KR20150028958A

KR20150028958A - 생물학적 분자에 의해서 매개된 소통을 조정하기 위해서 아젤라산 에스테르를 이용하는 방법

Info

Publication number: KR20150028958A
Application number: KR20147032344A
Authority: KR
Inventors: 로버트 티. 스트리퍼; 엘즈비에타 이즈빅카
Original assignee: 로버트 티. 스트리퍼; 엘즈비에타 이즈빅카
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2013-04-15
Publication date: 2015-03-17
Also published as: JP2015514768A; RU2014146291A; CN104379141A; HK1207308A1; IL235105A0; CA2871086A1; WO2013158541A1; US20140094516A1; US20120251525A1; EP2838527A1; AU2013249510A1; EP2838527A4

Abstract

본 발명은 생물학적 분자 사이의 소통을 조정하기 위해 거대분자 상호작용 조정자 및 막 활성 면역조절물질, 특히 선택된 아젤라산 에스테르를 개별적으로 및 조합하여 이용하여 유기체의 질병을 치료하는 것에 관한 것이다.

Description

생물학적 분자에 의해서 매개된 소통을 조정하기 위해서 아젤라산 에스테르를 이용하는 방법{METHOD OF UTILIZING AZELAIC ACID ESTERS TO MODULATE COMMUNICATIONS MEDIATED BY BIOLOGICAL MOLECULES}

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2009년 6월 30일자 출원된 출원 번호 제12/459,338호의 일부 계속 출원이다.

발명의 배경

1. 발명의 분야

본 발명은, 치료학적 처리를 위해서 생물학적 분자에 의해서 수행되는 세포들 사이의 소통을 조정하기 위한, 다양한 조성물의 개별적 및 조합 사용에 관한 것이다.

2. 관련 기술에 대한 설명

거대분자 상호작용 조정자(Macromolocular interaction modulator: MMIM)는 둘 이상의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 일반적으로 변경시킬 수 있는 약물 또는 그 밖의 분자이며, 여기서, 상기 생물학적 분자는 그러한 생물학적 분자 중 어떠한 분자의 어떠한 특정의 활성 또는 알로스테릭 결합 부위(active or allosteric binding site)에 대한 MMIM의 결합과 반드시 연루되지는 않는 생물학적 분자이다.

막 활성 면역조절물질(membrane active immunomodulator: MAIM)은 둘 이상의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 변경시킬 수 있는 약물 또는 그 밖의 분자이며, 여기서, 상기 생물학적 분자는 그러한 생물학적 분자 중 어떠한 분자의 어떠한 특정의 활성 또는 알로스테릭 결합 부위에 대한 MAIM의 결합과 반드시 연루되지는 않는 면역계의 기능적 장치의 어떠한 일부를 구성하는 생물학적 분자이다.

아젤라산은 올레산의 산화에 의해서 또는 유리 또는 에스테르화된 지방산의 화학적, 물리적 또는 생물학적 산화에 의해서 얻어지는 천연의 직쇄의 9개 탄소원자 포화된 디카르복실산이다. 아젤라산은 인체내에서의 장쇄 지방산의 대사물질이다. 이러한 아젤라산은 또한 정상인의 소변에서(Mortensen 1984), 그리고 통곡물 시리얼(whole grain cereal) 및 일부 동물성 제품에서 소량으로 발견된다.

아젤라산은 항-염증 및 항미생물 활성을 지니는 것으로 여러 해 동안 알려져 왔다. 아젤라산은 많은 효소, 예컨대, 미토콘드리아 호흡 사슬에서의 티로시나제(tyrosinase), 티오레독신 리덕타제(thioredoxin reductase) 및 옥시도레덕타제(oxidoreductase)을 억제한다. 또한, 아젤라산은 독성의 반응성 산소종의 스캐빈저(scavenger)이고, 5-알파-리덕타제의 잠재적 억제제이다.

아젤라산은 여드름(acne vulgaris)의 치료뿐만 아니라, 과색소침착 피부 질환(hyperpigmentary skin disorder)의 치료에 여러 해 동안 임상적으로 사용되어 왔다(Fitton 1991). 아젤라산은 또한 최근에 구진 농포성 장미증(papulopustular rosacea)의 치료에 대해서 연구되었다(Maddin 1999).

아젤라산이 피부학적 병태의 치료에 주로 사용되었지만, 일부 이의 작용 기전 때문에, 이는 피부와 관련되지 않은 병태에서의 추가 임상적 이용성을 지닌다. 아젤라 산은 하기 종양 세포주에 대해서 항증식 및 세포독성 작용을 지니는 것으로 밝혀졌다: 인간 피부 악성 흑색종(human cutaneous malignant melanoma)(Zaffaroni et al. 1990), 인간 맥락막 흑색종(human choroidal melanoma)(Breathnach et al. 1989), 인간 편평세포 암종(human squamous cell carcinoma)(Paetzold et al. 1989), 및 다양한 섬유모세포주(fibroblastic line) (Geier et al. 1986). 아젤라산은 또한 피부 암 및 일광 각화증(solar keratosis)의 예방 및 치료에 이용성이 있다. 5-알파-리덕타제의 잠재적 억제제로서의 아젤라산의 작용 기전 때문에, 이러한 아젤라산은 전립선의 양성 비대증뿐만 아니라, 유방암 또는 전립선암 및 생물학적 과정에서 5-알파-리덕타제가 연루되는 그 밖의 병태, 예컨대, 모발 손실의 치료 및 예방에 적용될 수 있다.

미국특허 제4,292,326호, 제4,386,104호, 및 미국특허 제4,818,768호(Thornfeldt et al)는 여드름 및 멜라닌 세포성 과색소침착 피부병(melanocytic hyperpigmentary dermatose)의 치료에서의 아젤라산 뿐만 아니라 그 밖의 디카르복실산의 용도를 기재하고 있다. 미국특허 제4,713,394호 및 제4,885,282호는 비-여드름 염증성 피부병(non-acne inflammatory dermatose) 및 감염성 피부 질환, 예컨대, 장미증(rosacea), 입주위 피부염(perioral dermatitis), 습진(eczema), 지루 피부염(seborrheic dermatitis), 건선(psoriasis), 완선증(tinea cruris), 편평 사마귀(flat warts) 및 원형 탈모증(alopecia areata)의 치료에서의 아젤라산 뿐만 아니라 그 밖의 디카르복실산의 용도를 기재하고 있다. Thornfeldt의 제형 중 하나는 다량의 에탄올에 분산된 아젤라산을 포함한다. Thornfeldt의 두 번째 제형은 아젤라산의 완전한 분산액을 포함한다. 미국특허 제6,451,773호는 약 500,000 내지 약 5,000,000 g/mol의 분자량 및 80% 초과의 탈아실화도를 지니는 키토산 및 산-형성 활성 성분, 예컨대, 여드름 치료용 아젤라산을 함유하는 여드름 모양 발진(acneiform eruption)을 치료하기 위한 조성물을 기재하고 있다. 미국특허 제6,734,210호는 다가양이온(polycation)을 지니는 아젤라산의 안정한 염을 개시하고 있다.

Venkateswaran의 미국특허 제5,549,888호는 글리콜과 에탄올에 의해서 부분적으로 가용화되는 아젤라산을 포함하는 활성 성분들의 혼합물을 교시하고 있다. Venkateswaran은 또한 제형이 pH 2.5 내지 4.0을 지님을 교시하고 있다. 이러한 낮은 pH는 피부 자극을 유발시키기 쉽다. 아젤라산 자체는 이의 산도로 인해서 피부의 자극을 유발시킨다.

약리 분야에서, 그리고 종래 기술에서(특히, 상기 인용문헌에서) 밝혀진 바와 같이, 아젤라산 에스테르(azelaic acid ester: AAE)는 전통적으로 "프로-드럭(pro-drug)"으로 사용되고 그것인 것으로 여겨졌다. 그로-드럭은 나중에 생체내에서 활성 대사물질로 대사되는 불활성(또는 상당히 덜 활성) 형태이다. AAE의 경우에, 약물은 활성 약물에 대한 프로-드럭으로서 작용하는 것으로 생각되며, 여기서, AAE가 체내에서 파괴되어 활성 약물 - 아젤라산을 방출한다. 아젤라산은 최종 활성 작용제이며, AAE는 그렇지 않다. 이전은 사용은 AAE가 항염증 및 항박테리아 성질만을 지니는 것으로 인식했으며, AAE가, 아젤라산의 형성에 대한 필요 없이, 생물학적 분자들 사이의 비-공유 분자간 상호작용을 조정할 수 있음을 생각하지 못했거나 이를 관찰하지 못했거나, 다른 부류의 구성원과의 조합으로 다양한 AAE의 사용이 일정한 범위의 생물학적 및 의학적 결과를 유도하기 위해서 이용될 수 있음을 생각하지 못했거나 이를 관찰하지 못했다.

본 발명은 이전에 인식하지 못했거나 인정받지 못했던 작용 기전에 의해서 세포간 및 세포내 분자 소통을 억제하는 새로운 부류의 약제학적 화합물을 제시한다.

약물에 의한 분자간 상호작용의 일반적인 조정은 이전까지는 많은 약물이 이러한 양상으로 약리학적 효과를 준다는 사실에도 불구하고 의학적으로 중요한 것으로 일반적으로 인식되지 못했다.

본원에 기재된 바와 같이, AAE는 MMIM으로서 또는 좁은 의미로 MAIM으로서 생물학적 분자들의 분자간 상호작용을 조정한다.

발명의 요약

본 발명에 따르면, 일반적으로 병태의 병인 또는 기전의 일부가 숙주의 전반적인 안녕에 유익하지 않은 생물학적 분자들의 발현, 합성, 방출 및 식별에 의해서 매개된 세포내 및 세포간 신호전달 작업임을 특징으로 하는 그러한 병태의 치료를 위한 아젤라산의 에스테르를 포함하는 조성물의 생산 방법 및 그러한 조성물의 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 및 그 밖의 동물 질환 및 병태에서 중요한 세포간 및 세포내 소통 과정과 연루된 조정자를 통한 신호전달에 필수적이거나 그와 연루되는 것으로 공지된 생물학적 분자의 발현, 방출, 합성, 인식 및 활동을 조정하는 아젤라산의 에스테르를 포함하는 특정의 조성물의 생산 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 AAE의 단독 적용 또는 세포내 및 세포간 신호전달 분자에 의해서 매개된 일정 범위의 질환의 완화, 치료, 및 치유에 유익한 다른 약리학적 활성 물질과의 다양한 조합 적용을 제공한다.

본 발명은 AAE를 사용하는 새로운 방법을 개시하고 있다. 본 발명의 이들 아젤라산의 에스테르는 AAE의 상기 언급된 작용 기전과 관련된 광범위하게 다양한 병태를 치료 또는 예방하는데 있어서 유용성을 지닌다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 에스테르를, 최종 활성 작용제로서의 산을 방출하도록 파괴되는 프로-드럭으로서가 아니라, 에스테르로서 약리학적으로 사용하는 것이다. 그러한 에스테르는 독특한 활성 패턴을 지니며, 에스테르가 산으로 파괴되는 동안에도; 에스테르 자체가 일차 활성 작용제이다.

본 발명의 추가의 목적은 요망되는 생화학적 결과를 유도하도록, 그리고, 더 나아가서는, 의학적 결과를 유도하도록 다양한 에스테르를 함께 조합하는 것이다.

본 발명의 또 다른 추가의 목적은 생물학적 분자들 사이의 상호작용을 조정하기 위해서 에스테르를 개별적으로 그리고 조합하여 사용하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적, 특징 및 이점이 하기 설명에 비추어 당업자에게는 명확해질 것이다.

바람직한 구체예에 대한 상세한 설명

본 발명은 치료학적 처리를 위한 생물학적 분자들 사이의 소통을 조정하기 위해서 아젤라산의 에스테르를 사용하는 새로운 방법을 제공한다.

아젤라산의 에스테르에 대한 데이터 및 과학 문헌에 존재하는 다른 약물에 대한 데이터는 많은 분자들이 적어도 부분적으로 MMIM 및/또는 MAIM으로서 작용함을 입증하고 있다. 어떠한 일반적인 예는 아스피린을 포함하며, 비록 이러한 아스피린은 사이클로옥시게나제(COX-1 및 COX-2) 효소의 입증된 억제제이지만, 그러한 아스피린은 또한, 공개된 공급원 및 본 발명자들의 데이터 둘 모두가 명확이 입증하고 있는 바와 같이, MAIM으로서 작용한다.

아스피린의 MAIM 활성은, 예를 들어, COX 효소의 억제와 연루되지 않은 기전에 의해서 염증화를 조절하는 그 능력에서 관찰된다. 부분적으로 MAIM으로서 작용하는 또 다른 공통적으로 사용되는 약물은 파라세타몰(paracetamol) 또는 아세타미노펜(acetaminophen)이다. 아세타미노펜은 COX-2 억제제로서 작용하지만, 이는 많은 설명되지 않은 활성을 지니고 있으며, 그러한 활성은 MAIM으로서의 이의 분류를 뒷받침한다.

또 다른 예는 콜레스테롤이다. 콜레스테롤은 신체의 모든 조직, 특히, 뇌의 필수 성분이다. 그러나, 많은 연구는 과도한 콜레스테롤이 유해한 건강 효과가 있음을 밝혔다. 세포의 혈장 막에서의 콜레스테롤의 증가는 염증 반응강화시키는 것으로 밝혀졌고, 혈장 막으로부터의 콜레스테롤의 고갈은 염증 반응을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 콜레스테롤은 적절한 면역 기능을 뒷받침함으로써 MAIM으로서 작용하지만, 과도한 경우에는 이는 위험하다.

MMIM/MAIM는 몇 가지 범주로 나뉠 수 있다:

일차 MAIM은 활성이 MAIM을 조정하는 생물학적 분자와 직접적으로 상호작용하는 화합물이다.

이차 MAIM은 지질 막과 관련된 생물학적 분자가 활성을 변화시키는 방식으로 그러한 지질 막의 조성을 변경시키도록 작용한다. 이차 MAIM은, 예를 들어, 격리 막 성분(sequestration membrane component)에 의해서 작용할 수 있다. 그러한 한 가지 이차 MAIM은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이며, 이는 혈장 막 단백질 기능에서 생성되는 변경에 의해서 세포 막으로부터 콜레스테롤을 격리시킨다.

