KR20140146745A - 플라보노이드의 피부 흡수 증진을 위한 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 - Google Patents

플라보노이드의 피부 흡수 증진을 위한 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 Download PDF

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Abstract

본 발명은 셀룰로오스 다공성 하이드로겔에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 수난용성 활성물질을 효과적으로 담지할 수 있는 전달체로 사용될 수 있는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 셀룰로오스 다공성 하이드로겔은 수분 흡수능이 우수하며, 물질 포집 효율이 뛰어난 동시에 물질 방출이 우수하여 수난용성 활성물질을 효과적으로 담지하고, 피부에 효과적으로 전달할 수 있는 효과를 나타낸다.

Description

플라보노이드의 피부 흡수 증진을 위한 셀룰로오스 다공성 하이드로겔{Porous cellulose-hydrogel system for enhanced transdermal delivery of flavonoids}
본 발명은 셀룰로오스 다공성 하이드로겔에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 수난용성 활성물질을 효과적으로 담지 할 수 있는 전달체로 사용될 수 있는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하이드로겔은 물에 녹지 않고 팽윤되어 구조 내에 많은 양의 수분을 함유할 수 있는 3차원 망상 구조를 갖는 친수성 고분자 물질이다. 하이드로겔은 수용액에서 팽윤된 이후 열역학적으로 안정하고 또한 특유의 친수성과 유연성으로 인해 의약학적 분야에 다양하게 이용되고 있다. 예를 들면, 소프트렌즈, 바이오센서, 인공근육 등의 생체 재료 및 약물전달시스템 분야에서 하이드로겔을 이용하고 있다.
최근에 환경 친화적이고 생체 적합성이 큰 제품에 대한 요구가 증가하고 있다. 셀룰로오스는 이에 적합한 재료로서 그 자원 또한 풍부한 천연 고분자이다. 셀룰로오스를 기반으로 한 다공성 하이드로겔의 경우 독성이나 자극성이 없고 생분해성과 높은 팽윤력을 가지기 때문에 여러 분야에서 그 응용에 관한 관심이 증가하고 있다.
플라보노이드류는 자연계에 널리 분포되어 있는 페놀성 화합물로 과일, 채소, 견과류, 와인 및 향신료 등에 함유되어 있다. 이들 플라보노이드는 대부분 배당체 형태로 식물체에 존재하며 항산화, 항알러지, 항염, 항균, 항암 등 다양한 생리 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
그러나 열이나 빛에 불안정하고 수용액에 거의 녹지 않는 소수성 물질로서 다양한 분야에 활용하는데 제한이 따르고 있다. 이러한 문제점을 해결하면서 동시에 피부에 적용 시 효과를 나타내기 위한 다양한 제형 연구가 진행되고 있다.
본 발명자들은 수난용성 활성물질을 피부에 사용하기 위한 제형으로 사용하기 위하여, 수난용성의 문제를 해결하는 것과 동시에 피부에 적용 시 활성물질이 피부에 흡수되는 효과를 증진시킬 수 있는 전달체에 대하여 연구하던 중, 수난용성 활성물질을 효과적으로 포집하고 방출할 수 있는 화학적 가교 반응을 통해 제조된 셀룰로오스 다공성 하이드로겔을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 수난용성 활성물질을 담지하여 효과적 포집 및 방출 효과를 가지며, 수난용성을 해결하여 화장품 원료 등에 사용하기에 적합한 전달체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 셀룰로오스 및 염기성 수용액을 포함하는 셀룰로오스 용액; 및 가교제; 를 포함하는 혼합용액에서 가교된 셀룰로오스 다공성 하이드로겔을 제공한다.
또한 본 발명은 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조방법으로서,
a) 셀룰로오스 및 염기성 수용액을 포함하는 셀룰로오스 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 셀룰로오스 용액에 가교제를 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및
c) 상기 혼합용액에서 가교반응을 진행하는 단계를 포함한다.
상기 셀룰로오스의 농도는 상기 혼합용액에 있어서 1~3질량/부피%이며, 상기 가교제의 농도는 상기 혼합용액에 있어서 4~12질량/부피%일 수 있다.
상기 a) 단계는
a-1) 상기 셀룰로오스 용액을 -71~-70℃에서 동결시킨 후 해동시키는 단계를 더 포함할 수 있으며,
상기 a-1) 단계는
a-2) 상기 해동된 셀룰로오스 용액에 증류수를 첨가하면서 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 셀룰로오스 하이드로겔은 화학적으로 가교 결합된 망상 구조로 인해 안정한 구조와 효과적인 팽윤도를 가질 수 있다. 또한 수 백 ㎛ 크기의 열린 공극 구조를 가지는 다공성 구조로 모세관 현상에 의해 흡수와 팽윤이 빠르게 일어나는 장점이 있다. 이러한 하이드로겔은 물질을 담지 할 때 간단한 혼합만으로도 가능하기 때문에 고효율의 전달시스템을 설계할 수 있고 또한 생리 활성 물질의 방출 시스템으로 사용하기에 적합하다.
