KR20140063578A - 부인과 암들의 치료를 위해 파크리탁셀과 조합한 항-ｅｒｂｂ３ 항체들 - Google Patents

Abstract

파크리탁셀과 조합된 항-ErbB3 항체들을 사용한 진행성 부인과 암들의 임상적 치료를 위한 방법들 및 조성물들이 제공된다.

Description

부인과 암들의 치료를 위해 파크리탁셀과 조합한 항-ＥＲＢＢ３ 항체들 {ANTI-ERBB3 ANTIBODIES IN COMBINATION WITH PACLITAXEL FOR TREATMENT OF GYNECOLOGICAL CANCERS}

파크리탁셀 (paclitaxel)과 조합된 항-ErbB3 항체들을 사용한 진행성 (advanced) 부인과 암들의 임상적 치료를 위한 방법들 및 조성물들이 제공된다.

암 치료법들 및 말기 옵션들의 개선들에도 불구하고, 확립된 치료법들을 최적화하고, 특히 기존의 치료법들에 저항 (resistant) 또는 불응 (refractory)하는 진행암들의 경우에 높은 삶을 질을 유지하면서 환자의 생명을 연장하는 새롭고도 유망한 치료법들을 개발해야 할 결정적인 필요성이 여전히 남아있다.

ErbB3 수용체는 내재성 키나제 활성이 결여되어 있더라도 ErbB/EGFR 수용체 타이로신 키나제 패밀리에 속하는 148 kD 막통과 수용체이다. ErbB 수용체들은 다수의 신호 전달 경로들의 리간드-의존성 (및 일정 경우들에서 리간드-비의존성) 활성화를 매개하여 세포들 및 기관들의 생리학에 영향을 주는 동종- 및 이종이량체의 복합체들을 형성한다. 종양 세포들에서 ErbB3-포함 이종이량체들 (ErbB2/ErbB3와 같음)는 ErbB 패밀리 내의 가장 큰 분열유발성 (mitogenic) 및 종양원성 (oncogenic) 수용체의 복합체인 것으로 확인되어 왔다. 헤레굴린 (HRG)의 결합 시, ErbB3 수용체에 대한 생리학적 리간드인 ErbB3는 다른 ErbB 패밀리 구성원들, 우세하게는 ErbB2와 이중합된다. ErB3/ErbB2 이중합 (dimerization)은 단백질의 세포질 미단 내에 포함된 타이로신 잔기들 상에 ErbB3의 전이인산화 (transphosphorylation)를 유발한다. 이들 부위들의 인산화는 PI3-키나제를 포함하는, SH2-포함 단백질을 위한 SH2 도킹 부위들을 만든다. 따라서 ErbB3-포함하는 이종이량체의 복합체들은, ErbB3가 인산화될 때 그의 작용이 AKT 경로의 연속적인 하류 활성화를 유발하는 포스포이노시톨-3-키나제 (PI3K)의 탁월한 결합 부위들로서 작용하는 YXXM 모티브들을 가진 6개의 타이로신 인산화 부위들을 소유하기 때문에, AKT의 강력한 활성인자들이다. 이들 6개의 PI3K 부위들은 ErbB3 신호전달의 강한 증폭인자 (amplifier)로서 작용한다. 본 경로의 활성화는 또한 세포 성장, 이동 및 생존과 같은 종양형성 (tumorigenesis)에 관여하는 여러 중요한 생물학적 공정들을 발현시킨다.

헤레굴린 (heregulin)은 여러 서로 다른 유형들의 암에 관여하는 것으로 확인되어 왔다: 유방암, 난소암, 자궁내막암, 결장암, 위암, 폐암, 갑상샘암, 교아종, 속질모세포종, 흑색종 뿐만 아니라 두경부암, 편평세포 암종. 이들 종양 유형들 대다수에서, HRG는 자가분비 (autocrine) 또는 주변분비 (paracrine) 루프의 과다 발현 또는 활성화 둘 중 하나를 통하여 성장, 침습 및 혈관형성을 조절한다. HRG 결합을 차단하여 헤레굴린 자가분비 루프의 파괴 또는 ErbB2/ErbB3 이량체의 파괴는 암세포 성장을 조절하는 중요한 치료적 접근법을 제공할 수 있다.

