KR20150037225A - 수은 이온과 활성산소를 동시에 화학적 탐지하는 화학 센서 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents
수은 이온과 활성산소를 동시에 화학적 탐지하는 화학 센서 화합물 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수은금속이온과 활성산소를 동시에 탐지하는 형광분자인 보디피 유도체 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 보디피(BODIPY) 기반 형광 베이스에 금속 결합을 위한 산소원소, 황원소, 셀레늄 원소 혹은 텔루륨 원소와 아릴기를 포함하여, 수은금속이온과 활성산소와 결합시 형광특성을 나타내고, 매우 낮은 농도에서도 검출이 가능한 효과를 갖는 보디피 유도체 및 그 제조방법이 제공된다.
Description
본 발명은 수은 이온과 활성산소를 동시에 화학적 탐지하는 보디피(BODIPY) 기반 형광 물질인 화학 센서 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
인체내에서 활성산소(Reactive oxygen species, ROS)는 생리대사 작용과정에서 발생하는 강한 산화력이 있는 물질로 알려져 있다. 특히 노화, 각종 암, 신경퇴행성질환에서 활성산소는 중요한 원인물질로 알려져 있다. 그러나 활성 산소의 발생시점, 장소, 원인 등에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 활성산소의 발생이나 분포 등을 탐지할 수 있는 시스템을 개발한다면 병의 진단이나 치료에 핵심적인 도움이 된다.
수은이온은 기압계나 온도계, 전지, 수은등, 치과용 아말감 등 많은 산업에서 사용되고 있는 물질이다. 그 만큼 사람은 수은에 잠재적 혹은 직접적으로 노출되어 있는 상태로 살아간다. 수은은 피부나 점막을 통해서 흡수될 수 있으며, 수은 증기는 호흡을 통하여 흡수될 수 있다. 체내에서 흡수될 경우, 쉽게 배출되지 않으며, 독성이온으로 작용하여 뇌혈관을 침투하여 중추신경계에 영향을 주며, 소화기관, 신장에 질병을 야기하며, 특히 미나마타 병 등의 질병을 야기할 수 있다. 즉 수은 환경에 노출되어 있는 사람이나 동물의 경우, 필요시 즉시 수은 분석을 실행할 수 있어야 한다.
이렇게 수은과 활성산소는 생체 내에서 노화나 독성을 야기하는 매우 위험한 물질로 알려져 있다. 따라서, 체내에 존재하는 수은과 활성산소를 값싸고 손쉽게 탐지 및 진단하는 방법을 개발하는 것이 필요하다.
활성산소와 수은의 탐지방법은 고가의 분석장비에 의한 전기화학적 방법, 생물학적 방법, 화학적 방법으로 탐지가 가능하지만 최근 화학적 방법에 의한 탐지 방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 많은 기술이 개발되고 있다. 화학적 탐지 방법은 높은 민감도와 선택성을 갖고 경제적인 방법으로 탐지가 가능하다. 특히 화합물을 이용하여 발색이나 형광에 의한 화학 탐지 기술이 유력한 기술로 알려져 있으며, 분석물질에 대한 높은 선택성과 민감성, 경제성, 제조의 용이성, 탐지의 용이성이 훌륭하여 많은 연구가 진행되고 있다.
그러나 기존의 화학탐지를 위한 화합물은 보통 하나의 화합물로 한 종류의 분석물질만 분석할 수 있기 때문에, 다양한 종류를 탐지하기 위해서는 각 기능에 맞는 여러 개의 화학 센서 화합물을 별도로 사용해야 하는 문제가 있다.
또한 수은은 일반적으로 형광을 소광시키는 물질로 알려져 있다. 소광하는 방법으로 센싱을 할 수 있지만, 소광보다는 발색 및 형광의 발광이 더 효과적인 방법이라고 볼 수 있다. 그러나, 기존의 탐지 방법은 높은 농도의 검출한계를 가지며, 수은과 활성산소를 동시에 탐지하지 못하였다.
본 발명은 하나의 화합물을 이용하여 손쉽게, 높은 민감도를 가지며 수은과 활성산소를 동시에 탐지할 수 있는 보디피 유도체인 화학 센서 화합물 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.
또한 본 발명의 다른 목적은 매우 낮은 농도에 대해서도 발색 및 형광 특성을 나타내어 수은 이온과 활성산소를 탐지할 수 있으며, 저렴한 비용으로 용이하게 제조할 수 있는 보디피 유도체인 화학 센서 화합물 및 그 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 중에서 선택되는, 화학 센서 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2의 식에서,
E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 O, S, Se 또는 Te이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 혹은 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 30 의 아릴기이고, 이들은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며.
X는 할로겐 원소이다.
상기 화학 센서 화합물은 수은 금속 이온이나 활성산소와 결합할 때 형광특성의 변화를 보이거나, 흡광 및 발색이 일어나는 특징을 나타내어, 수은금속이온, 활성산소물질(ROS) 또는 수은금속이온과 활성산소물질(ROS)을 동시에 탐지하는 기능을 갖는다.
이러한 화학 센서 화합물에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 2-피리딜기인 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학 센서 화합물에서 상기 E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 S인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 용매, 염기 및 루이스 산 촉매하에,
하기 화학식 3 또는 화학식 4의 치환기를 가지는 알데히드 화합물과, 2,4-디메틸피롤 및 p-클로라닐을 반응시키는 단계
를 포함하는, 상술한 화학 센서 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 3 및 4의 식에서,
E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 O, S, Se 또는 Te이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 혹은 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 또는 1 내지 20 의 아릴기이고, 이들은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며,
X는 할로겐 원소이다.
본 발명은 수은과 활성산소와 동시에 반응할 경우, 형광 혹은 발색하는 방법을 통하여, 높은 민감도와 선택성을 가지며, 수용액상에서 혹은 세포 등의 생체 내에서 수은과 활성산소의 동시검출이 가능한 화학 센서 화합물을 제공하는 효과가 있다.
도 1은 실시예 1의 화합물 1-1의 활성산소(ROS)와 수은 이온에 대한 형광 특성을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2의 화합물 2-1의 활성산소(ROS)에 대한 형광 특성을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2의 화합물 2-1의 결정 구조를 나타낸 것이다 (a: 옆에서 본 모습, b: 밑에서 본 모습).
도 4는 실시예 1의 화합물 1-1의 금속 이온(Cd2 +, Hg2 +, Fe2 +, Ca2 +, Cu2 +, Co2 +, Mn2+, Mg2 +, Pb2 +, Zn2 +, Ag+ )에 대한 선택성 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 1의 화합물 1-1의 다양한 아미노산에 의한 가역반응 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 1의 화합물 1-1과 수은의 결합비 확인을 위한 Job 플럿 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1의 화합물 1-1에 대하여 KO2의 농도를 고정한 상태에서 다양한 농도의 Hg2 + 이온, 프로브에 따른 Stern-Volmer plot을 나타낸 것이다.