상기 셀룰로오스의 농도는 상기 혼합용액에 있어서 1~3질량/부피%일 수 있으며, 바람직하게는 2질량/부피%일 수 있다. 셀룰로오스의 농도가 상기 범위를 벗어나 낮은 경우 하이드로겔 자체의 강도가 낮고 쉽게 분해되는 특성과 낮은 합성 수율을 갖는 문제가 있다. 상기 가교제의 농도는 상기 혼합용액에 있어서 4~12질량/부피%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 셀룰로오스의 농도가 상기 혼합용액에 있어서 1~2질량/부피%일 때는 가교제 양에 비례하여 강해지는 분자 간 상호작용에 의해 가교도가 증가하지만, 상기 셀룰로오스의 농도가 3질량/부피%인 경우 가교제 양의 증가에 의해 가교결합 형성이 크게 영향 받지 않는다.
상기 셀룰로오스 농도와 상기 가교제 농도의 비율은 질량/부피%로 1:6~1:12인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1:6~1:8, 보다 더 바람직하게는 1:6일 수 있다. 상기 가교제의 비율이 상기 범위를 벗어나 낮아지는 경우 가교결합이 충분히 일어나지 않아 하이드로겔의 수분 흡수능이 열악해지는 문제가 있다.
상기 셀룰로오스는 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 미정질 셀룰로오스를 사용할 수 있다.
상기 가교제는 에피클로로히드린(ephiclorohydrin; ECH), 암모늄퍼설페이트(ammonium persulfate), 디비닐벤젠(divinyl benzene) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에피클로로히드린을 사용할 수 있다.
상기 염기성 수용액은 당업계에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들어 NaOH를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일실시예에서 상기 셀룰로오스 다공성 하이드로겔은 수난용성 활성물질 담지용으로 사용될 수 있다. 상기 수난용성 활성물질은 바람직하게는 수난용성 플라보노이드를 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 및 수난용성 플라보노이드를 포함하는 플라보노이드 전달체 조성물을 제공할 수 있다.
상기 수난용성 플라보노이드는 퀘르세틴, 루틴, 캠퍼롤, 루테올린 및 아피제닌으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 퀘르세틴 또는 루틴이다.
상기 퀘르세틴(Quercetin)은 플라보놀 구조로 B-ring에 존재하는 카테콜기(catechol group) 및 C-환에 존재하는 케톤기, A, B, C-환에 있는 페놀성 OH 기가 항산화 활성을 포함하는 다양한 생리 활성을 나타내는데 기여하는 것으로 알려져 있다. 상기 루틴(Rutin)은 퀘르세틴에 당이 2개 결합된 대표적인 quercetin 배당체로 항산화 활성뿐만 아니라 다양한 질환에 효과가 있다. 상기 퀘르세틴과 루틴은 물에 대한 난용성이기 때문에 자체로는 화장품 원료 등으로 사용되는 데에 한계가 있다.
상기 셀룰로오스 다공성 하이드로겔은 구조 내 많은 기공으로 인해 단시간에 팽윤하면서 손쉽게 많은 물질을 포집할 수 있는 특성을 가지고 있다. 따라서 수난용성의 활성 물질을 효과적으로 담지 할 수 있는 전달체로서 사용될 수 있으며, 특히 상기 퀘르세틴 또는 루틴을 담지하는 플라보노이드 전달체로 사용될 수 있다.
상기 플라보노이드 전달체는 상기 퀘르세틴 또는 루틴의 수난용성을 해결하여 화장료 등의 원료로서 사용될 수 있으며, 물질 포집 효율이 뛰어난 동시에 물질 방출이 우수하여 수난용성 활성물질을 효과적으로 담지하고, 피부에 효과적으로 전달할 수 있는 효과를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 셀룰로오스 다공성 하이드로겔은 구조 내 많은 기공으로 인해 단시간에 팽윤하면서 손쉽게 많은 물질을 포집할 수 있는 특성을 가지고 있다. 따라서 수분 흡수능이 우수하며, 물질 포집 효율이 뛰어난 동시에 물질 방출이 우수하여 수난용성 활성물질을 효과적으로 담지하고, 피부에 효과적으로 전달할 수 있는 효과를 나타낸다.