삼차 MAIM은 막 연관된 생물학적 분자의 활성에서 변경을 유발시키는 반식으로 막 성분의 생리학적 생산을 변경시키는 분자이다.

일차 MAIM의 예는,

디메틸푸마레이트/모노메틸푸마레이트 및 염;

에피갈로카테킨갈레이트(Epigallocatechingallate);

모노라우릴글리세롤;

도코사헥사에노산(Docosahexaenoic acid);

에이코사펜타에노산(Eicosapentaenoic acid);

오메가 3 식이 지질(Omega 3 dietary lipid);

오메가 6 식이 지질;

밀테포신(Miltefosine),

에델포신(Edelfosine);

페리포신(Perifosine);

D-21805, 옥타데실-2-(트리메틸아르제노)-에틸-포스페이트;

에루실포스포콜린(Erucylphosphocholine);

라이소포스파티딜콜린(Lysophosphatidylcholine);

부틸화된 하이드록시톨루엔;

마이코락톤(Mycolactone);

발프로산;

아연 운데실레네이트;

페니토인(Phenytoin), 메페니토인(mephenytoin), 에토토인(ethotoin), 포스페니토인(fosphenytoin);

심장 글리코사이드(Cardiac glycoside);

SAHA, 수베로일아닐라이드 하이드록삼산(Suberoylanilide hydroxamic acid);

암포테리신 B 메틸 에스테르;

암포테리신 B;

데시프라민(Desipramine);

살메테롤(Salmeterol);

포스파티딜글리세롤(Phosphatidylglycerol);

포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine);

포스파티딜에탄올아민;

포스파티딜세린;

파라-아미노벤조산;

부틸화된 하이드록시아니솔;

아세타살리신산(Acetasalicylic acid);

세라미드(Ceramide);

스핑고신(Sphingosine);

단트롤렌(Dantrolene), 1-{[5-(4-니트로페닐)-2-푸릴]메틸이덴아미노}이미다졸리딘-2,4-디온;

테트라사이클린 항생제(Tetracycline antibiotics): 테트라시이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 데메클로사이클린(Demeclocycline), 독시사이클린(Doxycycline), 라이메사이클린(Lymecycline), 메클로사이클린(Meclocycline), 메타사이클린(Methacycline), 미노사이클린(Minocycline), 롤리테트라사이클린(Rolitetracycline);

페나시틴(Phenacitin);

소듐도데실 설페이트 및 관련된 세정 지질 설페이트 에스테르, 예컨대, 라우릴 설페이트 및 이들의 에스테르 및 염;

감마-아미노부티르산;

4-페닐부티레이트;

부티르산 및 이의 에스테르 및 염;

쇄 길이 18개 탄소원자까지의 모든 단쇄 알킬 카르복실산, 이들의 에스테르 및 염;

하이드록심산, 예컨대, 트리코스타틴 A(trichostatin A);

사이클릭 테트라펩티드(예컨대, 트라포신 B(trapoxin B), 및 뎁시펩티드(depsipeptide);

벤즈아미드 약물, 예컨대, 에탄자미드(Ethenzamide), 살리실아미드(Salicylamid), 알리자프라이드(Alizapride), 브로모프라이드(Bromopride), 시니트프라이드(Cinitapride), 시사프라이드(Cisapride), 클레보프라이드(Clebopride), 다조프라이드(Dazopride), 돔페리돔(Domperidone), 이토프라이드(Itopride), 메토클로프라이드(Metoclopramide), 모사프라이드(Mosapride), 프루칼로프라이드(Prucalopride), 렌자프라이드(Renzapride), 트리메토벤즈아미드(Trimethobenzamide), 자코프라이드(Zacopride), 아미설프라이드(Amisulpride), 네모나프라이드(Nemonapride), 레목시프라이드(Remoxipride), 설피라이드(Sulpiride), 설토프라이드(Sultopride), 티아프라이드(Tiapride), 엔티노스타트(Entinostat), 에티클로프라이드(Eticlopride), 모세티노스타트(Mocetinostat), 라클로프라이드(Raclopride), 프로카르바진(Procarbazine);

파라세타몰(Paracetamol); 및

아세타미펜을 포함한다.

이차 MAIM의 예는

사이클로덱스트린-지질 라프트 콜레스테롤(lipid raft cholesterol)의 고갈;

칠로마이크론(Chylomicron);

초저밀도 지방단백질(Very-low density lipoprotein, VLDL);

중간 밀도 지방단백질(Intermediate density lipoprotein, IDL);

저밀도 지방단백질(Low density lipoprotein, LDL);

고밀도 지방단백질(High density lipoprotein, HDL)를 포함한다.

삼차 MAIM의 예는

콜레스티라민(Cholestyramine)-콜레스테롤 흡수 억제;

스타틴(Statin)-콜레스테롤 합성 방해;

폴린산(Folinic acid) 및 그 유도체를 포함한다.

분자간 상호작용을 조정하는 면에서 사용되는 경우에, AAE는 MMIM으로서 분류된다. 이러한 부류의 분자는, 이들의 물리화학적 성질 때문에, 다중 비-공유 회합된 서브단위들로 이루어진 수용체의 활성을 변경시킨다. MMIM에 의한 이러한 조정 작용은 세포의 다양한 막 또는 용액 둘 모두에서의 생물학적 분자들의 상호작용 또는 용액 중의 분자들과 막에 결합된 또는 그와 연관된 분자들 사이의 상호작용에 영향을 줄 수 있다.

AAE는 또한 생물학적 막에 엠베딩되거나 이와 관련된 면역계의 일부로서 기능하는 단백질들의 상호작용을 변형시킬 수 있다. 이런 의미에서, AAE는 MAIM로서 분류된다. MMIM에 의한 이러한 조절 작용은 세포의 다양한 막에서 또는 용액 중에서 또는 용액 및 막에 결합되거나 막과 관련된 것들 중 모두에서 생물학적 분자의 상호작용에 영향을 미칠 수 있다. AAE를 포함하는 여러 분자들은 MMIM 및 MAIM 둘 모두이다.

다양한 생물학적 시스템에 대한 약물 효과의 분석을 통하여, AAE가 MMIM라는 측면에서, AAE는 생물학적 거대분자들이 서로 상호작용하는 방식을 변경시킴으로써 이의 약리학적 효과를 행사한다는 것이 발견되었다. MMIM은 이들의 조직화 수용체(coordinate receptor)에 결합하고/거나 이를 활성화시키기 위하여 신호전달 분자에 결합하거나 신호전달 분자의 능력을 억제하거나 일부 다른 방식으로 감소시킴으로써 작용하는 것으로 나타난다. MMIM 및 AAE는 또한 하기에서 논의되는 바와 같이 활성 다이머 톨-유사 수용체(TLR)의 형성을 억제함으로써 MAIM으로서 작용한다. 또한, AAE를 포함하는 MMIM이 질환 탄저병을 야기시키는 박테리아에 의해 형성되는 독소 분자를 포함하는, 다중 서브단위들로 이루어진 박테리아 독소의 독성 활성을 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 상세하게 생물학적 분자의 분자간 상호작용을 바꾸는 일반적으로 MMIM의 및 AAE의 능력은 이러한 것들을 이상적으로 광범위한 질환의 치료에 적합하게 만든다.

AAE 및 MAIM이 활성 수용체를 형성하기 위해 합쳐지기 위한 다중 결합 막관통 수용체의 능력을 변경시킨다는 것이 밝혀졌다. MAIM 및 AAE는 막 유동성을 바꾸고, 지질 라프트(lipid raft)로서 알려진 막 도메인 내에 기능성 수용체의 형성을 방지하며, 이러한 것들은 세포 막 상에 다중 결합 박테리아 독소의 어셈블리를 추가로 방지하고, 이에 따라 독소에 의해 야기된 독성을 억제한다. MMIM 및 AAE는 또한, 용액 중에서 자유 거대분자들 간의 분자간 상호작용을 감소시킨다. 또한, MAIM으로서 AAE를 작용화시키는 것이 기능성 거대분자 착물의 어셈블리를 감소시키는 방식으로 막 특징을 변경시키는 것으로 확인되었다. 이러한 두 개의 작용 메카니즘의 상대적 기여는 알려져 있지 않은 것으로서, 둘 모두의 효과가 일어나는 것이 관찰되었다.

개개 AAE 각각은 발생하는 분자간 상호작용을 조절하고 그 결과 용액 및 지질 막에서 세포 생리학의 패턴을 바꾸는 구별되고 독특한 능력을 갖는다. 이러한 관찰을 고려하여, AAE 및 이러한 것들의 합리적으로 선택된 조합물들이 내생성 분자들 간의 분자간 상호작용을 조절하는 이들의 능력을 통해, 외생성 분자와 내생성 분자 간의 상호작용의 조절을 통해, 그리고 외생성 분자들 간의 상호작용을 조절함으로써 여러 질환들을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 나타난다.

조절 방법은 하기를 포함한다:

천연 또는 인공의, 용액에서, 소포에서, 세포소기관에서 그리고 막에서, 막 상에서 또는 막을 관통하거나 가로지르는, 단백질-단백질 상호작용의 변형;

용액에서, 소포에서, 세포소기관에서 그리고 막에서, 막 상에서 또는 막을 관통하거나 가로지르는, 단백질-소분자 상호작용의 변형;

용액에서, 소포에서, 세포소기관에서 그리고 막에서, 막 상에서 또는 막을 관통하거나 가로지르는, 단백질-거대분자 상호작용의 변형;

용액에서, 소포에서, 세포소기관에서 그리고 막에서, 막 상에서 또는 막을 관통하거나 가로지르는, 수용체-리간드 상호작용의 변형;

수용체 매개 신호전달의 변형;

용액에서, 소포에서, 세포소기관에서 그리고 막에서, 막 상에서 또는 막을 관통하거나 가로지르는, 독소-단백질 상호작용의 변형;

지질 라프트와 같은 막 마이크로-도메인과 관련된 내생성 수용체 활성의 변형;

지질 라프트와 같은 막 마이크로-도메인과 관련된 외생성 분자 종의 활성의 변형;

외생성 분자 종과 하나 이상의 내생성 분자 종의 활성 또는 이의 회합의 변형;

외생성 분자 종과 지질 라프트와 같은 막 마이크로-도메인과 관련된 하나 이상의 내생성 종의 활성 또는 이의 회합의 변형;

막횡단 신호전달의 변형;

세포간 신호전달의 변형;

세포내 신호전달의 변형;

면역 신호전달의 변형;

외분비 신호전달의 변형;

아포크린 신호전달의 변형;

완전분비 신호전달의 변형;

메로크린 신호전달의 변형;

내분비 신호전달의 변형;

주변분비 신호전달의 변형;

자가분비 신호전달의 변형;

죽스타크린 신호전달의 변형;

사이토카인 생산, 수용체 결합, 방출 또는 작용의 변형;

아디포카인 생산, 수용체 결합, 방출 또는 작용의 변형;

성장 인자 생산, 수용체 결합, 방출 또는 작용의 변형;

케모카인 생산, 수용체 결합, 방출 또는 작용의 변형;

톨-유사 수용체 활성, 리간드 결합 또는 신호전달의 변형;

NOD 수용체 활성, 리간드 결합 또는 신호전달의 변형;

덱틴 수용체 활성, 리간드 결합 또는 신호전달의 변형;

G 단백질 및 G-단백질 결합 수용체 리간드 결합, 활성 또는 신호전달의 변형;

Notch 신호전달의 변형;

이온 채널 및 이온 수용체 활성 또는 신호전달, 예를 들어 칼슘 채널의 변형;

면역 신호전달에서 기능하는 수용체의 활성, 리간드 결합 또는 신호전달의 변형;

지질 수용체 활성, 리간드 결합 또는 신호전달의 변형;

세포내이입의 변형;

클라트린 매개 세포내이입의 변형;

소포 형성 및 기능의 변형;

거대음작용의 변형;

포식작용의 변형;

세포외배출의 변형;

엠페로폴레시스의 변형;

소포 유통의 변형;

소포 테터링의 변형;

소포 도킹의 변형;

소포 프라이밍 조절의 변형;

소포 융합의 변형;

SNARE 단백질의 활성의 변형;

신경 활성의 변형;

신경전달물질 수용체 활성, 리간드 결합 또는 신호전달의 변형;

엔도솜 산성화의 변형;

막 융합의 변형;

이중층간 막 융합의 변형;

세포간 접착의 변형;

막 극성의 변형;

플립파제 활성의 변형;

스크램블라제(scramblase) 활성의 변형;

혈장 막 및 세포 골격의 상호작용의 변형;

소포의 활성 또는 기능의 변형;

당질층의 활성 또는 기능의 변형;

내재성 막 단백질의 활성 또는 기능의 변형;

지질 고정된 단백질의 활성 또는 기능의 변형;

편재성 막 단백질의 활성 또는 기능의 변형;

막 유동성의 변형;

지질 라프트 구조 및 또는 기능의 변형;

막과 관련된 단백질의 활성, 구조 또는 기능의 변형;

지질 라프트와 관련된 단백질의 활성, 구조 또는 기능의 변형;

생물학적 막에 대한 콜레스테롤의 영향의 변형;

생물학적 막에 대한 스핑고미엘린의 영향의 변형;

생물학적 막에 대한 스핑고지질의 영향의 변형;

Fc-엡실론 수용체의 활성, 구조 또는 기능의 변형;

T 세포 항원 수용체의 활성, 구조 또는 기능의 변형;

B 세포 항원 수용체의 활성, 구조 또는 기능의 변형;

폴리펩티드 독소의 활성, 구조, 기능 또는 어셈블리의 변형;

독소 수용체의 활성, 구조 또는 기능의 변형;

4차 단백질 구조 및 상호작용의 변형;

내재성 막 단백질의 4차 상호작용의 변형;

편재성 막 단백질의 4차 단백질 구조 및 4차 상호작용의 변형;

막횡단 단백질의 4차 단백질 구조 및 4차 상호작용의 변형;

내재성 막 단백질의 3차 단백질 구조의 변형;

편재성 막 단백질의 3차 단백질 구조의 변형;

막횡단 단백질의 3차 단백질 구조의 변형;

내재성 막 단백질의 2차 단백질 구조의 변형;

편재성 막 단백질의 2차 단백질 구조의 변형;

막횡단 단백질의 2차 단백질 구조의 변형;

세포-세포 접착에서 역할을 하는 생물학적 분자의 상호작용, 구조 또는 기능의 변형;

