KR20140108627A - Cysteinyl leukotriene antagonists - Google Patents

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투샤르 바트
키리트쿠마르 죠시
비나카 돌레
카디얄라 브이.에스.엔 무르티
라자만나르 텐나티
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Abstract

본 발명은 신규 시스테이닐 류코트리엔(특히 LTD4) 길항물질, 주로 하기 화학식(I)로 표시되는 퀴놀린, 퀸옥살린 또는 벤즈[c]티아졸 유도체, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조 방법, 및 포유동물에서, 더욱 특히 인간에서 시스테이닐 류코트리엔에 관련된 질병의 치료를 위한 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다:

Figure pct00075
The present invention relates to a novel systeinyl leukotriene (especially LTD4) antagonist, a quinoline, quinoxaline or benz [c] thiazole derivative represented by the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, And to the use of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases related to cysteinyl leukotrienes in mammals, more particularly in humans,
Figure pct00075

Description

시스테이닐 류코트리엔 길항물질{CYSTEINYL LEUKOTRIENE ANTAGONISTS}CYTEAINYL LEUKOTRIENE ANTAGONISTS < RTI ID = 0.0 >

관련 출원 Related application

본 출원은 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2011년 7월 26일 출원된 인디아 특허출원 번호 2109/MUM/2011호를 우선권 주장한다. This application claims priority to Indian Patent Application No. 2109 / MUM / 2011, filed on July 26, 2011, which is incorporated herein by reference.

발명의 분야 Field of invention

본 발명은 신규 시스테이닐 류코트리엔(특히 LTD4) 길항물질, 주로 화학식(I)으로 표시되는 퀴놀린, 퀸옥살린 또는 벤즈[c]티아졸 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조 방법, 및 포유동물에서, 더욱 특히 인간에서 시스테이닐 류코트리엔에 관련된 질병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. The present invention relates to a novel systeinyl leukotriene (especially LTD4) antagonist, a quinoline, quinoxaline or benz [c] thiazole derivative represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, To the use of such compounds in the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of diseases involving cysteinyl leukotrienes in animals, more particularly in humans.

Figure pct00001
Figure pct00001

LTC4, LTD4 및 LTE4와 같은 시스테이닐 류코트리엔 대사물은 막 아라키돈산 기원이고, 알레르기 비염, 기관지천식, COPD, 아토피 피부염, 두드러기, 바이러스성 기관지염, 낭포성 섬유증, 염증성 장질환, 등과 같은 알레르기 및 염증성 뼈 질환의 공지된 매개체이다(Dahlen et al., Nature 288,484, 1980 and Burke et al;, J. Pharmacol. and Exp. Therap., 221, 235, 1983). CysLTl 및 CysLT2는 이들 매개체가 결합한 다음 수용체 매개된 나쁜 반응이 병원성 상태를 초래하는 것으로 확인된 2개의 수용체이다. Cysteinyl leukotriene metabolites such as LTC4, LTD4 and LTE4 are of membrane arachidonic acid and are allergic and inflammatory such as allergic rhinitis, bronchial asthma, COPD, atopic dermatitis, urticaria, viral bronchitis, cystic fibrosis, (Dahlen et al., Nature 288, 484, 1980 and Burke et al., J. Pharmacol. And Exp. Therap., 221, 235, 1983). CysLT1 and CysLT2 are two receptors that have been shown to combine these mediators and then cause a receptor-mediated negative response to a pathogenic condition.

US 5856322; US 5,565,473; US 5,266,568; US 5,204,358; US 5,104,882; US 5,059,610; US 5,051,427; US 4,920,133; US 4,920,132; EP 0315399; EP 0318093; EP 0399818; WO 1989/004303; WO 2004/043966; Chem. Rev., Article ASAP, DOI: 10.1021/crl00392s, 공개일(Web): 2011년 4월 28일 등은 다양한 류코트리엔 수용체 길항물질을 개시한다. US 5856322; US 5,565,473; US 5,266,568; US 5,204,358; US 5,104,882; US 5,059,610; US 5,051,427; US 4,920,133; US 4,920,132; EP 0315399; EP 0318093; EP 0399818; WO 1989/004303; WO 2004/043966; Chem. Rev., Article ASAP, DOI: 10.1021 / crl00392s, Web: April 28, 2011 discloses various leukotriene receptor antagonists.

몬테루카스트(Montelukast)(SinguIar; Merck: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 283 and Progress in Medicinal chemistry Vol38, Chapter 5, Ed, by F.D. King and A.W. Oxford, 249, 2001), 자피르루카스트(Zafirlukast)(Accolate: AstraZeneca: J. Med. Chem, 1990, 33, 1781) 및 프란루카스트(Pranlukast)(Onon® Ono: J. Med. Chem., 1988, 31, 84)와 같은 CysLTl 수용체의 선택적 길항물질은 계절적 알레르기 비염의 치료, 경증 내지 중증의 천식 치료를 위해 상품화되어 있고 또 기타 염증성 질환을 위해 평가되고 있다. 시판되는 제품은 특정 제한을 갖기 때문에, 예컨대 자피르루카스트는 간 마이크로좀 결합능을 가져 약물-약물 상호작용을 초래하고 또 몬테루카스트는 장시간 사용시 일부 검체에서 자살경향의 우려가 있는 것으로 평가되어, CysLTl에 효과적으로 결합하고 또 감소된 부작용 특징으로 약리학적 활성을 나타내는 새로운 구조의 개발이 요망되고 있다. 또한, 어린이에 대한 스테로이드 부하를 감소시킬 필요가 있고 또 CysLTl 길항물질은 천식의 유지에서 스테로이드를 거의 쓰지 않는 효과로 알려져 있다. Montelukast (SinguIar; Merck: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 283 and Progress in Medicinal chemistry Vol 38, Chapter 5, Ed, FD King and AW Oxford, 249, 2001) CysLT1 receptors such as Zafirlukast (Accolate: AstraZeneca: J. Med. Chem, 1990, 33, 1781) and Pranlukast (Onon® Ono: J. Med. Have been commercialized for the treatment of seasonal allergic rhinitis, mild to severe asthma treatment, and have been evaluated for other inflammatory diseases. Because commercial products have certain limitations, for example, zafirlukast has liver-microsomal binding potential leading to drug-drug interactions, and montelukast has been evaluated as a potential suicide tendency in some samples for prolonged use, making CysLTl effective There is a need to develop new structures that exhibit pharmacological activity in combination and with reduced side effects. In addition, there is a need to reduce the steroid load on children, and CysLT1 antagonists are known to have little steroid use in the maintenance of asthma.

발명의 요약SUMMARY OF THE INVENTION

본 발명은 신규 시스테이닐 류코트리엔(특히 LTD4) 길항물질, 주로 하기 화학식(I)으로 표시되는 퀴놀린, 퀸옥살린 또는 벤즈[c]티아졸 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다: The present invention relates to novel systeinyl leukotrienes (especially LTD4) antagonists, quinoline, quinoxaline or benz [c] thiazole derivatives of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof,

Figure pct00002
Figure pct00002

식 중에서, In the formula,

고리 'a', 고리 'b' 및 고리 'c'는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 라디칼 R1 또는 R2에 의해 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, Ring "a", ring "b" and ring "c" are independently an aryl or heteroaryl ring optionally substituted by one or more of the same or different radicals R 1 or R 2 ,

R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -C1 -10-알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -0-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1 -8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3-8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N(C1-8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N-(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1-8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S0-2NH2, -S02NH-(C1 -8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -NH 2, -C 1 -10 - alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy group), -0-C 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1 -8-alkyl (alkoxy), -C (0) -C 1 -8 -alkyl, -COOH, -C (0) NH 2, -C (0) NH- C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 -alkyl, -C 1 -8 haloalkyl (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3-8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -OC (0) -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH (C 1 -8-alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 - 8 alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) - (C 1 -8 alkyl ), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH-C (0) -NH 2, -NH-C (0) -NH ( C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8 alkyl) -C (O) -N (C 1-8 alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) - NHS0 2 -C 1 -8-alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (O) -N- (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 -8 alkyl, -SC 1 -8 Kiel, -S (0) -C 1-8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 -2 NH 2, - S0 2 NH- (C 1 -8-alkyl), -S0 is selected from the group consisting of 2 N (C 1 -8-alkyl) 2;

W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;W is a group selected from -CH = or -N =;

X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고; X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;

Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;

Z는 -(CH2)n-, -O-CH2- 또는 -CH=CH-로부터 선택되는 결합 또는 기이고;Z is a bond or a group selected from - (CH 2 ) n -, -O-CH 2 - or -CH = CH-;

A는 수소, -OH, -OR, -SR, -0(CH2)n 아릴, -0(CH2)n 헤테로아릴, -OCOR, -OCO-아릴, -SCOR, -SCO-아릴, -NRR', -NRCOR', -NRCO-아릴, -NRCO-아릴-COOR, -NRCH2ArCOOR, -NHCH2(CR,R')OH, -NHCOCH2 헤테로아릴, -NHCOCH2(CR,R')CH2-COOR, -NHCOCH2(P)-아릴-COOR, -NHCOCH2NRR', -NRS02R', -NRS02-아릴, -NRCONRR', -NRCONR'-아릴, -NRCOCH2-아릴-COOR', -NRPO(OR')(OH)로부터 선택된 기이며;A is a hydrogen, -OH, -OR, -SR, -0 (CH 2) n aryl, -0 (CH 2) n heteroaryl, -OCOR, -OCO- aryl, -SCOR, -SCO- aryl, -NRR ', -NRCOR', -NRCO- aryl, aryl -NRCO- -COOR, -NRCH 2 ArCOOR, -NHCH 2 (CR, R ') OH, -NHCOCH 2 heteroaryl, -NHCOCH 2 (CR, R' ) CH 2- COOR, -NHCOCH 2 (P) -aryl-COOR, -NHCOCH 2 NRR ', -NRSO 2 R', -NRSO 2 -aryl, -NRCONRR ', -NRCONR'-aryl, -NRCOCH 2 -aryl-COOR ', -NRPO (OR') (OH);

B는 수소, -OR', -SR, -NRR' 및 -NRCOR'로부터 선택된 기이고; 또는 B is a group selected from hydrogen, -OR ', -SR, -NRR' and -NRCOR '; or

A 및 B는 합쳐져서, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는, A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur,

A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되며; A and B are taken together from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';

P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로부터 선택되고; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 -CH=CH- 부분(moiety)을 형성할 수 있고;P is -0-, -S-, -CH 2 - and is selected from -NR-; Or P together with the adjacent carbon atom may form a -CH = CH- moiety;

J는 아릴-Q, 헤테로아릴-Q 또는 -(CH2)nQ로부터 선택된 기이고, 이때 Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHSO2R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며;J is a group selected from aryl-Q, heteroaryl-Q or - (CH 2 ) n Q wherein Q is hydrogen, -CH 3 , -CF 3 , OR, -COOR, -CONRR ' COOR '; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHSO 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;

R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는, R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days ≪ RTI ID = 0.0 >

R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; R and R 'together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;

'n' 은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;'n' is an integer selected from 1, 2, or 3;

'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;'m' is an integer selected from 0 to 4;

단, P가 -CH2-이면, A 및 B는 모두 헤테로원자를 통하여 탄소에 연결된 기를 나타내고 또 B가 수소이면, A는 -NR-임.Provided that when P is -CH 2 -, A and B both represent a group connected to carbon through a heteroatom and, when B is hydrogen, A is -NR-.

본 발명의 일 요지는 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:One aspect of the present invention relates to a compound of formula (Ia): < EMI ID =

화학식(Ia)(Ia)

Figure pct00003
Figure pct00003

식 중에서, In the formula,

R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10 알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -O-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1 -8 알킬(티오알콕시), -C(O)-C1-8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1-8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3 -8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1 -8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1 -8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 - 8-alkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -OC 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1 -8-alkyl (alkoxy), -C (O) -C 1-8 alkyl, -COOH, -C (0) NH 2 , -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1-8 alkyl, -C 1 -8 haloalkyl, (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3 -8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 - 8 alkyl), -OC (0) -N ( C 1 -8 -alkyl) 2, -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C ( 0) - (C 1 -8-alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH -C (0) -NH 2, -NH -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 - 8-alkyl) -C (O) -NHS0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 -8 Alkyl, -SC 1 -8-alkyl, -S (0) -C 1 -8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2-aryl, - S0 2 NH 2, -S0 is selected from the group consisting of 2 NH- (C 1 -8-alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) 2;

W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;W is a group selected from -CH = or -N =;

X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;

Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;

A는 수소, -OH, -OR, -SR, -0(CH2)n 아릴, -0(CH2)n 헤테로아릴, -OCOR, -OCO-아릴, -SCOR, -SCO-아릴, -NRR', -NRCOR', -NRCO-아릴, -NRCO-아릴-COOR, -NRCH2ArCOOR, -NHCH2(CR,R')OH, -NHCOCH2 헤테로아릴, -NHCOCH2(CR,R')CH2COOR, -NHCOCH2(P)-아릴-COOR, -NHCOCH2NRR', -NRS02R', -NRS02-아릴, -NRCONRR', -NRCONR'-아릴, -NRCOCH2-아릴-COOR', -NRPO(OR')(OH)로 부터 선택된 기이고; 단, A가 -OR 또는 -SR이면, P는 -0-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되고 또 A가 -NR-이면, P는 -0-, -S-, -NR- 또는 -CH2 로부터 선택되고; A is a hydrogen, -OH, -OR, -SR, -0 (CH 2) n aryl, -0 (CH 2) n heteroaryl, -OCOR, -OCO- aryl, -SCOR, -SCO- aryl, -NRR ', -NRCOR', -NRCO- aryl, aryl -NRCO- -COOR, -NRCH 2 ArCOOR, -NHCH 2 (CR, R ') OH, -NHCOCH 2 heteroaryl, -NHCOCH 2 (CR, R' ) CH 2 COOR, -NHCOCH 2 (P) - aryl -COOR, -NHCOCH 2 NRR ', -NRS0 2 R', -NRS0 2 - aryl, -NRCONRR ', -NRCONR'- aryl, -NRCOCH 2 - aryl -COOR' , -NRPO (OR ') (OH); Provided that when A is -OR or -SR, P is selected from -O-, -S- or -NR- and when A is -NR-, P is -O-, -S-, -NR- or - CH 2 ;

P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고;P is -0-, -S-, -CH 2 - or selected from the group consisting of and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety;

Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며; Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;

R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days ≪ / RTI > Or R and R ' may combine with the carbon atom to which they are attached to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;

'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;'m' is an integer selected from 0 to 4;

단, P가 -CH2-이면, A는 -NR-임.However, P is -CH 2 - when, A is -NR- Im.

본 발명의 일 요지는 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다: BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION One aspect of the present invention is directed to a compound of formula (Ib): or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

화학식(Ib)(Ib)

Figure pct00004
Figure pct00004

식 중에서, In the formula,

R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10 알킬, -C3-10 시클로알킬, -O-C1 -8 알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -0-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1 -8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3 -8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1 -8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 1, R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -OC 1 -8 alkyl , -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -0-C 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1 -8-alkyl (alkoxy), -C (0) -C 1 -8 alkyl, -COOH, -C (0) NH 2 , -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 alkyl, -C 1 -8 haloalkyl, (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3 -8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 - 8 alkyl), -OC (0) -N ( C 1 -8 -alkyl) 2, -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C ( 0) - (C 1 -8-alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH -C (0) -NH 2, -NH -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 - 8-alkyl) -C (O) -NHS0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -SC 1 -8-alkyl, -S (0) -C 1 -8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 2 NH 2, -S0 is selected from the group consisting of 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) 2;

W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;W is a group selected from -CH = or -N =;

X는 -CH=CH-, -S- 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;X is a group selected from -CH = CH-, -S- or -N = CH-;

Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;

A 및 B는 독립적으로 -OR', -SR', -NRR' 또는 -NRCOR'로부터 선택되거나; A and B are independently selected from -OR ', -SR', -NRR 'or -NRCOR';

또는 A 및 B는 합쳐져서 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Or A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur, or

A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고; A and B are taken together and are selected from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';

P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고 ;P is -0-, -S-, -CH 2 - or selected from the group consisting of and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety;

Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며;Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', -CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;

R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 및 R'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days Or R and R ' taken together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;

'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;'m' is an integer selected from 0 to 4;

단, P가 -CH2-이면, A 및 B는 모두 헤테로원자를 통하여 탄소에 결합된 기를 나타냄. Provided that when P is -CH 2 -, A and B all represent a group bonded to carbon through a heteroatom.

본 발명의 일개 요지는 하기 화학식(Ic)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다: One aspect of the present invention relates to a compound of formula (Ic): or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

화학식(Ic)(Ic)

Figure pct00005
Figure pct00005

식 중에서, In the formula,

R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10-알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -O-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1-8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3-8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH2, -NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1-8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NHS02-C1-8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1-8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 - alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -OC 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1-8 alkyl, (thioalkoxy), -C (0) -C 1 -8 -alkyl, -COOH, -C (0) NH 2, -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 -alkyl, -C 1 -8 haloalkyl (halo alkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3-8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -OC (0) -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH 2, -NH ( C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1-8 alkyl) -S0 2 -C 1-8 alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1-8 alkyl) -C (0) - (C 1 - 8 alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1-8 alkyl, -NH-C (0) -NH 2, -NH-C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8 alkyl) -C (O) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0 ) -NHS0 2 -C 1-8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 -8 alkyl, -SC 1 - 8-alkyl, -S (0) -C 1-8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 2 NH 2, - S0 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) is selected from the group consisting of 2;

W는 -CH= 또는 -N= 로부터 선택된 기이며;W is a group selected from -CH = or -N =;

X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;

Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;

A 및 B는 독립적으로 수소, -OR', -SR, -NRR' 및 -NRCOR' 로부터 선택되고; 단, B가 수소이면, P는 -0-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되거나; 또는A and B are independently selected from hydrogen, -OR ', -SR, -NRR' and -NRCOR '; With the proviso that when B is hydrogen, P is selected from -O-, -S- or -NR-; or

A 및 B는 합쳐져서 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나;또는 A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur; or

A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되며;A and B are taken together from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';

P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고; 단, B가 수소이면, P는 -0-, -S-및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되고; P is -0-, -S-, -CH 2 - or selected from the group consisting of and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety; With the proviso that when B is hydrogen, P is selected from the group consisting of -O-, -S- and -NR-;

Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며; Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;

R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는, R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days ≪ RTI ID = 0.0 >

R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; R and R 'together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;

'n' 은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; 'n' is an integer selected from 1, 2, or 3;

'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수임.'m' is an integer selected from 0 to 4;

본 발명은 또한 화학식(I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 또는 그의 N-산화물 및 그의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제조하기 위한 화학식(I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 또는 그의 염 또는 N-산화물의 용도를 제공한다. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) or a N-oxide thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient thereof, (I), (Ia), (Ib) or (Ic) or salts or N-oxides thereof.

또한 본 발명은 화학식(I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 또는 그의 염 또는 N-산화물 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 시스테이닐 류코트리엔에 관련된 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. The invention also relates to the use of a compound of formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) or a salt or N-oxide thereof in a mammal in need of such treatment, And provides a method for treating a related disease.

발명의 상세한 설명 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

본 발명은 하기 화학식(I)으로 표시되는 신규 시스테이닐 류코트리엔(특히 LTD4) 길항물질 또는 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다: The present invention relates to a novel cysteinyl leukotriene (especially LTD4) antagonist represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Figure pct00006
Figure pct00006

식 중에서, In the formula,

고리 'a', 고리 'b' 및 고리 'c'는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 라디칼 R1 또는 R2에 의해 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, Ring "a", ring "b" and ring "c" are independently an aryl or heteroaryl ring optionally substituted by one or more of the same or different radicals R 1 or R 2 ,

R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -C1 -10-알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -0-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1-8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3-8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH2, -NH(C1 -8 알킬), -N(C1-8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N-(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1-8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S0-2NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -NH 2, -C 1 -10 - alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy group), -0-C 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1-8 alkyl, (thioalkoxy), -C (0) -C 1 -8 -alkyl, -COOH, -C (0) NH 2, -C (0) NH- C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 -alkyl, -C 1 -8 haloalkyl (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3-8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -OC (0) -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH 2, -NH ( C 1 -8 -alkyl), -N (C 1-8 alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 -8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) - (C 1-8 alkyl), -NH-C (0) 0-C 1-8 alkyl, -N (C 1-8 alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH-C (0) -NH 2, -NH-C (0 ) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8 alkyl) -C (O) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8 alkyl) -C (0) -NHS0 2 -C 1 -8-alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (O) -N- (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 -8 alkyl, -SC 1-8-alkyl, -S (0) -C 1-8 alkyl, -S0 2 -C 1-8 alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 -2 NH 2, -S0 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) is selected from the group consisting of 2;

W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;W is a group selected from -CH = or -N =;

X는 -CH=CH-, -S- 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고; X is a group selected from -CH = CH-, -S- or -N = CH-;

Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;

Z는 -(CH2)n-, -O-CH2- 또는 -CH=CH-로부터 선택되는 결합 또는 기이고;Z is a bond or a group selected from - (CH 2 ) n -, -O-CH 2 - or -CH = CH-;

A는 수소, -OH, -OR, -SR, -0(CH2)n 아릴, -0(CH2)n 헤테로아릴, -OCOR, -OCO-아릴, -SCOR, -SCO-아릴, -NRR', -NRCOR', -NRCO-아릴, --NRCO-아릴-COOR, -NRCH2ArCOOR, -NHCH2(CR,R')OH, -NHCOCH2 헤테로아릴, -NHCOCH2(CR,R')CH2-COOR, -NHCOCH2(P)-아릴-COOR, -NHCOCH2NRR', -NRS02R', -NRS02-아릴, -NRCONRR', -NRCONR'-아릴, -NRCOCH2-아릴-COOR', -NRPO(OR')(OH)로부터 선택된 기이며;A is a hydrogen, -OH, -OR, -SR, -0 (CH 2) n aryl, -0 (CH 2) n heteroaryl, -OCOR, -OCO- aryl, -SCOR, -SCO- aryl, -NRR ', -NRCOR', -NRCO- aryl, aryl --NRCO- -COOR, -NRCH 2 ArCOOR, -NHCH 2 (CR, R ') OH, -NHCOCH 2 heteroaryl, -NHCOCH 2 (CR, R' ) CH 2 -COOR, -NHCOCH 2 (P ) - aryl -COOR, -NHCOCH 2 NRR ', -NRS0 2 R', -NRS0 2 - aryl, -NRCONRR ', -NRCONR'- aryl, -NRCOCH 2 - aryl - COOR ', -NRPO (OR') (OH);

B는 수소, -OR', -SR, -NRR' 및 -NRCOR'로부터 선택된 기이고; 또는 B is a group selected from hydrogen, -OR ', -SR, -NRR' and -NRCOR '; or

A 및 B는 합쳐져서, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는, A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur,

A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되며; A and B are taken together from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';

P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로부터 선택되고; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 -CH=CH- 부분(moiety)을 형성할 수 있고;P is -0-, -S-, -CH 2 - and is selected from -NR-; Or P together with the adjacent carbon atom may form a -CH = CH- moiety;

J는 아릴-Q, 헤테로아릴-Q 또는 -(CH2)nQ로부터 선택된 기이고, 이때 Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHSO2R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며;J is a group selected from aryl-Q, heteroaryl-Q or - (CH 2 ) n Q wherein Q is hydrogen, -CH 3 , -CF 3 , OR, -COOR, -CONRR ' COOR '; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHSO 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;

R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days Selected from the group consisting of

R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; R and R 'together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;

'n' 은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;'n' is an integer selected from 1, 2, or 3;

'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;'m' is an integer selected from 0 to 4;

단, P가 -CH2-이면, A 및 B는 모두 헤테로원자를 통하여 탄소에 연결된 기를 나타내고 또 B가 수소이면, A는 -NR-임.Provided that when P is -CH 2 -, A and B both represent a group connected to carbon through a heteroatom and, when B is hydrogen, A is -NR-.

본 발명의 바람직한 실시양태의 하나로서 고리 'a' 및 'b'가 융합된 헤테로-시클릭 방향족 고리계, 바람직하게는 치환되거나 또는 비치환된 퀴놀린, 티아졸 또는 퀸옥살린 고리를 포함하는 화학식(I)의 화합물이 제공된다. As a preferred embodiment of the present invention, a hetero-cyclic aromatic ring system fused with rings 'a' and 'b', preferably a substituted or unsubstituted quinoline, thiazole or quinoxaline ring, I) is provided.

본 발명의 다른 실시양태로서 고리 'c' 중의 치환 패턴이 본 명세서에 개시된 바와 같이 'Y'에 대하여 (1, 2); (1,3) 또는 (1, 4)이고, 또 바람직하게는 (1,3)인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.In another embodiment of the invention, the substitution pattern in ring 'c' is (1, 2) for 'Y' as disclosed herein; (I) which is (1,3) or (1,4) and is preferably (1,3).

본 발명의 다른 바람직한 실시양태로서, W가 -CH=인 화학식(I)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (I) wherein W is-CH =.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태로서 X가 -CH=CH-인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (I) wherein X is -CH = CH-.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태로서 Y가 -CH=CH-인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (I) wherein Y is-CH = CH-.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태로서 Y가 트랜스 구조를 갖는 -CH=CH-인 화학식(I)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (I) wherein Y is -CH = CH- having a trans structure.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태로서 Z가 결합을 나타내는 화학식(I)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (I) wherein Z represents a bond.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태로서 R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (I) wherein R < 1 > and R < 2 > are selected from hydrogen and halogen.

