KR20150024850A - 열 안정성 나노입자 제제 및 그의 관련 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 고온에서 나노입자 제제를 살균하는 방법이 제공된다. 복수개의 나노입자를 정제하여 제제를 형성하는 단계, 여기서 나노입자는 적어도 코어 및 쉘을 포함하고 쉘은 코어에 부착된 1종 이상의 리간드 화학종을 포함한다. 나노입자 제제는 정제된 나노입자 조성물, 담체 유체 및 코어에 부착되지 않은 과량의 1종 이상의 리간드 화학종으로 제조한다. 코어에 부착된 리간드 화학종과 정제 후 첨가되는 과량의 리간드 화학종은 구조적으로 동일하다. 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 제제는 의료 영상화 기법, 예컨대 X-선 및 자기 공명 영상화에서 조영제로서 사용될 수 있다.

Description

열 안정성 나노입자 제제 및 그의 관련 방법 {HEAT STABLE NANOPARTICLE PREPARATIONS AND ASSOCIATED METHODS THEREOF}
본 발명은 일반적으로 나노입자 제제를 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 나노입자 제제는 다양한 치료 및 진단 적용에 있어서 유용하다.
나노입자, 즉, 직경이 나노미터로 적절하게 측정되는 입자는 매우 다양한 최종 용도로 고려되어 왔다. 적절한 영상화 특성을 갖는 나노입자는 전형적으로 전이 금속 산화물을 기재로 하고, MR 및/또는 X-선 영상화를 위한 조영제로 사용된다. 산화철 나노입자는 다양한 치료 적용분야, 예컨대 철분 보충 요법, 자성 입자 영상화 (MPI), 약물 표적화 또는 유전자 전달에 사용된다. 인간 개인에서 생체 내(in vivo) 적용에 사용되는 나노입자 조성물을 함유하는 제제는 생물학적 오염을 방지하기 위해 정제 및 살균시키는 것이 전형적으로 요구되며, 종종 등장성 수성 매질 중 굳건한 현탁 안정성을 지니는 것이 요구된다.
나노입자를 살균하는 다양한 방법이 존재하는데, 이에는 UV 조사, 에틸렌 옥사이드 처리, 포름알데히드 처리, 무균 여과, 감마 조사 및 오토클레이브 살균이 포함된다. 주사용 조영제를 위한 오토클레이브 살균이 가장 신뢰성있고 저렴한 살균 기법 중 하나로 고려된다.
수성 현탁액 중 나노입자 조성물은 종종 열 살균 기법, 예컨대 오토클레이빙의 이용 동안 응집(agglomeration) 및 침전된다. 다양한 표면 개질제를 첨가하여 이러한 나노입자의 수성 현탁액의 안정성을 증강시키기 위해 이러한 나노입자의 표면 특성을 개질시키기 위한 노력이 있어 왔다. 나노입자 집합(aggregation)이 일어나는 온도를 변경하기 위해 구름점 개질제를 사용하여, 오토클레이브를 통한 살균을 가능하게 하는 것이 대안적 접근법이다. 그러나, 일부 경우 구름점 개질제는 하전된 분자이며 나노입자의 쉘을 구성하는 분자와 다르고, 이는 쉘의 표면 화학 및 나노입자의 조성을 개질시킬 위험성을 도입한다.
오토클레이브 살균 동안 승온에서 나노입자 표면 화학을 변경시키지 않으면서 나노입자 조성물을 안정화시키는 방법이 고도로 요구된다. 개선된 안정성, 살균성, 증강된 안전성 및 열 살균 동안 집합에 대한 저항성을 포함하는 나노입자 조성물의 제제가 다양한 적용에 있어서 유리하다.
본 발명의 간단한 설명
본 방법의 하나 이상의 실시양태는, 조성물을 정제하여 정제된 조성물을 형성하는 단계, 여기서 정제된 조성물은 담체 유체 중에 배치된 1종 이상의 나노입자를 포함하고 나노입자는 코어 및 코어에 부착된 쉘을 포함하고 쉘은 리간드 화학종을 포함하며; 소정량의 리간드 화학종을 정제된 조성물에 첨가하여 제제를 형성하는 단계, 여기서 첨가량의 리간드 화학종의 적어도 일부는 코어에 부착되지 않고 남아있으며; 제제를 살균하는 단계를 포함한다.
본 방법의 또 다른 실시양태는, 조성물을 정제하여 정제된 조성물을 형성하는 단계, 여기서 정제된 조성물은 담체 유체 중에 배치된 1종 이상의 나노입자를 포함하고 나노입자는 코어 및 코어에 부착된 쉘을 포함하고 쉘은 리간드 화학종을 포함하고 정제된 조성물에 임의의 과량의 리간드 화학종이 부재하며; 소정량의 리간드 화학종을 정제된 조성물에 첨가하여 제제를 형성하는 단계, 여기서 첨가량의 리간드 화학종의 적어도 일부는 코어에 부착되지 않고 남아있으며; 제제를 오토클레이빙으로 살균하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기한 및 다른 특징부, 측면 및 장점은 하기 상세한 설명을 수반되는 도면을 참고하여 읽었을 때 더 잘 이해될 것이며, 도면에 걸쳐 유사한 부호는 유사한 부분을 나타낸다.
도 1은 본 발명의 한 실시양태에 따라 안정화된 나노입자 제제를 제조하는 예시적 방법을 묘사하는 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 한 실시양태에 따라 코어-쉘 나노입자의 이상적인 단면도의 구성을 포함한 안정화된 나노입자 제제를 제조하는 예시적 방법을 묘사하는 도식적 흐름도이다.
하기 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 다음의 의미을 갖는 것으로 정의될 수 있는 다수의 용어가 언급될 것이다.
단수 형태의 관사 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다.
명세서 및 특허청구범위에 걸쳐 본원에서 사용되는 대략화(approximating) 언어는 관련되는 기본 기능에서의 변화를 초래하지 않으면서 허용가능하게 변할 수 있는 임의의 정량적인 표현을 수식하는데 적용될 수 있다. 따라서, "약"과 같은 용어 또는 용어들에 의해 수식되는 값은 특정된 정확한 값에 한정되지 않아야 한다. 일부 경우에, 대략화 언어는 값을 측정하기 위한 장비의 정확성에 상응할 수 있다.
본 발명의 실시양태는, 조성물을 정제하여 정제된 조성물을 형성하는 것을 포함하는 방법을 포함하며, 여기서 정제된 조성물은 담체 유체 중에 배치된 1종 이상의 나노입자를 포함하고 나노입자는 코어 및 코어에 부착된 쉘을 포함하고 쉘은 리간드 화학종을 포함한다. 정제에 이어 소정량의 리간드 화학종을 정제된 조성물에 첨가하여 제제를 형성하며, 여기서 적어도 일부의 첨가량의 리간드 화학종은 코어에 부착되지 않고 남아있다. 그 후 제제를 살균 처리한다.
더 구체적으로, 하나 이상의 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 코어 및 쉘을 포함하고 쉘은 코어에 부착된 리간드 화학종을 포함하는 1종 이상의 나노입자를 제공하는 것을 포함한다. 나노입자 조성물을 정제하여 정제된 나노입자 조성물을 형성하고, 소정량의 리간드 화학종을 첨가함으로써 정제된 나노입자 조성물을 사용하여 제제를 형성하며, 상기 첨가는 고온에서의 오토클레이브 살균 동안 제제를 안정화시키는 것을 도울 수 있다. 정제는, 예를 들어 과량의 출발 물질 또는 임의의 불순물을 포함한 조성물 중에 존재하는 바람직하지 않은 외래 화학종을 제거하기 위해 수행한다. 정제는 부수적으로 나노입자 조성물 중에 존재하는 임의의 과량의 리간드 화학종, 즉 나노입자 코어에 부착되지 않은 리간드 화학종을 제거한다. 한 예에서, 나노입자의 정제에는 분자량 컷오프를 기초로 하는 여과를 사용할 수 있으며, 여과 막의 포어 크기는 포어를 통과하는 특정 분자량의 분자를 제한한다. 또 다른 예에서, 나노입자의 정제에는 원심분리에 의한 세척에 이은 담체 유체 중 재-현탁을 사용할 수 있다. 리간드 화학종 및 나노입자 조성물 (코어-쉘)의 크기 차이로 인해, 정제는 나노입자 조성물로부터 과량의 리간드 화학종의 제거를 용이하게 한다. 과량의 리간드 화학종을 정제된 나노입자 조성물에 첨가하여 제제를 형성하고 이어 살균한다. 제제의 살균은 살균된 제제를 제조한다.
상기한 바와 같이, 제제는 정제된 나노입자 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 코어 및 쉘을 포함한다. 쉘은 리간드 화학종을 포함하며, 여기서 리간드 화학종은 코어에 부착된다. 코어에 부착된 리간드 화학종은 본원에서 "결합된 리간드 화학종"으로 지칭될 수 있다.