베타-배럴 또는 베타-병풍 구조 모티프를 갖는 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

알파 나선 구조 모티프를 갖는 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

단일 수송체(uniporter)의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

동반 수송체의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

역수송체의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

전압 게이트 이온 채널의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

고전도도 기계감각적 채널의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

저전도도 기계감각적 채널의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

CorA 금속 이온 운반체의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

아쿠아포린의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

클로라이드 채널의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

외부 막 보조 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

시토크롬 P450 옥시다제의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

OmpA 유사 막관통 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

독성 관련 외부 막 단백질 패밀리 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

박테리아 포린의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

상보적 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

미토콘드리아 담체 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

ABC 운반체의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

다중약물 내성 운반체의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

병원체 관련 분자 패턴 수용체의 활성, 기능 또는 구조의 변형;

외생성 독소의 활성, 기능 또는 구조의 붕괴;

박테리아 독소의 활성, 기능 또는 구조의 붕괴;

바이러스 독소의 활성, 기능 또는 구조의 붕괴;

진균 독소의 활성, 기능 또는 구조의 붕괴;

약품 독소의 활성, 기능 또는 구조의 붕괴;

환경 독소의 활성, 기능 또는 구조의 붕괴;

바이러스 캡시드 어셈블리, 처리, 세포내이입, 엑소시토시스 또는 발아의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

세포 수용체 또는 도킹 분자에 대한 바이러스 입자 결합의 붕괴 또는 변형;

바이러스 입자 어셈블리의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

바이러스 콜레스테롤 항상성, 사용, 처리 또는 도입의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

바이러스 입자 세포 또는 핵 막 투과의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

식작용 또는 음작용 막의 바이러스 입자 투과의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

바이러스 유도 세포 신호전달 반응의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

내생성 타겟과의 프리온 상호작용의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

타겟과의 microRNA 상호작용의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

타겟과의 단일 및 이중 가닥 DNA 상호작용의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

타겟과의 단일 및 이중 가닥 RNA 상호작용의 다양한 과정을 구성하는 분자간 상호작용의 붕괴 또는 변형;

생물학적 분자에 의해 수행되거나 달성되는 통신을 조절하기 위해 AAE를 사용하여 치료될 수 있는 질환들은 HIV 질환 관련 사이토카인-매개 신경병증, 말라리아 유도 사이토카인 매개 신경병증 및 조직 손상, 인플루엔자 바이러스 유도 사이토카인 매개 신경병증 및 조직 손상, 박테리아 감염증 유도 사이토카인 매개 신경병증 및 조직 손상, 진균 감염증 유도 사이토카인 매개 신경병증 및 조직 손상, 화학요법 관련 신경병증, 화학요법 사이토카인 과분비 관련 치매, 사이토카인 과분비 경감 유도 HIV 질환 관련 치매, 질환의 병리 생리학의 일부로서 사이토카인, 케모카인, 성장인자 또는 다른 신호전달 분자를 생성 또는 방출하기 위해 숙주 면역계를 사용하거나 이를 자극시키는 유기체를 수반하는 질환, 콜레스테롤이 필수 영양소, 독성 인자 또는 숙주 인자인 유기체를 수반하는 질환, 암, 암 관련 악액질, 콜레라, 부룰리 궤양, 탄저병, 포도상구균 장염, 여드름, 주사(rosacea), 백선 spp. 감염증, 인플루엔자, 수막염균 감염증, 뇌수막염, 헬리코박터 감염증, HIV1 감염증, HSV1 감염증, HSV2 감염증, HPV 감염증, 클라미디아, 임질, 매독, 트리파노소마 감염증, 말라리아, 운동핵편모충 감염증, 효모 감염증, 크립토코쿠스 감염증, 칸디다 감염증, A형 간염 바이러스 감염증, B형 간염 바이러스 감염증, C형 간염 바이러스 감염증, 세균성 수막염, 바이러스성 수막염, 진균성 수막염, 레슈마니아 감염증, 필로바이러스 감염증, 에볼라 바이러스 감염증, 마르부르그바이러스 감염증, 폐결핵, 나병, 미코박테리움 마리눔 감염증, 빌하르츠(bilharzia), 주혈흡충증, 만손 주혈흡충 감염증, 빌하르츠 주혈흡충 감염증, 일본주혈흡충 감염증, 여시니아 감염증, 여시니아 페스트 감염증, 적리(shigelosis), 클로스트리듐 페르프리젠스 감염증, 비브리오 콜레라 감염증, 전신 염증 반응 증후군, 패혈증, 사이토카인 발작 또는 사이토카인 과분비, 다발성 기관 기능이상 증후군, 숙주에 대한 이식 질환, 급성 호흡 장애 증후군, 조류 인플루엔자, 천연두, 파종성 혈관내 응고, 파국 항인지질 증후군, 항인지질 증후군, 다발성 기관 기능이상 증후군, 스티브스 존슨 증후군, 중독성 표피 박리증, 수포창, 건선, 전신성 경화증, 전신성 홍반성 난창, 다발성 경화증, 크론병, 염증성 장 질환, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 동맥 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 세동맥 경화증, 고혈압, 계절성 알레르기, 지연형 과민증, 접촉성 알레르기, 알코올성 간염, 비알코올성 지방간 질환, 백반, 류머티스성 관절염, 골관절염, 호산구 증가증, 급성 및 만성 신염, 수술후 신경병증, 허혈-재관류 손상, 뇌졸중, 하혈, 전신 염증 질환, 자궁내막증, 골반 염증 질환, 무균성 수막염, 수근관 증후군, 만성 피로 증후군, 걸프전 증후군, 구획 증후군, 췌장염, 염증성 장 질환, 식도 역류 질환, 대장염, 치질, 골관절염, 외상성 뇌손상, 뇌 출혈, 횡문근변성, 폐혈 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 특발성 폐섬유증, 중피종, 면사폐(brown lung), 입자, 섬유 및 머지의 자극의 존재로 인한 폐의 손상 및 자극, 및 활액낭염을 포함한다.

본원에 기술되는 것은 AAE, 화학식 (I) -R₂OOC-(CH₂)_n-COOR₁의 조성물 뿐만 아니라 AAE의 작동 및 효과를 나타내는 실시예 실험이다.

본 발명의 아젤라산 에스테르 유도체들의 혼합물들은 모 화합물에 비해 더욱 높은 친유성 및 2상 용해도를 나타내고 이에 따라 약제학적 제형에 보다 잘 도입될 수 있는 특정의 에스테르이다.

화학식 (I)에서 적합한 직쇄 알킬 기(R1 및 R2)의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 도데실, 팔미틸, 스테알ㄹ, 및 유사한 기들을 포함한다.

적합한 분지쇄 알킬 기의 예는 이소프로필, 2차-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 2-펜틸, 3-펜틸 및 유사한 기들을 포함한다.

적합한 환형 알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 기가 포함된다.

적합한 "알케닐" 기의 예에는 비닐(에테닐), 1-프로페닐, i-부테닐, 펜테닐, 헥세닐, n-데세닐 및 c-펜테닐 등이 포함된다.

상기 기들은 일반적으로 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 이러한 치환기는 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 니트로, 카복실, 알콕시카보닐, 및 시아노 기로부터 독립적으로 선택된다.

표현 "알킬 부분이 1개 내지 3개 또는 그 이상의 탄소 원자를 함유하는 페알킬 기"는 페닐 부분이 치환될 수 있는 벤질, 펜에틸 및 페닐프로필 기를 의미한다. 치환되는 경우, 펜알킬 기의 페닐 부분은 독립적으로 1개 내지 3개 또는 그 이상의 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 니트로, 카복실, 알콕시카보닐 및 시아노 기를 함유할 수 있다.

적합한 "헤테로아릴"의 예에는 피리디닐, 티에닐 또는 이미다졸릴이 있다.

본원에 언급된 바와 같이, 표현 "할로"는 F, CI, Br, 및 I를 포함하는 통상적인 뜻으로 의미된다.

또한, 하나 이상의 수소 원자의 위치에서의 1개 또는 그 이상의 중수소 원자의 치환을 포함하는 상기 언급된 유형의 모든 분자가 포함된다. 그러한 치환된 분자는 보다 긴 생물학적 반감기, 변형된 수용체 친화성, 및 중동위 원소 효과로 인한 대사 차이의 범위 내에 포함되는 다른 그러한 효과와 같은 치료적 이점을 증가시킬 비치환된 분자의 특성과 상이한 약리학적 및 약력학적 특성을 지니는 것으로 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다.

화학식(I)에 의해 표현되는 화합물 중에서, R1 및 R2가 동일하고; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2차-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2차-헥실, 이소-헥실, 사이클로헥실, 팔미틸, 스테아릴, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 벤질 및/또는 니코티닐 기 중 하나인 화합물이 바람직하다.

화학식(I)에 의해 표현되는 화합물 중에서, R1 및 R2가 상이하고; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2차-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2차-헥실, 이소-헥실, 사이클로-헥실, 팔미틸, 스테아릴, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 벤질 및/또는 니코티닐 기 중 하나인 화합물이 바람직하다.

달리, R2는 또한 상기 목록으로부터 취해지지만, R1과 동일하지는 않다.

다른 바람직한 화합물은 R1이 수소이고 R2가 상기 열거된 기들 중 하나이거나, R2가 수소이고 R1이 이러한 기들 중 하나인 화합물이다.

화학식(I)의 화합물은 C1 또는 C9으로, 또는 C1과 C9 카복실 기 둘 모두로 형성된 아젤라산의 에스테르(모노 및 디-에스테르)이다. 디카복실산의 여러 에스테르는 오랫동안 알려져 왔고, 그에 따라서, 디카복실산의 다양한 에스테르의 제법 또는 약리학적 활성에 대한 정보는 인용된 참조문헌에서 찾아볼 수 있다. 그러나, 이러한 참조문헌 또는 다른 문헌 정보에는 아젤라산의 에스테르, 및 경구, 질, 직장, 비경구, 정맥내, 척수강내, 안구, 피하, 근내, 경피, 상피, 점막, 흡입 또는 통기, 및 AAE의 국소 전달에 적합한 약물로서 아젤라산의 에스테르 또는 다른 유도체의 임의의 효용과 또한 그러한 효용을 나타낼 수 있는 화합물의 어떠한 특성이 개시되거나 나타나 있지 않다.

화합물(I)의 화합물은 다수의 AAE에 대한 문헌(상기 인용된 참조문헌 참조)에 이미 기재된 바와 같은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자가 청구된 물질의 조성물 또는 이의 유사체 및 동족체를 생산하는 것을 가능하게 할 다수의 방법이 당해 기술 분야에 알려져 있다. 이들 중에서, 예를 들어, 필요한 산 및 알콜로부터 에스테르를 직접적으로 형성시키는 것이 있다. 이러한 축합은 적합한 제제로 반응 혼합물을 탈수시키거나, 산과 알콜의 혼합물을 가열함으로써 달성될 수 있다. 흔히 사용되는 탈수제 및 방법에는 가열, 고농도 산, 예컨대, 황산, 산 무수물, 예컨대, 포스포로스 펜톡사이드, 기체 산, 예컨대, 필요한 알콜 중의 산의 용액에 도입되는 염화수소 가스, 요오드화 수소산을 발생시키고 그 후에 탈수에 의한 에스테르 형성 또는 일시적인 오가노할라이드 형성을 촉진시키는 것으로 진행되는 동일 반응계에서 소듐 하이포포스파이트 또는 적인과의 요오드 또는 브롬과 같은 반응 혼합물에 형성된 용액 화학 등이 포함된다. 상기 열거는 다수의 추가 탈수 매개된 에스테르화법이 당해 기술 분야에 공지되어 있기 때문에 모두 포함하거나 완전한 것으로 여겨지지 않아야 한다.

두 번째 주요 구성의 합성법은 산 또는 알콜의 활성화된 중간체를 형성시킨 후, 적절한 에스테르화 알콜 또는 산과 추가로 반응시켜 요망되는 에스테르를 생성시키는 방법을 포함한다. 이들 중에서, 활성화된 형태의 산과 알콜의 반응이 있다. 활성화된 형태의 산은 산 할로겐화물, 호모-와 헤테로-무수물 둘 모두를 포함한 산 무수물을 포함하며, 필요한 알콜과 모 산의 내부 무수물의 반응 후에, 필요한 산 또는 알콜을 p-톨루엔 설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 산과 알콜 둘 모두의 에스테르 및 무수물을 형성시켜 토실 무수물 또는 에스테르를 생성시키고, 이를 후속적으로 알콜 또는 산과 각각 반응시켜 요망되는 최종 에스테르를 생성시킨다. 유사하게는, p-톨루엔 설포닐 클로라이드를 단순한 유기산 무수물, 예컨대, 아세트산 무수물로 대체할 수 있다. 또한, 요망되는 물질 조성물 중에서 선택된 하나의 에스테르로 출발할 수 있고, 적절한 산 또는 염기 촉매의 존재하에 요망되는 알콜 중의 에스테르의 용액에 의해서 산의 출발 에스테르에서 알콜이 되는 에스테르로의 전환이 야기되며, 여기서 반응은 에스테르 교환으로서 당해 분야에 또한 공지되어 있는 방법으로 수행된다.

예를 들어, 산의 디메틸 에스테르로 출발하고, 산 또는 염기의 존재하에서 에탄올 중의 디메틸 에스테르의 용액에 의해 산의 디에틸 에스테르의 패실 형성이 야기될 수 있다. 또한, 산의 혼합된 에스테르가 요망되는 경우, 본원에 기재된 어떠한 방법으로 적절하게 구성된 두 개의 요망되는 알콜 용액을 사용할 수 있다.

필요한 에스테르를 형성시키기 위하여 할로겐화된 중간체 또는 성분의 사용이 좌우될 수 있다. 예를 들어, 티오닐 클로라이드는 산과 알콜 둘 모두를 염소화시키고, 이에 의해서 아실 및 알킬 클로라이드를 생성시킬 것이다. 이러한 아실 및 알킬 클로라이드는 이후 요망되는 알콜 또는 산과 각각 추가로 반응하여 요망되는 에스테르 생성물을 생성시킬 수 있다. 그 밖의 일반적인 할로겐화 제제는 예를 들어, 옥살릴 클로라이드, 및 인의 클로라이드 및 브로마이드, 예컨대, 포스포로스 펜타- 또는 트리클로라이드 및 펜타- 또는 트리브로마이드 또는 포스포로스 옥시클로라이드를 포함한다.