본 발명의 다른 실시양태로서 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다: In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (Ia): < EMI ID =

화학식(Ia)(Ia)

Figure pct00007
Figure pct00007

식 중에서, In the formula,

R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10 알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -O-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1 -8 알킬(티오알콕시), -C(O)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3 -8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1 -8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 - 8-alkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -OC 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1 -8-alkyl (alkoxy), -C (O) -C 1 -8 alkyl, -COOH, -C (0) NH 2 , -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 alkyl, -C 1 -8 haloalkyl, (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3 -8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 - 8 alkyl), -OC (0) -N ( C 1 -8 -alkyl) 2, -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C ( 0) - (C 1 -8-alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH -C (0) -NH 2, -NH -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 - 8-alkyl) -C (O) -NHS0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -SC 1 -8-alkyl, -S (0) -C 1 -8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 2 NH 2, -S0 is selected from the group consisting of 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) 2;

W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;W is a group selected from -CH = or -N =;

X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;

Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;

A는 수소, -OH, -OR, -SR, -0(CH2)n 아릴, -0(CH2)n 헤테로아릴, -OCOR, -OCO-아릴, -SCOR, -SCO-아릴, -NRR', -NRCOR', -NRCO-아릴, -NRCO-아릴-COOR, -NRCH2ArCOOR, -NHCH2(CR,R')OH, -NHCOCH2 헤테로아릴, -NHCOCH2(CR,R')CH2COOR, -NHCOCH2(P)-아릴-COOR, -NHCOCH2NRR', -NRS02R', -NRS02-아릴, -NRCONRR', -NRCONR'-아릴, -NRCOCH2-아릴-COOR', -NRPO(OR')(OH)로 부터 선택된 기이고; 단, A가 -OR 또는 -SR이면, P는 -0-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되고 또 A가 -NR-이면, P는 -0-, -S-, -NR- 또는 -CH2 로부터 선택되며; A is a hydrogen, -OH, -OR, -SR, -0 (CH 2) n aryl, -0 (CH 2) n heteroaryl, -OCOR, -OCO- aryl, -SCOR, -SCO- aryl, -NRR ', -NRCOR', -NRCO- aryl, aryl -NRCO- -COOR, -NRCH 2 ArCOOR, -NHCH 2 (CR, R ') OH, -NHCOCH 2 heteroaryl, -NHCOCH 2 (CR, R' ) CH 2 COOR, -NHCOCH 2 (P) - aryl -COOR, -NHCOCH 2 NRR ', -NRS0 2 R', -NRS0 2 - aryl, -NRCONRR ', -NRCONR'- aryl, -NRCOCH 2 - aryl -COOR' , -NRPO (OR ') (OH); Provided that when A is -OR or -SR, P is selected from -O-, -S- or -NR- and when A is -NR-, P is -O-, -S-, -NR- or - CH 2 ;

P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고;P is -0-, -S-, -CH 2 - or selected from the group consisting of and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety;

Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며; Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;

R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days ≪ / RTI > Or R and R ' may combine with the carbon atom to which they are attached to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;

'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;'m' is an integer selected from 0 to 4;

단, P가 -CH2-이면, A는 -NR-임.However, P is -CH 2 - when, A is -NR- Im.

다른 바람직한 실시양태로서 W가 -CH=인 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, compounds of formula (Ia) wherein W is -CH = are provided.

다른 바람직한 실시양태로서 X가 -CH=CH인 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, there is provided a compound of formula (Ia) wherein X is -CH = CH.

다른 바람직한 실시양태로서 Y가 -CH=CH-인 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, compounds of formula (Ia) wherein Y is -CH = CH- are provided.

다른 바람직한 실시양태로서 Y가 트랜스 구조를 갖는 -CH=CH-인 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, there is provided a compound of formula (Ia) wherein Y is -CH = CH- having a trans structure.

다른 바람직한 실시양태로서 Z가 결합을 나타내는 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, there is provided a compound of formula (Ia) wherein Z represents a bond.

다른 바람직한 실시양태로서 R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment, there is provided a compound of formula (Ia) wherein R < 1 > and R < 2 > are selected from hydrogen and halogen.

다른 바람직한 실시양태로서 A가 -OR 또는 -SR이고 또 P가 -O-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되는 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment there is provided a compound of formula (Ia) wherein A is -OR or -SR and P is selected from -O-, -S- or -NR-.

다른 바람직한 실시양태로서 A가 -NR-이고 또 P가 -0-, -S-, -NR- 또는 -CH2-로부터 선택되는 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다.A is -NR- and again P is -0-, -S-, -NR- or -CH 2 In another preferred embodiment - those compounds of formula (Ia) is selected from is provided.

다른 바람직한 실시양태로서 Q가 수소, OR, -COOR, -CONRR', -CONHS02R, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')OH, 또는 -OCH2C(RR')OH 로부터 선택된 기이고 또 R 및 R'는 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ia)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment Q is selected from the group consisting of hydrogen, OR, -COOR, -CONRR ', -CONHSO 2 R, -NHCO (CRR') - COOR, -C (RR ') OH, or -OCH 2 C And R and R ' are as defined above.

본 발명의 다른 실시양태로서 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다:In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

화학식(Ib)(Ib)

Figure pct00008
Figure pct00008

식 중에서, In the formula,

R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10 알킬, -C3-10 시클로알킬, -O-C1 -8 알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -0-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1 -8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3 -8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1 -8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 1, R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -OC 1 -8 alkyl , -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -0-C 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1 -8-alkyl (alkoxy), -C (0) -C 1 -8 alkyl, -COOH, -C (0) NH 2 , -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 alkyl, -C 1 -8 haloalkyl, (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3 -8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 - 8 alkyl), -OC (0) -N ( C 1 -8 -alkyl) 2, -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C ( 0) - (C 1 -8-alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH -C (0) -NH 2, -NH -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 - 8-alkyl) -C (O) -NHS0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -SC 1 -8-alkyl, -S (0) -C 1 -8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 2 NH 2, -S0 is selected from the group consisting of 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) 2;

W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;W is a group selected from -CH = or -N =;

X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;

Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;

A 및 B는 독립적으로 -OR', -SR', -NRR' 또는 -NRCOR'로부터 선택되거나; A and B are independently selected from -OR ', -SR', -NRR 'or -NRCOR';

또는 A 및 B는 합쳐져서 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Or A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur, or

A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고; A and B are taken together and are selected from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';

P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고 ;P is -0-, -S-, -CH 2 - or selected from the group consisting of and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety;

Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며;Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', -CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;

R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 및 R'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days Or R and R ' taken together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;

'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;'m' is an integer selected from 0 to 4;

단, P가 -CH2-이면, A 및 B는 모두 헤테로원자를 통하여 탄소에 결합된 기를 나타냄. Provided that when P is -CH 2 -, A and B all represent a group bonded to carbon through a heteroatom.

다른 바람직한 실시양태로서 W가 -CH=인 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment are provided compounds of formula (Ib) wherein W is-CH =.

다른 바람직한 실시양태로서 X가 -CH=CH-인 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, compounds of formula (Ib) wherein X is -CH = CH- are provided.

다른 바람직한 실시양태로서 Y가 -CH=CH-인 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, compounds of formula (Ib) wherein Y is -CH = CH- are provided.

다른 바람직한 실시양태로서 Y가 트랜스 구조를 갖는 -CH=CH-인 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, there is provided a compound of formula (Ib) wherein Y is -CH = CH- with a trans structure.

다른 바람직한 실시양태로서 Z가 결합을 나타내는 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, there is provided a compound of formula (Ib) wherein Z represents a bond.

다른 바람직한 실시양태로서 R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment are provided compounds of formula (Ib) wherein R < 1 > and R < 2 > are selected from hydrogen and halogen.

다른 바람직한 실시양태로서 A 및 B는 -OR'이고 또 R'은 수소, -C1 -6 알킬, -C3-6 시클로알킬, -C3 -6 알켄일 또는 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment A and B are -OR 'and also R' is hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3 -6 alkenyl or -C 3 -6 alkynyl consisting days Lt; RTI ID = 0.0 > (Ib) < / RTI >

다른 바람직한 실시양태로서 A 및 B는, 합쳐져서, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성하는 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment, A and B are taken together to provide a compound of formula (Ib) which forms a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur .

다른 바람직한 실시양태로서 A 및 B는 합쳐져서 C=N(OR) 기를 나타내고 또 R은 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C3 -6 알켄일 또는 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment A and B are combined to represent a C = N (OR) R is also hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 3 -6 alkenyl or -C 3 - 6 > is selected from the group consisting of:

다른 바람직한 실시양태로서 Q가 수소, OR, -COOR, -CONRR', -CH20-아릴-COOR, -C(RR')-COOR, -CH2NRR', 테트라졸, -C(RR')OH, 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이고 또 R 및 R'은 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment Q is hydrogen, OR, -COOR, -CONRR ', -CH 2 0- aryl -COOR, -C (RR') - COOR, -CH 2 NRR ', tetrazole, -C (RR' ) OH, or -OCH 2 C (RR ') OH, and R and R' are as defined above.

본 발명의 다른 실시양태로서 하기 화학식(Ic)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다:In another embodiment of the present invention there is provided a compound of formula (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

화학식(Ic)(Ic)

Figure pct00009
Figure pct00009

식 중에서, In the formula,

R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10-알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -O-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1-8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3-8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH2, -NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1-8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NHS02-C1-8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1-8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 - alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -OC 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1-8 alkyl, (thioalkoxy), -C (0) -C 1 -8 -alkyl, -COOH, -C (0) NH 2, -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 -alkyl, -C 1 -8 haloalkyl (halo alkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3-8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -OC (0) -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH 2, -NH ( C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1-8 alkyl) -S0 2 -C 1-8 alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1-8 alkyl) -C (0) - (C 1 - 8 alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1-8 alkyl, -NH-C (0) -NH 2, -NH-C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8 alkyl) -C (O) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0 ) -NHS0 2 -C 1-8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 -8 alkyl, -SC 1 - 8-alkyl, -S (0) -C 1-8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 2 NH 2, - S0 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) is selected from the group consisting of 2;

W는 -CH= 또는 -N= 로부터 선택된 기이며;W is a group selected from -CH = or -N =;

X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;

Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;

A 및 B는 독립적으로 수소, -OR', -SR, -NRR' 및 -NRCOR' 로부터 선택되고; 단, B가 수소이면, P는 -0-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되거나; 또는A and B are independently selected from hydrogen, -OR ', -SR, -NRR' and -NRCOR '; With the proviso that when B is hydrogen, P is selected from -O-, -S- or -NR-; or

A 및 B는 합쳐져서 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나;또는 A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur; or

A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되며;A and B are taken together from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';

P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고; 단, B가 수소이면, P는 -0-, -S-및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되고; P is -0-, -S-, -CH 2 - or selected from the group consisting of and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety; With the proviso that when B is hydrogen, P is selected from the group consisting of -O-, -S- and -NR-;

Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며; Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;

R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는, R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days ≪ RTI ID = 0.0 >

R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고; R and R 'together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;

'n' 은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고; 'n' is an integer selected from 1, 2, or 3;

'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수임.'m' is an integer selected from 0 to 4;

다른 바람직한 실시양태로서 W가 -CH=인 화학식(Ic)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment, compounds of formula (Ic) wherein W is -CH = are provided.

다른 바람직한 실시양태로서 X가 -CH=CH-인 화학식(Ic)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment are provided compounds of formula (Ic) wherein X is -CH = CH-.

다른 바람직한 실시양태로서 Y가 -CH=CH-인 화학식(Ic)의 화합물이 제공된다.In another preferred embodiment, compounds of formula (Ic) wherein Y is -CH = CH- are provided.

다른 바람직한 실시양태로서 Y가 트랜스 구조를 갖는 -CH=CH-인 화학식(Ic)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, there is provided a compound of formula (Ic) wherein Y is -CH = CH- having a trans structure.

다른 바람직한 실시양태로서 Z가 결합을 나타내는 화학식(Ic)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, there is provided a compound of formula (Ic) wherein Z represents a bond.

다른 바람직한 실시양태로서 R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화학식(Ic)의 화합물이 제공된다. In another preferred embodiment, compounds of formula (Ic) are provided wherein R < 1 > and R < 2 > are selected from hydrogen and halogen.

상기 내용에 더하여 및 전체 기재에서, 기재된 용어는 다르게 나타내지 않는 한 이하의 의미를 갖는다.In addition to and in addition to the foregoing, the terms described have the following meanings, unless otherwise indicated.

다음은 본 명세서에 사용된 용어의 정의이다. 본 명세서에서 어떤 기 또는 용어에 대해 제공된 최초의 정의는, 다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서 전반을 통하여 개별적으로 또는 다른 기의 일부로서의 기 또는 용어에 대해서도 적용된다. The following are definitions of terms used in this specification. The original definitions provided herein for some terms or terms apply, unless otherwise defined, to groups or terms individually or as part of another group throughout this document.

이전 및 이후에 기재된 일반적 용어는 바람직하게는 다르게 정의하지 않는 한 본 명세서의 내용 범위에서 다음 의미를 갖는다. The general terms described hereinbefore and hereinafter preferably have the following meanings within the scope of the present specification, unless otherwise defined.

용어 "알킬"은 1 내지 8개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄로서 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는 주쇄 내에 탄소 및 수소 원자만을 포함하는 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)이다. 용어 "C1 -8 알킬"은 1 내지 8개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 지칭한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 기재되거나 특허청구된 모든 알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. The term "alkyl" refers to a hydrocarbon chain radical containing only carbon and hydrogen atoms in the main chain which is attached to the remainder of the molecule by a single bond as a straight or branched chain having from 1 to 8 carbon atoms, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, n-pentyl, and 1,1-dimethylethyl (t-butyl). The term "C 1 -8-alkyl" refers to straight or branched alkyl chain having from one to eight carbon atoms. Unless otherwise defined, all alkyl groups described or claimed may be substituted or unsubstituted.

용어 "알켄일"은 3 내지 10개 탄소원자를 함유하고 또 1 위치가 아닌 곳에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 또 (E) 또는 (Z) 구조를 가질 수 있는 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일 기의 비제한적인 예는 2-프로펜일(알릴), 2-메틸-2-프로펜일, 및 (Z)-2-부텐일을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 기재되거나 특허청구된 모든 알켄일 기는 직쇄 또는 분지쇄, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon chain containing from 3 to 10 carbon atoms and having at least one carbon-carbon double bond at a non-1 position and having an (E) or (Z) structure. Non-limiting examples of alkenyl groups include 2-propenyl (allyl), 2-methyl-2-propenyl, and (Z) -2-butenyl. Unless defined to the contrary, all alkenyl groups described or claimed may be linear or branched, substituted or unsubstituted.

용어 "알킨일"은 1 위치가 아닌 곳에서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중을 갖고 또 3 내지 약 12개 탄소원자(3 내지 약 10개 탄소원자를 갖는 라디칼이 바람직함)를 갖는 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 알킨일 기의 비제한적인 예는 2-프로핀일 및 3-부틴일을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 알킨일 기는 직쇄 또는 분지쇄, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. The term "alkynyl" refers to a hydrocarbyl radical having at least one carbon-carbon triple bond and no more than one, and having from 3 to about 12 carbon atoms (radicals having from 3 to about 10 carbon atoms are preferred) Quot; Non-limiting examples of alkynyl groups include 2-propynyl and 3-butynyl. Unless defined to the contrary, all alkynyl groups described or claimed herein may be linear or branched, substituted or unsubstituted.

용어 "알콕시"는 산소 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 의미한다. 이러한 기의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 알콕시 기는 직쇄 또는 분지쇄, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. The term "alkoxy" means an alkyl group attached to the remainder of the molecule through an oxygen bond. Representative examples of those groups are -OCH 3 And -OC 2 H 5 . Unless defined to the contrary, all alkoxy groups described or claimed herein may be straight-chain or branched, substituted or unsubstituted.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.The term " halogen "or" halo " means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

유사하게, "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 또는 알콕시 기를 지칭한다. Similarly, "haloalkyl" or "haloalkoxy" refers to an alkyl or alkoxy group substituted by one or more halogen atoms.

용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12개 탄소원자를 갖는 비방향족 일환식(monocyclic) 또는 다환식(multicyclic) 고리 계를 의미한다. 일환식 고리는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 간단한 다환식 시클로알킬 기의 예는 퍼히드로나프틸, 퍼히드로인데닐 등을 포함하고; 브리지화된 다환식 기는 아다만틸 및 노르보르닐 등을 포함하며, 또 스피로다환식 기는 예컨대 스피로(4,4)논-2-일이다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 시클로알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.The term "cycloalkyl" means a non-aromatic monocyclic or multicyclic ring system having from 3 to about 12 carbon atoms. The monocyclic ring includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Examples of simple polycyclic cycloalkyl groups include perhydronaphthyl, perhydroindenyl, and the like; Bridged polycyclic groups include adamantyl and norbornyl, and the spirocyclic group is, for example, spiro (4,4) non-2-yl. Unless otherwise defined, all cycloalkyl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

용어 "시클로알킬알킬"은 알킬 기에 직접 부착된 3 내지 약 8개 탄소원자를 갖는 시클릭 고리 함유 라디칼을 의미한다. 상기 시클로알킬알킬 기는 알킬 기 중의 임의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어, 안정한 구조의 생성을 초래할 수 있다. 이러한 기의 비제한적인 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸 및 시클로펜틸에틸을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 시클로알킬알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.The term "cycloalkylalkyl" means a cyclic ring containing radical having from 3 to about 8 carbon atoms attached directly to an alkyl group. The cycloalkylalkyl group may be attached to the main structure at any carbon atom in the alkyl group, resulting in the formation of a stable structure. Non-limiting examples of such groups include cyclopropylmethyl, cyclobutylethyl and cyclopentylethyl. Unless otherwise defined, all cycloalkylalkyl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

용어 "시클로알켄일"은 1 위치가 아닌 곳에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 약 8개 탄소원자를 갖는 시클릭 고리 함유 라디칼을 지칭하며, 예컨대 시클로프로펜일, 시클로부텐일 및 시클로펜텐일을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 시클로알켄일 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.The term "cycloalkenyl" refers to a cyclic ring containing radical having from 3 to about 8 carbon atoms having at least one carbon-carbon double bond in the non-position, including, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, Includes pen tenn. Unless otherwise defined, all cycloalkenyl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단일 및 비페닐과 같은 일환식, 이환식 및 삼환식 방향족 계를 비롯한 6 내지 14개 탄소원자를 갖는 방향족 라디칼을 지칭한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.The term "aryl" refers to an aromatic radical having 6 to 14 carbon atoms, including monocyclic, bicyclic, and tricyclic aromatic systems such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl and biphenyl. Unless otherwise defined, all aryl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 직접 결합된 상기 정의한 바와 같은 아릴기를 지칭하며, 예컨대, -CH2C6H5 및 -C2H4C6H5이다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 아릴알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.The term "arylalkyl" refers to an aryl group, as defined above, that is bonded directly to an alkyl group, as defined above, e.g., -CH 2 C 6 H 5 and -C 2 H 4 C 6 H 5 . Unless otherwise defined, all arylalkyl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

특별히 다르게 정의하지 않는 한 용어 "헤테로아릴"은 N,O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(들)를 갖는 치환되거나 또는 비치환 5 내지 14원 방향족 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로아릴은 일환식, 이환식 또는 삼환식 고리 계일 수 있다. 상기 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조의 생성을 초래할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라조일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀸아졸리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀸옥살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 페나지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딘 및 프탈아지닐을 포함한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 헤테로아릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.Unless otherwise specifically defined, the term "heteroaryl" refers to a substituted or unsubstituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic ring radical having one or more heteroatom (s) independently selected from N, O or S. The heteroaryl may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system. The heteroaryl ring radical may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom, resulting in the formation of a stable structure. Examples of such heteroaryl ring radicals include but are not limited to oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, furyl, indolyl, isoindolyl, pyrrolyl, triazolyl, triazinyl, tetraoyl, thienyl, thiazolyl , Isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzopyranyl, carbazolyl, quinolyl Aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl, heterocyclyl, , Phenazinyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridine and phthalazinyl. Unless otherwise defined, all heteroaryl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬 기 중의 임의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있으며, 안정한 구조의 생성을 초래한다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 특허청구된 모든 헤테로아릴알킬 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.The term "heteroarylalkyl" refers to a heteroaryl ring radical bonded directly to an alkyl group. The heteroarylalkyl radical can be attached to the main structure at any carbon atom in the alkyl group, resulting in the formation of a stable structure. Unless otherwise defined, all heteroarylalkyl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 기 또는 부분의 구조적 골격에 부착된 하나 이상의 치환기를 갖는 기 또는 부위를 지칭하며, 비제한적으로 중수소, 히드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소(=0), 티오(=S), 알킬, 할로알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알켄일, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 고리, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭 고리, 구아니딘, 알킬구아니딘, -COORx, -C(0)Rx, -C(S)Rx, -C(0)NRxRy, -(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)S02Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(0)ORy, -NRxRy, -NRxC(0)Ry, -NrxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy, -S02NRxRy, -ORx, -ORxC(0)NRyRz, -ORxC(0)ORy, -OC(0)Rx, -OC(0)NRxRy, -RxNRyC(0)Rx, -RxORy, -RxC(0)ORy, -RxC(0)NRyRz, -RxC(0)Ry, -RxOC(0)Ry, -SRx, -SORx, -S02Rx, 및 -ON02와 같은 치환기를 포함하며, 상기 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로 알켄일, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬 고리, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리로부터 선택된다.Unless otherwise defined, the term "substituted" as used herein refers to a group or moiety having one or more substituents attached to the structural skeleton of the group or moiety, including but not limited to deuterium, hydroxy, (= O), thio (= S), alkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, amino, alkyl amino, dialkylamino, heteroaryl, heterocyclylalkyl ring, heteroarylalkyl, heterocyclic ring, guanidine, alkyl guanidine, -COOR x, -C (0) R x, -C (S) R x, - C (0) NR x R y , - (O) ONR x R y, -NR x CONR y R z, -N (R x) SOR y, -N (R x) S0 2 R y, - (= NN (R x) R y), -NR x C (0) OR y, -NR x R y, -NR x C (0) R y, -Nr x C (S) R y, -NR x C (S ) NR y R z, -SONR x R y, -S0 2 NR x R y, -OR x, -OR x C (0) NR y R z, -OR x C (0) OR y, -OC (0 R x , -OC (O) NR x R y , -R x NR y C (O) R x , -R x OR y , -R x C (0) OR y, -R x C (0) NR y R z, -R x C (0) R y, -R x OC (0) R y, -SR x, -SOR x , -S0 2 R x, and -ON0 includes substituents such as 2, wherein R x, R y and R z are independently hydrogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, Cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, heterocyclylalkyl, heteroarylalkyl, or substituted or unsubstituted heterocyclic ring.

상술한 바와 같이 용어 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릴"은 다르게 정의하지 않는 한, 탄소 원자와 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로원자로 이루어진 치환된 또는 비치환된 비방향족 3 내지 15원 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릭 고리 라디칼은 융합되거나, 브릿지화되거나 또는 스피로 고리 계를 포함할 수 있는 일환식, 이환식 또는 삼환식 고리계일 수 있고, 또 헤테로시클릭 고리 라디칼 중의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 경우에 따라 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 경우에 따라 4급화될 수 있다; 또한 정의에 의해 다르게 한정되지 않는 한, 상기 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로시클릴은 경우에 따라 하나 이상의 올레핀성 결합(들)을 함유할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 고리 라디칼의 예는, 비제한적으로, 아제피닐, 아제티디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥솔라닐, 디옥사포스폴라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퍼히드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭사이드 및 티아모르폴리닐 술폰을 포함한다. 상기 헤테로시클릭 고리 라디칼은 임의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조 생성을 초래할 수 있다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 또는 특허청구된 모든 헤테로시클릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. The term "heterocyclic ring" or "heterocyclyl ", as defined above, unless otherwise defined, includes a substituted or unsubstituted moiety consisting of carbon atoms and from 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, phosphorus, Aromatic < / RTI > 3- to 15-membered ring radical. The heterocyclic ring radical may be fused, bridged or a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system which may include a spiro ring system, and may contain a nitrogen, phosphorus, carbon, oxygen or sulfur atom in the heterocyclic ring radical May be oxidized to various oxidation states as the case may be. In addition, the nitrogen atom can optionally be quaternized; Also, unless otherwise defined by definition, the heterocyclic ring or heterocyclyl may optionally contain one or more olefinic bond (s). Examples of such heterocyclic ring radicals include, but are not limited to, azetidinyl, azetidinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, chromanyl, dioxolanyl, dioxaphosphoranyl, decahydroisoquinolyl, Indazolyl, indolinyl, isoindolinyl, isochromanyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, oxadiazolyl, 2- oxopiperazinyl, 2- Oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, perhydroazepinyl, piperazinyl, 4-piperidinyl, pyrrolidinyl, Thiazolidinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide and thiomorpholinyl sulfoxide, and the other is selected from the group consisting of pyridyl, pyridinyl, pyridinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, quinuclidinyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thiazolidinyl, Thiomorpholinyl sulfone. The heterocyclic ring radical may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom to result in stable structure formation. Unless otherwise defined, all heterocyclyl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬 기에 직접 결합된 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 상기 헤테로시클릴알킬 라디칼은 알킬 기 중의 임의 탄소원자에서 주요 구조에 부착되어 안정한 구조 생성을 초래할 수 있다. 상반되게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 기재되거나 또는 특허청구된 모든 헤테로시클릴기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. The term "heterocyclylalkyl" refers to a heterocyclic ring radical directly bonded to an alkyl group. The heterocyclylalkyl radical may be attached to the main structure at any carbon atom in the alkyl group, resulting in stable structure formation. Unless otherwise defined, all heterocyclyl groups described or claimed herein may be substituted or unsubstituted.