한 실시양태에서, 나노입자 조성물은 코어-쉘 구조를 포함하며, 여기서 코어는 전이 금속을 포함하며, 예컨대 코어는 전이 금속 산화물을 포함한다. 구체적인 예에는 텅스텐, 탄탈럼, 하프늄, 지르코늄, 아연, 몰리브덴, 은, 철, 망간, 구리, 코발트, 니켈의 산화물 또는 상기 전이 금속 산화물 중 2종 이상의 조합이 포함된다. 한 실시양태에서, 코어는 초 상자성체 산화철을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 제제 중 복수개의 나노입자의 금속 함량은 0.5 내지 300mg/mL 범위이다. 코어의 구조 및 조성은 이후 보다 상세하게, 더 구체적으로 도 2를 참고하여 기재된다.
하나 이상의 실시양태에서, 나노입자 쉘은 구조적 모이어티를 포함하는 리간드 화학종을 포함하며, 여기서 구조적 모이어티는 유기 포스페이트 또는 포스포네이트 및 1종 이상의 친수성 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 리간드 화학종은 1종 이상의 포스페이트 또는 포스포네이트 기, 및 폴리에틸렌 에테르 모이어티, 폴리프로필렌 에테르 모이어티, 폴리부틸렌 에테르 모이어티 또는 상기 모이어티 중 둘 이상의 조합을 포함하는 1종 이상의 부가적 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 쉘은 1종 이상의 포스페이트 기 또는 포스포네이트 기 및 폴리에틸렌 에테르 모이어티를 포함하는 1종 이상의 친수성 기를 포함하는 리간드 화학종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 쉘은 1종 이상의 리간드 화학종을 포함하며, 여기서 리간드 화학종은 포스페이트, 포스포네이트 또는 그의 조합을 포함한다. 포스페이트는 모노포스페이트, 비스(포스페이트), 폴리포스페이트 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 포스포네이트는 알파-히드록시 포스포네이트, 모노-포스포네이트, 비스-포스포네이트, 폴리포스포네이트, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 리간드 화학종은 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 관능기를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 쉘은 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 관능화 포스페이트, PEG 관능화 모노포스페이트, PEG 관능화 α-히드록시 포스포네이트, PEG 관능화 비스(포스페이트) 또는 그의 조합을 포함한다. PEG는 친수성 중합체이고, PEG 관능화 리간드 화학종으로 제조된 셀은 표면 수화를 크게 증강시켜, 입자의 용해도 및 생체 내 상용성을 증강시킨다. 쉘의 구조 및 조성은 이후 보다 상세하게, 더 구체적으로 도 2를 참고하여 기재된다.
하나 이상의 실시양태에서, 상기 방법은 소정량의 리간드 화학종을 정제된 조성물에 첨가하여 코어에 부착되지 않은 과량의 리간드 화학종을 포함하는 제제를 형성하는 것을 포함한다. 제제를 제조하기 위해 정제된 나노입자 조성물에 첨가되는 리간드 화학종은 나노입자 코어에 부착된 쉘에 존재하는 리간드 화학종과 구조적으로 동일하다. 상기한 바와 같이, 용어 "코어에 부착되지 않고 남아있는 첨가량의 리간드 화학종의 적어도 일부"는 "유리 리간드 화학종" 또는 "과량의 유리 리간드 화학종"과 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 유리 리간드 화학종은 또한 나노입자 코어에 부착된 리간드 화학종과 구조적으로 동일하다.
승온에서, 결합된 리간드 화학종은 코어로부터 해리되어 나노입자의 집합 가능성을 증가시킬 수 있다. 나노입자의 집합은 제제 중 유리 리간드 화학종의 존재 하에 감소될 수 있다. 이론에 얽매이지 않으면서, 코어로부터 해리된 리간드 화학종은 유리 리간드 화학종에 의해 대체될 수 있는 것으로 제안되는데, 여기서 이러한 기작은 본원에서 "리간드 교환"으로 지칭된다. 제제 중 유리 리간드 화학종의 존재는, 심지어 승온에서도, 나노입자의 코어-쉘 구조의 온전성을 유지시킨다.
하나 이상의 실시양태에서, 제제 중에 존재하는 유리 리간드 화학종은 코어로부터 해리된 리간드 화학종을 대체할 수 있고, 유리 및 결합된 리간드 화학종이 구조적으로 동일하므로 나노입자의 표면 화학은 변함없이 유지된다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 리간드 화학종에는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 관능화 모노포스페이트, PEG 관능화 알파-히드록시 포스포네이트, PEG 관능화 비스(포스페이트) 또는 그의 조합이 포함된다. 한 예에서, 나노입자 조성물의 결합된 리간드 화학종이 PEG 관능화 알파-히드록시 포스포네이트라면, 제제 중에 존재하는 유리 리간드 화학종은 또한 PEG 관능화 알파-히드록시 포스포네이트이고, 이는 살균 동안 나노입자의 표면 특성을 유지시킨다. 유리 리간드 화학종의 농도는 제제 중 나노입자의 농도 변화에 따라 변화한다. 하나 이상의 실시양태에서, 제제에 첨가되는 유리 리간드 화학종의 양은 나노입자 코어 중에 존재하는 금속의 몰량을 기준으로 약 0.005 내지 2몰 범위의 리간드이다.
상기한 바와 같이, 제제는 담체 유체를 추가로 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 담체 유체는 물, 에탄올 또는 그의 조합을 포함한다. 나노입자의 코어-쉘 구조는 안정하게 유지되며, 즉 담체 유체 중에 지나친 집합 없이 현탁된다. 하나 이상의 실시양태에서, 부가적 화합물의 담체 유체에의 첨가는 나노입자 제제의 이온 강도를 증가시킬 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 부가적 화합물에는 당류, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨 및 말티톨; 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 합성 중합체, 예컨대 비개질 PEG 및 폴리비닐피롤리돈; 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 크레마포어(Cremaphor) 및 라바솔(Labasol); 및 임의의 생리학상 상용성 염 (예, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 황산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화칼륨, 브롬화칼륨, 황산칼륨, 아세트산칼륨, 중탄산칼륨) 또는 그의 조합이 포함된다. 일부 실시양태에서, 담체 유체를 사용하여 나노입자 현탁액을 제조할 수 있다. 한 예에서, 에탄올을 담체 유체로서 사용하며, 여기서 에탄올은 제제를 제조하는 마지막 단계에서 증발시켜 나노입자의 수성 현탁액을 형성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 담체 유체를 희석제로서 사용할 수 있다. 담체 유체를 또한 사용하여 제제 중 나노입자 또는 과량의 리간드 화학종의 농도를 최적화 또는 개질시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제가 조영제로서 사용되는 경우, 담체 유체는 나노입자 제제를 포함하는 주사 매질 중에 사용된다. 하나 이상의 실시양태에서, 담체 유체는 제약 부형제로서 기능할 수 있다. 제제가 제약상 약물 담체로서 사용되는 경우, 유체는 약물 담체를 위한 매질로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 소정량의 유체를 담체 유체에 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 명시된 범위 내로 금속의 농도를 조정하기 위한 양의 유체가 조성물에 첨가된다. 첨가량의 유체는 에탄올, 물 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 방법은 소정량의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 완충제, 당, 염 또는 둘 이상의 부형제의 조합을 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 염화나트륨, 브롬화나트륨, 황산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화칼륨, 브롬화칼륨, 황산칼륨, 아세트산칼륨, 중탄산칼륨을 포함한다. 일부 다른 예에 있어서, 제약상 허용되는 당은 만니톨, 덱스트로스, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨 및 말티톨을 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 제제는 열 살균으로 살균하며, 여기서 열 살균은 건식 열 살균과 습식 열 살균으로 분류할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제제는 오토클레이빙으로 열 살균한다.
상기 방법의 하나 이상의 실시양태에서, 제제는 고온에서 오토클레이빙으로 살균한다. 오토클레이브 살균은 표준 오토클레이브 살균 방법을 위한 규제에 따라 수행할 수 있다. 용어 "고온" 또는 "승온"은 본원에서 오토클레이빙에 적합한 온도, 예컨대 100℃ 초과의 온도로 지칭할 수 있다. 열 살균에서, 살균은 인큐베이션 온도 및 인큐베이션 시간에 좌우된다. 박테리아, 바이러스, 진균 또는 포자는 전형적으로 134℃에서 3분 이상 또는 121℃에서 15분 이상 동안 오토클레이빙하여 파괴할 수 있다. 스팀 또는 습식 열 살균의 하나 이상의 실시양태에서, 나노 입자 제제는 약 121℃의 온도에서 약 15분 이상의 시간 동안 살균한다. 일부 실시양태에서, 약 15분의 시간 동안 121℃의 조건은 해수면 근처 고도에서의 대기압의 15제곱인치당파운드(psi) 초과의 압력에서 스팀을 사용하여 획득된다. 건식 열 살균을 또한 사용할 수 있으나, 건식 열 살균에 사용되는 온도는 전형적으로 1 내지 2시간 동안 160℃이다. 상기 방법의 하나 이상의 실시양태에서, 제제는 오토클레이빙으로 살균한다. 일부 실시양태에서, 오토클레이빙을 위해, 온도를 121℃에서 15분 동안 유지한다. 일부 다른 실시양태에서, 제제는 약 256℃의 온도에서 5분 이상 동안 살균한다.