마지막으로, 산과 알콜의 혼합물에 대한 강염기의 작용을 통해 에스테르를 형성시키는 것이 흔히 실시된다. 강염기의 예에는 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 다른 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대, 소듐 에톡사이드 및 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드, 소듐 또는 포타슘 퍼옥사이드 등이 포함된다.

이러한 물질 및 방법의 목록은 단지 청구된 가능한 방법의 예시를 위해 제시된 것이고, 제한적이거나, 완전하거나 모두 포함하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 또한, 임의의 상기 방법들이 이산의 모노-에스테르, 이산의 호모-디에스테르 또는 이산의 헤테로-디에스테르를 생성시키는 반응물 및 조건의 적절한 변형과 함께 이용될 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 아젤라산의 에스테르에 관한 것이다. 그러한 AAE는, 이를 필요로 하는 온혈 동물들에게 투여되는 경우에, 인간을 포함한 온혈 동물들의 상기 열거된 병태의 예방 또는 치료에 효용이 있다.

아젤라산의 에스테르는 이들을 약제학적 제형에서 사용하기에 특히 적합하게 하기 위한 우수하고 유리한 특징을 지닌다. 본 발명의 간단한 개념 및 저렴한 비용 때문에, 본 발명에 기재된 절차는 산업적 규모의 제조법의 구성에 이들을 용이하게 적합하게 한다.

주어진 실시예는 아젤라산 에스테르가 사용될 수 있는 방법을 예시할 뿐만 아니라 이들의 효과를 입증하는 것이다. 예상될 수 있는 다수의 가능한 몇몇 구체예들이 이러한 실시예들에 의해 보여지지만, 이는 비제한적인 의미로 본 발명에 의해 포함되는 범위를 정의하고자 의도된 것이다.

본 발명 및 이의 연구는 신체의 다양한 세포 및 조직이 전기적 충격의 전달을 포함한 다양한 수단을 이용하여, 그리고 단백질과 같이 다양한 소분자와 대분자를 생성시키고 방출시킴으로써 서로 소통한다는 것을 보여주고 있다. 세포들 사이의 이러한 소통은 관련된 세포 및 조직의 구조 및 기능, 및 궁극적으로 전체 유기체의 완결성을 유지하는데 필수적이다.

뇌는 예를 들어, 구심성 및 원심성 신경계를 통해 전기적 충격을 생성시키고 수용한다. 아세틸콜린, 에피네프린(아드레날린) 및 도파민과 같은 신경전달물질은 신체의 다른 신경 세포와 조직 둘 모두와 소통하는 매체로서 신경 세포에 의해 합성되고 방출된다. 단백질 신호전달 분자, 예컨대, 인슐린, 렙틴, 및 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자 모두는 신경계의 세포에 대한 수용체와, 그리고 추가로 전체 유기체의 세포와 상호작용한다.

따라서, 이러한 화학적 소통은 유기체를 유지하는데 필수적이다. 신체 내 모든 세포는 생체분자 소통에 관여한다. 이러한 소통망의 또 다른 중요한 역할은 감염, 질환 및 부상에 대한 효과적인 보호 반응을 증가시키는 것이다. 면역계는 복잡하고 불완전하게 이해되는 방식으로 조정된 네트워크에 따라 작동하는 다양한 조직 및 특이적 유형의 세포로 구성되고, 이의 목적은 다양한 생리학적 문제에 효과적으로 반응하는 것이다.

면역계는 두 개의 상호의존적 작용 성분들인 선천성 면역계와 후천성 면역계로 크게 나뉘어질 수 있다.

면역계의 다양한 성분들은 작용하기 위해서 정보를 교환한다. 이러한 소통은 직접적인 세포-대-세포 접촉에 의해서, 그리고 가용성 신호전달 분자의 작용을 통해 영향을 받는다. 세포-대-세포 소통의 한가지 예는 항원 제시 세포와 이펙터 세포 사이의 상호작용이다. 예를 들어, 대식세포와 T 세포는 이러한 맞대응(face-to-face) 방식으로 소통한다. 가용성 신호전달 분자는 다수의 상이한 유형의 단백질 및 비-단백질 소분자를 포함한다. 단백질 신호전달 분자의 일부 예에는 호르몬, 인터루킨, 케모카인, 사이토카인 등이 있다. 소분자 신호에는 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 신경전달물질, 예컨대, 에피네프린이 있다.

상기 논의의 목적 상, 그리고 불필요한 복잡함을 방지하기 위하여, 이러한 수용성 단백질 매개체는 '사이토카인'이라고 지칭될 것이다.

면역계의 혼란 및 장애는 다수 질환들의 병태생리학을 기초로 한다. 과도하거나, 불균형적이거나, 부적절한 면역계 반응은 암, 자가면역 질환, 알레르기, 및 소위 '사이토카인 과분비', 예컨대, 폐혈성 쇼크 및 말라리아에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다.

암은 종양 덩어리로 이동하는 다양한 종류의 면역 세포를 모으는데, 여기서 이들은 종양의 생존 및 성장의 증가를 위해 종양에 의해 '사로잡힌다(enslaved)'. 암이 면역계 세포의 협력을 유도하는 메카니즘은 모두 상기 논의된 것과 같은 가용성 매개체를 통한 소통을 포함한다. 이러한 소통의 제어는 다양한 암의 치료를 위한 가능성을 보여주었다.

의학은 특정 질환을 치료하기 위해서 이러한 소통의 제어에 대한 필요성을 인식하였다. 다양한 면역 신호전달 분자 또는 이들의 수용체에 결합하고 이들을 비활성화시키는 항체 및 신호전달 분자에 결합하고 이들이 세포에 대한 이들의 최종 수용체에 이르는 것을 방지하는 가용성 수용체의 유사체를 포함하여, 이러한 소통을 변형시키는데 다양한 방법이 이용되었다. 또한, 신호전달 분자 자체가 치료법으로서 사용되었다. 예를 들어, 사이토카인 인터루킨-2는 다양한 암 및 만성 바이러스 감염의 치료에 사용된다. 이러한 유형의 약물은 이들의 높은 특이성 때문에 "표적화된" 치료법으로 알려져 있다.

다양한 사이토카인에 결합하고 이들을 비활성화시키도록 구성된 합성 항체를 사용하는 표적화된 치료법이 현재 의술에 이용되고 있다. 예를 들어, 약물 Remicade 및 Humira는 사이토카인 종양 괴사 인자(TNF)에 결합하고 이를 비활성화시키는 합성 항체이다. 이러한 약물들은 다양한 자가면역 질환, 예컨대, 건선, 크론병 및 류마티스 관절염을 치료하는데 사용된다. 약물 Actemra는 또한 사이토카인 인터루킨-6을 위한 수용체에 결합하고 이를 비활성화시키는 항체이며, 류마티스 관절염 및 캐슬만 병의 치료에 사용된다.

또한, 그 밖의 약물들이 세포내 및 세포간 신호전달 경로에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 일부 예에는 비-스테로이드성의 항-염증성 약물(NSAIDS), 예컨대, 아스피린이 포함된다. 대부분의 NSAIDS는 COX 효소의 억제를 통해 항염증성 치료 효과를 제공한다. COX 효소는 전염증성 프로스타글란딘 및 트롬복산을 만든다. 그러나, 단지 이들의 COX 억제 활성에 의해서 설명될 수 없는 다양한 NSAIDS의 추가의 생물학적 효과가 있다.

이러한 유형의 소통 모두에서, '리간드'로도 알려진 신호전달 분자, 및 이의 수용체 및 수용체들을 포함하는 둘 이상의 별개의 분자가 존재한다. TNF는 예를 들어, TNF 수용체(TNFr)에 결합한다.

신호전달 분자가 세포 표면 상의 또는 세포 내의 그것의 수용체와 결합하는 경우, 분자는 그러한 수용체를 활성화시켜 세포에 정보를 제공한다. 이후, 세포는 신호에 반응한다. 반응은 분할을 위한 준비에서 DNA 합성의 개시화, 세포외 환경으로의 신호 방출을 포함하는 많은 형태 중 어느 하나를 취할 수 있거나, 세포는 또한 아폽토시스(apoptosis)로서 알려져 있는 프로그래밍된 세포 치사를 개시화시킴으로써 치사될 수 있다. 신호 수신에 대한 세포의 가능한 반응의 예는 소수 뿐이다.

많은 수용체가 둘 또는 그 초과의 비공유적으로 결합된 서브유닛으로 구성된다. 이들 서브유닛은 기능성 수용체를 형성하기 위해 물리적으로 근접해야 한다.

이러한 유형들의 다중-서브유닛 수용체 중 한 가지 예는 톨(Toll) 유사 수용체(TLR)이다. TLR는 두 개의 서브유닛 수용체로 구성된 다이머를 형성하며, 이는 병원체와 결합된 다양한 분자들을 감지한다. TLR는 최근 수용체로서 다이머 형태로만 활성인 것으로 여겨진다.

다중 서브유닛으로 구성된 포유동물 세포의 표면 상에, 그리고 그러한 세포 내측에 존재하는 다른 유형들의 수용체가 다수 존재한다.

다수 유형의 수용체가 세포의 외주인 세포의 원형질막에 부착되거나 그러한 원형질막 중에 임베딩된다. 많은 수용체가 세포 외측에 있는 부분, 원형질막을 통과하는 부분, 및 세포의 내측 상의 부분의 세가지 영역으로 나뉠 수 있는 구조를 지닌다. 이들 영역은 각각 '세포외', '경막(transmembrane)', 및 '세포내' 도메인으로서 일컬어진다. 다른 서브유닛 상의 도메인들과 상호작용하여 활성 수용체를 형성하는 것이 이들 도메인이다.

원형질막은 세포질 및 핵, 및 여러 소기관을 함유하는 물리적 장벽을 형성한다. 원형질막은 외부 세계로부터 세포의 내부를 물리적으로 분리시키는 경계로서 작용한다. 원형질막은 지질, 단백질, 폴리사카라이드 및 이들의 화합물로 구성된다. 막지질의 몇몇 예로는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜세린 및 콜레스테롤을 포함한다. 다수의 이들 지질은 추가의 결합된 화학종, 예컨대 단백질(지단백질), 및 복합 폴리사카라이드(막 결합 폴리사카라이드)를 지닌다.

내재성(intgral) 성분 및 편재성 성분을 지닌 원형질막은 매우 역동적 구조이다.

단백질 수용체 및 몇몇 막지질은 특수화된 영역 또는 지질 라프트(lipid raft)로서 알려져 있는 "소도(islet)"에서 함께 모이는 것으로 여겨진다. 지질 라프트는 둘러싸고 있는 이중층보다 더욱 조직화되고, 조밀하게 패킹되어 있지만, 막 이중층에서 자유롭게 떠다닌다.

지질 라프트는 수용체 및 신호전달 분자의 회합을 위한 조직화 중심으로서 작용하여 막 유동성 및 막 단백질 수송에 영향을 미친다.

원형질막 상에는, 그리고 원형질 막 내에는 병원체의 존재에 대한 센서로서 작용하는 다수의 수용체가 존재하며, 그러한 병원체는 세포가 감염 및 손상에 대해 적절히 반응하게 하는 '국경 순찰(border patrol)'로서 작용한다.

바이오분자 커뮤니케이션(biomolecular communication)의 보편성, 그러한 커뮤니케이션에 관여되는 분자 및 수용체의 다양성, 및 장애가 있거나 부적절한 커뮤니케이션이 다수의 질환에서 작용하는 중심적 역할을 고려해 보면, 신호 트래픽(traffic)을 변경할 수 있는 의약이 매우 필요하다는 것이 명백하다.

상기 논의된 바와 같이 최근 사용중인 다수의 의약은 특정 단일 신호전달 경로에 대해 작용하도록 협소하게 타겟팅되어 있거나, 몇몇 인지된 작용 메커니즘 및 타겟에서 벗어난(off-target) 소수의 활성으로 광범위하게 작용하고 있다.

요약하면, 모든 세포 커뮤니케이션 및 신호전달은 여러 생물학적 분자 간의 몇몇 종류의 세포내 상호작용에 의존한다. 정상 조건 하에서, 이러한 커뮤니케이션은 변화하는 조건 및 환경적 도전에 대해 세포 및 전체 유기체의 적절한 반응을 보장한다. 병원체 감염에 의해 예시되는 병리학적 조건 하에서, 이러한 커뮤니케이션은 열화될 수 있고, 사실상 파괴되고 자신의 이익을 위해 숙주 면역 반응을 이용하도록 병원체에 의해 사용될 수 있다. 주요 마크로분자 상호작용의 조절을 통한 병원체 커뮤니케이션에 의한 간섭은 면역 시스템이 정상적인 건강한 상태를 회복하도록 하는데 사용되었던 한 가지 방법이다.

건선(psoriasis), 당뇨병, 류마티스 관절염, 경피증(scleroderma), 루푸스(lupus), 크론병(Crohn's disease), 근위축성 측색 경화증(amylelotrophic lateral sclerosis)(ALS), 다발성 경화증(multiple sclerosis)(MS), 등등과 같은 질환은 면역 시스템 및 이의 다양한 구성요소의 자멸적 기능부전을 초래하거나 촉발시키는 자가면역 반응의 기원 또는 개시화 인자의 문제를 부각시킨다. 이러한 많은 질환들이 자가반응성 세포 매개 면역 반응의 작용에 의해, 그리고 그러한 작용을 통해 매개되는 것으로 문서화되어 있다. 최근 이들 질환의 증상 완화 방법은 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트와 같은 면역독성 약물의 치료에 의해, 또는 보다 최근에는 예를 들어, TNF 기능을 억제하는 생물학적 반응 조절제에 의한 치료에 의해 자가면역 반응을 억제시키는 것이 중심이 된다. TNF(카켁신(cachexin) 또는 카켁틴(cachectin) 및 형식적으로 종양괴사인자-알파로서 알려져 있음)는 전신 염증에 관여된 사이토카인이고, 급성기 반응을 자극하는 사이토카인 군의 일원이다. 이러한 치료제는 모두 면역 시스템이 질환이 있는 환자에게 결과적으로 유해한 자가 반응성 및/또는 과반응성이 되고, 근본적으로 결함이 있는 것이 바로 면역 시스템 또는 면역 시스템의 구성요소라는 전제를 근거로 하여 투여된다.

