KR20140108260A - 진피 필러 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카보디이미드 커플링제의 존재 하에 디아민 또는 멀티아민으로 제조된 고도로 주사가능하고 오래 지속되는 히알루론산-계 하이드로겔 진피 필러 조성물을 제공한다.
Description
관련 출원
본원은, 2011년 6월 3일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/493,309호를 우선권으로 주장한 2012년 6월 1일자로 출원된 미국 특허 출원 제13/486,754호의 일부 계속 출원이고 2011년 8월 25일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/527,335호를 우선권으로 주장한 2012년 8월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제13/593,313호의 일부 계속 출원이고 2011년 9월 14일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/534,780호를 우선권으로 주장한 2012년 9월 13일자로 출원된 미국 특허 출원 제13/615,193호의 일부 계속 출원으로서 2011년 12월 8일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/568,618호를 우선권으로 주장하며, 이들 문헌 각각의 전문을 본원에 참고로 인용한다.
본 발명은 일반적으로 진피 필러 조성물, 예를 들어 피부의 잔주름 치료 등에 효과적인 진피 필러 조성물에 관한 것이다.
피부 노화는 점진적인 현상이며, 시간이 지나면서 발생하고 알코올 소비, 담배 및 태양 노출과 같은 생활방식 요인에 의해 영향받을 수 있다. 안면 피부의 노화는 위축, 늘어짐, 및 비대해짐을 특징으로 할 수 있다. 위축은 피부 조직 두께의 거대한 감소에 해당한다. 피하 조직의 늘어짐은 피부의 과잉 및 안검하수를 초래하고 볼 및 눈꺼풀의 처짐을 야기한다. 비대해짐은 안면 및 목 아랫부분의 팽윤에 의한 과도한 체중 중가를 말한다. 이들 변화는 전형적으로 건조, 탄력 손실, 및 거친 표면상태와 관련된다.
히알루로난(Hyaluronan)으로도 알려진 히알루론산(HA)은 인체 전체에 걸쳐 결합, 상피 및 신경 조직에 널리 분포되어 있는 비-설페이트화된 글리코스아미노글리칸이다. 히알루론산은 피부의 여러 상이한 층에 풍부하며, 예를 들면, 양호한 수분공급을 보장하는 기능, 세포외 매트릭스의 조직을 보조하는 기능, 충전 물질로서 작용하는 기능; 및 조직 재생 메커니즘에 관여하는 기능과 같은 복합적인 기능을 갖는다. 그러나, 노화와 더불어, 피부에 존재하는 히알루론산, 콜라겐, 엘라스틴, 및 다른 매트릭스 중합체의 양은 감소한다. 예를 들면, 예컨대, 태양으로부터의 자외선에 대한 반복적 노출은 진피 세포로 하여금 이들의 히알루로난의 생산을 줄이는 것은 물론이고 이의 분해 속도를 증가시키게 한다. 이러한 물질의 손실은, 예컨대, 주름, 구멍, 수분 손실, 및/또는 노화에 기여하는 기타 바람직하지 않은 상태를 유발한다. 주사가능한 진피 필러는 피부 노화에 성공적으로 사용되고 있다. 진피 필러는, 이들 피부 상태를 치료하기 위해, 손실된 내생적인 매트릭스 중합체를 대체하거나, 또는 기존의 매트릭스 중합체의 기능을 증진/촉진할 수 있다.
인간에서, 몸에 있는 효소 및 자유 라디칼에 의해 고분자 사슬이 쉽게 분해되기 때문에 비변형된 히알루론산의 체류 시간은 수일이다. 시판중인 진피 필러는 일반적으로 HA 화학적 가교-결합제의 하이드록실 기의 가교결합에 의해 제조된다. 다이비닐 설폰(DVS), 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에터(BDDE) 또는 1,2,7,8-다이에폭시옥탄(DEO)으로 합성된 하알루론산을 함유하는 상용 진피 필러 겔을 이용할 수 있다. 진피 필러의 부드러움과 조직 증대 효과는 각종 가교-결합제에 의해 가교 밀도를 변화시킴으로써 제어될 수있다.
체류 시간을 개선하기 위해, 히알루론산의 선형 사슬은 전형적으로 BDDE 같은 소분자의 가교-결합제로 가교 결합된다. 가교는 매우 높은 pH(>12) 및 약 50 ℃의 온도에서 수행된다. 온도 및 pH를 모두 각각 40에서 60 ℃로 7에서 11로 증가시킬 때 HA의 분해 속도 상수는 약 100배 증가되는 것으로 보고되었다. 이러한 단점은 온화한 조건을 포함하는 HA에 대한 새로운 가교-결합제 및 가교 화학에 대한 연구를 유발하였다.
본 발명에서, 가교 HA는, HA 사슬의 카복실 작용기와 아미드 결합을 형성하는 작은 멀티아민 가교-결합제를 사용하여 커플링제와 가교 결합된다. 본 발명에서, 가교 결합은 낮은 pH 수준 예를 들어 HA의 분해가 최소화되는 4 내지 7의 pH 및 20 내지 37 ℃의 온도 조건에서 수행될 수 있다.
문헌[Bioconjugate Chemistry, 2010, 21 , 240-247: Joem Y., 등, Effect of cross-linking reagents for hyaluronic acid hydrogel dermal fillers on tissue augmentation and regeneration]은 조직 증대를 위한 가교 결합된 HA 진피 필러를 제조하기 위해 HMDA의 사용에 대해 논의하고 있다. 이 간행물의 전문을 본원에 참고로 인용한다.
틴들(Tyndall) 효과는 히알루론산(HA)-계 진피 필러를 투여한 일부 환자에서 발생하는 이상 반응이다. 틴들 효과는 진피 필러가 주입된 피부 부위에서 푸른색의 변색이 나타나는 것을 특징으로 하며, 이는 반투명 표피를 통해 보이는 가시적인 히알루론산을 나타낸다. 임상 보고서는 필러 투여 기법과 피부 특성이 이상 반응의 발현에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 이러한 물질은 피부 중앙과 깊은 진피 지역에 주입되기 때문에, 높은 강성과 탄성을 가진 필러를 성공적으로 사용하여 얼굴 변색 걱정 없이 팔자 주름, 뺨, 턱 등 얼굴 영역을 교정하는 데 사용된다. 그러나, 이러한 필러 물질이, 예를 들면, 표면, 잔주름, 눈물골, 미간 주름, 눈가 주름, 미소 주름 또는 이마를 교정하거나, 또는 실수로 진피의 상부 영역에 너무 피상적으로 적용되는 경우, 피부의 푸른색의 변색이 종종 관찰된다. 틴들 효과의 결과로 생각되는 이러한 현상은 작용 부위의 반영구적인 변색을 남기고, 때로는 히알루니다제의 투여로 필러 물질이 분해된 후에만 사라진다. 따라서, 틴들 효과는 표면 미세 주름 치료 환자에서 더 일반적이다. 전형적으로 겔이 피부에 지속되는 수개월 동안 틴들 효과의 장기간 발현은 환자들의 주요 관심사의 원인이다.
HA-계 진피 필러 겔은 특히 눈물골, 이마, 누가주위, 미간 주름 등에서 발견되는 "미세한" 잔주름을 치료하기 위해 제형화되고 있다. 너무 표면에만 주입되는 경우에 대부분은 틴들 효과를 나타낸다. 이러한 겔이 선형 HA 사슬을 소량의 BDDE로 약하게 가교 결합시키거나 최종 HA 겔 농도를 감소시킴으로써 낮은 탄성률을 갖도록 제형화되지만, 시판되는 미세 주름 겔의 대부분은 표면으로 주입했을 때 여전히 틴들 효과를 보이고, 불행히도, 이러한 겔의 생체내 지속 시간은 너무 짧다.
피부 노화의 외관을 치료하고 개선하기 위한 더 나은 진피 필러에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
요약
본 발명은 진피 필러 조성물 및 새로운 가교 결합 화학을 이용하여 HA-계 진피 필러를 제조하기 위한 제형화 방법을 기재한다. 본 발명의 필러 겔의 대부분은 현재 시판되는 겔보다 생체내에서 상당히 오래 지속하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 일부 측면에서, 상기 조성물은 피부의 임의의 푸른색의 변색, 또는 적어도 상당히 또는 눈에 띄게 푸른색의 변색을 생성하지 않고 상부 진피에 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 진피 필러 조성물은 광학적으로 투명하고, 때로는 통상의 광학적으로 투명한 진피 필러와 관련있는 "틴들" 현상으로 알려진 푸른색의 변색을 유발하지 않고, 피부의 외관을 개선하는 예를 들면 양 및 충만함을 더하거나 주름 및 잔주름을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 일반적으로 생체적합성 중합체 예를 들어 디아민 또는 멀티아민 가교-결합제와 가교 결합하는 히알루론산 성분을 포함하는 오래 지속되는 치료용 진피 필러 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 조성물은 실질적으로 광학적으로 투명하고, 환자의 진피 영역에 투여시 감소되거나 전혀 인지할 수 없는 푸른색의 변색을 나타낸다.
또한, 주사용 진피 필러 조성물의 제조 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 방법은 카보다이이미드 커플링제의 도움으로 히알루론산(HA)을 멀티아민 가교-결합제와 가교 결합시키는 단계를 포함한다.
힌 측면에서, 가교-결합제는 중앙 지점에서 분기되고 각 사슬이 말단 아민 기를 갖는 적어도 3개, 또는 대부분 8개의 PEG 사슬로 구성된다.
가교-결합제는 PEG 쇄 예를 들어 하나 이상 55개 이하의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 PEG 쇄를 함유할 수 있다.
한 측면에서, 가교-결합제는 리신 메틸 에스테르이다.
또 다른 측면에서, 가교-결합제는 3-[3-(3-아미노 프로폭시)-2,2-비스(3-아미노-프로폭시메틸)-프로폭시]-프로필아민(4 AA)이고 약 10 μM 내지 약 50 μM의 농도로 존재한다.
한 측면에서, HA는 카보다이이미드 커플링제, 예를 들어 수용성 커플링제, 예컨대 수용성 카보다이이미드와 함께 가교 결합한다.
또 다른 구현예에서, 커플링제는 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)이고 약 20 μM 내지 100 μM의 농도로 존재한다.
커플링제는 수용성 활성화제, 예를 들어 N-하이드록시석신이미드(NHS) 또는 N-하이드록시설포석신이미드(sulfoNHS)와 함께 사용될 수 있고 약 5 μM 내지 약 25 μM의 농도로 존재한다.
일 구현예에서, 중합체는 폴리사카라이드, 예컨대 히알루론산이다. 히알루론산은 가교 결합 성분을 포함하고, 비-가교 결합 성분을 추가로 포함할 수 있다. 첨가제는 비타민, 예를 들면 비타민 C, 예컨대 비타민 C의 안정화 형태, 또는 비타민 C 유도체, 예컨대 L-아스코브산 2-글루코시드(AA2G), 아스코빌 3-아미노프로필 포스페이트(비타젠(Vitagen)) 또는 나트륨 아스코빌 포스페이트(AA2P)을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 첨가제는 적합한 반응 공정, 예를 들면 에터화, 아미드화 또는 에스테르화에 의해 중합체와 공유 결합하는 비타민 유도체이다.
상기 조성물은 실질적으로 광학적으로 투명할 수 있다. 상기 조성물은 일반적으로 약 20 Pa 내지 약 150 Pa, 예를 들어 약 150 Pa 이하, 예컨대 약 20 Pa 이상의 G' 값을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 환자 피부의 잔주름을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 방법은, 환자의 피부에, 디아민 또는 멀티아민 가교-결합제와 가교 결합하는 히알루론산 성분, 및 카보다이이미드 커플링제를 포함하는 조성물을 도입하는 단계를 포함한다. 조성물은 실질적으로 광학적으로 투명할 수 있고, 환자의 피부 부위에 투여시, 감소하거나 전혀 인지할 수 없는 푸른색의 변색을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에서, 얼굴의 미적 외관을 개선하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 일반적으로 환자의 진피 영역에 틴들 효과를 전혀 또는 미미하게 나타내는 실질적으로 광학적으로 투명한 진피 필러 조성물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 조성물은 카보다이이미드 커플링제의 존재하에 디아민 또는 멀티아민 가교-결합제와 히알루론산(HA)을 가교 결합하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 환자의 얇은 진피 영역의 잔주름 외관을 감소시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 일반적으로 환자에게 약 1 mm 이하의 깊이로 디아민 또는 멀티아민 가교-결합제와 가교 결합한 히알루론산 성분을 포함하는 실질적으로 광학적으로 투명한 히알루론산-계 진피 필러 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 표면, 즉 약 0.8 mm 이하, 약 0.6 mm 이하 또는 약 0.4 mm 이하의 깊이로 주입된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 일반적으로 카보다이이미드 커플링제의 존재하에 디아민 또는 멀티아민 가교-결합제로 가교 결합된 히알루론산 성분을 포함하는 진피 필러 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 약 14 ㎎/㎖ 내지 약 30 ㎎/㎖의 히알루론산 농도를 가질 수 있다. 히알루론산은 저분자량 히알루론산, 예를 들어 평균 분자량 약 100KDa 미만, 800 KDa 미만, 약 600 kDa 미만, 약 400 kDa 미만을 갖는 히알루론산일 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 심지어 매우 얇은 피부, 예를 들어 약 1 mm 이하의 두께를 가진 피부의 잔주름이나 표면 주름 등 주름이나 겹주름을 치료하는 데 특히 유용하고 효과적일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 피부로 도입된 후 3 개월 이상, 6 개월 이상, 또는 최대 1년까지 지속된다.
본 발명의 상기 및 다른 측면 및 장점은 첨부되는 도면과 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해되고 알 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 한 측면에 따른 조성물 및 2가지 상용 진피 필러가 주입된 포유 동물의 피부의 이미지를 나타낸다.
도 2는 상용 진피 필러에 비해 본 발명의 한 측면에 따른 조성물의 생체내 수명을 나타내는 막대 그래프를 도시한다.
상세한 설명
히알루론산(HA)은 얼굴의 주름 감소 및 볼륨 강화에 주로 사용되는 진피 필러를 제형화하기 위해 사용되는 자연 발생 글루코스아미노글리칸이다. 인간에서, 신체에서 발견되는 효소 및 자유 라디탈에 의해 중합체 사슬이 쉽게 분해되므로, 비-변성 히알루론산의 체류 시간은 수일이다. 체류 시간을 개선하기 위해, 히알루론산의 선형 사슬은 일반적으로 BDDE 같은 저분자량 가교-결합제로 가교 결합된다.
본 발명은, 부분적으로, HA 사슬의 카복실 작용기와 아미드 결합을 형성하는 작은 디아민 및 멀티아민 가교-결합제를 포함하는 진피 필러에 관한 것이다. 이상적인 조건에서, EDC는 HA의 카복실산 기를 활성화시키고, 이어서 활성화된 카복실산기는 아민과 반응한다. 한 측면에서, 가교 결합은 약 4 내지 약 7의 pH 및 약 20 ℃ 내지 약 37 ℃의 온도에서 수행된다 이러한 조건 하에서, HA의 열화가 최소인 것으로 밝혀졌다.