도 8은 뉴로블로스토마 세포에서 실시예 1의 화합물 1-1의 반응성을 나타낸 것이다 (a: 화합물 1-1을 처리한 경우, b: 화합물 1-1, Hg2 +, KO2를 동시 처리).
도 9는 실시예 1의 화합물 1-1과 O2 -, Hg2 + 가 반응할 때, 작용하는 이중의 PET 통로 메커니즘을 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 1의 화합물 1-1의 'AND' 분자 논리 회로를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2의 화합물 2-1의 활성산소(ROS)에 대한 형광 특성을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2의 화합물 2-1의 결정 구조를 나타낸 것이다 (a: 옆에서 본 모습, b: 밑에서 본 모습).
도 4는 실시예 1의 화합물 1-1의 금속 이온(Cd2 +, Hg2 +, Fe2 +, Ca2 +, Cu2 +, Co2 +, Mn2+, Mg2 +, Pb2 +, Zn2 +, Ag+ )에 대한 선택성 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 1의 화합물 1-1의 다양한 아미노산에 의한 가역반응 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 1의 화합물 1-1과 수은의 결합비 확인을 위한 Job 플럿 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 1의 화합물 1-1에 대하여 KO2의 농도를 고정한 상태에서 다양한 농도의 Hg2 + 이온, 프로브에 따른 Stern-Volmer plot을 나타낸 것이다.
도 8은 뉴로블로스토마 세포에서 실시예 1의 화합물 1-1의 반응성을 나타낸 것이다 (a: 화합물 1-1을 처리한 경우, b: 화합물 1-1, Hg2 +, KO2를 동시 처리).
도 9는 실시예 1의 화합물 1-1과 O2 -, Hg2 + 가 반응할 때, 작용하는 이중의 PET 통로 메커니즘을 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 1의 화합물 1-1의 'AND' 분자 논리 회로를 나타낸 것이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고 하기에서 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
그러면, 이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 중에서 선택되는, 화학 센서 화합물이 제공된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2의 식에서,
E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 O, S, Se 또는 Te이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 혹은 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 30 의 아릴기이고, 이들은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며.
X는 할로겐 원소이다.
본 발명은 수은 이온과 활성산소를 동시에 화학적 탐지하는 형광물질인 화학센서 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 보디피(BODIPY) 기반 형광 베이스에 금속 결합을 위한 산소원소, 황원소, 셀레늄 원소 혹은 텔루륨 원소와 아릴기(바람직하게 질소원자를 포함하는 작용기)가 배위 결합하도록 하여 수은 금속이 결합할 때 발색 및 형광을 변화시키는 화학 센서 화합물을 제공한다. 또한 본 발명은 화합물 중 포함된 산소원자, 황원자, 셀레늄 원자 혹은 텔루륨에 활성산소가 결합하여 발색 및 형광을 변화시킴으로써, 수은 및 활성산소를 동시에 탐지할 수 있는 화학 센서 화합물과 그 제조 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 방법은 체내외의 활성산소와 수은을 화학적 방법을 탐지하는 기술에 대한 것이다.
형광분자는 외부에서 빛이 가해졌을 경우 분자 특유의 성질로 인하여 특정 가시광의 파장을 강하게 발하는 물질이다. 본 발명에서는 보론-디피로메탄(boron-dipyrromethene, BODIPY) 분자를 기본 형광물질로 사용한다. 보디피(BODIPY)는 두개의 피롤분자가 연결되고, 보론다이플로라이드에 의해 결합된 안정한 형광물질이다. 또한 상기 화합물은 쉽게 변성되지 않는 안정성을 갖고 있으며 다양한 작용기를 첨가하여 여러 외부 물질에 대해 다양하게 반응하게 형광의 변화를 탐지하여 검출을 하는 물질이다. 특히 형광은 마이크로몰 혹은 나노몰 등의 극미량의 농도에 대해서도 강한 특정 형광을 발하므로 탐지가 용이한 방법이다.
이러한 점에 착안하여, 본 발명은 형광 특성을 나타내는 보디피 화합물을 기반으로 하여 수은이온, 활성산소 또는 이들을 동시에 탐지할 수 있는 선택성을 가지는 형광분자 화합물로서, 상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 보디피 유도체 화합물 중에서 선택된 화학 센서 화합물을 제공한다.
이러한 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물에서, 상기 E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 S인 것이 바람직하다. 또한, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 2-피리딜기,R3 - R6는 각각 메틸, X는 브롬인 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 화학 센서 화합물은 하기 화학식 1-1 또는 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1-1]
[화학식 2-1]
본 발명의 화학 센서 화합물은 서브나노 몰농도에서 수나노 몰농도의 낮은 농도에 대해서도 강한 형광신호를 발생하므로, 이를 이용하여 수은 및 활성산소의 탐지가 가능한 화합물을 제공할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화학 센서 화합물은 수은금속이온, 활성산소물질(ROS) 또는 수은금속이온과 활성산소물질(ROS)을 동시에 탐지하는 기능을 갖는 특징이 있다.
또한 본 발명에서는 수은의 경우 Turn-OFF 방식이 아니라 Turn-ON 방식으로 작동하는 형광 탐지화합물을 제공함을 목적으로 한다. 이를 위해서는 금속이온을 결합할 수 있는 특정 작용기의 개발이 무엇보다 중요하다. 또한, 활성산소의 탐지를 위해서는 활성산소에 반응하는 작용기가 필요하다.
따라서, 본 발명은 보론다이피롤 (boron dipyrrole, BODIPY)를 기반으로 하여 황을 포함하는 설파이드와 티에닐 작용기를 가지거나, 혹은 상기 황 대신 산소, 셀레늄 혹은 텔루륨으로 치환한 화합물을 이용한, 보디피 유도체인 화학 센서 화합물을 제공한다. 상기 화학 센서 화합물은 수은 금속 이온과 활성산소에 반응할 수 있는 작용기를 가지므로, 기존 대기 경제적으로 수은 및 활성산소를 탐지하여 병의 진단이나 치료에 도움을 줄 수 있다.
본 발명의 화학적 센싱은 3-티에닐 황원소를 측면으로 하고 아릴 설파이드 그룹을 연결하여, 전자 주개 및 전자 받개의 이합체에서 민감도가 높은 분자를 설계하는 것이다. 또한, 본 발명은 상기 황원소 대신 산소나 셀레늄, 텔루륨을 이용하여 화학적 센싱을 할 수 있다.