본 출원은 2011년 6월 30일에 제출된 미국 가특허출원 제 61/503,342호, 2011년 8월 31일에 제출된 미국 가특허출원 제 61/529,630호, 2012년 2월 7일에 제출된 미국 가특허출원 제 61/596,102호 및 2012년 1월 30일에 제출된 프랑스 특허출원 제 1250860호의 우선권의 유익을 청구하고, 이들 모두는 본 명세서에서 참고문헌으로 통합되어 있다.

인간 환자에서 부인과 암을 치료하기 위한 조성물들 그리고 항-ErbB3 항체 및 파크리탁셀 (paclitaxel)의 조합을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합은 특정한 임상적 용량 요법에 따라 (예로, 특정한 투여량으로 및 특정한 투여 스케줄에 따라) 투여되는 (또는 투여를 위한) 방법들이 제공된다. 바람직하게, 인간 환자는 부인과 암 (gynecological cancer)을 가진다. 한 가지 구현예에서, 부인과 암은 진행성 암 (advanced cancer)이다. 또 다른 구현예에서, 부인과 암은 백금-기초 제제들로의 치료에 대해 저항성이거나 불응성이다. 다양한 이러한 구현예들에서, 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 또는 원발성 복강암이다.

대표적인 항-ErbB3 항체는 항체 A 또는 그의 항원 결합 단편 및 변이체들이다. 한 가지 구현예에서, 항체는 각각 서열번호들 1 및 3에 개시된 핵산 서열들에 의해 인코딩되는 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 부위들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 서열번호들 2 및 4에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 VH 및/또는 VL 부위들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체 A는 (아미노- 내지 카복시-말단 순서로) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 및/또는 (아미노- 내지 카복시-말단 순서로) 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 인간 ErbB3 상에서 상기-언급된 항체들과 동일한 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이와 결합하는 항체가 사용된다. 특정한 구현예에서, 에피토프는 인간 ErbB3 (서열번호 11)의 잔기들 92번 내지 104번을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 인간 ErbB3와 결합을 위해 항체 A와 경쟁하고 상기-언급된 항-ErbB3 항체들과 적어도 90%의 가변 부위 아미노산 서열 일치도를 가진다. 예로, 미국 특허 제 7,846,440호 및 미국 특허공고 제 20100266584호를 참조하라.

이에 따라 한 가지 관점에서, 인간 환자에서 진행성 부인과 암의 치료 (예를 들면, 효과적인 치료) 방법으로서, 환자에게 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 방법은 적어도 한 번의 주기를 포함하고, 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체가 선택적으로 40 mg/kg으로 투여될 수 있는 1회 주기 1주를 제외하고는 항-ErbB3 항체는 20 mg/kg의 주간 용량으로 투여되고, 파크리탁셀은 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 또한 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 및 원발 복강암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법이 제공된다. 한 가지 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 항체 A이다.

또 다른 구현예에서, 2회 주기들 이후 대안의 투여 주기가 투여되고, 각각의 대안의 투여 주기를 위해 항-ErbB3 항체가 20 mg/kg의 주간 용량으로 투여되며, 파크리탁셀은 대안의 투여 주기의 처음 3주 동안 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 대안의 투여 주기의 네 번째 주 동안은 투여되지 않는다.

또 다른 관점에서, 인간 환자에서 진행성 부인과 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 방법은 적어도 한 번의 주기를 포함하고, 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체가 선택적으로 20 mg/kg으로 투여될 수 있는 1회 주기 1주를 제외하고는 상기 항-ErbB3 항체는 12 mg/kg의 주간 용량으로 투여되고, 파크리탁셀은 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 또한 상기 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 및 원발 복강암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법이 제공된다.

보다 또 다른 관점에서, 인간 환자에서 진행성 부인과 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 방법은 적어도 한 번의 주기를 포함하고, 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체는 20 mg/kg의 용량으로 격주로 투여되고, 파크리탁셀은 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 또한 상기 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 및 원발 복강암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법이 제공된다.