헥사메틸렌 디아민(HMDA), 리신, 리신 메틸 에스테르와 같은 선형 디아민 가교-결합제는 다양한 제품을 위해 HA를 가교 결합하는 데 사용되어왔다. EDC 화학을 통해 HA를 가교 결합시키는 데 있어서 문제점은 심지어 멀티아민의 존재 하에서도 HA의 카복실산 기와 하이드록실 기 사이의 에스테르 결합의 동시 형성이다.
1,6-디아미노헥산
에스테르 결합은 매우 불안정하며, 높은 온도에서 용이하게 가수 분해된다. 에스테르 가교 결합에 의해 제조된 HA 하이드로겔은 일반적으로 견고하지 않고 습한 증기로 살균될 수 없다.
아민에 의한 HA의 EDC 매개 가교 결합 중에 에스테르 결합의 형성을 최소화해야 하는 문제가 있다. 한 접근법에서, 높은 NH2:HA 공급비가 사용되고, 수화된 HA에 아민의 첨가가 EDC의 첨가 전에 수행된다. 이는 에스테르 결합의 개수에 대하여 형성된 아미드 결합의 수를 증가시키는 것으로 보인다. 이는 아민 기가 하이드록실 기보다 더 우수한 친핵체이기 때문에 더 많은 아미드 결합을 형성할 것으로 생각된다. 또 다른 접근법은, 높은 pH에서 에스테르 결합이 덜 안정적이기 때문에, 에스테르 결합의 형성을 최소화하기 위해 높은 pH에서 가교 결합을 수행하는 것이다. 또 다른 방법으로는 예를 들어 1 중량% 내지 약 5 중량%의 매우 낮은 HA 반응 농도를 사용하는 것이다. 이러한 낮은 농도에서, HA 사슬이 멀리 떨어지게 되어, 하이드록실 기와 활성화된 카복실 기가 접촉해 반응하는 것이 최소화된다. 겔 안정성을 향상시키는 이러한 방법의 성공은 단지 미미하다. 또한, 이러한 방법 중 일부는 다른 문제를 만든다. 예를 들어, EDC의 효율은 매우 높은 pH에서 크게 감소되고, 따라서 높은 pH에서 HA 가교는 겔의 가교 구조적 견고성을 크게 감소시키고, 한편 매우 낮은 HA 농도에서의 가교는 에스테르 결합 형성을 줄일 수 있지만, 이는 결과적으로 너무 많은 펜던트 아민 기들을 생성하는 디아민의 비효율적인 가교를 증가시킨다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, EDC 화학을 통해 안정적인 HA-계 하이드로겔을 제조하기 위한 제형화 방법이 제공된다. 아미노 기로 말단 캡핑된 선형 소분자를 사용하는 대신에, "4 암 PEG 아민", 3-[3-(3-아미노 프로폭시)-2,2-비스(3-아미노-프로폭시메틸)-프로폭시]-프로필아민 또는 4 AA(하기 참조)를 가교-결합제로 사용한다.
2개의 아민 기를 가진 디아민과는 달리, 4 AA는 가교에서 모두 사용할 수 있는 네 개의 아민 작용기를 갖는다. 최상의 시나리오가 디아민 분자가 최대 2개의 HA 사슬을 가교시키는 디아민과 달리, 4 AA의 한 분자는 최대 4 HA 사슬을 가교할 수 있다. 4 AA의 사용은 겔에 구조적 손상을 부여 하지 않고 습한 증기에 의해 쉽게 멸균되는 견고한 하이드로겔을 생성하므로 가교 효율을 크게 향상시키는 것으로 확인되었다.
3-[3-(3-아미노 프로폭시)-2,2-비스(3-아미노-프로폭시메틸)-프로폭시]-프로필아민, 또는 4 AA
또한, HMDA로 가교 결합되는 HA 하이드로겔을 제조하는 방법 및 가교-결합제로서 리신 메틸 에스테르를 사용하여 HA-리신 하이드로겔을 제조하는 방법이 제공된다. 이 겔은 생체적합성이고 최소 침투 주입을 위한 주사기와 바늘을 통해 쉽게 압출될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 얼굴의 잔주름이나 표면 주름의 외관을 감소시키기 위한 진피 필러 조성물이 제공된다.
상기 조성물은 일반적으로 디아민 또는 멀티아민 가교-결합제로 가교 결합된 생체 적합성 중합체, 예를 들면 히알루론산과 같은 다당류를 포함한다. 상기 조성물은 실질적으로 광학적으로 투명하고 환자의 진피 영역에 투여시 감소되거나 전혀 인지할 수 없는 푸른색의 변색을 나타낸다.
중합체는 단백질, 펩타이드 및 폴리펩타이드, 폴리리신, 콜라겐, 프로-콜라겐, 엘라스틴 및 라미닌으로 이루어진 중합체의 군으로부터 선택될 수 있다.
중합체는 이루어진 중합체의 군에서 선택될 수 있다. 히드록실, 아민, 및 카르복실 작용기를 갖는 합성 중합체: 폴리(비닐 알코올), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아민, 폴리알릴아민, 탈아세틸화 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 및 폴리메타크릴산으로 이루어진 중합체의 군으로부터 선택될 수 있다. 중합체는 이루어진 중합체의 군에서 선택될 수 있다. 수지상 폴리올 및 수지상 폴리아민을 비롯한 수지상(dentric) 또는 분지형 중합체로 이루어진 중합체의 군에서 선택될 수 있다. 중합체는 이루어진 중합체의 군에서 선택될 수 있다. 하이드록실, 아민 및 카복실 작용기를 지니는 고체 표면으로 이루어진 중합체의 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 중합체는 전분 및 이의 유도체; 덱스트란 및 이의 유도체, 셀룰로스 및 이의 유도체; 키틴 및 키토산 및 알지네이트 및 이의 유도체를 포함하는 다당류의 그룹에서 선택되는 다당류일 수 있다.
본 발명의 한 예시적인 구현예에서, 중합체는 글리코스아미노글리칸이다. 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 둘 이상의 상이한 글리코스아미노글리칸 중합체를 더욱 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된, 용어 "글리코스아미노글리칸"은 "GAG" 및 "뮤코다당류"의 동의어이고 반복되는 이당류 단위체로 이루어진 긴 분지되지 않은 다당류를 지칭한다. 반복 단위는 헥소즈아민(질소를 포함하는 6-탄당)에 연결된 헥소즈(6-탄당) 또는 헥수론산, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진다. GAG 패밀리의 구성원은 이들이 내포하는 헥소즈아민, 헥소즈 또는 헥수론산 단위, 가령, 예컨대, 글루쿠론산, 이두론산, 갈락토스, 갈락토스아민, 글루코스아민)의 유형이 다양하며 또한 글리코시드 연결의 기하학이 다양할 수 있다. 글리코스아미노글리칸 중합체가 피부의 병증을 개선한다는 단서하에, 임의의 글리코스아미노글리칸 중합체가 본원에 개시된 하이드로겔 조성물에서 유용하다. 글리코스아미노글리칸의 비-제한적인 예는 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 히알루로난을 포함한다. 글리코스아미노글리칸의 허용되는 염의 비-제한적인 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 및 이들의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 하이드로겔 조성물 및 방법에서 유용한 글리코스아미노글리칸 및 이들의 수득된 중합체가, 예컨대, 문헌[Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof], 미국 특허 공보 제2003/0148995호; [Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels]; [Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses], 미국 특허 공보 제2008/0089918호; [Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine], 미국 특허 공보 제2010/0028438호; 및 [Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained], 미국 특허 공보 제2006/0194758호; 및 [Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation], 국제 특허 공보 WO 2004/073759호에 기술되어 있으며, 상기 각각의 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다. 본원에 개시된 하이드로겔 조성물 및 방법에서 유용한 GAG는 시중에서 입수가능하며, 예컨대, 히알루로난-계 진피 필러 JUVEDERM®, JUVEDERM® 30, JUVEDERM® Ultra, JUVEDERM® Ultra Plus, JUVEDERM® Ultra XC, 및 JUVEDERM® Ultra Plus XC(Allergan Inc, Irvine, California)같은 것들이 있다. 표 1은 대표적인 GAG를 열거한다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 히알루로난 중합체를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 사용된, 용어 "히알루론산 중합체"는 "HA 중합체", "히알루론산 중합체", 및 "히알루로네이트 중합체"와 동의어이고, 교호되는 β-1,4 및 β-1,3 글리코시드 결합을 통해 서로 연결된 D-글루쿠론산 및 D-N-아세틸글루코스아민 단량체를 그 자체가 포함하는 이당류 단위체를 포함하는 음이온성, 비-황산화 글리코스아미노글리칸 중합체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 히알루로난 중합체는 동물성 및 비-동물성 공급원으로부터 정제될 수 있다. 히알루로난의 중합체는 약 5,000 Da 내지 약 20,000,000 Da의 크기 범위일 수 있다. 히알루로난이 피부의 병증을 개선한다는 단서하에, 임의의 히알루로난 중합체가 본원에 개시된 조성물에서 유용하다. 히알루로난의 약제학적으로 허용되는 염의 비-제한적인 예는 소듐 히알루로난, 칼륨 히알루로난, 마그네슘 히알루로난, 칼슘 히알루로난, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 가교결합된 글리코스아미노글리칸 중합체를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "가교 결합된"은 개개의 중합체 분자 또는 단량체 사슬이 겔과 같은 더 안정한 구조에 결합되는 분자간 결합을 지칭한다. 이와 같이, 가교된 글라이코사미노글라이칸 중합체는 적어도 하나의 개개 중합체 분자가 서로 결합되는 분자간 결합을 가진다. 글라이코사미노글라이칸 중합체의 가교는 전형적으로 하이드로겔의 형성을 초래한다. 이러한 하이드로겔은 높은 점도를 가지며 미세한 바늘을 통해 압출하기 위해 상당한 힘을 요한다.
본원에 개시된 글리코스아미노글리칸 중합체는 다관능성 PEG-계 가교-결합제, 디비닐 설폰, 디글리시딜 에테르, 및 비스-에폭시드, 비스카르보디이미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 디알데히드 및 디설파이드 가교-결합제를 이용하여 가교결합될 수 있다. 히알루로난 가교-결합제의 비-제한적인 예는 다관능성 PEG-계 가교-결합제 가령 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE), 디비닐 설폰(DVS), 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌(EGDGE), 1,2,7,8-디에폭시옥탄(DEO), (페닐렌비스-(에틸)-카르보디이미드 및 1,6 헥사메틸렌비스(에틸카르보디이미드), 아디프산 디히드라지드(ADH), 비스(설포석신이미딜)수베레이트(BS), 헥사메틸렌디아민(HMDA), 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시시클로헥산, 리신, 리신 메틸 에스테르, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 가교-결합제는 디아민 또는 멀티아민 가교-결합제다. 또 다른 측면에서, 가교-결합제는 중심 지점으로부터 나오고 각각의 사슬이 말단 아미노 기를 갖는 3개 이상, 최대 8개의 PEG 사슬로 구성된다. 가교-결합제는 3개 이상의 에틸렌 글리콜 단위 및 55개 이하의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 PEG 사슬을 함유할 수 있다.
다른 유용한 가교-결합제가 문헌[Stroumpoulis and Tezel, Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions], 2010년 10월 22일 출원된 미국 특허 출원 제12/910,466호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체가 참고로서 포함된다. 글리코스아미노글리칸 중합체를 가교결합하는 방법의 비-제한적인 예는, 예컨대, 본원에 개시된 조성물 및 방법에서 유용한 글리코스아미노글리칸 중합체는, 예컨대, 문헌[Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof], 미국 특허 공보 제2003/0148995호; [Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses], 미국 특허 공보 제2008/0089918호; [Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine], 미국 특허 공보 제2010/0028438호; 및 [Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained], 미국 특허 공보 제2006/0194758호; 및 [Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation], 국제 특허 공보 WO 2004/073759호에 기술되어 있고, 상기 각각의 문헌은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 가교결합도를 가지는 가교결합된 글리코스아미노글리칸 중합체를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에 사용된 용어 "가교결합도"는 가교-결합제에 결합된 예컨대 히알루로난의 이당류 단량체 단위와 같은 글리코스아미노글리칸 중합체 단량체 단위의 백분율을 지칭한다. 가교결합도는 글리코스아미노글리칸에 대한 가교결합제의 중량% 비로서 표시된다. 본 발명의 특정의 유리한 구현예에서의 가교-결합도는 약 3% 내지 약 12%, 예를 들어 약 5% 내지 약 10%이다. 가교-결합제는 약 1 μM 내지 약 100 μM, 예를 들어, 약 10 μM 내지 약 50 μM의 농도로 조성물에 존재한다.
일 구현예에서, 하이드로겔 조성물은 가교 결합된 글리코스아미노글리칸 중합체, 예를 들어 가교 결합된 히알루론산을 포함하며, 이때 가교 결합된 글리코스아미노글리칸 중합체는 예를 들어 약 10 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 예컨대 약 18 mg/ml 내지 약 30 mg/ml의 농도로 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 22 mg/ml, 약 23 mg/ml, 약 24 mg/ml, 또는 약 25 mg/ml의 총 히알루론산 농도를 갖는다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 저분자량 히알루로난 중합체, 고분자량 히알루로난 중합체, 또는 저분자량 및 고분자량 히알루로난 중합체 둘 다를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다.
"히알루로난"을 언급할 때 본 명세서에 사용된, 용어 "고분자량"은 1,000,000 Da 이상의 평균 분자량을 가지는 히알루로난 중합체를 지칭한다. 고분자량 히알루로난 중합체의 비-제한적인 예는 히알루로난 중합체를 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 및 약 5,000,000 Da 포함한다. "히알루로난"을 언급할 때 본 명세서에 사용된, 용어 "저분자량"은 1,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 가지는 히알루로난 중합체를 지칭한다. 저분자량 히알루로난 중합체의 비-제한적인 예는 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 및 약 900,000 Da의 히알루로난 중합체를 포함한다.