또한 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2에서, E1, E2, E3가 각각 황원소일 경우, 화학 센세 화합물은 화합물 내에 작용기인 설파이드 그룹이 ROS 물질과 반응하여 설폭사이드(Sulfoxide) 혹은 R2S-OO- 물질로 변경될 수 있다. 이러한 화학식 1 또는 화학식 2의 화학 센서 화합물에서 E1, E2, E3가 각각 상기 황원소 대신 산소원소로 치환된 화합물을 이용하면, 화합물 내에 작용기인 에테르 그룹이 ROS 물질과 반응하여 옥사이드 물질로 바뀌는 현상이 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 방법을 이용하여 ROS 물질을 탐지할 수 있다.
또한, 화학식 1 또는 화학식 2의 화학 센서 화합물에서 E1, E2, E3가 각각 상기 황원소 대신 셀레늄 원소로 치환된 화합물을 이용하면, 화학 센서 화합물 내에 작용기인 셀레나이드 그룹이 ROS 물질과 반응하여 셀레늄 옥사이드 물질로 바뀌는 현상을 이용하여 ROS 물질을 탐지할 수 있다.
또한, 화학식 1 또는 화학식 2의 화학 센서 화합물에서 E1, E2, E3가 각각 상기 황원소 대신 텔루륨 원소로 치환된 화합물을 이용하면, 화합물 내에 작용기인 텔루라이드 그룹이 ROS 물질과 반응하여 옥사이드 물질로 바뀌는 현상을 이용하여 ROS 물질을 탐지할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 보디피(BODIPY) 기반 화합물 내에 두 개의 설파이드 그룹과 한 개의 티에닐 그룹이 포함되어 있는 작용기를 이용하여, 수은 금속이온이 결합할 때 형광의 특성이 변하는 현상이나 흡광 및 발생의 특성이 변화는 현상을 이용하여, 수은을 탐지할 수 있다. 또한, 동일한 방식으로 상기 황원소 대신 산소 원소, 셀레늄 원소 또는 텔루륨 원소로 치환된 화합물을 이용하여, 수은 금속이온이 결합할 때 흡광 및 발색의 특성이 변하는 현상을 이용하여, 수은이온을 탐지할 수 있다.
또한, 이러한 경우 상기 황원소 대신 산소원소로 치환된 화합물을 이용하여, 화합물 내에 작용기인 에테르 그룹이 ROS 물질과 반응하여 옥사이드 물질로 바뀌는 현상을 이용하여 ROS 물질을 탐지할 수도 있다. 또한, 상기 황원소 대신 셀레늄 원소 또는 텔루륨 원소로 치환된 화합물을 이용하여, 화합물 내에 작용기인 셀레나이드 그룹 또는 텔루라이드 그룹이 ROS 물질과 반응하여 셀레늄 옥사이드 또는 텔루륨 옥사이드 물질로 바뀌는 현상을 이용하여 ROS 물질을 탐지할 수 있는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 보디피(BODIPY) 기반 화합물 내에 두 개의 설파이드 그룹과 한 개의 티에닐 그룹이 포함되어 있는 작용기를 이용하여, 세포내에서 수은 금속이온과 ROS 물질이 화합물과 결합할 때, 형광의 특성이 변하는 현상을 이용하여, 수은이온과 ROS를 동시에 탐지할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 구조에서 황원소 대신 산소 원소, 셀레늄 원소 또는 텔루륨 원소로 치환된 화합물을 이용하여, 세포내에서 수은 금속이온과 ROS 물질이 화합물과 결합할 때 형광의 특성이 변하는 현상을 이용하여, 수은이온과 ROS를 동시에 탐지할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 보디피(BODIPY) 기반 화합물 내에 두 개의 설파이드 그룹과 한 개의 티에닐 그룹이 포함되어 있는 작용기를 이용하여, 수은 금속이온이 결합할 때 흡광 및 발색이 일어난 경우, 시스테인, 히스딘, 아르기닌, 라이신을 이용하여 수은이온을 화합물에서 제거하여 화합물을 재생시키는 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 구조에서 황원소 대신 산소 원소, 셀레늄 원소 또는 텔루륨 원소로 치환된 화합물을 이용하여, 수은 금속이온이 결합할 때 흡광 및 발색이 일어난 경우, 시스테인, 히스딘, 아르기닌, 라이신을 이용하여 수은이온을 화합물에서 제거하여 화합물을 재생시키는 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학 센서 화합물은 시스테인, 히스티딘 등의 아미노산을 처리하였을 때, 가역적으로 수은 이온의 발색 및 탈색 반응을 확인할 수 있다. 특히 화학식 1으로 표시되는 화합물은 수은 이온이 존재하는 상태에서 히스티딘이나 아르기닌, 라이신, 시스테인이 있을 경우, hypsochromic shifting 현상도 나타낼 수 있다. 또한, 뉴런신경세포에 적용하였을 때, 수퍼옥사이드(superoxide) 물질과 수은과 반응하여 특정 파장의 형광을 발하여, 진단이 가능한 것을 확인하였다.
또한, 상기 화학식 1 또는 2를 다양한 종류의 ROS로 스크리닝 분석한 결과, 화합물 1과 2의 설파이드 그룹은 ROS와 반응할 경우 설폭사이드와 설폰그룹으로 변하게 된다.
이러한 점을 바탕으로, 본 발명의 화학식 1 또는 2의 화학 센서 화합물은 수은 이온과 ROS이온이 있을 때, 'AND' logic gate를 나타낸다.
즉, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물 내에 두 개의 설파이드 그룹과 한 개의 티에닐 그룹이 포함되어 있는 보디피(BODIPY) 기반 화합물을 이용하여, 수은 금속이온과 ROS 물질을 입력단으로 하는, 형광 혹은 발생 반응을 이용한 ?ND' 분자 논리회로의 구성을 제공할 수 있다.
그러면, 하기에서는 본 발명의 화학 센서 화합물 중, 주로 황원소를 일례로 들어 반응 메커니즘을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 화학식 1 또는 2의 화학 센서 화합물에서, 2-피리딘 황 연결체는 ROS의 산화로 인해 변화가 가능하고, 금속이온 배위결합하에 리간드 역할을 할 수 있다. 또한, 본 발명의 화학 센서 화합물은 방향족 고리 분자 구조를 견고하게 함으로써 안정된 센싱을 할 수 있는 구조로 설계된다. 따라서, 본 발명의 화학 센서 화합물의 분자의 프레임은 보디피(BODIPY) 프레임을 이용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 화학식 1 또는 2에서 Aryl-설파이드 그룹과 3-티에닐 그룹은 이합체의 전자 공여체와 수용체의 역할을 할 수 있다. 2-피리딜-S arm의 황이온은 ROS의 탐지와 전이금속이온의 탐지가 동시에 가능하고 ROS와 전이금속이온과 반응할 때, 메조(meso) 그룹의 구조적 견고함에 의해 탐지능력이 크게 향상된다.
이에 따라, 본 발명의 화학적 센싱은 Aryl-설파이드 그룹과 3-티에닐 그룹의 황 원소에 의해서 금속과 ROS의 센싱을 동시에 할 수 있다.