보다 또 다른 관점에서, 인간 환자에서 진행성 부인과 암을 치료하는 방법으로서, 환자에게 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 방법은 적어도 한 번의 주기를 포함하고, 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체는 40 mg/kg의 용량으로 격주로 투여되고, 파크리탁셀은 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 또한 상기 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 및 원발 복강암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법이 제공된다.

한 가지 구현예에서, 환자는 백금-기초 화합물로 사전에 치료되어 왔다.

또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 상기 적어도 한 번의 주기 이전에 단일요법 (monotherapy)으로서 투여된다.

또 다른 구현예에서, 단일요법은 한 주 동안 40 mg/kg으로 투여된다.

또 다른 구현예에서, 암은 백금-저항성 또는 불응성이다. 한 가지 구현예에서, 암은 시스플라틴 (cisplatin)에 대해 저항성/불응성이다.

또 다른 구현예에서, 항체는 정맥내 투여를 위해 20 mg/kg의 용량으로 제형화된다.

보다 또 다른 관점에서, 인간 환자에서 부인과 암을 치료하기 위한 키트들로서, 상기 키트들은 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 각각 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 각각 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 상기 방법에서 항-ErbB3 항체를 사용하기 위한 지침들을 포함하는, 키트들이 제공된다.

한 가지 구현예에서, 본 발명의 키트들은 적어도 500 mg의 항체를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 키트들은 적어도 1 mg의 파크리탁셀을 포함한다.

또 다른 관점에서, 항-ErbB3 항체로서, 적어도 한 번의 주기에서 파크리탁셀과의 공동-투여를 위한 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 서열번호 7 (CDRH3), 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)을 포함하는 항-ErbB3 항체로서, 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체가 선택적으로 40 mg/kg으로 투여될 수 있는 1회 주기 1주를 제외하고는 항-ErbB3 항체는 20 mg/kg의 주간 용량으로 투여되고, 파크리탁셀은 80 mg/m²의 주간 용량으로 투여되는, 항체가 제공된다.

I. 정의들

본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "개체" 또는 "환자"는 인간 암 환자이다.

본 명세서에서 사용되는 바, "유효한 치료"는 유익한 효과, 예로 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 개선을 생산하는 치료를 말한다. 유익한 효과는 기저선을 넘는 개선, 예로 본 발명에 따른 요법의 개시 이전에 만들어진 측정 또는 관찰을 넘는 개선의 형태를 획득할 수 있다. 유익한 효과는 부인과 암의 마커의 해로운 진행을 정지하거나, 지연하거나, 안정화하는 형태도 역시 획득할 수 있다. 유효한 치료는 부인과 암의 적어도 하나의 증상의 완화를 말한다. 이러한 유효한 치료는, 예로 환자 통증을 감소시키고, 병변들의 크기 및/또는 수를 감소시키거나 종양의 전이를 감소 또는 예방하고/하거나 종양 성장을 지연할 수 있다.

용어 "유효량 (effective amount)"은 원하는 생물학적, 치료적, 및/또는 예방적 결과를 제공하는 제제의 양을 말한다. 해당 결과는 질환의 징후들, 증상들, 또는 원인들의 하나 이상의 감소, 개선, 경감, 축소, 지연, 및/또는 완화, 또는 기타 다른 생물학적 시스템의 원하는 변경일 수 있다. 암들에 관하여, 유효량은 종양을 축소하도록 유도하고/하거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (종양 성장을 억제하도록) 다른 원치않는 세포 증식을 방지하거나 지연하는 데 충분한 양을 포함한다. 일정 구현예들에서, 유효량은 종양 발생을 지연하는 데 충분한 양이다. 일정 구현예들에서, 유효량은 종양 재발을 예방하거나 지연하는 데 충분한 양이다. 약물 또는 조성물의 유효량은 한 번 이상의 투여들로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은: (i) 암 세포들의 수를 감소시키고; (ii) 종양 크기를 감소시키고; (iii) 말초 기관들 내로 암세포 침윤을 저해하고, 지연하고, 일정 정도로 감속하고, 정지시킬 수 있고; (iv) 종양 전이를 저해하고 (예로, 일정 정도로 감속하고) 정지시킬 수 있고; (v) 종양 성장을 저해하고; (vi) 종양의 출현 및/또는 재발을 예방하거나 지연하고/하거나; (vii) 암과 연관된 하나 이상의 증상들을 일정 정도로 완화할 수 있다. 한 가지 예로서, "유효량"은 부인과 암에서 유의한 감소 또는 백금 저항성/불응성 진행성 난소암과 같은 부인과 암의 진행의 감속 효과를 내는 것으로 임상적으로 입증된 항체 A의 양 및 파크리탁셀의 양이다.