한 구현예에서, 조성물은 저분자량의 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함한다. 본 구현예의 측면에서, 조성물은, 예컨대, 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da의 평균 분자량을 가지는 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 조성물은, 예컨대, 100,000 Da 이하, 200,000 Da 이하, 300,000 Da 이하, 400,000 Da 이하, 500,000 Da 이하, 600,000 Da 이하, 700,000 Da 이하, 800,000 Da 이하, 900,000 Da 이하, 또는 950,000 Da 이하의 평균 분자량을 가지는 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 조성물은, 예컨대, 약 100,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 200,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 400,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 500,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 600,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 700,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 800,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 700,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 400,000 Da 내지 약 700,000 Da의 평균 분자량을 가지는 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 고분자량의 가교된 하이알루로난 중합체를 포함한다. 본 구현예의 측면에서, 조성물은, 예컨대, 약 1,000,000 Da, 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da의 평균 분자량을 가지는 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 조성물은, 예컨대, 적어도 1,000,000 Da, 적어도 1,500,000 Da, 적어도 2,000,000 Da, 적어도 2,500,000 Da, 적어도 3,000,000 Da, 적어도 3,500,000 Da, 적어도 4,000,000 Da, 적어도 4,500,000 Da, 또는 적어도 5,000,000 Da의 평균 분자량을 가지는 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 조성물은, 예컨대, 약 1,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 1,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 3,000,000 Da의 평균 분자량을 가지는 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 조성물은 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함하며 상기 가교결합된 히알루로난 중합체는 다양한 비율로 된, 고분자량 히알루로난 중합체 및 저분자량 히알루로난 중합체 둘 다의 조합을 포함한다.본 구현예의 측면에서, 조성물은 가교결합된 히알루로난 중합체를 포함하며 상기 가교결합된 히알루로난 중합체는 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 1:1, 약 1:5 약 1:10, 약 1:15, 또는 약 1:20의 비율로 된, 고분자량 히알루로난 중합체 및 저분자량 히알루로난 중합체 둘 다의 조합을 포함한다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로 가교결합되지 않은 글라이코사미노글라이칸 중합체를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "가교되지 않은"은 개개의 글라이코사미노글라이칸 중합체 분자 또는 단량체 쇄를 결합하는 분자간 결합의 결여를 지칭한다. 이와 같이, 가교결합되지 않은 글라이코사미노글라이칸 중합체는 분자간 결합에 의해 임의의 다른 글라이코사미노글라이칸 중합체에 연결되지 않는다. 이 실시형태의 측면에서, 조성물은 가교결합되지 않은 콘드로이틴 설페이트 중합체, 가교결합되지 않은 데르마탄 설페이트 중합체, 가교결합되지 않은 케라탄 설페이트 중합체, 가교결합되지 않은 헤파란 중합체, 가교결합되지 않은 헤파란 설페이트 중합체, 또는 가교결합되지 않은 하이알루로난 중합체를 포함한다. 가교결합되지 않은 글라이코사미노글라이칸 중합체는 수용성이며, 일반적으로 자연에서 유체로 남아있다. 이와 같이, 가교결합되지 않은 글라이코사미노글라이칸 중합체는 종종 윤활제로서 글라이코사미노글라이칸 중합체계 하이드로겔 조성물과 혼합되어 미세한 바늘을 통한 조성물의 압출 과정을 수월하게 한다.
한 구현예에서, 조성물은 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸 중합체를 포함하며 상기 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸 중합체는, 예컨대, 약 2 mg/g, 약 3 mg/g, 약 4 mg/g, 약 5 mg/g, 약 6 mg/g, 약 7 mg/g, 약 8 mg/g, 약 9 mg/g, 약 10 mg/g, 약 11 mg/g, 약 12 mg/g, 약 13 mg/g, 약 13.5 mg/g, 약 14 mg/g, 약 15 mg/g, 약 16 mg/g, 약 17 mg/g, 약 18 mg/g, 약 19 mg/g, 약 20 mg/g, 약 40 mg/g, 또는 약 60 mg/g의 농도로 존재한다. 본 구현예의 다른 측면에서, 조성물은 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸을 포함하며 상기 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸은, 예컨대, 적어도 1 mg/g, 적어도 2 mg/g, 적어도 3 mg/g, 적어도 4 mg/g, 적어도 5 mg/g, 적어도 10 mg/g, 적어도 15 mg/g, 적어도 20 mg/g, 적어도 25 mg/g 적어도 35 mg/g, 또는 적어도 40 mg/g의 농도로 존재한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 조성물은 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸을 포함하며 상기 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸은, 예컨대, 1 mg/g 이하, 2 mg/g 이하, 3 mg/g 이하, 4 mg/g 이하, 5 mg/g 이하, 10 mg/g 이하, 15 mg/g 이하, 20 mg/g 이하, 또는 25 mg/g 이하의 농도로 존재한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 조성물은 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸을 포함하며 상기 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸은, 예컨대, 약 1 mg/g 내지 약 60 mg/g, 약 10 mg/g 내지 약 40 mg/g, 약 7.5 mg/g 내지 약 19.5 mg/g, 약 8.5 mg/g 내지 약 18.5 mg/g, 약 9.5 mg/g 내지 약 17.5 mg/g, 약 10.5 mg/g 내지 약 16.5 mg/g, 약 11.5 mg/g 내지 약 15.5 mg/g, 또는 약 12.5 mg/g 내지 약 14.5 mg/g의 농도로 존재한다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 임의의 비율의 가교결합된 글리코스아미노글리칸 중합체 및 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸 중합체를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다. 가교결합된 및 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸 중합체의 이러한 비율은 겔:유체 비율로도 알려져 있다. 이러한 비율이 본원에 개시된 바와 같이 피부 병증을 개선하는 본원에 개시된 조성물을 생성한다는 단서 하에, 임의의 겔:유체 비율이 본원에 개시된 조성물을 제조하는데 유용하다. 본 발명의 조성물에서 겔:유체 비율의 비-제한적인 예는 100:0, 98:2, 90:10, 75:25, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 25:75, 10:90; 2:98, 및 0:100를 포함한다.
본 구현예의 측면에서, 조성물은 겔:유체 비율이, 예컨대, 약 0:100, 약 1:99, 약 2:98, 약 3:97, 약 4:96, 약 5:95, 약 6:94, 약 7:93, 약 8:92, 약 9:91, 또는 약 10:90인 가교결합된 글리코스아미노글리칸 중합체 및 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸 중합체를 포함한다. 본 구현예의 다른 측면에서, 조성물은 겔:유체 비율이, 예컨대, 1:99 이하, 2:98 이하, 3:97 이하, 4:96 이하, 5:95 이하, 6:94 이하, 7:93 이하, 8:92 이하, 9:91 이하, 또는 10:90 이하인 가교결합된 글리코스아미노글리칸 중합체 및 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸 중합체를 포함한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 조성물은 겔:유체 비율이, 예컨대, 약 0:100 내지 약 3:97, 약 0:100 내지 약 5:95, 또는 약 0:100 내지 약 10:90인 가교결합된 글리코스아미노글리칸 중합체 및 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸 중합체를 포함한다.
본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 조성물이 개체에 투여될 때 유익한 효과를 제공하는 다른 물질 또는 물질의 조합을 더욱 포함할 수 있다. 그러한 유익한 물질은, 제한 없이, 항산화제, 가려움-방지제, 셀룰라이트-방지제, 흉터-방지제, 항-염증제, 마취제, 자극-완화제, 혈관수축제, 혈관확장제, 항-출혈제 가령 지혈제 또는 항-섬유소용해제, 박피제, 탄력부여제, 항-여드름제, 착색제, 착색-방지제, 또는 보습제를 포함한다.
본 명세서의 목적을 위해, 달리 언급이 없으면, 제형에서 "%"는 중량 대 중량(즉, w/w) 백분율로서 정의된다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 커플링제를 포함하는 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 커플링제는 수용성 커플링제, 예를 들어 수용성 카보디이미드일 수 있다. 일 구현예에서, 커플링제는 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)이다. 커플링제의 농도는 약 10 μM 내지 약 50 μM일 수 있다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 커플링제가 수용성 활성화제와 함께 사용될 수 있음을 제공한다. 활성화제는 N-하이드록시석신이미드(NHS) 또는 N-하이드록시설포석신이미드(sulfoNHS)일 수 있다. 활성화제는 약 5 μM 내지 약 25 μM의 농도로 존재한다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 마취제를 임의로 포함할 수 있는 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 마취제는 바람직하게는 국소 마취제, 즉, 가역적인 국소 마취 및 통각의 상실을 야기하는 마취제, 가령 예를 들면, 아미노아미드 국소 마취제 및 아미노에스테르 국소 마취제이다. 본원에 개시된 조성물에 포함되는 마취제의 양은 조성물의 투여시 개체가 겪는 통증을 완화시키기 위한 유효량이다. 따라서, 본원에 개시된 조성물에 포함되는 마취제의 양은 총 조성물의 중량으로 약 0.1% 내지 약 5%이다. 마취제의 비-제한적인 예는 리도카인, 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 바이펜아민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디시클로닌, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 펜알코민, 포르모카인, 헥실카인, 히드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르소카인, 옥세타자인, 파르에톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민, 이들의 조합, 및 이들의 염을 포함한다. 아미노에스테르 국소 마취제의 비-제한적인 예는 프로카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 시메토카인(라로카인), 프로폭시카인, 프로카인(노보카인), 프로파라카인, 테트라카인(아메토카인)을 포함한다. 아미노아미드 국소 마취제의 비-제한적인 예는 아르티카인, 부피바카인, 신초카인(디부카인), 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인(리그노카인), 메피바카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인, 및 트리메카인을 포함한다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일 마취제 또는 다수의 마취제를 포함할 수 있다. 복합 국소 마취제의 비-제한적인 예는 리도카인/프릴로카인(EMLA)이다.
따라서 한 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 마취제 및 이들의 염을 포함한다. 본 구현예의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 아미노아미드 국소 마취제 및 이들의 염 또는 아미노에스테르 국소 마취제 및 이들의 염을 포함한다. 본 구현예의 다른 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 프로카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 시메토카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로파라카인, 테트라카인, 또는 이들의 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 아르티카인, 부피바카인, 킨초카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인, 트리메카인, 또는 이들의 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 리도카인/프릴로카인 조합을 포함한다.
본 구현예의 다른 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 총 조성물 중 중량으로, 예컨대, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 또는 약 10%의 양으로 마취제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 총 조성물 중 중량으로, 예컨대, 적어도 0.1%, 적어도 0.2%, 적어도 0.3%, 적어도 0.4%, 적어도 0.5%, 적어도 0.6%, 적어도 0.7%, 적어도 0.8% 적어도 0.9%, 적어도 1.0%, 적어도 2.0%, 적어도 3.0%, 적어도 4.0%, 적어도 5.0%, 적어도 6.0%, 적어도 7.0%, 적어도 8.0%, 적어도 9.0%, 또는 적어도 10%의 양으로 마취제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 총 조성물 중 중량으로, 예컨대, 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하 0.9% 이하, 1.0% 이하, 2.0% 이하, 3.0% 이하, 4.0% 이하, 5.0% 이하, 6.0% 이하, 7.0% 이하, 8.0% 이하, 9.0% 이하, 또는 10% 이하의 양으로 마취제를 포함한다. 추가적인 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 총 조성물 중 중량으로, 예컨대, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0%의 양으로 마취제를 포함한다.
본 발명의 한 측면에서, 적어도 일부가 가교결합된 중합체, 예를 들면, 글리코스아미노글리칸 중합체, 예를 들면 히랄루론산 중합체, 예를 들면, 히알루론산, 및 상기 중합체에 결합된 첨가제 또는 유익한 물질을 포함하는, 주사가능한 진피 필러가 제공된다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 탄성 계수 또는 저장 계수를 나타내는 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 조성물은 힘이 가해질 때(응력, 변형) 조성물이 탄성 구성성분(고형-유사 가령, 예컨대, 가교결합된 글리코스아미노글리칸 중합체) 및 점성 구성성분(액체-유사 가령, 예컨대, 가교되지 않은 글리코스아미노글리칸 중합체 또는 이동상)을 가지는 점에서 점탄성이다.
탄성 계수, 또는 탄성률(modulus of elasticity)은 힘을 받을 때 변형에 저항하는 하이드로겔 재료의 능력, 또는, 역으로, 비-영구적으로 변형되는 물체의 경향을 가리킨다. 탄성 계수는 조성물의 강성도(stiffness)를 특징화하고 또한 저장 탄성률로도 공지되어 있고 이는 상기 용어가 조성물의 운동으로부터의 에너지의 저장을 설명하기 때문이다. 탄성 계수는 탄성 및 강도 사이의 상호작용을 설명하고(G' = 응력/변형도), 따라서, 조성물의 경성도 또는 연성도의 정량적인 척도를 제공한다. 물체의 탄성 계수는 탄성 변형 영역에서 이의 응력-변형도 곡선의 기울기로서 정의된다: λ = 응력/변형도, 여기서 λ는 파스칼(Pascal) 단위의 탄성 계수이고; 응력은 변형을 야기하는 힘을 상기 힘이 가해지는 면적으로 나눈 것이고; 변형도는 응력에 의해 야기된 변화 대 물체의 원래 상태의 비이다. 비록 힘이 가해지는 속도에 의존적이지만, 더 강성인 조성물은 더 높은 탄성 계수를 가질 것이며 물질을 가령, 예컨대, 주사로 소정의 간격만큼 변형하기 위해 더 많은 힘을 요할 것이다. 방향을 비롯하여, 어떻게 응력이 측정되어야 하는지 특정하는 것은, 많은 유형의 탄성 계수를 정의할 수 있게 해준다. 세 가지 주요 탄성 계수는 인장 탄성률, 전단 탄성률, 및 체적 탄성률이다.
본 구현예의 측면에서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 20 Pa 내지 약 3,000 Pa의 탄성 계수를 나타낸다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 50 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 100 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 500 Pa 내지 약 1,000 Pa의 탄성 계수를 나타낸다. 본 구현예의 다른 측면에서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 20 Pa 이상, 약 25 Pa 이상, 약 50 Pa 이상, 약 75 Pa 이상, 약 100 Pa 이상, 약 125 Pa 이상, 약 150 Pa 이상, 약 175 Pa 이상, 약 200 Pa 이상, 약 250 Pa 이상, 약 300 Pa 이상, 약 350 Pa 이상, 약 400 Pa 이상, 약 450 Pa 이상, 약 500 Pa 이상, 약 550 Pa 이상, 약 600 Pa 이상, 약 650 Pa 이상, 약 700 Pa 이상, 약 750 Pa 이상, 약 800 Pa 이상, 약 850 Pa 이상, 약 900 Pa 이상, 약 950 Pa 이상, 약 1,000 Pa 이상, 약 1,200 Pa 이상, 약 1,300 Pa 이상, 약 1,400 Pa 이상, 약 1,500 Pa 이상, 약 1 600 Pa 이상, 약 1 700 Pa 이상, 약 1800 Pa 이상, 약 1900 Pa 이상, 약 2,000 Pa 이상, 약 2,100 Pa 이상, 약 2,200 Pa 이상, 약 2,300 Pa 이상, 약 2,400 Pa 이상, 또는 약 2,500 Pa 이상의 탄성 계수를 나타낸다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 20 Pa 이상 3,000 Pa 이하의 탄성 계수를 나타낸다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 투명성 및/또는 투광성을 가지는 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 광학적 투명도는 가시광선이 물질을 통과할 수 있게 하는 물리적 특성인 반면, 반투명도(또한 반투명 또는 반투명성으로 불림)는 단지 빛이 분산되어 통과하게 한다. 반대의 특성은 불투명이다. 투명한 재료는 투명하지만, 반투명한 재료는 투명하게 보일 수 없다. 본원에 개시된 하이드로겔은 광학적으로 투명하거나 적어도 반투명할 수 있다.