본 발명의 화학 센서 화합물의 형광의 세기에 대한 구체적인 일례를 들면, 수은이온과 수퍼옥사이드(superoxide) 물질인 KO2가 동시에 반응할 때, 25배정도 증가한다. 또한, 상기 화학 센서 화합물이 수은이온 및 수퍼옥사이드와 각각 따로 작용할 경우에는 형광세기의 약한 증가가 있다.
또한 본 발명의 화학 센서 화합물은 노란색에서 붉은색으로 25nm 이동(shift)되는 변색반응을 통해서 수은이온을 탐지할 수 있다.
또한, 본 발명의 경우 상기 황원소 대신 산소 원소, 셀레늄 원소 혹은 셀루륨 원소로 치환하여 경우에도 유사한 원리로 수은 이온과 활성산소에 대하여 화학적 센싱을 할 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 용매, 염기 및 루이스 산 촉매하에, 하기 화학식 3 또는 화학식 4의 치환기를 가지는 알데히드 화합물과, 2,4-디메틸피롤 및 p-클로라닐을 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 화학 센서 화합물의 제조방법이 제공된다.
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 3 및 4의 식에서,
E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 O, S, Se 또는 Te이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 혹은 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 또는 6 내지 30 의 아릴기이고, 이들은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며,
X는 할로겐 원소이다.
상기 화학식 3 또는 4에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 질소원자를 갖는 탄소수 6 내지 30 의 아릴기인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 2-피리딜기일 수 있다.
본 발명의 화학센서 화합물은 보디피 화합물의 제조방법을 기초로 하며, 값싸고 용이한 방법으로 쉽게 합성이 가능하다.
또한 본 발명의 화학 센서 화합물의 제조방법은, 화합물 내에 두 개의 설파이드 그룹과 한 개의 티에닐 그룹이 포함되어 있는 보디피(BODIPY) 화합물 합성을 위한 알데히드 물질 혹은 카르복실 화합물의 합성 방법을 포함한다.
따라서, 본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 보디피 유도체 화합물을 합성하기 위해, 메조 위치에 사용하는 화학식 3 또는 화학식 4의 치환기를 가지는 알데히드 화합물을 먼저 제조한다. 이것은 방향족 고리의 분자 구조를 견고하게 하여 안정한 화학적 탐지를 하기 위함이다.
바람직한 일례를 들면, 본 발명의 화학 센서 화합물의 합성과정에서 보디피(BODIPY)의 컨쥬게이션 형태(conjugation form)는 DMF 용매에서 3-티오펜 카르복스알데히드(3-thiophene carboxaldehyde)의 할로겐 반응 (바람직하게, 브롬화반응)을 진행하여 2,5-브로모-3-티오펜 카르복스알데히드(2,5-dibromo-3-thiophene carboxaldehyde)를 합성하는 것이 중요하다. 이러한 과정은 하기 반응식 1을 포함하여 이루어질 수 있다.
[반응식 1]
(상기 식에서, E1, E2, E3, R1, R2, X는 상기에서 정의된 바와 같다)
또한, 상기 화합물의 알데히드 그룹은 구리 커플링(copper coupling)에 의해 화학식 3의 디설파이드(disulfide) 그룹과 화학식 4의 모노설파이드(monosulfide) 그룹으로 변환된 알데히드 화합물을 포함할 수 있다.
이렇게 얻어진 화학식 3 또는 화학식 4의 치환기를 가지는 알데히드 화합물은 2,4-디메틸피롤(2,4-dimethylpyrrole)과 결합하여 보디피(BODIPY) 유도체 화합물인 화학식 1 또는 2의 화학 센서 화합물로 제조될 수 있다. 이때, 상기 반응은 용매, 염기 및 루이스 산 촉매하에서 진행되며, 또한 p-클로라닐을 이용하여 보디피 제조방법에 따라 수행될 수 있다. 이러한 방법에 따라 상기 화학식 1 또는 2의 화학 센서 화합물은 42 ~ 46%의 수율로 제조할 수 있다.
한편, 본 발명의 방법에서 루이스 산 촉매는 통상 유기 합성에 사용되는 것이 사용 가능하나, 트리플로로아세트산(TFA)을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 상기 반응에서 초산, 및 염산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 산을 더 사용할 수 있다. 또한, 상기 2,4-디메틸 피롤 화합물은 하기 화학식 3 또는 화학식 4의 치환기를 가지는 알데히드 화합물 1몰에 대하여 2 내지 4 의 몰비로 반응시킬 수 있다. 또한 상기 염기는 유기합성에서 잘 알려진 물질이 사용될 수 있으므로 특별히 한정되지 않는다. 염기의 예를 들면, 트리에틸아민, 피페리딘, N,N-이소프로필에틸아민 등이 있으며 N,N-이소프로필에틸아민이 더 바람직하게 사용될 수 있다.
또한, 화학식 3 또는 4의 알데히드 화합물을 제조하는 반응은 50℃ 내지 100℃ 의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 진행하여 수행될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 보디피 유도체의 제조방법은 0℃ 내지 10 ℃의 온도에서 6 시간 내지 24 시간 동안 진행하여 수행될 수 있다.
이러한 방법에 따라 얻어진 상기 화학 센서 화합물은 수은금속이온 및 활성산소물질을 탐지하는 방법에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 경우, 상술한 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 화학 센서 화합물을 산화시켜 E2 또는 E3 그룹에 설포닐기 등의 작용기를 포함하는 화합물을 제공할 수 있다. 상기 산화제는 유기합성에서 사용되는 일반적인 산화제가 사용이 가능하고, 특별히 제한되지 않는다.
상기 산화를 통해 얻어진 화합물은 하기 화학식 5 또는 화학식 6을 포함할 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
이하, 발명의 구체적인 실시예를 통해, 발명의 작용 및 효과를 보다 상세히 상술하기로 한다. 다만, 이러한 실시예는 발명의 예시로 제시된 것에 불과하며, 이에 의해 발명의 권리범위가 정해지는 것은 아니다.
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실시예
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실험 일반: 실험에 사용한 모든 시약은 Aldrich, Acros, Junsei 등의 회사에서 상업적으로 구매하였다. BODIPY를 만드는 것은 다음의 문헌(Reference)의 방법을 따랐다.((a) C. Br ckner, V. Karunaratne, S. J. Rettig, D. Dolphin, Can . J. Chem. 1996, 74, 2182. (b) R. W. Wagner, J. S. Lindsey, Pure Appl . Chem . 1996, 68, 1373. (c) C. H. Lee, J. S. Lindsey, Tetrahedron 1994, 50, 11427.)