나노입자가 전형적으로 집합체를 형성하는 다른 열 살균 공정과는 달리, 본 발명의 실시양태에서 나노입자는 열 살균 동안 집합에 저항성이 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 상기 방법은 살균 동안 1종 이상의 과량의 유리 리간드 화학종과 코어에 부착된 1종 이상의 리간드 화학종의 교환으로 인해 나노입자의 집합을 방지할 수 있다. 리간드 화학종은 나노입자의 코어 둘레의 쉘을 형성하여 코어를 안정화시킨다.
상기한 바와 같이, 상기 방법은 코어 및 코어에 부착된 쉘을 포함하는 1종 이상의 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하는 것을 포함한다. 그 후, 조성물을 정제하여 담체 유체 중에 배치된 1종 이상의 나노입자를 포함하는 정제된 조성물을 형성한다. 소정량의 리간드 화학종을 또한 정제된 조성물에 첨가하여 제제를 형성한 후 제제를 살균한다. 안정화된 나노입자 제제를 제공하는 상기 방법의 예시적 실시양태는 도 1을 참고하여 보다 상세하게 기재된다.
특히, 도 1은 고온에서 안정한 안정화된 나노입자 제제를 제조하는 예시적 방법을 묘사하는 흐름도를 예시한다. 적어도 코어 및 쉘을 조합하여 복수개의 코어-쉘 나노입자 (8)를 형성한다. 일반적으로, 나노입자 조성물을 제조하는 방법은 나노미립자 금속 산화물 코어와 본 발명의 쉘 조성물을 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 쉘은 유기 포스페이트 또는 포스포네이트 및 1종 이상의 친수성 기를 포함하는 리간드 화학종을 포함한다. 전형적으로, 접촉은 1종 이상의 유기 용매 및 물을 포함하는 혼합물 중에서 수행한다. 나노입자의 정제는, 코어 쉘 전구체 중에 존재하는 임의의 외래 화학종, 코어-쉘 나노입자를 형성하기 위한 리간드 화학종 교환 후 임의의 과량의 리간드 화학종 또는 입자에 비-특이적으로 결합된 다른 재료를 제거하여 정제된 코어-쉘 나노입자 (10)를 생성한다. 하나 이상의 예에서, 나노입자는 분자량 컷오프 원리를 기초로 여과하여 정제한 후, 원심분리를 통해 세척하고, 후속하여 담체 유체 중 정제된 나노입자를 재-현탁시킨다. 동일한 쉘 재료의 과량의 리간드 화학종 및 담체 유체를 정제된 나노입자에 첨가하여 나노입자 제제 (12)를 형성한다. 제제 (12)는 그 후, 예를 들어 열 살균 처리한다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, 안정화된 제제는 나노입자 코어에 결합된 리간드 화학종과 유리 리간드 화학종 사이의 평형을 가질 수 있다. 실온에서, 나노입자 조성물은, 거의 대부분의 결합된 리간드 화학종 (쉘 분자)이 나노입자 코어와 상호작용하도록 평형을 이루어, 잘 코팅된 코어/쉘 구조를 제공하고 나노입자 집합을 방지할 수 있다.
상기한 바와 같이, 일부 실시양태에서 고온에서 살균하는 동안, 결합된 리간드 화학종은 코어로부터 해리되어, 나노입자의 코어-쉘 구조를 탈안정화시키고 집합 가능성을 증가시킬 수 있다. 결합된 리간드 화학종은 나노입자의 수성 현탁액의 물 분자와 평형 상태를 이룰 수 있다. 리간드 화학종이 물 분자 또는 다른 리간드 화학종과 교환되는 예상 속도는 보다 높은 온도에서 보다 빠를 수 있다. 이론적 추정을 기초로, 결합된 리간드 화학종은 고온에서 보다 빠른 속도로 코어로부터 해리되고 물 분자는 과량의 유리 리간드의 부재 하 해리된 리간드 화학종을 치환할 수 있다. 불충분한 쉘 커버리지를 갖는 나노입자는 집합체를 형성할 수 있다. 또 다른 이론적 추정을 기초로, 과량의 리간드 화학종의 제제에의 첨가는 코어에 결합된 리간드 화학종이 승온에서 코어-쉘 구조의 온전성을 유지시키는 방식으로 평형을 조정할 수 있다. 한 추정에서, 유리 리간드 화학종으로서의 리간드 화학종의 코어-쉘 나노입자의 정제된 조성물에의 오토클레이브 살균 (전형적으로 121℃) 동안의 첨가는 결합되지 않은 리간드 화학종 대 결합된 리간드 화학종의 비율의 보다 큰 증가를 초래하고 코어에 결합된 리간드 화학종이 승온에서 코어-쉘 구조의 온전성을 유지시키도록 돕는다.
도 2를 참고하면, 예시적 방법은 오토클레이브 살균 동안 안정화된 나노입자 제제의 형성을 예시하며, 여기서 코어-쉘 구조를 포함하는 나노입자의 이상화된 단면도가 본원에서 묘사된다. 도 2는 예시적 방법에서 적용되는 일련의 단계의 도식적 대표도를 상세히 예시하며, 여기서 복수개의 코어-쉘 나노입자 (8)는 적어도 코어 (6) 및 쉘 (4)을 조합하여 형성한다. 쉘 (4)은 코어 (6)에 부착된 리간드 화학종 (5)을 포함한다. 나노입자 (8)는 과량의 리간드 화학종 (9) 및 다른 불순물 (2)을 포함하며 이는 정제로 제거되어 정제된 나노입자 조성물 (10)의 형성을 초래한다. 나노입자 조성물은 담체 유체 중에 배치되는 1종 이상의 나노입자를 포함한다. 정제 후, 나노입자는 쉘 재료와 동일한 소정량의 리간드 화학종을 첨가하거나 첨가하지 않고 오토클레이브 살균 처리할 수 있다. 첨가량의 리간드 화학종의 부재 하 정제된 나노입자 조성물 (10)을 오토클레이브 살균 처리하면, 나노입자의 집합 (16)이 일어날 수 있다. 또 다른 경로는 정제된 조성물 (10)에 소정량의 리간드 화학종 (18)을 첨가하여 나노입자 제제 (12)를 형성하는 것을 예시하며, 여기서 첨가량의 리간드 화학종은 쉘 재료의 리간드 화학종과 구조적으로 동일하다. 제제 (12)를 그 후 오토클레이브 살균 처리하여 안정화된 나노입자 제제 (14)를 형성하며, 여기서 제제 (14)는 오토클레이빙 동안 보다 높은 온도에서 집합에 저항성이다.
코어-쉘 나노입자는 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 코어-쉘 나노입자 현탁액을 세척하여 나노입자에 비특이적으로 부착된 과량의 리간드 화학종 또는 다른 불순물을 제거한 후, 후속 사용을 위해 나노입자 현탁액을 농축시킨다. 그 후, 정제된 나노입자 조성물을 사용하여, 정제된 나노입자 조성물, 쉘 재료와 구조적으로 동일한 과량의 리간드 화학종 및 담체 유체를 포함하는 제제를 제조한다. 그 후, 제제를 오토클레이브 살균 처리한다. 본 개시내용의 실험 섹션은 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물의 제제에 대한 추가적 가이드를 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태는 도 2에 보여지는 이상화한 코어-쉘 구조를 가지는 나노입자 조성물 (10)에 관한 것이다. 나노입자 조성물 (10)은 도 2에 기재된 바와 같이 나노미립자 금속 산화물 코어 (6) 및 쉘 (4)을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 고온에서의 열 살균에 대한 상당한 안정성을 나타내는 수성 현탁액을 형성하는 그의 능력을 특징으로 하는 나노입자 조성물을 제공한다.
상기한 바와 같이, 제제는 구성성분 나노입자를 포함하며, 나노입자의 모양 및 크기는 나노입자를 제조하는 방법에 따라 달라질 수 있다. 나노입자의 단면 기하구조는 여러가지일 수 있으며, 비제한적으로 구, 막대, 튜브, 플레이크, 섬유, 플레이트, 와이어, 큐브 및 위스커가 포함된다. 한 실시양태에서, 입자의 단면 기하구조는 원형, 타원형, 삼각형, 직사각형, 다각형 또는 불규칙 모양 중 하나 이상일 수 있다. 비-구형 나노입자는 대안적으로 콘 또는 연신 막대 모양을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 나노입자의 모양은 구형이다.