한 구현예에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 광학적으로 반투명하다. 본 구현예의 측면에서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 빛의 약 75%, 빛의 약 80%, 빛의 약 85%, 빛의 약 90%, 빛의 약 95%, 또는 빛의 약 100%를 확산적으로 투과시킨다. 본 구현예의 다른 측면에서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 빛의 적어도 75%, 빛의 적어도 80%, 빛의 적어도 85%, 빛의 적어도 90%, 또는 빛의 적어도 95%를 확산적으로 투과시킨다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 빛의 약 75% 내지 약 100%, 빛의 약 80% 내지 약 100%, 빛의 약 85% 내지 약 100%, 빛의 약 90% 내지 약 100%, 또는 빛의 약 95% 내지 약 100%을 확산적으로 투과시킨다. 한 구현예에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 광학적으로 투명하고, 가시광의 100%를 투고시킨다.
본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 하이드로겔을 입자로 분말화하고 임의로, 예컨대, 물 또는 식염수 용액과 같은 이동상과 혼합함으로써 더욱 가공되어 주사용 또는 국소용의 물질 가령 용액, 오일, 로션, 겔, 연고, 크림, 슬러리, 밤(salve), 또는 페이스트를 형성할 수 있다. 이와 같이, 개시된 하이드로겔 조성물은 단상 또는 다상 조성물일 수 있다. 하이드로겔은 직경이 약 10㎛ 내지 약 1000㎛, 예컨대 약 15㎛ 내지 약 30㎛, 약 50㎛ 내지 약 75㎛, 약 100㎛ 내지 약 150㎛, 약 200㎛ 내지 약 300㎛, 약 450㎛ 내지 약 550㎛, 약 600㎛ 내지 약 700㎛, 약 750㎛ 내지 약 850㎛, 또는 약 900㎛ 내지 약 1,000㎛의 입자 크기로 밀링될 수 있다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 주사가능한 본원에 개시된 조성물을 제공한다. 본 명세서에 사용된, 용어 "주사가능한"은 미세한 바늘을 갖는 주사용 장치를 이용하여 개체의 진피 영역에 조성물을 투여하기 위해 요구되는 특성을 가지는 재료를 가리킨다. 본 명세서에 사용된, 용어 "미세한 바늘"는 27 게이지(gauge) 이하의 바늘을 가리킨다. 본원에 개시된 조성물의 주사가능성은 상기 논의된 바와 같이 하이드로겔 입자의 크기를 조절함으로써 성취될 수 있다.
본 구현예의 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 미세한 바늘을 통해 주사가능하다. 본 구현예의 다른 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 27 게이지, 약 30 게이지, 또는 약 32 게이지의 바늘을 통해 주사가능하다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 22 게이지 이하, 27 게이지 이하, 30 게이지 이하, 또는 32 게이지 이하의 바늘을 통해 주사가능하다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 22 게이지 내지 약 35 게이지, 22 게이지 내지 약 34 게이지, 22 게이지 내지 약 33 게이지, 22 게이지 내지 약 32 게이지, 약 22 게이지 내지 약 27 게이지, 또는 약 27 게이지 내지 약 32 게이지의 바늘을 통해 주사가능하다.
본 구현예의 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 100 mm/분의 속도로 약 150 N, 약 100 N, 약 80 N, 약 60 N, 약 55 N, 약 50 N, 약 45 N, 약 40 N, 약 35 N, 약 30 N, 약 25 N, 약 20 N, 또는 약 15 N의 압출 힘으로 주입될 수 있다. 본 구현예의 다른 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 27 게이지 바늘을 통해 약 150 N 이하, 약 100 N 이하, 약 80 N 이하, 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 약 15 N 이하, 약 10 N 이하, 또는 약 5 N 이하의 압출 힘으로 주입될 수 있다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 30 게이지 바늘을 통해 약 150 N 이하, 약 100 N 이하, 약 80 N 이하, 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 약 15 N 이하, 약 10 N 이하, 또는 약 5 N 이하의 압출 힘으로 주입될 수 있다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 32 게이지 바늘을 통해 약 150 N 이하, 약 100 N 이하, 약 80 N 이하, 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 약 15 N 이하, 약 10 N 이하, 또는 약 5 N 이하의 압출 힘으로 주입될 수 있다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 응집성을 나타내는 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 응집 응집성 인력, 응집성 힘, 또는 압축 힘으로도 지칭되는 응집성은 분자를 모으도록 작용하는, 재료 내 유사-분자 사이의 분자간 인력에 의해 야기되는 재료의 물리적 특성이다. 응집성은 그램-힘(gmf)의 단위로 표현된다. 응집성은, 다른 요인 중에서도, 초기 유리 글리코스아미노글리칸 중합체의 분자량 비, 글리코스아미노글리칸 중합체의 가교결합도, 가교결합 후 잔여 유리 글리코스아미노글리칸 중합체의 양, 및 하이드로겔 조성물의 pH에 의해 영향받는다. 조성물은 투여 부위에 그대로 잔여하기 위해 충분히 응집성이어야 한다. 추가적으로, 특정 응용분야에서, 기계적인 부하가 반복되는 경우에, 조성물이 그의 형태를 유지하고, 따라서 기능성을 유지하기 위해 충분한 응집성이 중요하다. 따라서, 한 구현예에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 물과 동등한 응집성을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 투여 부위에 그대로 잔여하기에 충분한 응집성을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 그의 형태를 유지하기 위해 충분한 응집성을 나타낸다. 추가적인 구현예에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 그의 형태 및 기능성을 유지하기에 충분한 응집성을 나타낸다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 실질적인 안정성을 나타내는 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 제공한다. 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 언급할 때 본 명세서에 사용된, 용어 "안정성" 또는 "안정한"은 개체에 투여하기 전에 저장되는 동안 어떠한 실질적이거나 상당한 정도까지 쉽게 붕괴, 분해 또는 파괴되지 않는 조성물을 가리킨다. 본 명세서에 사용된, 용어 "실질적인 열 안정성", "실질적으로 열 안정한", "오토클레이브에 안정한", 또는 "스팀 멸균에 안정한"은 본원에 개시된 하이드로겔 조성물이 본원에 개시된 바와 같은 열 처리를 받을 경우 실질적으로 안정한 것을 가리킨다.
본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 안정성은 하이드로겔 조성물을, 예컨대, 정상 압력에서 또는 압력 하에서의 스팀 멸균(예컨대, 오토클레이브)과 같은 열 처리로 처리하여 측정될 수 있다. 열 처리는 적어도 약 100 ℃의 온도에서 약 1분 내지 약 10 분간 수행될 수 있다. 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 실질적인 안정성은 1) 멸균 후 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 압출 힘(ΔF)의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있고, 여기서 (특정 첨가제를 갖는 하이드로겔 조성물의 압출 힘) 마이너스 (부가적인 첨가제가 없는 하이드로겔 조성물의 압출 힘)에 의해 측정할 때 2N 미만의 압출 힘의 변화는 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 시사하고; 및/또는 2) 멸균 후 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 유변학적 특성의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있고, 여기서 (첨가제를 갖는 겔 제형의 tan δ 1 Hz) 마이너스 (첨가제가 없는 겔 제형의 tan δ 1 Hz)에 의해 측정할 때 0.1 미만의 tan δ 1 Hz 변화는 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 시사한다. 따라서, 실질적으로 안정한 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 멸균 후 다음 특징: 균질성, 압출 힘, 응집성, 히알루로난 농도, 물질(들) 농도, 오스몰농도, pH 중 하나 이상, 또는 열 처리 전에 하이드로겔에 의해 요구되는 다른 유변학적 특징을 보유한다. 한 구현예에서, 상기 조성물은 약 3분 내지 약 15분 또는 그 이상 동안 121℃ 내지 약 124℃ 또는 그 이상의 온도에서 습한 증기로 멸균된 후에 실질적으로 안정하다.
한 구현예에서, 글리코스아미노글리칸 중합체를 포함하는 하이드로겔 조성물은 본원에 개시된 요망되는 하이드로겔 특성을 유지시키는 열 처리를 이용하여 가공된다. 본 구현예의 측면에서, 본원에 개시된 글리코스아미노글리칸 중합체 및 적어도 하나의 물질을 포함하는 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 100 ℃, 약 105℃, 약 110 ℃, 약 115℃, 약 120 ℃, 약 125℃, 또는 약 130 ℃의 열 처리를 이용하여 가공된다. 본 구현예의 다른 측면에서, 본원에 개시된 글리코스아미노글리칸 중합체 및 적어도 하나의 물질을 포함하는 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 적어도 100 ℃, 적어도 105℃, 적어도 110 ℃, 적어도 115℃, 적어도 120 ℃, 적어도 125℃, 또는 적어도 130 ℃의 열 처리를 이용하여 가공된다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 본원에 개시된 글리코스아미노글리칸 중합체 및 적어도 하나의 물질을 포함하는 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 약 100 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 100 ℃ 내지 약 125℃, 약 100 ℃ 내지 약 130 ℃, 약 100 ℃ 내지 약 135℃, 약 110 ℃ 내지 약 120 ℃, 약 110 ℃ 내지 약 125℃, 약 110 ℃ 내지 약 130 ℃, 약 110 ℃ 내지 약 135℃, 약 120 ℃ 내지 약 125℃, 약 120 ℃ 내지 약 130 ℃, 약 120 ℃ 내지 약 135℃, 약 125℃ 내지 약 130 ℃, 또는 약 125℃ 내지 약 135℃의 열 처리를 이용하여 가공된다.
본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 장기 안정성은 하이드로겔 조성물을, 예컨대, 약 45℃ 환경에서 약 60 일간 저장과 같은 열 처리로 처리하여 측정될 수 있다. 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 장기 안정성은 1) 45℃ 열 처리 후 하이드로겔 조성물의 투명도 및 색상을 측정함으로써 평가될 수 있고, 여기서 맑고 무색의 하이드로겔 조성물은 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 시사하고; 2) 45℃ 열 처리 후 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 압출 힘 (ΔF)의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있고, 여기서 (45℃ 열 처리 전에 특정 첨가제를 갖는 하이드로겔 조성물의 압출 힘) 마이너스 (45℃ 열 처리 후에 특정 첨가제를 갖는 하이드로겔 조성물의 압출 힘)에 의해 측정할 때 2N 미만의 압출 힘 변화는 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 시사하고; 및/또는 3) 멸균 후 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 유변학적 특성의 변화를 측정함으로써 평가될 수 있고, 여기서 (45℃ 열 처리 전에 특정 첨가제를 갖는 겔 제형의 tan δ 1 Hz) 마이너스 (45℃ 열 처리 후에 특정 첨가제를 갖는 겔 제형의 tan δ 1 Hz)에 의해 측정할 때 0.1 미만의 tan δ 1 Hz 변화는 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 시사한다. 따라서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 장기 안정성은 45℃ 열 처리 후 다음 특징 중 하나 이상의 보유에 의해 평가된다: 맑음(투명성 및 투광성), 균질성, 및 응집성.
본 구현예의 측면에서, 하이드로겔 조성물은 실온에서, 예컨대, 약 3 개월, 약 6 개월, 약 9 개월, 약 12 개월, 약 15 개월, 약 18 개월, 약 21 개월, 약 24 개월, 약 27 개월, 약 30 개월, 약 33 개월, 또는 약 36 개월 동안 실질적으로 안정하다. 본 구현예의 다른 측면에서, 하이드로겔 조성물은 실온에서, 예컨대, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 적어도 21 개월, 적어도 24 개월, 적어도 27 개월, 적어도 30 개월, 적어도 33 개월, 또는 적어도 36 개월 동안 실질적으로 안정하다. 본 구현예의 다른 측면에서, 하이드로겔 조성물은 실온에서, 예컨대, 약 3 개월 내지 약 12 개월, 약 3 개월 내지 약 18 개월, 약 3 개월 내지 약 24 개월, 약 3 개월 내지 약 30 개월, 약 3 개월 내지 약 36 개월, 약 6 개월 내지 약 12 개월, 약 6 개월 내지 약 18 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 6 개월 내지 약 30 개월, 약 6 개월 내지 약 36 개월, 약 9 개월 내지 약 12 개월, 약 9 개월 내지 약 18 개월, 약 9 개월 내지 약 24 개월, 약 9 개월 내지 약 30 개월, 약 9 개월 내지 약 36 개월, 약 12 개월 내지 약 18 개월, 약 12 개월 내지 약 24 개월, 약 12 개월 내지 약 30 개월, 약 12 개월 내지 약 36 개월, 약 18 개월 내지 약 24 개월, 약 18 개월 내지 약 30 개월, 또는 약 18 개월 내지 약 36 개월 동안 실질적으로 안정하다.
본 조성물은 선택적으로 완충제, 보존제, 등장 조절제, 염, 항산화제, 삼투질 농도 조절제, 유화제, 습윤제 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다른 약제학적으로 허용가능한 성분을 포함할 수 있지만, 이것으로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 완충제는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 완충제이며, 단, 얻어진 제제는 약제학적으로 허용가능하다. 약제학적으로 허용가능한 완충제의 비제한적 예는 아세테이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 중성 완충 식염수, 포스페이트 완충제 및 포스페이트 완충 식염수를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 완충제의 임의의 농도는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 제형화하는데 유용할 수 있으며, 단, 활성 성분의 치료적 유효량은 완충제의 이런 유효한 농도를 사용하여 회수된다. 생리적으로 허용가능한 완충제 농도의 비제한적 예는 약 0.1mM 내지 약 900mM의 범위에서 생긴다. 수득되는 제제가 약제학적으로 허용된다는 단서 하에, 약제학적으로 허용되는 완충액의 pH는 조정될 수 있다. 필요시 산 또는 염기가 약제학적 조성물의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있음이 이해된다. 치료적 유효량의 매트릭스 중합체 활성 성분이 이러한 유효 pH 수준을 이용하여 회수된다는 단서 하에, 임의의 완충된 pH 수준이 약제학적 조성물을 배합하기에 유용할 수 있다. 생리적으로-허용되는 pH의 비-제한적인 예는 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.5의 범위 내에 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.4, 또는 약 7.1 내지 약 7.3일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 보존제는 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로뷰탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 나이트레이트, 안정화된 옥시클로로 조성물, 예를 들어, 퓨라이트(PURITE)(등록상표)(캘리포니아주 얼바인에 소재한 앨러건 인코포레이티드) 및 킬레이트제, 예를 들어, DTPA 또는 DTPA-비스아마이드, 칼슘 DTPA, 및 CaNaDTPA-비스아마이드를 포함한다.