모순적이기는 하지만, 면역 시스템 활성이 감소되는 생리적 상태에서, 예컨대 둘 모두 면역 반응을 줄이는, 항신생물 화학요법 또는 방사선요법이 진행되는 환자에게서, 이들 자가면역 질환이 흔히 유도되거나 임상적으로 명백하게 됨이 관찰된다. 이러한 현상은 또한 당뇨병 환자의 면역 반응에서의 감소가 이들의 고혈당의 생리적 상태에 의해 초래됨에도 불구하고, 건선 또는 류마티스 관절염이 발병되는 당뇨병 환자에게서 관찰된다.

이러한 관찰 결과들은 매우 중요한 문제를 부각시킨다: 면역 시스템이 자가면역 질환의 원인이 된다면, 면역 시스템의 활성을 감소시키는 것이 종종 다수의 이들 동일한 자가 면역 질환을 발병시키는 이유가 무엇인가?

이는 자가면역 질환이 면역 시스템의 여러 구성요소들 간의 기능들에서의 불균형으로부터 발생한다는 축적된 과학적 증거로부터 명백하다. 분자 발현 및 방출의 신호전달에 대한 불량한 패턴은 단순 증상 이상이고, 따라서 이들은 이들 질환의 병리 생리학에서 주요 메커니즘이다.

AAE 및 AAE의 여러 혼합물들은 세포간 및 세포내 신호전달을 광범위하게 조절할 수 있고, 이처럼 그것들은 그러한 신호전달이 비정상이거나 질환의 병리 생리학에서 어떠한 역할을 하는 질환 및 그 밖의 질병의 치료에 크게 이용될 수 있다. 이러한 모든 장애에 대한 논의는 상당히 장황하나, AAE의 용도를 상세히 기술하고, 이들의 작용 메커니즘을 예시하는 여러 실험적 실시예에 의해 알 수 있다.

실시예 1

제 1 실시예에서, 종래의 약리학적 추론이 시사한 바와는 상반되게, 각각의 상이한 AAE가 다른 상동성의 AAE와는 상당히 다른 생화학적 효과를 지님이 입증되었다. 시험관내 인간 피부 모델 시스템에서 MatTek EpiDerm™을 사용하여, EpiDerm 조직을 식물 유래된 자극성 크로톤 오일(irritant croton oil)에 노출시켰다. 또한, 조직을 여러 AAE에 노출시켰다. 여러 자극성/AAE 치료제에 노출한 지 24시간 후, 조직 및 이들의 지지 성장 배지를 다중 면역검정에 의한 분석을 위해 분리하였다. 측정된 마아커는 세포내 및 세포간 커뮤니케이션에서 중요한 것으로 알려져 있는 여러 사이토카인, 케모카인, 성장 및 신호전달 분자를 나타낸다. 또한, 다수의 이러한 마아커들은 여러 질환에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

실험 결과는 각각의 AAE가 약리학적 활성을 지님을 명백하게 나타낸다. 또한, 각각의 AAE는 시험된 다른 AAE와는 상이한 활성 패턴을 나타냈다.

AAE는 모두 상기 모델 시스템에서 상이한 약리학적 활성을 지닌다는 결과가 나타났다. 예를 들어, 유도되는 디메틸아젤레이트(DMA)가 다수의 측정된 마아커의 중간 마아커 수준, 또는 상향 조절 시에 증가하였다. 중요하게는, 이들 마아커 중 일부는 항-염증성 특성(예를 들어, IL-4 및 IL-10)을 지니는 것으로 알려져 있으며, 또한 IL-1-베타 및 TNF-알파와 같은 전-염증성 마아커의 생성을 증가시켰다. 대조적으로, DMA에 대한 조직 측정에서, 이들 동일한 마아커는 대조군에 비해 감소되었다.

이들 결과에 대한 가능한 한 가지 해석은 DMA가 염증성 및 항염증성의 보다 광범위한 신호 생성을 동시에 촉진하면서 국소적 염증을 억제한다는 것이다.

디에틸 아젤레이트(DEA)로 처리된 시편으로 얻은 데이타는 마아커 조절 패턴이 DMA의 경우에 관찰된 것과 뚜렷하게 다르다는 것을 명백히 나타냈다.

일련의 처리된 시편에서 다른 AAE는 유사하게 독특한 신호 조절 패턴을 나타냈다.

분자 구조에서의 미미한 변화, 예컨대, 에틸 에스테르와 메틸 에스테르 간의 변화는 보통 생화학적 활성에서의 상응하는 약간의 변화가 일어난 것으로 추정된다. 그러나, 본 발명의 결과는 수용된 약리학적 이해와는 상반되게 DMA 및 DEA에 대한 활성의 상당한 차이점을 입증한다.

나아가, 상기 데이터는 요망하는 신호 조절 패턴을 지향한 이성적인 선택이 이루어짐으로써, 이들 데이터를 사용하여 여러 에스테르를 함께 사용하도록 선택함으로써 치료받는 특정 질환 또는 질병에 맞추어진 약리학적 결과를 달성할 수 있음을 입증한다. 예를 들어, DMA을 DEA과 조합함으로써 전-염증성 사이토카인 IL-17, IL-8 및 IL-23 (DEA로 인한)을 억제하면서 동시에 항-염증성 사이토카인 IL-4 및 IL-10 (DMA로 인한)을 증가시키는 생성물을 생성할 것이다.

따라서, AAE는 각각 세포 신호전달 교란과 관련된 광범위한 질환을 치료하기 위해 조합하여 사용될 수 있는 여러 약리학적 특성을 지닌다.

이들 데이터를 사용하여, 다수의 모델 시스템에서 요망하는 치료적 종점을 달성하려는 목적으로 상보적 활성을 지닌 다양한 에스테르 중에서 선택함으로써 선도 약물인 HF1107가 개발되었다.

실시예 2

제 2 실시예 실험은, 종래 기술 뿐만 아니라 약리학자 및 약물 제조자들이 에스테르가 투여된 후 분해되어 활성 약물을 방출하고, 이후 요망하는 치료적 효과를 발휘하는 전구약물인 것으로 간주하였으나, 이것이 AAE의 약리학에서 중요한 인자는 아님을 나타낸다. 상기 논의된 것과 유사한 실험에서, AAE의 효과가 모 화합물 아젤라산과 비교되었다.

상기 기술된 바와 같이, EpiDerm 조직을 자극성 크로톤 오일 및/또는 상반되는 자극성 치료제로 처리하였다. 다중 면역검정에 의해 차별적 사이토카인 반응이 측정되었고, 결과는 대조군, 즉, 크로톤 오일에만 노출된 조직과 비교하여 표현되었다.

IL-17의 경우, 데이터는 DEA 처리된 조직에서 IL-17의 조직 수준이 대조군에 비해 대단히 높았으나, 완충된 아젤라산으로 처리된 조직에 대한 그러한 수준은 대조군에 비해 상당히 낮음을 나타냈다. 대조 약물 유도된 차별적 반응의 유사 패턴이 IL-2, MCP-1, RANTES, ENA-78 등등에 대해서는 명백하였다. 다른 한편, DEA 및 완충된 아젤라산의 마아커 MIP-1-알파 조직 수준은 둘 모두 대조군에 비해 상승되었다.

또한, 대립 및 유사 차별적 반응의 패턴은 샘플의 성장 배지에서 이루어진 상응하는 측정에서 명백하였다.

이들 데이터를 취합하면, 이들이 어떠한 점에서는 유사하지만, DEA와 아젤라산 간에 관찰된 활성에서는 상당한 차이가 있어서 이들이 사실상 상이한 약물임이 명백하다는 것을 분명하게 입증한다.

AAE가 시간 경과에 따라 아젤라산 및 상응하는 알코올로 대사되지만, 이들 데이터는 약리학적으로 관련된 시간 척도 상, 아젤라산에 기인한 생화학적 활성은 에스테르의 생화학적 활성에 비해 미미한 것임을 나타낸다.

실시예 3

본 실험은 많은 과학 문헌, 의학 문헌 및 종래 기술이, AAE의 항균 활성이 주로 세균을 손상시킴으로써 세균을 직접 치사시킴을 통해 발휘됨을 강조하지만, AAE가 항균 활성을 지니는 농도보다 훨씬 낮은 농도에서 중요한 생물학적 활성을 지님을 입증하였다. 이러한 분야를 조사하기 위해, 다수의 실험이 피부를 감염시키는 몇몇 병원체를 사용하여 수행되었다.

AAE의 항균 활성을 시험관내 항균 활성 검정에 의해 평가하였으며, 상기 검정에서 배양물에서 성장하는 스타필로코쿠스 아레우스(Staphylococcus aureus) 박테리아를 여러 농도의 HF1107에 노출시켰다. 약물 노출 후 여러 시간에서 성장하는 박테리아를 함유하는 배지의 흡광도를 측정함으로써 살아있는 박테리아의 수를 평가하였다. 흡광도에서의 증가는 박테리아 수의 증가와 상관되며, 흡광도에서의 감소는 박테리아 수의 감소와 상관된다. 흡광도에서의 무변화는 박테리아가 증식하지 않았음을 나타내지만, 반드시 박테리아가 치사한 것임을 나타내는 것은 아니다.

12.5% HF1107을 사용하여, 시관 경과에 따른 흡광도가 감소하였음을 관찰하였다. 0% HF1107에 대해, 시간 경과시 흡광도가 증가하였다. 3.12% HF1107(시간에 따라 하향 추세의 흡광도)과 1.58% HF1107에서의 흡광도(시간에 따라 상향 추세의 흡광도)를 비교하면, 박테리아가 이러한 HF1107의 두 농도 사이의 어느 농도에서 성장이 억제되었음이 명백하였다.

유기체 마이코박테륨 울세란스 (Mycobacterium ulcerans)로의 연구에서 유사한 반응이 관찰되었다.

1% HF1107로 처리된 것과 비교할 경우, 5% HF1107 농도에서 명백한 박테리아 성장의 부재는, 1 내지 5 % HF1107 사이의 특정 농도에서 M. 울세란스 성장이 억제됨을 나타낸다.

상기 실시예 실험 1 및 2 및 하기 실시예 실험 4에 상세히 기술된 이러한 결과는, AAE가 항균 특성을 갖지만, 이들 효과는 즉, 중량% 농도 범위의 비교적 고농도에서 관찰되었음을 나타낸다.

비-항균 농도에서, AAE가 몸체의 세포 및 조직 및 면역계에 대한 입증가능한 효과를 가짐이 입증될 수 있다.

면역계는 몸체를 방어하고 몸체의 온전함을 유지시키는 많은 기전을 갖추고 있다. 이들 중 박테리아, 진균류 및 바이러스와 같은 생물학적 침습체 (invader)의 검출 및 파괴가 생명 유지에 필수적이다.

침습체에 대한 많은 일반적인 면역 반응은 특성 결정되었으며, 이들 반응은 크게 2 카테고리로 나누어질 수 있다. 이들 중 첫 번째는 선천성 면역계이며, 두 번째는 후천성 면역계이다.

선천성 면역계는 일반적으로 함께 작용하여 침습체에 대한 일차 세포 매개된 공격을 시작하는 다양한 세트의 세포로 구성되는 것으로 간주된다. 또한, 후천성 면역계는 또한 침습체에 반응하여 공격하는 작용을 하는 부류의 세포로 구성되나, 추가로, 후천성 면역계는 과거 공격을 '기억'할 수 있어, 동일한 침습체에 의한 어떤 추후의 공격을 침습체가 더욱 신속하게 제거되는 그러한 방식으로 상기시킨다.

작동시, 선천성 면역계는 신속한 일반적 면역 반응을 담당하며, 이는 침습 유기체의 존재를 감지하는 즉시 작용하는 반면, 후천성 면역계는 이에 반응하고 치사시키기 전에 침습체의 특성을 먼저 학습해야 한다. 선천성 면역계와 후천성 면역계 사이의 경계는 구별되지 않는데, 각 면역계의 다양한 유형의 세포 사이에 상당한 중복 및 교차-대화가 존재하며, 일부 세포 유형은 두 면역계 모두에서 역할을 수행하기 때문이다.

선천성 면역계의 세포는 많은 경로에서 감염 사인을 찾는 조직을 두루 순찰하는 보초병으로서 작용한다. 침습체가 검출되면, 이들은 다른 유형의 세포에 신호를 보냄으로써 반응하며, 이들은 또한, 이들의 유형에 따라 침습체를 직접 공격할 수도 있다.

순찰 세포는 침습체를 검출할 수 있게 해주는 다양한 센서를 갖는다. 이러한 센서는 병원균 관련 분자 패턴 (Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMP)) 수용체로서 공지되어 있다. 많은 다양한 부류의 PAMP 수용체가 존재하며, 특히 Toll 유사 수용체 (TLR), 뉴클레오티드 올리고머화 도메인 수용체 (NOD), 덱틴 수용체 및 기타 등등이 있다.

실험은 모델로서 시중의 입수가능한 선택된 수지상 세포를 사용하여 수행하였다. 수지상 세포는 병원균 침습을 확인하는 제 1 면역 세포에 속하며, 이들은 이들의 감시 기능을 수행가능하게 하는 많은 유형의 PAMP 수용체를 지닌다. 다양한 수용체 효능제 (효능제는 수용체에 결합하여 이를 활성화시키는 물질임)가 TLR 수용체 기능에 대한 AAE 처리 효과를 평가하는데 사용되었다.

효능제는 수지상 세포의 PAMP 수용체를 활성화시킨다. PAMP 수용체의 활성화는 이들 수용체를 지닌 세포가 반응하게 유도하며, 이러한 반응 유형중 하나는 상기 실시예에 기술되고 측정된 것과 같은 다양한 신호전달 분자의 방출이다.

실시예 4

본 실험은 아젤레이트 에스테르의 존재 및 부재하의 배양물의 수지상 세포에 다양한 PAMP 수용체 효능제의 첨가, 및 이러한 처리 조건에 반응하여 세포가 방출하는 사이토카인, 케모카인, 성장인자 및 그 밖의 신호전달 분자의 수준 측정을 포함한다.

데이타는, 수용체 효능제 단독의 효과 대비 HF1107과 수용체 효능제의 처리 효과를 보여주었다. 실험에서 측정된 마커중 하나는 방출된 (세포외) 아데노신 트리포스페이트 (ATP)이며, 이는 에너지의 분자 단위체 및 또한, 세포 디스트레스 또는 위험의 신호 유형 둘 모두로서 작용한다. 위험 신호로서, ATP는 천식과 같은 질환에서 주요 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 결과는, HF1107이 효능제 자극된 세포에서 ATP 위험 신호의 방출을 감소시킴을 명백히 보여주었다.