도 1은 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 열적 특성 시험 결과로서 DSC 온도기록도(thermogram)을 나타낸 것이다.
도 2는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 수분 흡수능(%)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 퀘르세틴과 루틴의 농도에 따른 흡광도 검량선을 나타낸 것이다.
도 4는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔에 포집된 퀘르세틴과 루틴의 농도별 방출 거동 나타낸 것으로서, (A)는 퀘르세틴의 방출양을 누적량으로 나타낸 그래프이며, (B)는 루틴의 방출양을 누적량으로 나타낸 그래프이고, (C)는 퀘르세틴과 루틴의 방출양을 포집량 대비 방출양의 비율로 나타낸 그래프이다.
도 5의 (A)는 퀘르세틴을 함유하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 시간 경과에 따른 피부 누적 투과량을 나타낸 것이고, (B)는 루틴을 함유하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 시간 경과에 따른 피부 누적 투과량, (C)는 퀘르세틴 또는 루틴의 총 침투율을 나타낸 그래프이다.
이하, 시험예 및 실시예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 시험예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[기기 및 시약]
셀룰로오스(microcrystalline, powder), 에피클로로히드린((±)-epichlorohydrin; ECH)(≥ 99.0%), quercetin, rutin은 Sigma (USA)에서 구입하여 사용하였다. 에탄올, 아세톤, 1,3-butylene glycol (1,3-BG) 등 각종 용매는 시판 특급 시약을 정제 없이 사용하였다. 하이드로겔 제조를 위해 교반기는 HSD 120-03P (MISUNG SCIENTIFIC Co., Ltd, Korea) 모델을 사용하였고, 원심분리기는 2236R (GYROGEN Co., Ltd, Korea) 모델을 사용하였다. UV Spectrometer는 Cary 100 (Agilent, USA)을 사용하였고, HPLC는 Shimadzu (Japan) 모델을 사용하였다.
[제조예 1~9] 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조
셀룰로오스 파우더를 1, 2, 3%의 농도가 되도록 실온에서 9% NaOH 용액 13.45 ㎖에 분산시킨 후 -70 ℃에서 24 h 동안 동결시켰다. 동결된 셀룰로오스 용액을 실온에서 해동시킨 다음 증류수 11.55 ㎖를 첨가하면서 투명해질 때까지 교반시켰다. 하기 표 1에 나타난 바와 같이 1, 2, 3% 셀룰로오스 용액 각각에 에피클로로히드린을 각각 4, 8, 12%의 농도가 되도록 drop-wise 방식으로 첨가하고 충분히 교반시킨 다음 80 ℃에서 8 h 동안 가교 반응을 진행하였다. 반응 종료 후 하이드로겔에 남은 NaOH 용액과 형성된 염을 제거하기 위해서 증류수를 이용하여 여러 번 세척하였고, 에피클로로히드린을 완전히 제거하기 위해서 아세톤을 이용하여 세척하였다. 시료는 원심분리기를 이용하여 용매를 제거한 후 상온에서 진공 상태로 건조시키고 -70 ℃에서 보관하였다.
셀룰로오스 농도(wt/v%) 에피클로로히드린 농도(wt/v%)
제조예 1 1 4
제조예 2 1 8
제조예 3 1 12
제조예 4 2 4
제조예 5 2 8
제조예 6 2 12
제조예 7 3 4
제조예 8 3 8
제조예 9 3 12
[시험예 1] 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 열적 특성 분석
셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 가교 결합 내 구성성분의 결정성 및 구성성분 간의 분자 내 상호작용을 확인하기 위하여 DSC-60 (Shimadzu, Japan)을 이용하여 60 ㎖/min의 아르곤 기류 하에서 -20 ~ 150 ℃까지 10 ℃/min의 승온 속도로 분석하였다. 시료로서 가교되지 않은 셀룰로오스와 제조예 1~9에 따른 셀룰로오스 다공성 하이드로겔을 사용하였고, 알루미늄팬(Aluminum pan)에 시료의 양은 8 mg으로 고정하였다. 분석 결과를 DSC 온도기록도(thermogram)로 도 1에 나타내었으며, 흡열피크(endothermic peak)의 최고 온도(Tmax)를 하기 표 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 가교되지 않은 셀룰로오스의 흡열피크의 최고 온도 값은 61.59℃이며 다른 피크들에 비해 상대적으로 넓은 흡열피크를 보이는데 이는 가교되지 않은 셀룰로오스 분자 내 상호작용을 반영한 결과이다. 제조예 1~9의 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 경우에도 피크의 경향성은 같았지만, 화학적 가교 결합을 유도하는 에피클로로히드린의 농도 증가와 함께 가교도가 증가하여 최고 온도 값이 높은 쪽으로 이동하는 경향을 확인할 수 있다. 제조예 1의 경우 (셀룰로오스 1%, ECH 4%) 흡열 피크가 특이한 형태를 나타내는 것은 셀룰로오스 농도가 낮고 가교제로 사용된 에피클로로히드린의 양이 적어 다른 조건에 비해 가교도가 낮기 때문인 것으로 보인다.