용어 "항체"는 ErbB3와 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항체 유래된 항원 결합 부위 (예로, VH/VL 부위 또는 Fv, 또는 상보성 결정 부위 - CDR)를 포함하는 폴리펩타이드를 기술한다. 항체들은 기지의 형태들의 항체들을 포함한다. 예를 들면, 항체는 인간 항체, 인간화 항체, 이중특이적 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 또한 Fab, Fab'2, ScFv, SMIP, 친화체 ® (Affibody®), 나노체 (nanobody), 또는 도메인 항체일 수 있다. 항체는 임의의 다음 이소형들일 수도 역시 있다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgAsec, IgD, 및 IgE. 항체는 자연적으로 생기는 항체일 수 있거나 (예로, 돌연변이, 결실, 치환, 비-항체 분체와의 결합에 의해) 변경되었던 항체일 수 있다. 예를 들면, 항체는 항체의 성질 (예로, 기능적 성질)을 변화시키는 하나 이상의 변이체 아미노산들을 (자연적으로 생기는 항체와 대비하여) 포함할 수 있다. 예를 들면, 수많은 이러한 변경들이, 예로, 반감기, 효과기 기능, 및/또는 환자에서 항체에 대한 면역 반응에 영향을 주는 것들이 당해 기술분야에서 알려져 있다. 용어 항체는 또한 적어도 하나의 항체-유래된 항원 결합 부위를 포함하는 인위적인 폴리펩타이드 제작물들도 포함한다.

파크리탁셀은 항종양 활성을 가진 천연의 산물이다. 약물은 택서스 바카타 (Taxus baccata)로부터 나온 절반-합성 공정을 통해 생산된다. 파크리탁셀의 화합물명은 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린을 가진 (5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시택스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르이다. 파크리탁셀은 상표명 택솔® (Taxol®) 하에서 판매된다.

본 명세서에서 사용되는 바 용어 "백금-기초 제제 (platinum-based agent)" 또는 "백금 요법 (platinum therapy)"은 예를 들면 카보플라틴 (carboplatin) 및 시스플라틴 (cisplatin)을 포함하는, 유기백금 화합물들을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바 용어 "저항성 (resistant)"은 초기에 화학요법 제제에 반응하였을 수 있지만, 치료과정 동안 저항성을 가지게 되는 종양 세포들을 말한다. 용어 "불응성 (refractory)"은 본 명세서에서 사용되는 바 화학요법 제제에 반응하지 않았거나 화학요법 제제의 존재 시 계속 성장하였던 종양 세포들을 말한다. 한 가지 구현예에서 저항성 또는 불응성 종양은 종양을 가지는 환자를 위한 치료 과정의 완료에 이어서 무-치료 간격이 (예로, 암의 재발 때문에) 6개월 이하인 부위 또는 요법 과정 동안 종양 진행이 존재하는 부위의 종양이다.

Ⅱ. 항-ErbB3 항체들

유용한 항-ErbB3 항체들 (또는 이들로부터 유래된 VH/VL 도메인들)은 당해 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법들을 사용하여 만들어질 수 있다. 대안적으로, 기술 분야에서 인지된 항-ErbB3 항체들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 7,846,440호에서 기술된 Ab #3, Ab #14, Ab #17, Ab #19이 사용될 수 있다. ErbB3와의 결합을 위해 임의의 이들 항체들과 경쟁하는 항체들도 역시 사용될 수 있다. 추가적인 기술분야-인지된 사용될 수 있는 ErbB3 항체들로는 미국 특허 제 7,285,649호; 제 US20200310557호; 제 US20100255010호에 개시된 것들, 뿐만 아니라 둘 다 미국 특허 제 US2004/0197332호에서 기술된 항체들 IB4C3 및 2D1D12 (U3 파마사 Ag); AMG888 (U3-1287 - U3 파마사 Ag 및 암젠사)라고도 말하는 항-ErbB3 항체; 및 미국 특허 제 5,968,511호에서 기술된 단일클론 항체 8B8를 포함한다. 이러한 항체의 한 가지 예가 서열번호들 12 및 13에 각각 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 가지는 항체 A이다. 항체 A는 미국 특허 제 7,846,440호에서 "Ab #6"이라고도 말한다.