유의하게는, 본 실험에서 사용된 HF1107의 농도는 0.025%로서, 실시예 실험 3에서 관찰된 항균 활성의 하한치보다 훨씬 낮았다.

본 실험에 있어서 사이토카인 데이타를 또한 획득하였으며, 이는 많은 방출되는 사이토카인의 양의 현저한 감소를 보여주었다.

이전 실시예에서 입증된 바와 같이, 0% 변화 수준을 초과하는 데이타의 편차는 비처리된 대조군 대비 증가를 나타내며, 미만의 편차는 대조군 대비 감소를 나타낸다. 다양한 부류의 TLR에 대한 데이타의 유사성이 주목할 만 한데, 유사한 방식으로 반응한 각 부류내의 모든 TLR 및 연구된 많은 TLR 유형이 세포 막의 외엽에 편재되어 있기 때문이다. 원형질막에 존재하지 않는 TLR (TLR 7 및 8)은 상기 기술된 것과 상이하게 반응하나, 다양한 TLR 모두는 이들 부류에 따라 서로 유사한 방식으로 반응하였다.

TLR은 모두 막에 결집된 다이머 초분자 구조로 구성된다. TLR 수용체 서브유닛의 조합은 기능에 필요한 조건이다.

하기 두 실시예에서 보여진 바와 같이 추가적인 실험은, AAE가 일반적으로 생물학적 분자들 사이에 상호작용을 조절할 수 있으며, 원형질막 내 및 상의 초분자 조립물을 형성하는 단백질의 활성 조절에 상당히 활성적임을 입증한다.

생물학적 분자의 분자간 상호작용을 조절하는 AAE의 명백한 능력으로 인해, 다양한 박테리아 독소에 대한 AAE의 활성을 시험하였다.

많은 박테리아 독소는 다수의 서브유닛으로 구성된다. 이러한 서브유닛은 독소의 작용 기전의 일부로서 조립되어 비공유 초분자 복합체를 형성해야 한다. 이러한 유형의 독소의 통상적으로 공지된 예로는 바실러스 아트락시스 (Bacillus anthracis)에 의해 생성된 탄저병 독소, 비브리오 콜레라 (Vibrio cholerae)로부터 생성된 콜레라 독소, 및 2011년 5월 유럽에서 에스체리아 콜라이 (Escheria coli) O104:H4의 식품 관련 발병의 원인이었던 박테리아에 의해 생성된 시가 (Shiga) 형 독소를 포함한다.

실시예 5

5번째 실시예 실험에서, 탄저병 독소 (ATX)를 시험하였다. ATX는 3개의 단백질로 구성된다. 이들은 보호 항원 (PA), 치사 인자 (LF) 및 부종 인자 (EF)로서 공지되어 있다. PA는 세포의 표면상의 수용체에 결합하는 첫 번째 서브유닛이다. 수용체에는 두 개의 공지된 유형 TEM8 및 CMG2가 있다. PA는 이들 수용체에 결합한 후, PA-수용체 복합체는 세포의 표면을 가로질러 지질 래프트 막 마이크로도메인 (lipid raft membrane microdomain)으로 이동한다. 지질 래프트에서, PA-수용체 복합체들은 서로 결합되어 고리 또는 환형 배열의 7 또는 8개 PA-수용체 복합체로 구성된 초분자 조립물을 형성한다. 이러한 초분자 조립물은 표준적으로 '헵타머' 또는 '옥타머'로서 지칭된다. 그 후, LF 및/또는 EF는 헵타머/옥타머 복합체의 상단에 결합된다. 그 후, 7 또는 8개 PA 분자 및 1 또는 그 초과의 LF 및 EF 분자로 구성된 완전하게 조립된 ATX 복합체는 세포내이입을 통해 세포내로 취해진다. 이어서, 많은 중간 단계 후, LF 및 EF는 PA 헵타머/옥타머에 의해 세포의 세포질내로 주입된다. 일단 세포기질내에 위치하게 되면, LF 및 EF는 세포의 조직 (machinery)에 손상을 입히기 시작한다. EF는 환형 아데노신 모노포스페이트의 증가를 초래하여 수분 항상성의 혼란을 유도한다. LF는, 상기 논의된 TLR로부터 하류 기전에 속하는 병원체 감지를 담당하는 염증성 반응 경로에서 주요 중간체인 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제 (MAPKK)의 일부를 절단시킨다. LF에 의한 MAPKK의 절단은 세포가 TLR을 자극하는 분자 즉, 상기 논의된 효능제에 대해 반응하는 능력을 손실하게 한다. 이와 같이, TLR 효능제로의 세포 노출은 ATX 노출 후 적합한 염증성 반응을 시작하는 세포의 능력을 탐색하고, 어떻게 그러한 반응이 AAE로의 처리에 의해 조절되었는지를 탐색하는데 사용되었다. 세포가 LF에 의해 도취되는 경우, TLR 효능제 처리는 염증성 사이토카인의 생성 및 방출을 유도할 수 없다. 그러나, 약물이 LF의 유독성을 방지하는 경우, TLR 효능제 반응이 보존될 것이다.

본 실험은 ATX의 PA 및 LF 성분을 조사하였다. 이들 실험에서, 마우스를 HF1107의 처리 및 미처리하에 PA와 LF의 혼합물에 노출하였다. 그 후, 마우스의 혈액을 제거하고, 이어서 순환 면역 세포를 TLR 효능제 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)에 노출시켰으며, 이는 TLR-2/4에 결합하여 이를 강하게 활성화시켜 세포가 염증성 사이토카인을 폭발하여 방출하도록 한다. 상기 기술된 바와 같이, LF는, 세포가 LPS 자극에 대해 반응하여 이러한 염증 사이토카인 폭발을 감소시키는 능력을 손실하게 한다.

결과는, 마커 MIP-1-알파, IL-1-베타 RANTES 및 TNF-알파를 제외하고는 비처리된 마우스보다 HF1107 처리된 마우스에서 LPS 자극에 대해 더 많은 염증전 사이토카인 (IL-l알파, IL-2, KC (마우스 IL-8), MCP-1, IFN 감마, IL-6, GM-CSF)을 생성하였음을 보여준다. 또한, 데이타는, 처리된 동물의 혈장내 기저 사이토카인 수준이 비처리된 동물 대비 염증전 마커 IL-1-베타, IFN-감마 및 TNF-알파의 현저한 증가를 보여주었음을 나타낸다. 함께 조합된 이러한 결과들은, HF1107이 처리 마우스에서 ATX 면역독성을 방지함을 나타내며, 이들 결과는, HF1107이 세포 표면상의 활성 PA 헵타머/옥타머의 형성을 방해하여 LF 유입 및 유독성을 방지하거나, 대안적으로 HF1107이 세포 표면상에 결합된 PA 헵타머/옥타머와의 LF 조합체의 기능적 조합을 방지하여 ATX 유독성을 방지한다는 가설에 대한 지지를 제공한다.

실시예 6

6번째 실시예 실험에서, 콜레라 독소의 활성을 조절하는 AAE의 능력을 시험하였다. 콜레라 독소 (CTX)는 박테리아 비브리오 콜레라에 의해 생성되며, 질환 콜레라의 특징인 다량의 묽은 설사의 원인이 된다. 콜레라 독소는 또한, AB₅ 독소로서 공지된 멀티머 독소이다. A 서브유닛은 효소 활성을 가지며, ADP 리보실라제이다. B 서브유닛은 숙주/희생자 세포의 표면상의 GM1 강글리오시드에 결합하여, 세포 표면상에 펜타머 단위체를 형성한다. ATX와 유사하게, A 서브유닛은 이어서 막 수용체 결합된 B 서브유닛 펜타머에 결합된다. 이어서, 전체 복합체는 세포 표면상의 지질 래프트 막 마이크로도메인에서 발생하는 세포내이입을 통해 내부화된다.

본 실험에서, 인간 말초혈 단핵 세포를 콜레라 독소 B 서브유닛에 노출시켰다. B 서브유닛으로의 노출 후, 세포를 형광 리포터 분자가 부착된 항체로 처리하였다. 따라서, B 서브유닛 펜타머가 세포의 지질 래프트에 형성되면, 세포는 형광 현미경을 통해 관찰시 발광 스팟 (glowing spot)으로서 가시화된 높은 형광 세기 영역을 갖는 것으로 드러날 것이다.

인간 PBMC를 HF1107로 처리한 후, 콜레라 독소 B 서브유닛에 노출하고 이어서, 형광 라벨링된 항-B-서브유닛 항체에 노출시키고, 콜레라 독소 B 서브유닛 및 항-B-서브유닛 항체에 또한 노출된 PBMC의 대조군과 비교하였다. 형광 조명하에 현미경 가시화한 경우, 대조군 (비처리군)은 이들의 세포 막상에 형광 핀포인트를 나타냈으며, 클로즈업 뷰는 세포 막상의 지질 래프트에 라벨링된 B 서브유닛이 편재되어 있음을 보여준다. HF1107 처리 군은 세포의 표면상에 존재하는 형광 라벨링된 B 서브유닛 무리를 갖는 세포를 명백하게 나타내지 않았다. 이는 HF1107이 B 서브유닛 펜타머 형성을 방해하며, 더 나아가 CTX 기능을 방해함을 나타내었다. 이들 결과는, AAE가 초분자 상호작용을 방해하고, AAE가 콜레라 및 탄저병 둘 모두에 대한 성공가능한 치료제에 해당한다는 가설을 강하게 지지한다.

또한, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus (MRSA)) 및 마이코박테륨 울세란스 (MU)의 전체 세포 용해물로 수행한 실험은 또한, 콜레라 및 탄저병 독소에 대해 수득된 것과 유사한 결과를 보여주었으며, 즉, HF1107로 처리에 의해 이들 박테리아에 의해 생성된 독소는 무력화되었으며, 면역 세포 기능 및 생존력이 보존되었다. 생 박테리아 생체내 자극 실험에서 증가된 생존 및 처리된 동물로부터 취해진 PBM에서 면역 기능의 보존이 나타냈다. 이들 실험에 사용된 특정 MRSA는 멀티머 포어 형성 독소 판톤-발렌틴 류코시딘 (Panton-Valentine Leukocidin)을 포함하는 많은 외독소를 생성하였다. MU는 마이코락톤으로서 공지된 세포독성/면역독성 매크로라이드에 더하여 아직 특성결정되지 않은 막 작용 독소로서의 그 밖의 것을 생성한다. 인간 PBMC의 HF1107 처리는 이들 박테리아 둘 모두의 전체-세포 용해물로의 자극에서 면역 세포 기능을 보존하였다.

이들 실험 및 관찰로부터, 처리를 위한 방법 및 제형의 예가 확립되었다:

1) 저용량의 정맥내 또는 피하 투여 - AAE는 하나 이상의 양친매성 계면활성제 분자와 에스테르 또는 에스테르들의 조합에 의해 정맥내 주사를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 한 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 영점오 (0.5) 중량%의 AAE를, 주사 USP용 멸균수중의 0.1 중량% 폴리소르베이트 80 USP 용액에 첨가하였다. 용액을 강하게 혼합하여 AAE의 용해를 확실히 하였다. 이어서, 용액을 필요에 따라 정맥내 또는 피하 주입에 의해 투여하였다.

2) 고용량 정맥내 투여 - AAE는 에스테르 또는 에스테르들을 하나 이상의 양친매성 담체 분자와 조합시킴에 의해 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 한 담체 분자는 인간 혈청 알부민이다. 최대 25 중량%의 AAE가 주입 USP용 pH 7.4 인산염 완충된 염수 중에서 5 중량%의 인간 혈청 알부민의 용액에 첨가된다. AAE의 용해화를 보장하기 위해 용액을 완전히 혼합시킨다. 그 후 용액을 필요에 따라 정맥내 주입에 의해 투여한다.

3) 장시간 작용성 정맥내 또는 복강내 투여 - AAE는 에스테르 또는 에스테르들을, 에스테르를 천천히 방출시키는 특성을 지닌 하나 이상의 양친매성 담체 분자와 조합시킴에 의해 약물 효과의 지속기간이 시간적으로 연장되는 것이 요망되는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 한 담체 분자는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이다. 최대 1 중량%의 아젤라산 에스테르(들)이 주입 USP용 pH 7.4 인산염 완충된 염수 중에서 0.5 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 용액에 첨가된다. AAE의 용해화를 보장하기 위해 용액을 완전히 혼합시킨다. 그 후 용액을 필요에 따라 정맥내 또는 복강내 주입에 의해 투여한다.

4) 경막내 또는 피하 또는 비경구 투여

AAE는 에스테르 또는 에스테르들을, 에스테르를 천천히 방출시키는 특성을 지닌 하나 이상의 양친매성 담체 분자와 조합시킴에 의해 약물 효과의 위치가 중추신경계일 것이 요망되는 경막내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 한 담체 분자는 평균 분자량이 3400 돌턴인 폴리에틸렌 글리콜(PEG3400)이다. 1 중량%의 AAE가 주입 USP용 식염수 중에서 2.5 중량%의 PEG3400의 용액에 첨가된다. AAE의 용해화를 보장하기 위해 용액을 완전히 혼합시킨다. 그 후 용액을 필요에 따라 정맥내 또는 피하 또는 복강내 주입에 의해 투여한다.

5) 장시간 작용성 피하 투여 - AAE는 1 내지 10 중량%의 농도의 AAE를 2% w/w의 올레산 USP와 함께 살균 세서미오일로 구성된 담체와 조합시킴에 의해 체내로 서서히 방출되는 국소 AAE의 데포(depot)를 형성하는 것이 바람직한 피하 투여를 위해 제형화될 수 있다. AAE의 용해화를 보장하기 위해 용액을 완전히 혼합시킨다. 그 후 용액을 필요에 따라 피하 주입에 의해 투여한다.

6) 국소 투여 - AAE는 1 내지 10 중량%의 농도의 AAE를, 필요에 따라 보존제, pH 조절제, 향수 또는 착색제와 함께 또는 이것들 없이, 5 중량%의 Dow 245 유체, 5 중량%의 Dow 5225C 증점제, 5 중량%의 Dow 2051 제형화 오일, AAE의 10 중량%의 나머지 물로 구성된 담체와 조합시킴에 의해 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. AAE의 용해화를 보장하기 위해 용액을 완전히 혼합시킨다. 그 후 용액을 필요에 따라 국소 적용에 의해 투여한다.