Tmax (℃)
비가교 셀룰로오스 61.59
제조예 1 75.28
제조예 2 92.4
제조예 3 102.75
제조예 4 95.81
제조예 5 96.61
제조예 6 105.35
제조예 7 111.17
제조예 8 112.58
제조예 9 110.26
상기 표 2의 결과에서 최고 온도(Tmax)값은 셀룰로오스 농도에 비례하여 증가하며, 셀룰로오스 농도가 1%, 2%인 제조예 1~6에서는 에피클로로히드린의 양에 비례하여 증가하여 하이드로겔 내의 분자간 상호작용이 강해졌음을 확인할 수 있다. 다만 제조예 7~9의 셀룰로오스 3%의 경우 에피클로로히드린의 양에 따른 차이가 거의 나타나지 않는데, 이는 가교 결합을 형성하는데에 에피클로로히드린이 큰 영향을 미치지 않았기 때문인 것으로 추정된다.
[시험예 2] 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 수분 흡수능(water uptake) 실험
하기와 같이 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 수분 흡수능을 측정하였다. 수분 흡수능의 경우 하이드로겔의 팽윤도에 의존하는데 건조된 하이드로겔 중량 대비 흡수 가능한 물의 양을 알 수 있다. 이것은 하이드로겔의 물질 포집 및 방출과 직접적인 연관이 있는 수치이기 때문에 원하는 물성을 찾기 위한 기준점이 된다.
상기 건조된 제조예 1~9의 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 0.1g씩을 20% 1,3-부틸렌글리콜/인산완충용액(pH 7.4; 20% 1,3-BG/PB) 5㎖에 각각 넣고, 37 ± 0.2 ℃에서 24시간동안 팽윤시키면서 주기적으로 상기 1,3-BG/PB에 넣은 시점부터 2분, 5분, 10분, 30분, 120분, 240분, 720분에 표면에 남아있는 용액을 제거한 뒤 중량을 측정하였다. 상기 측정된 중량을 통해 하기 수학식 1에 따라 수분 흡수능을 계산하여 결과를 도 2에 나타내었다.
Figure pat00001
도 2의 결과에서, 에피클로로히드린의 농도가 4%인 경우 셀룰로오스 농도 1, 2, 3% 모두에서 (제조예 1, 4, 및 7) 수분 흡수능이 131.02 ± 11.75% 로 낮게 나타났다. 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 경우, 하이드로겔 내 많은 기공 사이로 침투한 물은 셀룰로오스 및 에피클로로히드린에 의한 가교 사슬 중에 존재하는 -OH 기와 수소 결합을 형성함으로써 물을 흡수하게 된다. 따라서 상기 제조예 1, 4 및 7은 셀룰로오스의 농도와 에피클로로히드린의 % 농도 비율이 1 : 1.33, 1 : 2.66, 1: 4가 되어 셀룰로오스 내에서 에피클로로히드린 가교 구조를 형성시키는데에 충분한 농도가 되지 않기 때문인 것이다. 또한, 제조예 6, 제조예 2 및 제조예 3에서 수분 흡수능이 크게 나타나는 바, 이 경우 셀룰로오스:에피클로로히드린의 농도 비율이 1:6, 1:8 및 1:12로서 에피클로로히드린의 농도 비율이 크게 나타나는 것을 알 수 있다. 이 경우 가교 결합이 충분히 이루어지기 때문에 높은 수분 흡수능을 나타낸 것이다.
제조예 8, 제조예 9의 경우도 셀룰로오스:에피클로로히드린 농도 비율이 1:2.66 및 1:4로 위에서 언급한 바와 같이 에피클로로히드린 농도 비율이 작아 셀룰로오스 내 가교 결합이 충분치 않아 수분흡수능은 중간 정도인 284 ± 8.06%로 나타난다. 즉, 셀룰로오스 농도가 3 %인 경우, 4 ∼ 12%의 에피클로로히드린 농도로는 셀룰로오스내에 충분한 가교결합을 형성시키기 힘들고 따라서 가교도가 낮기 때문에 셀룰로오스 1 %, 2 %에 비해 수분 흡수능이 낮은 값을 나타냄을 알 수 있다.
