg Trp Asn His Gly Glu Ala Arg Leu Gly
2345 2350 2355
Pro Arg Arg Pro Pro Arg Glu Gly Ala Gly Arg Gly Ala Ala Phe
2360 2365 2370
Arg Ala Leu Val Ser Cys Ser Arg Pro Ala Glu Leu Pro Ala Ala
2375 2380 2385
Pro Pro Arg Pro Val Ala Ala Ala Gly Arg Ala Pro Thr Leu Arg
2390 2395 2400
Thr Arg Arg Thr Arg Arg Pro Gly Val Pro Ser Glu Arg Phe Leu
2405 2410 2415
Arg Val Arg Gly His Gln Ala His Gly Lys Ala Arg Pro Cys Gly
2420 2425 2430
Lys Ser Arg Glu Arg Asn Pro Asp Ala Arg Ala Gly Leu Trp Ala
2435 2440 2445
Leu Glu Thr Cys Cys Arg Lys Ser Ser Ala Arg Gly Cys Gly Leu
2450 2455 2460
Glu Ala Pro Asn Cys Arg Arg Ala Arg Cys Gly Ala Ser Val Arg
2465 2470 2475
Tyr Pro Leu Val Pro Arg Gly Arg Thr Gly Arg Gly Ala Val Thr
2480 2485 2490
Pro Trp Gly Arg Leu Gln Ser Arg Gly Thr Arg Thr Thr Pro Arg
2495 2500 2505
Pro Val Arg Arg Glu His Pro Gln His Gln Glu Arg Pro Pro Gly
2510 2515 2520
Arg Val Thr Ala Ala His Thr Glu Thr Ala Pro Pro Arg Arg Val
2525 2530 2535
Phe His Ala Arg Val Ala Val Gly Glu Val Ser Leu Gly Pro Gly
2540 2545 2550
Arg Gly Leu Glu Arg Thr Arg Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ala
2555 2560 2565
Gly Leu Leu Ala Glu Ala Ala Ala Thr Ala Arg Cys Ala Asp Pro
2570 2575 2580
Ser Thr Asp Pro Ser Ala
2585
<210> 29
<211> 7431
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (32)..(7009)
<223>
<400> 29
gttttgatga acacctggct ttattcttgc a atg aag aaa ggt tct caa caa 52
Met Lys Lys Gly Ser Gln Gln
1 5
aaa ata ttc tcc aaa gca aag ata cca tca tca tct cac tct cct atc 100
Lys Ile Phe Ser Lys Ala Lys Ile Pro Ser Ser Ser His Ser Pro Ile
10 15 20
cca tca tct atg tcc aat atg aga tct agg tca ctt tca cct ttg att 148
Pro Ser Ser Met Ser Asn Met Arg Ser Arg Ser Leu Ser Pro Leu Ile
25 30 35
gga tca gag act cta cct ttt cat tct gga gga cag tgg tgt gag caa 196
Gly Ser Glu Thr Leu Pro Phe His Ser Gly Gly Gln Trp Cys Glu Gln
40 45 50 55
gtt gag att gca gat gaa aac aat atg ctt ttg gac tat caa gac cat 244
Val Glu Ile Ala Asp Glu Asn Asn Met Leu Leu Asp Tyr Gln Asp His
60 65 70
aaa gga gct gat tca cat gca gga gtt aga tat att aca gag gcc ctc 292
Lys Gly Ala Asp Ser His Ala Gly Val Arg Tyr Ile Thr Glu Ala Leu
75 80 85
att aaa aaa ctt act aaa cag gat aat ttg gct ttg ata aaa tct ctg 340
Ile Lys Lys Leu Thr Lys Gln Asp Asn Leu Ala Leu Ile Lys Ser Leu
90 95 100
aac ctt tca ctt tct aaa gac ggt ggc aag aaa ttt aag tat att gag 388
Asn Leu Ser Leu Ser Lys Asp Gly Gly Lys Lys Phe Lys Tyr Ile Glu
105 110 115
aat ttg gaa aaa tgt gtt aaa ctt gaa gta ctg aat ctc agc tat aat 436
Asn Leu Glu Lys Cys Val Lys Leu Glu Val Leu Asn Leu Ser Tyr Asn
120 125 130 135
cta ata ggg aag att gaa aag ttg gac aag ctg tta aaa tta cgt gaa 484
Leu Ile Gly Lys Ile Glu Lys Leu Asp Lys Leu Leu Lys Leu Arg Glu
140 145 150
ctc aac tta tca tat aac aaa atc agc aaa att gaa ggc ata gaa aat 532
Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Ile Ser Lys Ile Glu Gly Ile Glu Asn
155 160 165
atg tgt aat ctg caa aag ctt aac ctt gca gga aat gaa att gag cat 580
Met Cys Asn Leu Gln Lys Leu Asn Leu Ala Gly Asn Glu Ile Glu His
170 175 180
att cca gta tgg tta ggg aag aag tta aaa tct ttg cga gtc ctc aat 628
Ile Pro Val Trp Leu Gly Lys Lys Leu Lys Ser Leu Arg Val Leu Asn
185 190 195
ttg aaa ggc aac aag ata tca tcg ctc caa gat ata agc aag ttg aaa 676
Leu Lys Gly Asn Lys Ile Ser Ser Leu Gln Asp Ile Ser Lys Leu Lys
200 205 210 215
ccg ctt caa gat ttg att tct ctg atc cta gtt gaa aat cca gtt gtg 724
Pro Leu Gln Asp Leu Ile Ser Leu Ile Leu Val Glu Asn Pro Val Val
220 225 230
acc ctt cct cat tac ctc cag ttt acc att ttc cac ctc cgt tca ttg 772
Thr Leu Pro His Tyr Leu Gln Phe Thr Ile Phe His Leu Arg Ser Leu
235 240 245
gaa agt ttg gaa ggt cag cca gta acc act cag gat aga cag gag gct 820
Glu Ser Leu Glu Gly Gln Pro Val Thr Thr Gln Asp Arg Gln Glu Ala
250 255 260
ttt gag aga ttc agt tta gaa gag gta gaa aga ctg gaa aga gac cta 868
Phe Glu Arg Phe Ser Leu Glu Glu Val Glu Arg Leu Glu Arg Asp Leu
265 270 275
gaa aaa aag atg ata gaa act gaa gag ctt aag agc aaa caa aca agg 916
Glu Lys Lys Met Ile Glu Thr Glu Glu Leu Lys Ser Lys Gln Thr Arg
280 285 290 295
ttc ctt gag gaa att aaa aat caa gat aaa ttg aat aaa tca tta aaa 964
Phe Leu Glu Glu Ile Lys Asn Gln Asp Lys Leu Asn Lys Ser Leu Lys
300 305 310
gag gag gcc atg tta cag aaa cag agc tgt gag gaa ctc aag agt gac 1012
Glu Glu Ala Met Leu Gln Lys Gln Ser Cys Glu Glu Leu Lys Ser Asp
315 320 325
tta aac aca aaa aat gaa ttg cta aaa cag aag acc ata gaa tta aca 1060
Leu Asn Thr Lys Asn Glu Leu Leu Lys Gln Lys Thr Ile Glu Leu Thr
330 335 340
cga gca tgt cag aag caa tat gag ctg gaa cag gaa ttg gcc ttt tat 1108
Arg Ala Cys Gln Lys Gln Tyr Glu Leu Glu Gln Glu Leu Ala Phe Tyr
345 350 355
aaa att gat gct aaa ttt gag cca cta aat tat tat cca tca gag tat 1156
Lys Ile Asp Ala Lys Phe Glu Pro Leu Asn Tyr Tyr Pro Ser Glu Tyr
360 365 370 375
gct gaa att gat aaa gcc cca gat gaa agc cct tac att ggc aaa tcc 1204
Ala Glu Ile Asp Lys Ala Pro Asp Glu Ser Pro Tyr Ile Gly Lys Ser
380 385 390
aga tac aag aga aat atg ttt gcc aca gag agt tat att att gac agt 1252
Arg Tyr Lys Arg Asn Met Phe Ala Thr Glu Ser Tyr Ile Ile Asp Ser
395 400 405
gct cag gca gta cag atc aag aag atg gag cca gat gaa caa ctt aga 1300
Ala Gln Ala Val Gln Ile Lys Lys Met Glu Pro Asp Glu Gln Leu Arg
410 415 420
aat gat cac atg aac ttg aga ggc cac aca cca ctg gac acg caa ctg 1348
Asn Asp His Met Asn Leu Arg Gly His Thr Pro Leu Asp Thr Gln Leu
425 430 435
gaa gac aaa gaa aaa aaa ata agt gca gca caa act cga cta tca gaa 1396
Glu Asp Lys Glu Lys Lys Ile Ser Ala Ala Gln Thr Arg Leu Ser Glu
440 445 450 455
ctg cat gat gaa ata gaa aag gca gaa caa caa att ttg aga gct act 1444
Leu His Asp Glu Ile Glu Lys Ala Glu Gln Gln Ile Leu Arg Ala Thr
460 465 470
gaa gaa ttt aaa caa ctg gaa gaa gct ata caa cta aaa aag att tca 1492
Glu Glu Phe Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ile Gln Leu Lys Lys Ile Ser
475 480 485
gaa gca ggg aaa gac ctt ctt tac aag cag ttg agt ggt aga cta caa 1540
Glu Ala Gly Lys Asp Leu Leu Tyr Lys Gln Leu Ser Gly Arg Leu Gln
490 495 500
ctt gta aat aaa tta cgc cag gaa gct ctg gat cta gaa ctg cag atg 1588
Leu Val Asn Lys Leu Arg Gln Glu Ala Leu Asp Leu Glu Leu Gln Met
505 510 515
gaa aag caa aag cag gaa att gcc gga aag cag aag gag att aag gac 1636
Glu Lys Gln Lys Gln Glu Ile Ala Gly Lys Gln Lys Glu Ile Lys Asp
520 525 530 535
ctg caa ata gcc ata gat agc ctg gat tcc aaa gac cca aaa cat tcc 1684
Leu Gln Ile Ala Ile Asp Ser Leu Asp Ser Lys Asp Pro Lys His Ser
540 545 550
cat atg aag gct caa aag agc ggt aaa gaa caa cag ctt gac att atg 1732
His Met Lys Ala Gln Lys Ser Gly Lys Glu Gln Gln Leu Asp Ile Met
555 560 565
aac aag cag tac caa caa ctt gaa agt cgt ttg gat gag ata ctt tct 1780
Asn Lys Gln Tyr Gln Gln Leu Glu Ser Arg Leu Asp Glu Ile Leu Ser
570 575 580
aga att gct aag gaa acg gaa gag att aag gac ctt gaa gaa cag ctt 1828
Arg Ile Ala Lys Glu Thr Glu Glu Ile Lys Asp Leu Glu Glu Gln Leu
585 590 595
act gaa ggc cag ata gca gca aat gaa gcc ctg aag aag gat tta gaa 1876
Thr Glu Gly Gln Ile Ala Ala Asn Glu Ala Leu Lys Lys Asp Leu Glu
600 605 610 615
ggt gtt atc agt ggg ttg caa gaa tac ctg ggg acc att aaa ggc cag 1924
Gly Val Ile Ser Gly Leu Gln Glu Tyr Leu Gly Thr Ile Lys Gly Gln
620 625 630
gca act cag gcc cag aat gag tgc agg aag ctg cgg gat gag aaa gag 1972
Ala Thr Gln Ala Gln Asn Glu Cys Arg Lys Leu Arg Asp Glu Lys Glu
635 640 645
aca ttg ttg cag aga ttg aca gaa gtc gag cag gag aga gac cag ctg 2020
Thr Leu Leu Gln Arg Leu Thr Glu Val Glu Gln Glu Arg Asp Gln Leu
650 655 660
gaa ata gtt gcc atg gat gca gaa aat atg agg aag gag ctt gca gag 2068
Glu Ile Val Ala Met Asp Ala Glu Asn Met Arg Lys Glu Leu Ala Glu
665 670 675
cta gaa agt gcc ctc caa gag cag cat gag gtg aat gca tct ttg cag 2116
Leu Glu Ser Ala Leu Gln Glu Gln His Glu Val Asn Ala Ser Leu Gln
680 685 690 695
cag acc cag gga gat ctc agt gcc tat gaa gct gag cta gag gct cgg 2164
Gln Thr Gln Gly Asp Leu Ser Ala Tyr Glu Ala Glu Leu Glu Ala Arg
700 705 710
cta aac cta agg gat gct gaa gcc aac cag ctc aag gaa gag ttg gaa 2212
Leu Asn Leu Arg Asp Ala Glu Ala Asn Gln Leu Lys Glu Glu Leu Glu
715 720 725
aaa gta aca aga ctt acc cag tta gaa caa tca gcc ctt caa gca gaa 2260
Lys Val Thr Arg Leu Thr Gln Leu Glu Gln Ser Ala Leu Gln Ala Glu
730 735 740
ctt gag aag gaa agg caa gcc ctc aag aat gcc ctt gga aaa gcc cag 2308
Leu Glu Lys Glu Arg Gln Ala Leu Lys Asn Ala Leu Gly Lys Ala Gln
745 750 755
ttc tca gaa gaa aag gag caa gag aac agt gag ctc cat gca aaa ctt 2356
Phe Ser Glu Glu Lys Glu Gln Glu Asn Ser Glu Leu His Ala Lys Leu
760 765 770 775
aaa cac ttg cag gat gac aat aat ctg tta aaa cag caa ctt aaa gat 2404
Lys His Leu Gln Asp Asp Asn Asn Leu Leu Lys Gln Gln Leu Lys Asp
780 785 790
ttc cag aat cac ctt aac cat gtg gtt gat ggt ttg gtt cgt cca gaa 2452
Phe Gln Asn His Leu Asn His Val Val Asp Gly Leu Val Arg Pro Glu
795 800 805
gaa gtg gca gct cgt gtg gat gag cta aga aga aaa ctg aaa tta gga 2500
Glu Val Ala Ala Arg Val Asp Glu Leu Arg Arg Lys Leu Lys Leu Gly
810 815 820
act ggg gaa atg aac atc cat agt cct tca gat gtc tta ggg aaa agt 2548
Thr Gly Glu Met Asn Ile His Ser Pro Ser Asp Val Leu Gly Lys Ser
825 830 835
ctt gct gat tta cag aaa caa ttc agt gaa att ctt gca cgc tcc aag 2596
Leu Ala Asp Leu Gln Lys Gln Phe Ser Glu Ile Leu Ala Arg Ser Lys
840 845 850 855
tgg gaa aga gat gaa gca caa gtt aga gag aga aaa ctc caa gaa gaa 2644
Trp Glu Arg Asp Glu Ala Gln Val Arg Glu Arg Lys Leu Gln Glu Glu
860 865 870
atg gct ctg cag caa gag aaa ctg gca act gga caa gaa gag ttc agg 2692
Met Ala Leu Gln Gln Glu Lys Leu Ala Thr Gly Gln Glu Glu Phe Arg
875 880 885
cag gcc tgt gag aga gcc ctg gaa gca aga atg aat ttt gat aag agg 2740
Gln Ala Cys Glu Arg Ala Leu Glu Ala Arg Met Asn Phe Asp Lys Arg
890 895 900
caa cat gaa gca aga atc cag caa atg gag aat gaa att cac tat ttg 2788
Gln His Glu Ala Arg Ile Gln Gln Met Glu Asn Glu Ile His Tyr Leu
905 910 915
caa gaa aat cta aaa agt atg gag gaa atc caa ggc ctt aca gat ctc 2836
Gln Glu Asn Leu Lys Ser Met Glu Glu Ile Gln Gly Leu Thr Asp Leu
920 925 930 935
caa ctt cag gaa gct gat gaa gag aag gag aga att ctg gcc caa ctc 2884
Gln Leu Gln Glu Ala Asp Glu Glu Lys Glu Arg Ile Leu Ala Gln Leu
940 945 950
cga gag tta gag aaa aag aag aaa ctt gaa gat gcc aaa tct cag gag 2932
Arg Glu Leu Glu Lys Lys Lys Lys Leu Glu Asp Ala Lys Ser Gln Glu
955 960 965
caa gtt ttt ggt tta gat aaa gaa ctg aag aaa cta aag aaa gcc gtg 2980
Gln Val Phe Gly Leu Asp Lys Glu Leu Lys Lys Leu Lys Lys Ala Val
970 975 980
gcc acc tct gat aag cta gcc aca gct gag ctc acc att gcc aaa gac 3028
Ala Thr Ser Asp Lys Leu Ala Thr Ala Glu Leu Thr Ile Ala Lys Asp
985 990 995
cag ctg aag tcc ctt cat gga act gtt atg aaa att aac cag gag 3073
Gln Leu Lys Ser Leu His Gly Thr Val Met Lys Ile Asn Gln Glu
1000 1005 1010
cga gca gag gag ttg cag gaa gca gag agg ttc agc aga aag gca 3118
Arg Ala Glu Glu Leu Gln Glu Ala Glu Arg Phe Ser Arg Lys Ala
1015 1020 1025
gca caa gca gcc aga gat ctc acc cga gca gaa gct gag atc gaa 3163
Ala Gln Ala Ala Arg Asp Leu Thr Arg Ala Glu Ala Glu Ile Glu
1030 1035 1040
ctc ctg cag aat ctc ctc agg cag aag ggg gag cag ttt cga ctt 3208
Leu Leu Gln Asn Leu Leu Arg Gln Lys Gly Glu Gln Phe Arg Leu
1045 1050 1055
gag atg gag aaa aca ggt gta ggt act gga gca aac tca cag gtc 3253
Glu Met Glu Lys Thr Gly Val Gly Thr Gly Ala Asn Ser Gln Val
1060 1065 1070
cta gaa att gag aaa ctg aat gag aca atg gaa cga caa agg aca 3298
Leu Glu Ile Glu Lys Leu Asn Glu Thr Met Glu Arg Gln Arg Thr
1075 1080 1085
gag att gca agg ctg cag aat gta cta gac ctc act gga agt gac 3343
Glu Ile Ala Arg Leu Gln Asn Val Leu Asp Leu Thr Gly Ser Asp