본원에 개시된 하이드로겔 조성물에서 유용한 약제학적으로 허용되는 긴장성 조절제는, 제한 없이, 염 가령, 예컨대, 소듐 클로라이드 및 칼륨 클로라이드; 및 글리세린을 포함한다. 조성물은 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 많은 산을 이용하여 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매에서 더 용해성인 경향을 갖는다. 약학 분야에 공지된 이들 및 다른 물질이 본원에 개시된 약제학적 조성물에 포함될 수 있음이 이해된다. 약학적으로 허용되는 구성성분의 다른 비-제한적인 예는, 예컨대, Ansel, 상기와 동일, (1999); Gennaro, 상기와 동일, (2000); Hardman, 상기와 동일, (2001); 및 Rowe, 상기와 동일, (2003)에서 찾을 수 있고, 상기 문헌 각각은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여함으로써 개체의 연조직 병증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 사용된, 용어 "치료하는"은 개체에서 연조직 불완전, 결손, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 연조직 병증의 미용적 또는 임상적 증상을 감소시키거나 제거하는 것; 또는 개체에서 연조직 불완전, 결손, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 병증의 미용적 또는 임상적 증상의 발병을 지연시키거나 예방하는 것을 가리킨다. 예를 들면, 용어 "치료하는"은 연조직 결손, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 병증의 증상을, 예컨대, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100% 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 연조직 결손, 질환, 및/또는 장애를 특징으로 하는 병증을 치료하는데 있어서 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 효과는 병증과 연관된 하나 이상의 미용적, 임상적 증상, 및/또는 생리적 지표를 관찰함으로써 측정될 수 있다. 연조직 결손, 질환, 및/또는 장애의 개선은 또한 병행 요법에 대한 필요성 감소에 의해 표시될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 특정한 연조직 결손, 질환, 및/또는 장애와 연관된 적절한 증상 또는 지표를 알 것이며 개체가 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 이용한 치료를 위한 후보인지 결정하는 방법을 알 것이다.
본 발명에 따른 하이드로겔 조성물은 개체에 투여된다. 개체는 전형적으로 임의의 연령, 성별 또는 인종의 인간이다. 전형적으로, 연조직 병증을 치료하는 종래 절차를 위한 후보인 임의의 개체가 본원에 개시된 방법을 위한 후보이다. 비록 노화 피부의 징후를 경험하는 대상은 성인이지만, 조기 노화 또는 치료에 적절한 다른 피부 병증(예를 들면, 흉터)을 겪는 대상이 또한 본원에 개시된 하이드로겔 조성물로 치료할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물 및 방법은, 기존의 연조직 이식 기술로는 기술적으로 불가능하거나 미적으로 허용되지 않을 수 있는, 신체 일부 또는 영역의 작은/중간의 확대, 형태 변화 또는 윤곽 변형을 원하는 개체에 적용할 수 있다. 수술-전 평가는 전형적으로 절차의 모든 관련 위험 및 이익을 알려주는 주지된 사전동의 외에도 일상적 검사 및 신체 검사를 포함한다.
본원에 개시된 하이드로겔 조성물 및 방법은 연조직 병증을 치료하기에 유용하다. 연조직 병증은, 제한 없이, 연조직 불완전, 결손, 질환, 및/또는 장애를 포함한다. 연조직 병증의 비-제한적인 예는 유방 불완전, 결손, 질환 및/또는 장애, 가령, 예컨대, 유방 확대, 유방 복원, 유방고정술, 소유방증, 흉부 발육부전, 폴란드(Poland) 증후군, 구형 구축(capsular contraction) 및/또는 파열과 같은 이식 합병증으로 인한 결손; 안면 불완전, 결손, 질환 또는 장애, 가령, 예컨대, 안면 확대, 안면 복원, 메소테라피(mesotherapy), Parry-Romberg 증후군, 심재 홍반성 루푸스, 진피 패임(divot), 흉터, 푹꺼진 뺨, 얇은 입술, 코의 불완전 또는 결손, 후-안와(retro-orbital) 불완전 또는 결손, 안면 접힘, 주름 및/또는 깊은주름 가령 미간 주름, 팔자 주름, 입주위 주름, 및/또는 처진입꼬리 주름, 및/또는 안면의 다른 윤곽 기형 또는 불완전; 목 불완전, 결손, 질환 또는 장애; 피부 불완전, 결손, 질환 및/또는 장애; 다른 연조직 불완전, 결손, 질환 및/또는 장애, 가령, 예컨대, 상부 팔, 하부 팔, 손, 어깨, 등, 복부를 비롯한 몸통, 엉덩이, 상부 다리, 종아리를 비롯한 하부 다리, 발바닥 지방층을 비롯한 발, 눈, 생식기, 또는 다른 신체 부위, 영역 또는 면적의 확대 또는 복원, 또는 이들 신체 부위, 영역 또는 면적에 영향을 주는 질환 또는 장애; 요실금, 변실금, 다른 형태의 실금; 및 위식도 역류 질환(GERD)을 포함한다. 본 명세서에 사용된, 용어 "메소테라피"는 표피, 진피-표피 접합부, 및/또는 진피에 소형 복수의 액적으로서 투여되는 물질의 표피-내, 진피-내, 및/또는 피하 주사를 비롯한 피부의 비-수술적 미용적 치료 기술을 가리킨다.
본원에 개시된 방법 중 어느 하나와 사용되는 하이드로겔 조성물의 양은 전형적으로 요망되는 개조 및/또는 개선, 요망되는 연조직 병증 증상의 감소 및/또는 제거, 개체 및/또는 전문의에 의해 요망되는 임상적 및/또는 미용적 영향, 및 치료되는 신체 부위 또는 영역을 기초로 하여 결정될 것이다. 조성물 투여의 효과는 하나 이상의 다음 임상적 및/또는 미용적 척도에 의해 나타날 수 있다: 개조된 및/또는 향상된 연조직 형태, 개조된 및/또는 향상된 연조직 크기, 개조된 및/또는 향상된 연조직 윤곽, 개조된 및/또는 향상된 조직 기능, 조직 내부성장 지원 및/또는 신생 콜라겐 부착, 조성물의 지속된 생착(engraftment), 증대된 환자 만족 및/또는 삶의 질, 및 이식가능한 외부적 재료 사용의 감소.
또 다른 예로서, 안면 연조직을 치료함에 있어서 조성물 및 방법의 효과는 하나 이상의 다음 임상적 및/또는 미용적 척도에 의해 나타날 수 있다: 증가된 안면 특징의 크기, 형태, 및/또는 윤곽 가령 증가된 입술, 빰 또는 눈 영역의 크기, 형태, 및/또는 윤곽; 개조된 안면 특징의 크기, 형태, 및/또는 윤곽 가령 개조된 입술, 빰 또는 눈 영역 형태의 크기, 형태, 및/또는 윤곽; 피부 내 깊은주름, 접힘 또는 잔주름의 감소 또는 제거; 피부 내 깊은주름, 접힘 또는 잔주름에 대한 저항성; 피부의 수분재보충; 피부에 대한 증가된 탄성; 피부 거칠음의 감소 또는 제거; 증가된 및/또는 향상된 피부 긴장; 스트레치 라인 또는 마크의 감소 또는 제거; 증가된 및/또는 향상된 피부톤, 광택, 밝기 및/또는 광채; 증가된 및/또는 향상된 피부 색상, 피부 창백함의 감소 또는 제거; 조성물의 지속된 생착; 감소된 부작용; 향상된 환자 만족 및/또는 삶의 질.
또 다른 예로서, 요실금 과정에 대해, 괄약근 지지를 위한 조성물 및 방법의 유효성은 다음의 임상적 측정 중 하나 이상에 의해 나타낼 수 있다: 감소된 실금 주기, 지속된 생착, 개선된 환자 만족도 및/또는 삶의 질 및 이식가능한 외래 필러의 감소된 사용.
본 구현예의 측면에서, 투여되는 하이드로겔 조성물의 양은, 예컨대, 약 0.01 g, 약 0.05 g, 약 0.1 g, 약 0.5 g, 약 1 g, 약 5 g, 약 10 g, 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 약 50 g, 약 60 g, 약 70 g, 약 80 g, 약 90 g, 약 100 g, 약 150 g, 또는 약 200 g이다. 본 구현예의 다른 측면에서, 투여되는 하이드로겔 조성물의 양은, 예컨대, 약 0.01 g 내지 약 0.1 g, 약 0.1 g 내지 약 1 g, 약 1 g 내지 약 10 g, 약 10 g 내지 약 100 g, 또는 약 50 g 내지 약 200 g이다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 투여되는 하이드로겔 조성물의 양은, 예컨대, 약 0.01 mL, 약 0.05 mL, 약 0.1 mL, 약 0.5 mL, 약 1 mL, 약 5 mL, 약 10 mL, 약 20 mL, 약 30 mL, 약 40 mL, 약 50 mL, 약 60 mL, 약 70 mL, 약 80 mL, 약 90 mL, 약 100 mL, 약 150 mL, 또는 약 200 mL이다. 본 구현예의 다른 측면에서, 투여되는 하이드로겔 조성물의 양은, 예컨대, 약 0.01 mL 내지 약 0.1 mL, 약 0.1 mL 내지 약 1 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 10 mL 내지 약 10 mL, 또는 약 50 mL 내지 약 200 mL이다.
치료의 기간은 전형적으로 개체 및/또는 전문의에 의해 요망되는 미용적 및/또는 임상적 효과 및 치료받는 신체 부위 또는 영역을 기초로 하여 결정될 것이다. 본 구현예의 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는 연조직 병증을, 예컨대, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 18 개월, 또는 약 24 개월 동안 치료할 수 있다. 본 구현예의 다른 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는 연조직 병증을, 예컨대, 적어도 6 개월, 적어도 7 개월, 적어도 8 개월, 적어도 9 개월, 적어도 10 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 13 개월, 적어도 14 개월, 적어도 15 개월, 적어도 18 개월, 또는 적어도 24 개월 동안 치료할 수 있다. 본 구현예의 추가적인 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는 연조직 병증을, 예컨대, 약 6 개월 내지 약 12 개월, 약 6 개월 내지 약 15 개월, 약 6 개월 내지 약 18 개월, 약 6 개월 내지 약 21 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 9 개월 내지 약 12 개월, 약 9 개월 내지 약 15 개월, 약 9 개월 내지 약 18 개월, 약 9 개월 내지 약 21 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 12 개월 내지 약 15 개월, 약 12 개월 내지 약 18 개월, 약 12 개월 내지 약 21 개월, 약 12 개월 내지 약 24 개월, 약 15 개월 내지 약 18 개월, 약 15 개월 내지 약 21 개월, 약 15 개월 내지 약 24 개월, 약 18 개월 내지 약 21 개월, 약 18 개월 내지 약 24 개월, 또는 약 21 개월 내지 약 24 개월 동안 치료할 수 있다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 것을 제공한다. 본 명세서에 사용된, 용어 "투여하는"은 임상적으로, 치료적으로, 또는 실험적으로 유익한 결과를 잠재적으로 생성하는 본원에 개시된 조성물을 개체에 제공하는 임의의 전달 메커니즘을 의미한다. 조성물을 개체에 투여하기 위해 사용되는 실제 전달 메커니즘은 당해 분야의 숙련가에 의해, 제한 없이, 피부 병증의 유형, 피부 병증의 위치, 피부 병증의 원인, 피부 병증의 중증도, 요망되는 완화의 정도, 요망되는 완화의 기간, 사용되는 특정 조성물, 사용되는 특정 조성물의 분비 속도, 사용되는 특정 조성물의 약력학, 사용되는 특정 조성물에 포함된 다른 화합물의 성질, 투여의 특정한 경로, 특정한 특징, 개체의 병력 및 위험 요인, 가령, 예컨대, 연령, 체중, 일반적인 건강 등, 또는 이들의 임의의 조합을 비롯한 요인들을 고려함으로써 결정될 수 있다. 본 구현예의 한 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 주사에 의해 개체의 피부 영역에 투여된다.
개별적인 환자에 대한 하이드로겔 조성물의 투여의 경로는 전형적으로 개체 및/또는 전문의에 의해 요망되는 미용적 및/또는 임상적 효과 및 치료되는 신체 부위 또는 영역을 기초로 하여 결정될 것이다. 본원에 개시된 조성물은,제한 없이, 바늘이 있는 주사기, 피스톨(예를 들면, 유압공기식-압축 피스톨), 카테터, 국소적으로, 또는 직접 수술 이식에 의한 것을 포함하는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 진피 영역 또는 피하 영역과 같은 피부 영역에 투여될 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 약 0.26 mm 내지 약 0.4 mm의 직경 및 약 4 mm 내지 약 14 mm 범위의 길이를 갖는 바늘을 이용하여 주입될 수 있다. 대안적으로, 바늘은 21 내지 32 G일 수 있고 약 4 mm 내지 약 70 mm의 길이를 가질 수 있다. 바람직하게는, 바늘은 일회용 바늘이다. 바늘은 주사기, 카테터, 및/또는 피스톨과 조립될 수 있다.
추가로, 본 명세서에 개시된 조성물은 1회 또는 다회에 걸쳐 투여될 수 있다. 궁극적으로, 사용된 시간은 품질 관리 표준을 따를 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 며칠 또는 몇 주 떨어진 작업 시간으로 1회 이상의 몇 회의 작업 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 개체는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다 또는 1, 2, 3 또는 4주마다 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물이 투여될 수 있다. 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 개체에 투여하는 것은 매월 또는 매-2 개월 기준일 수 있거나 매 3, 6, 9, 또는 12 개월에 투여될 수 있다.
본 명세서의 측면은, 부분적으로, 진피 영역을 제공한다. 본 명세서에 사용된, 용어 "진피 영역"는 표피-진피 접합부를 포함하는 피부의 영역을 가리키며 표층 진피(유두상 영역) 및 심부 진피(망상 영역)를 포함하는 피부 영역을 가리킨다. 피부는 세 가지 주요 층으로 이루어진다: 방수를 제공하고 감염에 대한 장벽으로서 기능하는 표피; 피부의 부속기관을 위한 장소로서 기능하는 진피; 및 하피(피하 지방층). 표피는 혈관을 함유하지 않으며, 진피로부터 확산에 의해 영양분이 공급된다. 표피를 이루는 세포의 주요 유형은 케라틴세포, 멜라닌세포, 랑게르한스(Langerhans) 세포 및 메르켈(Merkels) 세포이다.
진피는 결합 조직을 이루고 응력 및 변형으로부터 신체를 완충하는 표피 아래의 피부층이다. 진피는 기저막에 의해 표피에 밀착되어 연결되어 있다. 진피는 또한 촉감 및 열감 감각을 제공하는 많은 기계감각수용기/신경 말단을 포함한다. 이는 모공, 땀샘, 피지샘, 아포크린샘, 림프관 및 혈관을 함유한다. 진피 내 혈관은 그 자체의 세포로부터 뿐만 아닐 표피의 기저층으로부터 영양분 및 노폐물 제거를 제공한다. 진피는 구조적으로 2개의 영역으로 나뉜다: 유두 영역으로 불리는 표피에 인접한 초임계 영역 및 망상 영역으로 알려진 더 깊고 두꺼운 영역.