전형적으로 나노입자는 1㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가진다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "크기"는 동적 광 산란으로 측정시 나노입자의 유체역학적 직경 (DH)을 지칭한다. 한 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 약 2nm 내지 약 500nm 범위의 DH를 가진다. 한 대안적 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 약 10nm 내지 25nm 범위의 DH를 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 50nm 미만의 DH를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 10nm 미만의 DH를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 5nm 미만의 DH를 가진다. 작은 입자 크기는, 예를 들어 조영제로서 나노입자 조성물을 사용하는 의료 영상화 절차를 따르는 대상체의 신장 및 다른 장기로부터의 나노입자 조성물 정리를 용이하게 하는 데 유리할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 제제는 결정질 형태 또는 무정형 형태와 같은 다양한 형태의 나노입자를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제 중에 존재하는 나노입자는 결정질 형태이다. 일부 대안적 실시양태에서, 제제의 나노입자는 무정형 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 결정질 및 무정형 형태 둘 다의 혼합물로서 나노입자를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 제제는 나노입자의 혼합물을 포함하며, 여기서 나노입자의 분포는 균질하다. 예를 들어, 제제는 단일 유형의 나노입자를 포함할 수 있으며, 여기서 나노입자 각각의 모양 및 크기는 거의 동일하다. 한 대안적 실시양태에서, 제제는 나노입자의 혼합물을 포함하며, 여기서 나노입자의 분포는 불균질하다. 일부 다른 실시양태에서, 제제는 여러 유형의 나노입자의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 나노입자의 크기 및 나노입자의 모양은 상이할 수 있다.
제제 중 나노입자의 비교적 쉬운 분산은 실온에서의 응집 및/또는 집합을 방지할 수 있다. 집합체는 서로 물리적으로 접촉하는 하나 초과의 나노입자를 포함할 수 있는 반면, 응집체는 서로 물리적으로 접촉하는 하나 초과의 집합체를 포함할 수 있다.
나노입자 조성물의 금속 산화물 코어는 나노미터로 적절하게 측정되는 치수를 가진다. 다양한 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 희석제 중 현탁액으로 제조할 수 있고, 현탁된 나노미립자 금속 산화물 코어 입자의 유체역학적 직경은, 예를 들어 동적 광 산란을 통해 측정할 수 있다. 한 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어의 크기는 투과형 전자 현미경 (TEM)으로 측정한다. 나노미립자 금속 산화물 코어의 직경은 약 1nm 내지 약 100nm 범위이다. 한 대안적 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 약 1 내지 30nm의 직경을 가진다. 하나 이상의 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 나노미립자 초 상자성체 산화철 (SPIO)을 포함하고 약 25nm 미만의 TEM으로 측정한 직경을 가진다.
한 실시양태에서, 코어는 전이 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 코어는 전이 금속 원소의 하나 이상의 유도체, 예컨대 이러한 전이 금속 원소 중 하나 이상을 함유하는 산화물, 탄화물, 황화물, 질화물, 인화물, 붕소화물, 할로겐화물, 셀렌화물 및 텔루르화물을 포함한다. 용어 "금속"은 구성성분으로서 전이 금속 원소를 함유하는 금속성 또는 비금속성 재료의 존재를 나타낸다.
앞서 기재한 바와 같이, 한 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 텅스텐, 탄탈럼, 하프늄, 지르코늄, 아연, 몰리브덴, 은, 철, 망간, 구리, 코발트, 니켈의 산화물을 포함하는 전이 금속 산화물 또는 상기 전이 금속 산화물 중 2종 이상의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 금속 산화물 코어는 전이 금속을 포함하며, 이는, 예를 들어 초 상자성체 거동을 비롯한 자성 거동을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 금속 산화물 코어는 철, 망간, 구리, 코발트, 니켈 또는 그의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 상자성체 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 금속 산화물 코어는 초 상자성체 산화철 (SPIO)을 포함한다. 한 실시양태에서, 산화철은 또 다른 금속으로 도핑한다. 하나 이상의 실시양태에서, 나노입자의 코어는 초 상자성체 산화철을 포함하고 나노입자는 약 50nm 이하의 입자 크기를 가진다.
한 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 단일 전이 금속 산화물, 예를 들어 산화탄탈럼, 산화하프늄 또는 산화철 단독으로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 2종 이상의 전이 금속 산화물을 포함한다. 따라서 한 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 산화탄탈럼 및 산화하프늄, 또는 산화탄탈럼 및 산화철 둘 다를 포함한다. 한 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 산화철만을 포함한다.
전형적으로, 나노미립자 금속 산화물 코어는 30중량% 이상의 전이 금속 산화물의 전이 금속 요소를 포함한다. 나노미립자 금속 산화물 코어 중 비교적 높은 전이 금속 함량은 비교적 보다 높은 정도의 단위 부피 당 방사선비투과성을 가지는 나노입자 조성물을 제공하여 조영제로서 보다 효율적인 성능을 부여할 수 있다. 비교적 높은 전이 금속 함량은 잠재적으로 X-선 영상화 적용, 예컨대 컴퓨터 단층촬영 (CT)에서 조영제로서의 입자 유용성을 제공한다. 이러한 특성을 제공할 수 있는 전이 금속 원소의 예에는 텅스텐, 탄탈럼, 하프늄, 지르코늄, 몰리브덴, 은 및 아연이 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 나노입자 제제는 자기 공명 (MR) 조영제로서 사용될 수 있다. MR 조영제로서 사용하기 위해, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 유리하게 상자성체 금속 화학종을 포함하며, 초상자성체 금속 화학종을 포함하는 조성물이 특히 관심을 받는다. 잠재적 상자성체 및 초상자성체 재료의 예에는 철, 망간, 구리, 코발트, 니켈 또는 아연 중 하나 이상을 포함하는 재료가 포함된다. 특히 관심받는 군의 재료는 산화철을 기재로 하는 것이며, 특히 코어의 중량을 기준으로 약 65% 내지 약 75%의 철을 전형적으로 포함하는 SPIO이다. 한 실시양태에서, 나노미립자 금속 산화물 코어는 화학식 [Fe2 +O3]x[Fe2 +O3(M2 +O)]1-x (식 중, 1≥x≥0이고, M2 +는 금속 양이온, 예컨대 철, 망간, 니켈, 코발트, 마그네슘, 구리, 아연의 양이온 및 이러한 양이온의 조합임)을 가지는 철 화합물을 포함한다. 이러한 화학식의 범주에 속하는 철 화합물의 예에는 금속 양이온 (M2 +)이 제1철 이온 (Fe2 +)이고 x=0일 때 자철석 (Fe3O4) 및 x=1일 때 마그헤마이트 (γ-Fe2O3)가 포함된다.
나노입자 조성물 (10)은 도 2에 보여지는 바와 같이 나노미립자 금속 산화물 코어 (6)를 완전히 커버하는 쉘 (4)을 포함한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 나노입자 조성물은 코어를 실질적으로 커버하는 쉘을 포함하는 것으로 일컬어진다. 용어 "실질적으로 커버함"은 쉘에 의한 코어의 표면 커버 백분율이 쉘이 없는 코어와 비교하여 약 20% 초과임을 의미한다. 본원에서 사용되는, 용어 "표면 커버 백분율"은 쉘로 커버된 코어 표면 대 쉘로 커버되지 않은 코어 표면의 비율을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 표면 커버 백분율은 약 40% 초과일 수 있다.
일부 실시양태에서, 쉘 (4)은 개선된 수용해도를 촉진시키고, 집합체 형성을 감소시키고, 나노입자의 산화를 방지하고, 코어-쉘 독립체의 균일성을 유지하고/하거나 나노입자 조성물에 있어서의 생체적합성을 제공할 수 있다.
쉘 (4)의 평균 두께는 전형적으로 약 1 내지 약 50nm 범위이다. 한 실시양태에서, 쉘은 50nm 미만의 평균 두께를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 쉘은 8nm 미만의 평균 두께를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 쉘은 5nm 미만의 평균 두께를 가진다.
하나 이상의 실시양태에서, 나노입자 조성물은 나노미립자 금속 산화물 코어 상에 배치된 하나 초과의 쉘 층을 포함할 수 있다. 가공 조건의 신중한 선택을 통해, 나노미립자 금속 산화물 코어 화학종은 희석제 중 현탁액으로서 제조될 수 있고 그 후 1종 이상의 안정화제 물질을 이용한 제1 세트의 조건 하에서 처리하여 제1 쉘을 포함하는 제1 나노입자 조성물을 생성하고, 그 후, 제1 나노입자 조성물을 1종 이상의 상이한 안정화제 물질을 이용한 제2 세트의 조건 하에서 처리하여 제1 쉘 및 제2 쉘 둘 다를 포함하는 제2 나노입자 조성물을 생성한다.
본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 나노미립자 금속 산화물 코어와 리간드 화학종을 포함하는 쉘 사이의 1:1 화학량론을 제안하고자 하는 것이 아니며, 오히려 나노입자 조성물이 나노미립자 금속 산화물 코어 및 리간드 화학종을 포함하는 쉘을 포함하는 것으로 확인시키기 위한 것이다. 리간드 화학종은 1종 이상의 친수성 기를 포함하는 유기 포스페이트 또는 포스포네이트 기를 포함하는 하나 이상의 구조적 모이어티를 포함한다. 상기한 바와 같이, 1종 이상의 친수성 기를 포함하는 유기 포스페이트 또는 포스포네이트는 완전 양성자화 형태 또는 이온화 형태일 수 있다. 전형적으로, 1종 이상의 친수성 기를 포함하는 복수개의 유기 포스페이트 또는 포스포네이트는 주어진 나노미립자 금속 산화물 코어 입자의 표면과 회합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 리간드 화학종은 수소 결합을 통해 나노미립자 금속 산화물 코어에 결합된다. 일부 실시양태에서, 리간드 화학종은 하나 이상의 공유 결합을 통해 나노미립자 금속 산화물 코어에 결합된다. 다른 실시양태에서, 리간드 화학종은 이온 결합을 통해 나노미립자 금속 산화물 코어에 결합될 수 있다.