1090 1095 1100
aac aaa gga ggc ttt gaa aat gtt tta gaa gaa att gct gaa ctt 3388
Asn Lys Gly Gly Phe Glu Asn Val Leu Glu Glu Ile Ala Glu Leu
1105 1110 1115
cga cgt gaa gtt tct tat cag aat gat tac ata agc agc atg gca 3433
Arg Arg Glu Val Ser Tyr Gln Asn Asp Tyr Ile Ser Ser Met Ala
1120 1125 1130
gat cct ttc aaa aga cga ggc tat tgg tac ttt atg cca cca cca 3478
Asp Pro Phe Lys Arg Arg Gly Tyr Trp Tyr Phe Met Pro Pro Pro
1135 1140 1145
cca tca tca aaa gtt tcc agc cat agt tcc cag gcc acc aag gac 3523
Pro Ser Ser Lys Val Ser Ser His Ser Ser Gln Ala Thr Lys Asp
1150 1155 1160
tct ggt gtt ggc ctt aag tac tca gcc tca act cct gtt aga aaa 3568
Ser Gly Val Gly Leu Lys Tyr Ser Ala Ser Thr Pro Val Arg Lys
1165 1170 1175
cca cgc cct ggg cag cag gat ggg aag gaa ggc agt caa cct ccc 3613
Pro Arg Pro Gly Gln Gln Asp Gly Lys Glu Gly Ser Gln Pro Pro
1180 1185 1190
cct gcc tca gga tac tgg gtt tat tct ccc atc agg agt ggg tta 3658
Pro Ala Ser Gly Tyr Trp Val Tyr Ser Pro Ile Arg Ser Gly Leu
1195 1200 1205
cat aaa ctg ttt cca agt aga gat gca gac agt gga gga gat agt 3703
His Lys Leu Phe Pro Ser Arg Asp Ala Asp Ser Gly Gly Asp Ser
1210 1215 1220
cag gaa gag agt gag ctg gat gac caa gaa gaa ccc cca ttt gtg 3748
Gln Glu Glu Ser Glu Leu Asp Asp Gln Glu Glu Pro Pro Phe Val
1225 1230 1235
cct cct cct gga tac atg atg tat act gtg ctt cct gat ggt tct 3793
Pro Pro Pro Gly Tyr Met Met Tyr Thr Val Leu Pro Asp Gly Ser
1240 1245 1250
cct gta ccc cag ggc atg gcc ctg tat gca cca cct cct ccc ttg 3838
Pro Val Pro Gln Gly Met Ala Leu Tyr Ala Pro Pro Pro Pro Leu
1255 1260 1265
cca aac aat agc cga cct ctc acc cct ggc act gtt gtt tat ggc 3883
Pro Asn Asn Ser Arg Pro Leu Thr Pro Gly Thr Val Val Tyr Gly
1270 1275 1280
cca cct cct gct ggg gcc ccc atg gtg tat ggg cct cca ccc ccc 3928
Pro Pro Pro Ala Gly Ala Pro Met Val Tyr Gly Pro Pro Pro Pro
1285 1290 1295
aac ttc tcc atc ccc ttc atc cct atg ggt gtg ctg cat tgc aac 3973
Asn Phe Ser Ile Pro Phe Ile Pro Met Gly Val Leu His Cys Asn
1300 1305 1310
gtc cct gaa cac cat aac tta gag aat gaa gtt tct aga tta gaa 4018
Val Pro Glu His His Asn Leu Glu Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu
1315 1320 1325
gac ata atg cag cat tta aaa tca aag aag cgg gaa gaa agg tgg 4063
Asp Ile Met Gln His Leu Lys Ser Lys Lys Arg Glu Glu Arg Trp
1330 1335 1340
atg aga gca tcc aag cgg cag tcg gag aaa gaa atg gaa gaa ctg 4108
Met Arg Ala Ser Lys Arg Gln Ser Glu Lys Glu Met Glu Glu Leu
1345 1350 1355
cat cat aat att gat gat ctt ttg caa gag aag aaa agc tta gag 4153
His His Asn Ile Asp Asp Leu Leu Gln Glu Lys Lys Ser Leu Glu
1360 1365 1370
tgt gaa gta gaa gaa tta cat aga act gtc cag aaa cgt caa cag 4198
Cys Glu Val Glu Glu Leu His Arg Thr Val Gln Lys Arg Gln Gln
1375 1380 1385
caa aag gac ttc att gat gga aat gtt gag agt ctt atg act gaa 4243
Gln Lys Asp Phe Ile Asp Gly Asn Val Glu Ser Leu Met Thr Glu
1390 1395 1400
cta gaa ata gaa aaa tca ctc aaa cat cat gaa gat att gta gat 4288
Leu Glu Ile Glu Lys Ser Leu Lys His His Glu Asp Ile Val Asp
1405 1410 1415
gaa att gag tgc att gag aag act ctt ctg aaa cgt cgc tca gag 4333
Glu Ile Glu Cys Ile Glu Lys Thr Leu Leu Lys Arg Arg Ser Glu
1420 1425 1430
ctc agg gaa gct gac cga ctc ctg gca gag gct gag agt gaa ctt 4378
Leu Arg Glu Ala Asp Arg Leu Leu Ala Glu Ala Glu Ser Glu Leu
1435 1440 1445
tca tgc act aaa gaa aag aca aaa aat gct gtt gaa aag ttc act 4423
Ser Cys Thr Lys Glu Lys Thr Lys Asn Ala Val Glu Lys Phe Thr
1450 1455 1460
gat gcc aag aga agt tta ttg caa act gag tca gat gct gag gaa 4468
Asp Ala Lys Arg Ser Leu Leu Gln Thr Glu Ser Asp Ala Glu Glu
1465 1470 1475
tta gaa agg aga gct cag gaa act gct gtt aac ctc gtc aaa gct 4513
Leu Glu Arg Arg Ala Gln Glu Thr Ala Val Asn Leu Val Lys Ala
1480 1485 1490
gat cag cag cta aga tcg ctc cag gct gat gca aag gat ttg gag 4558
Asp Gln Gln Leu Arg Ser Leu Gln Ala Asp Ala Lys Asp Leu Glu
1495 1500 1505
cag cac aaa atc aag caa gaa gaa atc ttg aaa gaa ata aac aaa 4603
Gln His Lys Ile Lys Gln Glu Glu Ile Leu Lys Glu Ile Asn Lys
1510 1515 1520
att gta gca gca aaa gac tca gac ttc caa tgt tta agc aag aag 4648
Ile Val Ala Ala Lys Asp Ser Asp Phe Gln Cys Leu Ser Lys Lys
1525 1530 1535
aag gaa aaa ctg aca gaa gag ctt cag aaa cta cag aaa gac ata 4693
Lys Glu Lys Leu Thr Glu Glu Leu Gln Lys Leu Gln Lys Asp Ile
1540 1545 1550
gag atg gca gaa cgc aat gag gat cac cac ctg cag gtc ctt aaa 4738
Glu Met Ala Glu Arg Asn Glu Asp His His Leu Gln Val Leu Lys
1555 1560 1565
gaa tct gag gtg ctt ctt cag gcc aaa aga gcc gag ctg gaa aag 4783
Glu Ser Glu Val Leu Leu Gln Ala Lys Arg Ala Glu Leu Glu Lys
1570 1575 1580
ctg aaa agc cag gtg aca agt cag cag cag gag atg gct gtc ttg 4828
Leu Lys Ser Gln Val Thr Ser Gln Gln Gln Glu Met Ala Val Leu
1585 1590 1595
gac agg cag tta ggg cat aaa aag gag gag ctg cat cta ctc caa 4873
Asp Arg Gln Leu Gly His Lys Lys Glu Glu Leu His Leu Leu Gln
1600 1605 1610
gga agc atg gtc cag gca aaa gct gac ctc cag gaa gct ctg aga 4918
Gly Ser Met Val Gln Ala Lys Ala Asp Leu Gln Glu Ala Leu Arg
1615 1620 1625
ctg gga gag act gaa gta act gag aag tgc aat cac att agg gaa 4963
Leu Gly Glu Thr Glu Val Thr Glu Lys Cys Asn His Ile Arg Glu
1630 1635 1640
gta aaa tct ctt ctg gaa gaa ctg agt ttt cag aaa gga gaa cta 5008
Val Lys Ser Leu Leu Glu Glu Leu Ser Phe Gln Lys Gly Glu Leu
1645 1650 1655
aat gtt cag att agt gaa aga aaa act caa ctt aca ctt ata aag 5053
Asn Val Gln Ile Ser Glu Arg Lys Thr Gln Leu Thr Leu Ile Lys
1660 1665 1670
cag gaa att gaa aaa gag gaa gaa aat ctt cag gtt gtt tta agg 5098
Gln Glu Ile Glu Lys Glu Glu Glu Asn Leu Gln Val Val Leu Arg
1675 1680 1685
cag atg tct aaa cat aaa acc gaa cta aag aat att ctg gac atg 5143
Gln Met Ser Lys His Lys Thr Glu Leu Lys Asn Ile Leu Asp Met
1690 1695 1700
ttg caa ctt gaa aac cat gag cta caa ggt ttg aag cta caa cat 5188
Leu Gln Leu Glu Asn His Glu Leu Gln Gly Leu Lys Leu Gln His
1705 1710 1715
gac caa agg gta tct gaa tta gag aag act cag gtg gca gtg cta 5233
Asp Gln Arg Val Ser Glu Leu Glu Lys Thr Gln Val Ala Val Leu
1720 1725 1730
gag gag aaa ctg gag tta gag aat ttg cag cag ata tcc cag cag 5278
Glu Glu Lys Leu Glu Leu Glu Asn Leu Gln Gln Ile Ser Gln Gln
1735 1740 1745
cag aaa ggg gaa ata gag tgg cag aag cag ctc ctt gag agg gat 5323
Gln Lys Gly Glu Ile Glu Trp Gln Lys Gln Leu Leu Glu Arg Asp
1750 1755 1760
aaa cga gaa ata gaa cga atg act gct gag tcc cga gct tta caa 5368
Lys Arg Glu Ile Glu Arg Met Thr Ala Glu Ser Arg Ala Leu Gln
1765 1770 1775
tcg tgt gtt gag tgt ttg agc aaa gaa aag gaa gat ctc caa gag 5413
Ser Cys Val Glu Cys Leu Ser Lys Glu Lys Glu Asp Leu Gln Glu
1780 1785 1790
aaa tgt gac att tgg gaa aaa aag ttg gca caa acc aaa agg gtt 5458
Lys Cys Asp Ile Trp Glu Lys Lys Leu Ala Gln Thr Lys Arg Val
1795 1800 1805
tta gca gca gca gaa gaa aat agc aaa atg gag caa tca aac tta 5503
Leu Ala Ala Ala Glu Glu Asn Ser Lys Met Glu Gln Ser Asn Leu
1810 1815 1820
gaa aag ttg gaa ttg aat gtc aga aaa ctg cag cag gaa cta gac 5548
Glu Lys Leu Glu Leu Asn Val Arg Lys Leu Gln Gln Glu Leu Asp
1825 1830 1835
caa cta aac aga gac aag ttg tca ctg cat aac gac att tca gca 5593
Gln Leu Asn Arg Asp Lys Leu Ser Leu His Asn Asp Ile Ser Ala
1840 1845 1850
atg caa cag cag ctc caa gaa aaa cga gaa gca gta aac tca ctg 5638
Met Gln Gln Gln Leu Gln Glu Lys Arg Glu Ala Val Asn Ser Leu
1855 1860 1865
cag gag gaa cta gct aat gtc caa gac cat ttg aac cta gca aaa 5683
Gln Glu Glu Leu Ala Asn Val Gln Asp His Leu Asn Leu Ala Lys
1870 1875 1880
cag gac ctg ctt cac acc acc aag cat cag gat gtg ttg ctc agt 5728
Gln Asp Leu Leu His Thr Thr Lys His Gln Asp Val Leu Leu Ser
1885 1890 1895
gag cag acc cga ctc cag aag gac atc agt gaa tgg gca aat agg 5773
Glu Gln Thr Arg Leu Gln Lys Asp Ile Ser Glu Trp Ala Asn Arg
1900 1905 1910
ttt gaa gac tgt cag aaa gaa gag gag aca aaa caa caa caa ctt 5818
Phe Glu Asp Cys Gln Lys Glu Glu Glu Thr Lys Gln Gln Gln Leu
1915 1920 1925
caa gtg ctt cag aat gag att gaa gaa aac aag ctc aaa cta gtc 5863
Gln Val Leu Gln Asn Glu Ile Glu Glu Asn Lys Leu Lys Leu Val
1930 1935 1940
caa caa gaa atg atg ttt cag aga ctc cag aaa gag aga gaa agt 5908
Gln Gln Glu Met Met Phe Gln Arg Leu Gln Lys Glu Arg Glu Ser
1945 1950 1955
gaa gaa agc aaa tta gaa acc agt aaa gtg aca ctg aag gag caa 5953
Glu Glu Ser Lys Leu Glu Thr Ser Lys Val Thr Leu Lys Glu Gln
1960 1965 1970
cag cac cag ctg gaa aag gaa tta aca gac cag aaa agc aaa ctg 5998
Gln His Gln Leu Glu Lys Glu Leu Thr Asp Gln Lys Ser Lys Leu
1975 1980 1985
gac caa gtg ctc tca aag gtg ctg gca gct gaa gag cgt gtt agg 6043
Asp Gln Val Leu Ser Lys Val Leu Ala Ala Glu Glu Arg Val Arg
1990 1995 2000
act ctg cag gaa gag gag agg tgg tgt gag agc ctg gag aag aca 6088
Thr Leu Gln Glu Glu Glu Arg Trp Cys Glu Ser Leu Glu Lys Thr
2005 2010 2015
ctc tcc caa act aaa cgg cag ctt tca gaa agg gag cag caa ttg 6133
Leu Ser Gln Thr Lys Arg Gln Leu Ser Glu Arg Glu Gln Gln Leu
2020 2025 2030
gtg gag aaa tca ggt gag ctg ttg gcc ctc cag aaa gag gca gat 6178
Val Glu Lys Ser Gly Glu Leu Leu Ala Leu Gln Lys Glu Ala Asp
2035 2040 2045
tct atg agg gca gac ttc agc ctt ctg cgg aac cag ttc ttg aca 6223
Ser Met Arg Ala Asp Phe Ser Leu Leu Arg Asn Gln Phe Leu Thr
2050 2055 2060
gaa aga aag aaa gct gag aag cag gtg gcc agc ctg aag gaa gca 6268
Glu Arg Lys Lys Ala Glu Lys Gln Val Ala Ser Leu Lys Glu Ala
2065 2070 2075
ctt aag atc cag cgg agc cag ctg gag aaa aac ctt ctt gag caa 6313
Leu Lys Ile Gln Arg Ser Gln Leu Glu Lys Asn Leu Leu Glu Gln
2080 2085 2090
aaa cag gag aac agc tgc ata caa aag gaa atg gca aca att gaa 6358
Lys Gln Glu Asn Ser Cys Ile Gln Lys Glu Met Ala Thr Ile Glu
2095 2100 2105
ctg gta gcc cag gac aac cat gag cgg gcc agg cgc ctg atg aag 6403
Leu Val Ala Gln Asp Asn His Glu Arg Ala Arg Arg Leu Met Lys
2110 2115 2120
gag ctc aac cag atg cag tat gag tac acg gag ctc aag aaa cag 6448
Glu Leu Asn Gln Met Gln Tyr Glu Tyr Thr Glu Leu Lys Lys Gln
2125 2130 2135
atg gca aac caa aaa gat ttg gag aga aga caa atg gaa atc agt 6493
Met Ala Asn Gln Lys Asp Leu Glu Arg Arg Gln Met Glu Ile Ser
2140 2145 2150
gat gca atg agg aca ctt aaa tct gag gtg aag gat gaa atc aga 6538
Asp Ala Met Arg Thr Leu Lys Ser Glu Val Lys Asp Glu Ile Arg
2155 2160 2165
acc agc ttg aag aat ctt aat cag ttt ctt cca gaa cta cca gca 6583
Thr Ser Leu Lys Asn Leu Asn Gln Phe Leu Pro Glu Leu Pro Ala
2170 2175 2180
gat cta gaa gct att ttg gaa aga aac gaa aac cta gaa gga gaa 6628
Asp Leu Glu Ala Ile Leu Glu Arg Asn Glu Asn Leu Glu Gly Glu
2185 2190 2195
ttg gaa agc ttg aaa gag aac ctt cca ttt acc atg aat gag gga 6673
Leu Glu Ser Leu Lys Glu Asn Leu Pro Phe Thr Met Asn Glu Gly
2200 2205 2210
cct ttt gaa gaa aaa ctg aac ttt tcc caa gtt cac ata atg gat 6718
Pro Phe Glu Glu Lys Leu Asn Phe Ser Gln Val His Ile Met Asp
2215 2220 2225
gaa cac tgg cgt gga gaa gca ctc cgg gag aaa ctg cgt cac cgg 6763
Glu His Trp Arg Gly Glu Ala Leu Arg Glu Lys Leu Arg His Arg
2230 2235 2240
gaa gac cga ctc aag gcc caa ctc cga cac tgt atg tcc aag caa 6808
Glu Asp Arg Leu Lys Ala Gln Leu Arg His Cys Met Ser Lys Gln
2245 2250 2255
gca gaa gta tta att aaa gga aag cgg cag aca gag ggc act tta 6853
Ala Glu Val Leu Ile Lys Gly Lys Arg Gln Thr Glu Gly Thr Leu
2260 2265 2270
cac agt ttg agg aga caa gta gat gct tta ggg gaa ttg gtc acc 6898
His Ser Leu Arg Arg Gln Val Asp Ala Leu Gly Glu Leu Val Thr
2275 2280 2285
agc acc tct gca gat tca gcg tca tca ccc agt ctg tct cag ctg 6943
Ser Thr Ser Ala Asp Ser Ala Ser Ser Pro Ser Leu Ser Gln Leu
2290 2295 2300
gag tct tcc ctc aca gag gac tct caa ctt gga caa aat cag gaa 6988
Glu Ser Ser Leu Thr Glu Asp Ser Gln Leu Gly Gln Asn Gln Glu
2305 2310 2315
aag aat gcc tca gcc aga tga ggaatactgt cttgtgtaaa tatattcaag 7039