1H NMR과 13C NMR은 Bruker Avance 400 MHz spectrometer를 이용하였고, TMS를 내부 표준(internal standard)으로 사용하였다. 1H NMR과 13C NMR는 신뢰할 만한 protio impurity와 CDCl3의 카본 공명에 의해 내부보정이 되어 있다. 화합물의 질량정보를 얻기 위해서 KAIST에 있는 고해상도 hybrid tandem LC-MS/MS(제조사: Bruker Daltonik(Germany))를 기기운용자의 도움을 받아서 측정하였다.
흡수 및 발광 분광법( Absorbance and Emission spectroscopy ): BODIPY probe를 아세토니트릴에 녹여서 10-6M의 농도로 만들었다. 흡광도는 CARY 300 Bio UV-Vis 분광계를 사용하였고, 형광분석은 RF-53011 PC 분광계를 사용하였다. 형광의 여기 파장(excitation wavelength)은 최대 흡광도를 갖는 파장을 이용하였다. 양자 수율(quantum yield)(φF)를 측정하기 위해서 보정용액으로 플루오레세인(fluorescein)을 0.1 N NaOH (φF = 0.92)에 녹여서 사용하였다.
<제조예 1 및 2>
화합물 3과 4의 합성
참고자료로 (A. K. Verma, J. Singh, R. Chaudhary, Tetrahedron Letters 2007, 48, 7199)을 활용하였다. 우선 CuI(0.5 mol %)과 벤조트리아졸(benzotriazole)(1.0 mol %)를 2 ~ 3 mL의 DMSO에 녹였다. 아릴 할라이드(aryl halide, 여기서는 2,5-dibromo-3-thiophene carbaldehyde)(1.0g, 3.7 mmol)을 가하고 10분간 저어 주었다. 그 다음 2-피리딜-티올(2-pyridyl-thiol)(0.87g, 7.77 mmol)과 Cs2CO3 (1.69g, 5.18 mmol)을 넣어준 후, 90~95℃를 유지하면서 10 내지 12h 동안 저어주었다. 반응과정은 TLC로 모니터하였다. 반응이 종료된 후 30 ml의 에틸아세테이트를 넣었으며, 이 층을 각각 물 10 mL로 3차례 세척하였다. 용액은 Na2SO4로 수분을 제거하였으며, 회전감압증류기로 용매를 제거하였다. 점성이 있는 물질을 컬럼크로마토그래피 (dichloromethane/methanol)를 이용하여 화합물 3 및 4를 얻었다
화합물 3:
Yield = 0.55 g, 44.9 %. 1H-NMR (CDCl3, δ 7.24, 400 MHz): δ 10.0 (s, 1H 6 ), 8.40 (m, 1H 11 ), 8.36 (m, 1H 16 ), 7.66 (s, 1H 4 ), 7.53 (m, 1H 9 ), 7.48 (m, 1H 14 ), 7.19 (dd, 3 J H -H = 8.1 Hz, 4 J H H = 1.2 Hz, 1H 8 ), 7.07 (m, 1H 10 ), 7.03 (dd, 3 J H-H = 8.0 Hz, 4 J H -H = 1.2 Hz, 1H 13 ), 7.0 (m, 1H 16 ).
13C (CDCl3, δ 77.0, 400 MHz) δ 184.0 (C 6 ), 158.7 (C 12 ), 156.3 (C 7 ), 149.4 (C 11 ), 149.3 (C 16 ), 145.9 (C 2 ), 141.9 (C 3 ), 137.1 (C 9 ), 137.9 (C 14 ), 134.5 (C 4 ), 132.7 (C 5 ), 122.1 (C 8 ), 121.5 (C 10 ), 120.9 (C 13 ), 120.6 (C 15 ).
ESIMS (positive mode, CHCl3 + CH3OH) = [M＋Na]+ = 352.9853 (cal.), 352.9850 (exp.); [M＋Na＋CH3OH]+ = 385.0115 (cal.), 385.0103 (exp.).
화합물 4:
Yield = 0.150 g, 13.5 %. 1H-NMR (CDCl3, δ 7.24, 400 MHz): δ 9.98 (s, 1H 6 ), 8.44 (m, 1H 11 ), 7.58 (m, 1H 9 ), 7.51 (s, 1H 4 ), 7.15 (dd, 3 J H -H = 8.1 Hz, 4 J H H = 1.0 Hz, 1H 8 ), 7.12 (m, 1H 10 ).
13C (CDCl3, δ 77.0, 400 MHz) = 183.7 (C 6 ), 157.1 (C 7 ), 149.8 (C 11 ), 143.8 (C 2 ), 141.4 (C 3 ), 137.3 (C 9 ), 129.3 (C 4 ), 121.7 (C 5 ), 121.5 (C 8 ), 116.9 (C 10 ).
ESI-MS (positive mode, CHCl3 + CH3OH) = [M＋Na]+ = 321.8972 (cal.), 321.8963 (exp.); [M＋ H]+ = 299.9152 (cal.), 299.9090 (exp.); [M＋Na＋CH3OH＋CH3＋H]+ = 299.9547 (cal.), 369.9223 (exp.).
<실시예 1>
화합물 1-1의 합성
화합물 3 (0.250 g, 0.7565 mmol), 2,4-디메틸피롤(2,4-dimethylpyrrole) (0.16 mL, 1.51 mmol), TFA(트리플로로아세트산) (0.01 mL, 0.076 mmol), p-클로라닐(p-Chloranil) (0.205 g, 0.832 mmol), N,N-이소프로필에틸아민 (N,N-diisop℃ropylethylamine) (1.32 mL, 7.57 mmol)과 BF3ㆍEt2O (1.03 mL, 7.57 mmol)을 이용하고, 보디피(BODIPY)를 만드는 방법으로 반응시켜 화학센서 화합물 1을 제조하였다.
즉, 2구 둥근바닥플라스크(250 mL two-neck round bottomed flask)를 아르곤 가스로 채운 후, 0℃로 유지되는 디클로로메탄에 화합물 3, 2,4-디메틸피롤 및 TFA를 가하였다. 1시간 정도 경과 후, N,N-디-이소프로필에틸아민 (N,N?i isopropylethylamine)을 넣어 pH를 7로 중화시킨 후, 온도가 0℃로 유지된 상태에서 p-클로라닐을 가한 후, 3시간 정도 교반시켰다. 다시, N,N-디-이소프로필에틸아민을 넣어 pH를 7로 중화시킨 후, BF3ㆍOEt2를 가한 후, 2시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응 종결 후, 반응물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1-1을 얻었다.
Yield = 0.20 g, 41.5 %. 1H-NMR (CDCl3, δ 7.24, 400 MHz): δ 8.38 (m, 2H 15+20 ), 7.49 (m, 2H 13 +18 ), 7.19 (d, 3 J H H = 8.4 Hz, 1H 12 ), 7.13 (s, 1H 10 ), 7.12 (d, 3 J H -H = 7.6 Hz, 1H 18 ), 7.03 (m, 2H 14 +19 ), 6.0 (s, 2H 2 ), 2.5 (s, 6H 21 ), 1.7 (s, 6H 22 ).