본 발명의 화합물은 분자 내에 아민 또는 염기성 작용이 존재할 때 산성 염을 형성할 수 있다. 천연 또는 합성 기원으로부터 유도된 산은 통상 카르복시산, 술폰산 작용을 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 산성 염은 염산, 황산, 붕산, 등과 같은 광산으로부터 제조되어, 염화물, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트 등으로 만든다.The compounds of the present invention can form acidic salts when an amine or basic action is present in the molecule. Acids derived from natural or synthetic origin may ordinarily contain carboxylic acid, sulfonic acid functionality. Alternatively, the acid salt is prepared from a mineral such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, and the like, and is made of a chloride, a sulfate, a nitrate, a phosphate, a borate or the like.

본 발명의 화합물은 분재 상에 카르복시산, 술폰산, 테트라졸릴 및 아실아미노술포네이트와 같은 산성 작용기가 존재할 때 염기성 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 필요한 염기는 천연 또는 합성 기원으로부터 유도될 수 있고 또 보통 에틸아민, 이소프로필아민, tert-부틸아민, 트리알킬아민, 메글루민 등과 같은 치환된 또는 비치환된 일급, 이급, 삼급 아민 작용기를 함유할 수 있다. 다르게는 염기성 염은 수산화나트륨, 수산화마그네슘 등과 같은 알칼리성 또는 알칼리 토금속 유도된 수산화물 또는 카보네이트로부터 제조될 수 있다. The compounds of the present invention can form basic salts when acidic functional groups such as carboxylic acid, sulfonic acid, tetrazolyl, and acylaminosulfonate are present on the bonsai. The base required for salt formation may be derived from natural or synthetic origin and may be a substituted or unsubstituted primary, secondary, tertiary amine such as ethylamine, isopropylamine, tert-butylamine, trialkylamine, Functional groups. Alternatively, basic salts may be prepared from alkaline or alkaline earth metal-derived hydroxides or carbonates such as sodium hydroxide, magnesium hydroxide, and the like.

산성 및 염기성 염 양쪽이 최종 생성물 및/또는 중간체의 정제 공정에서 이용될 수 있다. 상기 화합물이 이산(diacids)과 같은 하나 이상의 산 작용을 함유하면, 상기 염들은 전기적 중성을 적합하게 유지하기 위하여 하나 이상의 염기로부터 형성될 수 있다. Both acidic and basic salts may be used in the purification process of the final product and / or intermediates. When the compound contains one or more acidic functions such as diacids, the salts may be formed from one or more bases to suitably maintain electrical neutrality.

화학식(I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에 관련된 본 명세서에 개시된 일부 화합물은 하나 이상의 키럴 중심(chiral center)을 갖고 또 'R' 및 'S' 이성질체의 라세미 혼합물 또는 이들의 합성 기원 또는 조건에 따라서 그 중 어느 하나일 수 있다. 광학 이성질체는 필요에 따라서 분할(resolved)될 수 있다. 이 분할 공정은 일부 경우에서 중간체 단계 또는 최종 생성물 단계에서 가장 잘 실시될 수 있다. Some of the compounds disclosed herein related to compounds of formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) have one or more chiral centers and a racemic mixture of the R and S isomers Or may be any of them depending on the synthetic origin or conditions thereof. The optical isomer can be resolved as needed. This splitting process may be best performed in the intermediate stage or final product stage in some cases.

화학식(I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에 관련된 본 명세서에 개시된 화합물의 일부는 하나 이상의 '알켄'을 가지며 또 '시스' 또는 '트랜스' 입체배치 이성질체의 하나, 바람직하게는 '트랜스' 이성질체로 표시될 수 있다. '옥심'의 경우 'syn' 또는 'anti' 입체배치 또는 그의 혼합 구조를 가질 수 있다. Some of the compounds disclosed herein that relate to the compounds of formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) may have one or more 'alkenes' and one of the 'cis' Can be designated as 'trans' isomers. 'Oxime' may have a 'syn' or 'anti' configuration or a mixed structure thereof.

본 발명에서 제조된 신규 화합물은 단독으로 또는 COX-2 억제제, H1 길항물질, PDE IV 억제제와 같은 NSAID 또는 편두통, 두드러기, 알레르기 질환, 천식 또는 COPD와 같은 다양한 병리 상태에서 스테로이드와 조합되어 상기 목적을 위해 사용될 수 있다. 다르게는 이들 화합물은 기관지 확장제로서 또는 리폭시나제(lipoxinase) 억제제로서 사용될 수 있다.The novel compounds produced in the present invention may be used alone or in combination with steroids in various pathological conditions such as NSAIDs such as COX-2 inhibitors, H1 antagonists, PDE IV inhibitors or migraine, urticaria, allergic diseases, asthma or COPD, Lt; / RTI > Alternatively, these compounds may be used as bronchodilators or as lipoxinase inhibitors.

Figure pct00010
Figure pct00010

반응도식 1Reaction Scheme 1

일 실시양태에서, 일반적 합성 반응도식 1에서 화학식(Ia)의 일부 화합물이 중간체-알코올(5)로부터 수득되었다. 이러한 퀴놀린 유사체는 문헌 M. Labelle et. al., Bio. Org. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 463 or M. Labelle et. al., ibid, 1995, 5, 293에 기재되어 있다. 아세토니트릴 또는 클로로아세토니트릴 및 산 또는 루이스산 존재하의 리터(Ritter) 반응시, 중간체(5)는 아세트아미드(6a) 또는 클로로아세트아미드(6b)로 전환되고, 이것이 산성 가수분해 및 에스테르교환반응되어 아민(6c)을 생성한다. 리터 반응에 사용된 산은 황산과 같은 강산, 알킬 술폰산, 할로술폰산, 할로알킬 술폰산, 광산, 트리플루오로아세트산 또는 포름산 등과 같은 유기산으로부터 선택된다. TMS-트리플레이트, 스칸듐트리플레이트, 비스무트 트리플레이트 등과 같은 루이스산/산염이 또한 사용될 수 있다. 산의 조합도 사용될 수 있다. In one embodiment, some compounds of formula (Ia) in general synthetic reaction scheme 1 were obtained from intermediate-alcohol (5). Such quinoline analogs are described in M. Labelle et. al., Bio. Org. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 463 or M. Labelle et al. al., ibid, 1995, 5, 293. During the Ritter reaction in the presence of acetonitrile or chloroacetonitrile and an acid or Lewis acid, intermediate 5 is converted to acetamide 6a or chloroacetamide 6b which undergoes acidic hydrolysis and transesterification Amine 6c. Liter is selected from strong acids such as sulfuric acid, organic acids such as alkylsulfonic acid, halosulfonic acid, haloalkylsulfonic acid, mineral acid, trifluoroacetic acid or formic acid and the like. Lewis acid / acid salts such as TMS-triflate, scandium triflate, bismuth triflate and the like can also be used. Combinations of acids may also be used.

산 클로라이드/산 무수물/이소시아네이트/카바모일 클로라이드/티오카바모일 클로라이드/알킬 할라이드/에폭사이드/술포닐클로라이드 등과 같은 도 1에 예시된 바와 같은 다양한 친전자성 시약으로(6c)를 처리하면 표 1에 제시된 화학식(Ia.1 내지 Ia.86)으로 표시되는 아미드/아미드 산/카바메이트/우레아와 같은 일부 화합물을 생성할 것이다. 키럴아민 유도체는 알코올(5)의 키럴 버젼을 취하는 것에 의해 또는 타르타르산/키럴 술폰산/만델산 등과 같은 키럴 산을 사용하여 라세미 아민 혼합물(6c)을 분할하는 것에 의해 부분입체이성질체 염으로 제조된 다음 중화된다. 표 1의 일부 다른 유도체는 아민(6c)을 이무수물 또는 이-할라이드와 함께 처리되는 것에 의해 합성되어 헤테로-시클릭 유도체를 얻는다.Treatment of (6c) with various electrophilic reagents as illustrated in Figure 1, such as acid chloride / acid anhydride / isocyanate / carbamoyl chloride / thiocarbamoyl chloride / alkyl halide / epoxide / sulfonyl chloride, Amide acid / carbamate / urea represented by the proposed formulas (Ia.1 to Ia.86). The chiral amine derivative is prepared as a diastereomeric salt by separating the racemic amine mixture (6c) by taking the chiral version of alcohol (5) or using chiral acid such as tartaric acid / chiral sulphonic acid / mandelic acid and the like It is neutralized. Some other derivatives of Table 1 are synthesized by treating the amine (6c) with dianhydrides or e-halides to give the heteroc-cyclic derivatives.

Figure pct00011
Figure pct00011

도 11

페놀/페녹사이드/티오페놀/티오페녹사이드/아민/아미노산 유도체와 같은 선택된 친핵체를 사용한 클로로아세트아미드(6b)에 대한 도 2에 도시된 바와 같은 친핵성 치환 반응은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 직접적으로 또는 이후의 가수분해 단계 이후에 일부 유도체를 초래하였다.The nucleophilic substitution reactions shown in Figure 2 for chloroacetamide (6b) using selected nucleophiles such as phenol / phenoxide / thiophenol / thiophenoxide / amine / amino acid derivatives are shown in Table 1 below Directly or after some subsequent hydrolysis step.

Figure pct00012
Figure pct00012

도 22

상기 반응도식 1에 도시된 바와 같이, 알릴-알코올(3)을 헤크(Heck) 커플링 조건하에서 도 3에 나타낸 바와 같은 다양한 할로-아렌과 처리하는 것에 의해 다수의 케토-화합물(4)을 제조하여 작업에 사용하였다. 위티히(Wittig) 반응이 이용되어 알데히드(2a)를 얻을 수 있다. As shown in the above reaction scheme 1, a plurality of keto-compounds (4) were prepared by treating allyl-alcohol (3) with various halo-areenes as shown in Fig. 3 under Heck coupling conditions . The Wittig reaction can be used to obtain aldehyde (2a).

Figure pct00013
Figure pct00013

도33

상기 반응에서 필요한 알릴알코올(3)은 표준 그리냐드 반응 조건하에서 비닐마그네슘 시약을 사용하여 알데히드(2a/2b)로부터 얻었다. (2a)와 같은 알데히드는 (Ia)로 표시되는 퀴놀린/퀸옥살린/벤즈(c)티아졸로부터 유도된 2-메틸 치환된 발색단을 아세트산 무수물/프로피온산 무수물과 같은 유기 무수물 존재하에서 헥산, 헵탄, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 승온에서 아릴디알데히드(Ib)과 축합시키는 것에 의해 용이하게 합성될 수 있다. The allyl alcohol (3) required in this reaction was obtained from the aldehyde (2a / 2b) using vinyl magnesium reagent under standard Grignard reaction conditions. Aldehydes such as 2a can be prepared by reacting a 2-methyl substituted chromophore derived from the quinoline / quinoxaline / benz (c) thiazole of formula (Ia) with hexane, heptane, toluene , Xylene, and the like, with or without the use of an aryldialdehyde (Ib) at elevated temperatures.

이 공정의 다른 방법 Other methods of this process

본 발명의 화합물의 합성에 사용될 수 있는 할로아렌은 시판 공급원으로부터 직접적으로 얻을 수 있거나 또는 당해 분야에 공지된 다단계 합성법에 의해 제조될 수 있다. Haloarenes that can be used in the synthesis of compounds of the present invention can be obtained directly from commercial sources or can be prepared by a multistage synthesis method known in the art.

Figure pct00014
Figure pct00014

다른 실시양태로서(반응도식 2), 치환된 또는 비치환된 퀸알딘/벤즈[c]티아졸/퀸옥살린(M. Labelle et. al., Bio. Org. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 463 또는 M. Labelle et. al., ibid, 1995, 5, 293)으로부터 유도된 (2a/b)와 같은 알데히드는 트리알킬술포옥소늄 염/트리알킬술포늄 염에 의해 처리되어 코리-차이코프스키(Corey-Chaykovsky) 조건(E.J Corey et. al., J, Am. Chem. Soc., 87, 1353, 1965 and E.J. Corey et. al, Org. syntk, 49, 78, 1969)하에서 에폭사이드(7)를 형성하였다. In another embodiment (Scheme 2), substituted or unsubstituted quinidine / benz [c] thiazole / quinoxaline (M. Labelle et al., Bio. Org. Med. Chem. Lett., 1994, Aldehydes such as (2a / b) derived from the trialkylsulfoxonium salts / trialkylsulfonium salts derived from the alcohols of the formula (2a / b) derived from Aldrich et al., 4, 463 or M. Labelle et al., Ibid, 1995, Under the conditions of the Corey-Chaykovsky condition (EJ Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 1353, 1965 and EJ Corey et al., Org. 7).

아키럴(Achiral)/키럴 에폭사이드(7)는 페놀/티오페놀(도 2)로부터 유도된 친핵체에 의해 염기성 조건에서와 같이 개환되어(8)과 같은 알코올을 생성하며, 이는 다시 스타우딩거(Staudinger) 반응 조건하에서 할로겐화-아지드화-환원과 같은 몇 단계로(9c)와 같은 아민으로 전환된다. 다르게는 알코올의 일부는 이전에 기재된 바와 같이 리터 조건하에서 아실아미드로 전환되었다. 아키럴/키럴 에폭사이드(7)는 약산성/루이스산 조건하, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 펜에틸 알코올, 알릴알코올, 프로파르길 알코올, 시클로헥산올, 시클로프로필 메탄올 등(도 4)과 같은 다양한 알코올 존재하에서 개환되어(10)과 같은 베타 알콕시-알코올을 생성하며, 이는 다양한 페놀/티오페놀(도 2로부터 선택됨)에 의한 미쓰노부(Mitsunobu)(Mitsunobu, Synthesis 1981, 1 and S.D. Lepore and Y. He, J. Org. Chem., 68, 8261 , 2003) 반응시 (11)과 같은 화합물을 생성하였다. 염기성 가수분해시 화학식(Ia)로 표시되는 몇 개의 화합물을 관심있는 라세미/키럴 유도체로 초래하였다. The achiral / chiral epoxide 7 is opened, as in basic conditions, by a nucleophile derived from phenol / thiophenol (FIG. 2) to produce an alcohol such as (8) (9c) in several steps, such as halogenation-azidation-reduction under the Staudinger reaction conditions. Alternatively, some of the alcohols were converted to the acylamides under liters conditions as previously described. The acylal / chiral epoxide 7 is prepared by reacting various alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, phenethyl alcohol, allyl alcohol, propargyl alcohol, cyclohexanol, cyclopropylmethanol, etc. (Mitsunobu, Synthesis 1981, 1 and SD Lepore and Y. He (1999)) by various phenol / thiophenols (selected from FIG. 2) , J. Org. Chem., 68, 8261, 2003). During basic hydrolysis, several compounds represented by formula (Ia) resulted in racemic / chiral derivatives of interest.

Figure pct00015
Figure pct00015

도 44

본 발명은 이하의 표에 언급된 예에 한정되지 않지만, 퀸알딘, 7-클로로퀸알딘, 7-플루오로퀸알딘, 6-플루오로퀸알딘, 7-메톡시-퀸알딘, 6,7-디클로로퀸알딘, 7,8-디클로로퀸알딘, 7-클로로-6-플루오로퀸알딘, 6,7-디플루오로퀸알딘, 2-메틸 벤조[c]티아졸, 6-클로로-2-메틸 벤조[c]티아졸, 2-메틸-퀸옥살린 및 7-클로로-2-메틸퀸옥살린 등과 같은 몇 개의 치환된 퀸알딘, 티아졸 및 퀸옥살린 발색단을 포함한다. The present invention is not limited to the examples mentioned in the following Tables, but it should be understood that the present invention is not limited to the examples mentioned in the following Tables, Chloro-6-fluoroquinoline, 6,7-difluoroquinoline, 2-methylbenzo [c] thiazole, 6-chloro-2-methylbenzo thiazole, and quinoxaline chromophores such as [c] thiazole, 2-methyl-quinoxaline and 7-chloro-2-methyl quinoxaline and the like.

옥심(12) 및 옥심-에테르(13)는 또한 통상의 반응 조건하에서 케토 화합물(4)로부터 제조하였다. 다른 실시양태로서, (4) 또는 (8a)와 같은 케토 화합물은 광산, 파라-톨루엔 술폰산(PTSA), 캄포르 술폰산(CSA)과 같은 촉매 산, amberlyst-H+와 같은 고형 산 촉매, 기타 수지 산 또는 점토 존재하에서 알코올/글리콜/티오글리콜 중의 트리알킬 오르토-포르메이트와 처리되어 반응도식 3(식중, U 및 V는 -0-, -S- 또는 -NR-과 같은 헤테로 원자를 나타냄)에 도시된 바와 같은 개환 또는 시클릭 케탈(14, 15)을 생성하였다. 또한 에스테르 부분을 함유하는 케탈은 통상의 염기성 조건하에서 가수분해되어 화학식(Ib)로 표시되는 산 또는 그의 유도체를 생성하였다(표 2 참조). 상기 산의 프로드럭(prodrug)의 일부도 합성되어 소망하는 활성에 대해 시험하였다. Oxime (12) and oxime-ether (13) were also prepared from keto compound (4) under the usual reaction conditions. In another embodiment, the keto compounds, such as (4) or (8a), can be prepared from a mineral acid, a catalytic acid such as para-toluenesulfonic acid (PTSA), camphorsulfonic acid (CSA), a solid acid catalyst such as amberlyst- Or trialkyl ortho-formate in an alcohol / glycol / thioglycol in the presence of a clay to give a compound of formula (I), wherein U and V represent a heteroatom such as -O-, -S- or -NR- To yield a ring opening or cyclic ketal (14,15) as shown. The ketals containing the ester moiety were also hydrolyzed under conventional basic conditions to yield the acid or derivative thereof of formula (Ib) (see Table 2). A portion of the prodrug of the acid was also synthesized and tested for the desired activity.

Figure pct00016
Figure pct00016

반응도식-3Reaction Scheme -3

반응도식 4에서와 같은 연장반응에서, 에테르-알코올(10)은 염기성 조건하에서 지방족 브로모-에스테르에 의해 처리되어 (16)을 얻고, 이는 다시 에스테르 가수분해처리되어 화학식(Ic)로 표시된 화합물의 일부를 생성하였다(표 2에 수록됨).  In an elongation reaction such as in Scheme 4, the ether-alcohol 10 is treated with an aliphatic bromo-ester under basic conditions to give (16), which is again subjected to ester hydrolysis to give a compound of formula (Table 2). ≪ tb > < TABLE >

Figure pct00017
Figure pct00017

반응도식-4Reaction Scheme -4

알데히드(2a/2b)는 몇 단계로 케토-할라이드(17)로 전환된 다음 다양한 지방족 티올-에스테르에 의해 처리되며 또 수득된 구조(18)는 케탈화(ketalization)되어 케탈-에스테르(19)를 생성하였다. 통상의 염기성 조건하에서 에스테르(19)의 가수분해는 화학식(Ic)에 기재된 목적하는 지방족 화합물의 일부를 초래하였다. 유사하게 화학식(Ib)의 케탈 유도체의 일부는 (3a)로 산화한 다음 도 3에 기재된 바와 같이 할로-아렌을 사용한 커플링에 의해 알릴-알코올(3)로부터 얻어진 찰콘(4a)으로부터 유도된다. The aldehyde 2a / 2b is converted in several steps to the keto-halide 17 and then treated with various aliphatic thiol-esters and the resulting structure 18 is ketalized to form the ket-ester 19 Respectively. Hydrolysis of ester (19) under normal basic conditions resulted in some of the desired aliphatic compounds described in formula (Ic). Similarly, a portion of the ketal derivative of formula (Ib) is derived from chalcone (4a) obtained from allyl-alcohol (3) by oxidation with (3a) followed by coupling with halo-arene as described in FIG.

본 발명의 화합물은 다음의 비제한적 예로 예시될 수 있다: The compounds of the present invention can be illustrated by the following non-limiting examples:

표 1: 화학식(Ia)의 화합물Table 1: Compounds of formula (Ia)

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표 2: 화학식(Ib) 및 (Ic)의 화합물Table 2: Compounds of formula (Ib) and (Ic)

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대표적인 합성 방법 및 반응 조건이 기재되어 있다. Representative synthetic methods and reaction conditions are described.

반응도식 5에 도시된 바와 같은 일 실시양태에서, 에스테르-알코올 중간체(21)는 공지된 케토 중간체(20)로부터 합성된 다음 (21)은 아세토니트릴 및 빙초산 존재하에서 황산으로 처리되어 리터 반응을 포함하는 아미드(22)를 생성한다. 뒤이어 (22)의 산성 가수분해에 의해 중간체 아미노산(23)을 생성하였다. 아미노산(23)의 통상적인 에스테르화는 에스테르 중간체(24)를 생성하며, 이는 일반적 아미드 방법 A, B 또는 C에 개시된 바와 같은 중성 또는 염기성 조건에서 산 클로라이드/산 무수물/이소시아네이트/카바모일클로라이드/티오카바모일 클로라이드/알킬 할라이드/에폭사이드/술포닐클로라이드 등(도 1)과 같은 다양한 친핵체와 처리시 다양한 에스테르-아미드를 초래하였고, 이의 가수분해는 표 1에 나타낸 바와 같은 일부 유도체를 생성하였다. 예를 들어 (23)은 숙신산 무수물 및 프탈산 무수물과 같은 일부 고리상 무수물과 직접 반응하여 (Ia.04) 및 (Ia.07)과 같은 이산 유도체를 생성한다(표 1 참조). 일부 경우에서 아미노산 중간체(23)는 카프로산 및 염화 피발로일로부터 유도된 혼합된 무수물과 직접 반응하여 (Ia.09)와 같은 유도체를 생성한다. In one embodiment, as shown in Scheme 5, the ester-alcohol intermediate 21 is synthesized from a known keto intermediate 20 and then treated with sulfuric acid in the presence of acetonitrile and glacial acetic acid to provide a L- To form an amide (22). Followed by acidic hydrolysis of (22) to give intermediate amino acid (23). Conventional esterification of the amino acid 23 yields an ester intermediate 24 which can be reacted with an acid chloride / acid anhydride / isocyanate / carbamoyl chloride / thioxanthine derivative under neutral or basic conditions as described in the general amide method A, The treatment with various nucleophiles such as carbamoyl chloride / alkyl halide / epoxide / sulfonyl chloride (FIG. 1) resulted in various ester-amides, and hydrolysis thereof produced some derivatives as shown in Table 1. For example, (23) reacts directly with some cyclic anhydrides such as succinic anhydride and phthalic anhydride to produce discrete derivatives such as (Ia.04) and (Ia.07) (see Table 1). In some cases, the amino acid intermediate (23) reacts directly with a mixed anhydride derived from caproic acid and pivaloyl chloride to produce derivatives such as (Ia.09).

유사하게, 공지된 디올 중간체(25)는 염화 메탄술포닐과 처리되어 모노-메실화된 생성물(26)을 생성하며, 이것을 나트륨 아지드와 처리하여 아지도 알코올(27)을 생성하였다. 트리페닐포스핀(TPP)-물-디옥산 하에서 아지도 기를 환원시켜 아미노 알코올(28)을 수득하였다. 이 아민-올(28)을 상술한 바와 같은 상이한 친핵체(도 1)와 더 반응시켜 표 1에 기재된 일부 화합물을 생성하였다. 예를 들어 (28)을 4,6-디클로로 프탈산 무수물과 처리하여 (Ia.58)을 생성하였다. (28)이 염화 클로로아세틸과 처리되면 (28a)를 생성하며, 이는 티오글리콜산과 처리되어 친핵성 치환 생성물(Ia.64)을 생성하였다. 유사한 방식으로 클로로알킬-아미드 에스테르(22a)를 친핵체로서 모르폴린과 처리하고 알칼리성 가수분해처리하여 실험 부분에 개시된 바와 같은(Ia.16)을 생성하였다. Similarly, the known diol intermediate 25 was treated with methanesulfonyl chloride to produce the mono-mesylated product 26, which was treated with sodium azide to produce the azido alcohol 27. Reduction of the azido group under triphenylphosphine (TPP) -water-dioxane gave the amino alcohol (28). This amine-ol (28) was further reacted with different nucleophiles as described above (Figure 1) to produce some of the compounds listed in Table 1. For example, (28) was treated with 4,6-dichlorophthalic anhydride to give (Ia.58). (28) was treated with chloroacetyl chloride to give (28a), which was treated with thioglycolic acid to give the nucleophilic substitution product (Ia.64). In a similar manner the chloroalkyl-amide ester (22a) was treated with morpholine as the nucleophile and subjected to an alkaline hydrolysis treatment to give (Ia.16) as described in the experimental part.