Lys Asn Ala Ser Ala Arg
2320 2325
gaaaacacct ccactacctc actgacttca taattggaat gtcacatggt ttttttaatc 7099
aagatgcagt gaactgagat tctgaaactc cactgtagtt tactttgcct gtaccattaa 7159
tgccaatgtt tttataaatc acttgtacat agtacatatg ggaatagttg catatgggaa 7219
tttaaaccaa catgtggctg agcctttttt tttttaatct tcgtaacatg tttaaaaaaa 7279
aacagtgatt ttaactgcat atttgaacct acaaactggt aaatcttatt aacaaaaaga 7339
atgtacttaa ggccctcttt atttatagtg tcgagttatt tttgaatttt gcttaaaatc 7399
tatttttcat atgaaaataa aagataacaa tc 7431
<210> 30
<211> 2325
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Lys Lys Gly Ser Gln Gln Lys Ile Phe Ser Lys Ala Lys Ile Pro
1 5 10 15
Ser Ser Ser His Ser Pro Ile Pro Ser Ser Met Ser Asn Met Arg Ser
20 25 30
Arg Ser Leu Ser Pro Leu Ile Gly Ser Glu Thr Leu Pro Phe His Ser
35 40 45
Gly Gly Gln Trp Cys Glu Gln Val Glu Ile Ala Asp Glu Asn Asn Met
50 55 60
Leu Leu Asp Tyr Gln Asp His Lys Gly Ala Asp Ser His Ala Gly Val
65 70 75 80
Arg Tyr Ile Thr Glu Ala Leu Ile Lys Lys Leu Thr Lys Gln Asp Asn
85 90 95
Leu Ala Leu Ile Lys Ser Leu Asn Leu Ser Leu Ser Lys Asp Gly Gly
100 105 110
Lys Lys Phe Lys Tyr Ile Glu Asn Leu Glu Lys Cys Val Lys Leu Glu
115 120 125
Val Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Leu Ile Gly Lys Ile Glu Lys Leu Asp
130 135 140
Lys Leu Leu Lys Leu Arg Glu Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Ile Ser
145 150 155 160
Lys Ile Glu Gly Ile Glu Asn Met Cys Asn Leu Gln Lys Leu Asn Leu
165 170 175
Ala Gly Asn Glu Ile Glu His Ile Pro Val Trp Leu Gly Lys Lys Leu
180 185 190
Lys Ser Leu Arg Val Leu Asn Leu Lys Gly Asn Lys Ile Ser Ser Leu
195 200 205
Gln Asp Ile Ser Lys Leu Lys Pro Leu Gln Asp Leu Ile Ser Leu Ile
210 215 220
Leu Val Glu Asn Pro Val Val Thr Leu Pro His Tyr Leu Gln Phe Thr
225 230 235 240
Ile Phe His Leu Arg Ser Leu Glu Ser Leu Glu Gly Gln Pro Val Thr
245 250 255
Thr Gln Asp Arg Gln Glu Ala Phe Glu Arg Phe Ser Leu Glu Glu Val
260 265 270
Glu Arg Leu Glu Arg Asp Leu Glu Lys Lys Met Ile Glu Thr Glu Glu
275 280 285
Leu Lys Ser Lys Gln Thr Arg Phe Leu Glu Glu Ile Lys Asn Gln Asp
290 295 300
Lys Leu Asn Lys Ser Leu Lys Glu Glu Ala Met Leu Gln Lys Gln Ser
305 310 315 320
Cys Glu Glu Leu Lys Ser Asp Leu Asn Thr Lys Asn Glu Leu Leu Lys
325 330 335
Gln Lys Thr Ile Glu Leu Thr Arg Ala Cys Gln Lys Gln Tyr Glu Leu
340 345 350
Glu Gln Glu Leu Ala Phe Tyr Lys Ile Asp Ala Lys Phe Glu Pro Leu
355 360 365
Asn Tyr Tyr Pro Ser Glu Tyr Ala Glu Ile Asp Lys Ala Pro Asp Glu
370 375 380
Ser Pro Tyr Ile Gly Lys Ser Arg Tyr Lys Arg Asn Met Phe Ala Thr
385 390 395 400
Glu Ser Tyr Ile Ile Asp Ser Ala Gln Ala Val Gln Ile Lys Lys Met
405 410 415
Glu Pro Asp Glu Gln Leu Arg Asn Asp His Met Asn Leu Arg Gly His
420 425 430
Thr Pro Leu Asp Thr Gln Leu Glu Asp Lys Glu Lys Lys Ile Ser Ala
435 440 445
Ala Gln Thr Arg Leu Ser Glu Leu His Asp Glu Ile Glu Lys Ala Glu
450 455 460
Gln Gln Ile Leu Arg Ala Thr Glu Glu Phe Lys Gln Leu Glu Glu Ala
465 470 475 480
Ile Gln Leu Lys Lys Ile Ser Glu Ala Gly Lys Asp Leu Leu Tyr Lys
485 490 495
Gln Leu Ser Gly Arg Leu Gln Leu Val Asn Lys Leu Arg Gln Glu Ala
500 505 510
Leu Asp Leu Glu Leu Gln Met Glu Lys Gln Lys Gln Glu Ile Ala Gly
515 520 525
Lys Gln Lys Glu Ile Lys Asp Leu Gln Ile Ala Ile Asp Ser Leu Asp
530 535 540
Ser Lys Asp Pro Lys His Ser His Met Lys Ala Gln Lys Ser Gly Lys
545 550 555 560
Glu Gln Gln Leu Asp Ile Met Asn Lys Gln Tyr Gln Gln Leu Glu Ser
565 570 575
Arg Leu Asp Glu Ile Leu Ser Arg Ile Ala Lys Glu Thr Glu Glu Ile
580 585 590
Lys Asp Leu Glu Glu Gln Leu Thr Glu Gly Gln Ile Ala Ala Asn Glu
595 600 605
Ala Leu Lys Lys Asp Leu Glu Gly Val Ile Ser Gly Leu Gln Glu Tyr
610 615 620
Leu Gly Thr Ile Lys Gly Gln Ala Thr Gln Ala Gln Asn Glu Cys Arg
625 630 635 640
Lys Leu Arg Asp Glu Lys Glu Thr Leu Leu Gln Arg Leu Thr Glu Val
645 650 655
Glu Gln Glu Arg Asp Gln Leu Glu Ile Val Ala Met Asp Ala Glu Asn
660 665 670
Met Arg Lys Glu Leu Ala Glu Leu Glu Ser Ala Leu Gln Glu Gln His
675 680 685
Glu Val Asn Ala Ser Leu Gln Gln Thr Gln Gly Asp Leu Ser Ala Tyr
690 695 700
Glu Ala Glu Leu Glu Ala Arg Leu Asn Leu Arg Asp Ala Glu Ala Asn
705 710 715 720
Gln Leu Lys Glu Glu Leu Glu Lys Val Thr Arg Leu Thr Gln Leu Glu
725 730 735
Gln Ser Ala Leu Gln Ala Glu Leu Glu Lys Glu Arg Gln Ala Leu Lys
740 745 750
Asn Ala Leu Gly Lys Ala Gln Phe Ser Glu Glu Lys Glu Gln Glu Asn
755 760 765
Ser Glu Leu His Ala Lys Leu Lys His Leu Gln Asp Asp Asn Asn Leu
770 775 780
Leu Lys Gln Gln Leu Lys Asp Phe Gln Asn His Leu Asn His Val Val
785 790 795 800
Asp Gly Leu Val Arg Pro Glu Glu Val Ala Ala Arg Val Asp Glu Leu
805 810 815
Arg Arg Lys Leu Lys Leu Gly Thr Gly Glu Met Asn Ile His Ser Pro
820 825 830
Ser Asp Val Leu Gly Lys Ser Leu Ala Asp Leu Gln Lys Gln Phe Ser
835 840 845
Glu Ile Leu Ala Arg Ser Lys Trp Glu Arg Asp Glu Ala Gln Val Arg
850 855 860
Glu Arg Lys Leu Gln Glu Glu Met Ala Leu Gln Gln Glu Lys Leu Ala
865 870 875 880
Thr Gly Gln Glu Glu Phe Arg Gln Ala Cys Glu Arg Ala Leu Glu Ala
885 890 895
Arg Met Asn Phe Asp Lys Arg Gln His Glu Ala Arg Ile Gln Gln Met
900 905 910
Glu Asn Glu Ile His Tyr Leu Gln Glu Asn Leu Lys Ser Met Glu Glu
915 920 925
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930 935 940
Glu Arg Ile Leu Ala Gln Leu Arg Glu Leu Glu Lys Lys Lys Lys Leu
945 950 955 960
Glu Asp Ala Lys Ser Gln Glu Gln Val Phe Gly Leu Asp Lys Glu Leu
965 970 975
Lys Lys Leu Lys Lys Ala Val Ala Thr Ser Asp Lys Leu Ala Thr Ala
980 985 990
Glu Leu Thr Ile Ala Lys Asp Gln Leu Lys Ser Leu His Gly Thr Val
995 1000 1005
Met Lys Ile Asn Gln Glu Arg Ala Glu Glu Leu Gln Glu Ala Glu
1010 1015 1020
Arg Phe Ser Arg Lys Ala Ala Gln Ala Ala Arg Asp Leu Thr Arg
1025 1030 1035
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1040 1045 1050
Gly Glu Gln Phe Arg Leu Glu Met Glu Lys Thr Gly Val Gly Thr
1055 1060 1065
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1070 1075 1080
Met Glu Arg Gln Arg Thr Glu Ile Ala Arg Leu Gln Asn Val Leu
1085 1090 1095
Asp Leu Thr Gly Ser Asp Asn Lys Gly Gly Phe Glu Asn Val Leu
1100 1105 1110
Glu Glu Ile Ala Glu Leu Arg Arg Glu Val Ser Tyr Gln Asn Asp
1115 1120 1125
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1130 1135 1140
Tyr Phe Met Pro Pro Pro Pro Ser Ser Lys Val Ser Ser His Ser
1145 1150 1155
Ser Gln Ala Thr Lys Asp Ser Gly Val Gly Leu Lys Tyr Ser Ala
1160 1165 1170
Ser Thr Pro Val Arg Lys Pro Arg Pro Gly Gln Gln Asp Gly Lys
1175 1180 1185
Glu Gly Ser Gln Pro Pro Pro Ala Ser Gly Tyr Trp Val Tyr Ser
1190 1195 1200
Pro Ile Arg Ser Gly Leu His Lys Leu Phe Pro Ser Arg Asp Ala
1205 1210 1215
Asp Ser Gly Gly Asp Ser Gln Glu Glu Ser Glu Leu Asp Asp Gln
1220 1225 1230
Glu Glu Pro Pro Phe Val Pro Pro Pro Gly Tyr Met Met Tyr Thr
1235 1240 1245
Val Leu Pro Asp Gly Ser Pro Val Pro Gln Gly Met Ala Leu Tyr
1250 1255 1260
Ala Pro Pro Pro Pro Leu Pro Asn Asn Ser Arg Pro Leu Thr Pro
1265 1270 1275
Gly Thr Val Val Tyr Gly Pro Pro Pro Ala Gly Ala Pro Met Val
1280 1285 1290
Tyr Gly Pro Pro Pro Pro Asn Phe Ser Ile Pro Phe Ile Pro Met
1295 1300 1305
Gly Val Leu His Cys Asn Val Pro Glu His His Asn Leu Glu Asn
1310 1315 1320
Glu Val Ser Arg Leu Glu Asp Ile Met Gln His Leu Lys Ser Lys
1325 1330 1335
Lys Arg Glu Glu Arg Trp Met Arg Ala Ser Lys Arg Gln Ser Glu
1340 1345 1350
Lys Glu Met Glu Glu Leu His His Asn Ile Asp Asp Leu Leu Gln
1355 1360 1365
Glu Lys Lys Ser Leu Glu Cys Glu Val Glu Glu Leu His Arg Thr
1370 1375 1380
Val Gln Lys Arg Gln Gln Gln Lys Asp Phe Ile Asp Gly Asn Val
1385 1390 1395
Glu Ser Leu Met Thr Glu Leu Glu Ile Glu Lys Ser Leu Lys His
1400 1405 1410
His Glu Asp Ile Val Asp Glu Ile Glu Cys Ile Glu Lys Thr Leu
1415 1420 1425
Leu Lys Arg Arg Ser Glu Leu Arg Glu Ala Asp Arg Leu Leu Ala
1430 1435 1440
Glu Ala Glu Ser Glu Leu Ser Cys Thr Lys Glu Lys Thr Lys Asn
1445 1450 1455
Ala Val Glu Lys Phe Thr Asp Ala Lys Arg Ser Leu Leu Gln Thr
1460 1465 1470
Glu Ser Asp Ala Glu Glu Leu Glu Arg Arg Ala Gln Glu Thr Ala
1475 1480 1485
Val Asn Leu Val Lys Ala Asp Gln Gln Leu Arg Ser Leu Gln Ala
1490 1495 1500
Asp Ala Lys Asp Leu Glu Gln His Lys Ile Lys Gln Glu Glu Ile
1505 1510 1515
Leu Lys Glu Ile Asn Lys Ile Val Ala Ala Lys Asp Ser Asp Phe
1520 1525 1530
Gln Cys Leu Ser Lys Lys Lys Glu Lys Leu Thr Glu Glu Leu Gln
1535 1540 1545
Lys Leu Gln Lys Asp Ile Glu Met Ala Glu Arg Asn Glu Asp His
1550 1555 1560
His Leu Gln Val Leu Lys Glu Ser Glu Val Leu Leu Gln Ala Lys
1565 1570 1575
Arg Ala Glu Leu Glu Lys Leu Lys Ser Gln Val Thr Ser Gln Gln
1580 1585 1590
Gln Glu Met Ala Val Leu Asp Arg Gln Leu Gly His Lys Lys Glu
1595 1600 1605
Glu Leu His Leu Leu Gln Gly Ser Met Val Gln Ala Lys Ala Asp
1610 1615 1620
Leu Gln Glu Ala Leu Arg Leu Gly Glu Thr Glu Val Thr Glu Lys
1625 1630 1635
Cys Asn His Ile Arg Glu Val Lys Ser Leu Leu Glu Glu Leu Ser
1640 1645 1650
Phe Gln Lys Gly Glu Leu Asn Val Gln Ile Ser Glu Arg Lys Thr
1655 1660 1665
Gln Leu Thr Leu Ile Lys Gln Glu Ile Glu Lys Glu Glu Glu Asn
1670 1675 1680
Leu Gln Val Val Leu Arg Gln Met Ser Lys His Lys Thr Glu Leu
1685 1690 1695
Lys Asn Ile Leu Asp Met Leu Gln Leu Glu Asn His Glu Leu Gln
1700 1705 1710
Gly Leu Lys Leu Gln His Asp Gln Arg Val Ser Glu Leu Glu Lys
1715 1720 1725
Thr Gln Val Ala Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Leu Glu Asn Leu
1730 1735 1740
Gln Gln Ile Ser Gln Gln Gln Lys Gly Glu Ile Glu Trp Gln Lys
1745 1750 1755
Gln Leu Leu Glu Arg Asp Lys Arg Glu Ile Glu Arg Met Thr Ala
1760 1765 1770
Glu Ser Arg Ala Leu Gln Ser Cys Val Glu Cys Leu Ser Lys Glu
1775 1780 1785
Lys Glu Asp Leu Gln Glu Lys Cys Asp Ile Trp Glu Lys Lys Leu
1790 1795 1800
Ala Gln Thr Lys Arg Val Leu Ala Ala Ala Glu Glu Asn Ser Lys
1805 1810 1815
Met Glu Gln Ser Asn Leu Glu Lys Leu Glu Leu Asn Val Arg Lys
1820 1825 1830
Leu Gln Gln Glu Leu Asp Gln Leu Asn Arg Asp Lys Leu Ser Leu
1835 1840 1845
His Asn Asp Ile Ser Ala Met Gln Gln Gln Leu Gln Glu Lys Arg
1850 1855 1860
Glu Ala Val Asn Ser Leu Gln Glu Glu Leu Ala Asn Val Gln Asp
1865 1870 1875
His Leu Asn Leu Ala Lys Gln Asp Leu Leu His Thr Thr Lys His
1880 1885 1890
Gln Asp Val Leu Leu Ser Glu Gln Thr Arg Leu Gln Lys Asp Ile
1895 1900 1905
Ser Glu Trp Ala Asn Arg Phe Glu Asp Cys Gln Lys Glu Glu Glu
1910 1915 1920
Thr Lys Gln Gln Gln Leu Gln Val Leu Gln Asn Glu Ile Glu Glu
1925 1930 1935
Asn Lys Leu Lys Leu Val Gln Gln Glu Met Met Phe Gln Arg Leu
1940 1945 1950
Gln Lys Glu Arg Glu Ser Glu Glu Ser Lys Leu Glu Thr Ser Lys
1955 1960 1965
Val Thr Leu Lys Glu Gln Gln His Gln Leu Glu Lys Glu Leu Thr
1970 1975 1980
Asp Gln Lys Ser Lys Leu Asp Gln Val Leu Ser Lys Val Leu Ala
1985 1990 1995
Ala Glu Glu Arg Val Arg Thr Leu Gln Glu Glu Glu Arg Trp Cys
2000 2005 2010
Glu Ser Leu Glu Lys Thr Leu Ser Gln Thr Lys Arg Gln Leu Ser
2015 2020 2025
Glu Arg Glu Gln Gln Leu Val Glu Lys Ser Gly Glu Leu Leu Ala
2030 2035 2040
Leu Gln Lys Glu Ala Asp Ser Met Arg Ala Asp Phe Ser Leu Leu
2045 2050 2055
Arg Asn Gln Phe Leu Thr Glu Arg Lys Lys Ala Glu Lys Gln Val
2060 2065 2070
Ala Ser Leu Lys Glu Ala Leu Lys Ile Gln Arg Ser Gln Leu Glu
2075 2080 2085
Lys Asn Leu Leu Glu Gln Lys Gln Glu Asn Ser Cys Ile Gln Lys
2090 2095 2100
Glu Met Ala Thr Ile Glu Leu Val Ala Gln Asp Asn His Glu Arg
2105 2110 2115
Ala Arg Arg Leu Met Lys Glu Leu Asn Gln Met Gln Tyr Glu Tyr
2120 2125 2130
Thr Glu Leu Lys Lys Gln Met Ala Asn Gln Lys Asp Leu Glu Arg
2135 2140 2145
Arg Gln Met Glu Ile Ser Asp Ala Met Arg Thr Leu Lys Ser Glu
2150 2155 2160
Val Lys Asp Glu Ile Arg Thr Ser Leu Lys Asn Leu Asn Gln Phe
2165 2170 2175
Leu Pro Glu Leu Pro Ala Asp Leu Glu Ala Ile Leu Glu Arg Asn
2180 2185 2190
Glu Asn Leu Glu Gly Glu Leu Glu Ser Leu Lys Glu Asn Leu Pro