13C (CDCl3, δ 77.0, 400 MHz) = 160.0 (C 16 ), 156.0 (C 11 ), 155.4 (C 1 ), 149.5 (C 15 +20 ), 142.7 (C 3 ), 137.7 (C 5 ), 136.9 (C 13 ), 136.7 (C 18 ), 135.9 (C 10 ), 134.4 (C 9 ), 134.0 (C 6 ), 133.4 (C 7 ), 131.3 (C 4 ), 123.4 (C 2 ), 121.5 (C 12 ), 121.3 (C 14 ), 120.7 (C 17 ), 120.6 (C 19 ), 14.6 (C 21 ), 13.9 (C 22 ).
11B-NMR (CDCl3, BF3ㆍOEt2, δ 0.00): 5.41 (t, 32.86 Hz). ESI-MS (positive mode, CHCl3 + CH3OH) = [M＋Na]+ = 571.1044 (cal.), 571.1062 (exp.).
<실시예 2>
화합물 2-1의 합성
화합물 4 (0.10 g, 0.33 mmol), 2,4-디메틸피롤(2,4-dimethylpyrrole) (0.07 mL, 0.67 mmol), TFA (0.003 mL, 0.033 mmol), Chloranil (0.090 g, 0.366 mmol), N,N-i-이소프로필에틸아민(N,N-i-isopropylethylamine) (0.58 mL, 3.3 mmol) 및 BF3ㆍEt2O (0.45 mL, 3.3 mmol)를 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 보디피(BODIPY) 화합물을 기반으로 하여 화학센서 화합물 2-1을 합성하였다.
Yield = 0.080 g, 46.3%. 1H-NMR (CDCl3, δ 7.24, 400 MHz): δ 8.38 (dd, 3 J H-H = 4.6 Hz, 4 J H -H = 1.2 Hz, 1H 15 ), 7.46 (m, 1H 13 ), 7.14 (d, 3 J H -H = 8.0 Hz, 2H 12 ), 7.03 (m, 1H 14 ), 6.90 (s, 1H 10 ), 5.93 (s, 2H 2 ), 2.51 (s, 6H16), 1.64 (s, 6H17).
13C-NMR (CDCl3, δ 77.0, 400 MHz) = 156.1 (C 1 ), 156.7 (C 11 ), 149.5 (C 15 ), 142.8 (C 4 ), 138.5 (C 9 ), 136.7 (C 13 ), 133.6 (C 7 ), 131.3 (C 3 ), 129.7 (C 10 ), 129.2 (C 6 ), 123.0 (C 12 ), 121.4 (C 2 ), 121.3 (C 14 ), 116.9 (C 5 ), 14.6 (C 16 ), 13.8 (C 17 ).
11B-NMR (CDCl3, BF3ㆍOEt2, δ 0.00): 5.34 (t, 32.0 Hz). ESI-MS (positive mode, CHCl3 + CH3OH) = [M＋Na＋2H]+ = 542.0319 (cal.), 542.0147 (exp.).
<실시예 3 및 4>
화합물 5 및 화합물 6의 합성
화합물 2-1 (0.040 g, 0.0772 mmol)를 디클로로메탄 20 mL에 녹인후 얼음조(ice bath)에 두어서 냉각상태로 두었다. 여기에 m-CPBA (meta-chloroperpoxybenzoic acid, 0.033 g, 0.193 mmol)를 천천히 가한 후, 2 시간 동안 용액을 저어주면서 반응시켰다. 2시간 후 전개액 (dichloromethane/methanol=99/1)을 TLC로 확인해 보았을 때, R f ~ 0.25 (for 5)와 0.40 (for 6)에서 새로운 반점을 확인할 수 있었다. 컬럼크로마토그래피를 이용하여 이를 분리 및 정제하여 화합물 5 및 6을 얻었다.
화합물 5:
Yield = 0.020 g, 48.8 %. 1H-NMR (CDCl3, δ 7.24, 400 MHz): δ 8.49 (dd, 3 J H-H = 4.36 Hz, 4 J H -H = 1.1 Hz, 1H 19 ), 7.96 (d, 3 J H -H = 7.9 Hz 1H 16 ), 7.88 (ddd, 3 J H-H = 7.7 Hz, 3 J H -H = 7.7 Hz, 4 J H -H = 1.8 Hz, 2H 17 ), 7.33 (ddd, 3 J H H = 7.4 Hz, 3 J H-H = 4.6 Hz, 4 J H -H = 1.3 Hz, 1H 18 ), 6.93 (s, 1H 14 ), 6.02/5.98 (s, 1H 2 , 1H 8 ), 2.54 (s, 6H 20 /22 ), 1.71/1.61 (s, 6H 21 /23 ).
13C-NMR (CDCl3, δ 77.0, 400 MHz) = 163.3, 157.2, 156.7, 149.9, 144.4, 143.2, 143.1, 140.2, 138.1, 131.4, 131.1, 130.6, 130.5, 125.5, 122.1, 121.5, 121.3, 120.0, 14.7, 13.9, 13.7.
11BNMR (CDCl3, BF3ㆍOEt2, δ 0.00): 5.40 (t, 31.3 Hz). ESI-MS (positive mode, CHCl3 + CH3OH) = [M＋Na＋2H]+ = 558.0268 (cal.), 542.0072 (exp.).
화합물 6:
Yield = 0.008 g, 18.6 %. 1H-NMR (CDCl3, δ 7.24, 400 MHz): δ 8.54 (m, 1H 15 ), 7.78 (d, 3 J H -H = 7.9 Hz, 1H 12 ), 7.64 (ddd, 3 J H -H = 7.7 Hz, 3 J H H = 7.7 Hz, 4 J H-H = 1.7 Hz, 2H 13 ), 7.33 (ddd, 3 J H -H = 7.7 Hz, 3 J H -H = 4.7 Hz, 4 J H -H = 1.2 Hz, 1H14), 6.98 (s, 1H 10 ), 5.80 (s, 2H 2 ), 2.50 (s, 6H 16 ), 1.38 (s, 6H 17 ).
13C-NMR (CDCl3, δ 77.0, 400 MHz) = 156.8, 155.9, 150.1, 142.6, 138.9, 138.5, 137.7, 132.4, 130.5, 127.4, 124.2, 122.0, 121.5, 14.6, 13.5.
11B-NMR (CDCl3, BF3ㆍOEt2, δ 0.00): 5.23 (t, 33.6 Hz). ESI-MS (positive mode, CHCl3 + CH3OH) = [M＋Na＋ 2H]+ = 574.0217 (cal.), 542.0019 (exp.).