또한 셀룰로오스 1%, ECH 8%로 제조된 하이드로겔(제조예 2)은 초기 수분 흡수 속도가 빠른 결과를 보였지만 하이드로겔 자체의 강도가 비교적 낮고 쉽게 분해되는 특성과 낮은 합성 수율을 갖는 문제가 있다. 따라서 비교적 안정하고 강도가 있으면서 합성 수율이 높은 2% 셀룰로오스와 12 % ECH 조건으로 만들어진 다공성 하이드로겔(제조예 6)의 피부 흡수능이 가장 우수한 것으로 나타났다(684.57 %).
[시험예 3] 셀룰로오스 격자 구조 내로의 용매 확산 속도 및 팽윤 매커니즘
상기 시험예 2에서의 결과값을 이용하여 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 셀룰로오스 격자 구조 내로의 용매 확산 속도 및 팽윤 매커니즘을 확인하였다. 하기 수학식 2에 따른 power law 식을 이용하여 ksw 값을 통해 시스템 내로 용매 확산 속도를 결정하고, nsw 값을 통해 팽윤 매커니즘을 확인하였으며, 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 하기 식에서 nsw는 Fick's law에 따라 계산된 값이다.
Figure pat00002
시료 최고 수분 흡수능
(%)		 Korsmeyer-Peppas model 흡수매커니즘
Ksw nsw R2
제조예1 133.49 0.48 0.46 1.00 Quasi-Fickian
제조예2 585.02 3.58 0.26 0.90 Quasi-Fickian
제조예3 455.52 0.25 0.53 0.99 Anomalous
제조예4 144.01 0.31 0.51 1.00 Anomalous
제조예5 388.35 1.81 0.40 0.83 Quasi-Fickian
제조예6 684.57 0.44 0.46 0.99 Quasi-Fickian
제조예7 115.56 0.67 0.46 0.98 Quasi-Fickian
제조예8 275.61 0.50 0.44 0.99 Quasi-Fickian
제조예9 291.73 0.20 0.57 0.92 Anomalous
nsw<0.5,Quasi-Fickian diffusion; nsw=0.5,Fickian diffusion;
0.5<nsw<1,Anomalous transport; nsw=1,Non-Fickian Case-II transport(zero-order release);
nsw>1,Non-Fickian special case-II transport
표 3의 결과에서, 제조예 5(2% 셀룰로오스, 8% ECH)를 제외한 모든 시스템에서 상관계수(R2)의 값이 0.9 이상으로 Korsmeyer-Peppas model에 적합하였으며, 확산 지수 nsw에 따르면 모두 Fickian 확산이 아닌 것으로서 이례적인 팽윤 메커니즘을 보이는 것을 확인할 수 있다. 즉, 식에 의해 계산되는 확산 패턴이 아닌 불규칙적으로 여러 가지 패턴들이 혼합되어 나타난 것임을 알 수 있다. 또한 속도 상수 ksw의 경향성은 도 2에서의 기울기와 같은 경향성을 가지는 것을 확인할 수 있다.
[시험예 4] 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 물집 포집 효율
셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 물질 포집 효율을 측정하기 위해 20% 1,3-BG/PB 중에 각각 10, 50, 100, 500 μM의 퀘르세틴(quercetin)과 루틴(rutin)을 용해시킨 용액 5㎖에 상기 제조예 6에 따른 건조된 하이드로겔 0.1 g을 넣고, UV 스펙트럼을 측정(UV spectrophotometer)하여 초기 농도 및 부피를 측정한 후, 24 시간 동안 팽윤시켰다. 농도별로 팽윤시킨 하이드로겔은 실온에서 진공 상태로 건조시켰다. 포집된 퀘르세틴과 루틴의 농도를 측정하기 위하여 포집되지 않고 남아있는 용액의 UV 스펙트럼을 측정하였으며, 퀘르세틴과 루틴의 농도에 따른 검량선(도 3)을 작성하여 남아있는 용액의 농도를 결정하였다.
셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 격자 구조에 포집된 퀘르세틴과 루틴의 농도는 하기 수학식 3을 이용하여 계산하여 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pat00003
샘플 농도(μM) 포집 효율(wt%)
퀘르세틴


 10 37.82
50 32.23
100 33.52
500 34.25
루틴


 10 40.76
50 34.23
100 35.45
500 35.19
상기 표 4의 결과에서 퀘르세틴의 포집 효율은 10μM에서 가장 높게 나타났으며, 이는 용해도 면에서 용액 내에 물질이 가장 고르게 분산되어 있기 때문인 것으로 예상된다. 또한 루틴의 포집 효율에 있어서도 10μM에서 가장 높지 나타났으며, 물질 농도가 증가할 수록 포집 효율이 조금씩 증가하나 큰 폭으로 증가하지는 않았다. 퀘르세틴, 루틴 1 mM의 농도에서도 실험을 하였으나 용해도가 적합하지 않아 포집 효율이 현저히 떨어지는 결과를 얻었기 때문에 부적절한 농도로 사료된다(결과에 나타내지 않음).
루틴의 경우 퀘르세틴보다 포집 효율이 조금 높은 결과를 얻을 수 있었는데 이는 극성도의 차이로 인해 수소 결합을 통한 루틴의 기공 내 흡착 가능성이 좀 더 높기 때문인 것으로 보인다.
[시험예 5] 셀룰로오스 다공성 하이드로겔에 포집된 퀘르세틴과 루틴의 방출
포집된 퀘르세틴과 루틴의 방출거동을 확인하기 위하여, 상기 시험예 4에서 농도별로 팽윤시켜 실온에서 진공 상태로 건조시킨 하이드로겔에 0.1g/20% 1,3-BG/PB 5 ㎖를 넣고, 미리 정해놓은 시간 간격마다 용출액 1 ㎖를 취한 다음 새로운 용액 1 ㎖를 다시 채워 넣었다. 초기에 물질의 용출이 많이 진행되는 특성에 따라 흡광도는 10~120분까지는 10분 간격으로, 120~240분까지는 30분 간격으로 측정하였고, 8시간, 12시간, 24 시간 경과 후 측정하였다. 방출 실험을 하는 동안 온도는 체온과 동일한 37 ± 0.2 ℃를 유지하였다.
상기 일정 시간 간격으로 취한 용출액을 퀘르세틴과 루틴의 λmax인 370, 355 nm에서 각각 흡광도를 측정하고, 도 3의 검량선을 이용하여 농도를 결정하였으며, 각 단계에서의 희석배수를 고려하여 계산하였다. 물질 방출 특성은 시간에 대한 방출 누적 비율에 관한 그래프로 도 4에 나타내었다.
도 4의 결과에서 퀘르세틴과 루틴의 농도별 방출 거동을 누적량으로 나타내었을 때 양 자의 경향성의 차이는 거의 없었고, 루틴의 방출량이 퀘르세틴보다 조금 크게 나타난 이유는 동일 몰 농도 대비 분자량의 차이에 따른 결과가 반영된 것으로 보인다(도 4의 A, B). 하이드로겔에 포집된 물질의 양이 농도에 비례하기 때문에 일견 방출량이 500μM에서 현저히 높은 것으로 보이나, 포집량 대비 방출량의 비율로 나타낸 경우(도 4의 C) 농도 간 차이가 크지 않으며, 루틴의 경우 농도에 비례하여 방출량이 약간 증가하는 경향을 나타냄을 알 수 있다.
또한 Korsmeyer-Peppas 모델을 이용한 하기 수학식 4로 해당 시스템이 활성 물질을 방출할 때의 확산되는 메커니즘을 역학적으로 분석하여 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 보다 구체적으로는 kr 값을 이용하여 시스템으로부터의 확산 속도를 확인하였고, nr 값을 이용하여 어떠한 메커니즘으로 활성 성분이 용출되는지 검토하였다.
Figure pat00004
샘플 농도 (μM) Korsmeyer-Peppas model 약물 방출 매커니즘
kr nr R2
퀘르세틴 10 0.0261 0.51 0.66 Anomalous
50 0.0272 0.41 0.90 Quasi-Fickian
100 0.0146 0.51 0.95 Anomalous
500 0.0231 0.45 0.93 Quasi-Fickian
루틴 10 0.0001 1.42 0.85 Special case-Ⅱ
50 0.0012 0.96 0.94 Anomalous
100 0.0456 0.41 0.86 Quasi-Fickian
500 0.0403 0.42 0.90 Quasi-Fickian
상기 표 5의 결과에서, Korsmeyer-Peppas model로 팽윤성 매트릭스로부터 약물이 어떤 메커니즘으로 용출되는지 알 수 있다. 확산 지수 nr에 따르면 0.5 < nr < 1 범위에서는 물질의 확산과 겔의 침식이 동시에 작용하여 물질을 방출하는데 0.5에 가까울수록 물질의 확산이 좀 더 우세하고 1에 가까울수록 겔의 침식으로 인한 방출이 좀 더 우세하다고 말할 수 있다. 퀘르세틴의 경우 모든 농도에서 확산에 의한 약물 방출이 좀 더 우세한 결과를 보였고 10 μM을 제외하고 모두 이 모델에 적합함을 알 수 있다. 확산 속도의 경우 농도 간 큰 차이는 없었다. 루틴의 경우 퀘르세틴과 조금 다른 경향을 보였는데 저농도에서는 하이드로겔의 침식에 따른 약물 방출이 우세하게 나타났고 고농도에서는 물질의 확산에 의한 약물 방출이 우세하게 나타났다. 이러한 결과는 확산 속도 상수에서도 확인할 수 있다.