2195 2200 2205
Phe Thr Met Asn Glu Gly Pro Phe Glu Glu Lys Leu Asn Phe Ser
2210 2215 2220
Gln Val His Ile Met Asp Glu His Trp Arg Gly Glu Ala Leu Arg
2225 2230 2235
Glu Lys Leu Arg His Arg Glu Asp Arg Leu Lys Ala Gln Leu Arg
2240 2245 2250
His Cys Met Ser Lys Gln Ala Glu Val Leu Ile Lys Gly Lys Arg
2255 2260 2265
Gln Thr Glu Gly Thr Leu His Ser Leu Arg Arg Gln Val Asp Ala
2270 2275 2280
Leu Gly Glu Leu Val Thr Ser Thr Ser Ala Asp Ser Ala Ser Ser
2285 2290 2295
Pro Ser Leu Ser Gln Leu Glu Ser Ser Leu Thr Glu Asp Ser Gln
2300 2305 2310
Leu Gly Gln Asn Gln Glu Lys Asn Ala Ser Ala Arg
2315 2320 2325
<210> 31
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 31
gcagcaaaag actcagac 18
<210> 32
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 32
aagttgcaac atgtccag 18
<210> 33
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 33
ggatccatga agaaaggttc tcag 24
<210> 34
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 34
gtcgactcag ggtcggtgcg cgtc 24
<210> 35
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 35
gtcgacctat gcggaggggt ctg 23
<210> 36
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 36
ggatccatga agaaaggttc tcaac 25
<210> 37
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 37
gtcgactcat ctggctgagg cattc 25
<210> 38
<211> 6046
<212> DNA
<213> Canis familiaris
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(5934)
<223>
<400> 38
atg tcg tcc tgg ctc ggg ggc ctg ggc tcc ggc ctg ggc cag tcg ctg 48
Met Ser Ser Trp Leu Gly Gly Leu Gly Ser Gly Leu Gly Gln Ser Leu
1 5 10 15
ggg caa gtc gga ggc agc ctg gcc tcc ctc act ggc cag att tca aac 96
Gly Gln Val Gly Gly Ser Leu Ala Ser Leu Thr Gly Gln Ile Ser Asn
20 25 30
ttt acg aag gac atg ctg atg gag ggc acg gag gag gtg gaa gca gaa 144
Phe Thr Lys Asp Met Leu Met Glu Gly Thr Glu Glu Val Glu Ala Glu
35 40 45
tta cct aat tct agg aga aag gaa gtt gaa gcc att cat gca atc tta 192
Leu Pro Asn Ser Arg Arg Lys Glu Val Glu Ala Ile His Ala Ile Leu
50 55 60
aga tca gag aat gag aga ctc aaa gaa ctt tgt act gat tta gaa gag 240
Arg Ser Glu Asn Glu Arg Leu Lys Glu Leu Cys Thr Asp Leu Glu Glu
65 70 75 80
aag cat gaa gca tca gag ctt caa ata aag caa caa tct aca aat tac 288
Lys His Glu Ala Ser Glu Leu Gln Ile Lys Gln Gln Ser Thr Asn Tyr
85 90 95
cga aat caa cta caa cag aaa gag gta gaa atc agc cat ctt aaa gca 336
Arg Asn Gln Leu Gln Gln Lys Glu Val Glu Ile Ser His Leu Lys Ala
100 105 110
aga cag att gca ctg cag gat cag ttg ctg aag ctg cag tca gct gct 384
Arg Gln Ile Ala Leu Gln Asp Gln Leu Leu Lys Leu Gln Ser Ala Ala
115 120 125
cag tct gca cat tca gga gct agc agc gta cca gca gcc ctg gca tca 432
Gln Ser Ala His Ser Gly Ala Ser Ser Val Pro Ala Ala Leu Ala Ser
130 135 140
tct ccg ttc agc tat tct gtc agt cat cat gct tca gct ttc cat gac 480
Ser Pro Phe Ser Tyr Ser Val Ser His His Ala Ser Ala Phe His Asp
145 150 155 160
gat gac atg gac ttc agt gac ata att tca tca caa caa gaa ata aac 528
Asp Asp Met Asp Phe Ser Asp Ile Ile Ser Ser Gln Gln Glu Ile Asn
165 170 175
aga tta tca aat gaa gtt tca aga ctt gag tct gag gtt ggc cat tgg 576
Arg Leu Ser Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu Ser Glu Val Gly His Trp
180 185 190
agg cat att gct cag act tct aaa gca caa gga tca aat agc tct gat 624
Arg His Ile Ala Gln Thr Ser Lys Ala Gln Gly Ser Asn Ser Ser Asp
195 200 205
caa agt gaa atc tgt aaa cta caa agt atc att aag gaa ctc aaa cag 672
Gln Ser Glu Ile Cys Lys Leu Gln Ser Ile Ile Lys Glu Leu Lys Gln
210 215 220
att cga agt cag gaa atc gat gac cat caa cat gaa atg tca gtg ttg 720
Ile Arg Ser Gln Glu Ile Asp Asp His Gln His Glu Met Ser Val Leu
225 230 235 240
cag aat gca cat caa cag aag ttg aca gat ata agt cgt cgg cat cga 768
Gln Asn Ala His Gln Gln Lys Leu Thr Asp Ile Ser Arg Arg His Arg
245 250 255
gaa gaa tta cgt gac tat gaa gaa cga att gaa gaa ctg gaa aat ctg 816
Glu Glu Leu Arg Asp Tyr Glu Glu Arg Ile Glu Glu Leu Glu Asn Leu
260 265 270
tta gaa caa ggt ggc tca gga att gta ata cct gat cac tca aaa atc 864
Leu Glu Gln Gly Gly Ser Gly Ile Val Ile Pro Asp His Ser Lys Ile
275 280 285
cat gag atg caa aaa act att cag aat cta caa act gaa aaa gta gca 912
His Glu Met Gln Lys Thr Ile Gln Asn Leu Gln Thr Glu Lys Val Ala
290 295 300
tct ata aaa aaa att gaa gaa ctt gag gat aaa ata aaa gac ata gat 960
Ser Ile Lys Lys Ile Glu Glu Leu Glu Asp Lys Ile Lys Asp Ile Asp
305 310 315 320
aaa aaa ttg tct tct gca gaa aat gac aga gat gtt ttg agg aag gag 1008
Lys Lys Leu Ser Ser Ala Glu Asn Asp Arg Asp Val Leu Arg Lys Glu
325 330 335
aaa gaa tgc cta aat gtt gaa aac aga caa ata aca gaa caa tgt gaa 1056
Lys Glu Cys Leu Asn Val Glu Asn Arg Gln Ile Thr Glu Gln Cys Glu
340 345 350
agc ttg aaa ctg gaa tgt aaa ttg cag cat gat gct gag aag caa ggt 1104
Ser Leu Lys Leu Glu Cys Lys Leu Gln His Asp Ala Glu Lys Gln Gly
355 360 365
gat act gtg aca gaa aaa gaa aga atc ctt cca cag agt aca tca gtg 1152
Asp Thr Val Thr Glu Lys Glu Arg Ile Leu Pro Gln Ser Thr Ser Val
370 375 380
gaa gag gaa gtg ctc aaa ctg cag caa gca ctg tct gat gcg gaa aat 1200
Glu Glu Glu Val Leu Lys Leu Gln Gln Ala Leu Ser Asp Ala Glu Asn
385 390 395 400
gaa att atg aga ctg agt aat tta tac cag gat aac agt ctc act gaa 1248
Glu Ile Met Arg Leu Ser Asn Leu Tyr Gln Asp Asn Ser Leu Thr Glu
405 410 415
gat aat ttg aaa ctt aaa atg cat gtc gaa ttt tta gaa aaa cag aag 1296
Asp Asn Leu Lys Leu Lys Met His Val Glu Phe Leu Glu Lys Gln Lys
420 425 430
tcc tta ttg agt caa gaa aag gaa gag ctt caa cta tca ctt tta aag 1344
Ser Leu Leu Ser Gln Glu Lys Glu Glu Leu Gln Leu Ser Leu Leu Lys
435 440 445
ttg aac aat gaa tat gaa gtg att aaa agt aca gct gtg aga gac atg 1392
Leu Asn Asn Glu Tyr Glu Val Ile Lys Ser Thr Ala Val Arg Asp Met
450 455 460
gat atg gat tca aca tta tgt gat tta aga ctg acc ttg gag gca aag 1440
Asp Met Asp Ser Thr Leu Cys Asp Leu Arg Leu Thr Leu Glu Ala Lys
465 470 475 480
gac cag gaa ctc aat cag agt ctc act gag aag gaa ata ttg gtt gct 1488
Asp Gln Glu Leu Asn Gln Ser Leu Thr Glu Lys Glu Ile Leu Val Ala
485 490 495
gag tta gag gaa ttg gac aga caa aac caa gaa gct aca aag cac atg 1536
Glu Leu Glu Glu Leu Asp Arg Gln Asn Gln Glu Ala Thr Lys His Met
500 505 510
att ctg ata aaa gat cag cta tca aaa caa caa agt gag gga gaa act 1584
Ile Leu Ile Lys Asp Gln Leu Ser Lys Gln Gln Ser Glu Gly Glu Thr
515 520 525
atc att agt aaa ctg aga aaa gat cta aat gat gaa aac aag aga gtc 1632
Ile Ile Ser Lys Leu Arg Lys Asp Leu Asn Asp Glu Asn Lys Arg Val
530 535 540
cat caa ctt gaa gat gat aaa aag aat atg act aaa gaa cta aat gtg 1680
His Gln Leu Glu Asp Asp Lys Lys Asn Met Thr Lys Glu Leu Asn Val
545 550 555 560
cag aaa gag aag tta gtt caa agt gaa ctc gtc cta aat ggc ttg cat 1728
Gln Lys Glu Lys Leu Val Gln Ser Glu Leu Val Leu Asn Gly Leu His
565 570 575
tta gcc aag cag aag ctt gag gag aaa gta gaa gat tta gtg gat cag 1776
Leu Ala Lys Gln Lys Leu Glu Glu Lys Val Glu Asp Leu Val Asp Gln
580 585 590
cta aat aaa tca caa aaa agt aat tta aac atg cag aag gag aac ttt 1824
Leu Asn Lys Ser Gln Lys Ser Asn Leu Asn Met Gln Lys Glu Asn Phe
595 600 605
gga ctt aag gaa cat att aaa caa aat gag gaa gag ctt tct aga gtc 1872
Gly Leu Lys Glu His Ile Lys Gln Asn Glu Glu Glu Leu Ser Arg Val
610 615 620
agg gat gag tta act cag tct cta agt cga gac tct ggc agt gat ttt 1920
Arg Asp Glu Leu Thr Gln Ser Leu Ser Arg Asp Ser Gly Ser Asp Phe
625 630 635 640
aag gat gac tta ctt aaa gaa agg gaa gct gaa gtc aga aac tta aaa 1968
Lys Asp Asp Leu Leu Lys Glu Arg Glu Ala Glu Val Arg Asn Leu Lys
645 650 655
caa aat ctt tca gaa ata gaa cag ctc aat gac agt tta aac aaa gtt 2016
Gln Asn Leu Ser Glu Ile Glu Gln Leu Asn Asp Ser Leu Asn Lys Val
660 665 670
gcc ttt gat ctc aaa atg gaa aat gaa aag ttg gtc tta gcg tgt gaa 2064
Ala Phe Asp Leu Lys Met Glu Asn Glu Lys Leu Val Leu Ala Cys Glu
675 680 685
gat ata aga cat cag ttg gaa gaa tca att gtt ggc agc aat cag atg 2112
Asp Ile Arg His Gln Leu Glu Glu Ser Ile Val Gly Ser Asn Gln Met
690 695 700
tct ctg gaa aga aac act att gtg gag gct cta aaa atg gaa aaa gga 2160
Ser Leu Glu Arg Asn Thr Ile Val Glu Ala Leu Lys Met Glu Lys Gly
705 710 715 720
cag tta gaa gca gaa ttg agt cga gct gac caa agg ctg ttg gaa gaa 2208
Gln Leu Glu Ala Glu Leu Ser Arg Ala Asp Gln Arg Leu Leu Glu Glu
725 730 735
gcc agt aag tat gaa cag acg att caa gag cta tca aag gca cgt gat 2256
Ala Ser Lys Tyr Glu Gln Thr Ile Gln Glu Leu Ser Lys Ala Arg Asp
740 745 750
ttg agg acc tct gct tta cag ctg gag cag cag cat tta atg aaa ctc 2304
Leu Arg Thr Ser Ala Leu Gln Leu Glu Gln Gln His Leu Met Lys Leu
755 760 765
agt caa gag aag gac ttc gaa ata gca gaa ctt aaa aag aac att gaa 2352
Ser Gln Glu Lys Asp Phe Glu Ile Ala Glu Leu Lys Lys Asn Ile Glu
770 775 780
cag atg gat act gat cat aaa gaa act aag gca att ttg tca tct att 2400
Gln Met Asp Thr Asp His Lys Glu Thr Lys Ala Ile Leu Ser Ser Ile
785 790 795 800
tta gaa gag cag aag caa ttg acg caa ctt ata agt gag aag gaa att 2448
Leu Glu Glu Gln Lys Gln Leu Thr Gln Leu Ile Ser Glu Lys Glu Ile
805 810 815
ttt att gag aaa ctt aaa gaa aga agt tca gag ctt cag gag gaa tta 2496
Phe Ile Glu Lys Leu Lys Glu Arg Ser Ser Glu Leu Gln Glu Glu Leu
820 825 830
gag aaa tct act cag gcc tca agg aaa att gaa att tta aag caa acc 2544
Glu Lys Ser Thr Gln Ala Ser Arg Lys Ile Glu Ile Leu Lys Gln Thr
835 840 845
att gag gag aaa gac aga agt ctt ggg tcc atg aaa gaa gaa aac aat 2592
Ile Glu Glu Lys Asp Arg Ser Leu Gly Ser Met Lys Glu Glu Asn Asn
850 855 860
cat ctg aaa gaa gaa ctg gaa cgg ctc cgt gaa cag cag agt cga gcc 2640
His Leu Lys Glu Glu Leu Glu Arg Leu Arg Glu Gln Gln Ser Arg Ala
865 870 875 880
gtg cct gtg gtg gag cct aaa ccc ctg gat agt gtt aca gag cta gaa 2688
Val Pro Val Val Glu Pro Lys Pro Leu Asp Ser Val Thr Glu Leu Glu
885 890 895
tct gag gtg ttg cag cta aat ata gta aag agg aat ctt gag gag gaa 2736
Ser Glu Val Leu Gln Leu Asn Ile Val Lys Arg Asn Leu Glu Glu Glu
900 905 910
ata aaa cgt cat cag aag att ata gaa gat caa aac cag agt aaa atg 2784
Ile Lys Arg His Gln Lys Ile Ile Glu Asp Gln Asn Gln Ser Lys Met
915 920 925
cag ctg ctt cag tct cta gag gag cag aag aag gaa atg gat gaa ttt 2832
Gln Leu Leu Gln Ser Leu Glu Glu Gln Lys Lys Glu Met Asp Glu Phe
930 935 940
aag tgc cag cat gag caa atg aac gtc aca cac acc caa ctc ttc tta 2880
Lys Cys Gln His Glu Gln Met Asn Val Thr His Thr Gln Leu Phe Leu
945 950 955 960
gag aaa gat gag gag att aag aat ttg caa aaa aca att gaa caa atc 2928
Glu Lys Asp Glu Glu Ile Lys Asn Leu Gln Lys Thr Ile Glu Gln Ile
965 970 975
aaa acc caa tgg cat gaa gaa aga cag gac gtt caa atg gag aat tct 2976
Lys Thr Gln Trp His Glu Glu Arg Gln Asp Val Gln Met Glu Asn Ser
980 985 990
gag ttc ttt caa gaa aca aaa gtg cag agc ctt aat cta gaa aat ggc 3024
Glu Phe Phe Gln Glu Thr Lys Val Gln Ser Leu Asn Leu Glu Asn Gly
995 1000 1005
agt gaa aag cat gat tta tcg aaa gcc gaa act gag agg tta gta 3069
Ser Glu Lys His Asp Leu Ser Lys Ala Glu Thr Glu Arg Leu Val
1010 1015 1020
aaa gga ata aaa gaa cga gag ctg gag att aaa ctt cta aat gaa 3114
Lys Gly Ile Lys Glu Arg Glu Leu Glu Ile Lys Leu Leu Asn Glu
1025 1030 1035
aag aat ata tct tta aca aaa caa att gat cag ctg tcc aaa gat 3159
Lys Asn Ile Ser Leu Thr Lys Gln Ile Asp Gln Leu Ser Lys Asp
1040 1045 1050
gag gtt ggt aaa ctc act cag atc atc cag cag aaa gac tta gag 3204
Glu Val Gly Lys Leu Thr Gln Ile Ile Gln Gln Lys Asp Leu Glu
1055 1060 1065
ata caa gct ctt cat gct agg att tct tca gct tcc tac acc cag 3249
Ile Gln Ala Leu His Ala Arg Ile Ser Ser Ala Ser Tyr Thr Gln
1070 1075 1080
gat gtt gtc tac ctt cag cag cag ctg cag gcc tat gct atg gag 3294
Asp Val Val Tyr Leu Gln Gln Gln Leu Gln Ala Tyr Ala Met Glu
1085 1090 1095
aga gaa caa gta tta gct gtt ttg agt gag aag acc agg gaa aat 3339