한 가지 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 각각 서열번호들 1 및 3에 개시된 핵산 서열들에 의해 인코딩되는 가변 중쇄 (VH) 및/또는 가변 경쇄 (VL) 부위들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 각각 서열번호들 2 및 4에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 VH 및/또는 VL 부위들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체 A는 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 및/또는 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 인간 ErbB3 상에서 상기-언급된 항체들과 동일한 에피토프와의 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이와 결합한다. 특정한 구현예에서, 에피토프는 인간 ErbB3 (서열번호 11)의 잔기들 92번 내지 104번을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항체는 인간 ErbB3와 결합하고 상기-언급된 항-ErbB3 항체들과 적어도 90%의 가변 부위 서열 일치도를 가진다.

다른 구현예들에서, 항체는 ErbB3와 결합하고 ErbB3의 HRG 및 EGF-유사 리간드-유도성 세포내 인산화를 방지하는 IgG2와 같은 전적으로 인간 단일클론 항체이다.

항체 A와 같은 항-ErbB3 항체들은 당해 기술분야에서 잘 알려진 방법들을 사용하여, 예로 원핵 또는 진핵 세포들에서 생성될 수 있다. 한 가지 구현예에서, 항체는 CHO 세포들과 같이 단백질들을 당화할 수 있는 세포주에서 생산된다.

Ⅲ. 약제학적 조성물들

환자에게 투여에 적합한 약제학적 조성물들은 전형적으로 비경구적 투여에 적합한, 예로 액상 담체에, 또는 정맥내 투여를 위해 액체 용액 또는 현탁액 내로 재구성에 적합한 형태들로 있을 수 있다.

일반적으로, 조성물들은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 정부 규제기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물들, 상세하게는 인간들에서 용도를 위한 또 다른 일반적으로 인식된 약전에서 열거된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물과 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제, 또는 운반체를 말한다. 이러한 약제학적 담체들은 땅콩 오일, 콩 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 라이신올레이트 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성적 기원의 액체들을 포함하는, 물 및 오일들과 같은 무균의 액체들일 수 있다. 물 또는 수용성 용액 식염수 및 수용성 덱스트로스 및 글리세롤 용액들은, 특히 주사가능한 용액들 (예로, 항-ErbB3 항체를 포함함)을 위한 담체들로서 채용될 수 있다. 비경구적 투여를 위한 액체 조성물들은 주사 또는 연속적 주입에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여의 경로들은 정맥내, 복강내, 근육내, 경막내 및 피하를 포함한다. 한 가지 구현예에서, 항-ErbB3 항체 및 파크리탁셀 둘 다는 정맥내로 (예로, 각각 별도로 또는 다함께, 예로 한 시간 경과 시) 투여된다.

정맥내 주입을 위한 항체 A는 (예로, 한 시간의 과정 동안) 20 mM 히스티딘, 150 mM 염화나트륨, pH 6.5의 수용성 용액에서 25 mg/mL의 농도로 10.1 mL의 항체 A를 포함하는 무균의 일회용 바이알들에 넣은 투명한 액체 용액으로서 공급되고, 이는 2 내지 8℃에서 보관되어야 한다.

파크리탁셀 주사, USP는 투명한 무색 내지 약간 노란색의 점성 용액이다. 이것은 정맥내 주입 이전에 적합한 비경구적 유체로의 희석을 목적으로 하는 비수용성 용액으로서 공급된다. 파크리탁셀은 30 mg (5 mL), 100 mg (16.7 mL), 및 300 mg (50 mL) 다중용량 바이알들로 입수가능하다. 무균 비발열원성 용액의 각 mL은 6 mg 파크리탁셀, 527 mg의 폴리옥실 35 피마자 오일, NF1 및 49.7% (v/v) 탈수화된 알코올, USP를 포함한다..