유두 영역은 헐거운 그물코 모양(areolar) 조직 결합 조직으로 구성된다. 이의 명칭은 표피를 향해 뻗어있는 돌기라고 불리는 손가락모양의 돌출부위로 인해 얻어졌다. 상기 돌기는 진피에 표피와 맞물리는 "돌출된" 표면을 제공하여, 피부의 두 층 사이의 연결을 강화한다. 망상 영역은 유두상 영역의 심부에 존재하며 일반적으로 더 두껍다. 망상 영역은 조밀한 불규칙한 결합 조직으로 이루어지며, 영역 전반에 걸쳐 짜여진 조밀하게 밀집된 콜라겐성, 탄성, 및 망상 섬유로부터 명칭을 얻었다. 이들 단백질 섬유는 그것의 강도, 신장성 및 탄성의 특성을 진피에 제공한다. 또한 망상 영역 내에 모근, 피지선, 땀샘, 수용체, 손발톱 및 혈관이 위치된다. 문신 잉크는 진피에 보유된다. 또한 임신으로부터의 튼살은 진피에 위치된다.
하피는 진피 밑에 놓인다. 이의 목적은 피부의 진피 영역을 기저의 뼈 및 근육에 부착하는 것뿐만 아니라 혈관 및 신경을 공급하는 것이다. 하피는 느슨한 결합 조직 및 엘라스틴으로 이루어진다. 주요 세포 유형은 섬유아세포, 대식세포 및 지방세포(하피는 체내 지방의 50%를 함유한다)이다. 지방은 신체의 완충 및 보온 역할을 한다.
본 구현예의 한 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은 진피 영역 또는 피하 영역으로의 주사에 의해 개체의 진피 영역에 투여된다. 본 구현예의 측면에서, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예컨대, 표피-진피 접합부 영역, 유두상 영역, 망상 영역, 또는 이들의 임의의 조합으로의 주사에 의해 개체의 진피 영역에 투여된다.
유리하게는, 본 조성물의 일부는 예를 들어 환자의 얇은 진피 영역에서 잔주름의 외관을 감소시키는 데 특힝 유용하고 효과적이다. 치료된 피부 영역은 예를 들어 연령이나 UV 노출로 인해 잔주름 또는 주름을 가진 임의의 진피 영역일 수 있고, 예를 들어 눈물골 영역, 이마 영역, 미간 영역 또는 눈가 영역의 외관을 치료 및 평탄화하는 데 특히 유용할 수 있다.
예를 들어, 환자의 진피 영역에 본원에 기재된 진피 필러 조성물을 약 1 mm 이하의 깊이로 투여하는 단계를 포함하는 미세 주름 치료 방법이 제공된다. 이렇게 투여시, 본 구현예의 조성물은 진피 영역에 약 1.0 mm 이하, 약 0.8 mm 이하, 약 0.6 mm 이하, 또는 약 4 mm 이하의 깊이로 투여되는 경우에 감소되거나 전혀 인지할 수 없는 푸른색의 변색을 나타낸다.
본 명세서의 다른 측면은, 부분적으로, 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 병증으로 고통받는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 피부 병증을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서 조성물의 투여는 피부 병증을 개선하며, 이를 통해 피부 병증을 치료한다. 본 구현예의 한 측면에서, 피부 병증은 피부 탈수를 치료하는 방법은 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 탈수로 고통받는 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조성물의 투여는 피부에 수분을 재보충하고, 이를 통해 피부 탈수를 치료한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 피부 탄성의 부족을 치료하는 방법은 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 탄성의 부족으로 고통받는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 조성물의 투여는 피부의 탄성을 증가시키고, 이를 통해 피부 탄성의 부족을 치료한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 피부 거칠음을 치료하는 방법은 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 거칠음으로 고통받는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 조성물의 투여는 피부 거칠음을 감소시키고, 이를 통해 피부 거칠음을 치료한다. 이 실시형태의 또 다른 측면에서, 피부 거칠기의 결여를 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 긴장의 결여를 겪고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하되, 조성물의 투여는 피부 긴장을 만들고, 이에 의해 피부 긴장의 결여를 치료한다.
이 실시형태의 추가 측면에서, 피부 스트레치 라인 또는 임신선을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 스트레치 라인 또는 임신선을 겪고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하되, 조성물의 투여는 피부 스트레치 라인 또는 임신선을 감소시키거나 또는 제거하고, 이에 의해 피부 스트레치 라인 또는 임신선을 치료한다. 이 실시형태의 다른 측면에서, 피부의 창백함을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부의 창백함을 겪고 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하되, 조성물의 투여는 피부톤 또는 빛을 증가시키고, 이에 의해 피부의 창백함을 치료한다. 이 실시형태의 다른 측면에서, 피부 주름살을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 주름살을 겪고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 조성물의 투여는 피부 주름살을 감소시키거나 또는 제거하고, 이에 의해 피부 주름살을 치료한다. 본 구현예의 또 다른 측면에서, 피부 주름살을 치료하는 방법은 본원에 개시된 하이드로겔 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 조성물의 투여는 피부 주름살에 대한 피부 저항성을 생성시키고, 이를 통해 피부 주름살을 치료한다.
본 발명의 한 측면에서, 미세 주름, 예를 들어 비교적 표면, 피부 주름, 예컨대 미세한 눈가 주름, 눈물골 영역, 이마, 눈가 주름, 미간 주름 등의 외관을 치료하거나 제거하는 데 특히 효과적인 진피 필러가 제공된다.
진피 필러를 주입한 진피 영역에서의 푸른색의 변색의 외관(틴들 효과)은 일부 피부 환자가 경험하는 중요한 이상 반응이다. 틴들 효과는 깊지 않은 잔주름 주름살에 대해 치료되는 환자에서 더 흔하다. 본 발명의 구현예는 틴들 효과로부터 어떤 푸른색의 변색을 일으키지 않고 심지어 비교적 얇은 진피 영역에서 잔주름과 주름을 치료하는 표면으로 주입할 수 있는 오래 지속되는 반투명 필러를 개발하였다. 잔주름 또는 표면 주름은 일반적으로 피부가 가장 얇은, 즉 1 mm 미만의 피부 두께를 갖는 얼굴 영역(이마, 측면 안각, 홍순 경계/입가 주름)에서 전형적으로 발견되는 피부에서의 주름 또는 구김살로 이해된다. 이마에서, 평균 피부 두께는 정상 피부의 경우 약 0.95 mm이고 주름진 피부의 경우 약 0.81 mm이다. 측면 안각 주위 진피는 더 얇다(예컨대, 정상 피부의 경우 약 0.61 ㎜, 주름진 피부의 경우 약 0.41 ㎜). 30 또는 32 게이지 바늘(전형적으로 잔주름 겔 제품에 사용되는 바늘)의 평균 외부 직경은 약 0.30, 및 약 0.24 mm이다.
본 발명은 틴들 효과를 일으키지 않거나 또는 틴들 효과로부터 생기는 임의의 시각적으로 인지할 수 있는 푸른색의 변색이 발생하지 않는 본원에 기재된 바와 같은 진피 필러 조성물을 제공한다.
또한, 환자의 피부에서 잔주름을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 일반적으로 환자의 피부에 예컨대 본원에 기술된 바와 같은 조성물에 도입하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물은 히알루론산 성분, 히알루론산을 가교 결합시키는 가교 결합 성분, 및 가교 성분 이외의 첨가제의 혼합물을 포함하며, 이때 상기 조성물은 실질적으로 광학적으로 투명하고, 상기 진피 필러 조성물은 첨가제가 없는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 조성물에 비해 감소된 틴들 효과를 나타낸다.
본 발명의 특정 구현예에서, HMDA와 가교 결합되며 약 70 Pa 이하의 G', 약 0.65 초과의 G"/G', 약 24 N 이하의 압출력 및 약 25 ㎎/㎖ 이하의 최종 HA 농도를 갖는 겔이 제공된다.
다른 구현예에서, 4 AA와 가교 결합하고 약 60 Pa 이하의 G', 약 0.70 초과의 G"/G', 약 30 N 이하의 압출력 및 약 24 ㎎/㎖ 이하의 최종 HA 농도를 갖는 겔이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 리신 메틸 에스테르와 가교 결합하고 약 70 Pa 이하의 G', 약 0.65 초과의 G"/G', 약 24 N 이하의 압출력 및 약 25 ㎎/㎖ 이하의 최종 HA 농도를 갖는 겔이 제공된다.
본 발명에 따른 진피 필러 겔의 대부분은 리도카인을 약 0.3 중량%의 리도카인 농도로 함유한다.
이러한 겔은 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 단지 본 발명에 따른 조성물의 구체적인 예로서 제공된다. 추가적인 예들은 아래에 제공된다.
실시예
1-에틸-3-[3-
다이메틸아미노프로필
]
카보다이이미드를
통해
가교된
HA
겔
하이드로클로라이드(EDC) 화학
본 발명의 특정 구현예에 따른 가교 결합된 HA-계 겔의 제조는 하기 실시예 1 및 2에 기재된다. 실시예 1에서, 겔은 가교제로서 헥사메틸렌 디아민(HMDA)을 사용하여 EDC 화학을 통해 제조되며, 실시예 2에서, 겔은 3-[3-(3-아미노프로폭시)-2,2-비스(3-아미노-프로폭시)-프로폭시]-프로필아민(4 암 아민-4 AA)를 사용하여 제조된다. 가교 결합은 온화한 조건 예를 들어 실온, 예컨대 약 20 ℃ 내지 약 25℃, 및 낮은 pH, 예를 들어 pH 5.4에서 수행된다. 반응 조건은 최적의 겔 특성, 우수한 주입능 및 높은 최종 HA 농도(약 24 ㎎/㎖)를 갖는 높은 망상 겔을 제조하기 위해 조정된다. 이는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 N-하이드록시석신이미드(NHS) 또는 설포닐-NHS(설포-NHS) 커플링제와 함께 적당량의 HMDA 또는 4 AA와 매우 낮은 수화 또는 반응 농도로 HA를 가교 결합시키는 것이 유리하다는 것이 본 발명자들에 의해 발견되었다. 장점은 HA 간의 에스테르 결합이 감소될 수 있다는 점일 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 피부 주름의 치료를 위한 진피 필러 조성물이 제공되며, 이때 상기 조성물은 3-[3-(3-아미노 프로폭시)-2,2-비스(3-아미노-프로폭시메틸)-프로폭시]-프로필아민(4 AA) 및 카보디이미드 커플링제와 가교 결합되는 히알루론산 성분을 포함한다.
실시예
1
HA
-4
AA
하이드로겔
제형
13.33 g의 100 mM MES 완충액 pH 5.2를 저 분자량(LMW) HA의 400.2 ㎎를 함유하는 주사기에 첨가하였다. LMW HA는 약 310 kDa 내지 약 840 kDa, 예컨대 약 600 kDa의 평균 분자량을 가질 수 있다.
999.2 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 492.1 mg의 4 AA를 용해하고, 5.2의 pH를 갖도록 6 M HCl 757 μl을 첨가하여 4 AA 용액을 제조하였다.
1156.4 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 509.2 mg의 EDC를 용해시키고, 별도의 바이알에, NHS 175 ㎎를 100 mM의 MES 완충액 pH 5.2의 2635.8 mg에 용해시켜 EDC 용액을 제조하였다. HA가 완전히 수화되었을 때(약 1 시간), 4 AA 용액 99 μl을 수화된 HA에 첨가하였다. 혼합물을 10회 주사기-대-주사기 혼합하여 균질화하였다.
115 μl EDC 용액, 115 μl NHS 용액, 및 100 mM MES 완충액 pH 5.2의 140 μl를 그 후 균질 페이스트에 첨가하고 10회 주사기-대-주사기 혼합하였다
이어서, 혼합물을 바이알에 옮기고, 실온에서 5시간 동안 가교 결합시킨 후, 10X PBS 완충액 pH 7.4의 1.55 ㎖를 첨가하였다. 겔을 롤러에서 3일 동안 팽윤시키고, 그 후 이를 60 μm 세공 크기의 메쉬에 통과시켰다.
사이징 처리된 겔을 셀룰로오스 에스테르 막 투석 튜빙 MWCO 20 KDA에 옮기고 1X PBS에 대해 4일 동안 투석하고, 완충액을 하루에 2회 바꾸었다.
겔을 1 ㎖의 COC 주사기에 분배하고, 5분 동안 5000 RPM에서 원심 분리하고, 습한 스팀으로 살균하였다. 겔은 26 ㎎/㎖의 최종 HA 농도를 가졌다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 피부 표면의 주름 치료를 위한 진피 필러 조성물이 제공되며, 이때 상기 조성물은 선형 디아민 가교결합제, 예를 들어, 헥사메틸렌 디아민(HMDA) 및 카보디이미드 커플링제로 가교 결합된 히알루론산 성분을 포함한다. HMDA는 화학식 H2N(CH2)6NH2의 유기 화합물이다. 상기 분자는 아민 작용기로 종결되는 헥사메틸렌 탄화수소 사슬로 이루어진 디아민이다. 진피 필러 조성물은 피부의 외관을 개선하기 위해 환자의 피부 부위에 투여된다.
실시예
2
HA
/
HMDA
겔 제형
20.0 g의 100 mM MES 완충액 pH 5.2를 1000.7 mg의 LMW HA를 함유하는 주사기에 첨가 하였다.
2008.5 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 522 mg의 HDMA를 용해하고, 5.2의 pH를 갖도록 1 M NaOH 10 μl을 첨가하여 HDMA 용액을 제조하였다.
1188.5 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 508 mg의 EDC를 용해시키고, 별도의 바이알에, NHS 44.2 ㎎를 1340.7 mg의 100 mM의 MES 완충액 pH 5.2에 용해시켜 EDC 용액을 제조하였다. HA가 완전히 수화되었을 때(약 1 시간), HMDA 용액 790 μl을 수화된 HA에 첨가하였다. 혼합물을 10회 주사기-대-주사기 혼합하여 균질화하였다.
이어서, 490 μl EDC 용액 및 490 μl NHS 용액을 균질 페이스트에 첨가하였다. 혼합물을 다시 10회 주사기-대-주사기 혼합하고, 이어서 바이알에 옮기고, 실온에서 5시간 동안 가교 결합시킨 후, 1X PBS 완충액 pH 7.4의 18.0 ㎖를 첨가하였다.
겔을 60 μm 기공 크기 메쉬에 통과시키기 전에, 롤러에서 3 일 동안 팽윤시켰다. 사이징 처리된 겔을 셀룰로오스 에스테르 막 투석 튜빙 MWCO 20 KDA에 옮기고 30분 동안 70% IPA에 대해 투석한 후, 투석 매질은 1X PBS로 변하였다. 이어서, 겔을 4일 동안 투석하고, 완충액을 하루에 2회 바꾸었다.
겔을 1 ㎖의 COC 주사기에 분배하고 5분 동안 5000 RPM으로 원심 분리하여 공기 버블을 제거하고, 습한 스팀으로 살균하였다. 겔의 최종 HA 농도는 25 ㎎/㎖였다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 피부 표면의 주름 치료를 위한 진피 필러 조성물이 제공되며, 이때 상기 조성물은 리신 메틸 에스테르 및 카보디이미드 커플링제로 가교 결합된 히알루론산 성분을 포함한다. 리신은 필수 아미노산이고 화학식 C6H14N2O2를 갖는다.