상기한 바와 같이, 나노입자는 유기 포스페이트 또는 포스포네이트 및 1종 이상의 친수성 기를 포함하는 리간드 화학종을 포함한다. 친수성 기 (또는 기들)는 폴리에틸렌 에테르 모이어티로부터 선택된다. 폴리에틸렌 에테르 모이어티는 옥시에틸렌옥시 구조적 단위 -OCH2CH2O- 및/또는 치환된 옥시에틸렌옥시 구조적 단위를 포함하는 모이어티로 정의된다. 편의상 그리고 용어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과의 가까운 구조적 관련성으로 인해, 이러한 모이어티는 본원에서 때때로 PEG 기, 또는 PEG 모이어티로 지칭될 수 있고, 이는 모이어티 분자량에 의해 특징지어 진다. 유사하게는, 폴리프로필렌 에테르 모이어티는 옥시프로필렌옥시 구조적 단위 -OCH2CH2CH2O- 및/또는 치환된 옥시프로필렌옥시 구조적 단위를 포함하는 모이어티로 정의된다. 편의상, 폴리프로필렌 에테르 모이어티는 때때로 본원에서 폴리프로필렌 글리콜 기 또는 모이어티로 지칭될 수 있다. 유사하게는, 폴리부틸렌 에테르 모이어티는 옥시부틸렌옥시 구조적 단위 -OCH2CH2CH2CH2O- 및/또는 치환된 옥시부틸렌옥시 구조적 단위를 포함하는 모이어티로 정의된다. 편의상 폴리부틸렌 에테르 모이어티는 때때로 본원에서 폴리-THF 모이어티로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 쉘은 하나의 포스페이트 기 (대안적으로 본원에서 모노포스페이트로 지시됨)를 포함하는 리간드 화학종을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트는 PEG 모이어티에 부착되며, 여기서 PEG의 분자량은 350, 440, 750, 2000 또는 5000달톤일 수 있다. 따라서, 리간드 화학종은 본원에서 mPP350로 지칭되며, 여기서 mPP350은 PEG 350과 연결된 모노포스페이트를 나타낸다. 더 구체적으로, mPP350은 분자량 ~350g/m의 PEG 분자로 정의되며 하나의 말단 히드록실 기는 메톡실화되고 다른 말단 히드록실 기는 포스페이트 모노에스테르로 전환된다. 유사하게는, mPP440, mPP750, mPP2000 또는 mPP5000 또한 나노입자 제제를 위해 사용될 수 있다.
쉘이 두 개 이상의 포스페이트 기를 포함하는 리간드 화학종을 포함하는 실시양태에서, 두 포스페이트 기는 서로 1,2, 1,3, 1,4, 1,5 또는 1,6 공간 관계를 구성하는 위치를 차지할 수 있다. 두 개 이상의 포스페이트 기의 1,2 공간 관계는 1,2-비스포스페이트; 2,3-비스포스페이트; 3,4-비스포스페이트; 4,5-비스포스페이트, 5,6-비스포스페이트 등인 실시양태를 포함한다. 당업자는 두 개 이상의 포스페이트 기의 1,3, 1,4, 1,5 및 1,6 공간 관계로의 상기 원리 확장을 완전히 이해할 것이다. 본원에서 사용되는, 이러한 리간드를 포함하는 나노입자 조성물, 표기 "1,2-BPP350"은 1,2 공간 관계로 구성된 두 개의 포스페이트 기를 포함하는 구조적 모이어티를 지칭하며, 폴리에틸렌 에테르 모이어티는 350달톤의 모이어티 분자량을 가진다. 유사하게는, 표기 "1,2-BPP440"은 1,2 공간 관계로 구성된 두 개의 포스페이트 기를 포함하는 리간드 화학종을 지칭하며, 폴리에틸렌 에테르 모이어티는 440달톤의 모이어티 분자량을 가진다.
하나 이상의 실시양태에서, 쉘은 리간드 화학종을 포함하며, 여기서 리간드 화학종은 모노 포스포네이트, 비스 포스포네이트 또는 α-히드록시포스포네이트를 포함한다. 한 실시양태에서, 나노입자 쉘은 포스포네이트 및 친수성 모이어티로서 PEG를 포함하고, 이는 PEG 관능화 포스포네이트인 리간드 화학종을 초래한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 쉘은 α-히드록시포스포네이트 및 α-히드록시 기를 지니는 탄소 원자를 통해 연결된 친수성 모이어티를 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, α-히드록시포스포네이트는 PEG 모이어티에 부착되며, 여기서 PEG 분자량은 350, 440, 750, 2000, 5000, 10000 또는 30000달톤일 수 있다. 따라서, 리간드 화학종은 본원에서 α-HmPP350으로 지칭되며, 여기서 α-HmPP350은 PEG 350에 연결된 α-히드록시포스포네이트를 나타낸다. 유사하게는, α-HmPP440, α-HmPP750, α-HmPP2000, α-HmPP5000, α-HmPP10000 또는 α-HmPP30000 또한 나노입자 제제에 있어서 사용될 수 있다. 인간 대상체를 위한 생체 내 처리를 위한 사용에 고려되는 나노입자에서, α-히드록시포스포네이트 및 친수성 모이어티 사이의 연결이 탄화수소일 수 있으며, 이는 이러한 처리된 나노입자와 인간 조직 사이의 임의의 상호작용의 가능성을 최소화한다.
상기한 바와 같이, 리간드 화학종은 폴리에틸렌 에테르 모이어티를 포함하는 1종 이상의 친수성 기를 포함한다. 리간드 화학종의 나노미립자 금속 산화물 코어 (및 전체로서 나노입자 조성물)를 안정화시키는 효과성은 그의 구조에 좌우되는 것으로 확인되었다. 다양한 실시양태에서, 리간드 화학종의 나노미립자 금속 산화물 코어를 안정화시키는 효과성은 때때로 본원에서 친수성기의 군 분자량으로 기재될 수 있는 친수성 모이어티의 크기에 좌우된다.
일반적으로, 리간드 화학종의 구조는 특정 나노미립자 금속 산화물 코어를 안정화시키는데 효과적이도록 조정할 수 있고, 리간드 화학종 중에 존재하는 친수성 기는 비교적 낮은 군 분자량 (예, "몰" 당 100g 미만) 또는 비교적 높은 군 분자량 (예, "몰" 당 10,000g 초과)을 가질 수 있다. 친수성 기가 1종 이상의 폴리에틸렌 에테르 모이어티를 포함하므로, 이러한 모이어티의 크기 및 분자량은 때때로 본원에서 모이어티 분자량으로 지칭되고 이는 전체로서의 친수성 기의 군 분자량에 기여한다. 한 실시양태에서, 친수성 기는 약 750달톤 내지 약 20,000달톤 범위의 모이어티 분자량을 가지는 폴리에틸렌 에테르 모이어티를 포함한다. 한 대안적 실시양태에서, 친수성 기는 약 2000달톤의 모이어티 분자량을 가지는 폴리에틸렌 에테르 모이어티를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 친수성 기는 20,000달톤 미만의 모이어티 분자량을 가지는 폴리에틸렌 에테르 모이어티를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 친수성 기는 2000달톤 미만의 모이어티 분자량을 가지는 폴리에틸렌 에테르 모이어티를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 친수성 기는 350달톤 미만의 모이어티 분자량을 가지는 폴리에틸렌 에테르 모이어티를 포함한다. 본원에서 사용되는, "달톤" 및 "몰 당 그램"은 친수성 기의 군 분자량 또는 폴리에틸렌 에테르 모이어티의 모이어티 분자량 및 이러한 모이어티의 치환된 변체에 적용될 때 상호교환가능한 용어로 사용될 수 있고, 기 또는 모이어티를 함유하는 리간드 화학종의 몰 중 군 또는 모이어티의 중량을 그램으로 표현한다.
하나 이상의 실시양태에서, 나노입자 조성물의 리간드 화학종은, 특정 실시양태에서, 폴리알킬렌 에테르 모이어티에서 발견되는 에테르 연결 (-O-)에 부가적으로 친수성 기 함유 기를 포함할 수 있다. 따라서, 에테르 기에 부가적으로 매우 다양한 관능기, 예를 들어 에스테르 기, 아민 기, 아미드 기, 카르바메이트 기, 우레아 기, 카르보네이트 기, 티오에테르 기, 셀레노에테르 기, 실록산 기, 술피닐 기, 술포닐 기, 및 상기 기 중 둘 이상의 조합이 리간드 화학종 중에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 관능기는 친수성 기 자체의 구성성분일 수 있거나 친수성 기로 확인되지 않는 리간드 화학종의 일부를 구성할 수 있다. 나노입자 조성물의 의도되는 최종 용도는 이러한 관능기의 선택에 영향을 줄 수 있다.