파크리탁셀은 다음의 구조식을 가진다:

파크리탁셀은 C47H51NO14의 분자식 및 853.9의 분자량을 가진 흰색 내지 흰색이 아닌 결정 분말이다. 이것은 높은 지질친화성, 물에 불용성이고 216℃ 내지 217℃ 주변에서 녹는다.

Ⅳ. 환자 집단들

본 명세서에서는 항-ErbB3 항체 및 파크리탁셀의 조합을 사용하여 인간 환자에서 소정의 부인과 암을 치료하는 효과적인 방법들이 제공된다. 한 가지 구현예에서, 주제 방법들 및 조성물들을 사용하는 치료를 위한 인간 환자는 국소적으로 진행성/전이성 또는 재발성 상피 난소암을 가진다. 또 다른 구현예에서, 주제 방법들 및 조성물들을 사용하는 치료를 위한 인간 환자는 나팔관 암을 가진다. 한 가지 구현예에서, 주제 방법들 및 조성물들을 사용하는 치료를 위한 인간 환자는 원발 복강암을 가진다.

한 가지 구현예에서, 주제 방법들 및 조성물들을 사용하는 치료를 위한 인간 환자는 일차 화학요법에 이어서 재발성 또는 지속성 질환의 증거를 가진다.

또 다른 구현예에서, 주제 방법들 및 조성물들을 사용하는 치료를 위한 인간 환자는 원발성 또는 재발성 질환의 관리를 위한 사전의 적어도 한 번의 백금 기초한 화학요법 섭생, 예로 카보플라틴, 시스플라틴, 또는 또 다른 유기백금 화합물을 포함하는 화학요법 섭생을 가져왔다.

또 다른 구현예에서, 환자는 백금-저항성 또는 불응성인 부인과 암을 가진다. 한 가지 예에서, 백금-저항성 또는 불응성 암은 난소암이다.

또 다른 구현예에서, 치료를 받은 암은 진행성이다. 한 가지 관점에서, 용어 "진행성 (advanced)" 암은 제 Ⅱ기를 넘는 암을 말한다. 또 다른 예에서, "진행성"은 화학요법이 전형적으로 추천되는 질환의 단계를 말하고, 이는 다음의 어느 하나이다: 1. 재발성 질환의 설정에서 임의의 단계 또는 등급; 2. 제 IC기 이상, 임의의 등급; 3. 제 IA기 또는 제 IB기, 등급 2 또는 3; 또는 4. 불완전한 수술 또는 수술 이후 (심화 수술이 수행될 수 없는 부위) 의심된 남아 있는 질환의 설정에서 임의의 단계 또는 등급.

환자들은 치료 이전, 과정 동안 또는 이후에 상기 기술된 임상적 태도들의 하나 이상에 대해 테스트되거나 선택될 수 있다.

V. 조합 요법

본 명세서에서 제공된 바와 같이, 항-ErbB3 항체들은 소정의 부인과 암을 가진 개체들에서 개선 효과를 낼 수 있도록 파크리탁셀과 부가적으로 투여된다. 한 가지 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 항체 A이다.

본 명세서에서 사용되는 바, 부가적 또는 조합된 투여 (공동투여)는 동일하거나 서로 다른 용량 형태로 화합물들의 동시적 투여, 또는 화합물들의 개별적 투여 (예로, 연속적 투여)를 포함한다. 예를 들면, 항체는 파크리탁셀과 동시에 투여될 수 있고, 여기에서 항체 및 파크리탁셀 둘 다는 함께 제형화된다. 대안적으로, 항체는 파크리탁셀과 조합으로 투여될 수 있고, 여기에서 항체 및 파크리탁셀 둘 다는 별도의 투여를 위해 제형화되고 동시적으로 또는 연속적으로 투여된다. 예를 들면, 항체가 먼저 투여되고 파크리탁셀의 투여 또는 그 역이 이어질 수 있다. 이러한 동시적 또는 연속적 투여는 바람직하게 치료된 환자들에서 동시에 존재하는 항체 A 및 파크리탁셀 둘 다를 유도한다.