<실험예>
1. 형광 특성 실험
실시예 1의 화합물 1-1과 실시예 2의 화합물 2-1에 대하여, 수은금속이온 및 활성산소물질 탐지 실험을 하였다. 실시예 1의 화합물 1-1에 대한 수은이온과 활성산소에 대한 형광 특성을 도 1에 나타내었다. 실시예 2의 화합물 2-1에 대한 활성산소에 대한 형광특성은 도 2에 나타내었다.
이때, φF 값은 물(water)과 아세토니트릴(? 30 : ? 70%)의 용매에서 각각 0.019, 0.026이었다. S-2-Py 그룹이 Br으로 치환되면서 시그널의 변화가 온다. 아릴 8-치환체 그룹이 없을 경우 강한 형광이 나타나는데 이는 전형적인 PET quenching 효과 때문이다.
도 1에서 보면, 화합물 1-1에서는 수은 이온을 반응시켰을 때, 작은 형광 증가가 있었지만 산화시킨 후에는 형광이 관찰되지 않았다. 또한, Ssulfide-OOK 와 같은 중간체 물질은 분리가 되지 않았으며 화합물 5와 6은 분리가 가능하였다.
또한, KO2를 적정하는 동안 형광이 turn on되는 것을 확인할 수 있다. 이는 프로브가 설폭사이드와 설폰 혹은 R2S-OO- 등의 화합물로 변하였음을 의미한다.
즉, m-CPBA, KO2, H2O2, NaOCl, tBuOOH,ㆍOH,ㆍOtBu의 ROS 물질을 MeCN/H2O (70: 30)에서 화합물 1-1과 2-1과 반응시켰다. 반응결과 KO2가 강한 변화를 보였다(도 2). 상기 실험으로부터, 화합물 1-1과 2-1이 KO2와 반응하여 설폭사이드 혹은 설폰 그룹을 형성시키는 것을 알 수 있었다. 또한 화합물 1-1과 2-1을 KO2와 반응시켰을 때 형광이 150 % 강해지는 것을 알 수 있었고, m-CPBA는 20 % 정도 약하게 증가되는 것을 알 수 있었다.
이때 화합물 2-1를 이용하여, acetonitrile-H2O 용매에서 KO2를 이용하여 mono-oxidation, di-oxidation 된 황원자를 갖는 분자를 합성하고자 하였다. 그러나 화합물이 분해되어 합성할 수 없었다. 다시 CH2Cl2용매에서 m-CPBA를 이용하여 합성을 하였다. 만들어진 결과물의 ΦF 값을 측정하였을 때, 각각 0.87 와 0.77이었다. 새로 합성된 oxidation된 프로브를 이용해서 Hg2 + 이온을 적정하였을 때, 형광이 관찰되지 않았다.
화합물 2-1는 Npy와 Ssulfide 그룹이 금속이온 결합과 ROS의 반응성을 나타내었다. 이 반응도 PET의 quenching 효과 때문이며, 'turn on' 효과를 가져옴을 확인하였다 (최대파장 524nm).
2. 결정 데이터
실시예 2의 화합물 2-1에 대하여 통상적인 방법으로 결정 구조에 대하여 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서, a는 화합물 2-1를 옆에서 본 모습이고, b는 화합물 2-1를 밑에서 본 모습니다.
화합물 2-1 (CCDC 877969): C22H19BBrF2N3S2, F.W.: 518.24.
Monoclinic, P2(1)/n, Z = 4, a = 7.5410(14)Å, b = 11.291(2)Å, c = 27.486(5)Å, β = 95.942(8)°, V = 2327.7(7)Å, T = 296(2) K, No. reflections = 38634, No. independent reflections = 6972 [R(int) = 0.1663], R1 = 0.0671, wR2 = 0.1157, Abs. coeff. (mm -1 ) = 1.976, Largest diff. peak and hole = 0.793 and 0.553 e-/Å3.
도 3의 분자기하구조를 살펴보면, 화합물 2-1의 구조는 단일 2-Py-S그룹을 갖고, 이것은 티에닐(thienyl) 그룹의 2번째 위치에 있다. 이는 NMR 등 기기분석으로 확인된다. 화합물 2-1는 5번 위치에 C-Br그룹이 위치함을 알 수 있다. 화합물 2-1의 분자구조에서 티에닐 그룹과 BODIPY 그룹의 비틀림 각도는 대략 80도이다. 이를 통해 입체(steric) 효과 혹은 전기적(electronic) 효과가 있음을 알 수 있다. 상기 Py 그룹은 티에닐 그룹에 대해 비틀림 각도는 대략 64도이며, 금속 이온의 결합된 상태의 결정은 얻지 못하였다.
3. 금속 이온 선택성 시험
용액상태에서 Cd2 +, Hg2 +, Fe2 +, Ca2 +, Cu2 +, Co2 +, Mn2 +, Mg2 +, Pb2 +, Zn2 + 및 Ag+ 금속 퍼클로레이트 화합물에 대해서, 화합물 1-1 및 화합물 2-1의 반응성을 확인하여 보았다. 또한, 화합물 1-1에 대하여 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4의 결과를 통해, 화합물 1-1의 경우 수은과 반응하여 형광 파장의 이동이 발생하여 용액의 변색반응을 확인하였다.
4. 아미노산에 의한 가역 반응 실험
화합물 1-1 및 2-1에 대하여 아미노산 반응에 의해 역반응진행이 가능한지 살펴보았다. 도 5는 실시예 1의 화합물 1-1의 다양한 아미노산에 의한 가역반응 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5에서 보면, 여러 가지 금속 중에서 오직 Hg2 +가 반응하였으며, 처음의 연한 노란색에서 강한 주황색으로 변색되었다. 또한, 흡수파장을 측정하였을 때, λmax가 506 nm에서 532 nm로 변하는 것을 확인하였다. 10-6 M의 화합물 1-1 농도에서 이 정도의 bathochromic shift에서도 육안으로 관찰하기에 충분한 발색변화를 관찰할 수 있었다.
5. 수은 이온과의 결합비 측정 시험
화합물 1-1과 2-1를 각각 수은이온으로 적정하여 이들의 결합비를 측정하였다. 그 결과, 화합물 1-1 과 수은 이온은 각각 1:1로 결합하는 것을 알 수 있었으며, Job 플럿 분석으로 확인하였다. 도 6은 실시예 1의 화합물 1-1과 수은의 결합비 확인을 위한 Job 플럿 분석 결과를 나타낸 것이다.
6. 아미노산 처리 시험
수은이온과 화합물 1-1의 결합상태에서 아미노산을 처리하였다. 즉, 실시예 1의 화합물 1-1에 대하여 KO2의 농도를 고정한 상태에서 다양한 농도의 Hg2 + 이온과 결합 시키고, 다양한 종류의 아미노산을 처리하였다. 도 7은 실시예 1의 화합물 1-1에 대하여 KO2의 농도를 고정한 상태에서 다양한 농도의 Hg 이온, 프로브에 따른 Stern-Volmer plot을 나타낸 것이다.