[시험예 6] 퀘르세틴 또는 루틴을 함유하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 피부 흡수 실험
본 발명에 따른 셀룰로오스 다공성 하이드로겔이 실제 피부에서 수난용성 플라보노이드의 흡수 증진 효과를 나타낼 수 있는지 알아보기 위하여 하기의 실험을 진행하였다.
퀘르세틴 또는 루틴 각각 500 μM을 20% 1,3-BG/PB에 용해시킨 용액을 상기 제조예 6의 셀룰로오스 다공성 하이드로겔에 24 시간 포집시킨 후, 9 mm Franz diffusion cell (receptor volume 5 ㎖)과 V6A Stirrer 모델(Permegear, USA)을 이용하여 피부 투과 실험을 하였다. 대조군으로는 인산완충용액(PB)과 20% 1,3-부틸렌글리콜/인산완충용액(1,3-BG/PB)에 500μM의 퀘르세틴 또는 루틴을 각각 녹인 시료를 사용하였다.
경추탈골로 치사시킨 8주령 암컷 ICR hairy mouse의 등을 제모제를 이용하여 깨끗하게 제모한 후 피부를 적출하였으며, 진피를 제거하지 않고 피하지방만 제거한 후 사용하였다. 상기 피부 (1.5 cm × 1.5 cm)를 각질층 부분이 위를 향하도록 하여 donor와 receptor phase 사이에 고정시켰다. Receptor phase는 물질 용해도 실험을 통해 2% FANCOLHCO-40(수소 첨가된 피마자유(castor oil)에 40 몰 에틸렌옥사이드 부가 생성물의 20% EtOH 용액)을 사용하였다. 항온수조를 이용하여 cell 온도를 37.0 ± 0.2 ℃로 유지하였고 receptor phase 5 ㎖를 receptor에 투여한 뒤 교반속도 150 rpm으로 24 시간 동안 일정하게 교반시켰다. 각 시료 0.3 ㎖를 donor의 경표피 표면(0.6362 ㎠)에 가한 후 각각 2, 4, 8, 12, 24 시간 후(총 5회) 매회 0.2 ㎖의 receptor phase를 sampling port를 통해 채취하였고, 즉시 동량의 receptor phase 용액으로 보충하였다. 이 때 채취한 시료는 HPLC를 이용하여 퀘르세틴과 루틴을 정량하였다. 피부에 남아있는 퀘르세틴과 루틴의 양을 측정하기 위해 투과되지 않은 시료를 인산완충식염수(phosphate buffer saline; PBS, pH7.4)로 세척하였다. 세척 후 각질층에 테이프 스트리핑(tape stripping)을 4회 실시하고, 테이프와 남은 피부를 세절하여 각각 EtOH에 넣고 초음파 분쇄기(sonicator, HWASHIN technology Co., Korea)를 이용하여 퀘르세틴과 루틴을 추출하였다. 추출한 퀘르세틴과 루틴은 HPLC를 이용하여 정량하였다.
퀘르세틴과 루틴의 시간 경과에 따른 피부 누적 투과량 및 총 투과량을 도 5에 나타내었다. 총 투과량은 각질층에 존재하는 물질(퀘르세틴 또는 루틴)의 양(Tape), 각질층 아래 표피 및 진피층에 존재하는 물질의 양(Skin), 피부를 투과한 양(Transdermal)으로 나누어서 정량하여 나타내었다.