Arg Glu Gln Val Leu Ala Val Leu Ser Glu Lys Thr Arg Glu Asn
1100 1105 1110
agc cat ctg aaa aca gaa tac cac aaa atg atg gat atc gtt gct 3384
Ser His Leu Lys Thr Glu Tyr His Lys Met Met Asp Ile Val Ala
1115 1120 1125
gct aaa gaa gca gct ctc att aag ctg caa gat gaa aat aaa aaa 3429
Ala Lys Glu Ala Ala Leu Ile Lys Leu Gln Asp Glu Asn Lys Lys
1130 1135 1140
ttg tct gct aga tcc gaa ggt ggt ggc cag gat atg ttt aga gag 3474
Leu Ser Ala Arg Ser Glu Gly Gly Gly Gln Asp Met Phe Arg Glu
1145 1150 1155
act gtc cag aat tta tca cgt atc att cga gaa aaa gac att gag 3519
Thr Val Gln Asn Leu Ser Arg Ile Ile Arg Glu Lys Asp Ile Glu
1160 1165 1170
ata gat gcg tta agt cag aag tgc cag acc tta ttg aca gtt tta 3564
Ile Asp Ala Leu Ser Gln Lys Cys Gln Thr Leu Leu Thr Val Leu
1175 1180 1185
caa aca tcg agc act ggg aat gag gtt gga ggc gtt aat agc aat 3609
Gln Thr Ser Ser Thr Gly Asn Glu Val Gly Gly Val Asn Ser Asn
1190 1195 1200
cag ttt gag gag ctt cta cag gaa cgc gac aaa tta aaa caa caa 3654
Gln Phe Glu Glu Leu Leu Gln Glu Arg Asp Lys Leu Lys Gln Gln
1205 1210 1215
gta aag aag atg gaa gag tgg aaa cag cag gtg atg acc aca gtt 3699
Val Lys Lys Met Glu Glu Trp Lys Gln Gln Val Met Thr Thr Val
1220 1225 1230
cag aat atg cag cat gag tca gcc cag ctt caa gaa gaa ctt cat 3744
Gln Asn Met Gln His Glu Ser Ala Gln Leu Gln Glu Glu Leu His
1235 1240 1245
cag ctt cag gca caa gtt ttg gtt gac agt gat aat aat tct aaa 3789
Gln Leu Gln Ala Gln Val Leu Val Asp Ser Asp Asn Asn Ser Lys
1250 1255 1260
tta caa gtg gat tat act ggc ctg atc caa agt tat gag cag aat 3834
Leu Gln Val Asp Tyr Thr Gly Leu Ile Gln Ser Tyr Glu Gln Asn
1265 1270 1275
gaa act aaa ctc aaa aat ttt ggg cag gag cta gca caa gtt cag 3879
Glu Thr Lys Leu Lys Asn Phe Gly Gln Glu Leu Ala Gln Val Gln
1280 1285 1290
cac agc ata ggg cag ctg tac agt acc aaa gac ctt ctc tta gga 3924
His Ser Ile Gly Gln Leu Tyr Ser Thr Lys Asp Leu Leu Leu Gly
1295 1300 1305
aaa ctt gat att att tct cct caa ctc ccc tcc gga tca tcg cct 3969
Lys Leu Asp Ile Ile Ser Pro Gln Leu Pro Ser Gly Ser Ser Pro
1310 1315 1320
cct tcc cag tca gca gag tct ctt gga atg gat aag cgt gat aca 4014
Pro Ser Gln Ser Ala Glu Ser Leu Gly Met Asp Lys Arg Asp Thr
1325 1330 1335
tca agt gag tct tca aaa cag gag cta gaa gag cta aga aag tca 4059
Ser Ser Glu Ser Ser Lys Gln Glu Leu Glu Glu Leu Arg Lys Ser
1340 1345 1350
ctg cag gaa aaa gat gca acg att aaa aca ctc cag gaa aat aac 4104
Leu Gln Glu Lys Asp Ala Thr Ile Lys Thr Leu Gln Glu Asn Asn
1355 1360 1365
cac aga ttg tcc gat tca att gct gcc acc tca gag cta gaa aga 4149
His Arg Leu Ser Asp Ser Ile Ala Ala Thr Ser Glu Leu Glu Arg
1370 1375 1380
aaa gaa cac gaa cag act gat tca gaa att aag cag cta aag gag 4194
Lys Glu His Glu Gln Thr Asp Ser Glu Ile Lys Gln Leu Lys Glu
1385 1390 1395
aaa caa gat gtt tta caa aag tca ctt aag gag aaa gac ctc tta 4239
Lys Gln Asp Val Leu Gln Lys Ser Leu Lys Glu Lys Asp Leu Leu
1400 1405 1410
atc aaa gcc aaa agt gat cag tta ctt tct tta aat gaa aat ttc 4284
Ile Lys Ala Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Leu Asn Glu Asn Phe
1415 1420 1425
acc aac aaa gtg aat gaa aat gaa ctc ttg agg cag gca gta acc 4329
Thr Asn Lys Val Asn Glu Asn Glu Leu Leu Arg Gln Ala Val Thr
1430 1435 1440
aac ctg aag gag cgg gta tta att tta gaa atg gac att ggt aaa 4374
Asn Leu Lys Glu Arg Val Leu Ile Leu Glu Met Asp Ile Gly Lys
1445 1450 1455
cta aaa gaa gaa aat gaa aaa ata gtt gaa aga acc agg gaa aag 4419
Leu Lys Glu Glu Asn Glu Lys Ile Val Glu Arg Thr Arg Glu Lys
1460 1465 1470
gaa acg gag tat caa gca tta cag gag act aat atg aag ttt tcc 4464
Glu Thr Glu Tyr Gln Ala Leu Gln Glu Thr Asn Met Lys Phe Ser
1475 1480 1485
atg atg ctt cga gaa aaa gag ttt gag tgc cat tca atg aag gaa 4509
Met Met Leu Arg Glu Lys Glu Phe Glu Cys His Ser Met Lys Glu
1490 1495 1500
aaa tct ctt gca ttt gag cag cta ctg aaa gaa aaa gag cag ggc 4554
Lys Ser Leu Ala Phe Glu Gln Leu Leu Lys Glu Lys Glu Gln Gly
1505 1510 1515
aag act ggg gag tta aat caa ctt tta aat gca gtt aag tca atg 4599
Lys Thr Gly Glu Leu Asn Gln Leu Leu Asn Ala Val Lys Ser Met
1520 1525 1530
cag gag aag aca gtt aag ttt caa caa gag aga gac cag gtc atg 4644
Gln Glu Lys Thr Val Lys Phe Gln Gln Glu Arg Asp Gln Val Met
1535 1540 1545
ttg gcc ctg aaa cag aaa caa atg gaa aac agt gct tta cag aat 4689
Leu Ala Leu Lys Gln Lys Gln Met Glu Asn Ser Ala Leu Gln Asn
1550 1555 1560
gag gtt caa cat tta cgc gac aaa gaa tta cgc tta aac cag gag 4734
Glu Val Gln His Leu Arg Asp Lys Glu Leu Arg Leu Asn Gln Glu
1565 1570 1575
cta gag aga ttg cgt aac cat ctt tta gaa tca gag gat tct tac 4779
Leu Glu Arg Leu Arg Asn His Leu Leu Glu Ser Glu Asp Ser Tyr
1580 1585 1590
acc cgt gaa gct ttg gct gca gaa gag aga gag gcc aaa ctg aga 4824
Thr Arg Glu Ala Leu Ala Ala Glu Glu Arg Glu Ala Lys Leu Arg
1595 1600 1605
agg aaa gtc aca gta ttg gag gaa aag cta gtt tca tct tct aat 4869
Arg Lys Val Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Val Ser Ser Ser Asn
1610 1615 1620
gca atg gaa aat gca agc cat cag gcc agt ttg cag gta gag tca 4914
Ala Met Glu Asn Ala Ser His Gln Ala Ser Leu Gln Val Glu Ser
1625 1630 1635
ctg cag gag cag ctg aat gtg gtc tct aag cag agg gat gaa acc 4959
Leu Gln Glu Gln Leu Asn Val Val Ser Lys Gln Arg Asp Glu Thr
1640 1645 1650
gcc ctg cag ctc tct gtg tct cgg gaa caa gta aag cag tat gct 5004
Ala Leu Gln Leu Ser Val Ser Arg Glu Gln Val Lys Gln Tyr Ala
1655 1660 1665
ctc tca ctc tcc aac ctg cag atg gta cta gag cat ttc cag caa 5049
Leu Ser Leu Ser Asn Leu Gln Met Val Leu Glu His Phe Gln Gln
1670 1675 1680
gag gaa aaa gct gtg tat tct gct gaa cta gaa aag cac aaa cag 5094
Glu Glu Lys Ala Val Tyr Ser Ala Glu Leu Glu Lys His Lys Gln
1685 1690 1695
ctt gta gct gaa tgg aag aaa aag gca gaa aat ctg gaa gga aaa 5139
Leu Val Ala Glu Trp Lys Lys Lys Ala Glu Asn Leu Glu Gly Lys
1700 1705 1710
ctg atg tca tta cag gag cgt ttt gat gaa gca aat gct gcg ttg 5184
Leu Met Ser Leu Gln Glu Arg Phe Asp Glu Ala Asn Ala Ala Leu
1715 1720 1725
gat tca gca tca aga ctt aca gag cag tta gat tta aag gaa gaa 5229
Asp Ser Ala Ser Arg Leu Thr Glu Gln Leu Asp Leu Lys Glu Glu
1730 1735 1740
caa att gaa gaa ctt aaa aaa caa aat gaa ctc cga caa gaa atg 5274
Gln Ile Glu Glu Leu Lys Lys Gln Asn Glu Leu Arg Gln Glu Met
1745 1750 1755
ctg gat gat gta caa aag aaa ttg atg aac tta gta aac agc aca 5319
Leu Asp Asp Val Gln Lys Lys Leu Met Asn Leu Val Asn Ser Thr
1760 1765 1770
gaa gga aaa gtg gac aaa gtc cta atg aga aac ctc ttc att gga 5364
Glu Gly Lys Val Asp Lys Val Leu Met Arg Asn Leu Phe Ile Gly
1775 1780 1785
cat ttc cac aca cca aag cat cag cgc cac gag gtg tta cga tta 5409
His Phe His Thr Pro Lys His Gln Arg His Glu Val Leu Arg Leu
1790 1795 1800
atg gga agc atc ctt ggt atc aag agg gag gaa atg gaa cag ttg 5454
Met Gly Ser Ile Leu Gly Ile Lys Arg Glu Glu Met Glu Gln Leu
1805 1810 1815
ctt cat gaa gat cag ggt ggt gtt acc agg tgg atg act gga tgg 5499
Leu His Glu Asp Gln Gly Gly Val Thr Arg Trp Met Thr Gly Trp
1820 1825 1830
ctt gga gga gga tca aaa agt gtc ccc aac aca cct ctg aga cca 5544
Leu Gly Gly Gly Ser Lys Ser Val Pro Asn Thr Pro Leu Arg Pro
1835 1840 1845
aat caa caa tct gtg ctt aat agc tct ttt tca gaa ctt ttt gtt 5589
Asn Gln Gln Ser Val Leu Asn Ser Ser Phe Ser Glu Leu Phe Val
1850 1855 1860
aaa ttt cta gaa aca gaa tct cat cca tct gtt cca cca cca aag 5634
Lys Phe Leu Glu Thr Glu Ser His Pro Ser Val Pro Pro Pro Lys
1865 1870 1875
ctt tct gtt cat gat atg aaa cct ctg gat tca cca gga agg aga 5679
Leu Ser Val His Asp Met Lys Pro Leu Asp Ser Pro Gly Arg Arg
1880 1885 1890
aaa gta gtc ata cat gta tca gaa agt ttt aaa gaa acc aca gag 5724
Lys Val Val Ile His Val Ser Glu Ser Phe Lys Glu Thr Thr Glu
1895 1900 1905
tcc aga tgt gga agg aga aca gat gtg aat cca ttc ttg gct ccc 5769
Ser Arg Cys Gly Arg Arg Thr Asp Val Asn Pro Phe Leu Ala Pro
1910 1915 1920
cgc tct gca gct gtg cct ctc att aac cca gct gga ctt gga cct 5814
Arg Ser Ala Ala Val Pro Leu Ile Asn Pro Ala Gly Leu Gly Pro
1925 1930 1935
ggt ggg cct ggg cat ctt ctt ttg aag ccc atc tca gac gtg ttg 5859
Gly Gly Pro Gly His Leu Leu Leu Lys Pro Ile Ser Asp Val Leu
1940 1945 1950
ccc aca ttt aca cct ttg ccg gtg tca cct gac aac agt gct gga 5904
Pro Thr Phe Thr Pro Leu Pro Val Ser Pro Asp Asn Ser Ala Gly
1955 1960 1965
gtt gtg ttg aaa gac ctt tta aag caa tag atgattctca agccagagac 5954
Val Val Leu Lys Asp Leu Leu Lys Gln
1970 1975
aacatatgta gcactttaaa gaaaccatga acactatgtg tatgtacttt atcacaaagt 6014
ggcctttcag aaaaagtcat gtgtttgttt gc 6046
<210> 39
<211> 1977
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<400> 39
Met Ser Ser Trp Leu Gly Gly Leu Gly Ser Gly Leu Gly Gln Ser Leu
1 5 10 15
Gly Gln Val Gly Gly Ser Leu Ala Ser Leu Thr Gly Gln Ile Ser Asn
20 25 30
Phe Thr Lys Asp Met Leu Met Glu Gly Thr Glu Glu Val Glu Ala Glu
35 40 45
Leu Pro Asn Ser Arg Arg Lys Glu Val Glu Ala Ile His Ala Ile Leu
50 55 60
Arg Ser Glu Asn Glu Arg Leu Lys Glu Leu Cys Thr Asp Leu Glu Glu
65 70 75 80
Lys His Glu Ala Ser Glu Leu Gln Ile Lys Gln Gln Ser Thr Asn Tyr
85 90 95
Arg Asn Gln Leu Gln Gln Lys Glu Val Glu Ile Ser His Leu Lys Ala
100 105 110
Arg Gln Ile Ala Leu Gln Asp Gln Leu Leu Lys Leu Gln Ser Ala Ala
115 120 125
Gln Ser Ala His Ser Gly Ala Ser Ser Val Pro Ala Ala Leu Ala Ser
130 135 140
Ser Pro Phe Ser Tyr Ser Val Ser His His Ala Ser Ala Phe His Asp
145 150 155 160
Asp Asp Met Asp Phe Ser Asp Ile Ile Ser Ser Gln Gln Glu Ile Asn
165 170 175
Arg Leu Ser Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu Ser Glu Val Gly His Trp
180 185 190
Arg His Ile Ala Gln Thr Ser Lys Ala Gln Gly Ser Asn Ser Ser Asp
195 200 205
Gln Ser Glu Ile Cys Lys Leu Gln Ser Ile Ile Lys Glu Leu Lys Gln
210 215 220
Ile Arg Ser Gln Glu Ile Asp Asp His Gln His Glu Met Ser Val Leu
225 230 235 240
Gln Asn Ala His Gln Gln Lys Leu Thr Asp Ile Ser Arg Arg His Arg
245 250 255
Glu Glu Leu Arg Asp Tyr Glu Glu Arg Ile Glu Glu Leu Glu Asn Leu
260 265 270
Leu Glu Gln Gly Gly Ser Gly Ile Val Ile Pro Asp His Ser Lys Ile
275 280 285
His Glu Met Gln Lys Thr Ile Gln Asn Leu Gln Thr Glu Lys Val Ala
290 295 300
Ser Ile Lys Lys Ile Glu Glu Leu Glu Asp Lys Ile Lys Asp Ile Asp
305 310 315 320
Lys Lys Leu Ser Ser Ala Glu Asn Asp Arg Asp Val Leu Arg Lys Glu
325 330 335
Lys Glu Cys Leu Asn Val Glu Asn Arg Gln Ile Thr Glu Gln Cys Glu
340 345 350
Ser Leu Lys Leu Glu Cys Lys Leu Gln His Asp Ala Glu Lys Gln Gly
355 360 365
Asp Thr Val Thr Glu Lys Glu Arg Ile Leu Pro Gln Ser Thr Ser Val
370 375 380
Glu Glu Glu Val Leu Lys Leu Gln Gln Ala Leu Ser Asp Ala Glu Asn
385 390 395 400
Glu Ile Met Arg Leu Ser Asn Leu Tyr Gln Asp Asn Ser Leu Thr Glu
405 410 415
Asp Asn Leu Lys Leu Lys Met His Val Glu Phe Leu Glu Lys Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Leu Ser Gln Glu Lys Glu Glu Leu Gln Leu Ser Leu Leu Lys
435 440 445
Leu Asn Asn Glu Tyr Glu Val Ile Lys Ser Thr Ala Val Arg Asp Met
450 455 460
Asp Met Asp Ser Thr Leu Cys Asp Leu Arg Leu Thr Leu Glu Ala Lys
465 470 475 480
Asp Gln Glu Leu Asn Gln Ser Leu Thr Glu Lys Glu Ile Leu Val Ala
485 490 495
Glu Leu Glu Glu Leu Asp Arg Gln Asn Gln Glu Ala Thr Lys His Met
500 505 510
Ile Leu Ile Lys Asp Gln Leu Ser Lys Gln Gln Ser Glu Gly Glu Thr
515 520 525
Ile Ile Ser Lys Leu Arg Lys Asp Leu Asn Asp Glu Asn Lys Arg Val
530 535 540
His Gln Leu Glu Asp Asp Lys Lys Asn Met Thr Lys Glu Leu Asn Val
545 550 555 560
Gln Lys Glu Lys Leu Val Gln Ser Glu Leu Val Leu Asn Gly Leu His
565 570 575
Leu Ala Lys Gln Lys Leu Glu Glu Lys Val Glu Asp Leu Val Asp Gln
580 585 590
Leu Asn Lys Ser Gln Lys Ser Asn Leu Asn Met Gln Lys Glu Asn Phe
595 600 605
Gly Leu Lys Glu His Ile Lys Gln Asn Glu Glu Glu Leu Ser Arg Val