도 7의 결과로부터, 화합물 1-1으로부터 수은이 분리되면서 가역반응으로 반응이 진행되어 발색이 다시 나타나는 것을 알 수 있었다. 이때 수은과 반응하는 아미노산은 시스테인, 히스티딘, 아르기닌, 라이신이었으며, 수은이 결합하는 사이트에서 완전히 자리바꿈하는 것을 알 수 있었다. 형광 효율은 4 당량의 아미노산을 처리할 때 회복되는 것을 알 수 있었다.
또한, 형광을 살펴보았을 때, 수은을 적정하였을 경우, 소광효과를 확인하였으며, 구리의 경우 약한 소광효과가 있었다. 다른 이온은 형광에 영향을 미치지 않았다. 수은에 의한 형광의 소광 효과는 수은과 프로브사이에서 spin-orbit 결합을 유도했기 때문으로 사료된다.
또한 KO2의 농도를 고정한 상태에서 다양한 농도의 Hg2 + 이온, 화합물 1-1에 따른 Stern-Volmer plot 을 얻었다. 고농도에서 화합물 1-1은 포화된 행동을 보였다. 광학적인 산출과 반응물의 형광의 관련을 최적화하기 위해 인위적인 neural networking 을 시도하였다.
7. 뉴로블로스토마 세포에서 프로브의 반응성 시험
실시예 1의 화합물 1-1에 대하여, 뉴로블로스토마 세포에서 프로브의 반응성을 살펴보았다. 도 8은 뉴로블로스토마 세포에서 실시예 1의 화합물 1-1의 반응성을 나타낸 것이다 (a: 화합물 1-1을 처리한 경우, b: 화합물 1-1, Hg2 +, KO2를 동시 처리).
상기 뉴로블로스토마 세포에서는 Hg2 +가 없는 상태에서 프로브와 ROS에서 형광을 발하는 것을 관찰할 수 있었다. 그러면서 세포독성은 매우 낮았다.
8. 화합물 1-1의 PET 통로 메커니즘 확인 실험
도 9는 실시예 1의 화합물 1-1과 O2 -, Hg2 + 가 반응할 때, 작용하는 이중의 PET 통로 메커니즘을 나타낸 것이다.
화합물 1-1의 경우, Hg2 + 이온과 수퍼옥사이드(superoxide) 물질이 결합하는 것은 화합물 1-1의 meso 그룹에 결합되는 것으로 사료된다. 한 개의 Hg2 + 이온이 한 개의 화합물 1-1 분자와 반응하는 것은 Job 분석을 통해서 확인이 가능하였다. 수은 이온이 결합되는 것은 중심과 가까운 쪽에서 반응하여 Ssulfide-OOK type의 물질을 형성한 것으로 사료된다. 그리고 수은 이온이 Ssulfide-OOK분자의 Sthi, Npy와 결합할 때, 상단 전하를 중심부로 유도하여 PET 비활성화를 야기한 것으로 사료된다. 강화된 입체 그룹(steric group)의 아릴기의 회전이 약화되면서 'Gearing'이 발생하였고, 형광을 회복시킨 것으로 보인다. ROS에 의한 황이 아닌 다른 곳의 산화는 어려울 것으로 사료된다. 왜냐하면, 화합물 1-1이 자기 산화(auto-oxidation)되어 이합체를 형성할 경우 강한 red-shift가 관찰되어야 하며, 수은 이온에 의한 형광의 turn on 현상에 대한 더 나은 위치를 설정할 수 없기 때문이다. 두 번째로 수은 이온에 의한 Npyr-oxide의 형성이 불가능하다. 수은 이온을 superoxide 물질에 대해 excess로 넣었을 경우, 형광이 계속 turn on 상태를 유지하였다. BODIPY가 이합체 수용체 (dyad acceptor)의 2와 6번 위치에서 산화가 일어나는 경우, 이는 electrophilic addition에 의해서 일어나는 반응이며 더 강한 형광을 설명하는데 적합하지 않다. 게다가 이러한 치환된 물질로는 수은 이온의 존재하에서 강한 형광을 설명하기에 적합하지 않다.
9. "AND" 분자 논리 회로 확인 실험
도 10은 실시예 1의 화합물 1-1에 대한 'AND' 분자 논리 회로를 나타낸 것이다.
도 10의 결과로부터, KO2와 Hg2 +의 넣는 순서와 상관없이 형광이 강한 것을 확인하였으며, 한 성분만으로는 형광의 "turn on" 효과는 작으며 Hg2 +, KO2가 같이 작용할 때 가능하며, 매우 낮은 탐지화합물 농도에서 반응이 이루어지므로 유용한 결과라고 생각된다. 두 성분이 화합물과 작용할 때, [NSthiN]과 [SsulfideSsulfide]의 donor 원자에 기하구조의 변화가 관찰된다. 처음은 금속이온의 지지대 역할을 하지만, ROS 물질이 추가되면 수직의 구조로 바뀐다. 이는 다중입력 시스템 분자로 의미가 크며, "AND" logic gate 구성이 가능하다. 입력 순서에 상관없이 반응하는 것은 o-Py 질소 그룹에 의한 유용성을 부여하며, 이전에 보고된 p-Tol 그룹과 대비된다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 중에서 선택되는, 화학 센서 화합물.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2의 식에서,
E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 O, S, Se 또는 Te이고,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 혹은 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 또는 탄소수 6 내지 30 의 아릴기이고, 이들은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며.
X는 할로겐 원소이다.
- 제1항에 있어서,
수은금속이온, 활성산소물질(ROS) 또는 수은금속이온과 활성산소물질(ROS)을 동시에 탐지하는 기능을 갖는 화학 센서 화합물.
- 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 2-피리딜기인, 화학 센서 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 S인, 화학 센서 화합물.
- 제1항에 있어서,
하기 화학식 1-1 또는 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 포함하는, 화학 센서 화합물.
[화학식 1-1]
[화학식 2-1]
- 용매, 염기 및 루이스 산 촉매하에,
하기 화학식 3 또는 화학식 4의 치환기를 가지는 알데히드 화합물과, 2,4-디메틸피롤 및 p-클로라닐을 반응시키는 단계
를 포함하는, 제1항의 화학 센서 화합물의 제조방법.
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 3 및 4의 식에서,
E1, E2 및 E3는 각각 독립적으로 O, S, Se 또는 Te이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 20 의 알킬기 또는 6 내지 30 의 아릴기이고, 이들은 헤테로 원자를 포함할 수 있으며,
X는 할로겐 원소이다.
- 제1항에 있어서,
2,4-디메틸 피롤 화합물은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 치환기를 가지는 알데히드 화합물 1몰에 대하여 2 내지 4의 몰비로 반응시키는 화학 센서 화합물의 제조방법.
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