하나의 전략으로서, 여기서 필요한 에폭사이드(30)는 공지된 알데히드(29)(JOC, 1989, 54, 3718-3721)를 코리-차이코프스키 반응을 이용하여 단일 단계로 처리하는 것에 제조할 수 있다. (30)을 반응도식 6에 도시된 바와 같은 메틸 살리실레이트로부터 제조된 페놀(31)과 처리하여 옥사-디올(32)을 초래하며, 이것은 다시 반응도식에 따라(아지드 매개) 처리되어 아미노-알코올(35)을 수득한다. 이 아미노-알코올(35)은 메실레이트(33)를 HMTA와 같은 아민 공급원과 처리하는 것에 의해 직접 얻을 수 있다. 상기 중간체(35)는 (Ia.109)와 같은 화학식(Ia)에 관련된 일부 화합물 합성을 위해 이용되었다(표 1 참조). As one strategy, the epoxide 30 required here can be prepared by treating the known aldehyde 29 (JOC, 1989, 54, 3718-3721) in a single step using the Cori-Tchaikovsky reaction. (30) is treated with phenol (31) prepared from methyl salicylate as shown in Scheme 6 to yield oxa-diol (32), which is again treated with (azide-mediated) -Alcohol (35) is obtained. This amino-alcohol 35 can be obtained directly by treating the mesylate 33 with an amine source such as HMTA. The intermediate (35) was used for the synthesis of some compounds related to formula (Ia) such as (Ia.109) (see Table 1).

Figure pct00061
Figure pct00061

반응도식 5
Reaction Scheme 5

Figure pct00062
Figure pct00062

반응도식 6 Reaction Scheme 6

(Ia.38) 및 (Ia.75)와 같은 일부 아미드 유도체는 하기 요약된 반응도식 7에 따라서 합성하였다. Some amide derivatives such as (Ia.38) and (Ia.75) were synthesized according to Reaction Scheme 7 summarized below.

Figure pct00063
Figure pct00063

반응도식 7 Reaction Scheme 7

상기 아미노산(23)이 tert-부톡시 카르보닐(boc) 관능으로 보호되면, 통상의 조건하에서 아미드화되어 (37)을 생성한 다음 염기성 조건하에서 알킬화하여 (39)를 생성한다. (37) 및 (39)의 탈보호 후, 생성한 아민-아미드(38, 40)는 프탈산 무수물과 같은 고리상 무수물과 처리되어 관심을 두고 있는 화합물을 생성하였다. 이어 (Ia.38)의 에스테르교환반응으로 (Ia.48)을 생성하거나 또는 (38)은 직접 (Ia.48)로 전환될 수 있다. When the amino acid 23 is protected with tert-butoxycarbonyl (boc) functionally, it is amidated under ordinary conditions to give (37), followed by alkylation under basic conditions to give (39). After deprotection of (37) and (39), the resulting amine-amides (38, 40) were treated with cyclic anhydrides such as phthalic anhydride to give compounds of interest. (Ia.48) by transesterification of (Ia.38) or (38) can be converted directly into (Ia.48).

본 발명의 다른 작업으로, (21)과 클로로아세토니트릴의 리터 반응(반응도식 5 참조)으로부터 얻은 상기 에스테르-아미드(22a)는 모르폴린과 같은 친핵체와 처리되어 모르폴리노-에스테르를 생성하며, 이는 가수분해시 (Ia.16)과 같은 유도체를 생성한다. In another operation of the present invention, the ester-amide (22a) obtained from the reaction of (21) with chloroacetonitrile (see reaction scheme 5) is treated with a nucleophile such as morpholine to produce morpholino- This produces derivatives such as (Ia.16) upon hydrolysis.

키럴 유도체를 얻기 위하여, 상기 라세미 아미노 에스테르(24/24a)는 적절한 용매 중 및 적절한 온도에서 타르타르산/캄포르 술폰산/만델산 또는 기타 키럴 분할제와 같은 키럴산을 포함하는 하나 이상의 결정화에 의해 분별 결정화에 의해 분할되어 부분입체이성질체 염으로 된다. To obtain a chiral derivative, the racemic amino ester (24 / 24a) is fractionated by one or more crystallization in suitable solvents and at suitable temperatures, including chiral acid, such as tartaric acid / camphorsulfonic acid / mandelic acid or other chiral resolving agents Which is then separated by crystallization into a diastereomeric salt.

반응도식 8에 도시된 다른 실시양태에서, 상기 공지된 케토 에스테르(20)는 공비/환류 조건하에서 에탄올 중의 에틸렌 글리콜/에틸 오르토 포르메이트와 산성 처리되어 고리상/비고리상 케탈(41 또는 42)을 얻으며, 이어 염기성 가수분해처리에 의해 (Ib.04)/(Ib.96)와 같은 화학식(Ib)로 표시되는 특정 화합물을 생성하였다. 본 발명의 연장반응에서 반응도식 8에서 생성된 산은 앞서 기재된 방법에 따라서 선택하는 아미드/에스테르로 전환되었다. 상기 케토 중간체(20)는 히드록실아민에 의해 처리되어 옥심(43)을 얻으며, 이는 o-알킬화 및 동시적 가수분해에 의해 (Ib.145)와 같은 옥심-산을 생성하였다. In another embodiment shown in Scheme 8, the known keto ester (20) is acid treated with ethylene glycol / ethyl orthoformate in ethanol under azeotropic / reflux conditions to give the ring / non-glyceryl ketal (41 or 42) , Followed by basic hydrolysis to give the specific compounds of formula (Ib), such as (Ib.04) / (Ib.96). In the extension reaction of the present invention, the acid generated in Scheme 8 was converted to the amide / ester to be selected according to the method described above. The keto intermediate 20 was treated with hydroxylamine to give the oxime 43 which produced oxime-acids such as (Ib.145) by o-alkylation and simultaneous hydrolysis.

본 발명에서 케탈 및 케톡심-에테르는 LTD4 결합 에세이에 대해 시험되었고 또 특히 중요한 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명은 제한되지 않고 히드라존과 같은 유도체에도 연장될 수 있다. In the present invention, ketals and ketoxime-ethers have been tested for LTD4 binding essays and have been found to be particularly important. In addition, the present invention is not limited and can extend to derivatives such as hydrazones.

Figure pct00064
Figure pct00064

반응도식 8Reaction Scheme 8

이전에 기재된 에폭사이드(30)는 반응도식 9에 요약된 바와 같이 시클로프로필 메탄올과 같은 다양한 알코올 존재하에서 빙초산/BF3-에테레이트에서 처리되어 라세미 에테르성 알코올(44)을 얻으며, 이는 미쓰노부 조건하에서 메틸 살리실레이트와 처리시 에스테르(45)를 생성하였다. (45)를 가수분해여 유도체(Ia.96)를 얻었다. The previously described epoxide 30 is treated with glacial acetic acid / BF3-etherate in the presence of various alcohols such as cyclopropylmethanol as outlined in Scheme 9 to give the racemic ether alcohol 44, Yields ester (45) upon treatment with methyl salicylate. (Ia.96) was obtained by hydrolysis of compound (45).

염기성 조건하에서 에폭사이드(30)을 티오살리실레이트에 의해 개환시키고 또 상기 알코올(46)을 더 산화(스웨른)시켜 중간체(47)을 얻으며, 이것은 (Ib.41)과 같은 일부 유도체의 제조에 사용되었다. 유사한 방식으로 지방족 티오에스테르는 에폭사이드(30)를 개환시켜 상응하는 지방족 유도체(화학식(Ic))를 생성할 것이다. The epoxide 30 is opened by thiosalicylate under basic conditions and the alcohol 46 is further oxidized (Swern) to give intermediate 47, which is prepared by the preparation of some derivatives such as (Ib.41) . In a similar manner, the aliphatic thioester will ring the epoxide 30 to produce the corresponding aliphatic derivative (Formula (Ic)).

Figure pct00065
Figure pct00065

반응도식 9Reaction Scheme 9

(Ib.36)과 같은 케탈-아미드는 반응도식 10에 따라 합성하였다. 따라서, 히드록시산(48)은 온화한 조건하에서 락톤화되어 락톤(49)을 생성하였다. 상기 락톤을 피롤리딘과 같은 다양한 아민에 의해 처리하여 중간체 알코올-아미드(50)를 생성하였다. 스웨른 조건하에서 (50)을 산화시킨 다음 앞서 기재한 표준 조건하에서 케탈화하여 (Ib.36)을 생성하였다. (Ib.36) were synthesized according to Scheme 10. Thus, the hydroxy acid 48 was lactonized under mild conditions to give lactone 49. The lactone was treated with various amines such as pyrrolidine to afford the intermediate alcohol-amide (50). (50) was oxidized under Sueen conditions and then ketalized (Ib.36) under standard conditions as previously described.

Figure pct00066
Figure pct00066

반응도식 10 Reaction Scheme 10

Figure pct00067
Figure pct00067

반응도식 11Reaction Scheme 11

본 발명에 존재하는 키럴 유도체는 반응도식 11에서 기재된 바와 같이 필요한 키럴 알코올의 키럴 분할 공정 또는 비대칭 합성을 포함하는 이하의 방법에 따라서 합성할 수 있다. 경로 A에서 알코올(52)의 대표적인 산화반응으로 (53)과 같은 치환된 만델산을 에난티오머의 라세미 혼합물로서 생성하며, 이것은 키럴 분할에 의해 하나 또는 몇 회의 결정화 공정으로 (+) 및(-) 이성질체의 분리를 할 수 있다. 상기 산의 환원으로 키럴 알코올(54)을 다시 생성하며, 이것은 미쓰노부 반응 및 가수분해에 의해 (Ia.166)과 같은 화합물을 키럴 유도체로서 생성한다. 경로 B에서, 알데히드(29)(JOC, 1989, 54,3718-3721)는 스웨른 조건하에서 메틸 케톤(57)으로 전환되었고, 이어 NBS에 의해 브롬화되어 케토-브로마이드(58)를 생성하였다. (+) DIP 클로라이드/CBS 촉매하에서 상기 케토-브로모 화합물(58)을 키럴 환원한 다음 염기 처리하여 키럴 에폭사이드(59)를 생성하였다. 에탄올(59) 중 산성/루이스 산성 조건하에서 에폭사이드의 상술한 개환반응을 실시하여 역구조를 갖는 키럴 알코올(56)을 생성하였다. 본 명세서에 도시된 바와 같은 중간체 단계에서 또는 경우에 따라 최종 화합물로 분할을 실시할 수 있다. 다르게는 최종 유도체의 다수는 라세미 에폭사이드로부터 산의 라세미 혼합물로서 제조될 수 있고 또 상기 이성질체의 분리는 키럴 칼럼 크로마토그래피에 의해 최종 생성물 상에서 실시될 수 있다. The chiral derivatives present in the present invention can be synthesized according to the following method, including chiral resolution of the required chiral alcohol or asymmetric synthesis as described in Scheme 11. A representative oxidation reaction of alcohol (52) in path A produces substituted mandelic acid, such as (53), as a racemic mixture of enantiomers, which is separated by chiral resolution into (+) and -) < / RTI > isomers. Reduction of the acid again produces a chiral alcohol 54 which produces a compound such as (Ia.166) as a chiral derivative by Mitsunobu reaction and hydrolysis. In Route B, aldehyde 29 (JOC, 1989, 54, 3718-3721) was converted to methyl ketone 57 under Suehn conditions and then brominated by NBS to yield keto-bromide 58. The keto-bromo compound (58) was subjected to a chiral reduction with a (+) DIP chloride / CBS catalyst followed by a base treatment to give a chiral epoxide (59). The above ring-opening reaction of the epoxide under acidic / Lewis acidic conditions in ethanol (59) was carried out to produce a chiral alcohol (56) having an inverted structure. Splitting into the final compound can be carried out in an intermediate step as shown herein or, as the case may be. Alternatively, many of the final derivatives may be prepared as racemic mixtures of acids from racemic epoxides and separation of the isomers may be carried out on the final product by chiral column chromatography.

반응도식 12에 기재된 바와 같은 다른 실시양태로서, 본 발명의 연장된 화합물(화학식-I)(식중, -Z-이 -C=C-(시스 또는 트랜스 및 바람직하게는 트랜스) 또는 -0-CH2-기로 표시되는 라디칼임)이 합성될 수 있다. In another embodiment, as depicted in Scheme 12, an extended compound of the invention (Formula I) wherein -Z- is -C = C- (cis or trans and preferably trans) or -O-CH Is a radical represented by a 2- group) can be synthesized.

Figure pct00068
Figure pct00068

반응도식 12Reaction Scheme 12

따라서, 공지된 알데히드(29)는 알칼리성 조건하에서 아세톤과 처리되며, 또 상기 축합 생성물은 NBS에 의해 브롬화되고 수소화붕소 나트륨에 의해 환원되고 또 알칼리에 의해 연속적으로 처리되어 에폭사이드 중간체(60)를 수득하였다. 루이스 산 조건(BF3-에테레이트)하에서 에폭사이드를 시클로프로필 메탄올과 같은 알코올을 사용한 통상의 개환반응은 에테르-알코올(61)을 초래하였다. 알코올을 상기 개지한 미쓰노부 반응하에서 다양한 치환된 페놀과 처리한 다음 가수분해하여 라세미 혼합물의 키럴 분리시 (Ia-246) 및 (Ia-247)과 같은 일부 화합물을 초래하였다. Thus, the known aldehyde 29 is treated with acetone under alkaline conditions, and the condensation product is brominated by NBS, reduced with sodium borohydride and subsequently treated with alkali to give epoxide intermediate 60 Respectively. Conventional ring opening reactions using epoxides with alcohols such as cyclopropylmethanol under Lewis acid conditions (BF3-etherate) resulted in ether-alcohol (61). Alcohol was treated with various substituted phenols under the above-mentioned Mitsunobu reaction followed by hydrolysis resulting in some compounds such as chiral separation of racemic mixtures (Ia-246) and (Ia-247).

다른 연장 수법으로서 공지된 페놀(29a)을 에피클로로히드린과 처리하여 소망하는 중간체 에폭사이드(60a)로 전환하고, 이를 산성에서 개환반응시켜 에테르-알코올 중간체(61a)를 생성하였다. 현재의 전략에 따라 화학적 변형을 하면 화합물 (Ia-256) 및 (Ia-257)을 초래하였다. 본 발명은 여기서 언급된 실시예에 한정되지 않지만 LTD4 길항물질과 같은 화합물류를 제조하는 것이다. Another phenol 29a known as the elongation process was treated with epichlorohydrin to give the desired intermediate epoxide 60a which was ring-opened in acidic conditions to give the ether-alcohol intermediate 61a. Chemical modification according to the current strategy resulted in compounds (Ia-256) and (Ia-257). The present invention is not limited to the examples mentioned herein but to produce compounds such as LTD4 antagonistic substances.

실험: Experiment:

본 명세서에서 제시된 대부분의 화합물은 1H-NMR, 중량 분광 기술에 의해 분석학적 특징을 갖는다. 실험 부분에서 용어 '통상의 작업'은 유기 물질을 수불혼화성 용매로 넣고 유기 상을 물, 염수와 혼합한 다음 황산 나트륨에 의해 건조시키고 또 플래쉬 크로마토그래피(FC) 처리하기 전에 농축시키는 것을 지칭한다. Most of the compounds presented herein have analytical characteristics by < 1 > H-NMR, weight spectroscopy techniques. In the experimental section, the term 'normal operation' refers to placing the organic material into a water-immiscible solvent and mixing the organic phase with water, brine, followed by drying with sodium sulfate and concentrating before flash chromatography (FC) treatment .

화학식(The formula ( IaIa )의 아미드에 대한 일반적 과정:) General procedure for amide:

방법 A: 디클로로메탄(20 ml)에 아민(1.0 g)이 용해된 용액에 트리에틸아민(1.5 당량)을 부가한 다음 도 1의 산 클로라이드 시약을 부가하였다. 실온에서 교반하고, 물을 부가하며 또 디클로로메탄에서 추출하며, 물, 염수에 의해 세척하고 또 황산 나트륨 상에서 건조(통상의 작업)하고 FC에 처리하여 화학식(Ia)의 생성물을 얻었다Method A: Triethylamine (1.5 eq.) Was added to a solution of amine (1.0 g) in dichloromethane (20 ml) and the acid chloride reagent of Fig. 1 was added. Stir at room temperature, add water and extract from dichloromethane, wash with water, brine, dry over sodium sulfate (usual work-up) and treat with FC to give the product of formula (Ia)

방법 B: 디클로로메탄(20 ml)에 아민(1.0 g)이 용해된 용액에 도 1로부터 무수물을 부가하였다. 실온에서 교반하고, 물을 부가하며 또 디클로로메탄에서 추출하여, 물, 염수에 의해 세척하고 또 황산 나트륨 상에서 건조하고 FC에 처리하여 화학식(Ia)의 생성물을 얻었다.Method B: An anhydride was added from Fig. 1 to a solution of amine (1.0 g) in dichloromethane (20 ml). Stirred at room temperature, water was added and extracted in dichloromethane, washed with water, brine, dried over sodium sulfate and treated with FC to give the product of formula (Ia).

방법 C: 용매(20 ml)에 아민(1g)이 용해된 용액에, 동일 용매(10 ml) 중에 산(1.1 당량), 염화 피발로일(1.1 당량) 및 트리에틸아민(1.2 당량)을 용해시켜 제조한 혼합된-무수물 용액을 부가하였다. 실온에서 교반하고, 물을 부가하며 또 디클로로메탄에 추출하여 물, 염수에 의해 세척하고 또 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 FC에 처리하여 화학식(Ia)의 생성물을 얻었다.Method C: To a solution of the amine (1 g) in a solvent (20 ml) was dissolved the acid (1.1 eq), pivaloyl chloride (1.1 eq) and triethylamine (1.2 eq) in the same solvent Lt; / RTI > was added. Stirred at room temperature, water was added and extracted into dichloromethane, washed with water, brine, dried over sodium sulfate and further treated with FC to give the product of formula (Ia).

실시예 1: 2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐-페닐}-3-히드록시-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(21): 메탄올: 디클로로메탄(150ml)의 (1:2) 혼합물에 케토-에스테르(20)(lOg, 21.9 밀리몰)가 용해된 용액에 수소화붕소 나트륨(626 mg, 16.5 밀리몰)을 질소하에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물(50 mL)을 부가하고 또 20분간 더 교반하였다. 생성한 혼합물에 디클로로메탄(100ml)을 부가하고, 유기 상을 통상의 작업으로 분리한 다음 농축시키고 또 FC 처리하여 백색을 띄는 라세미 고체(21)를 생성하였다(8.0g, 80%). Example 1 : 2- (3- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin- : Sodium borohydride (626 mg, 16.5 mmol) was added to a solution of keto-ester (20) (10 g, 21.9 mmol) in methanol (1: 2) mixture of dichloromethane (150 ml) under nitrogen. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. Water (50 mL) was added to the mixture and stirring was continued for another 20 minutes. Dichloromethane (100 ml) was added to the resulting mixture, and the organic phase was separated by conventional work-up followed by concentration and FC treatment to give racemic solid 21 (8.0 g, 80%) which was white.

실시예 2: 2-(3-아세틸 아미노-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐-페닐}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(22): (21)(1.0 g, 2.18 밀리몰)이 빙초산(5 ml)에 용해된 교반되는 용액에 아세토니트릴(20 ml), 빙초산(5 ml) 중의 진한 황산 용액(0.58 mL)을 0℃에서 부가하고 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 또 24시간 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 수성 NaOH에 의해 pH 12로 염기성화시키고 또 통상의 작업에 따라서 에틸 아세테이트에 추출시키며, 농축 및 FC 처리하여 화합물(22)(0.7g, 64%)을 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 2 : Preparation of 2- (3-acetylamino-3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- : To a stirred solution of (21) (1.0 g, 2.18 mmol) in glacial acetic acid (5 ml) was added acetonitrile (20 ml) and concentrated sulfuric acid solution (0.58 ml) in glacial acetic acid And the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and maintained for another 24 hours. The reaction mixture was poured into water (100 ml), basified to pH 12 with aqueous NaOH, extracted into ethyl acetate according to usual work-up, and concentrated and FC-treated to give compound 22 (0.7 g, 64% As a white solid.

실시예 3: 2-(3-아세틸 아미노-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐-페닐}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(22a): 아세토니트릴 대신 클로로아세토니트릴을 사용하여 화합물(22)에 기재된 과정에 따라서 제조하여 (22a)(51%)를 얻었다. Example 3 : Preparation of 2- (3-acetylamino-3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- : Prepared according to the procedure described in compound (22) using chloroacetonitrile instead of acetonitrile to give (22a) (51%).

실시예 4: 2-(3-아미노-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐-페닐}-프로필)-벤조산(23): 1,4-디옥산(10 mL)에 에스테르-아세트아미드(22)(lOOmg, 0.2 밀리몰)가 용해된 교반 용액을 환류온도(110℃)에서 철야로 4M 수성 염산(10 ml)과 처리하였다. 생성한 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 수성 NaOH에 의해 pH 8.0-10.0로 염기성화시키고, 수성 아세트산에 의해 중화시키고 또 여과하였다. 얻어진 잔류물을 건조시켜 아미노산(23)(30mg,34%)을 백색 고체로 수득하였다. Example 4 : 2- (3-Amino-3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- A stirred solution of ester-acetamide 22 (lOOmg, 0.2 mmol) in 4-dioxane (10 mL) was treated with 4M aqueous hydrochloric acid (10 mL) at reflux (110 <0> C) overnight. The resulting mixture was poured into water (100 ml), basified to pH 8.0-10.0 with aqueous NaOH, neutralized with aqueous acetic acid and filtered. The resulting residue was dried to give the amino acid 23 (30 mg, 34%) as a white solid.

실시예 5:(방법 B): 2-(3-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-프로필)-벤조산(Ia.04): 디클로로메탄에 아미노산(23)(0.5 g, 1.13밀리몰)이 용해된 교반 용액에 질소하에서 숙신산 무수물(0.34 g,3.39 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 또 여과하여 고체 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메탄(2x5 ml)으로 세척한 다음, n-헥산(2x10 ml)으로 세척한 다음 흡입하에서 건조시켜 이산 생성물(Ia. 04)(0.2 g,31%)을 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 5 : (Method B): 2- (3- (3-Carboxy-propionylamino) -3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Phenyl} -propyl) -benzoic acid (Ia.04): Succinic anhydride (0.34 g, 3.39 mmol) was added under nitrogen to a stirred solution of the amino acid 23 (0.5 g, 1.13 mmol) in dichloromethane. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and filtered to give a solid residue. The residue was washed with dichloromethane (2 x 5 ml) and then washed with n-hexane (2 x 10 ml) and dried under suction to give the diacid product (Ia. 04) (0.2 g, 31%) as a white solid .

실시예 6:(방법 C): 2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-헥사노일아미노-프로필)-벤조산(Ia.09): 디클로로메탄(10 ml)에 카프로산(262 mg, 2.26 밀리몰)이 용해된 교반 용액에 트리에틸아민(0.62 ml, 4.52 밀리몰) 및 염화 피발로일(0.3ml, 2.48 밀리몰)을 질소하에서 부가하였다. 생성한 혼합물을 15분간 교반하고, 디클로로메탄(10 ml) 중에 아미노산(23)(500 mg, 1.13밀리몰)이 용해된 용액을 부가하고 또 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 물(50 ml)에 의해 급냉시키고 또 아세트산을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 생성한 혼합물을 디클로로메탄에 의해 추출한 다음 일반적 작업에 따라서 FC 처리하여 (Ia.09)(150 mg, 25%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 6 : (Method C): 2- (3- {3- [(E) -2- (7-Chloroquinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -3-hexanoylamino- Benzoic acid (Ia.09): To a stirred solution of caproic acid (262 mg, 2.26 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added triethylamine (0.62 ml, 4.52 mmol) and pivaloyyl chloride (0.3 ml, 2.48 mmol ) Was added under nitrogen. The resulting mixture was stirred for 15 minutes and a solution of amino acid 23 (500 mg, 1.13 mmol) dissolved in dichloromethane (10 ml) was added and stirred for another 24 hours. The reaction mixture was quenched with water (50 ml) and acidified to pH 6 using acetic acid. The resulting mixture was extracted with dichloromethane followed by FC treatment (Ia.09) according to the general procedure (150 mg, 25%) as a white solid.

실시예 7: 2-[3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-(2-모르폴린-4-일-아세틸 아미노)-프로필)-벤조산(Ia.16): Example 7 : Preparation of 2- [3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- Amino) -propyl) -benzoic &lt; / RTI &gt; acid (Ia.16):

단계 1: 2-[3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-(2-모르폴린-4-일-아세틸 아미노)-프로필)-벤조산 메틸 에스테르: THF(25 ml)에 클로로-에스테르(22a)(l.Og, 0.0019 moles)가 용해된 교반 용액에 모르폴린(0.38 ml, 0.0028 moles), 테트라부틸 암모늄 요오드화물(25 mg)을 부가하고 또 철야로 교반하였다. 생성한 혼합물은 농축시키고 또 FC 처리하여 모르폴린-에스테르(0.8g, 73.39%)를 무색 오일로 수득하였다. Step 1: 2- [3- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -3- (2-morpholin- ) -Propyl) -benzoic acid methyl ester To a stirred solution of chloro-ester 22a (1.0 g, 0.0019 moles) in THF (25 ml) was added morpholine (0.38 ml, 0.0028 moles), tetrabutylammonium iodide (25 mg) was added and stirred overnight. The resulting mixture was concentrated and FC-treated to give morpholine-ester (0.8 g, 73.39%) as a colorless oil.