610 615 620
Arg Asp Glu Leu Thr Gln Ser Leu Ser Arg Asp Ser Gly Ser Asp Phe
625 630 635 640
Lys Asp Asp Leu Leu Lys Glu Arg Glu Ala Glu Val Arg Asn Leu Lys
645 650 655
Gln Asn Leu Ser Glu Ile Glu Gln Leu Asn Asp Ser Leu Asn Lys Val
660 665 670
Ala Phe Asp Leu Lys Met Glu Asn Glu Lys Leu Val Leu Ala Cys Glu
675 680 685
Asp Ile Arg His Gln Leu Glu Glu Ser Ile Val Gly Ser Asn Gln Met
690 695 700
Ser Leu Glu Arg Asn Thr Ile Val Glu Ala Leu Lys Met Glu Lys Gly
705 710 715 720
Gln Leu Glu Ala Glu Leu Ser Arg Ala Asp Gln Arg Leu Leu Glu Glu
725 730 735
Ala Ser Lys Tyr Glu Gln Thr Ile Gln Glu Leu Ser Lys Ala Arg Asp
740 745 750
Leu Arg Thr Ser Ala Leu Gln Leu Glu Gln Gln His Leu Met Lys Leu
755 760 765
Ser Gln Glu Lys Asp Phe Glu Ile Ala Glu Leu Lys Lys Asn Ile Glu
770 775 780
Gln Met Asp Thr Asp His Lys Glu Thr Lys Ala Ile Leu Ser Ser Ile
785 790 795 800
Leu Glu Glu Gln Lys Gln Leu Thr Gln Leu Ile Ser Glu Lys Glu Ile
805 810 815
Phe Ile Glu Lys Leu Lys Glu Arg Ser Ser Glu Leu Gln Glu Glu Leu
820 825 830
Glu Lys Ser Thr Gln Ala Ser Arg Lys Ile Glu Ile Leu Lys Gln Thr
835 840 845
Ile Glu Glu Lys Asp Arg Ser Leu Gly Ser Met Lys Glu Glu Asn Asn
850 855 860
His Leu Lys Glu Glu Leu Glu Arg Leu Arg Glu Gln Gln Ser Arg Ala
865 870 875 880
Val Pro Val Val Glu Pro Lys Pro Leu Asp Ser Val Thr Glu Leu Glu
885 890 895
Ser Glu Val Leu Gln Leu Asn Ile Val Lys Arg Asn Leu Glu Glu Glu
900 905 910
Ile Lys Arg His Gln Lys Ile Ile Glu Asp Gln Asn Gln Ser Lys Met
915 920 925
Gln Leu Leu Gln Ser Leu Glu Glu Gln Lys Lys Glu Met Asp Glu Phe
930 935 940
Lys Cys Gln His Glu Gln Met Asn Val Thr His Thr Gln Leu Phe Leu
945 950 955 960
Glu Lys Asp Glu Glu Ile Lys Asn Leu Gln Lys Thr Ile Glu Gln Ile
965 970 975
Lys Thr Gln Trp His Glu Glu Arg Gln Asp Val Gln Met Glu Asn Ser
980 985 990
Glu Phe Phe Gln Glu Thr Lys Val Gln Ser Leu Asn Leu Glu Asn Gly
995 1000 1005
Ser Glu Lys His Asp Leu Ser Lys Ala Glu Thr Glu Arg Leu Val
1010 1015 1020
Lys Gly Ile Lys Glu Arg Glu Leu Glu Ile Lys Leu Leu Asn Glu
1025 1030 1035
Lys Asn Ile Ser Leu Thr Lys Gln Ile Asp Gln Leu Ser Lys Asp
1040 1045 1050
Glu Val Gly Lys Leu Thr Gln Ile Ile Gln Gln Lys Asp Leu Glu
1055 1060 1065
Ile Gln Ala Leu His Ala Arg Ile Ser Ser Ala Ser Tyr Thr Gln
1070 1075 1080
Asp Val Val Tyr Leu Gln Gln Gln Leu Gln Ala Tyr Ala Met Glu
1085 1090 1095
Arg Glu Gln Val Leu Ala Val Leu Ser Glu Lys Thr Arg Glu Asn
1100 1105 1110
Ser His Leu Lys Thr Glu Tyr His Lys Met Met Asp Ile Val Ala
1115 1120 1125
Ala Lys Glu Ala Ala Leu Ile Lys Leu Gln Asp Glu Asn Lys Lys
1130 1135 1140
Leu Ser Ala Arg Ser Glu Gly Gly Gly Gln Asp Met Phe Arg Glu
1145 1150 1155
Thr Val Gln Asn Leu Ser Arg Ile Ile Arg Glu Lys Asp Ile Glu
1160 1165 1170
Ile Asp Ala Leu Ser Gln Lys Cys Gln Thr Leu Leu Thr Val Leu
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Val Lys Lys Met Glu Glu Trp Lys Gln Gln Val Met Thr Thr Val
1220 1225 1230
Gln Asn Met Gln His Glu Ser Ala Gln Leu Gln Glu Glu Leu His
1235 1240 1245
Gln Leu Gln Ala Gln Val Leu Val Asp Ser Asp Asn Asn Ser Lys
1250 1255 1260
Leu Gln Val Asp Tyr Thr Gly Leu Ile Gln Ser Tyr Glu Gln Asn
1265 1270 1275
Glu Thr Lys Leu Lys Asn Phe Gly Gln Glu Leu Ala Gln Val Gln
1280 1285 1290
His Ser Ile Gly Gln Leu Tyr Ser Thr Lys Asp Leu Leu Leu Gly
1295 1300 1305
Lys Leu Asp Ile Ile Ser Pro Gln Leu Pro Ser Gly Ser Ser Pro
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Pro Ser Gln Ser Ala Glu Ser Leu Gly Met Asp Lys Arg Asp Thr
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Ser Ser Glu Ser Ser Lys Gln Glu Leu Glu Glu Leu Arg Lys Ser
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1595 1600 1605
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1610 1615 1620
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Ala Leu Gln Leu Ser Val Ser Arg Glu Gln Val Lys Gln Tyr Ala
1655 1660 1665
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Gln Ile Glu Glu Leu Lys Lys Gln Asn Glu Leu Arg Gln Glu Met
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1880 1885 1890
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1970 1975
<210> 40
<211> 6452
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (357)..(6296)
<223>
<400> 40
cgagcgagtg tcatggcggc cggcgtcgag ttggcaggag taacccacgg aactgaggaa 60
agtcattaga gctgagaaag aagtggccca atctggacgg tgggaattcg tgggaatgag 120
cagaaggccc tccgtagtga ctgtgtcact agaggcgggc ccctggtaaa attccaggcc 180
aggcctctgc gtttctaggc agaacctgga gtcggccttg cctgagaacc cagctttgtg 240
ttatcgtatc ctgtctcgcg aaggcaggcg ttcaaggata tttggtcgga tcgcccggcg 300
gcgctaaacg ttttcttttt tccgagcgga ccgggtcgtt ctctaaactc gccgcg atg 359
Met
1
tcg tcc tgg ctt ggg ggc ctc ggc tcc gga ttg ggc cag tct ctg ggt 407
Ser Ser Trp Leu Gly Gly Leu Gly Ser Gly Leu Gly Gln Ser Leu Gly
5 10 15
caa gtc ggg ggc agc ctg gct tcc ctc act ggc cag ata tca aac ttt 455
Gln Val Gly Gly Ser Leu Ala Ser Leu Thr Gly Gln Ile Ser Asn Phe
20 25 30
aca aag gat atg ctg atg gag ggc acg gag gaa gtg gaa gca gaa tta 503
Thr Lys Asp Met Leu Met Glu Gly Thr Glu Glu Val Glu Ala Glu Leu
35 40 45
cct gat tct agg aca aag gaa att gaa gcc att cat gca atc ttg aga 551
Pro Asp Ser Arg Thr Lys Glu Ile Glu Ala Ile His Ala Ile Leu Arg
50 55 60 65
tca gag aat gaa agg ctt aag aaa ctt tgt act gat cta gaa gag aaa 599
Ser Glu Asn Glu Arg Leu Lys Lys Leu Cys Thr Asp Leu Glu Glu Lys
70 75 80
cat gaa gca tca gag att caa ata aag cag caa tct aca agt tac cga 647
His Glu Ala Ser Glu Ile Gln Ile Lys Gln Gln Ser Thr Ser Tyr Arg
85 90 95
aat caa ctt caa caa aaa gag gta gaa atc agc cat ctt aaa gcc aga 695
Asn Gln Leu Gln Gln Lys Glu Val Glu Ile Ser His Leu Lys Ala Arg
100 105 110
cag att gca ctc cag gat cag ttg ctg aaa ctg cag tca gct gct cag 743
Gln Ile Ala Leu Gln Asp Gln Leu Leu Lys Leu Gln Ser Ala Ala Gln
115 120 125
tca gta cct tca gga gct ggt gta cca gca acc act gca tca tct tca 791
Ser Val Pro Ser Gly Ala Gly Val Pro Ala Thr Thr Ala Ser Ser Ser
130 135 140 145
ttc gct tat ggg att agt cat cat cct tca gct ttc cat gac gat gac 839
Phe Ala Tyr Gly Ile Ser His His Pro Ser Ala Phe His Asp Asp Asp
150 155 160
atg gac ttt ggt gat ata att tca tcc caa caa gaa ata aac cga ctc 887
Met Asp Phe Gly Asp Ile Ile Ser Ser Gln Gln Glu Ile Asn Arg Leu
165 170 175
tca aat gaa gtt tca aga ctt gag tct gaa gtt ggc cat tgg agg cat 935
Ser Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu Ser Glu Val Gly His Trp Arg His
180 185 190
att gct cag act tcc aaa gca caa gga aca gat aac tct gat caa agt 983
Ile Ala Gln Thr Ser Lys Ala Gln Gly Thr Asp Asn Ser Asp Gln Ser
195 200 205
gaa ata tgt aaa cta caa aat atc att aag gaa cta aaa cag aac cga 1031
Glu Ile Cys Lys Leu Gln Asn Ile Ile Lys Glu Leu Lys Gln Asn Arg
210 215 220 225
agt cag gaa att gat gac cat caa cat gaa atg tca gta ctg cag aat 1079
Ser Gln Glu Ile Asp Asp His Gln His Glu Met Ser Val Leu Gln Asn
230 235 240
gca cac caa cag aaa ttg aca gaa ata agt cga cga cat cga gaa gaa 1127
Ala His Gln Gln Lys Leu Thr Glu Ile Ser Arg Arg His Arg Glu Glu
245 250 255
tta agt gac tat gaa gaa cga att gaa gaa ctt gaa aat ctg tta caa 1175
Leu Ser Asp Tyr Glu Glu Arg Ile Glu Glu Leu Glu Asn Leu Leu Gln
260 265 270
caa ggt ggc tct gga gtt ata gaa act gat ctc tct aaa atc tat gag 1223
Gln Gly Gly Ser Gly Val Ile Glu Thr Asp Leu Ser Lys Ile Tyr Glu
275 280 285
atg caa aaa act att caa gtt cta caa ata gaa aaa gtg gag tct acc 1271
Met Gln Lys Thr Ile Gln Val Leu Gln Ile Glu Lys Val Glu Ser Thr
290 295 300 305
aaa aaa atg gaa caa ctt gag gat aaa ata aaa gat ata aat aaa aaa 1319
Lys Lys Met Glu Gln Leu Glu Asp Lys Ile Lys Asp Ile Asn Lys Lys
310 315 320
tta tct tct gca gaa aat gac aga gat att ttg agg agg gaa caa gaa 1367
Leu Ser Ser Ala Glu Asn Asp Arg Asp Ile Leu Arg Arg Glu Gln Glu
325 330 335
cag cta aat gtg gaa aag aga caa ata atg gaa gaa tgt gaa aac ttg 1415
Gln Leu Asn Val Glu Lys Arg Gln Ile Met Glu Glu Cys Glu Asn Leu
340 345 350
aaa ttg gaa tgt agt aaa ttg cag cct tct gct gtg aag caa agt gat 1463
Lys Leu Glu Cys Ser Lys Leu Gln Pro Ser Ala Val Lys Gln Ser Asp
355 360 365
act atg aca gaa aag gaa aga att ctt gcc cag agt gca tca gtg gaa 1511
Thr Met Thr Glu Lys Glu Arg Ile Leu Ala Gln Ser Ala Ser Val Glu
370 375 380 385
gaa gtg ttc aga cta caa caa gca ctg tct gat gcc gaa aat gaa ata 1559
Glu Val Phe Arg Leu Gln Gln Ala Leu Ser Asp Ala Glu Asn Glu Ile
390 395 400
atg aga ttg agt agt tta aac cag gat aac agt ctt gct gaa gac aat 1607
Met Arg Leu Ser Ser Leu Asn Gln Asp Asn Ser Leu Ala Glu Asp Asn
405 410 415
ctg aaa ctt aaa atg cgt atc gaa gtt tta gaa aaa gag aag tca tta 1655
Leu Lys Leu Lys Met Arg Ile Glu Val Leu Glu Lys Glu Lys Ser Leu
420 425 430
ctg agt caa gaa aag gaa gaa ctt cag atg tca ctt tta aaa ttg aac 1703
Leu Ser Gln Glu Lys Glu Glu Leu Gln Met Ser Leu Leu Lys Leu Asn
435 440 445
aat gaa tat gaa gta att aaa agt aca gct aca aga gac ata agt ttg 1751
Asn Glu Tyr Glu Val Ile Lys Ser Thr Ala Thr Arg Asp Ile Ser Leu
450 455 460 465
gat tca gaa tta cat gac tta aga ctt aat ttg gag gca aag gaa caa 1799
Asp Ser Glu Leu His Asp Leu Arg Leu Asn Leu Glu Ala Lys Glu Gln
470 475 480
gaa ctc aat cag agt att agt gaa aag gaa aca ctg ata gct gag ata 1847
Glu Leu Asn Gln Ser Ile Ser Glu Lys Glu Thr Leu Ile Ala Glu Ile
485 490 495
gaa gaa ttg gac aga cag aat caa gaa gct aca aag cac atg att ttg 1895
Glu Glu Leu Asp Arg Gln Asn Gln Glu Ala Thr Lys His Met Ile Leu
500 505 510
ata aaa gat cag cta tca aaa caa caa aat gaa gga gat agc atc atc 1943
Ile Lys Asp Gln Leu Ser Lys Gln Gln Asn Glu Gly Asp Ser Ile Ile
515 520 525
agt aaa ctg aaa caa gat cta aat gat gaa aaa aag aga gtt cat caa 1991
Ser Lys Leu Lys Gln Asp Leu Asn Asp Glu Lys Lys Arg Val His Gln
530 535 540 545
ctt gaa gat gat aaa atg gac att act aaa gag tta gat gta cag aaa 2039
Leu Glu Asp Asp Lys Met Asp Ile Thr Lys Glu Leu Asp Val Gln Lys
550 555 560
gaa aag cta att caa agt gaa gtg gcc cta aat gat tta cat tta acc 2087
Glu Lys Leu Ile Gln Ser Glu Val Ala Leu Asn Asp Leu His Leu Thr
565 570 575
aag cag aaa ctt gag gac aaa gta gaa aat tta gta gat cag cta aat 2135
Lys Gln Lys Leu Glu Asp Lys Val Glu Asn Leu Val Asp Gln Leu Asn
580 585 590
aaa tca caa gaa agt aat gta agc atc cag aag gag aat tta gaa ctt 2183
Lys Ser Gln Glu Ser Asn Val Ser Ile Gln Lys Glu Asn Leu Glu Leu
595 600 605
aag gag cat att aga caa aat gag gag gag ctt tct aga ata agg aat 2231
Lys Glu His Ile Arg Gln Asn Glu Glu Glu Leu Ser Arg Ile Arg Asn
610 615 620 625
gag tta atg cag tct cta aat caa gac tct aat agt aat ttt aag gat 2279
Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn Gln Asp Ser Asn Ser Asn Phe Lys Asp
630 635 640
acc tta ctt aaa gaa aga gaa gct gaa gtt aga aac tta aag caa aat 2327
Thr Leu Leu Lys Glu Arg Glu Ala Glu Val Arg Asn Leu Lys Gln Asn
645 650 655
ctt tca gaa tta gaa cag ctc aat gaa aat tta aag aaa gtt gct ttt 2375
Leu Ser Glu Leu Glu Gln Leu Asn Glu Asn Leu Lys Lys Val Ala Phe
660 665 670
gat gtc aaa atg gaa aat gaa aag tta gtt tta gca tgt gaa gat gtg 2423
Asp Val Lys Met Glu Asn Glu Lys Leu Val Leu Ala Cys Glu Asp Val
675 680 685
agg cat cag tta gaa gaa tgt ctt gct ggt aac aat cag ctt tct ctg 2471
Arg His Gln Leu Glu Glu Cys Leu Ala Gly Asn Asn Gln Leu Ser Leu
690 695 700 705
gaa aaa aac act att gtg gag act cta aaa atg gaa aaa gga gag ata 2519
Glu Lys Asn Thr Ile Val Glu Thr Leu Lys Met Glu Lys Gly Glu Ile
710 715 720
gag gca gaa ttg tgt tgg gct aaa aag agg ctg ttg gaa gaa gca aac 2567
Glu Ala Glu Leu Cys Trp Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Glu Ala Asn
725 730 735
aag tat gag aaa acc att gaa gaa ctg tca aat gca cgt aat ttg aat 2615
Lys Tyr Glu Lys Thr Ile Glu Glu Leu Ser Asn Ala Arg Asn Leu Asn