7) 국소 투여 - AAE는 1 내지 10 중량%의 농도의 AAE를, 필요에 따라 보존제, pH 조절제, 향수 또는 착색제와 함께 또는 이것들 없이, 0.5 중량%의 Lubrizol Carbopol Ultrez 10, 0.5 중량%의 Carbopol 1382 증점제, AAE의 5 중량%의 나머지 물로 구성된 담체와 조합시킴에 의해 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 중합체는 필요에 따라 용액의 pH를 5.5 내지 7.5로 상승시키는 희석 소듐 하이드록사이드 용액의 첨가에 의해 젤화가 야기된다. AAE의 용해화를 보장하기 위해 용액을 완전히 혼합시킨다. 그 후 용액을 필요에 따라 국소 적용에 의해 투여한다.

요약해 보면:

상기 기재된 실험은 AAE가 유익한 약리학적 효과를 발휘하는 방법을 나타낸다. 상기 실험은 AAE가 다양한 분자 종들 간에 비공유 분자간 상호작용을 조절함에 의해 작용함을 나타낸다. 이러한 특징은 각각의 실험에서 다양한 방식으로 나타난다.

지금까지, 아젤라산 및 이의 에스테르는 주로 박테리아를 직접 사멸시킴에 의해 달성되는 항균 효과를 지닌다고 여겨져 왔다. 아젤라산은 또한 어느 정도의 항-염증성 활성을 지닌다고 오랫동안 알려져 왔으나, 이러한 효과는 일반적으로 이의 산성으로 인한 그 강한 자극성에 의해 가려졌다. 임상적 실시에서, 아젤라산의 주요 용량 제한적인 독성은 피부 자극이었다.

이러한 실험들이 입증하는 것은 AAE의 실제 작용 메커니즘이 종래 기술에서 제시된 것보다 훨씬 더 복잡하고 포착하기 어렵다는 것이다. 의약에서 AAE의 유용성은 극히 넓은데, 그 이유는 모든 생물학적 상호작용이 비공유 분자간 상호작용을 통해 일정 수준으로 작동하기 때문이다.

예를 들어 암은 골수에 존재하는 면역 세포로의 체순환을 통해 신호를 보내는 것이 최근에 발견되었다. 이러한 신호는 골수 세포로 하여금 골을 떠나 종양의 몸통(corpus)으로 이동하게 한다. 그 후 면역 세포는 종양에 의해 종양의 몸통(mass)으로 파고들 것을 지시받으며, 여기서 이들은 종양에 의해 '포획(enslaved)'되어, 종양 세포가 세포예정사 경로를 활성화시키는 것을 막는 신호전달 분자를 생성하도록, 본질적으로 종양을 무한증식하도록 종양에 의해 이용될 수 있다. 따라서, 이러한 신호전달을 변형, 변경, 차단 또는 감소시키기 위해 AAE를 이용하는 것은 종양이 골수 세포를 동원하는 것을 막아서 종양으로부터 그 성장과 생존에 필수적인 인자를 빼앗을 수 있다.

AAE를 이용한 치료의 혜택의 또 다른 예는 독소를 생산하는 박테리아의 경우에서 보여질 수 있다. 박테리아는 독소를 생산하여 이들의 생존을 촉진한다. 마이코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans)는 마이코락톤을 생산한다. 마이코락톤은 면역 세포로 하여금 휴지상태가 되게 하며, 면역 세포가 세포내 신호전달 분자를 만들거나 이들에 반응하는 것을 막음에 의해 이들을 해제시킨다. 그 후 마이코박테리아가 침입하여, 해제된 면역 세포 내에서 증식하며, 이어서 이들이 그 목적을 다했을 때 면역 세포를 사멸시킨다. 그 후 박테리아는 또 다른 사이클의 동원, 감염 및 사멸을 계속한다. AAE는, 이러한 독소가 기능하는 것을 막는 그 능력으로 인해, 면역 세포가 독소-매개된 손상을 피하도록 하여, 박테리아 사멸 및 제거의 과정을 촉진시킨다.

AAE는 약리학적으로 활성이다.

개개의 AAE들 각각은 상위(parent) 산과 상이하므로 예기치 못하게 다른 에스테르와 상이한 약리학적 활성을 지닌다.

다양한 에스테르의 조합물은 생물학적 시스템에서 요망되는 생물화학적 반응을 유도하도록 선택될 수 있으며, 이러한 조합물은 상호보완적인 부가적 및 또는 상승적 생물학적 활성을 지닌다. 따라서 AAE 혼합물의 약리학적 활성은 질환이 분자 신호전달에서 이들의 병태생리학적 비정상적 변화의 일부로서 나타나는 질환 및 질병의 치료를 위한 요망되는 생물학적 결과를 생성하도록 맞추어질 수 있다. 따라서, 질환의 병태생리학은 질환의 신호전달 분자 특징의 패턴에 길항적인 활성을 지니는 선택된 아젤라산 에스테르의 적용에 의해 완화되거나, 매개되거나 달리 변경될 수 있다.

AAE는 비교적 높은 농도에서 항균 활성을 지니지만, 이들은 항균 활성을 지니는 에스테르의 농도보다 충분히 낮은 농도에서 중요한 생물학적 활성을 지닌다.

AAE의 생물학적 활성은 아젤라산의 생물학적 활성과 별개이다.

AAE는 세포내 및 세포간 신호전달을 조절한다.

AAE는 선천적 및 또는 외생적 분자 종들 간의 단백질-단백질 상호작용을 조절함에 의해 병원체 감지를 조절한다.

AAE는 막-관련 단백질의 활성을 조절한다.

AAE는 세포질 단백질의 활성을 조절한다.

AAE는 분비되는 세포외 및 세포내 단백질의 활성을 조절한다.

AAE는 수용체 매개된 신호전달을 조절함에 의해 이들의 일부 생물학적 효과를 발휘한다.

AAE는 생물학적 분자들 간의 비공유 상호작용을 조절함에 의해 이들의 일부 생물학적 효과를 발휘한다.

AAE는 외생적 및 내생적 생물학적 분자들 간의 상호작용을 조절함에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘한다.

AAE는, 이들의 작용 메커니즘의 일부로서, 비공유 다합체 분자 어셈블리를 형성해야 하는 분자들 간의 상호작용을 조절함에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘한다.

AAE는 지질막의 물리화학적 특성을 조절함에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘한다.

AAE는 막 결합되거나 회합된 생물학적 분자의 분자간 어셈블리의 형성을 조절함에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘한다.

AAE는 지질 라프트(lipid raft)로서 불리는 막 마이크로-도메인의 물리화학적 특성을 조절함에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘한다.

AAE는 지질 라프트에 결합된 생물학적 분자의 비공유 어셈블리의 형성을 조절함에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘한다.

AAE는 박테리아 독소 단백질 서브유닛의 비공유 상호작용, 특히 이들의 작용 메커니즘의 일부로서 지질막을 공격하거나 가로지르는 독소를 조절함에 의해 이들의 생물학적 효과를 발휘한다.

본 발명의 넓은 개념을 벗어나지 않으며 상기 기재된 구체예가 변경될 수 있었음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 기재된 특정 구체예에 제한되지 않음이 이해되며, 본 발명은 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 변형을 포함하고자 한다.

용어 "치료하다" 또는 "치료"는 상기 언급된 하나 이상의 질병과 관련된 증상이 중증도 또는 빈도에 있어서 완화되거나 감소됨을 의미하며, 용어 "예방하다"는 그러한 증상의 후속 발생이 회피되거나 그러한 발생 사이의 간격이 연장됨을 의미한다.

용어 "면역 시스템"은 감염과 싸우고, 외상으로 인한 손상을 복구하고, 병원체의 진입을 막는 물리적 장벽을 형성하고 유지시키며, 환경에 존재하는 다양한 독성 물질로의 노출로 인한 손상을 복구하는 것을 주로 책임지는 신체의 세포, 조직 및 그러한 세포 및 조직에 의해 생성되는 다양한 분자 종을 의미한다.

용어 "형질막" 및/또는 "세포막"은 외부 환경으로부터 세포의 내부를 분리시키는 진핵생물 세포의 가장 바깥쪽의 물리적 장벽을 의미한다. 세포막은 지질, 인지질, 단백질, 다당류, 지단백질, 막 앵커링된 당단백질, 지질 앵커링된 다당류, 당지질단백질 및 기타 분자 종으로 구성된다.

용어 "지질 라프트"는 콜레스테롤 및 스핑고지질이 풍부하고, 다양한 세포 수용체에 대한 호스트 및 T 세포 항원 수용체 신호전달, 인슐린 수용체 신호전달 등과 같은 본질적인 세포 기능을 수행하는 막 관련 단백질을 작동시키는, 전형적으로 10 내지 200 nm 크기의 세포막 마이크로도메인을 의미한다. 현재 두 유형의 지질 라프트인 평면 라프트 및 카브콜락(cavcolac)이 존재하는 것으로 여겨진다.

용어 "생물학적 막"은 생물학적 시스템의 두 영역 사이에 경계를 형성하는 막을 의미한다. 예는 세포막, 박테리아 세포벽, 식물 세포벽, 핵 막, 소포막, 골지막, 세포질 세망 및 미토콘드리아 막을 포함한다.

용어 "사이토카인"은 신호전달의 목적으로 세포내 또는 세포외 환경으로 세포에 의해 생성되는 생물학적 기능을 지니는 모든 가용성 단백질성 종을 포함하도록 폭넓게 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 사이토카인은 비제한적으로 사이토카인, 케모카인, 아디포카인, 성장인자, 호르몬, 신경펩티드 등을 포함한다. 상기 용어는 주로 이러한 본문을 단순화하기 위해 상기 방식으로 이용된다.

용어 "신호전달 분자"는 세포간 및 세포내 생물화학적 신호전달에 이용되는 모든 분자 개체를 의미한다.

용어 "생물학적 분자"는 세포, 조직 또는 전체 유기체를 포함하는 생물학적 시스템에서 일부 기능을 수행하거나 이와 상호작용하는 임의의 분자 또는 이온성 종을 의미한다.

용어 "수용체"는 생물학적 유기체의 세포 또는 조직의 생리학적 상태에서의 후속 변경을 발생시키는 그러한 방식으로, 신호전달 분자를 포함하는 임의의 생물학적 분자와 상호작용하는 유기체 내의 임의의 분자 개체 또는 그 조직 또는 세포 중 임의의 것을 의미한다.

용어 "분자내"는 공유적으로 결합된 단일 분자내의 둘 이상의 부위 사이의 어떠한 종류의 상호작용을 의미한다. 분자내 상호작용 타입의 예는 막관통 이온 채널에서 관찰되는 것인데, 여기서 특정의 이차 구조적 모티프의 영역들은 각각 다른 것과 비공유적으로 결합하여 채널의 삼차 구조적 특징을 생성한다.

용어 "분자간"은 둘 이상의 분자 사이의 어떠한 종류의 상호작용을 의미한다. 단백질의 경우 이러한 상호작용은 상호작용성 단백질의 사차 구조를 발생시킨다.

용어 "세포내"는 단일 세포의 형질막에 의해 포함되는 영역 및 그 안에 존재하는 모든 분자 종을 의미한다.

용어 "분자간"은 전기 임펄스에 의해서 매개되건, 직접 세포 대 세포 접촉 상호작용을 통해서건 또는 가용성 분자 또는 이온의 대행을 통해서건 간에, 둘 이상의 세포 사이에 발생하는 모든 상호작용을 의미한다.

용어 "세포외"는 세포의 형질막의 모든 외부 영역을 나타낸다.

비록 본 발명이 상기 구체예에 관해 기재되었으나, 그러한 기재는 단지 예시적인 용도를 위한 것이며, 당업자에 의해 자명한 바와 같이, 수많은 대안, 등가물, 및 다양한 정도의 변경이 본 발명의 범위 내에 속할 것이다. 따라서, 그러한 범위는 어떤 점에서 상기 기재에 의해 제한되지 않으며; 오히려, 이어지는 청구범위에 의해서만 정의된다.