단계 2: 디옥산(30 mL)에 모르폴린-에스테르(0.8 g, 0.0014 moles)가 용해된 교반 용액에 10% 수성 NaOH(5.5 ml, 0.014 moles)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을100℃에서 3시간 동안 가열하고, 주위 조건으로 냉각한 다음 아세트산(10 ml)을 부가하였다. 용매를 증발시킨 다음 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(35 ml)을 부가하였다. 통상의 작업에 의해 유기 층을 분리하였다. 용매를 완전히 증발시켜 잔류물을 얻으며, 이것은 디에틸 에테르와 함께 분쇄되며 또 여과되어 산(Ia.16)(0.388g, 49.74%)을 고체로 얻었다. Step 2: To a stirred solution of morpholine-ester (0.8 g, 0.0014 moles) in dioxane (30 mL) was added 10% aqueous NaOH (5.5 mL, 0.014 moles). The reaction mixture was heated at 100 &lt; 0 &gt; C for 3 hours, cooled to ambient conditions and then added with acetic acid (10 ml). The solvent was evaporated then ethyl acetate (100 ml) and water (35 ml) were added. The organic layer was separated by a normal operation. The solvent was completely evaporated to give a residue which was triturated with diethyl ether and filtered to give the acid (Ia.16) (0.388 g, 49.74%) as a solid.

실시예 8: 에틸-2-(3-아미노-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐)-페닐}-프로필 벤조에이트(24): 무수 에탄올(40 ml)에 아미노산(23)(4.0g, 9.0 밀리몰)이 용해된 교반 용액에 진한 황산(2.0 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 또 진공하에서 농축하였다. 수득한 잔류 오일을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시키고, 수성 탄산 나트륨(pH=8.0), 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 또 농축하여 아미노-에스테르(24)(5.0g, 94%)를 황색 오일로 수득하였다. Example 8 : Ethyl 2- (3-amino-3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- To the stirred solution of the amino acid 23 (4.0 g, 9.0 mmol) in anhydrous ethanol (40 ml) was added dropwise concentrated sulfuric acid (2.0 ml). The mixture was refluxed for 3 hours and then concentrated in vacuo. The residue obtained was dissolved in dichloromethane (100 ml) and washed with aqueous sodium carbonate (pH = 8.0), water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated to afford amino-ester 24 (5.0 g, 94%) as a yellow oil.

실시예 9:(방법 A): 2-[3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐-페닐}-3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-프로필]-벤조산(Ia.23): 디클로로메탄(25 ml)에 아미노-에스테르(24)(1.0 g, 2.19 밀리몰)가 용해된 교반 용액에 시클로헥산 카르보닐클로라이드(0.35 ml, 2.63밀리몰)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄(100 ml)에 의해 희석시키며, 10% 탄산 나트륨 수용액(pH = 8 내지 9) 및 물에 의해 세척한 다음, 건조, 증발시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 디에틸에테르(20 ml)와 함게 분쇄하여 조 아미드 에스테르(600 mg, 48%)를 수득하며, 이것을 알칼리성 가수분해하여 (Ia.23)(72%)를 백색을 띄는 고체로 얻었다. Example 9 : (Method A): 2- [3- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin- ) -Propyl] -benzoic acid (Ia.23): Cyclohexanecarbonyl chloride (0.35 ml, 2.63 mmol) was added to a stirred solution of the amino-ester (24) (1.0 g, 2.19 mmol) in dichloromethane (25 ml) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with dichloromethane (100 ml), washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution (pH = 8 to 9) and water and then dried and evaporated to give a residue . The residue was triturated with diethyl ether (20 ml) to give the crude amide ester (600 mg, 48%) which was subjected to alkaline hydrolysis to give (Ia.23) (72%) as a white solid .

실시예 10: 2-[2-(3-아지도-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-페닐}-프로필)-페닐]-프로판-2-올(27): 질소하에 톨루엔(30 ml) 및 아세토니트릴(70 ml)에 디올(25)(7.3g, 21.8 밀리몰)이 현탁된 현탁액에 DIEA(5.0 ml, 28.4 밀리몰) 및 메실 클로라이드(2.0 ml, 26.2 밀리몰)를 -25℃에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 -60℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 헥산(50 ml)을 부가하고 또 1시간 동안 교반하였다. 생성한 조 메실레이트 고체(26)를 질소하에서 여과하고 또 DMF(50 ml)를 함유하는 다른 플라스크로 전달하였다. 상기 플라스크에 나트륨 아지드(7.0 g, 109 밀리몰)를 부가하고 또 그 내용물을 주위 조건에서 12 시간 동안 교반하였다. 물(100 ml)을 부가하여 반응 덩어리를 급랭시켰다. 생성한 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기 층은 물(50 ml)로 세정하고, 건조시키고 또 FC에 처리하여 아지드(27)(5.0g, 63%)를 황색 고체로 수득하였다. Example 10 : Preparation of 2- [2- (3-azido-3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- 2-ol 27: To a suspension of the diol 25 (7.3 g, 21.8 mmol) suspended in toluene (30 ml) and acetonitrile (70 ml) under nitrogen was added DIEA (5.0 ml, 28.4 mmol) and mesyl chloride 2.0 ml, 26.2 mmol) was added at -25 &lt; 0 &gt; C. The reaction mixture was stirred for 3 hours and cooled to -60 &lt; 0 &gt; C. Hexane (50 ml) was added to the mixture and stirred for another hour. The resulting crude mesylate solid 26 was filtered under nitrogen and transferred to another flask containing DMF (50 ml). Sodium azide (7.0 g, 109 mmol) was added to the flask and the contents were stirred for 12 hours at ambient conditions. Water (100 ml) was added to quench the reaction mass. The resulting mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water (50 ml), dried and treated with FC to afford azide (27) (5.0 g, 63%) as a yellow solid.

실시예 11: 2-[2-3-아미노-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-페닐}-프로필)-페닐]-프로판-2-올(28): THF(25ml)에 아지도-알코올(27)(4.0 g, 8.0 밀리몰)이 용해된 용액에 TPP(2.317 g, 8.83밀리몰) 및 물(2.0 ml)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 조건에서 36시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물에 디클로로메탄을 부가하였다. 유기 상을 분리하고, 농축 및 건조시키고 또 FC 처리하여 아미노-알코올(28)(2.5g, 66%)을 황색 고체로 수득하였다. Example 11 : 2- [2,3-Amino-3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- Ol (28): To a solution of the azido-alcohol 27 (4.0 g, 8.0 mmol) in THF (25 ml) was added TPP (2.317 g, 8.83 mmol) and water (2.0 ml). The reaction mixture was stirred at ambient conditions for 36 hours. Dichloromethane was added to the resulting mixture. The organic phase was separated, concentrated, dried and FC-treated to afford the amino-alcohol 28 (2.5 g, 66%) as a yellow solid.

실시예 12: 2-클로로-N-{1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로필}-아세트아미드(28a): 디클로로메탄(25 ml)에 아미노-알코올(28)(1.0 g, 2.18 밀리몰)이 용해된 잘 교반되는 용액에 트리에틸아민(0.365 ml, 2.29 밀리몰) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.182 ml, 2.62 밀리몰)를 부가하고 또 12-13시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물에 50% 수성 중탄산 나트륨(100 ml) 용액을 부가하였다. 수성층은 디클로로메탄(2x50 ml)으로 추출하고 또 모아진 유기층은 물(2 x 50 ml)에 의해 세정한 다음, 건조 및 증발시키고 또 에테르:헥산(50 ml: 75 ml)으로부터 결정화시켜 (28a)(0.850 g, 73%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 12 : 2-Chloro-N- {1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- (28a) To a well stirred solution of the amino-alcohol 28 (1.0 g, 2.18 mmol) in dichloromethane (25 ml) was added tri Ethylamine (0.365 ml, 2.29 mmol) and chloroacetyl chloride (0.182 ml, 2.62 mmol) were added and stirred for another 12-13 hours. To the resulting mixture was added a solution of 50% aqueous sodium bicarbonate (100 ml). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x 50 ml) and the combined organic layers were washed with water (2 x 50 ml), then dried and evaporated and crystallized from ether: hexane (50 ml: 75 ml) 0.850 g, 73%) as a white solid.

실시예 13: 4,5-디클로로-N-{1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로필}-프탈아믹산(Ia.58): 디클로로메탄(1.0 ml)에 아민(28)(0.2 g, 0.00043mol)이 용해된 교반 용액에 25-30℃에서 3,4-디클로로프탈산 무수물(98 mg, 0.00045 mol)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 또 여과하였다. 잔류물을 세척하고 또 진공하에서 건조시켜 산(Ia 58)(0.2g, 69%)을 황색 고체로 수득하였다. Example 13 : 4,5-Dichloro-N- {1- {3- [(E) -2- (7-chloro-quinolin- (Ia.58): To a stirred solution of the amine 28 (0.2 g, 0.00043 mol) in dichloromethane (1.0 ml) was added 3,4-Dichlorophthalic anhydride (98 mg, 0.00045 mol) was added at 25-30 ° C. The reaction mixture was stirred for 3 hours and filtered. The residue was washed and dried under vacuum to give the acid (Ia 58) (0.2 g, 69%) as a yellow solid.

실시예 14: 3-({1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로필카바모일}-메틸술파닐)-프로피온산:(Ia.64): Example 14: Preparation of 3 - ({1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Methyl-ethyl) -phenyl] -propylcarbamoyl} -methylsulfanyl) -propionic acid (Ia.64):

질소 하에 유지되는 테트라히드로푸란(20 ml)에 클로로아미드(28a)(0.5 g, 0.93밀리몰)가 용해된 교반 용액에 2-머캅토아세트산(0.130 g, 1.87 밀리몰) 및 tert-부톡시화 칼륨(0.210 g, 1.87 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 덩어리를 5시간 동안 교반하고, 물(100 ml)에 붓고 또 빙초산(10 ml)에 의해 산성화시킨 다음 통상의 작업으로 에틸아세테이트에서 처리하고 증발시켜 잔류물을 생성하였다. 생성한 잔류물을 FC에 의해 정제한 다음 헥산을 사용하여 적정하여 (Ia.64)(0.2 g,36%)를 담황색 고체로 수득하였다. Mercaptoacetic acid (0.130 g, 1.87 mmol) and potassium tert-butoxide (0.210 mmol) were added to a stirred solution of chloroamide 28a (0.5 g, 0.93 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) g, 1.87 mmol). The reaction mass was stirred for 5 hours, poured into water (100 ml), acidified with glacial acetic acid (10 ml), treated with ethyl acetate in the usual manner and evaporated to yield a residue. The resulting residue was purified by FC and then titrated using hexane (Ia.64) (0.2 g, 36%) as a pale yellow solid.

실시예 15: 7-클로로-2-[(E)-2-(3-옥시라닐-페닐)-비닐]-퀴놀린(30): 무수 DMSO(50 ml)에 트리메틸 포스포늄 요오다이드(7.66g,37.54 밀리몰)가 용해된 용액에 50% 수소화 나트륨(1.8 g,37.54 밀리몰)을 부가하였다. 이 용액을 10℃로 냉각하였다. THF(50 ml)에 3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-벤즈알데히드(29) (10.0 g, 34.12 밀리몰)가 현탁된 현탁액을 상기 용액에 일부분씩 부가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 조건에서 2시간 동안 교반한 다음 물(1.0 L)에 붓고 에틸 아세테이트에서 통상의 작업으로 처리하고 또 FC 처리하여 에폭사이드(30)(7.0 g, 66%)를 크림 칼러 고체로 수득하였다. Example 15: 7-Chloro -2 - [(E) -2- ( 3- oxiranyl-phenyl) -vinyl] -quinolin-30: trimethyl phosphine in dry DMSO (50 ml) phosphonium iodide (7.66g , 37.54 mmol) was added 50% sodium hydride (1.8 g, 37.54 mmol). This solution was cooled to 10 占 폚. A suspension of 3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -benzaldehyde 29 (10.0 g, 34.12 mmol) in THF (50 ml) Respectively. The reaction mixture was stirred at ambient conditions for 2 h, then poured into water (1.0 L), treated with ethyl acetate in normal operation and FC treated to give epoxide 30 (7.0 g, 66%) as a cream colored solid .

실시예 16: 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페놀(31): 질소 하 0℃에서 유지되는 메틸 마그네슘 클로라이드(134 ml, 3M THF 중)의 교반 용액에 무수 THF(100 ml)에 2-히드록시 아세토페논(50 g,367 밀리몰)이 용해된 용액을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 완료 후, 이 반응 혼합물을 4M 아세트산(500 ml)으로 처리한 다음 디클로로메탄에서 통상의 작업으로 처리하고 또 FC 처리하여 히드록시 페놀(31)(25 g, 45%)을 무색 오일로 수득하였다. Example 16 2- (1-Hydroxy-1-methyl-ethyl) -phenol (31): To a stirred solution of methylmagnesium chloride (134 ml in 3M THF) maintained at 0 C under nitrogen was added anhydrous THF ml) was added a solution of 2-hydroxyacetophenone (50 g, 367 mmol) dissolved therein. The reaction mixture was stirred. After completion of the reaction, the reaction mixture was treated with 4M acetic acid (500 ml), then treated with dichloromethane in a conventional manner and treated with FC to give hydroxyphenol (31) (25 g, 45%) as a colorless oil .

실시예 17: 2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-히드록시-에톡시)-페닐]-프로판-2-올(32): DMF(30 ml)에 에폭사이드(30)(10.0 g, 32.57 밀리몰)가 용해된 교반 용액에 알코올(31)(7.425 g, 48.85 밀리몰), 탄산칼륨(8.99 g, 65.14 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 120-130℃에서 철야로 교반하였다. 생성한 혼합물을 10% 수성 아세트산으로 처리하고, 물에 의해 희석한 다음 통상의 작업으로 에틸 아세테이트 및 FC에 처리하여 디올(32)(7.0 g, 46%)을 수득하였다. Example 17 : Preparation of 2- [2- (2- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2-hydroxy-ethoxy) -phenyl ] -Propan-2-ol 32: To a stirred solution of the epoxide 30 (10.0 g, 32.57 mmol) in DMF (30 ml) was added the alcohol 31 (7.425 g, 48.85 mmol) 8.99 g, 65.14 mmol). The reaction mixture was stirred at 120-130 [deg.] C overnight. The resulting mixture was treated with 10% aqueous acetic acid, diluted with water and then treated with ethyl acetate and FC in a conventional manner to give the diol 32 (7.0 g, 46%).

실시예 18: 메탄술폰산 1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로필 에스테르(33): 무수 THF(10 ml)에 디올(32)(1.0 g, 2.17 밀리몰)이 용해된 교반 용액에 0℃에서 TEA(0.45 ml, 3.26 밀리몰) 및 메실 클로라이드(0.18 mL, 2.38 밀리몰)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물에 중탄산 나트륨(20 ml) 및 물(50 ml)의 포화 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 디클로로메탄 층을 농축하여 메실레이트의 백색 발포체(33)(1.0 g, 86%)를 얻으며, 이는 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. Example 18 : Methanesulfonic acid 1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Propyl ester (33): To a stirred solution of the diol (32) (1.0 g, 2.17 mmol) in anhydrous THF (10 ml) at 0 C was added TEA (0.45 ml, 3.26 mmol) Chloride (0.18 mL, 2.38 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours. To the resulting mixture was added a saturated solution of sodium bicarbonate (20 ml) and water (50 ml). The mixture was extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was concentrated to give a white foam (33) of mesylate (1.0 g, 86%) which was used in the next step without further purification.

실시예 19: 2-[2-(2-아지도-2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]페닐}-에톡시)-페닐]-프로판-2-올(34): DMF(10 ml)에 메실레이트(33)(1.0 g, 1.85 밀리몰)가 용해된 교반 용액에 주위 조건에서 나트륨 아지드(483 mg, 7.43 밀리몰)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 철야로 교반한 다음, 통상의 작업으로 에틸 아세테이트 및 FC에 처리하여 아지드(34)(0.5 g, 55%)를 황색 고체로 수득하였다. Example 19 : Preparation of 2- [2- (2-azido-2- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- (34): Sodium azide (483 mg, 7.43 mmol) was added at ambient conditions to a stirred solution of mesylate (33) (1.0 g, 1.85 mmol) in DMF (10 ml) . The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then treated with ethyl acetate and FC in a conventional manner to give azide (34) (0.5 g, 55%) as a yellow solid.

실시예 20: 2-[2-(3-아미노-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-프로필)-페닐]-프로판-2-올(35): 화합물(28)에 기재된 과정에 따라서 약 24 시간 동안 아미노-알코올(35)(72% 수율)을 황색 고체로 수득하였다. Example 20 : 2- [2- (3-Amino-3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- Ol (35): The amino-alcohol (35) (72% yield) was obtained as a yellow solid for about 24 hours according to the procedure described for compound (28).

실시예 21: 2-{1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페녹시]-에틸카바모일}-시클로펜트-1-엔카르복시산(Ia.109): Example 21 : 2- {1- [3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin- Methyl-ethyl) -phenoxy] -ethylcarbamoyl} -cyclopent-1-enecarboxylic acid (Ia.109):

디클로로메탄(5.0 ml)에 아민(35)(0.2 g, 0.436 밀리몰)이 용해된 교반 용액에 1-시클로펜텐-l,2-디카르복시산 무수물(0.057 g, 0.436 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 온화한 질소 하에서 12시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물에 헥산(5 ml)을 부가하고, 15분간 교반한 다음 여과하였다. 수득한 고체 잔류물은 흡입하에서 건조시켜 (Ia. 109)(0.150 g, 58%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다.Cyclopentene-l, 2-dicarboxylic acid anhydride (0.057 g, 0.436 mmol) was added to a stirred solution of amine (35) (0.2 g, 0.436 mmol) in dichloromethane (5.0 ml). The reaction mixture was stirred under mild nitrogen for 12 hours. Hexane (5 ml) was added to the resulting mixture, stirred for 15 minutes, and then filtered. The resulting solid residue was dried under suction (Ia. 109) (0.150 g, 58%) as a white solid.

실시예 22: 2-(3-tert.-부톡시카르보닐아미노-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-프로필)-벤조산(36): 주위 조건에서 아세토니트릴(30 ml) 및 물(30 ml)에 아미노산(23)(6.0 g, 0.0136 moles)이 용해된 교반 용액에 TEA(2.26 mL, 0.0163 moles) 및(boc) 무수물(3.94 ml, 0.0163 moles)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을30분간 교반하였다. 1N HCl을 부가하여 반응 혼합물을 중화시킨 다음, 디클로로메탄에서 통상의 작업에 처리하고 및 농축시켜 boc-보호된(36)(7.0 g, 95.23%)을 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 22 : 2- (3-tert.-Butoxycarbonylamino-3- {3- [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Benzoic acid (36): To a stirred solution of the amino acid 23 (6.0 g, 0.0136 moles) in acetonitrile (30 ml) and water (30 ml) at ambient conditions was added TEA (2.26 mL, 0.0163 moles) and (boc ) Anhydride (3.94 ml, 0.0163 moles) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized by the addition of 1N HCl, then worked up in dichloromethane to normal work-up and concentrated to give boc-protected (36) (7.0 g, 95.23%) as a white solid.

실시예 23: [1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-(2-디에틸-카르바모일-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(37): 주위 조건에서 아세토니트릴(60 ml)에 N-Boc-산(36)(6.0 g, 0.011 mole)이 용해된 교반 용액에 트리에틸아민(1.85 ml, 0.0133mol) 및 염화 피발로일(1.5 ml, 0.0122 mole)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 디에틸아민(1.37 ml, 0.0133 mole)으로 처리하며 또 주위 조건에서 3시간 동안 교반한 다음 통상의 작업으로 디클로로메탄에 처리하고 또 FC에 처리하여 아미드(37)(2.4 g, 34.3%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 23 : Preparation of [1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- Propyl] -carbamic acid tert-butyl ester (37): To a stirred solution of N-Boc-acid (36) (6.0 g, 0.011 mole) in acetonitrile (60 ml) at ambient conditions was added triethylamine , 0.0133 mol) and pivaloy chloride (1.5 ml, 0.0122 mole). The reaction mixture was stirred for 30 minutes, treated with diethylamine (1.37 ml, 0.0133 mole) and stirred at ambient conditions for 3 hours, then treated with dichloromethane in a conventional manner and treated with FC to give amide 37 (2.4 g, 34.3%) as a white solid.

실시예 24: 2-(3-아미노-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-프로필)-N,N-디에틸-벤즈아미드(38): 화합물(40)에 대해 이하에 언급된 De-boc 과정에 따라서 화합물(38)을 수득하였다. Example 24 : 2- (3-Amino-3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Benzamide (38): Compound (38) was obtained according to the De-boc procedure described below for compound (40).

실시예 25: N-[1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-(2-디에틸-카바모일-페닐)-프로필]-프탈아믹산:(Ia.38): 디클로로메탄(3ml)에 아민-아미드(38)(300 mg, 0.00059 mol)가 용해된 교반 용액에 프탈산 무수물(96.5 mg, 0.00065 mol)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하며 또 FC에 처리하였다. 생성물이 풍부한 분획을 농축하고 톨루엔을 사용하여 재결정화하여 산-아미드(Ia.38)(120 mg,31.5%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 25 : Preparation of N- [1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Propyl] -phthalamic acid (Ia.38): Phthalic anhydride (96.5 mg, 0.00065 mol) was added to a stirred solution of the amine-amide 38 (300 mg, 0.00059 mol) in dichloromethane Respectively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated and treated with FC. The product rich fractions were concentrated and recrystallized using toluene to give the acid-amide (Ia.38) (120 mg, 31.5%) as a white solid.

실시예 26: N-[1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-(2-디에틸-카바모일-페닐)-프로필]-프탈아믹산 메틸 에스테르:(Ia.48): 아세토니트릴(1.5 ml)에 메틸-수소 프탈레이트(150 mg, 0.00083 mol)가 용해된 교반 용액에 트리에틸아민(0.14 ml) 및 염화 피발로일(0.12 ml)을 부가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 디클로로메탄(1.5 ml)에 아민-아미드(38)(450 mg, 0.00085 mol)가 용해된 용액을 상기 용액에 부가하고 또 생성한 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 용매를 완전히 증류하고 FC 처리하였다. FC 이후 얻은 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 0.5시간 동안 교반한 다음 여과하여 디아미드(Ia.48)(140 mg, 25.6%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 26 : Preparation of N- [1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Propyl] -phthalamic acid methyl ester (Ia.48): To a stirred solution of methyl-hydrogen phthalate (150 mg, 0.00083 mol) in acetonitrile (1.5 ml) was added triethylamine (0.14 ml) Valero (0.12 ml) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of the amine-amide 38 (450 mg, 0.00085 mol) in dichloromethane (1.5 ml) was added to the solution and the resulting mixture was stirred for 1 hour before the solvent was completely distilled and FC-treated. The residue obtained after FC was triturated with diethyl ether, stirred for 0.5 hour and then filtered to give the diamide (Ia.48) (140 mg, 25.6%) as a white solid.

실시예 27: [1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-(2-디에틸 카바모일-페닐)-프로필]-메틸-카르밤산 tert. 부틸 에스테르(39): THF(24 ml)와 DMF(2 ml)의 혼합물에 N-Boc 아미드(37)(2.4 g, 0.0038 mol)가 용해된 교반 용액에 NaH(760 mg, 0.019 mol)를 부가하였다. 생성한 혼합물을 60℃에서 30분간 가열하였다. 상기 혼합물에 요오드화 메틸(1.89 ml, 0.030 mol)을 부가하고 또 2-3시간 동안 교반하였다. 이 반응 덩어리를 아세트산으로 중화시키고 또 물로 희석시킨 다음, 통상의 작업으로 디클로로메탄 및 FC에 처리하여 메틸화된 화합물(39)(500 mg, 20.4%)을 수득하였다. Example 27 : Preparation of [1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Methyl-carbamic acid tert. Butyl ester 39 To a stirred solution of N-Boc amide 37 (2.4 g, 0.0038 mol) dissolved in a mixture of THF (24 ml) and DMF (2 ml) was added NaH (760 mg, 0.019 mol) Respectively. The resulting mixture was heated at 60 占 폚 for 30 minutes. Methyl iodide (1.89 ml, 0.030 mol) was added to the mixture and stirred for another 2-3 hours. This reaction mass was neutralized with acetic acid and further diluted with water and treated with dichloromethane and FC in a usual manner to obtain methylated compound 39 (500 mg, 20.4%).

실시예 28: 2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-메틸 아미노-프로필)-N,N-디에틸 벤즈아미드(40): 디클로로메탄에 N-boc 아미드(39)(400 mg, 0.62 밀리몰)가 용해된 교반 용액에 진한 H2SO4 (1.0 ml)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 조건에서 약 1시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물을 트리에틸아민을 사용하여 중화시키고 또 물을 사용하여 희석시킨 다음 통상의 작업에 의해 디클로로메탄 및 FC에 처리하여 아민 아미드(40)(330 mg, 97.6%)를 수득하였다. Example 28 : 2- (3- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin- Ethylbenzamide 40: To a stirred solution of N-boc amide 39 (400 mg, 0.62 mmol) in dichloromethane was added concentrated H 2 SO 4 (1.0 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at ambient conditions for about 1 hour. The resulting mixture was neutralized with triethylamine, diluted with water and then treated with dichloromethane and FC by conventional work-up to afford amine amide 40 (330 mg, 97.6%).

실시예 29: N-[1-{3-[(E(-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-(2-디에틸 카바모일-페닐)-프로필]-N-메틸-프탈아믹산(Ia.75): 화합물(40)(300 mg)을 사용하여 방법 B를 실시하였다. 반응의 말기에 디에틸 에테르를 반응 덩어리에 부가한 다음 여과하여 고체(Ia.75)(300 mg, 69.44%)를 수득하였다. Example 29 : N- [l- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin- Propyl] -N-methyl-phthalamic acid (Ia.75): Compound (40) (300 mg) was used to carry out Method B. At the end of the reaction, diethyl ether was added to the reaction mass, (Ia.75) (300 mg, 69.44%).