실시예
3
HA
/리신
하이드로겔
제형
8.0 g의 100 Mm MES 완충액 pH 5.2를 첨가하여 400.5 mg의 LMW HA를 30 분 동안 주사기에서 수화시켰다. 바이알에서 1046.6 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에서 400.3 mg의 LME.HCl을 용해시켜 리신 메틸 에스테르(LME) 용액을 제조하였다. 작은 바이알에서 1357.1 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 288 mg의 EDC를 용해하여 EDC 용액을 제조하고, 별도의 바이알에서, 962.8 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 61.0 mg의 NHS를 용해시켜 NHS 용액을 제조하였다. HA의 완전 수화시, 261 μl의 LME 용액을 수화된 HA에 첨가하였다. 혼합물을 10회 주사기-대-주사기 혼합하여 균질화한 후, 387 μl의 EDC 용액 및 372 μl의 NHS 용액을 첨가하였다. 페이스트를 다시 10회 주사기-대-주사기 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 바이알에 옮기고 실온에서 5시간 동안 가교 결합시켰다. 6.21 mL의 1 X PBS 완충액 pH 7.4를 가교된 겔에 첨가하였다. 겔을 3일 동안 롤러에서 팽윤시킨 후, 60 μm 기공 크기의 스테인레스 스틸 메쉬를 통과시켜 사이징 처리하였다. HA-리신 메틸 에스테르를 HA-리신 하이드로겔로 변환하기 위해, 소량의 NaOH 용액을 겔에 첨가하고 혼합하여 겔의 pH를 약 12로 높였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃로 설정된 수욕에 5분 동안 넣은 후, 히알루론산을 첨가하여 pH를 다시 -7.4로 복귀시켰다. 이어서, 겔을 셀룰로오스 에스테르 막 투석 튜빙 MWCO 20 KDa에 넣고, 30분 동안 70% IPA에 대해 투석한 후, 투석 매질이 1X PBS로 변하였다. 겔을 1 ㎖의 COC 주사기에 분배하고 5분 동안 5000 RPM으로 원심 분리하여 공기 버블을 제거하고, 습한 스팀으로 살균하였다. 겔의 최종 HA 농도는 26 ㎎/㎖이었다.
실시예
4
실시예
1 내지 3의
겔의
유변학적
특성 결정
발진 평행 판 레오미터(안톤 파 피지카(Anton Paar Physica)) MCR 301을 사용하여 겔의 유변학적 특성을 측정였다. 25 mm의 판 직경을 1 mm의 갭 높이에서 사용하였다. 측정은 25℃의 일정한 온도에서 수행하였다. 각각의 측정은 2%의 일정한 변형률에서 1 내지 10 Hz의 진동수 범위 및 진동수의 대수적 증가에 이어서, 5 Hz의 일정한 진동수에서 1 내지 300%의 변형률 범위 및 변형률의 대수적 증가로 구성된다. 저장 계수(G') 및 점성 계수(G")는 1% 변형률에서의 변형률 범위로부터 얻어졌다.
표 2
실시예 1 내지 3으로부터 수득된 겔의 저장 및 점성 계수
실시예
5
실시예
1 내지 3의
겔의
압출력
측정
30 게이지 바늘을 통해 겔을 압출하는 데 필요한 힘을 인스트론 5564 및 블루힐 2 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 겔을 30G½ TSK 바늘을 통해 1㎖ COC 주사기로부터 압출시켰다. 플런저를 11.35㎜에 대해 100 mm/min의 속도로 밀었고, 압출력을 기록하였다.
표 3
실시예 1 내지 3으로부터 수득된 겔의 압출력
실시예
6
실시예
1 내지 3의
겔의
생체적합성 시험
겔의 50 μl 볼러스(bolus) 주사는 스프라그 돌리 쥐의 등쪽 면에서 피내 주입되었다. 이식물을 1주에 제거하였고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색, 단핵 염증 세포에 대한 마커인 CD68 염색에 의해 조직적으로 분석하였다. CD68의 3개의 20X 영상을 염색 정도를 기반으로 0 내지 4로 스코어링하였다. 그 다음에 이들 값을 평균화하여 샘플 스코어를 제공하였다. 4개의 샘플을 각각의 겔로부터 분석하였다. 3.1보다 높은 스코어를 가진 물질은 염증유발성인 것으로 여겼다.
표 4. 실시예 1 내지 3으로부터의 하이드로겔의 평균 CD68 스코어
실시예
7
실시예
1 내지 3의
겔의
독성 시험
겔의 시험관내 세포 독성 시험은 ISO 10993-5의 아가로 오스 오버레이 방법: 의료 기기의 생물학적 평가 - 제 5 부: 시험관내 세포 독성 시험에 따라 NAMSA에 의해 수행되었다. 삼중 웰에 여과 디스크에 배치된 0.1 mL 시험 물질뿐만 아니라 0.9% NaCl 용액, 음성 대조군으로서 1 cm 길이의 고밀도 폴리에틸렌 및 양성 대조군으로서 1 x 1 츠2 부분의 라텍스를 투여하였다. 각각을 L929 마우스 섬유아세포 셀의 단층에 직접적으로 배치된 아가로스 표면에 놓았다. 24시간 동안 5% CO2에서 37 ℃에서 배양하였다. 배양액을 비정상적인 세포 형태 및 세포 용해에 대해 거시적으로 및 미시적으로 현미경 조사하였다. 시험 물질을 샘플에 근접해 있는 용해 영역을 기준으로 0 내지 4점 점수화하였다. 실시예 1, 2 및 3으로부터의 시험 물질은 세포 용해 또는 독성을 일으키는 원인의 증거를 보여주지 못했기 때문에 0점을 기록하였다.
실시예
8
커플링제로서
EDC
및
NHS
를 사용한
HA
와 4
AA
의
가교결합
32.55 g의 100 mM MES 완충액 pH 5.2를 1000.4 ㎎의 LMW HA를 함유한 주사기에 첨가하였다. 1039.8㎎의 100mM MES 완충제 pH 5.2 중에 256.3㎎ 4 AA를 용해시키고, pH 5.2가 되도록 380㎕의 6M NaOH를 첨가함으로써 4 AA 용액을 제조하였다. EDC 용액을 1013.8㎎ 100mM MES 완충제 pH 5.2 중에서 251.2㎎의 EDC를 용해시킴으로써 제조하였고, 별개의 바이알에서, 74.7㎎의 NHS를 2020.0㎎의 100mM MES 완충제 pH 5.2 중에 용해시켰다. HA의 전체 수화 시(약 1시간 동안), 260㎕의 HMDA 용액을 수화시킨 HA에 첨가하였다. 혼합물을 10회 주사기-대-주사기 혼합하여 균질화하였다. 이어서, 277 μl EDC 및 273 μl NHS 용액을 균질 페이스트에 가하고 다시 10회 주사기-대-주사기 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 바이알에 옮기고, 실온에서 5 시간 동안 가교 결합시킨 후, 6.4 mL의 10X PBS 완충액 pH 7.4를 가하였다. 겔을 60 μm 기공 크기 메쉬에 통과시키기 전에, 롤러에서 3 일 동안 팽윤시켰다. 사이징 처리된 겔을 셀룰로오스 에스테르 막 투석 튜빙 MWCO 20 kDa에 놓고, 하루에 두번 완충액을 변화시키면서 4 일 동안 1 X PBS에 대해 투석하였다. 겔을 1 mL COC 주사기에 분배하고, 5분 동안 5000 RPM에서 원심 분리하고, 습한 스팀으로 살균하였다. 겔은 23 ㎎/㎖의 최종 HA 농도를 가졌다.
실시예
9
커플링제로서
EDC
및
NHS
를 사용한
HA
와
HMDA
의
가교결합
20.0 g의 100 mM MES 완충액 pH 5.2를 1000.0 ㎎의 LMW HA를 함유한 주사기에 가하였다. 2010.5 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 260.9 mg의 HMDA를 용해하고, 5.2의 pH를 갖도록 2 μl의 1 M NaOH를 가하여 HMDA 용액을 제조하였다. 1188.4 mg의 100 Mm MES 완충액 pH 5.2에 254.2 mg의 EDC를 용해하여 EDC 용액을 제조하고, 별도의 바이알에서, 44.3 ㎎의 NHS를 1341.8 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 용해시켰다. HA의 전체 수화시(약 1 시간), 790 μl의 HMDA 용액을 수화된 HA에 첨가하였다. 혼합물을 10회 주사기-대-주사기 혼합하여 균질화하였다. 이어서, 490 μl EDC 및 490 μl NHS 용액을 균질 페이스트에 가하고 다시 10회 주사기-대-주사기 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 바이알에 옮기고, 실온에서 5 시간 동안 가교 결합시킨 후, 17.9 mL의 1 X PBS 완충액 pH 7.4를 가하였다. 겔을 60 μm 기공 크기 메쉬에 통과시키기 전에, 롤러에서 3 일 동안 팽윤시켰다. 사이징 처리된 겔을 셀룰로오스 에스테르 막 투석 튜빙 MWCO 20 kDa에 놓고, 하루에 두번 완충액을 변화시키면서 4 일 동안 1 X PBS에 대해 투석하였다. 겔을 1 mL COC 주사기에 분배하고, 5분 동안 5000 RPM에서 원심 분리하고, 습한 스팀으로 살균하였다. 겔은 25 ㎎/㎖의 최종 HA 농도를 가졌다.
실시예
10
커플링제로서
EDC
및
NHS
를 사용한
HA
-리신
하이드로겔
8.06 g의 100 mM MES 완충액 pH 5.2를 400.3 ㎎의 LMW HA를 함유한 주사기에 가하였다. 1046.6 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 400.3 mg의 리신 메틸에스테르 하이드로클로라이드를 용해하여 리신 메틸에스테르 하이드로클로라이드 용액을 제조하였다. 1364.6 mg의 100 Mm MES 완충액 pH 5.2에 287.6 mg의 EDC를 용해하여 EDC 용액을 제조하고, 별도의 바이알에서, 60.2 ㎎의 NHS를 962.8 mg의 100 mM MES 완충액 pH 5.2에 용해시켰다. HA의 전체 수화시(약 1 시간), 132 μl의 리신 메틸에스테르 하이드로클로라이드 용액을 수화된 HA에 가하였다. 혼합물을 10회 주사기-대-주사기 혼합하여 균질화하였다. 이어서, 196 μl EDC 및 190 μl NHS 용액을 균질 페이스트에 가하고 다시 10회 주사기-대-주사기 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 바이알에 옮기고, 실온에서 5 시간 동안 가교 결합시킨 후, 6.67 mL의 1X PBS 완충액 pH 7.4를 가하였다. 겔을 60 μm 기공 크기 메쉬에 통과시키기 전에, 롤러에서 3 일 동안 팽윤시켰다. HA-리신 메틸 에스테르 하이드로겔을 HA-리신 하이드로겔로 전환하기 위해, 소량의 NaOH 용액을 겔에 가하고 혼합하여 겔의 pH를 약 12로 올렸다. 이어서, 혼합물을 50 ℃로 설정된 수욕에 5분 동안 둔 후, 염산을 가해 pH 약 7.4로 되돌렸다. 사이징 처리된 겔을 셀룰로오스 에스테르 막 투석 튜빙 MWCO 20 kDa에 놓고, 하루에 두번 완충액을 변화시키면서 4 일 동안 1 X PBS에 대해 투석하였다. 겔을 1 mL COC 주사기에 분배하고, 5분 동안 5000 RPM에서 원심 분리하고, 습한 스팀으로 살균하였다. 겔은 26 ㎎/㎖의 최종 HA 농도를 가졌다.
실시예
11
리도카인을
함유한 겔
1858 mg의 리도카인 HCl를 5 ㎖의 용적 플라스크에 가하였다. 플라스크를 1X PBS 완충액으로 마크까지 채워 372 ㎎/㎖의 리도카인 HCl 농도를 제공하였다. 이어서, 200 μl의 리도카인 용액을 주사기에서 실시예 8, 9 및 10으로부터의 24.5 mg의 겔에 가하였다. 혼합물 커넥터를 통해 다른 주사기로 옮겼다. 이러한 과정을 20회 반복하여 균질한 혼합물을 수득하였다.
실시예
12
실시예
8 내지 10에서의
겔의
유변학적
특성의 결정
발진 평행 판 레오미터(안톤 파 피지카(Anton Paar Physica)) MCR 301을 사용하여 겔의 유변학적 특성을 측정였다. 25 mm의 판 직경을 1 mm의 갭 높이에서 사용하였다. 측정은 25℃의 일정한 온도에서 수행하였다. 각각의 측정은 2%의 일정한 변형률에서 1 내지 10 Hz의 진동수 범위 및 진동수의 대수적 증가에 이어서, 5 Hz의 일정한 진동수에서 1 내지 300%의 변형률 범위 및 변형률의 대수적 증가로 구성된다. 저장 계수(G') 및 점성 계수(G")는 1% 변형률에서의 변형률 범위로부터 얻어졌다.
표 5. 실시예 8 내지 실시예 10으로부터 수득된 겔의 저장 및 점성 계수
실시예
13
실시예
8 내지 10에서의
겔의
압출력
측정
30 게이지 바늘을 통해 겔을 압출하는 데 필요한 힘을 인스트론 5564 및 블루힐 2 소프트웨어를 사용하여 측정하였다. 겔을 30G½ TSK 바늘을 통해 1㎖ COC 주사기로부터 압출시켰다. 플런저를 11.35㎜에 대해 100 mm/min의 속도로 밀었고, 압출력을 기록하였다.
표 6. 실시예 1 내지 4로부터 수득된 겔의 압출력
실시예
14
실시예
8 내지 10에서의
겔의
세포독성 시험,
ISO
10993-5
겔의 시험관내 세포 독성 시험은 ISO 10993-5의 아가로 오스 오버레이 방법: 의료 기기의 생물학적 평가 - 제 5 부: 시험관내 세포 독성 시험에 따라 NAMSA에 의해 수행되었다. 삼중 웰에 여과 디스크에 배치된 0.1 mL 시험 물질뿐만 아니라 0.9% NaCl 용액, 음성 대조군으로서 1 cm 길이의 고밀도 폴리에틸렌 및 양성 대조군으로서 1 x 1 츠2 부분의 라텍스를 투여하였다. 각각을 L929 마우스 섬유아세포 셀의 단층에 직접적으로 배치된 아가로스 표면에 놓았다. 24시간 동안 5% CO2에서 37 ℃에서 배양한 후, 배양액을 비정상적인 세포 형태 및 세포 용해에 대해 거시적으로 및 미시적으로 현미경 조사하였다. 시험 물질을 샘플에 근접해 있는 용해 영역을 기준으로 0 내지 4점 점수화하였다. 실시예 8, 9 및 10으로부터의 시험 물질은 세포 용해 또는 독성을 일으키는 원인의 증거를 보여주지 못했기 때문에 0점을 기록하였다.