나노입자 조성물의 의도되는 최종 용도는 리간드 화학종에 사용되는 친수성 기의 선택에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 나노입자 조성물이 생체 내에서, 특히 인간 대상체에서 사용되는 것일 경우, 조직 요소, 예컨대 단백질에 강하게 결합할 수 있는 친수성 기는 회피하는 것이 바람직할 수 있다. 생체 내 사용을 위해, 본질적으로 순 전하가 0인 친수성 기, 예컨대 폴리알킬렌 에테르가 특히 관심을 받는다. 부가적으로 인간 대상체에 사용하기 위해, 안전성 평가를 용이하고 재현가능한 특징으로 하는 나노입자 조성물을 가능하게 하는 친수성 기가 특히 바람직하다. 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 전형적으로 약 -40mV 내지 +40mV 범위의 제타 전위를 가진다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 전형적으로 전이 금속 산화물 코어 및 담체 유체 중에 배치된 리간드 화학종으로 이루어지는 쉘을 포함한다. 나노입자 조성물에서, 쉘 대 코어의 비율은 원소 분석으로 측정할 수 있다. 리간드 화학종으로 처리하기 전 금속 산화물 나노입자의 화학적 구성 및 그의 평균 크기에 대한 지식으로부터, 나노미립자 금속 산화물 코어 입자 당 리간드 화학종의 양을 계산을 할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 나노미립자 산화철 코어 및 리간드 화학종을 포함하는 쉘을 포함하는 나노입자 조성물을 제공하며, 여기서 리간드 화학종 대 철의 몰비는 약 0.01 내지 약 0.25 범위이다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 진단 영상화를 위한 조영제로서 사용할 수 있다. 이러한 적용에서, 상기 나노입자 조성물은 대상체에게, 일부 실시양태에서 포유류 대상체에게 투여되고, 그 후 대상체를 영상 촬영 한다. 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 MR 영상화에서 특히 유용할 수 있으나, 또한 초음파 또는 방사성 추적자 영상화에서 조영제로서 사용될 수 있다. 부가적으로, 본 발명에 의해 제공되는 나노입자 조성물은 다른 영역, 예컨대 세포 배양 투입(infusion)에서 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 1종 이상의 치료제 또는 진단제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 살균된 제제는 조영제로서 또는 치료적 적용을 위해 사용되며, 그의 예에는 자기 공명 영상화 (MRI), 약물 전달, 유전자 전달, 대체 요법 등이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적당한 삼투압 및 pH를 갖는 안정한 수성 콜로이드 현탁액으로서, 대상체에게 투여하기 전에 희석시키기에 적합한 농축된 수성 콜로이드 현탁액으로서 투여 부위에 전달될 수 있는 진단제 조성물을 제공한다. 한 대안적 실시양태에서, 본 발명은 재구성하기에 적합한 동결건조시켜 수득되는 것과 같은 분말로서 진단제 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 살균된 제제를 제공하며, 이는 포유류 대상체에게 주사하기에 적합한 진단제 조성물로서 사용될 수 있다. 진단제 조성물은 본 발명의 나노입자 제제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 부형제는 진단제 조성물의 임의적 요소이다. 적합한 부형제는, 비제한적으로, 염, 붕해제, 결합제, 충전제 및 윤활제 중 하나 이상으로 예시된다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 실질적으로 물일 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 진단제 조성물은 본 발명의 나노입자 조성물과 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 접촉시켜 제조할 수 있다.
특히 포유류 대상체, 더 특히 인간 대상체의 진단 영상화에 사용될 때, 본 발명에 의해 제공되는 진단제 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있는 (그러나 요구되지는 않는) 제약상 허용되는 담체 중 현탁액으로서 전형적으로 투여된다. 투여가 주사, 특히 비경구 주사로 이루어지는 것이면, 담체는 전형적으로 약 150mM의 NaCl, 5% 덱스트로스, 만니톨 또는 그의 조합의 첨가에 의해 등장성이 부여된 수성 매질이다. 이는 전형적으로 또한 약 7.3 내지 7.4의 적절한 (생리학상) pH를 가진다. 투여는 혈관내 (IM), 피하 (SQ) 또는 가장 통상적으로 정맥내 (IV)일 수 있다. 그러나, 투여는 또한 저장소의 이식을 통해 이루어질 수 있고 그후 대상체의 혈액 또는 조직으로 나노입자가 천천히 방출된다. 대안적으로, 투여는 위장관의 영상화를 위해 섭취로 또는 폐 및 기도의 영상화를 위해 흡입으로 이루어질 수 있다.
인간 대상체에의 투여, 특히 정맥내 투여에는, 진단제 조성물이 사용되는 양에서 비독성이고, 임의의 감염성 인자, 예컨대 박테리아 및 바이러스가 부재하고 또한 임의의 발열원이 부재할 수 있는 것이 요구된다. 따라서, 진단제 조성물 중에 존재하는 나노입자 조성물은 필요한 정제 절차에 대해 안정해야 하고, 그의 친수성이 붕괴되지 않아야 하고, 또는 구성성분 나노입자의 크기가 변하지 않아야 한다.
이러한 기재된 내용은, 최량의 방식을 비롯하여 본 발명을 개시하기 위해, 그리고 또한 임의의 당업자가 임의의 장치 또는 시스템을 제작 및 사용하고 임의의 포함된 방법을 수행하는 것을 비롯하여 본 발명을 실행할 수 있도록 하기 위해 예시를 이용한다. 본 발명의 특허가능 범위는 특허청구범위로 정의되며, 당업자에게 떠오르는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 예는, 특허청구범위의 문자 언어와 상이하지 않은 구조적 원소를 가진다면, 또는 특허청구범위의 문자 언어와 실질적으로 다르지 않은 동등한 구조적 원소를 포함한다면, 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
실험 섹션
코어-쉘 나노입자는 당업계에 공지된 절차를 이용하여 합성 및 정제했다. 본 발명의 제제를 제조하기 위해 과량의 리간드 화학종을 합성하고 하기 실시예에서 사용했다. 이러한 리간드 화학종 및 코어-쉘 나노입자의 생산은 특허출원공보 US 20110104072A1 및 특허출원 12/968645에서 찾아볼 수 있다. 리간드 화학종, 예컨대 α-히드록시 PEG-350 모노(메틸 에테르) 포스포네이트를 합성하는 전형적 방법이 본원에 기재된다. 알파-히드록시 포스포네이트를 갖는 PEG350, 알파-히드록시 포스포네이트를 갖는 PEG5000, 비스 포스포네이트를 갖는 PEG5000의 합성 및 알파-히드록시 포스포네이트를 갖는 PEG5000으로 코팅된 정제된 SPIO의 합성의 예가 본원에 기재된다.
실시예 1: 과량의 리간드 화학종, 예컨대 PEG350 알파 히드록시 포스포네이트의 합성.
PEG-350 컨쥬게이트의 합성
Figure pct00001
PEG-350 모노(메틸 에테르) 아세트알데히드의 합성: CH2Cl2 (98mL) 중에 용해된 PEG-350 모노(메틸 에테르) (3.438g, 9.82mmol)를 함유하는 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난 (5.00g, 11.79mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20h 동안 교반했다. 반응 동안, 미세한 백색 침전물이 형성되었고 이는 반응 종결시 셀라이트 패드를 통과시키는 여과를 통해 제거했다. 용매를 여과물로부터 진공 하에서 제거하자 황색 오일 중에 현탁된 백색 고체가 남았다. 디에틸 에테르를 사용하여 고체를 연화하고 고체를 셀라이트 패드를 통과시키는 여과를 통해 제거했다. 용매를 여과물로부터 진공 하에서 제거하자 생성물 PEG-350 모노(메틸 에테르) 아세트알데히드 (3.42g, 100%)가 황색 오일로서 남았다.
Figure pct00002
Figure pct00003
디에틸 α-히드록시 PEG-350 모노(메틸 에테르) 포스포네이트의 합성: 테트라히드로푸란 (53mL) 중에 용해된 PEG-350 모노(메틸 에테르) 아세트알데히드 (3.71g, 10.7mmol)를 함유하는 용액에 디에틸 포스파이트 (1.77g, 12.8mmol)를 첨가했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.94g, 12.8mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10min 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 가온시키고 추가 24h 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하자 어두운 황색 오일이 남았고 이를 컬럼 크로마토그래피 (100% CH2Cl2에서 15% MeOH/ 85% CH2Cl2)를 통해 정제하여 3.30g (64%)의 목적하는 디에틸 α-히드록시 PEG-350 모노(메틸 에테르) 포스포네이트 생성물을 황색 오일로서 수득했다.
Figure pct00004
Figure pct00005
α-히드록시 PEG-350 모노(메틸 에테르) 포스폰산의 합성: 메틸렌 클로라이드 (74mL) 중에 용해된 디에틸 α-히드록시 PEG-350 모노(메틸 에테르) 포스포네이트 (3.61g, 7.43mmol)를 함유하는 용액에 트리메틸실릴 브로마이드 (3.41g, 22.3mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 2h 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 제거하자 갈색 오일이 남았다. 생성된 오일을 아세톤 (74mL) 및 물 (0.5mL) 중에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 1.5h 동안 교반했다. 그 후, 용매를 진공 하에서 제거하자 목적하는 α-히드록시 PEG-350 모노(메틸 에테르) 포스폰산 생성물 (2.66g, 84%)이 금색 오일로서 남았다.