도 5의 결과에서 퀘르세틴의 조건별 피부 24 시간 누적 투과량은 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 (27.94 ㎍/㎠) > 20% 1,3-BG/PB (3.57 ㎍/㎠) > PB (2.37 ㎍/㎠) 순으로 나타났고(도 5의 A),
24시간 후 총 투과량은 적하량 대비 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 (31.77%) > 20% 1,3-BG/PB (5.14%) > PB (2.48%) 순으로 나타났다(도 5의 C). 루틴의 조건별 피부 누적 투과량은 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 (21.07 ㎍/㎠) > 20% 1,3-BG/PB (4.27 ㎍/㎠) > PB (1.76 ㎍/㎠) 순으로 나타났고(도 5의 B), 총 투과량은 적하량 대비 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 (26.35%) > 20% 1,3-BG/PB (4.48%) > PB (1.89%) 순으로 나타났다. 대조군에 비해 많은 양의 퀘르세틴 및 루틴을 피부 투과시킨 것으로 보아 본 발명에 따른 셀룰로오스 다공성 하이드로겔은 퀘르세틴 및 루틴을 포함하는 수난용성 물질도 효과적으로 피부에 전달할 수 있을 것으로 보인다. 일반적으로 퀘르세틴과 루틴은 피부에 도포했을 때 확산을 통해서 그 효능을 나타내기 위한 농도에 도달하기가 어렵지만 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 작용으로 피부가 수화되면 각질층의 장벽 기능이 일시적으로 교란되어 활성물질을 좀 더 잘 흡수시킬 수 있게 된다.
상기 시험예 5의 방출 효과 측정 결과와 반대로 피부 투과는 퀘르세틴이 루틴에 비해 조금 더 효율적인 것으로 나타났다. 루틴의 경우는 배당체이고 그러므로 하이드로겔 시스템에서 퀘르세틴 보다도 물에 더 수화되어 있는 상태이기 때문에 피부 지질 사이를 침투하기가 좀 더 어려운 것으로 예상된다. 이는 하기 표 6의 확산 속도 및 확산 지수를 통해서도 확인할 수 있다.
샘플 Korsmeyer-Peppas model 약물 방출 매커니즘
kr nr R2
퀘르세틴 0.0525 0.60 0.86 Anomalous
루틴 0.0026 1.74 0.94 Special Case-Ⅱ

Claims (14)

  1. 셀룰로오스 및 염기성 수용액을 포함하는 셀룰로오스 용액; 및 가교제; 를 포함하는 혼합용액에서 가교된 셀룰로오스 다공성 하이드로겔로서,
    상기 셀룰로오스의 농도는 상기 혼합용액에 있어서 1~3질량/부피%이며,
    상기 가교제의 농도는 상기 혼합용액에 있어서 4~12질량/부피%인 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 셀룰로오스는 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 가교제는 에피클로로히드린, 암모늄퍼설페이트 및 디비닐벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 셀룰로오스 농도와 상기 가교제 농도의 비율이 질량/부피%로 1:6~1:8인 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 셀룰로오스 다공성 하이드로겔은 수난용성 플라보노이드 담지용인 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 수난용성 플라보노이드는 퀘르세틴, 루틴, 캠퍼롤, 루테올린 및 아피제닌으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 셀룰로오스 다공성 하이드로겔 및 수난용성 플라보노이드를 포함하는 플라보노이드 전달체 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 수난용성 플라보노이드는 퀘르세틴, 루틴, 캠퍼롤, 루테올린 및 아피제닌으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 플라보노이드 전달체 조성물.
  9. a) 셀룰로오스 및 염기성 수용액을 포함하는 셀룰로오스 용액을 제조하는 단계;
    b) 상기 셀룰로오스 용액에 가교제를 혼합하여 혼합용액을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 혼합용액에서 가교반응을 진행하는 단계를 포함하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조방법으로서,
    상기 셀룰로오스의 농도는 상기 혼합용액에 있어서 1~3질량/부피%이며,
    상기 가교제의 농도는 상기 혼합용액에 있어서 4~12질량/부피%인 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 a) 단계는
    a-1) 상기 셀룰로오스 용액을 -71~-70℃에서 동결시킨 후 해동시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 a-1) 단계는
    a-2) 상기 해동된 셀룰로오스 용액에 증류수를 첨가하면서 교반하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 셀룰로오스는 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 가교제는 에피클로로히드린, 암모늄퍼설페이트 및 디비닐벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 셀룰로오스 농도와 상기 가교제 농도의 비율이 질량/부피%로 1:6~1:8인 것을 특징으로 하는 셀룰로오스 다공성 하이드로겔의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20230120434A (ko) * 2022-02-09 2023-08-17 경북대학교 산학협력단 셀룰로오스 기반 하이드로겔의 제조방법, 셀룰로오스 기반 하이드로겔 및 이를 포함하는 흡수성 물품
KR20230142863A (ko) * 2022-04-04 2023-10-11 경북대학교 산학협력단 셀룰로오스 기반 블렌딩 하이드로겔의 제조 방법, 이로부터 제조된 셀룰로오스 기반 블렌딩 하이드로겔 및 이를 포함하는 흡수성 물품

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