또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 정맥내 투여를 위해 제형화된다. 상세한 구현예들에서, 항-ErbB3 항체는: 40 mg/kg, 20 mg/kg, 12 mg/kg, 10 mg/kg, 6 mg/kg, 및/또는 3.2 mg/kg로부터 선택되는 용량으로 투여된다. 한 가지 구현예에서, 항체의 용량은 시간 경과 시 변화된다. 예를 들면, 항체는 초기에 높은 용량으로 투여될 수 있고 시간 경과 시 낮아질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항체는 초기에 낮은 용량으로 투여될 수 있고 시간 경과 시 증가될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항체 A의 40 mg/kg의 용량이 1주 또는 2주 동안 주당 한 번 투여되고, 파크리탁셀과 조합으로 항체 A의 20 mg/kg의 용량이 이어진다.

Ⅵ. 치료 프로토콜들

적합한 치료 프로토콜들은, 예를 들면 (A) 항-ErbB3 항체가 4주의 과정 동안 주당 한 번 환자 (예로, 인간 개체)에게 투여되고 (20 mg/kg의 용량으로), (B) 파크리탁셀이 i) 4주 동안 주당 한 번 또는 ii) 항-ErbB3 치료의 처음 3주 동안 및 4주째는 제외하고 주당 한 번 환자에게 투여되는 것들을 포함한다. 치료의 주기는 4주이다.

한 가지 구현예에서, 주기는 4주마다 반복된다.

한 가지 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 적어도 한 번 주기의 항-ErbB3 항체/파크리탁셀 조합 요법 이전에 단일요법이 투여된다. 한 가지 구현예에서, 항-ErbB3 항체 단일요법은 1주 동안 투여된다. 또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체 단일요법은 2주 동안 투여되고, 상기 항-ErbB3 항체는 i) 2주 동안 40 mg/kg 또는 ii) 첫 번째 주 40 mg/kg 및 두 번째 주 20 mg/kg으로 투여된다.

한 가지 구현예에서, 파크리탁셀은 적어도 7일의 측정된 간격으로 항체 A의 양과 조합으로 투여된다. 파크리탁셀의 적합한 주간 용량은 80 mg/m²이다.

또 다른 구현예에서, 항체 A의 전부 4번 용량들이 4주 주기 동안 4번, 예로 주당 한 번 용량으로 투여된다. 투여 주기는 필요한 경우 반복될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 투여된 항체 A 항체의 양은 각각의 용량들의 경우 일정하다. 또 다른 구현예에서, 투여된 항체의 양은 각각의 용량들의 경우에 변화한다. 예를 들면, 항체의 유지 (또는 이어지는) 용량은 처음 투여된 로딩 용량보다 더 높거나 이와 동일할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 항체의 유지 용량은 로딩 용량보다 더 낮거나 이와 동일할 수 있다.

Ⅶ. 성과들

표적 병변들에 관하여, 요법에 대한 반응은 다음을 포함할 수 있다:

완전한 반응 (CR): 모든 표적 병변들의 사라짐. 임의의 병리학적 림프절들이 (표적 또는 비-표적 상관없이) < 10 mm로 단축 (short axis)의 감소를 가져야 한다;

부분적 반응 (PR): 기저선 직경들 합계를 기준으로 고려하여 표적 병변들의 직경들의 합계에서 적어도 30% 감소;

진행성 질환 (PD): 연구 상의 가장 작은 합계를 기준으로 (이것은 기저선 합계를 연구 상의 가장 작은 경우라면 포함한다) 고려하여 표적 병변들의 직경들의 합계에서 적어도 20% 증가. 20%의 상대적 증가에 추가하여, 합계는 적어도 5 mm의 절대적 증가도 역시 보여주어야 한다 (주해: 하나 이상의 새로운 병변들의 출현도 역시 진행으로 고려된다); 그리고

안정한 질환 (SD): 연구에서 가장 작은 합계 직경들을 기준으로 고려하여 PR을 위한 품질 결정에 충분한 위축 또는 PD를 위한 품질 결정에 충분한 증가 둘 가가 아님. (주해: 직경들의 합계가 5 mm 이상으로 증가하지 않는 20% 이하의 변화는 안정한 질환으로서 암호화된다). 안정한 질환의 상태로 판정하기 위하여, 측정들은 최소 6주의 간격으로 연구 진입 이후 적어도 한 번 안정한 질환 판정기준을 충족시켰어야 한다.