Figure pct00006
실시예 2: 과량의 리간드 화학종, 예컨대 PEG5000 알파 히드록시 포스포네이트의 합성.
Figure pct00007
mPEG5000-에폭시드의 합성: 물 (4.32mL)을 에피클로로히드린 (84.68mL, 1.080mol) 중에 현탁시키고 NaOH (43.20g, 1.080mmol)를 첨가한 후 트리에틸암모늄 히드로클로라이드 (1.18g, 0.009mol)를 첨가했다. 용액을 교반하고 70℃로 가열하고, 그 시간 동안 PEG5000 모노(메틸 에테르) (500g, 0.100mol)를 일부분씩 온도가 증가함에 따라 첨가했다. 생성된 현탁액을 이 온도에서 4h 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 물 (500mL)을 첨가하고 생성물을 CH2Cl2 (2x1000mL)로 추출했다. CH2Cl2를 진공 하에서 제거하고 (건조되지 않고 - 점성 오일이 될 때 까지만), 생성된 오일을 THF (400mL)/헥산 (200mL) (THF를 첨가하고, 가열한 후 헥산을 첨가하고 흐린(cloudiness) 것이 맑아질 때까지 ~30s 동안 휘젓음)으로부터 재결정화시켜 499.93g (이론적 질량의 99%)의 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00008
Figure pct00009
mPEG5000-디올의 합성: mPEG5000-에폭시드 (499.93g, 98.88mmol)를 0.5M H2SO4 (2000mL) 중에 용해하고 실온에서 1.5h 동안 교반했다 (재료를 완전히 용해시키기 위해 ~30min 동안 및 추가 1h 동안 반응시킴). 그 후, 반응을 CH2Cl2 (2x1000mL)로 추출했다. CH2Cl2를 진공 하에서 제거하고 (건조되지 않고 - 점성 오일이 될 때 까지만) 생성된 오일 THF/헥산 (400mL : 200mL) (THF를 첨가하고, 가열한 후 헥산을 첨가하고 흐린 것이 맑아질 때까지 ~30s 동안 휘젓음)으로부터 재결정화시켜 411.88g (이론적 질량의 82%)의 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00010
Figure pct00011
mPEG5000-알데히드의 합성: mPEG5000-디올 (208g, 40.99mmol)을 물 (320mL) 중에 용해하고 실온에서 ~45min 동안 교반했다. 상기 흐린 용액에 물 (90mL) 중 NaIO4 (10.7g, 50mmol)의 미리 용해된 용액을 일정한 분량으로 ~30min에 걸쳐 첨가했다. ~1.5 내지 2h 후에 흐린 것이 맑아졌고 이어 최종 산화제를 첨가했다. 그 후 반응을 16h 동안 교반하고 프로필렌 글리콜 (1.20mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 이어서, 수성 반응 혼합물을 CH2Cl2 (1x1000mL, 1x500mL)로 추출했다. 유기 층을 조합하고, CH2Cl2를 진공 하에서 제거했다 (건조되지 않고 - 점성 오일이 될 때 까지만). 생성된 금색 오일을 THF/헥산 (400mL : 200mL) (THF를 첨가하고, 가열한 후 헥산을 첨가하고 흐린 것이 맑아질 때까지 ~30s 동안 휘젓음)으로부터 재결정화시켜 183.77g (이론적 질량의 89%)의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00012
Figure pct00013
디벤질-αHmPP5000의 합성: mPEG5000-알데히드 (181.453g, 35.97mmol)를 CH2Cl2 (850mL) 중에 용해하고 트리에틸아민 (5.01mL, 35.97mmol)을 첨가하고 ~30min 동안 교반했다. 이어 디벤질 포스파이트 (9.43g, 35.97mmol)를 천천히 첨가했다. 48h 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하고 (건조되지 않고 - 점성 오일이 될 때 까지만) 생성된 오일을 THF/헥산 (350mL : 175mL) (THF를 첨가하고, 가열한 후 헥산을 첨가하고 흐린 것이 맑아질 때까지 ~30s 동안 휘젓음)으로부터 재결정화시켜 175.59g (이론적 질량의 92%)의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00014
Figure pct00015
αHmPP5000의 합성: 건조 디벤질-αHmPP5000 (122.80g, 23.15mmol)을 순수 에탄올 (500mL) 및 물 (25mL) 중에 현탁시키고 10% 탄소상 Pd (4.0g)을 천천히 첨가했다. 그 후, 용해가 완결될 때까지 H2의 대기 하 (풍선 압력)에서 반응을 교반했다. 탄소상 Pd를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 용매를 진공 하에서 여과물로부터 제거했다 (건조되지 않고 - 점성 오일이 될 때 까지만). 생성된 오일을 THF/헥산 (300mL : 150mL)으로부터 재결정화시켜 109.7g (이론적 질량의 94%)의 목적하는 생성물을 백색 분말로서 수득했다.
Figure pct00016
실시예 4: PEG5k 비스 포스페이트 (BPP5000)의 합성.
Figure pct00017
mPEG5000-1,2-비스(비벤질 포스페이트)의 합성: 디벤질 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트 (16.34g, 97.3mmol)를 CH2Cl2 (600mL) 중에 용해했다. 테트라졸 (아세토니트릴 중 0.45M, 47.3mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 30min 동안 교반했다. CH2Cl2 (100mL) 중에 용해시킨 mPEG5000-디올 (60.0g, 11.8mmol)을 그 후 첨가하고 생성된 용액을 50℃에서 48h 동안 교반했다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 t-부틸히드로퍼옥사이드 (4.26g, 47.3mmol)를 반응 혼합물에 첨가했다. 반응을 실온에서 4.5h 동안 교반한 후, 아황산나트륨의 10% (w./v.) 용액 (200mL)으로 세척했다. 생성된 수성 층을 그 후 CH2Cl2 (500mL)으로 추출했다. 유기 층을 조합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 회백색 고체를 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피 (100% CH2Cl2에서 20% MeOH/80% CH2Cl2)를 통해 실리카겔 상에서 정제하여 47.47g (72%)의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00018
Figure pct00019
PEG5k 비스 포스페이트 (BPP5000)의 합성: mPEG5000-1,2-비스(비벤질 포스페이트) (46.46g, 8.33mmol)를 에탄올 (300mL) 중에 용해했다. 10% 탄소상 Pd (2g)를 그 후 첨가하고 생성된 현탁액을 H2 (1atm) 하에서 48h 동안 교반했다. 촉매를 셀라이트 패드를 통과시키는 여과를 통해 제거하였고, 여과물로부터 용매를 제거하자 맑은 오일이 남았다. 오일을 2:1 THF/헥산 (300mL)으로부터 결정화시켰다. 진공 여과를 통해 결정을 수집하고 헥산 (2x50mL)으로 세척하여 40.4g (74%)의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00020
실시예 5: PEG5000 알파-히드록시 포스포네이트 (aHmPP5000)로 코팅된 정제된 SPIO 나노입자의 합성.
9.177g αHmPP5000 리간드 화학종을, 자석 교반 막대를 포함한 1L 에를렌마이어 플라스크 안에 칭량하여 넣었다. 8.955ml의 NaOH 용액 (0.2M)을 104ml의 탈이온수 및 순수한 EtOH (200mL)와 함께 첨가했다. 플라스크를 시계 접시로 덮고 자석 교반기로 교반하고 맑은 무색 용액이 수득될 때까지 온화하게 가열했다. 상기 용액을 기계적 교반기, 테플론 앵커 교반기, 열전대, 질소 주입구 및 버블러(bubbler) 및 환류 응축기가 장착된 2L 재킷 반응기에 첨가했다. 플라스크를 순수한 EtOH (2x25mL)로 헹구고, 헹굼물(rinse)을 반응기에 첨가했다. 맑은 무색 용액을 100rpm에서 교반했다. 벤질 알콜 중 330.6ml의 산화철 나노입자 코어 용액 (6.05g Fe/ml)을, 염기로 세척하고 탈이온수로 헹구고 오븐에서 건조시킨 메스 실린더를 통해 분말 깔때기를 통과시켜 반응 혼합물에 첨가했다. 메스 실린더를 순수한 EtOH (2x25mL)로 헹구고 헹굼물을 반응기에 첨가했다. 단일상의 암적갈색 용액이 관찰되었다. 교반 속도를 200rpm으로 증가시키고 반응기를 막고 18h 동안 50℃ (내부 온도)에서 교반하며 질소 하에서 가열했다. 18h 동안 가열한 후, 반응기를 25℃로 냉각시켰다. EtOAc (660mL) 및 탈이온수 (320mL)를 반응기에 첨가하고 혼합을 증강시키기 위해 배플을 삽입했다. 반응 혼합물을 500rpm에서 10min 동안 교반했다. 교반을 멈추고 상이 분리되도록 정치시켰다. 흐린 혼합물이 10min 안에 상 분리되기 시작했고 깨끗한 상 분할은 ~30min 후에 관찰되었다. 247g의 암적갈색 용액으로 이루어진 하부 수성 상 (SPIO 입자 함유)을 반응기에서 2L 24/40 둥근 바닥 플라스크로 따라냈다. 800mL (이론 ~2.5mg Fe/mL)이 되도록 용액을 물로 희석하고 잠깐 회전 증발시켜 임의의 잔류 휘발성 유기물을 제거했다. 그 후 용액을 멸균 여과 (0.22㎛)하고 50kDa PES 밀리포어 0.1m2 막을 사용하여 접선유동여과 (TFF)로 정제했다. 생성물을 ~3hr에 걸쳐 ~10psi에서 24L의 탈이온수로 세척하고 그 동안 보유물 저장소의 부피를 2.5L로 유지했다. 세척이 완결되면, 보유물을 ~120g (~16mg Fe/mL)으로 농축시켰다. 최종 입자는 동적 광 산란으로 150mM 염화나트륨 용액 중에서 측정시 19.2nm의 유체역학적 직경을 가졌다.