실시예 30: 메틸-2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-[l,3]디옥솔란-2-일)-에틸]-벤조에이트(41): 무수 톨루엔(50 ml)에 무수 PTSA(333mg, 1.75 밀리몰)가 용해된 교반 용액에 케토-에스테르(20)(1.0 g, 2.2 밀리몰), 에틸렌 글리콜(0.732 ml, 13.15 밀리몰) 및 부가적 무수 톨루엔(25 ml)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 환류시키고 또 물-톨루엔을 딘-스타크 분리 장치를 이용하여 제거하였다. 10시간 후, 이 반응 혼합물을 5% 수성 중탄산 나트륨(18.5 ml, 8.77 밀리몰)에 부었다. 생성한 혼합물을 톨루엔을 사용하여 2회 추출하고 모아진 유기 상은 통상의 작업에 처리하고 또 FC 처리하여 케탈-에스테르(41)(0.7 g, 70%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 30 : Preparation of methyl-2- [2- (3- {[E) -2- (7-chloro-quinolin- Ester (20) (1.0 g, 2.2 mmol), ethylene (20 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) were added to a stirred solution of anhydrous PTSA (333 mg, 1.75 mmol) in anhydrous toluene Glycol (0.732 ml, 13.15 mmol) and additional anhydrous toluene (25 ml) were added. The reaction mixture was refluxed and the water-toluene was removed using a Dean-Stark separator. After 10 hours, the reaction mixture was poured into 5% aqueous sodium bicarbonate (18.5 ml, 8.77 mmol). The resulting mixture was extracted twice with toluene and the combined organic phases were subjected to conventional work-up and FC treatment to give the ket-ester 41 (0.7 g, 70%) as a white solid.

에스테르 가수분해반응의 일반적 과정은 이하의 The general process of the ester hydrolysis reaction is as follows 실시예에In the embodiment 기재된 바와 같다.  Lt; / RTI &gt;

실시예 31: 2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]페닐}-[l,3]디옥솔란-2-일)-에틸]-벤조산(Ib. 4): 1,4-디옥산(5.0 ml)에 케탈 에스테르(41)(0.5 g, 1.0 밀리몰)가 용해된 교반 용액에 20% 수성 NaOH(0.4 g, 10.0 밀리몰)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 환류시키고, 농축시켜 디옥산을 제거하고, 물(25 ml)을 사용하여 희석시킨 다음 4M 아세트산(3.75 ml, 15 밀리몰)을 사용하여 산성화시켰다. 잔류하는 침전을 여과하고, 물에 의해 세척한 다음 건조시켜 담황색 케탈-산(Ib. 4)(0.3g, 61%)을 수득하였다. Example 31 : Preparation of 2- [2- (2- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- ) -Ethyl] -benzoic acid (Ib.4) To a stirred solution of the ketal ester 41 (0.5 g, 1.0 mmol) in 1,4-dioxane (5.0 ml) was added 20% aqueous NaOH Mmol). The reaction mixture was refluxed at 100 &lt; 0 &gt; C for 12 h, concentrated to remove the dioxane, diluted with water (25 ml) and acidified using 4M acetic acid (3.75 ml, 15 mmol). The residual precipitate was filtered off, washed with water and then dried to give pale yellow ketal-acid (Ib. 4) (0.3 g, 61%).

실시예 32: 메틸-2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3,3-디에톡시-프로필)-벤조에이트(42): 에탄올(10.0 ml)에 케토-에스테르(20)(1.0 g, 0.0022 밀리몰)가 용해된 교반 용액에 트리에틸 오르토포르메이트(5.0 ml) 및 PTSA(0.42 g, 0.002 밀리몰)를 주위 조건에서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 생성한 혼합물을 2% 수성 중탄산 나트륨에 붓고 또 디클로로메탄(25 ml)으로 추출한 다음 통상의 작업 및 FC에 처리하여 케탈-에스테르(42)(0.65 g, 56%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 32 : Methyl-2- (3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -3,3-diethoxy-propyl) To a stirred solution of keto-ester 20 (1.0 g, 0.0022 mmol) in ethanol (10.0 ml) was added triethylorthoformate (5.0 ml) and PTSA (0.42 g, 0.002 mmol) Lt; / RTI &gt; The reaction mixture was refluxed for 4 hours. The resulting mixture was poured into 2% aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (25 ml) followed by work-up and FC to give ket-ester 42 (0.65 g, 56%) as a white solid .

실시예 33: 2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3,3-디에톡시-프로필)-벤조산(Ib.96): 1,4-디옥산(10.0 ml)에 케탈-에스테르(42)(0.65 g, 1.29 밀리몰)가 용해된 교반 용액에 수산화나트륨(0.6 g, 15 밀리몰) 용액을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성한 혼합물을 농축하여 디옥산을 제거하고, 물(25 ml)을 사용하여 희석시키고, 아세트산으로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄을 사용한 통상의 작업 및 FC에 처리하여 (Ib.96)(0.35g, 55%)를 수득하였다. Example 33 : 2- (3- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -3,3-diethoxy-propyl) .96): To a stirred solution of ketal-ester 42 (0.65 g, 1.29 mmol) in 1,4-dioxane (10.0 ml) was added a solution of sodium hydroxide (0.6 g, 15 mmol). The reaction mixture was heated at 80 &lt; 0 &gt; C for 18 hours. The resulting mixture was concentrated to remove dioxane, diluted with water (25 ml), acidified with acetic acid and then worked up with dichloromethane and FC to give (Ib.96) (0.35 g, 55%).

실시예 34: 메틸-2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일-)-비닐]-페닐}-3-히드록시이미노-프로필)-벤조에이트(43): 물(40 ml)에 히드록시실아민 히드로클로라이드(3.05 g, 0.044 mol)가 용해된 교반 용액에 나트륨 아세테이트(7.21 g, 0.088 mol)를 부가하고 또 5분간 교반하였다. 상기 수용액에 케토-에스테르(20)(10 g, 0.022 mol), 에탄올(200 ml)을 부가하고 또 5시간 동안 75-80℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 또 여과하였다. 여과에 의해 분리된 고체를 진공하에서 건조시켜 옥심-에스테르(43)(8.5g)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 34 : methyl-2- (3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- (43): Sodium acetate (7.21 g, 0.088 mol) was added to a stirred solution of hydroxyxylamine hydrochloride (3.05 g, 0.044 mol) in water (40 ml) and stirred for 5 minutes. The keto-ester (20) (10 g, 0.022 mol) and ethanol (200 ml) were added to the aqueous solution and heated to 75-80 占 폚 for another 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The solid separated by filtration was dried under vacuum to give the oxime-ester (43) (8.5 g) as a white solid.

실시예 35: 2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일-)-비닐]-페닐}-3-히드록시-이미노-프로필)-벤조산(Ib.145): DMF(30 ml)에 옥심-에스테르(43)(1.45 g, 003mol)가 현탁된 교반 현탁액에 수소화 나트륨(0.222 g, 0.009 mol)을 실온에서 부가한 다음 에틸 브로마이드(0.46 ml, 0.006)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물을 물에 붓고, 15분간 교반한 다음 에틸 아세테이트에 추출시킨 다음 통상의 작업 및 FC에 의해 처리하였다. FC 이후 얻어진 용출액을 농축 건조시켜 산-옥심 에테르(Ib.l45)(0.28g, 18.8%)를 수득하였다. Example 35 : 2- (3- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2- yl-) -vinyl] -phenyl} -3-hydroxy- imino-propyl) (Ib.145): Sodium hydride (0.222 g, 0.009 mol) was added at room temperature to a stirred suspension of oxime-ester (43) (1.45 g, 003 mol) in DMF (30 ml) and ethyl bromide , 0.006). The reaction mixture was stirred for 2 hours. The resulting mixture was poured into water, stirred for 15 min, extracted into ethyl acetate and then treated by conventional work and FC. The eluate obtained after FC was concentrated to dryness to give acid-oxime ether (Ib.l45) (0.28 g, 18.8%).

실시예 36: 2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-시클로프로필 메톡시-에탄올(44): 디클로로메탄(30.0 ml)에 에폭사이드(30)(3.0 g, 0.0098 mol)가 용해된 용액에 시클로프로필 메탄올(60.0 ml)을 주위 조건에서 부가하고 또 5분간 교반하였다. 상기 용액에 삼플루오르화 붕소-에틸 에테르 착물(3.0 ml, 0.0238 mol)을 반응 온도가 25℃ 내지 30℃로 유지되도록 속도를 서서히 하여 부가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 탄산 나트륨(3.0 g)의 포화 수용액을 조심스럽게 부가하고 또 생성한 혼합물을 디클로로메탄(30 ml)에 의해 추출하였다. 유기 상은 통상의 작업 및 FC에 의해 분리하여 에테르-알코올(44)(1.5 g, 40.5%)을 수득하였다. Example 36 : 2- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2- cyclopropylmethoxy- ethanol 44: Dichloromethane Cyclopropylmethanol (60.0 ml) was added to a solution of epoxide (30) (3.0 g, 0.0098 mol) in DMF (5 ml) and stirred for 5 minutes. To the solution was added a boron trifluoride-ethyl ether complex (3.0 ml, 0.0238 mol) at a slow speed such that the reaction temperature was maintained at 25 ° C to 30 ° C. The reaction was stirred at ambient temperature for 18 hours. A saturated aqueous solution of sodium carbonate (3.0 g) was carefully added and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (30 ml). The organic phase was separated by conventional work-up and FC to give ether-alcohol 44 (1.5 g, 40.5%).

실시예 37: 2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-시클로프로필-메톡시-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르(45): THF(5 ml)에 에테르-알코올 (44)(0.9 g, 0.0024 mol)이 현탁된 현탁액에 트리페닐 포스펜(0.93g, 0.0035 mol) 및 메틸 살리실레이트(0.54 ml, 0.0036 mol)를 부가하였다. 생성한 혼합물을 주위온도에서 5분간 교반한 다음 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.71 g, 0.0035 mol)를 상기 혼합물에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 7일간 교반하였다. 상기 혼합물에 디클로로메탄(30 ml)을 부가한 다음 생성한 물질을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시키고 또 FC 처리시켜 에스테르(45)(0.12g, 9.62%)를 수득하였다. Example 37 : 2- (2- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2-cyclopropyl- methoxy-ethoxy) Methyl ester 45 To a suspension of the ether-alcohol 44 (0.9 g, 0.0024 mol) in THF (5 ml) was added triphenylphosphine (0.93 g, 0.0035 mol) and methyl salicylate (0.54 ml, 0.0036 mol). The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 5 minutes and then diisopropyl azodicarboxylate (0.71 g, 0.0035 mol) was added dropwise to the mixture. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 7 days. Dichloromethane (30 ml) was added to the mixture and the resulting material was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated and FC treated to afford ester (45) (0.12 g, 9.62%).

실시예 38: 2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-시클로프로필-메톡시-에톡시)-벤조산(Ia.96): THF(10.0 ml)에 에스테르(45)(1.0 g, 0.0019 mol)가 용해된 교반 용액을 테트라-n-부틸암모늄 히드록사이드(2.5 ml)의 20% 수용액으로 주위 온도에서 15시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 생성한 혼합물을 수성 아세트산으로 희석시킨 다음 디클로로메탄(30 ml)을 사용하여 추출한 다음 통상의 작업 및 FC에 처리하여 (Ia.96)(0.8 g, 79%)를 수득하였다. Example 38 : 2- (2- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2-cyclopropyl-methoxy- (Ia.96): A stirred solution of ester (45) (1.0 g, 0.0019 mol) in THF (10.0 ml) was added to a 20% aqueous solution of tetra-n-butylammonium hydroxide Lt; / RTI &gt; for 15 hours. The solvent was evaporated and the resulting mixture was diluted with aqueous acetic acid and extracted with dichloromethane (30 ml) followed by work-up and FC (Ia.96) (0.8 g, 79%).

실시예 39: 메틸-2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-히드록시-에틸술파닐)-벤조에이트(46): 디메틸포름아미드(140 ml) 및 아세토니트릴(200 ml)의 혼합물에 에폭사이드(30)(37 g, 0.120 mol)가 용해된 교반 용액에 메틸-2-머캅토벤조에이트(20.0 g, 0.145 mol)를 부가한 다음 무수 탄산칼륨(19.8 g, 0.145 mol)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 철야로 교반하고, 여과하며 또 농축시켰다. 생성한 혼합물을 물(2.0L)에 붓고, 교반하며 또 에틸 아세테이트(1.0 L)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 물(500 ml) 및 염수(500 ml)에 의해 세척한 다음, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키며, FC(EtOAc/헥산)에 처리하여 생성물(46)(18.0 g, 31% 수율)을 담황색 고체로 수득하였다. Example 39 : Methyl-2- (2- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2-hydroxy-ethylsulfanyl) (46): To a stirred solution of the epoxide 30 (37 g, 0.120 mol) in a mixture of dimethylformamide (140 ml) and acetonitrile (200 ml) was added methyl-2-mercaptobenzoate g, 0.145 mol) was added and anhydrous potassium carbonate (19.8 g, 0.145 mol) was added. The reaction mixture was stirred overnight, filtered and concentrated. The resulting mixture was poured into water (2.0 L), stirred and extracted with ethyl acetate (1.0 L). The organic layer was washed with water (500 ml) and brine (500 ml) then dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated and treated with FC (EtOAc / hexanes) to give product 46 (18.0 g, 31% ) As a pale yellow solid.

실시예 40: 메틸-2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-옥소-에틸술파닐)-벤조에이트(47): 디클로로메탄(100 ml)에 히드록시 화합물(46)(10.0 g, 0.021 mol)이 용해된 교반 용액에 단일 로트의 피리디늄 클로로크로메이트(13.44 g, 0.035 mol)를 부가하고 또 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물을 하이플로우(highflow) 층을 통하여 여과하였다. 그 잔류물을 디클로로메탄(500 ml)으로 세척하였다. 조합된 여액층을 증발 및 FC에 처리하여 담황색 고체(47)(8.0 g, 80%)를 수득하였다. Example 40 : Synthesis of methyl-2- (2- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2-oxo-ethylsulfanyl) (47) A single lot of pyridinium chlorochromate (13.44 g, 0.035 mol) was added to a stirred solution of the hydroxy compound (46) (10.0 g, 0.021 mol) in dichloromethane (100 ml) Lt; / RTI &gt; for 2 h. The resulting mixture was filtered through a highflow layer. The residue was washed with dichloromethane (500 ml). The combined filtrate layers were evaporated and treated with FC to give a light yellow solid 47 (8.0 g, 80%).

실시예 41: 2-(2-아세톡시-2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-에틸술파닐)-벤조산(Ia.118). Example 41 : 2- (2-Acetoxy-2- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- 2- yl) -vinyl] -phenyl} -ethylsulfanyl) -benzoic acid (Ia .118).

단계 1: 화합물 (46)(1.0 g)을 디옥산: 물 중에서 알칼리를 사용하여 실시예 25에 따라 가수분해시켜 알코올-산 (0.9 g)을 수득하였다.Step 1: Compound (46) (1.0 g) was hydrolyzed according to Example 25 using alkali in dioxane: water to yield an alcohol-acid (0.9 g).

단계 2: 상기 알코올-산(0.9 g, 0.002 mol)이 테트라히드로푸란(2.0 ml)에 용해된 교반 용액에 피리딘(1 ml), 아세트산 무수물(2.0 ml)을 부가하고 또 실온에서 12시간 동안 교반을 계속한 다음 용매를 증발시키고, FC 처리하며 또 FC 이후에 얻어진 생성물을 디에틸 에테르(25 ml) 및 헥산(50ml)에서 결정화하여 아실-산(Ia.118)(0.58 g, 58.76%)을 황색 고체로 수득하였다. Step 2: Pyridine (1 ml) and acetic anhydride (2.0 ml) were added to a stirred solution of the alcohol-acid (0.9 g, 0.002 mol) in tetrahydrofuran (2.0 ml) and stirred at room temperature for 12 hours (Ia.118) (0.58 g, 58.76%) was obtained by crystallizing the product obtained after FC with diethyl ether (25 ml) and hexane (50 ml) Obtained as a yellow solid.

실시예 42: 2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-[l,3]디옥솔란-2-일-메틸술파닐)-벤조산(Ib.41): 실시예 3에 기재된 바와 같은 과정에 따라서 제조. Example 42 : 2- (2- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} - [1,3] dioxolan- Sulfanyl) -benzoic &lt; / RTI &gt; acid (Ib.41): Prepared according to the procedure as described in example 3.

실시예 43: 2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-히드록시-프로필)-벤조산(48): 1,4-디옥산(160 ml)에 (21)(30.0 g, 65.6 밀리몰)이 용해된 교반 용액에 수산화나트륨 플레이크(7.87 g, 196 밀리몰) 및 물(70 ml)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 가열 환류시키고 또 진공에서 농축시켰다. 잔류하는 혼합물에 물(1L)을 부가한 다음 빙초산을 사용하여 pH 6.0으로 산성화시키고 또 15분간 교반하였다. 생성한 혼합물을 여과하고 또 수득한 고체 잔류물을 에틸아세테이트(400 ml)에 용해시켰다. 생성한 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 잔류물에 헥산(400 ml)을 부가하고 또 생성한 현탁액을 여과 분리하고, 고체를 진공에서 건조시켜 (48)(24.0 g, 82%)을 담황색 고체로 수득하였다. Example 43 : 2- (3- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -3-hydroxy- Sodium hydroxide flake (7.87 g, 196 mmol) and water (70 ml) were added to a stirred solution of (21) (30.0 g, 65.6 mmol) in 1,4-dioxane (160 ml). The reaction mixture was heated to reflux and concentrated in vacuo. Water (1 L) was added to the remaining mixture, then acidified to pH 6.0 using glacial acetic acid and stirred for 15 minutes. The resulting mixture was filtered and the resulting solid residue was dissolved in ethyl acetate (400 ml). The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. Hexane (400 ml) was added to the residue and the resulting suspension was filtered off and the solid was dried in vacuo to give 48 (24.0 g, 82%) as a pale yellow solid.

실시예 44: 3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-4,5-디히드로-3H-벤조[c]-옥세핀-1-온(49): 디클로로메탄(500 ml)에 히드록시산(48)(24.0 g, 54.06 밀리몰)이 용해된 교반 용액에 4-디메틸아미노 피리딘(13.23g, 108 밀리몰)을 부가하고 또 15분간 교반하였다. 상기 혼합물에 디시클로헥실카르보디이미드(14.53g, 70.2 밀리몰)을 부가하고 또 24시간 동안 교반하였다. 석출된 DCU를 여과제거하고 또 그 여액을 농축하였다. 농축 후 얻어진 잔류물을 THF(150 ml)에 현탁시키고 또 잔류하는 DCU를 여과제거한 다음 그 잔류물을 부가적 THF(2X50 ml)에 의해 세척하였다. 모아진 여액을 진공에서 농축시키고 FC에 처리하였다. 용출물 농축 후 얻어진 잔류물을 헥산(200 ml)과 함께 분쇄하고 또 여과하여 고체 락톤(49)(20.0 g, 80%)을 수득하였다. Example 44 : 3- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -4,5-dihydro-3H-benzo [c] One (49): To a stirred solution of hydroxy acid 48 (24.0 g, 54.06 mmol) in dichloromethane (500 ml) was added 4-dimethylaminopyridine (13.23 g, 108 mmol) And stirred for 15 minutes. Dicyclohexylcarbodiimide (14.53 g, 70.2 mmol) was added to the mixture and stirred for another 24 h. The precipitated DCU was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue obtained after concentration was suspended in THF (150 ml) and the remaining DCU was filtered off and the residue was washed with additional THF (2X50 ml). The combined filtrate was concentrated in vacuo and treated with FC. The residue obtained after concentrating the eluate was triturated with hexane (200 ml) and filtered to obtain solid lactone (49) (20.0 g, 80%).

실시예 45: [2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-히드록시-프로필)-페닐]-피롤리딘-1-일-메타논(50): 피롤리딘(20 ml, 241 밀리몰)에 락톤(49)(21.0 g, 49.0 밀리몰)이 용해된 교반 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 과량의 피롤리딘을 증류제거하고 또 그 잔류물을 디클로로메탄(200 ml)에 용해시킨 다음 FC에 처리하여 소망하는 히드록시 피롤리딘아미드(50)(15.0 g, 61%)를 담황색 고체로 수득하였다. Example 45 : Preparation of [2- (3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -3-hydroxy-propyl) -phenyl] (50): A stirred solution of lactone (49) (21.0 g, 49.0 mmol) in pyrrolidine (20 ml, 241 mmol) was heated at 90 &lt; 0 &gt; C for 3 h. The excess pyrrolidine was distilled off and the residue was dissolved in dichloromethane (200 ml) and treated with FC to afford the desired hydroxypyrrolidinamide 50 (15.0 g, 61%) as a pale yellow solid .

실시예 46: 1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐]-프로판-1-온(51): 디클로로메탄(33.74 ml)에 옥살릴 클로라이드(2.47 ml, 28.7 밀리몰)가 용해된 교반 용액에, 디클로로메탄(14.2 ml)에 디메틸 술폭사이드(4.4 ml, 62.6 밀리몰)가 용해된 용액을 -60℃에서 5분간 부가하였다. 생성한 혼합물을 30분간 교반하고 또 디클로로메탄(40 ml)에 히드록시 피롤리딘아미드(50)(13.0 g, 26.1 밀리몰)가 용해된 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 40분간 교반하고 또 디이소프로필에틸아민(22.3ml, 130 밀리몰)을 적가하고 또 45분간 더 교반하였다. 이 반응은 주위온도로 가온시키고 또 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물(200 ml)을 부가한 다음 디클로로메탄(2X200 ml)을 사용하여 추출하고, 통상의 작업 및 FC에 처리하였다. 용출액을 증발시켜 케토-아미드(51)(7.0 g, 54%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 46 : 1- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -3- [2- (pyrrolidine- Phenyl] -propan-1-one (51): To a stirred solution of oxalyl chloride (2.47 ml, 28.7 mmol) in dichloromethane (33.74 ml) was added dimethylsulfoxide (4.4 ml, 62.6 mmol) was added at -60 &lt; 0 &gt; C for 5 minutes. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and a solution of hydroxypyrrolidinamide (50) (13.0 g, 26.1 mmol) dissolved in dichloromethane (40 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 40 minutes and diisopropylethylamine (22.3 ml, 130 mmol) was added dropwise and stirred for another 45 minutes. The reaction was allowed to warm to ambient temperature and stirred for another hour. Water (200 ml) was added to the mixture followed by extraction with dichloromethane (2X200 ml) and was subjected to conventional work and FC. Evaporation of the eluate gave the keto-amide 51 (7.0 g, 54%) as a white solid.

실시예 47: {2-[2-(2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-[l,3]-디옥솔란-2-일)-에틸]-페닐}-피롤리딘-1-일-메타논(Ib.36): 실시예 30에 기재된 과정에 따라 제조. Example 47 : {2- [2- (2- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin- 2-yl) -ethyl] -phenyl} -pyrrolidin-1-yl-methanone (Ib.36): Prepared according to the procedure described in Example 30.

실시예 48: 2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-에톡시-에탄올(52): 에탄올, (30)을 사용하고 또 루이스산 BF3-에테레이트 존재하에서 실시예 36에 기재된 바와 같이 제조. Example 48 : 2- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2-ethoxy- And also prepared as described in Example 36 in the presence of Lewis acid BF 3 -etherate.

실시예 49: {3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-에톡시-아세트산(53): 디클로로메탄(300 ml)에 에톡시-알코올(52)(30 g, 0.085mol)이 용해된 교반 용액에 촉매량의 TEMPO(0.265 g, 0.0017 mol)를 부가하고 또 10분간 교반하였다. 상기 용액에 아염소산 나트륨(23g, 0.25 mol) 및 브롬화 칼륨(5 g, 0.0425 mol)의 혼합물을 함유하는 수용액 100 ml를 부가하고 또 5분간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수성 아세트산(5 ml, 20%)을 부가하고 또 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 또 그 고체를 D.M. 수(500 ml)에 의해 세척한 다음 디클로로메탄(200 ml)으로 세척하였다. 얻어진 고체에 톨루엔(400 ml)을 부가하고 또 생성한 혼합물을 혼합물의 부피가 150 ml로 유지될 때까지 공비적으로 농축시키고 얼음욕에서 냉각하였다. 생성한 현탁액을 여과하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세척하고 또 진공에서 건조시켜 에톡시-산(53)(25 g, 80.6%)을 수득하였다. Example 49 : Ethoxy-acetic acid (53): To a solution of (3-r (E) -2- (7- A catalytic amount of TEMPO (0.265 g, 0.0017 mol) was added to a stirred solution of the alcohol 52 (30 g, 0.085 mol) dissolved therein and stirred for 10 minutes. To this solution was added 100 ml of an aqueous solution containing a mixture of sodium chlorite (23 g, 0.25 mol) and potassium bromide (5 g, 0.0425 mol) and the mixture was stirred for 5 minutes. To the reaction mixture was added aqueous acetic acid (5 ml, 20%) and stirred at ambient temperature for 12 hours. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with DM water (500 ml) and then with dichloromethane (200 ml). Toluene (400 ml) was added to the solid obtained and the resulting mixture was azeotropically concentrated until the volume of the mixture was maintained at 150 ml and cooled in an ice bath. The resulting suspension was filtered. The resulting solid was washed with hexane and dried in vacuo to give ethoxy-acid (53) (25 g, 80.6%).