실시예
15
겔의
틴들 평가
시각적 관찰을 추가로 지원하고 HA 필러의 비교 성능 분석을 수행하기 위하여, 틴들 효과의 정량적 분석을 수행하였다. 피부에 빛의 산란 현상과 상호 작용에 대한 기존의 과학적 이해를 기초하여, (a) 비색법, (b) 분광법을 기초로 한 두 가지 방법을 사용하여 피부에서의 틴들 효과를 정량화하였다. 이러한 기술에 기초하여 세 가지 정량적 파라미터(아래 참조)가 생체내 틴들 효과를 측정하기 위해 정의되었다.
틴들 효과 가시적 스코어 : 스케일은 0.5씩 증가하는 1 내지 5의 범위로 한다. 1의 스코어는 주사 부위에 정상 피부 색조를 가지고 푸른색의 변색이 없는 것에 주어졌다. 5의 최대 스코어는 짙고 뚜렷한 푸른색의 변색에 주어졌다(전형적으로 레스틸란이나 쥬비덤 울트라 플러스와 관련됨). 3명의 독립적인 관찰자는 테스트 샘플 스코어를 매기기 위해 블라인드 처리하기 전에 스케일에 대한 교육을 받았다.
피부 색깔의 푸른색 요소 - "b" : 크로마미터(CM2600D, 뉴저지 소재 코니카 미놀타(Konica Minolta))는 다양한 필러 주사된 피부 부위에서 방출되는 빛의 청색 성분을 정량화하는 데 사용되었다. 이는 L-a-b 컬러 스케일의 "b" 요소를 사용하여 달성되었다.
피부로부터 방출된 "% 청색 광" : 휴대용 분광 광도계(CM2600D, 뉴저지 소재 코니카 미놀타)가 전체 가시 광선 범위의 피부에서 방출되는 % 청색 광을 정량화하는 데 사용되었다. 이는 400 내지 490 nm 사이의 가시광 스펙트럼 아래 영역을 적분하고 스펙트럼(400 내지 700nm) 아래의 전체 면적으로 정규화함으로써 달성되었다.
본 발명의 겔과 상용 겔을 두 개월 무털 래트의 넓적 다리에 선형 스레딩(threading) 기법을 이용하여 27G½ TSK 바늘을 통해 피내 주사하였다. 겔은 임상적인 주름선 절차를 따라 표면으로 주입되었다. 틴들 시험은 겔 주입 후 48 시간 후에 수행되었다. 틴들 시험을 수행하기 전에, 틴들 효과의 콘트라스트를 향상시키기 위해 동물을 안락사시켰다.
겔 주입 후 2일 후, 실시예 8 내지 10의 겔은 식별할 수 있는 틴들 효과를 나타내지 않은 것으로 확인되었다. 상용 주름선 겔(쥬비덤 라파인 및 레스틸란 터치)은 뚜렷한 푸른색의 변색을 나타내었다. (도 1 참조).
0.5씩 증가되는 1 내지 5의 시각적 스코어를 사용하여 주사 부위를 점수화하였다. 1의 스코어를 갖는 주사 부위는 피부 변색이 없는 반면, 5의 스코어를 갖는 주사 부위는 피부에 심한 푸른색의 변색을 보여주었다. 분광 분석법을 또한 비색계(CM2600D, 뉴저지 소재 코니카 미놀타)와 함께 주사 부위에 대해 수행하였다. 피부 색깔의 청색 성분 "b" 및 피부에서 방출되는 청색 광(400 내지 700 nm)의 %를 독립적으로 측정하였다. 실시예 8 내지 10의 겔은 식별 할 수 있는 틴들 효과를 나타내지 않았고, 낮은 시각적인 틴들 스코어와 % 청색 광 방출 값을 가졌다. 틴들 스코어 및 % 방출 청색 광 값은 상용 겔에서 더 높았다.
실시예
16
MRI
에 의한
겔의 생체내
지속성 평가
본 발명에 따른 150 μl의 실시예 8 및 9의 겔 조성물을 암컷 스프라그-돌리 래트의 등쪽 6 가지 위치에 피내 주사하였다: 꼬리에서 견갑골까지의 두 반대측 부위, 바로 꼬리와 주동이 사이의 두 중간 부위, 무릎에서 약간 주둥이까지의 두 반대측 부위, 이때 각각의 위치는 다른 제형을 함유하였다. MRI 검사는 7 테슬라 70/30 브루커 바이오스펙(Bruker Biospec) 기계로 실시하였다. 스캐닝은 겔 주입 후 즉시(기준), 12주 후, 그리고 24주 후에 수행하였다. 생체내 분해 및 겔 안정성은 각 시점에서의 체적, 표면적, 표면적 대 체적 비율을 계산하여 결정하였다.
도시한 바와 같이, 본 발명의 겔은, 피부 표면 주름 치료에 유용한 것으로 시판되고 있는 상용 HA-계 진피 필러인 상용 주름 라인 필러 III(벨로테로 소프트(Belotero Soft))에 비해, 생체내 지속성 면에서 상당히 개선되었음을 보여주고 있다.
실시예
17
눈가 주름의 치료를 위한 본 발명의 조성물
40세의 얇은 여성은 눈가 주위 지역의 잔주름을 가지고 있고 진피 필러 치료를 요했다. 30 게이지 바늘을 사용하여, 의사는 선형 쓰레딩 기법을 이용하여 그녀의 눈 밑과 눈물골 영역의 잔주름으로 0.6 mL의 본 발명에 따른 HA-계 겔(실시예 8에 기재된 것과 같음)을 표면에 도입하였다. 겔을 표면에 도입했지만, 푸른색의 변색은 전혀 관찰되지 않았고 환자는 결과에 만족하였다.
실시예
18
눈가 주름의 치료를 위한 본 발명의 조성물
피츠패트릭(Fitzpatrick) 피부 타입 III을 가진 35 세의 남자는 미간 지역의 잔주름을 가지고 있고 진피 필러 치료를 요했다. 27 게이지 바늘을 사용하여, 의사는 통상의 기법을 사용하여 미간 주름에 약 0.8 mm 깊이로 본 발명에 따른 1.0 mL의 HA-계 겔(실시예 9에 개시된 바와 같음)을 표면에 도입하였다. 겔을 도입했지만, 푸른색의 변색은 전혀 관찰되지 않았다. 2주 치료 후에도 여전히 푸른 빛의 변색은 없었다. 환자는 결과에 만족한다고 알려주었다.
끝으로, 비록 본 명세서의 측면이 다양한 구현예를 참조로 기술되었지만, 당해 분야의 숙련가는 개시된 특정 실시예가 단지 본원에 개시된 주제의 원리를 예시할 뿐임을 쉽게 이해할 것이라는 점이 이해되어야 한다. 그러므로, 개시된 주제가 어떠한 방식으로든 본 명세서에 기술된 특정한 방법론, 프로토콜, 및/또는 시약, 등에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 따라서, 당해 분야의 숙련가는 수많은 및 다양한 변형 또는 변화를 만들 수 있거나 개시된 주제의 대안적인 구성이 본 명세서의 사상으로부터 벗어나지 않고 본 명세서의 교시에 따라 만들어질 수 있다. 세부 사항의 변화가 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본 명세서에 사용된 전문용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 목적을 위한 것일 뿐이며, 오로지 청구범위에 의해서만 규정되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 상기 설명에 포함되거나 첨부된 도면에 나타나는 모든 내용은 단지 예시이며, 제한하는 것이 아닌 것으로 해석되어야 함이 의도된다. 따라서, 본 발명은 앞서 나타나고 기술된 것에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정한 구현예는 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자가 숙지하는 최적의 방식을 포함하여, 본 명세서에 기술된다. 물론, 이들 기술된 구현예에 대한 변형이 전술된 설명의 독해시 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자가 그러한 변형을 적절한 대로 사용할 것이라 예상하며, 본 발명자는 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기술된 것과 달리 실시될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바 본 명세서에 첨부된 청구범위에 언급된 내용의 모든 변형 및 균등물을 포함한다. 게다가, 모든 가능한 변형으로된 상기-기술된 요소의 임의의 조합은 달리 본 명세서에 지시되었거나 달리 문맥에 의해 명백하게 상반되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 구현예의 그룹화는 제한으로서 간주되지 않아야 한다. 각각의 그룹의 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본 명세서에서 나타나는 다른 요소와 임의로 조합되어 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편의 및/또는 특허성의 이유로 인해 그룹에 포함되거나, 그로부터 삭제될 수 있음이 예상된다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 본 명세서는 변형된 따라서 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹의 기재된 설명을 충족시키는 그룹을 포함하는 것으로 간주된다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건, 등을 나타내는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용된, 용어 "약"은 그렇게 수식된 항목, 변수 또는 기간이 언급된 항목, 변수 또는 기간의 수치 위 및 아래로 플러스 또는 마이너스 십 퍼센트의 범위를 포괄함을 의미한다. 따라서, 상반되게 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 변수는 본 발명에 의해 수득되는 것이 요망되는 특성에 따라 달라질 수 있는 추정치이다. 최소한, 그리고 청구의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 노력이 아니면서, 각각의 수치 변수는 적어도 기록된 유효 숫자의 수에 비추어 그리고 일반적인 반올림 기술을 적용함으로써 간주되어야 할 것이다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 변수가 추정치임에도 불구하고, 특정 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 임의의 수치 값은, 그러나, 내재적으로 이들의 개별적인 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필수적으로 야기되는 특정한 오류를 내포한다.
본 발명을 설명하는 문맥에서 사용되는 단수의 용어 및 유사한 언급(특히 다음의 특허청구범위의 문맥에서)은, 본 명세서에서 달리 표시되지 않거나 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는다면, 단수와 복수를 둘 다 다루는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 수치 범위의 인용은 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 기능하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별적인 수치는 마치 이러한 수치가 본 명세서에서 개별적으로 언급된 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기술된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에서 명백히 상반되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 용법(예컨대, "가령")의 사용은 오로지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되며 달리 청구된 본 발명의 범위에 대해 제한을 제시하지 않는다. 명세서 내 어떠한 단어도 임의의 비-청구된 요소가 본 발명의 실시를 위해 필수적인 것이라고 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 특정한 구현예는 구성되는 또는 필수로 하여 구성되는 이라는 언어를 이용하는 청구범위에서 더욱 제한될 수 있다. 청구항에서 사용될 때, 출원된 그대로든 보정시 부가되었든 간에, 접속어 "로 구성되는"은 청구항에 특정지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 접속어 "를 필수로 하여 구성되는"은 특정된 물질 또는 단계 및 기초적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 물질 또는 단계에 청구의 범위를 제한한다. 그렇게 청구된 본 발명의 구현예는 본 명세서에서 암시적 또는 명시적으로 기술되고 허용된다.
본 명세서에서 언급되고 확인되는 모든 특허, 특허 공보, 및 다른 간행물은 예를 들면, 본 발명과 연계되어 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기술된 조성물 및 방법론을 기술하고 개시할 목적을 위해, 그 전체가 참고로서 본 명세서에 개별적이고 명시적으로 포함된다. 이들 간행물은 본 명세서의 출원일 전의 개시에 대해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떤 것도 본 발명자가 이전 발명으로 인해 또는 임의의 다른 이유로 인해 그러한 개시를 선행할 자격이 없다는 인정으로서 간주되어서는 안된다. 현재까지와 같은 모든 발언 또는 이들 문서의 내용에 대한과 같은 표현은 출원인이 입수가능한 정보를 기초로 하며 날짜 또는 이들 문서의 내용의 보정에 대한 과 같은 어떠한 허용도 구성하지 않는다.
Claims (29)
- 카보디이미드 커플링제의 존재 하에 히알루론산(HA)과 디아민 또는 멀티아민 가교결합제를 가교결합시키는 단계를 포함하는, 피부 주름 치료용 주사가능한 진피 필러(filler) 조성물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교결합제가 선형 디아민 가교결합제인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 가교결합제가 헥사메틸렌 디아민(HMDA)인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교결합제가 3-[3-(3-아미노 프로폭시)-2,2-비스(3-아미노-프로폭시메틸)-프로폭시]-프로필아민(4 AA)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교결합제가, 중심 지점에서 나오는 3개 이상 8개 이하의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬로 구성된, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교결합제가, 중심 지점에서 나오는 3개 이상 8개 이하의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬로 구성되며, 각각의 사슬이 말단 아민 기를 갖는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교결합제가, 1개 이상 55개 이하의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬을 함유하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교결합제가 리신 메틸 에스테르인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 커플링제가 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가교결합이 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)의 존재 하에 일어나는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 가교결합이 N-하이드록시석신이미드(NHS) 또는 N-하이드록시설포석신이미드(sulfoNHS)의 존재 하에 일어나는, 방법.
- 디아민 또는 멀티아민 가교결합제와 가교결합되는 히알루론산 성분; 및
카보디이미드 커플링제
를 포함하는 피부 표면상의 주름 치료용 진피 필러 조성물로서,
상기 조성물이 실질적으로 광학적으로 투명하고,
상기 조성물이, 환자의 진피 영역에 투여되는 경우, 감소되거나 전혀 인지할 수 없는 푸른색의 변색을 나타내는, 진피 필러 조성물. - 제12항에 있어서, 상기 진피 영역이 눈물골 영역, 미간 주름, 눈가 영역 또는 이마 영역인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 진피 영역에 약 1.0 mm 이하의 깊이로 투여되는 경우, 감소되거나 전혀 인지할 수 없는 푸른색의 변색을 나타내는 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 진피 영역에 약 0.8 mm 이하의 깊이로 투여되는 경우, 감소되거나 전혀 인지할 수 없는 푸른색의 변색을 나타내는 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 진피 영역에 약 0.6 mm 이하의 깊이로 투여되는 경우, 감소되거나 전혀 인지할 수 없는 푸른색의 변색을 나타내는 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가 선형 디아민 가교결합제인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가 헥사메틸렌 디아민(HMDA)인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가 3-[3-(3-아미노 프로폭시)-2,2-비스(3-아미노-프로폭시메틸)-프로폭시]-프로필아민(4 AA)인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가 약 10 μM 내지 약 50 μM의 농도로 조성물에 존재하는, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가 3개 이상 8개 이하의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬로 구성된, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가, 중심 지점에서 나오는 3개 이상 8개 이하의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬로 구성된, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가, 중심 지점에서 나오는 3개 이상 8개 이하의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬로 구성되며, 각각의 사슬이 말단 아민 기를 갖는, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가, 1개 이상 55개 이하의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬을 함유하는, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 가교결합제가 리신 메틸 에스테르인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 커플링제가 수용성 카보디이미드인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 커플링제가 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)인, 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 커플링제가 약 20 μM 내지 100 μM의 농도로 조성물에 존재하는, 조성물.
- 제12항의 방법에 의해 제조된 진피 필러 조성물을 환자의 진피 영역에 투여하는 것을 포함하는 피부 잔주름의 치료 방법.
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| KR20180019032A (ko) * | 2015-06-11 | 2018-02-22 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 의학 용도를 갖는 신규한 하이알루론산계 하이드로겔 |
| KR20220123321A (ko) * | 2015-06-11 | 2022-09-06 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 의학 용도를 갖는 신규한 하이알루론산계 하이드로겔 |
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