실시예 6: 과량의 리간드 화학종을 첨가한 오토클레이브 살균
모노-나트륨 염 (Fe에 대한 0.01 내지 0.25몰 당량)으로서 리간드 화학종을 리간드 화학종 코팅된 SPIO 나노입자를 함유하는 수용액 중에 용해했다. 부가적 물을 첨가하여 1-30mg Fe/mL의 최종 철 농도를 가지는 용액을 수득했다. 생성된 용액을, 투트나우어(Tuttnauer) 2340EA 또는 스테리스(Steris) SV-148H 오토클레이브를 사용하여 15min 동안 121℃에서 밀폐된 유리 용기 내에서 오토클레이빙했다.
실시예 7: 과량의 리간드 화학종 및 다른 첨가제를 첨가한 오토클레이브 살균
모노-나트륨 염 (Fe에 대한 0.01 내지 0.25몰 당량)으로서 리간드 화학종을 리간드 화학종 코팅된 SPIO 나노입자를 함유하는 수용액 중에 용해했다. 부가적 물 및 다른 첨가제 (EtOH; 최종 부피의 10% 또는 d-만니톨; 최종 부피의 5%)을 첨가하여 1-30mg Fe/mL의 최종 철 농도를 가지는 용액을 수득했다. 생성된 용액을, 투트나우어 2340EA 또는 스테리스 SV-148H 오토클레이브를 사용하여 15min 동안 121℃에서 밀폐된 유리 용기 내에서 오토클레이빙했다.
실시예 8: 과량의 리간드 화학종을 첨가하지 않은 오토클레이브 살균
리간드 화학종 코팅된 SPIO 나노입자를 부가적 물로 희석하여 1-30mg Fe/mL의 최종 철 농도를 갖는 용액을 수득했다. 생성된 용액을, 투트나우어 2340EA 또는 스테리스 SV-148H 오토클레이브를 사용하여 15min 동안 121℃에서 밀폐된 유리 용기 내에서 오토클레이빙했다.
실시예 9: 다른 첨가제는 첨가하고 과량의 리간드 화학종은 첨가하지 않은 오토클레이브 살균
리간드 화학종 코팅된 SPIO 나노입자를 함유하는 수용액을 부가적 물 및 다른 첨가제 (EtOH; 최종 부피의 10% 또는 d-만니톨; 최종 부피의 5%)로 희석하여 1-30mg Fe/mL의 최종 철 농도를 갖는 용액을 수득했다. 생성된 용액을, 투트나우어 2340EA 또는 스테리스 SV-148H 오토클레이브를 사용하여 15min 동안 121℃에서 밀폐된 유리 용기 내에서 오토클레이빙했다.
실시예 10: 동적 광 산란을 통한 SPIO 나노입자 크기 측정의 일반적 절차
SPIO 용액 (오토클레이브 전 또는 후)의 분취량을 150mM 수성 NaCl 중 0.1 내지 0.3mg Fe/mL로 희석시켰다. 생성된 용액을 와트맨 아노톱(Anotop) 10 0.2㎛ 주사기 여과기에 통과시키고 여과물을 무진 폴리스티렌 DLS 큐벳에 수집했다. 크기는 90° 광 산란 검출기가 장착된 브룩헤이븐 인스트루먼츠 인크. (Brookhaven Instruments Inc.) 제타팔스(ZetaPALS) 기구를 사용하여 측정하고 유효 직경을 보고했다.
표 1에 제시된 데이터는 과량의 리간드 화학종의 존재 및 부재 하 오토클레이브 살균 전 및 후 SPIO 나노입자의 크기를 나타낸다. 알파 히드록실 모노포스페이트 리간드 화학종, 예컨대 aHmPP350, aHmPP750, aHmPP2000, aHmPP5000 및 aHmPP30000을 포함하는 SPIO 나노입자는 과량의 리간드 화학종 및 첨가제의 존재 하 오토클레이브 살균 전 및 후에 거의 동일한 크기를 나타낸다. 예컨대, 나노입자 각각의 크기는 과량의 리간드 화학종의 존재 하 오토클레이브 살균 후 각각 10.9, 11.2, 15.3, 20.8 및 29.2nm인 반면, 나노입자는 모든 상기 제제에서 과량의 리간드 화학종의 부재 하 200nm 초과의 직경의 집합체를 형성했다.
SPIO 나노입자와 mPP2000 및 mPP5000은 또한 임의의 첨가제의 부재 하 유사한 집합 프로파일을 보인다. 유사하게는, 모노포스페이트 리간드 화학종, 예컨대 mPP2000을 포함하는 SPIO 나노입자는 과량의 리간드 화학종의 존재 및 임의의 첨가제의 부재 하 각각 오토클레이브 살균 전 및 후 약 23.5 및 24nm의 거의 동일한 크기를 나타낸 반면, 나노입자는 제제 중 과량의 리간드 화학종의 부재 하 200nm 초과의 직경을 갖는 집합체를 형성했다.
비스포스페이트 리간드 화학종, 예컨대 BPP5000를 포함하는 SPIO 나노입자에서 유사하게 관찰되었는데, 이는 과량의 리간드 화학종 및 에탄올 첨가제의 존재 하 각각 오토클레이브 살균 전 및 후 약 26.4 및 26.6nm의 거의 동일한 크기를 나타낸 반면, 나노입자는 제제 중 과량의 리간드 화학종의 부재 하 단일 나노입자 조성물 보다 큰 약 47.8nm의 직경을 갖는 입자를 형성했다.
Figure pct00021
본원에서 본 발명의 특정 특징부만을 예시하고 기재했지만, 당업자는 다수의 변경 및 변형을 떠올릴 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구범위는 이러한 모든 변경 및 변형을 본 발명의 진정한 주제 내에 속하는 것으로 포함하고자 함을 이해해야 한다.

Claims (19)

  1. (a) 조성물을 정제하여 정제된 조성물을 형성하는 단계, 여기서 정제된 조성물은 담체 유체 중에 배치된 1종 이상의 나노입자를 포함하고 나노입자는 코어 및 코어에 부착된 쉘을 포함하고 쉘은 리간드 화학종을 포함하며;
    (b) 소정량의 리간드 화학종을 정제된 조성물에 첨가하여 제제를 형성하는 단계, 여기서 첨가량의 리간드 화학종의 적어도 일부는 코어에 부착되지 않고 남아있으며;
    (c) 제제를 살균하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 쉘의 리간드 화학종과 정제된 조성물에 첨가되는 리간드 화학종이 구조적으로 동일한 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제제가 열 살균을 통해 살균되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제제가 오토클레이빙을 통해 살균되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 텅스텐, 탄탈럼, 하프늄, 지르코늄, 아연, 몰리브덴, 은, 철, 망간, 구리, 코발트, 니켈의 산화물 또는 상기 전이 금속 산화물 중 2종 이상의 조합을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 철, 망간, 구리, 코발트, 니켈 또는 그의 조합을 포함하는 상자성체 금속을 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 초 상자성체 산화철을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드 화학종이 포스페이트, 포스포네이트 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 포스페이트 리간드 화학종이 모노포스페이트, 비스(포스페이트), 폴리포스페이트 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 포스페이트 리간드 화학종이 모노포스포네이트, 알파-히드록시 포스포네이트, 비스포스포네이트, 폴리포스포네이트 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드 화학종이 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 관능기를 추가로 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드 화학종이 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 관능화 포스페이트, PEG 관능화 포스포네이트, PEG 관능화 모노포스페이트, PEG 관능화 비스(포스페이트), PEG 관능화 알파-히드록시 포스포네이트 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드 화학종이 PEG 관능화 알파-히드록시 포스포네이트를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 초 상자성체 산화철을 포함하는 코어 및 PEG 관능화 알파-히드록시 포스포네이트를 포함하는 쉘을 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 약 1nm 내지 100nm 범위의 유체역학적 직경을 가지는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 유체가 물, 에탄올 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 소정량의 유체를 담체 유체에 첨가하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 유체는 에탄올, 물 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨, 덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 생리학상 상용성 염 또는 그의 조합을 포함하는 1종 이상의 화합물을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 담체 유체에 첨가하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 제약상 허용되는 부형제는 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 당 모이어티 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
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