Claims

유기체에서 적어도 2개의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 조정하는 조정자 화합물을 국소, 비내, 경구, 정맥내, 흡입, 통기, 수막강내, 항문내, 직장내, 질내, 동맥내, 경피, 피하, 근내 또는 비경구 투여하는 것을 포함하는 의학적 또는 미용적 질환을 치료하는 방법.
제 1항에 있어서, 조정자 화합물이 적어도 하나의 거대분자 상호작용 조정자인 방법.
제 1항에 있어서, 조정자 화합물이 적어도 하나의 막 활성 면역조절물질인 방법.
제 1항에 있어서, 조정자 화합물이 적어도 하나의 아젤라산 에스테르 화합물인 방법.
제 4항에 있어서, 상기 아젤라산 에스테르 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 방법:
R₂OOC-(CH₂)n-COOR₁
상기 식에서,
a) R₁은 수소, 약 18개 이하의 탄소 원자의 알킬기, 약 18개 이하의 탄소 원자의 아릴기, 약 18개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기 및 약 18개 이하의 탄소 원자의 아릴렌기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아릴 및 알킬렌 기는 치환되거나 비치환되고, 분지형이거나 선형인 사슬일 수 있고, R1은 헤테로원자를 함유할 수 있고 선형 사슬이거나 분지형일 수 있고;
b) R₂는 수소, 약 18개 이하의 탄소 원자의 알킬기, 약 18개 이하의 탄소 원자의 아릴기, 약 18개 이하의 탄소 원자의 알킬렌기 및 약 18개 이하의 탄소 원자의 아릴렌기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아릴 및 알킬렌 기는 치환되거나 비치환되고, 분지쇄이거나 직쇄일 수 있고, R₂는 헤테로원자를 함유할 수 있고 선형 사슬이거나 분지형일 수 있고;
c) n (즉, 산의 알킬 사슬 내의 탄소 원자의 수)은 1 내지 18개의 탄소 원자이다.
제 5항에 있어서, n의 값이 바람직하게는 홀수인 방법.
제 6항에 있어서, n의 값이 7개의 탄소 원자인 방법.
제 5항에 있어서, R₁이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리스데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 옥타데실로부터 선택되고, R₂가 수소인 방법.
제 5항에 있어서, R₁ 및 R₂가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리스데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 옥타데실로부터 선택되고, 여기서 R₁ 및 R₂가 반드시 동일하지는 않는 방법.
제 4항에 있어서, 적어도 하나의 아젤라산 에스테르 화합물의 정맥내 또는 피하 투여가 아젤라산 에스테르 및 하나 이상의 양친매성 계면활성제 분자의 조합물인 방법.
제 10항에 있어서, 계면활성제 분자가 Polysorbate 80이고, 0.5 중량%의 적어도 하나의 아젤라산 에스테르가 주사 USP용 멸균수 중 0.1 중량%의 Polysorbate 80 USP의 용액에 첨가되는 방법.
제 4항에 있어서, 적어도 하나의 아젤라산 에스테르 화합물의 정맥내 투여가 적어도 하나의 아젤라산 에스테르 및 하나 이상의 양친매성 담체 분자의 조합물인 방법.
제 12항에 있어서, 담체 분자가 용해화를 보장하기 위해 충분히 혼합된 주사 USP용 pH 7.4 포스페이트 완충 염수 중 5 중량%의 인간 혈청 알부민의 용액에 첨가된 25 중량% 이하의 적어도 아젤라산 에스테르와 혼합된 인간 혈청 알부민인 방법.
제 4항에 있어서, 적어도 하나의 아젤라산 에스테르 화합물의 장기간 정맥내 투여 또는 복막내 투여가 적어도 아젤라산 에스테르와 하나 이상의 양친매성 담체 분자의 조합물인 방법.
제 14항에 있어서, 담체 분자가 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이고, 여기서 1 중량% 이하의 적어도 하나의 아젤라산 에스테르가 용해화를 보장하기 위해 충분히 혼합된 주사 USP용 pH 7.4 포스페이트 완충 염수 중 0.5 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 용액에 첨가되는 방법.
제 4항에 있어서, 적어도 하나의 아젤라산 화합물의 수막강내 또는 피하 또는 비경구 투여가 적어도 하나의 아젤라산 에스테르 및 하나 이상의 양친매성 담체 분자의 조합물인 방법.
제 16항에 있어서, 담체 분자가 3400 달톤(PEG3400)의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이고, 이에 의해 1 중량%의 적어도 아젤라산 에스테르가 용해화를 보장하기 위해 충분히 혼합된 주사 USP용 일반 염수 중 2.5 중량%의 PEG3400의 용액에 첨가되는 방법.
제 4항에 있어서, 신체로 천천히 방출되는 적어도 하나의 국소화된 아젤라산 에스테르의 데포(depot)를 형성시키기 위한 적어도 하나의 아젤라산 에스테르 화합물의 피하 투여가 용해화를 보장하기 위해 충분히 혼합된 2% w/w 올레산 USP와 멸균된 참기름으로 구성된 담체와 1 내지 10 중량% 농도의 적어도 하나의 아젤라산 에스테르를 조합시킴에 의한 것인 방법.
제 4항에 있어서, 용해화를 보장하기 위해 충분히 혼합된, 요망시 보존제, pH 조절제, 향수 또는 착색제를 갖거나 갖지 않는 평형수(balance water)와 함께 5 중량%의 Dow 245 유체, 5 중량%의 Dow 5225C 증점제, 5 중량%의 Dow 2051 제형 보조제, 10 중량%의 아젤라산 에스테르(들)로 구성된 담체와 1 내지 10 중량% 농도의 적어도 하나의 아젤라산 에스테르의 국소 투여인 방법.
제 4항에 있어서, 용해화를 보장하기 위해 충분히 혼합된, 요망시 5.5 내지 7.5로 용액의 pH를 상승시키는 희석 소듐 하이드록시 용액의 첨가에 의해 겔로 야기되는 중합체를 형성시키기 위해 조합되는, 보존제, pH 조절제, 향수 또는 착색제를 갖거나 갖지 않는 평형수와 함께 0.5 중량%의 Lubrizol Carbopol Ultrez 10, 0.5 중량%의 Carbopol 1382 증점제, 5 중량%의 적어도 하나의 아젤라산 에스테르로 구성된 담체와 1 내지 10 중량% 농도의 적어도 하나의 아젤라산 에스테르의 국소 투여인 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 유기체에서 적어도 2개의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 조정하여, 이들의 수용체로의 결합 및 이들의 수용체의 활성화로부터 신호 분자를 억제하는 결과를 갖는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 생물학적 기능을 수행하는 신호전달 분자 수용체의 능력을 감소시킴으로써 유기체에서 적어도 2개의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 비-공유적으로 함께 회합하여 활성 수용체를 형성하는 다합체 막횡단 수용체의 능력을 변형시킴으로써 유기체 내의 적어도 2개의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막 유동성을 변경시키거나 감소시킴으로서 유기체에서 적어도 2개의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 지질 라프트 내에서 기능적 수용체의 형성을 방지함으로써 유기체에서 적어도 2개의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 용액 내에서의 상호작용을 변형시킴으로써 상호작용을 조정하는 방법.
제 26항에 있어서, 변형된 상호작용이 단백질-단백질인 방법.
제 26항에 있어서, 변형된 상호작용이 단백질-소분자인 방법.
제 26항에 있어서, 변형된 상호작용이 단백질-거대분자인 방법.
제 26항에 있어서, 변형된 상호작용이 수용체-리간드인 방법.
제 26항에 있어서, 변형된 상호작용이 독소-단백질인 방법.
제 26항에 있어서, 매질이 용액인 방법.
제 26항에 있어서, 매질이 소포인 방법.
제 26항에 있어서, 매질이 소기관인 방법.
제 26항에 있어서, 매질이 막 내, 막 상, 막을 통해 또는 막을 가로질러 존재하는 방법.
제 26항에 있어서, 매질이 자연 발생 매질이거나, 인간이 제조한 매질인 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 수용체 매개 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막 마이크로-도메인과 관련된 내생성 수용체의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 38항에 있어서, 막 마이크로-도메인이 지질 라프트(lipid raft)인 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 활성의 변형 또는 외생성 분자 종과 하나 이상의 내생성 분자 종의 회합에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 활성의 변형 또는 외생성 분자 종과 막 마이크로-도메인과 관련된 하나 이상의 내생성 종, 예를 들어, 지질 라프트의 회합에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막횡단 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 세포간 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 세포내 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 면역 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 외분비 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 아포크린 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 완전분비 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 메로크린 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 내분비 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 주변분비 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 자가분비 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 죽스타크린 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 사이토카인 생성, 방출 또는 작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 아디포카인 생성, 방출 또는 작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 성장인자 생성, 방출 또는 작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 케모카인 생성, 방출 또는 작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 Toll 유사 수용체 활성, 리간드 결합 또는 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 NOD 수용체 활성 또는 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 덱틴 수용체 활성 또는 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 G 단백질 및 G-단백질 결합 수용체 활성 또는 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 Notch 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 이온 채널 및 이온 수용체 활성 또는 신호전달, 예를 들어, 칼슘 채널 및 생물학적 신호전달에서 기능적인 수용체의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 지질 수용체 신호전달의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 세포내이입의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 클라트린 매개 세포내이입의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 소포 형성 및 기능의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 거대음작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 포식작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 세포외배출의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 엠페로폴레시스의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 소포 유통의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 소포 테터링의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 소포 도킹의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 소포 프라이밍의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 소포 융합의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 SNARE 단백질의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 신경 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 신경전달물질 수용체 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 엔도솜 산성화의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막 융합의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 이중층간 막 융합의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 세포내 부착의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막 극성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 플립파제 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 스크램블라제(scramblase)의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 형질막 및 세포골격의 상호작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 소포의 활성 또는 기능의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 1항에 있어서, 화합물이 당질층의 활성 또는 기능의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 내재성 막 단백질의 활성 또는 기능의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 지질 고정 단백질의 활성 또는 기능의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 표재성 막 단백질의 활성 또는 기능의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막 유동성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 지질 라프트 구조, 물리화학적 특성 및/또는 기능의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막과 관련된 활성 또는 단백질의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 지질 라프트와 관련된 단백질의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 생물학적 막 상의 콜레스테롤의 영향의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 생물학적 막 상의 스핑고미엘린의 영향의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 생물학적 막 상의 스핑고지질의 영향의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 Fc-엡실론 수용체의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 T 세포 항원 수용체의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 B 세포 항원 수용체의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 폴리펩티드 독소의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 독소 수용체의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 4차 단백질 구조 및 상호작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 4차 단백질 구조 및/또는 내재성 막 단백질의 4차 상호작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 4차 단백질 구조 및/또는 표재성 막 단백질의 4차 상호작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 4차 단백질 구조 및/또는 막횡단 단백질의 4차 상호작용의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 내재성 막 단백질의 3차 단백질 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 표재성 막 단백질의 3차 단백질 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막횡단 단백질의 3차 단백질 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 내재성 막 단백질의 2차 단백질 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 표재성 막 단백질의 2차 단백질 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 막횡단 단백질의 2차 단백질 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 세포 대 세포 부착과 관련된 생물학적 분자의 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 베타-배럴(beta-barrel) 또는 베타-병풍(beta-pleated sheet) 구조 모티프를 갖는 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 알파-헬릭스 구조 모티프를 갖는 단백질의 활성, 기능 또는 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 유니포터의 활성, 기능 또는 구조의 변형에 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 심포터의 활성, 기능 또는 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 안티포터의 활성, 기능 또는 구조의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 전압 게이팅된 이온 채널의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 큰 전도도의 기계감각성 채널의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 작은 전도도의 기계감각성 채널의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 CorA 금속 이온 전달체의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 아쿠아포린의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 클로라이드 채널의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 외막 보조 단백질의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 사이토크롬 P450 옥시다제의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 OmpA 유사 막횡단 단백질의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 독력 관련 외막 단백질 패밀리 단백질의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 박테리아 포린의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 보체 단백질의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 미토콘드리아 담체 단백질의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 ABC 전달체의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 다약제 내성 전달체의 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 병원체 관련 분자 패턴 수용체의 구조, 기능 또는 활성의 변형에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 리간드 게이팅된 이온 채널의 구조, 기능 또는 활성을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 하나 이상의 세포질 수용체의 구조, 기능 또는 활성을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 하나 이상의 핵 수용체의 구조, 기능 또는 활성을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 하나 이상의 스테로이드 수용체의 구조, 기능 또는 활성을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 하나 이상의 아릴-하이드로카본 수용체의 구조, 기능 또는 활성을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 외생성 독소의 활성의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 박테리아 독소, 항원 또는 성분의 활성의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 탄저병 독소의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 보툴리눔 독소의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 스태필로코쿠스 장독소 B의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 팬톤-발렌타인 류코시딘의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 시가 독소의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 콜레라 독소의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 마이코락톤의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 에닥사디엔의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 박테리아 지질다당류의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 뉴몰리신의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 콜레스테롤 의존성 세포용해소의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 용혈소의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 RTX 독소의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 내독소의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 세포용해소 A의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 142항에 있어서, 화합물이 그라미시딘 A의 효과의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 바이러스 독소, 항원 또는 성분의 활성의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 진균 독소, 항원 또는 성분의 활성의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 화학 독소, 항원 또는 성분의 활성의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 환경 독소, 오염물질 또는 항원의 활성의 파괴에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 바이러스 캡시드 어셈블리, 가공, 세포내이입, 세포외배출 또는 발아의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 세포 수용체 또는 도킹 분자로의 바이러스 입자 결합의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 바이러스 입자 어셈블리의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 바이러스 콜레스테롤 항상성, 이용, 가공 또는 혼입의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 바이러스 입자 세포막 또는 핵막 투과의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 세포내이입 또는 세포흡음 막의 바이러스 입자 투과의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 바이러스 유도 세포 신호전달 반응의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 잇어서, 화합물이 프리온의 표적과 프리온 상호작용의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 마이크로RNA의 표적과 마이크로RNA 상호작용의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 단일 및 이중 가닥 DNA의 표적과 단일 및 이중 가닥 DNA 상호작용의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
제 4항에 있어서, 화합물이 단일 및 이중 가닥 RNA의 표적과 단일 및 이중 가닥 RNA 상호작용의 파괴 또는 변경에 의해 상호작용을 조정하는 방법.
유기체에서 적어도 2개의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 조정하는 적어도 하나의 다른 약학적 치료제와 조합된 적어도 하나의 아젤라산 에스테르 화합물을 국소, 비내, 경구 또는 비경구 투여하는 것을 포함하는, 의학적 또는 미용적 질환을 치료하는 방법.
적어도 하나의 아젤라산 에스테르 화합물이 유기체에서 적어도 2개의 생물학적 분자 사이의 상호작용을 조정하여, 유기체를 치료하는 치료제의 능력을 향상시키는, 의학적 또는 미용적 질환을 치료하는 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 헤파린인 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 항생제인 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 항바이러스제인 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 항진균제인 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 항염증제인 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 항암제인 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 항체인 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 수용체 효능제인 방법.
제 175항에 있어서, 치료제가 수용체 길항제인 방법.
제 4항에 있어서, 조정 상호작용이 면역계 세포의 활성을 변형시키거나, 변경시키거나, 폐기시키거나, 감소시키거나, 증가시키는 것을 포함하는 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 대식세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 호중구인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 B 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 T 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 항원-제시 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 혈장 B 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 단핵구인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 줄기 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 골수 유래 프로제니터 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 수지상 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 랑게르한스 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 T-헬퍼 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 자연살세포 T 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 델타-감마-T 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 T-헬퍼 타입 17 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 T-헬퍼 타입 1 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 T-헬퍼 타입 2 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 T-헬퍼 타입 3 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 T-소포 헬퍼 타입 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 T-조절 타입 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 세포독성 T 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 나이브 타입 T 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 소포 수지상 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 플라스마사이토이드(plasmacytoid) 수지상 세포인 방법.
제 186항에 있어서, 면역계 세포가 염증성 수지상 세포인 방법.
제 4항에 있어서, 조정 상호작용이 DNA-PK 복합체의 구조, 기능 또는 활성의 조정을 포함하는 방법.
제 4항에 있어서, 조정 상호작용이 인간 항미생물 펩티드 LL37의 구조, 기능 또는 활성의 조정을 포함하는 방법.
제 4항에 있어서, 조정 상호작용이 Glycipan-1의 구조, 기능 또는 활성의 조정을 포함하는 방법.