740 745 750
acc tct gcc tta cag ctg gaa cat gag cat tta att aaa ctc aat caa 2663
Thr Ser Ala Leu Gln Leu Glu His Glu His Leu Ile Lys Leu Asn Gln
755 760 765
aag aaa gac atg gaa ata gca gaa ctc aaa aag aat att gaa caa atg 2711
Lys Lys Asp Met Glu Ile Ala Glu Leu Lys Lys Asn Ile Glu Gln Met
770 775 780 785
gat act gac cat aaa gaa act aag gac gtt ttg tca tct agt tta gaa 2759
Asp Thr Asp His Lys Glu Thr Lys Asp Val Leu Ser Ser Ser Leu Glu
790 795 800
gag cag aag cag ttg aca caa ctt ata aac aag aaa gaa att ttt att 2807
Glu Gln Lys Gln Leu Thr Gln Leu Ile Asn Lys Lys Glu Ile Phe Ile
805 810 815
gaa aag ctt aaa gaa aga agt tca aag ctg cag gag gaa ttg gat aaa 2855
Glu Lys Leu Lys Glu Arg Ser Ser Lys Leu Gln Glu Glu Leu Asp Lys
820 825 830
tat tct cag gcc tta aga aaa aat gaa att tta aga cag acc ata gag 2903
Tyr Ser Gln Ala Leu Arg Lys Asn Glu Ile Leu Arg Gln Thr Ile Glu
835 840 845
gaa aaa gac cga agt ctt gga tcc atg aaa gag gaa aat aat cat ctg 2951
Glu Lys Asp Arg Ser Leu Gly Ser Met Lys Glu Glu Asn Asn His Leu
850 855 860 865
caa gaa gaa ttg gaa cga ctc agg gaa gag cag agt cga acc gca cct 2999
Gln Glu Glu Leu Glu Arg Leu Arg Glu Glu Gln Ser Arg Thr Ala Pro
870 875 880
gtg gct gac cct aaa acc ctt gat agt gtt act gaa cta gca tct gag 3047
Val Ala Asp Pro Lys Thr Leu Asp Ser Val Thr Glu Leu Ala Ser Glu
885 890 895
gta tct caa ctg aac acg atc aag gaa cat ctt gaa gag gaa att aaa 3095
Val Ser Gln Leu Asn Thr Ile Lys Glu His Leu Glu Glu Glu Ile Lys
900 905 910
cat cat caa aag ata att gaa gat caa aac cag agt aag atg caa cta 3143
His His Gln Lys Ile Ile Glu Asp Gln Asn Gln Ser Lys Met Gln Leu
915 920 925
ctt cag tct tta caa gag caa aag aag gaa atg gat gag ttt aga tac 3191
Leu Gln Ser Leu Gln Glu Gln Lys Lys Glu Met Asp Glu Phe Arg Tyr
930 935 940 945
cag cat gag caa atg aac gcc aca cac acc cag ctc ttt tta gag aag 3239
Gln His Glu Gln Met Asn Ala Thr His Thr Gln Leu Phe Leu Glu Lys
950 955 960
gat gag gaa att aag agt ttg caa aaa aca att gaa caa atc aaa acc 3287
Asp Glu Glu Ile Lys Ser Leu Gln Lys Thr Ile Glu Gln Ile Lys Thr
965 970 975
cag ttg cat gaa gaa aga cag gac att caa aca gat aac tct gat att 3335
Gln Leu His Glu Glu Arg Gln Asp Ile Gln Thr Asp Asn Ser Asp Ile
980 985 990
ttt caa gaa aca aaa gtt cag agc ctt aat ata gaa aat gga agt gaa 3383
Phe Gln Glu Thr Lys Val Gln Ser Leu Asn Ile Glu Asn Gly Ser Glu
995 1000 1005
aag cat gat tta tct aaa gct gaa acg gaa aga tta gtg aaa gga 3428
Lys His Asp Leu Ser Lys Ala Glu Thr Glu Arg Leu Val Lys Gly
1010 1015 1020
ata aaa gag cga gaa ctg gag att aaa ctt cta aat gaa aag aat 3473
Ile Lys Glu Arg Glu Leu Glu Ile Lys Leu Leu Asn Glu Lys Asn
1025 1030 1035
ata tct tta act aaa cag att gat cag ttg tcc aaa gat gaa gtt 3518
Ile Ser Leu Thr Lys Gln Ile Asp Gln Leu Ser Lys Asp Glu Val
1040 1045 1050
ggt aaa cta act cag att att cag cag aaa gat ttg gag ata caa 3563
Gly Lys Leu Thr Gln Ile Ile Gln Gln Lys Asp Leu Glu Ile Gln
1055 1060 1065
gct ctt cat gct aga att tct tca act tcc cat act caa gat gtt 3608
Ala Leu His Ala Arg Ile Ser Ser Thr Ser His Thr Gln Asp Val
1070 1075 1080
gtt tac ctt caa cag caa ctg cag gct tat gct atg gaa aga gaa 3653
Val Tyr Leu Gln Gln Gln Leu Gln Ala Tyr Ala Met Glu Arg Glu
1085 1090 1095
aag gta ttt gct gtt ttg aat gag aag act agg gaa aat agc cat 3698
Lys Val Phe Ala Val Leu Asn Glu Lys Thr Arg Glu Asn Ser His
1100 1105 1110
cta aaa aca gaa tat cac aaa atg atg gat att gtt gct gcc aag 3743
Leu Lys Thr Glu Tyr His Lys Met Met Asp Ile Val Ala Ala Lys
1115 1120 1125
gaa gca gct ctt atc aaa ctg caa gat gaa aat aaa aaa ttg tcc 3788
Glu Ala Ala Leu Ile Lys Leu Gln Asp Glu Asn Lys Lys Leu Ser
1130 1135 1140
act aga ttt gaa agt agt ggc caa gat atg ttt aga gaa act att 3833
Thr Arg Phe Glu Ser Ser Gly Gln Asp Met Phe Arg Glu Thr Ile
1145 1150 1155
cag aat tta tca cgt atc att cga gaa aaa gac atc gaa ata gat 3878
Gln Asn Leu Ser Arg Ile Ile Arg Glu Lys Asp Ile Glu Ile Asp
1160 1165 1170
gca cta agt cag aaa tgt cag act tta ttg gca gtt tta caa aca 3923
Ala Leu Ser Gln Lys Cys Gln Thr Leu Leu Ala Val Leu Gln Thr
1175 1180 1185
tcc agc act ggt aat gag gct gga ggt gtt aat agt cat caa ttt 3968
Ser Ser Thr Gly Asn Glu Ala Gly Gly Val Asn Ser His Gln Phe
1190 1195 1200
gag gag ctt cta cag gaa cgt gac aag tta aaa cag caa gta aag 4013
Glu Glu Leu Leu Gln Glu Arg Asp Lys Leu Lys Gln Gln Val Lys
1205 1210 1215
aaa atg gaa gag tgg aag cag cag gtg atg acc aca gta caa aat 4058
Lys Met Glu Glu Trp Lys Gln Gln Val Met Thr Thr Val Gln Asn
1220 1225 1230
atg caa cac gag tca gcc cag ctt cag gaa gag ctt cac caa ctt 4103
Met Gln His Glu Ser Ala Gln Leu Gln Glu Glu Leu His Gln Leu
1235 1240 1245
caa gca cag gtt ttg gtt gac agt gat aat aat tct aaa tta caa 4148
Gln Ala Gln Val Leu Val Asp Ser Asp Asn Asn Ser Lys Leu Gln
1250 1255 1260
gtg gac tat act ggc ctg atc caa agt tat gag cag aat gaa acc 4193
Val Asp Tyr Thr Gly Leu Ile Gln Ser Tyr Glu Gln Asn Glu Thr
1265 1270 1275
aaa ctc aaa aat ttt ggg cag gaa tta gca caa gtt cag cac agc 4238
Lys Leu Lys Asn Phe Gly Gln Glu Leu Ala Gln Val Gln His Ser
1280 1285 1290
att ggg cag ctt tgc aat acc aag gat ctt ctt tta gga aaa ctt 4283
Ile Gly Gln Leu Cys Asn Thr Lys Asp Leu Leu Leu Gly Lys Leu
1295 1300 1305
gat att att tca ccc cag ctg tct tct gca tca ttg ctt act ccc 4328
Asp Ile Ile Ser Pro Gln Leu Ser Ser Ala Ser Leu Leu Thr Pro
1310 1315 1320
cag tct gca gag tgt ctt aga gca agt aag tct gaa gta ttg agt 4373
Gln Ser Ala Glu Cys Leu Arg Ala Ser Lys Ser Glu Val Leu Ser
1325 1330 1335
gaa tct tct gaa ttg ctt cag caa gag tta gaa gag cta aga aaa 4418
Glu Ser Ser Glu Leu Leu Gln Gln Glu Leu Glu Glu Leu Arg Lys
1340 1345 1350
tca cta cag gaa aaa gat gca aca att aga act ctc cag gaa aat 4463
Ser Leu Gln Glu Lys Asp Ala Thr Ile Arg Thr Leu Gln Glu Asn
1355 1360 1365
aac cac aga ttg tct gat tcg att gct gcc acc tca gag cta gaa 4508
Asn His Arg Leu Ser Asp Ser Ile Ala Ala Thr Ser Glu Leu Glu
1370 1375 1380
aga aaa gaa cac gaa caa acc gat tca gaa atc aag cag cta aag 4553
Arg Lys Glu His Glu Gln Thr Asp Ser Glu Ile Lys Gln Leu Lys
1385 1390 1395
gag aaa caa gat gtt ttg caa aag tta ctt aag gaa aaa gac ctc 4598
Glu Lys Gln Asp Val Leu Gln Lys Leu Leu Lys Glu Lys Asp Leu
1400 1405 1410
tta atc aaa gcc aaa agt gat caa cta ctt tct tcc aat gaa aat 4643
Leu Ile Lys Ala Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Ser Asn Glu Asn
1415 1420 1425
ttc act aac aaa gta aat gaa aac gaa ctt ttg agg cag gca gta 4688
Phe Thr Asn Lys Val Asn Glu Asn Glu Leu Leu Arg Gln Ala Val
1430 1435 1440
aca aac ctg aag gag aga ata tta att cta gag atg gac att ggc 4733
Thr Asn Leu Lys Glu Arg Ile Leu Ile Leu Glu Met Asp Ile Gly
1445 1450 1455
aaa cta aaa gga gaa aat gaa aaa ata gtg gaa aca tac agg gga 4778
Lys Leu Lys Gly Glu Asn Glu Lys Ile Val Glu Thr Tyr Arg Gly
1460 1465 1470
aag gaa aca gaa tat caa gcg tta caa gag act aac atg aag ttt 4823
Lys Glu Thr Glu Tyr Gln Ala Leu Gln Glu Thr Asn Met Lys Phe
1475 1480 1485
tct atg atg ctg cga gaa aaa gag ttt gag tgc cac tca atg aag 4868
Ser Met Met Leu Arg Glu Lys Glu Phe Glu Cys His Ser Met Lys
1490 1495 1500
gag aag gct ctt gct ttt gaa cag cta ttg aaa gag aaa gaa cag 4913
Glu Lys Ala Leu Ala Phe Glu Gln Leu Leu Lys Glu Lys Glu Gln
1505 1510 1515
ggc aag act gga gag tta aat cag ctt tta aat gca gtt aaa tca 4958
Gly Lys Thr Gly Glu Leu Asn Gln Leu Leu Asn Ala Val Lys Ser
1520 1525 1530
atg cag gag aag aca gtt gtg ttt caa cag gag aga gac caa gtc 5003
Met Gln Glu Lys Thr Val Val Phe Gln Gln Glu Arg Asp Gln Val
1535 1540 1545
atg ttg gcc ctg aaa caa aaa caa atg gaa aat act gcc cta cag 5048
Met Leu Ala Leu Lys Gln Lys Gln Met Glu Asn Thr Ala Leu Gln
1550 1555 1560
aat gag gtt caa cgt tta cgt gac aaa gaa ttt cgt tca aac caa 5093
Asn Glu Val Gln Arg Leu Arg Asp Lys Glu Phe Arg Ser Asn Gln
1565 1570 1575
gag cta gag aga ttg cgt aat cat ctt tta gaa tca gaa gat tct 5138
Glu Leu Glu Arg Leu Arg Asn His Leu Leu Glu Ser Glu Asp Ser
1580 1585 1590
tat acc cgt gaa gct ttg gct gca gaa gat aga gag gct aaa cta 5183
Tyr Thr Arg Glu Ala Leu Ala Ala Glu Asp Arg Glu Ala Lys Leu
1595 1600 1605
aga aag aaa gtc aca gta ttg gag gaa aag cta gtt tca tcc tct 5228
Arg Lys Lys Val Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Val Ser Ser Ser
1610 1615 1620
aat gca atg gaa aat gca agc cat caa gcc agt gtg cag gta gag 5273
Asn Ala Met Glu Asn Ala Ser His Gln Ala Ser Val Gln Val Glu
1625 1630 1635
tca ttg caa gaa cag ttg aat gta gtt tcc aag caa agg gat gaa 5318
Ser Leu Gln Glu Gln Leu Asn Val Val Ser Lys Gln Arg Asp Glu
1640 1645 1650
act gcg ctg cag ctt tct gtc tct cag gaa caa gta aag cag tat 5363
Thr Ala Leu Gln Leu Ser Val Ser Gln Glu Gln Val Lys Gln Tyr
1655 1660 1665
gct ctg tca ctg gcc aac ctg cag atg gta cta gag cat ttc caa 5408
Ala Leu Ser Leu Ala Asn Leu Gln Met Val Leu Glu His Phe Gln
1670 1675 1680
caa gag gaa aaa gct atg tat tct gct gaa ctc gaa aag caa aaa 5453
Gln Glu Glu Lys Ala Met Tyr Ser Ala Glu Leu Glu Lys Gln Lys
1685 1690 1695
cag ctt ata gct gaa tgg aag aaa aac gca gaa aat ctg gaa gga 5498
Gln Leu Ile Ala Glu Trp Lys Lys Asn Ala Glu Asn Leu Glu Gly
1700 1705 1710
aaa gtg ata tca tta cag gaa tgt ttg gat gaa gca aat gct gca 5543
Lys Val Ile Ser Leu Gln Glu Cys Leu Asp Glu Ala Asn Ala Ala
1715 1720 1725
ttg gat tca gca tca aga ctt aca gaa cag tta gat gta aaa gaa 5588
Leu Asp Ser Ala Ser Arg Leu Thr Glu Gln Leu Asp Val Lys Glu
1730 1735 1740
gaa caa att gaa gaa ctt aaa aga caa aat gag ctc cga caa gaa 5633
Glu Gln Ile Glu Glu Leu Lys Arg Gln Asn Glu Leu Arg Gln Glu
1745 1750 1755
atg ctg gat gat gta caa aag aaa ttg atg agc tta gca aac agc 5678
Met Leu Asp Asp Val Gln Lys Lys Leu Met Ser Leu Ala Asn Ser
1760 1765 1770
tca gaa gga aaa gta gac aaa gtc cta atg aga aac ctc ttc att 5723
Ser Glu Gly Lys Val Asp Lys Val Leu Met Arg Asn Leu Phe Ile
1775 1780 1785
ggt cat ttc cac aca ccg aaa aat cag cgt cat gaa gtg tta cgg 5768
Gly His Phe His Thr Pro Lys Asn Gln Arg His Glu Val Leu Arg
1790 1795 1800
tta atg ggg agc atc ctg ggc gtc aga agg gag gag atg gag cag 5813
Leu Met Gly Ser Ile Leu Gly Val Arg Arg Glu Glu Met Glu Gln
1805 1810 1815
ttg ttt cat gac gat cag ggc agt gtt acc agg tgg atg act ggg 5858
Leu Phe His Asp Asp Gln Gly Ser Val Thr Arg Trp Met Thr Gly
1820 1825 1830
tgg ctt gga gga gga tca aaa agt gtt ccc aac aca cct ttg aga 5903
Trp Leu Gly Gly Gly Ser Lys Ser Val Pro Asn Thr Pro Leu Arg
1835 1840 1845
cca aat cag caa tct gtg gtt aat agt tct ttt tca gaa ctt ttt 5948
Pro Asn Gln Gln Ser Val Val Asn Ser Ser Phe Ser Glu Leu Phe
1850 1855 1860
gtt aaa ttt cta gaa aca gaa tct cat cca tcc att cca cca cca 5993
Val Lys Phe Leu Glu Thr Glu Ser His Pro Ser Ile Pro Pro Pro
1865 1870 1875
aag ctt tct gtt cat gat atg aaa cct ctg gat tca cca gga aga 6038
Lys Leu Ser Val His Asp Met Lys Pro Leu Asp Ser Pro Gly Arg
1880 1885 1890
aga aaa aga gat aca aat gca cca gaa agt ttt aaa gat aca gca 6083
Arg Lys Arg Asp Thr Asn Ala Pro Glu Ser Phe Lys Asp Thr Ala
1895 1900 1905
gaa tcc agg tct ggt aga aga aca gat gta aat ccg ttt ttg gct 6128
Glu Ser Arg Ser Gly Arg Arg Thr Asp Val Asn Pro Phe Leu Ala
1910 1915 1920
cct cgc tcg gca gct gta cct ctt att aac cca gct gga ctt gga 6173
Pro Arg Ser Ala Ala Val Pro Leu Ile Asn Pro Ala Gly Leu Gly
1925 1930 1935
cct ggt ggg ccc ggg cat ctt ctt ctg aaa ccc atc tca gat gtt 6218
Pro Gly Gly Pro Gly His Leu Leu Leu Lys Pro Ile Ser Asp Val
1940 1945 1950
ttg ccc aca ttt aca cct ttg cca gcg tta cct gac aac agt gct 6263
Leu Pro Thr Phe Thr Pro Leu Pro Ala Leu Pro Asp Asn Ser Ala
1955 1960 1965
ggg gtt gtg ctg aaa gac ctt tta aag caa tag atgattctca 6306
Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Leu Lys Gln
1970 1975
agccagagac aatctagcac tttaaagaaa ccatgaacac tatatgtatg tactttatca 6366
caaagtggcc tttggggaga aagtcatgta tttgttcgca attatgcttt ctctgaattt 6426
aataaaaata ttcctaatgc ttttag 6452
<210> 41
<211> 1979
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Met Ser Ser Trp Leu Gly Gly Leu Gly Ser Gly Leu Gly Gln Ser Leu
1 5 10 15
Gly Gln Val Gly Gly Ser Leu Ala Ser Leu Thr Gly Gln Ile Ser Asn
20 25 30
Phe Thr Lys Asp Met Leu Met Glu Gly Thr Glu Glu Val Glu Ala Glu
35 40 45
Leu Pro Asp Ser Arg Thr Lys Glu Ile Glu Ala Ile His Ala Ile Leu
50 55 60
Arg Ser Glu Asn Glu Arg Leu Lys Lys Leu Cys Thr Asp Leu Glu Glu
65 70 75 80
Lys His Glu Ala Ser Glu Ile Gln Ile Lys Gln Gln Ser Thr Ser Tyr
85 90 95
Arg Asn Gln Leu Gln Gln Lys Glu Val Glu Ile Ser His Leu Lys Ala
100 105 110
Arg Gln Ile Ala Leu Gln Asp Gln Leu Leu Lys Leu Gln Ser Ala Ala
115 120 125
Gln Ser Val Pro Ser Gly Ala Gly Val Pro Ala Thr Thr Ala Ser Ser
130 135 140
Ser Phe Ala Tyr Gly Ile Ser His His Pro Ser Ala Phe His Asp Asp
145 150 155 160
Asp Met Asp Phe Gly Asp Ile Ile Ser Ser Gln Gln Glu Ile Asn Arg
165 170 175
Leu Ser Asn Glu Val Ser Arg Leu Glu Ser Glu Val Gly His Trp Arg
180 185 190
His Ile Ala Gln Thr Ser Lys Ala Gln Gly Thr Asp Asn Ser Asp Gln
195 200 205
Ser Glu Ile Cys Lys Leu Gln Asn Ile Ile Lys Glu Leu Lys Gln Asn
210 215 220
Arg Ser Gln Glu Ile Asp Asp His Gln His Glu Met Ser Val Leu Gln
225 230 235 240
Asn Ala His Gln Gln Lys Leu Thr Glu Ile Ser Arg Arg His Arg Glu
245 250 255
Glu Leu Ser Asp Tyr Glu Glu Arg Ile Glu Glu Leu Glu Asn Leu Leu
260 265 270
Gln Gln Gly Gly Ser Gly Val Ile Glu Thr Asp Leu Ser Lys Ile Tyr
275 280 285
Glu Met Gln Lys Thr Ile Gln Val Leu Gln Ile Glu Lys Val Glu Ser
290 295 300
Thr Lys Lys Met Glu Gln Leu Glu Asp Lys Ile Lys Asp Ile Asn Lys
305 310 315 320
Lys Leu Ser Ser Ala Glu Asn Asp Arg Asp Ile Leu Arg Arg Glu Gln
325 330 335
Glu Gln Leu Asn Val Glu Lys Arg Gln Ile Met Glu Glu Cys Glu Asn
340 345 350
Leu Lys Leu Glu Cys Ser Lys Leu Gln Pro Ser Ala Val Lys Gln Ser
355 360 365
Asp Thr Met Thr Glu Lys Glu Arg Ile Leu Ala Gln Ser Ala Ser Val
370 375 380
Glu Glu Val Phe Arg Leu Gln Gln Ala Leu Ser Asp Ala Glu Asn Glu
385 390 395 400
Ile Met Arg Leu Ser Ser Leu Asn Gln Asp Asn Ser Leu Ala Glu Asp
405 410 415
Asn Leu Lys Leu Lys Met Arg Ile Glu Val Leu Glu Lys Glu Lys Ser
420 425 430
Leu Leu Ser Gln Glu Lys Glu Glu Leu Gln Met Ser Leu Leu Lys Leu
435 440 445
Asn Asn Glu Tyr Glu Val Ile Lys Ser Thr Ala Thr Arg Asp Ile Ser
450 455 460
Leu Asp Ser Glu Leu His Asp Leu Arg Leu Asn Leu Glu Ala Lys Glu
465 470 475 480
Gln Glu Leu Asn Gln Ser Ile Ser Glu Lys Glu Thr Leu Ile Ala Glu
485 490 495
Ile Glu Glu Leu Asp Arg Gln Asn Gln Glu Ala Thr Lys His Met Ile
500 505 510
Leu Ile Lys Asp Gln Leu Ser Lys Gln Gln Asn Glu Gly Asp Ser Ile
515 520 525
Ile Ser Lys Leu Lys Gln Asp Leu Asn Asp Glu Lys Lys Arg Val His
530 535 540
Gln Leu Glu Asp Asp Lys Met Asp Ile Thr Lys Glu Leu Asp Val Gln
545 550 555 560
Lys Glu Lys Leu Ile Gln Ser Glu Val Ala Leu Asn Asp Leu His Leu
565 570 575
Thr Lys Gln Lys Leu Glu Asp Lys Val Glu Asn Leu Val Asp Gln Leu
580 585 590
Asn Lys Ser Gln Glu Ser Asn Val Ser Ile Gln Lys Glu Asn Leu Glu
595 600 605
Leu Lys Glu His Ile Arg Gln Asn Glu Glu Glu Leu Ser Arg Ile Arg
610 615 620
Asn Glu Leu Met Gln Ser Leu Asn Gln Asp Ser Asn Ser Asn Phe Lys
625 630 635 640
Asp Thr Leu Leu Lys Glu Arg Glu Ala Glu Val Arg Asn Leu Lys Gln
645 650 655
Asn Leu Ser Glu Leu Glu Gln Leu Asn Glu Asn Leu Lys Lys Val Ala
660 665 670
Phe Asp Val Lys Met Glu Asn Glu Lys Leu Val Leu Ala Cys Glu Asp
675 680 685
Val Arg His Gln Leu Glu Glu Cys Leu Ala Gly Asn Asn Gln Leu Ser
690 695 700
Leu Glu Lys Asn Thr Ile Val Glu Thr Leu Lys Met Glu Lys Gly Glu
705 710 715 720
Ile Glu Ala Glu Leu Cys Trp Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Glu Ala
725 730 735
Asn Lys Tyr Glu Lys Thr Ile Glu Glu Leu Ser Asn Ala Arg Asn Leu
740 745 750
Asn Thr Ser Ala Leu Gln Leu Glu His Glu His Leu Ile Lys Leu Asn
755 760 765
Gln Lys Lys Asp Met Glu Ile Ala Glu Leu Lys Lys Asn Ile Glu Gln
770 775 780
Met Asp Thr Asp His Lys Glu Thr Lys Asp Val Leu Ser Ser Ser Leu
785 790 795 800
Glu Glu Gln Lys Gln Leu Thr Gln Leu Ile Asn Lys Lys Glu Ile Phe
805 810 815
Ile Glu Lys Leu Lys Glu Arg Ser Ser Lys Leu Gln Glu Glu Leu Asp
820 825 830
Lys Tyr Ser Gln Ala Leu Arg Lys Asn Glu Ile Leu Arg Gln Thr Ile
835 840 845
Glu Glu Lys Asp Arg Ser Leu Gly Ser Met Lys Glu Glu Asn Asn His
850 855 860
Leu Gln Glu Glu Leu Glu Arg Leu Arg Glu Glu Gln Ser Arg Thr Ala
865 870 875 880
Pro Val Ala Asp Pro Lys Thr Leu Asp Ser Val Thr Glu Leu Ala Ser
885 890 895
Glu Val Ser Gln Leu Asn Thr Ile Lys Glu His Leu Glu Glu Glu Ile
900 905 910
Lys His His Gln Lys Ile Ile Glu Asp Gln Asn Gln Ser Lys Met Gln
915 920 925
Leu Leu Gln Ser Leu Gln Glu Gln Lys Lys Glu Met Asp Glu Phe Arg
930 935 940
Tyr Gln His Glu Gln Met Asn Ala Thr His Thr Gln Leu Phe Leu Glu
945 950 955 960
Lys Asp Glu Glu Ile Lys Ser Leu Gln Lys Thr Ile Glu Gln Ile Lys
965 970 975
Thr Gln Leu His Glu Glu Arg Gln Asp Ile Gln Thr Asp Asn Ser Asp
980 985 990
Ile Phe Gln Glu Thr Lys Val Gln Ser Leu Asn Ile Glu Asn Gly Ser
995 1000 1005
Glu Lys His Asp Leu Ser Lys Ala Glu Thr Glu Arg Leu Val Lys
1010 1015 1020
Gly Ile Lys Glu Arg Glu Leu Glu Ile Lys Leu Leu Asn Glu Lys
1025 1030 1035
Asn Ile Ser Leu Thr Lys Gln Ile Asp Gln Leu Ser Lys Asp Glu
1040 1045 1050
Val Gly Lys Leu Thr Gln Ile Ile Gln Gln Lys Asp Leu Glu Ile
1055 1060 1065
Gln Ala Leu His Ala Arg Ile Ser Ser Thr Ser His Thr Gln Asp
1070 1075 1080
Val Val Tyr Leu Gln Gln Gln Leu Gln Ala Tyr Ala Met Glu Arg
1085 1090 1095
Glu Lys Val Phe Ala Val Leu Asn Glu Lys Thr Arg Glu Asn Ser
1100 1105 1110
His Leu Lys Thr Glu Tyr His Lys Met Met Asp Ile Val Ala Ala
1115 1120 1125
Lys Glu Ala Ala Leu Ile Lys Leu Gln Asp Glu Asn Lys Lys Leu
1130 1135 1140
Ser Thr Arg Phe Glu Ser Ser Gly Gln Asp Met Phe Arg Glu Thr
1145 1150 1155
Ile Gln Asn Leu Ser Arg Ile Ile Arg Glu Lys Asp Ile Glu Ile
1160 1165 1170
Asp Ala Leu Ser Gln Lys Cys Gln Thr Leu Leu Ala Val Leu Gln
1175 1180 1185
Thr Ser Ser Thr Gly Asn Glu Ala Gly Gly Val Asn Ser His Gln
1190 1195 1200
Phe Glu Glu Leu Leu Gln Glu Arg Asp Lys Leu Lys Gln Gln Val
1205 1210 1215
Lys Lys Met Glu Glu Trp Lys Gln Gln Val Met Thr Thr Val Gln
1220 1225 1230
Asn Met Gln His Glu Ser Ala Gln Leu Gln Glu Glu Leu His Gln
1235 1240 1245
Leu Gln Ala Gln Val Leu Val Asp Ser Asp Asn Asn Ser Lys Leu
1250 1255 1260
Gln Val Asp Tyr Thr Gly Leu Ile Gln Ser Tyr Glu Gln Asn Glu
1265 1270 1275
Thr Lys Leu Lys Asn Phe Gly Gln Glu Leu Ala Gln Val Gln His
1280 1285 1290
Ser Ile Gly Gln Leu Cys Asn Thr Lys Asp Leu Leu Leu Gly Lys
1295 1300 1305
Leu Asp Ile Ile Ser Pro Gln Leu Ser Ser Ala Ser Leu Leu Thr
1310 1315 1320
Pro Gln Ser Ala Glu Cys Leu Arg Ala Ser Lys Ser Glu Val Leu
1325 1330 1335
Ser Glu Ser Ser Glu Leu Leu Gln Gln Glu Leu Glu Glu Leu Arg
1340 1345 1350
Lys Ser Leu Gln Glu Lys Asp Ala Thr Ile Arg Thr Leu Gln Glu
1355 1360 1365
Asn Asn His Arg Leu Ser Asp Ser Ile Ala Ala Thr Ser Glu Leu
1370 1375 1380
Glu Arg Lys Glu His Glu Gln Thr Asp Ser Glu Ile Lys Gln Leu
1385 1390 1395
Lys Glu Lys Gln Asp Val Leu Gln Lys Leu Leu Lys Glu Lys Asp
1400 1405 1410
Leu Leu Ile Lys Ala Lys Ser Asp Gln Leu Leu Ser Ser Asn Glu
1415 1420 1425
Asn Phe Thr Asn Lys Val Asn Glu Asn Glu Leu Leu Arg Gln Ala
1430 1435 1440
Val Thr Asn Leu Lys Glu Arg Ile Leu Ile Leu Glu Met Asp Ile
1445 1450 1455
Gly Lys Leu Lys Gly Glu Asn Glu Lys Ile Val Glu Thr Tyr Arg
1460 1465 1470
Gly Lys Glu Thr Glu Tyr Gln Ala Leu Gln Glu Thr Asn Met Lys
1475 1480 1485
Phe Ser Met Met Leu Arg Glu Lys Glu Phe Glu Cys His Ser Met
1490 1495 1500
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1505 1510 1515
Gln Gly Lys Thr Gly Glu Leu Asn Gln Leu Leu Asn Ala Val Lys
1520 1525 1530
Ser Met Gln Glu Lys Thr Val Val Phe Gln Gln Glu Arg Asp Gln
1535 1540 1545
Val Met Leu Ala Leu Lys Gln Lys Gln Met Glu Asn Thr Ala Leu
1550 1555 1560
Gln Asn Glu Val Gln Arg Leu Arg Asp Lys Glu Phe Arg Ser Asn
1565 1570 1575
Gln Glu Leu Glu Arg Leu Arg Asn His Leu Leu Glu Ser Glu Asp
1580 1585 1590
Ser Tyr Thr Arg Glu Ala Leu Ala Ala Glu Asp Arg Glu Ala Lys
1595 1600 1605
Leu Arg Lys Lys Val Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Val Ser Ser
1610 1615 1620
Ser Asn Ala Met Glu Asn Ala Ser His Gln Ala Ser Val Gln Val
1625 1630 1635
Glu Ser Leu Gln Glu Gln Leu Asn Val Val Ser Lys Gln Arg Asp
1640 1645 1650
Glu Thr Ala Leu Gln Leu Ser Val Ser Gln Glu Gln Val Lys Gln
1655 1660 1665
Tyr Ala Leu Ser Leu Ala Asn Leu Gln Met Val Leu Glu His Phe
1670 1675 1680
Gln Gln Glu Glu Lys Ala Met Tyr Ser Ala Glu Leu Glu Lys Gln
1685 1690 1695
Lys Gln Leu Ile Ala Glu Trp Lys Lys Asn Ala Glu Asn Leu Glu
1700 1705 1710
Gly Lys Val Ile Ser Leu Gln Glu Cys Leu Asp Glu Ala Asn Ala
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Ala Leu Asp Ser Ala Ser Arg Leu Thr Glu Gln Leu Asp Val Lys
1730 1735 1740
Glu Glu Gln Ile Glu Glu Leu Lys Arg Gln Asn Glu Leu Arg Gln
1745 1750 1755
Glu Met Leu Asp Asp Val Gln Lys Lys Leu Met Ser Leu Ala Asn
1760 1765 1770
Ser Ser Glu Gly Lys Val Asp Lys Val Leu Met Arg Asn Leu Phe
1775 1780 1785
Ile Gly His Phe His Thr Pro Lys Asn Gln Arg His Glu Val Leu
1790 1795 1800
Arg Leu Met Gly Ser Ile Leu Gly Val Arg Arg Glu Glu Met Glu
1805 1810 1815
Gln Leu Phe His Asp Asp Gln Gly Ser Val Thr Arg Trp Met Thr
1820 1825 1830
Gly Trp Leu Gly Gly Gly Ser Lys Ser Val Pro Asn Thr Pro Leu
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1850 1855 1860
Phe Val Lys Phe Leu Glu Thr Glu Ser His Pro Ser Ile Pro Pro
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Ala Gly Val Val Leu Lys Asp Leu Leu Lys Gln
1970 1975
<210> 42
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 42
gaagctacaa agcacatg 18
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 43
tcctgtcttt cttcatgc 18
<210> 44
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 44
gtcgacatgt cgtcctggct cggg 24
<210> 45
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 45
ctcgagctat tgctttaaaa ggtc 24
<210> 46
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 46
catatgtcgt cctggcttgg gggc 24
<210> 47
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 47
ggtaccttgc tttaaaaggt ctttc 25
Claims (7)
- 이하의 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드로서 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하여 생체 내에서 상기 폴리펩티드를 발현 가능한 재조합 벡터를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료제.
(a) 배열표의 배열 번호 39 또는 41로 나타내어지는 아미노산 배열로 이루어지는 폴리펩티드.
(b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 99% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드. - 제 1 항에 있어서,
상기 폴리펩티드를 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료제. - 제 2 항에 있어서,
항원 제시 세포와 접촉하여 상기 항원 제시 세포를 처리하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료제. - 제 1 항에 있어서,
인간, 개 또는 고양이용인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료제. - 제 1 항에 있어서,
면역 증강제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료제. - 제 5 항에 있어서,
상기 면역 증강제는 프로인트의 불완전 애쥬번트, 몬타니드, 폴리IC, 폴리ICLC, CpG 올리고뉴클레오티드, 인터루킨 12, 인터루킨 18, 인터페론 α, 인터페론 β, 인터페론 ω, 인터페론 γ 및 Flt3 리간드로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료제. - 이하의 (a) 또는 (b)의 폴리펩티드로서 면역 유도 활성을 갖는 폴리펩티드와 항원 제시 세포를 생체 외에서 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 항원 제시 세포의 제조 방법.
(a) 배열표의 배열 번호 39 또는 41로 나타내어지는 아미노산 배열로 이루어지는 폴리펩티드.
(b) 상기 (a)의 폴리펩티드와 99% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드.
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