실시예 50: (R)-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-에톡시-아세트산(54). 아세톤:물 혼합물(9:1, 900 ml)에 라세미 에톡시-산(53)(100 g, 0.27 mol)이 용해된 교반 용액에 R-(+)-알파 메틸벤질 아민(35 ml, 0.27 mol) 아세톤:물(9:1, 100ml)의 용액을 적가하였다. 생성한 혼합물을 16-17시간 동안 교반하고, 고체를 분리하도록 여과하고 또 아세트산에 의해 중화시켰다. 상기 고정을 몇 회 반복하여 (-)-에톡시 산(54)(18g, 98-99%, HPLC에 의해)을 수득하였다. Example 50 : (R) - {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -ethoxy-acetic acid 54. (+) - alpha-methylbenzylamine (35 ml, 0.27 mol) was added to a stirred solution of racemic ethoxy-acid (53) (100 g, 0.27 mol) in acetone: water mixture (9: mol) acetone: water (9: 1, 100 ml) was added dropwise. The resulting mixture was stirred for 16-17 hours, filtered to separate the solid and neutralized with acetic acid. The fixation was repeated several times to give (-) - ethoxy acid 54 (18 g, 98-99%, by HPLC).

실시예 51:(S)-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-에톡시-아세트산(55): 상기 과정에서 S-(-)-알파메틸 벤질아민을 사용하여 (+)-에톡시 산(55)을 수득함. Example 51 : (S) - {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -ethoxy- acetic acid (55) -) - alpha methyl benzylamine to give (+) - ethoxy acid (55).

실시예 52:(R)-2-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-에톡시-에탄올(56). Example 52 : (R) -2- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2-ethoxy-ethanol (56).

단계 1: 5-10℃로 냉각된 메탄올(100 ml)에 에톡시 산(54)(5.3g, 0.01 mol)이 현탁된 현탁액에 티오닐 클로라이드(8.0 ml, 0.13mol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 또 주위온도로 냉각하였다. 용매를 완전히 증발시키고 또 그 잔류물에 디클로로메탄(150 ml) 및 포화 중탄산 나트륨 수용액(150 ml)을 부가하였다. 생성한 혼합물을 15분간 교반하고 또 유기 층을 분리하며, 통상의 작업 및 완전한 용매의 증발로 무색 오일로서 에스테르(6.5 g)를 얻으며, 이것은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. Step 1: Thionyl chloride (8.0 ml, 0.13 mol) was added dropwise to a suspension of ethoxy acid (54) (5.3 g, 0.01 mol) suspended in methanol (100 ml) cooled to 5-10 ° C. The reaction mixture was refluxed for 2 hours and cooled to ambient temperature. The solvent was completely evaporated and dichloromethane (150 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (150 ml) were added to the residue. The resulting mixture was stirred for 15 minutes and the organic layer was separated and the usual work up and evaporation of the complete solvent gave the ester as a colorless oil (6.5 g) which was used in the next step without further purification.

단계 2: 5-10℃로 냉각된 메탄올에 상기 에스테르(6.5 g, 0.017 moles)가 용해된 교반 용액에 수소화붕소 나트륨(2.5 g, 0.068 mol)을 조금씩 부가하고 또 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 완전히 증발시키고 또 디클로로메탄(100 ml) 및 D.M.수(100 ml)을 잔류물에 부가하였다. 유기 상을 분리하고 또 5% 아세트산 수용액으로 세척한 다음 통상의 작업에 처리하고 또 용매를 완전히 증발시켰다. 상기 혼합물에 톨루엔(100 ml)을 부가하고 또 혼합물의 부피가 약 25 ml로 유지될 때까지 공비증류처리하였다. 농축된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하며 또 키럴 알코올(56)(4.0 g 66.66%)을 여과 분리하였다. Step 2: Sodium borohydride (2.5 g, 0.068 mol) was added portionwise to a stirred solution of the ester (6.5 g, 0.017 moles) in methanol cooled to 5-10 ° C and stirred at ambient temperature for 2 hours . The solvent was completely evaporated and dichloromethane (100 ml) and D.M. water (100 ml) were added to the residue. The organic phase was separated and washed with 5% aqueous acetic acid solution, then subjected to normal work-up and the solvent was completely evaporated. Toluene (100 ml) was added to the mixture and the mixture was azeotropically distilled until the volume of the mixture was maintained at about 25 ml. The concentrated mixture was cooled to ambient temperature, stirred for 2 hours, and the chiral alcohol 56 (4.0 g 66.66%) was filtered off.

실시예 53: 1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-에타논(57). Example 53 : l- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -ethanone (57).

단계 1: THF 중의 메틸마그네슘 클로라이드(12.46 ml,37.4 밀리몰)의 3M 용액을 질소하에 -10℃로 유지된 톨루엔(80 ml)에 알데히드(29)(10 g,34 밀리몰)가 현탁된 현탁액에 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물에 10% 염화 암모늄(52.65 ml) 수용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(27.5 ml)을 부가하며 또 30분간 교반하였다. 생성한 현탁액을 여과하고, 물(2x30 ml) 및 이소프로필 알코올(10 ml)에 의해 세척하며 또 건조시켜 알코올(8.2 g, 78%)을 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Step 1: A 3M solution of methylmagnesium chloride (12.46 ml, 37.4 mmol) in THF was added dropwise to a suspension of aldehyde 29 (10 g, 34 mmol) in toluene (80 ml) maintained at -10 < And stirred for 2 hours. To the resulting mixture was added dropwise a 10% aqueous solution of ammonium chloride (52.65 ml). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature, water (27.5 ml) was added, and the mixture was stirred for another 30 minutes. The resulting suspension was filtered, washed with water (2 x 30 ml) and isopropyl alcohol (10 ml) and dried to give alcohol (8.2 g, 78%) as a white solid.

단계 2: 무수 THF(44 ml)에 옥살릴 클로라이드(3.08 g, 24.2 밀리몰)가 용해된 냉각(-78℃) 교반되는 용액에, THF(6 ml)에 디메틸술폭사이드(4.42 g, 56.5 밀리몰)가 용해된 용액을 적가하여 온도를 -78℃±5℃ 범위로 유지하였다. 생성한 혼합물을 30분간 교반하고 또 (1:1) 디클로로메탄:THF(100 ml) 혼합물 중에 상기 알코올(5 g, 16.1 밀리몰)이 현탁된 현탁액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 45분간 교반하였다. 트리에틸아민(9.63g, 95 밀리몰)을 적가하고 또 30분간 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 5℃로 가온시켰다. 물(125 ml)을 부가하고 또 15분간 교반하였다. 생성한 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)을 사용하여 추출한 다음 통상의 작업 및 농축에 따라 케톤(57)(3.0 g, 60% 수율)을 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Step 2: To a stirred solution of oxalyl chloride (3.08 g, 24.2 mmol) dissolved in anhydrous THF (44 ml) cooled (-78 캜) was added dimethylsulfoxide (4.42 g, 56.5 mmol) in THF (6 ml) Was added dropwise and the temperature was maintained in the range of -78 ° C ± 5 ° C. The resulting mixture was stirred for 30 min and treated with a suspension of the above alcohol (5 g, 16.1 mmol) in a (1: 1) mixture of dichloromethane: THF (100 ml). The reaction mixture was stirred for 45 minutes. Triethylamine (9.63 g, 95 mmol) was added dropwise and stirring was continued for another 30 min. The reaction mixture was warmed to 5 &lt; 0 &gt; C. Water (125 ml) was added and stirred for another 15 minutes. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (100 ml) and the ketone 57 (3.0 g, 60% yield) was obtained as a white solid according to normal work-up and concentration.

실시예 54: 2-브로모-1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-에타논(58). 4:1 톨루엔 및 아세토니트릴(125 ml)의 혼합물에 케톤(57)(5 g, 0.016 mol)이 용해된 가온(90℃)되고 교반되는 용액에 메탄술폰산(2.64 ml, 0.041 mole)을 부가하고 또 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 68℃로 냉각하고, NBS(3.19 g, 0.018 mol)를 1회 부가한 다음 그 내용물을 65℃에서 4시간 동안 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물로부터 생긴 고체를 여과에 의해 수집하고 또 디클로로메탄(100 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄 층을 10% 수성 탄산 나트륨으로 세척한 다음 통상의 작업 및 농축처리시켜 알파 브로모--케톤(58)(3.0 g, 48%)을 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Example 54 : 2-Bromo-1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -ethanone (58). Methanesulfonic acid (2.64 ml, 0.041 mole) was added to the solution in which the ketone 57 (5 g, 0.016 mol) was dissolved in a mixture of 4: 1 toluene and acetonitrile (125 ml) The mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 68 DEG C, NBS (3.19 g, 0.018 mol) was added in one portion, and the contents were stirred at 65 DEG C for 4 hours and then at room temperature for 18 hours. The solid resulting from the reaction mixture was collected by filtration and dissolved in dichloromethane (100 ml), the dichloromethane layer was washed with 10% aqueous sodium carbonate, and then worked up and concentrated to give the alphabromo-ketone ( 58) (3.0 g, 48%) as a white solid.

실시예 55: (-) 7-클로로-2-[(E)-2-((S)-3-옥시라닐-페닐)-비닐]-퀴놀린(59): Example 55 : (-) 7-Chloro-2 - [(E) -2 - ((S) -3-oxiranyl-phenyl) -vinyl] -quinoline

단계 1: 2-브로모-1-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-에탄올:Step 1: 2-Bromo-1- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin-

무수 THF(60 ml)에 브로모-케톤(58)(5 g, 0.013mol)이 현탁된 냉각되고(-25℃) 교반되는 현탁액에 디이소프로필에틸아민(0.83g, 0.005mol)을 부가한 다음 (+) DIP 클로라이드(21 ml, 헥산 중의 60-65% 용액)를 -25℃에서 부가하였다. 생성한 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반한 다음, -15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성한 어두운 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아세톤을 부가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고 또 20% 칼륨 나트륨-타르타레이트 수용액(110 ml)을 부가하였다. 생성한 혼합물을 교반하고 또 THF에 의해 추출하였다. 유기 층은 90% 염수에 의해 세척하고 THF를 증발시킨 다음 에틸 아세테이트: 헵탄(1:2) 중의 조 고체를 결정화하여 브로모-알코올(3.9 g, 78%)을 백색을 띄거나 담황색 고체로 수득하였다. Diisopropylethylamine (0.83 g, 0.005 mol) was added to a suspension of the bromo-ketone 58 (5 g, 0.013 mol) suspended in anhydrous THF (60 ml) The following (+) DIP chloride (21 ml, 60-65% solution in hexane) was added at -25 <0> C. The resulting mixture was stirred at -20 占 폚 for 30 minutes and then at -15 占 폚 for 3 hours. The resulting dark reaction mixture was stirred at 0 &lt; 0 &gt; C for 1 hour. To this mixture was added acetone and stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was again cooled to 0 C and an aqueous 20% potassium sodium-tartrate solution (110 ml) was added. The resulting mixture was stirred and extracted with THF. The organic layer was washed with 90% brine and the THF was evaporated and the crude solid in ethyl acetate: heptane (1: 2) was crystallized to give the bromo-alcohol (3.9 g, 78%) as a white or light yellow solid Respectively.

단계 2: 1,4-디옥산(80 ml)에 상기 브로모-알코올(8 g, 0.02l mol)이 용해된 교반되는 용액에 NaOH(1.65 g, 0.04 mol) 수용액을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 또 톨루엔(160 ml)으로 희석시켰다. 유기 상을 D.M.수에 의해 세척하고 또 통상의 작업으로 분리하며 농축시켜 에폭사이드(59)(5.1 g, 81%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Step 2: To a stirred solution of the bromo-alcohol (8 g, 0.02 mmol) in 1,4-dioxane (80 ml) was added an aqueous solution of NaOH (1.65 g, 0.04 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and diluted with toluene (160 ml). The organic phase was washed by D.M. water and separated by conventional work up and concentrated to give epoxide 59 (5.1 g, 81%) as a white solid.

실시예 56: 7-클로로-2-{(E)-2-[3-((E)-2-옥시라닐-비닐)-페닐]-비닐}-퀴놀린(60): Example 56 : 7-Chloro-2 - {(E) -2- [3- (E) -2-oxiranyl-vinyl) -phenyl] -vinyl} -quinoline

단계 1: 아세톤:THF(1:1)의 200 ml 혼합물에 알데히드(29)(15 g, 0.0519 mol)가 용해된 용액에 10% NaOH 수용액을 부가하고 또 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물의 pH가 산성으로 될 때까지 희석 아세트산을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 절반 부피로 증발시키고 또 물(200 ml)에 부었다. 분리된 고체를 여과하여 (E)-4-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-부트-3-엔-2-온(13g, 76.47%)을 황색 고체로서 수득하였다. Step 1: A 10% aqueous NaOH solution was added to a solution of aldehyde (29) (15 g, 0.0519 mol) in a 200 ml mixture of acetone: THF (1: 1) and stirred for another 3 hours. Dilute acetic acid was added until the pH of the mixture became acidic. The reaction mixture was evaporated in half volume and poured into water (200 ml). The separated solid was filtered to give (E) -4- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- 2-yl) -vinyl] -phenyl} 13 g, 76.47%) as a yellow solid.

단계 2: 80ml 아세토니트릴:톨루엔(l:l)에 상기 에논(3g, 0.009 mol)이 용해된 용액에 메탄술폰산(2.16 g, 0.02252 mol) 및 NBS(1.67 g, 0.00945 mol)을 부가하고 또 3시간 동안 85℃로 가열하였다. 포화 NaHC03 (100ml) 및 에틸아세테이트(100 ml)를 상기 혼합물에 부가하였다. 유기 층을 분리하고 또 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 브로모-생성물 [(E)-1-브로모-4-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-부트-3-엔-2-온](1.2 g,32.43%)을 황색 고체로 수득하였다.Step 2: Methanesulfonic acid (2.16 g, 0.02252 mol) and NBS (1.67 g, 0.00945 mol) were added to a solution of the enone (3 g, 0.009 mol) dissolved in 80 ml acetonitrile: toluene 1: &Lt; / RTI &gt; for a period of time. Saturated NaHC0 3 (100 ml) and ethyl acetate (100 ml) were added to the mixture. The organic layer was separated and purified by column chromatography to give the bromo-product [(E) -1-bromo-4- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- -Vinyl] -phenyl} -but-3-en-2-one] (1.2 g, 32.43%) as a yellow solid.

단계 3: 메탄올:디클로로메탄(1:1)의 200 ml 혼합물에 상기 브로모 생성물(6 g, 0.14556 mol)이 용해된 용액에 수소화붕소 나트륨을 조금씩 부가하고 또 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물(25ml)을 부가하고 또 15분간 교반하였다. 유기 층을 분리하고, D.M.수, 염수에 의해 세척하고 또 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 완전히 증발시켜 8.0 g의 갈색 오일[(E)-1-브로모-4-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-부트-3-엔-2-온]을 수득하였고, 이것은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. Step 3: Sodium borohydride was slowly added to a solution of the bromo product (6 g, 0.14556 mol) in a 200 ml mixture of methanol: dichloromethane (1: 1) and stirred at ambient temperature for 1 hour. Water (25 ml) was added to the mixture and stirred for another 15 minutes. The organic layer was separated, washed with DI water, brine and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated to give 8.0 g of brown oil [(E) -1-bromo-4- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- 3-en-2-one] which was used in the next step without further purification.

단계 4: 100 ml 디옥산에 상기 오일(8.0 g, 0.01932 mol)이 용해된 용액에 2N 수성 NaOH(100 ml)를 부가하였다. 생성한 혼합물을 철야로 교반하였다. 유기 층을 분리시키고, D.M. 수(100ml)에 의해 세척하고 또 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 완전히 증발시키고 또 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르(25 ml)와 함께 분쇄하고 15분간 교반하며 또 여과하여 표제 에폭사이드(60) (3.8 g, 59.37%)를 백색을 띄는 고체로 수득하였다. Step 4: To a solution of the oil (8.0 g, 0.01932 mol) in 100 ml dioxane was added 2N aqueous NaOH (100 ml). The resulting mixture was stirred overnight. The organic layer was separated, Washed with water (100 ml) and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated to dryness and the resulting residue was triturated with diethyl ether (25 ml), stirred for 15 minutes and filtered to give the title epoxide (60) (3.8 g, 59.37%) as a white solid.

실시예 57: (E)-4-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-시클로프로필 메톡시-부트-3-엔-1-올(61): 실시예 30에 기재된 과정에 따라서 황색 고체로서 에테르-알코올(61)(50%)을 제조. Example 57 : (E) -4- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenyl} -2-cyclopropylmethoxy- -L-ol (61): According to the procedure described in example 30, the ether-alcohol (61) (50%) was prepared as a yellow solid.

실시예 58: 2-((E)-4-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-'비닐]-페닐}-2-시클로 프로필메톡시-부트-3-에닐옥시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(62): 디옥산(20 ml)에 에테르-알코올(61)(2 g, 0.0049 mol)이 용해된 용액을 제조하고, 15분간 교반하며, 디옥산(10 ml)에 ADDP(2.48g, 0.0099 mol) 및 트리페닐포스핀(2.58 g, 0.0099 mol)이 용해된 용액을 부가하였다. 생성한 혼합물을 5분간 교반하였다. 상기 혼합물에 2-히드록시-5-메톡시벤조산 메틸 에스테르를 부가하고 또 철야로 교반하였다. 생성한 혼합물에 D.M.수(0.1 ml), 아세트산(0.1 ml)을 부가하고 또 5분간 교반하였다. 용매를 완전히 증발시키고, 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 15분간 교반하고 또 여과하였다. 그 여액을 FC(헥산: 에틸 아세테이트)에 처리하여 에스테르(62)(1.87 g)를 오일로 수득하였다. Example 58 : Synthesis of 2 - ((E) -4- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- Methoxy-benzoic acid methyl ester (62): A solution of ether-alcohol (61) (2 g, 0.0049 mol) in dioxane (20 ml) was prepared and stirred for 15 minutes And a solution of ADDP (2.48 g, 0.0099 mol) and triphenylphosphine (2.58 g, 0.0099 mol) in dioxane (10 ml) was added. The resulting mixture was stirred for 5 minutes. To the mixture was added 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid methyl ester and stirred overnight. DM water (0.1 ml) and acetic acid (0.1 ml) were added to the resulting mixture, and the mixture was further stirred for 5 minutes. The solvent was evaporated completely and the resulting residue was triturated with diethyl ether, stirred for 15 minutes and filtered. The filtrate was treated with FC (hexane: ethyl acetate) to give ester 62 (1.87 g) as an oil.

실시예 59: 2-((E)-(S)-4-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-2-시클로 프로필메톡시-부트-3-에닐옥시)-5-메톡시-벤조산(Ia.246) 및 그의 에난티오머(Ia. 247): 에탄올(100 ml)에 상기 상기 에스테르(62)가 용해된 교반되는 용액에 수성 NaOH(1.22 g, 50 ml)를 부가하고 또 주위 온도에서 철야로 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 완전히 증발시켰다. 그 잔류물에 D.M.수(100 ml)를 부가하고 또 15분간 교반한 다음 희석 아세트산을 부가하였다. 생성한 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)에 추출하였다. 유기 층을 분리하고 또 D.M.수, 염수로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 완전히 증발시켜 라세미 산(1.2 g, 68.6%)을 황색 오일로 수득하며, 이것은 키럴 크로마토그래피에 의해 다시 키럴 이성질체 (Ia.246) (190 mg) 및 (Ia. 247) (120 mg)로 분리하였다. Example 59 : 2 - ((E) - (S) -4- {3 - [(E) -2- (7-Chloro-quinolin- (Ia.246) and its enantiomer (Ia. 247): To a stirred solution of the ester (62) dissolved in ethanol (100 ml) Was added aqueous NaOH (1.22 g, 50 ml) and stirred overnight at ambient temperature. The solvent was completely evaporated from the mixture. DM water (100 ml) was added to the residue and stirred for 15 minutes, then diluted acetic acid was added. The resulting mixture was extracted into ethyl acetate (100 ml). The organic layer was separated and washed with DM water, brine then dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated to give racemic acid (1.2 g, 68.6%) as a yellow oil which was further purified by chiral chromatography to give chiral isomers (Ia.246) (190 mg) and (Ia. 247) .

실시예 60: 7-클로로-2-[(E)-2-(3-옥시라닐메톡시-페닐)-비닐]-퀴놀린(60a): 디옥산(100 ml)에 페놀(29a)(12 g, 0.043 mol)이 용해된 용액에 에피클로로히드린 (33 ml, 0.43 mol), D.M.수(50 ml) 및 NaOH(2 g, 0.05 mol)를 부가하였다. 이 반응 혼합물을 철야로 80℃에서 가열하고, 주위 온도로 냉각한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수에 의해 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키며 또 컬럼 크로마토그래피 처리하여 (60a)(8.0 g, 55.70%)을 황색 고체로 수득하였다. Example 60 : 7-Chloro-2 - [(E) -2- (3-oxiranylmethoxy-phenyl) -vinyl] -quinoline (60a): To phenol 29a , 0.043 mol) was added epochlorohydrin (33 ml, 0.43 mol), DM water (50 ml) and NaOH (2 g, 0.05 mol). The reaction mixture was heated at 80 &lt; 0 &gt; C overnight, cooled to ambient temperature and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine, dried over sodium sulfate and column chromatographed (60a) (8.0 g, 55.70%) as a yellow solid.

실시예 61: 3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페녹시}-2-시클로프로필메톡시-프로판-1-올(61a): (60a)를 사용하여 실시예 30에 기재된 바와 같이 에테르-알코올(61a)(41.2%)을 황색 고체로 수득하였다. Example 61 : 3- {3- [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenoxy} -2- cyclopropylmethoxy- : The ether-alcohol (61a) (41.2%) was obtained as a yellow solid as described for example 30 using (60a).

실시예 62: 2-(3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페녹시}-2-시클로프로필 메톡시-프로폭시)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(62a): (61a)를 사용하여 실시예 52에 기재된 바와 같이 실시하여 에스테르(62a)(76%)를 황색 오일로서 수득하였다. Example 62 : 2- (3- {3- [(E) -2- (7-Chloro-quinolin-2-yl) -vinyl] -phenoxy} -2-cyclopropylmethoxy-propoxy) -5 -Methoxy-benzoic acid methyl ester (62a): Performed as described in example 52 using (61a) to give ester 62a (76%) as a yellow oil.

실시예 67: 2-((S)-3-{3-[(E)-2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페녹시}-2-시클로 프로필메톡시-프로폭시)-5-메톡시-벤조산(Ia.256) 및 에난티오머(Ia.257): Example 67 : Synthesis of 2 - ((S) -3- {3 - [(E) -2- (7-chloro-quinolin- Phenoxy) -5-methoxy-benzoic acid (Ia.256) and enantiomer (Ia.257):

에스테르(62a)를 사용하여 실시예 53에 기재된 바와 같이 가수분해하여 산의 라세미 혼합물(72.4%)을 얻으며, 키럴 분리시 (Ia.256) 및 (Ia.257)을 담황색 고체로서 수득하였다. The racemic mixture (72.4%) of the acid was hydrolyzed as described in Example 53 using ester (62a) to give (Ia.256) and (Ia.257) as a pale yellow solid upon chiral separation.

생물학적 에세이 방법:Biological essay method:

문헌에 기재된 방법에 의해 수용체 방사능-리간드-결합 에세이(리간드로서 Tritiated LTD4)를 포함한 화합물에 대한 일차적 시험관내 생물학적 스크리닝을 실시하였다. [a). Mong et al. European Journal of Pharmacology(102); 1984 1-11 b). Jones et al; Journal of Physiology & Pharmacology(73); 1994, 191-201 c). MDS Pharma Services: 250460 Leukotriene, Cysteninyl CysLTl]. 따라서, 기니아 피그 폐 막(lOO㎍)을 기본 표준/시험 아이템/부형제 대조군 존재하에서 0.2nM 3H LTD4와 함께 배양하였다. 비 특이적 결합은 상기 막을 lμM의 라벨링되지 않은 LTD4와 함께 배양하는 것에 의해 결정하였다. 샘플을 26℃에서 30분간 배양하고 또 막 상에서 진공 여과하여 결합된 방사능 리간드와 자유로운 방사능 리간드를 분리하였다. 결합된 방사능 활성을 산출하기 위하여 액체 섬광계수기로 막을 측정하였다. 부형제 처리된 및 기본/시험 아이템 처리된 세트에서 특이적 결합을 비교하여 % 억제 값을 평가하였다. 일부 화합물은 하기 표에 수록된 바와 같이 ≤ 3 나노몰 농도의 본 발명의 화합물 존재하에서 >50% 억제를 나타내었다. Primary in vitro biological screening of compounds containing the receptor radioactivity-ligand-bound assay (Tritiated LTD4 as ligand) was performed by the method described in the literature. [a). Mong et al. European Journal of Pharmacology (102); 1984 1-11 b). Jones et al; Journal of Physiology & Pharmacology (73); 1994, 191-201 c). MDS Pharma Services: 250460 Leukotriene, Cysteninyl CysLTl]. Thus, the guinea pig lung membrane (lOO [mu] g) was incubated with 0.2 nM 3H LTD4 in the presence of a baseline standard / test item / excipient control. Nonspecific binding was determined by incubating the membrane with 1 [mu] M unlabeled LTD4. The sample was incubated at 26 占 폚 for 30 minutes and vacuum filtered on the membrane to separate the bound radioactive ligand from the bound radioactive ligand. Membranes were measured with a liquid scintillation counter to yield bound radioactivity. The% inhibition was evaluated by comparing the specific binding in the excipient treated and basic / test item treated sets. Some compounds exhibited > 50% inhibition in the presence of a compound of the invention at a ≤ 3 nanomolar concentration as listed in the table below.

Figure pct00069
Figure pct00069

Figure pct00070
Figure pct00070

본 출원에 언급된 모든 문험 및 특허 출원은 각 개별 문헌 또는 특허출원이 참조에 의해 본 명세서에 개별적으로 포함되는 것으로 기재된 바와 동일한 정도로 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. All disclosures and patent applications mentioned in this application are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference herein.

Claims (33)

하기 화학식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
Figure pct00071

식 중에서,
고리 'a', 고리 'b' 및 고리 'c'는 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 라디칼 R1 또는 R2에 의해 경우에 따라 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -C1 -10-알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -0-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1 -8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3-8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH2, -NH(C1 -8 알킬), -N(C1-8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N-(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1-8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S0-2NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;
X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;
Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;
Z는 -(CH2)n-, -O-CH2- 또는 -CH=CH-로부터 선택되는 결합 또는 기이고;
A는 수소, -OH, -OR, -SR, -0(CH2)n 아릴, -0(CH2)n 헤테로아릴, -OCOR, -OCO-아릴, -SCOR, -SCO-아릴, -NRR', -NRCOR', -NRCO-아릴, -NRCO-아릴-COOR, -NRCH2ArCOOR, -NHCH2(CR,R')OH, -NHCOCH2 헤테로아릴, -NHCOCH2(CR,R')CH2-COOR, -NHCOCH2(P)-아릴-COOR, -NHCOCH2NRR', -NRS02R', -NRS02-아릴, -NRCONRR', -NRCONR'-아릴, -NRCOCH2-아릴-COOR', -NRPO(OR')(OH)로부터 선택된 기이며;
B는 수소, -OR', -SR, -NRR' 및 -NRCOR'로부터 선택된 기이고; 또는
A 및 B는 합쳐져서, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는,
A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되며;
P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로부터 선택되고; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 -CH=CH- 부분(moiety)을 형성할 수 있고;
J는 아릴-Q, 헤테로아릴-Q 또는 -(CH2)nQ로부터 선택된 기이고, 이때 Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHSO2R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며;
R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
'n' 은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;
단, P가 -CH2-이면, A 및 B는 모두 헤테로원자를 통하여 탄소에 연결된 기를 나타내고 또 B가 수소이면, A는 -NR-임. A compound of formula (I): &lt; EMI ID =
Figure pct00071

In the formula,
Ring "a", ring "b" and ring "c" are independently an aryl or heteroaryl ring optionally substituted by one or more of the same or different radicals R 1 or R 2 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO 2, -NH 2, -C 1 -10 - alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy group), -0-C 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1 -8-alkyl (alkoxy), -C (0) -C 1 -8 -alkyl, -COOH, -C (0) NH 2, -C (0) NH- C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 -alkyl, -C 1 -8 haloalkyl (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3-8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -OC (0) -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH 2, -NH ( C 1 -8 -alkyl), -N (C 1-8 alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 -8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) - (C 1-8 alkyl), -NH-C (0) 0-C 1-8 alkyl, -N (C 1-8 alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH-C (0) -NH 2, -NH-C (0 ) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8 alkyl) -C (O) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8 alkyl) -C (0) -NHS0 2 -C 1 -8-alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (O) -N- (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 -8 alkyl, -S C 1 -8-alkyl, -S (0) -C 1-8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 -2 NH 2, -S0 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) is selected from the group consisting of 2;
W is a group selected from -CH = or -N =;
X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;
Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;
Z is a bond or a group selected from - (CH 2 ) n -, -O-CH 2 - or -CH = CH-;
A is a hydrogen, -OH, -OR, -SR, -0 (CH 2) n aryl, -0 (CH 2) n heteroaryl, -OCOR, -OCO- aryl, -SCOR, -SCO- aryl, -NRR ', -NRCOR', -NRCO- aryl, aryl -NRCO- -COOR, -NRCH 2 ArCOOR, -NHCH 2 (CR, R ') OH, -NHCOCH 2 heteroaryl, -NHCOCH 2 (CR, R' ) CH 2- COOR, -NHCOCH 2 (P) -aryl-COOR, -NHCOCH 2 NRR ', -NRSO 2 R', -NRSO 2 -aryl, -NRCONRR ', -NRCONR'-aryl, -NRCOCH 2 -aryl-COOR ', -NRPO (OR') (OH);
B is a group selected from hydrogen, -OR ', -SR, -NRR' and -NRCOR '; or
A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur,
A and B are taken together from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';
P is -0-, -S-, -CH 2 - and is selected from -NR-; Or P together with the adjacent carbon atom may form a -CH = CH- moiety;
J is a group selected from aryl-Q, heteroaryl-Q or - (CH 2 ) n Q wherein Q is hydrogen, -CH 3 , -CF 3 , OR, -COOR, -CONRR ' COOR '; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHSO 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;
R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days Selected from the group consisting of
R and R 'together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;
'n' is an integer selected from 1, 2, or 3;
'm' is an integer selected from 0 to 4;
Provided that when P is -CH 2 -, A and B both represent a group connected to carbon through a heteroatom and, when B is hydrogen, A is -NR-. 제1항에 있어서, 고리 'a' 및 'b'는 치환되거나 또는 비치환된 퀴놀린, 벤조티아졸 또는 퀸옥살린 고리로부터 선택된, 융합된 헤테로-시클릭 방향족 고리계를 포함하는 화학식(I)의 화합물. The compounds of formula (I) according to claim 1, wherein the rings ' a ' and ' b ' are selected from substituted or unsubstituted quinoline, benzothiazole or quinoxaline ring, fused heterocyclic aromatic ring systems compound. 제1항에 있어서, 고리 'c' 중의 치환 패턴은 본 명세서에 개시된 바와 같이 'Y'에 대하여 (1, 2); (1,3) 또는 (1, 4)이고, 또 바람직하게는 (1,3)인 화학식(I)의 화합물. 2. The compound of claim 1, wherein the substitution pattern in ring ' c ' is (1, 2) for ' Y ' (I) wherein R &lt; 1 &gt; is (1,3) or (1,4) and is preferably (1,3). 제1항에 있어서, W가 -CH=인 화학식(I)의 화합물. The compound of formula (I) according to claim 1, wherein W is -CH =. 제1항에 있어서, X가 -CH=CH-인 화학식(I)의 화합물. 2. Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein X is -CH = CH-. 제1항에 있어서, Y가 -CH=CH-인 화학식(I)의 화합물. The compound of formula (I) according to claim 1, wherein Y is -CH = CH-. 제1항에 있어서, Z가 결합을 나타내는 화학식(I)의 화합물. 2. Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein Z represents a bond. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물.The compound of formula (I) according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are selected from hydrogen and halogen. 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
Figure pct00072

식 중에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10 알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -O-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1 -8 알킬(티오알콕시), -C(O)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3 -8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1 -8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;
X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;
Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;
A는 수소, -OH, -OR, -SR, -0(CH2)n 아릴, -0(CH2)n 헤테로아릴, -OCOR, -OCO-아릴, -SCOR, -SCO-아릴, -NRR', -NRCOR', -NRCO-아릴, -NRCO-아릴-COOR, -NRCH2ArCOOR, -NHCH2(CR,R')OH, -NHCOCH2 헤테로아릴, -NHCOCH2(CR,R')CH2COOR, -NHCOCH2(P)-아릴-COOR, -NHCOCH2NRR', -NRS02R', -NRS02-아릴, -NRCONRR', -NRCONR'-아릴, -NRCOCH2-아릴-COOR', -NRPO(OR')(OH)로 부터 선택된 기이고; 단, A가 -OR 또는 -SR이면, P는 -0-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되고 또 A가 -NR-이면, P는 -0-, -S-, -NR- 또는 -CH2 로부터 선택되고;
P는 -0-, -S-, -CH2-및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고;
Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며;
R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
'n'은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 기이고;
'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;
단, P가 -CH2-이면, A는 -NR-임.A compound of formula (Ia): &lt; EMI ID =
Figure pct00072

In the formula,
R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 - 8-alkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -OC 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1 -8-alkyl (alkoxy), -C (O) -C 1 -8 alkyl, -COOH, -C (0) NH 2 , -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 alkyl, -C 1 -8 haloalkyl, (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3 -8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 - 8 alkyl), -OC (0) -N ( C 1 -8 -alkyl) 2, -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C ( 0) - (C 1 -8-alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH -C (0) -NH 2, -NH -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 - 8-alkyl) -C (O) -NHS0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -SC 1 -8-alkyl, -S (0) -C 1 -8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 2 NH 2, -S0 is selected from the group consisting of 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) 2;
W is a group selected from -CH = or -N =;
X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;
Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;
A is a hydrogen, -OH, -OR, -SR, -0 (CH 2) n aryl, -0 (CH 2) n heteroaryl, -OCOR, -OCO- aryl, -SCOR, -SCO- aryl, -NRR ', -NRCOR', -NRCO- aryl, aryl -NRCO- -COOR, -NRCH 2 ArCOOR, -NHCH 2 (CR, R ') OH, -NHCOCH 2 heteroaryl, -NHCOCH 2 (CR, R' ) CH 2 COOR, -NHCOCH 2 (P) - aryl -COOR, -NHCOCH 2 NRR ', -NRS0 2 R', -NRS0 2 - aryl, -NRCONRR ', -NRCONR'- aryl, -NRCOCH 2 - aryl -COOR' , -NRPO (OR ') (OH); Provided that when A is -OR or -SR, P is selected from -O-, -S- or -NR- and when A is -NR-, P is -O-, -S-, -NR- or - CH 2 ;
Or P is selected from the group consisting of -0-, -S-, -CH 2-, and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety;
Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;
R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days &Lt; / RTI &gt; Or R and R ' may combine with the carbon atom to which they are attached to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;
'n' is a group selected from 1, 2 or 3;
'm' is an integer selected from 0 to 4;
However, P is -CH 2 - when, A is -NR- Im. 제9항에 있어서, W가 -CH=인 화학식(Ia)의 화합물. 10. Compounds of formula (I) according to claim 9, wherein W is -CH =. 제9항에 있어서, X가 -CH=CH인 화학식(Ia)의 화합물. 10. Compounds of formula (I) according to claim 9, wherein X is -CH = CH. 제9항에 있어서, Y가 -CH=CH-인 화학식(Ia)의 화합물. 10. Compounds of formula (I) according to claim 9, wherein Y is -CH = CH-. 제9항에 있어서, Z가 결합을 나타내는 화학식(Ia)의 화합물. 10. Compounds of formula (I) according to claim 9, wherein Z represents a bond. 제9항에 있어서, R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화학식(Ia)의 화합물.10. A compound of formula (Ia) according to claim 9, wherein R &lt; 1 &gt; and R &lt; 2 &gt; are selected from hydrogen and halogen. 제9항에 있어서, A가 -OR 또는 -SR이고 또 P가 -O-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되는 화학식(Ia)의 화합물.10. A compound of formula (Ia) according to claim 9, wherein A is -OR or -SR and P is selected from -O-, -S- or -NR-. 제9항에 있어서, A가 -NR-이고 또 P가 -0-, -S-, -NR- 또는 -CH2-로부터 선택되는 화학식(Ia)의 화합물. 10. The method of claim 9, A is -NR- and again P is -0-, -S-, -NR- or -CH 2 - a compound of formula (Ia) is selected from. 제9항에 있어서, Q가 수소, OR, -COOR, -CONRR', -CONHS02R, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')OH, 또는 -OCH2C(RR')OH 로부터 선택된 기인 화학식(Ia)의 화합물. 10. The method of claim 9, wherein, Q is hydrogen, OR, -COOR, -CONRR ', -CONHS0 2 R, -NHCO (CRR') - COOR, -C (RR ') OH, or -OCH 2 C (RR') OH. &Lt; / RTI &gt; 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
Figure pct00073

식 중에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10 알킬, -C3-10 시클로알킬, -O-C1 -8 알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -0-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1 -8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3 -8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(O)-NHS02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1 -8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 -CH= 또는 -N=로부터 선택된 기이며;
X는 -CH=CH-, -S- 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;
Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;
A 및 B는 독립적으로 -OR', -SR', -NRR' 또는 -NRCOR'로부터 선택되거나;
또는 A 및 B는 합쳐져서 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나, 또는
A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되고;
P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고 ;
Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며;
R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R 및 R'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
'n'은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수이며;
단, P가 -CH2-이면, A 및 B는 모두 헤테로원자를 통하여 탄소에 결합된 기를 나타냄. A compound of the formula (Ib): or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure pct00073

In the formula,
R 1, R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -OC 1 -8 alkyl , -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -0-C 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1 -8-alkyl (alkoxy), -C (0) -C 1 -8 alkyl, -COOH, -C (0) NH 2 , -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 alkyl, -C 1 -8 haloalkyl, (haloalkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3 -8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 - 8 alkyl), -OC (0) -N ( C 1 -8 -alkyl) 2, -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C ( 0) - (C 1 -8-alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -NH -C (0) -NH 2, -NH -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1-8 alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 - 8-alkyl) -C (O) -NHS0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 - 8 alkyl, -SC 1 -8-alkyl, -S (0) -C 1 -8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 2 NH 2, -S0 is selected from the group consisting of 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) 2;
W is a group selected from -CH = or -N =;
X is a group selected from -CH = CH-, -S- or -N = CH-;
Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;
A and B are independently selected from -OR ', -SR', -NRR 'or -NRCOR';
Or A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur, or
A and B are taken together and are selected from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';
P is -0-, -S-, -CH 2 - or selected from the group consisting of and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety;
Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', -CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;
R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days Or R and R ' taken together with the carbon atom to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;
'n' is an integer selected from 1, 2, or 3;
'm' is an integer selected from 0 to 4;
Provided that when P is -CH 2 -, A and B all represent a group bonded to carbon through a heteroatom. 제18항에 있어서, W가 -CH=인 화학식(Ib)의 화합물. 19. Compounds of formula (Ib) according to claim 18, wherein W is -CH =. 제18항에 있어서, X가 -CH=CH-인 화학식(Ib)의 화합물. 19. Compounds of formula (Ib) according to claim 18, wherein X is -CH = CH-. 제18항에 있어서, Y가 -CH=CH-인 화학식(Ib)의 화합물. 19. Compounds of formula (Ib) according to claim 18, wherein Y is -CH = CH-. 제18항에 있어서, Z가 결합을 나타내는 화학식(Ib)의 화합물. 19. Compounds of formula (Ib) according to claim 18, wherein Z represents a bond. 제18항에 있어서, R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화학식(Ib)의 화합물. 19. Compounds of formula (Ib) according to claim 18, wherein R &lt; 1 &gt; and R &lt; 2 &gt; are selected from hydrogen and halogen. 제18항에 있어서, A 및 B는 -OR'이고 또 R'은 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C3 -6 알켄일 또는 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ib)의 화합물. 19. The method of claim 18, A and B are -OR 'and also R' is hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 3 -6 alkenyl or -C 3 -6 alkynyl days Lt; RTI ID = 0.0 &gt; (Ib) &lt; / RTI &gt; 제18항에 있어서, A 및 B는, 합쳐져서, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성하는 화학식(Ib)의 화합물.19. A compound of formula (Ib) according to claim 18, wherein A and B together form a substituted or unsubstituted 5-8 membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur. 제18항에 있어서, A 및 B는 합쳐져서 C=N(OR) 기를 나타내고 또 R은 수소, -C1-6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C3 -6 알켄일 또는 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(Ib)의 화합물.A compound according to claim 18, wherein A and B together represent a C = N (OR) group and R is hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 3 -6 alkenyl or -C 3 -6 alkyne compound of formula (Ib) is selected from the group consisting of days. 제18항에 있어서, Q가 수소, OR, -COOR, -CONRR', -CH20-아릴-COOR, -C(RR')-COOR, -CH2NRR', 테트라졸, -C(RR')OH, 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이고 또 R 및 R'은 상기 정의한 바와 같은 화학식(Ib)의 화합물.19. The method of claim 18, Q is hydrogen, OR, -COOR, -CONRR ', -CH 2 0- aryl -COOR, -C (RR') - COOR, -CH 2 NRR ', tetrazole, -C (RR ') OH, or -OCH 2 C (RR') OH, and R and R 'are as defined above. 하기 화학식(Ic)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염:
Figure pct00074

식 중에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -CN, -N02, -NH2, -C1 -10-알킬, -C3-10 시클로알킬, -0-C1 -8 알킬(알콕시), -O-C3 -8 시클로알킬(시클로알콕시), -S-C1-8 알킬(티오알콕시), -C(0)-C1 -8 알킬, -COOH, -C(0)NH2, -C(0)NH-C1 -8 알킬, -C(0)N(C1-8 알킬)2, -C(0)0-C1 -8 알킬, -C1 -8 할로알킬(할로알콕시), -C3 -8 알켄일, -C3-8 알킨일, -OC(0)-NH2, -OC(0)-NH(C1 -8 알킬), -OC(0)-N(C1 -8 알킬)2, -NH2, -NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)2, -NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -NH-C(0)-(C1-8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-(C1 -8 알킬), -NH-C(0)0-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)0-C1-8 알킬, -NH-C(0)-NH2, -NH-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NH(C1 -8 알킬), -N(C1 -8 알킬)-C(O)-N(C1 -8 알킬)2, -NH-C(0)-NH-S02-C1 -8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-NHS02-C1-8 알킬, -N(C1 -8 알킬)-C(0)-N(C1 -8 알킬)-S02-C1 -8 알킬, -S-C1 -8 알킬, -S(0)-C1-8 알킬, -S02-C1 -8 알킬, -S-아릴, -S(0)-아릴, S02-아릴, -S02NH2, -S02NH-(C1-8 알킬), -S02N(C1 -8 알킬)2 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 -CH= 또는 -N= 로부터 선택된 기이며;
X는 -CH=CH-, -S-, 또는 -N=CH-로부터 선택된 기이고;
Y는 -CH=CH- 또는 -C≡C-로부터 선택된 기이며;
A 및 B는 독립적으로 수소, -OR', -SR, -NRR' 및 -NRCOR' 로부터 선택되고; 단, B가 수소이면, P는 -0-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되거나; 또는
A 및 B는 합쳐져서 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있거나;또는
A 및 B는 합쳐져서 C=0, C=S, C=N(OR) 또는 C=NNRR'로 이루어진 군으로부터 선택되며;
P는 -0-, -S-, -CH2- 및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 P는 인접 탄소원자와 함께 합쳐져서 -CH=CH- 부분을 형성할 수 있고; 단, B가 수소이면, P는 -0-, -S-및 -NR-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 수소, -CH3, -CF3, OR, -COOR, -CONRR', -CR=CR-COOR'; -OCH2 아릴-COOR, -CH20-아릴-COOR, -CONHS02R, -CONHS02 아릴, -OCH2CONRR', -NHS02R, -NHS02 아릴, -NHS02NHR, -S02NHR, -S02NH 아릴, -NHCOR, -NHCO(CRR')-COOR, -C(RR')-COOR, 테트라졸, -C(RR')OH, -C(RR')CONRR', -CH2NRR' 또는 -OCH2C(RR')OH로부터 선택된 기이며;
R 및 R'는 독립적으로 수소, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -C1 -3알킬(시클로알킬), -C3 -6 알켄일 및 -C3 -6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는,
R 및 R'는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 합쳐져서 치환되거나 또는 비치환된 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
'n' 은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고;
'm' 은 0 내지 4로부터 선택된 정수임.A compound of formula (Ic): or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure pct00074

In the formula,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -N0 2, -NH 2, -C 1 -10 - alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -0-C 1 -8-alkyl (alkoxy), -OC 3 -8 cycloalkyl (cycloalkoxy), -SC 1-8 alkyl, (thioalkoxy), -C (0) -C 1 -8 -alkyl, -COOH, -C (0) NH 2, -C (0) NH-C 1 -8 -alkyl, -C (0) N (C 1-8 alkyl) 2, -C (0) 0 -C 1 -8 -alkyl, -C 1 -8 haloalkyl (halo alkoxy), -C 3 -8 alkenyl, -C 3-8 alkynyl, -OC (0) -NH 2, -OC (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -OC (0) -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH 2, -NH ( C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) 2, -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1-8 alkyl) -S0 2 -C 1-8 alkyl, -NH-C (0) - (C 1-8 alkyl), -N (C 1-8 alkyl) -C (0) - (C 1 - 8 alkyl), -NH-C (0) 0-C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) 0-C 1-8 alkyl, -NH-C (0) -NH 2, -NH-C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -NH (C 1 -8 -alkyl), -N (C 1 -8 alkyl) -C (O) -N (C 1 -8 -alkyl) 2, -NH-C (0 ) -NH-S0 2 -C 1 -8 -alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0 ) -NHS0 2 -C 1-8 alkyl, -N (C 1 -8-alkyl) -C (0) -N (C 1 -8 -alkyl) -S0 2 -C 1 -8 alkyl, -SC 1 - 8-alkyl, -S (0) -C 1-8 alkyl, -S0 2 -C 1 -8-alkyl, -S- aryl, -S (0) - aryl, S0 2 - aryl, -S0 2 NH 2, - S0 2 NH- (C 1-8 alkyl), -S0 2 N (C 1 -8 -alkyl) is selected from the group consisting of 2;
W is a group selected from -CH = or -N =;
X is a group selected from -CH = CH-, -S-, or -N = CH-;
Y is a group selected from -CH = CH- or -C? C-;
A and B are independently selected from hydrogen, -OR ', -SR, -NRR' and -NRCOR '; With the proviso that when B is hydrogen, P is selected from -O-, -S- or -NR-; or
A and B may combine to form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring containing at least two heteroatoms selected from oxygen and sulfur; or
A and B are taken together from the group consisting of C = O, C = S, C = N (OR) or C = NNRR ';
P is -0-, -S-, -CH 2 - or selected from the group consisting of and -NR-; Or P may combine with adjacent carbon atoms to form a -CH = CH- moiety; With the proviso that when B is hydrogen, P is selected from the group consisting of -O-, -S- and -NR-;
Q is hydrogen, -CH 3, -CF 3, OR , -COOR, -CONRR ', -CR = CR-COOR'; -OCH 2 aryl -COOR, -CH 2 0- aryl -COOR, -CONHS0 2 R, -CONHS0 2 aryl, -OCH 2 CONRR ', -NHS0 2 R, -NHS0 2 aryl, -NHS0 2 NHR, -S0 2 NHR, -S0 2 NH aryl, -NHCOR, -NHCO (CRR ') - COOR, -C (RR') - COOR, tetrazole, -C (RR ') OH, -C (RR') CONRR ', - CH 2 NRR 'or -OCH 2 C (RR') OH;
R and R 'are independently hydrogen, -C 1 -6 alkyl, -C 3 -6 cycloalkyl, -C 1 -3 alkyl (cycloalkyl), -C 3 -6 alkenyl and -C 3 -6 alkynyl days &Lt; RTI ID = 0.0 &gt;
R and R 'together with the carbon atoms to which they are attached may form a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered cyclic ring;
'n' is an integer selected from 1, 2, or 3;
'm' is an integer selected from 0 to 4; 제28항에 있어서, W가 -CH=인 화학식(Ic)의 화합물.29. The compound of formula (Ic) according to claim 28, wherein W is -CH =. 제28항에 있어서, X가 -CH=CH-인 화학식(Ic)의 화합물.29. The compound of formula (Ic) according to claim 28, wherein X is -CH = CH-. 제28항에 있어서, Y가 -CH=CH-인 화학식(Ic)의 화합물.29. The compound of formula (Ic) according to claim 28, wherein Y is -CH = CH-. 제28항에 있어서, Z가 결합을 나타내는 화학식(Ic)의 화합물. 29. The compound of formula (Ic) according to claim 28, wherein Z represents a bond. 제28항에 있어서, R1 및 R2가 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 화학식(Ic)의 화합물.
The compound of formula (Ic) according to claim 28, wherein R 1 and R 2 are selected from hydrogen and halogen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920133A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5051427A (en) 1987-11-03 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5104882A (en) * 1987-11-25 1992-04-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diarylstrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions thereof
EP0318093A3 (en) 1987-11-25 1990-12-05 Merck Frosst Canada Inc. Diarylquinoline diacids and their use as medicaments
US5204358A (en) * 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
WO1990012006A1 (en) 1989-04-07 1990-10-18 Pfizer Inc. Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
NZ233752A (en) 1989-05-24 1993-05-26 Merck Frosst Canada Inc Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5565473A (en) 1990-10-12 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
ATE128969T1 (en) * 1990-10-12 1995-10-15 Merck Frosst Canada Inc HYDROXYALKYLCHINOLINE ETHER ACID AS A LEUCOTRIEN ANTAGONIST.
US5428033A (en) * 1990-10-12 1995-06-27 Merck Frosst Canada, Inc. Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5266568A (en) 1990-10-12 1993-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
US5856322A (en) 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DK0480717T3 (en) * 1990-10-12 1999-02-08 Merck Frosst Canada Inc Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
IE920499A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Merck Frosst Canada Inc Quinoline-containing ketoacids as leukotriene antagonists
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
AU3868497A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzenesulfone compounds and salts thereof
MY148466A (en) 2001-10-26 2013-04-30 Merck Frosst Canada Ltd Granule formulation
ES2211315B1 (en) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. NEW TRICYCLE COMPOUNDS.
WO2006058545A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Medichem, S.A. New process for the preparation of a leukotriene antagonist
EP2069307A4 (en) * 2006-08-04 2010-03-03 Matrix Lab Ltd Process for the preparation of montelukast and its salts thereof
EP1988079A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-05 Lonza Ag Process for the preparation of optically active ethenylphenyl-alcohols
WO2010148209A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of montelukast

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