비-표적 병변들에 관하여, 요법에 대한 반응은 다음을 포함할 수 있다:

완전한 반응 (CR): 모든 표적 병변들의 사라짐 및 종양 마커 수준의 정상화. 모든 병리학적 림프절들이 크기가 비-병리학적이어야 한다 (< 10 mm 단축). 종양 마커들이 초기에 상부 정상 한계를 초과한 경우라면, 그들은 환자가 완전한 임상적 반응에서 고려되도록 정상화하여야 한다.

비-CR/비-PD: 하나 이상의 비-표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계들 초과의 종양 마커 수준의 유지; 그리고

진행성 질환 (PD): 하나 이상의 새로운 병변들의 출현 및/또는 기존의 비-표적 병변들의 명백한 진행. 명백한 진행은 정상적으로 표적 병변 상태를 능가하지 않아야 한다. 이것은 단일한 병변 증가가 아닌 전반적인 질환 상태 변화를 나타내야 한다.

대표적인 성과들에서, 본 명세서에서 개시된 방법들에 따라 치료된 환자들은 백금 저항성/불응성 진행성 난소암과 같은 부인과 암의 적어도 하나의 징후에서 개선을 경험할 수 있다.

한 가지 구현예에서, 이와 같이 치료된 환자는 CR, PR, 또는 SD를 나타낸다.

또 다른 구현예에서, 이와 같이 치료된 환자는 종양 위축 및/또는 성장 속도의 감소, 예로 종양 성장의 억제를 경험한다. 또 다른 구현예에서, 원치않는 세포 증식은 감소되거나 저해된다. 보다 또 다른 구현예에서, 다음의 하나 이상이 일어날 수 있다: 암 세포들의 수가 감소될 수 있고; 종양 크기가 감소될 수 있고; 말초 기관들 내로 암세포 침윤이 저해되거나, 지연되거나, 감속되거나, 정지될 수 있고; 종양 전이가 감속되거나 저해될 수 있고; 종양 성장이 저해될 수 있고; 종양의 재발이 예방되거나 지연될 수 있고; 암과 연관된 증상들의 하나 이상이 일정 정도로 완화될 수 있다.

다른 구현예에서, 이러한 개선은 측정가능한 종양 병변들의 정량 및/또는 크기의 감소에 의해 측정된다. 측정가능한 병변들은 적어도 하나의 차원에서 (가장 긴 직경이 기록된다) CT 스캔에 의해 ≥ 10 mm (5 mm 이하의 CT 스캔 단면 두께), 임상 검사에 의해 10 mm 캘리퍼 측정 또는 흉부 X-선에 의해 > 20 mm로서 정확하게 측정될 수 있는 것들로서 정의된다. 비-표적 병변들의 크기, 예로 병리학적 림프절들도 역시 개선에 대해 측정될 수 있다. 한 가지 구현예에서, 병변들은 흉부 X-선들 또는 CT 또는 MRI 필름들 상에서 측정될 수 있다.

다른 구현예들에서, 세포학 또는 조직학이 요법에 대한 반응성들을 평가하는 데 사용될 수 있다. 측정가능한 종양이 반응 또는 안정한 질환에 대한 판정기준을 충족하였을 때 치료과정 동안 출현하거나 악화되는 임의의 삼출의 신생물 기원의 세포학적 검증은 반응 또는 안정한 질환 (삼출은 치료의 부작용일 수 있다) 및 진행성 질환 간을 서로 구별하도록 고려될 수 있다.

일정 구현예들에서, 본 명세서에서 제공된 임의의 방법들에 따른 항-ErbB3 항체 및 파크리탁셀의 유효량들의 투여는 종양 크기의 감소, 시간 경과 시 출현하는 전이성 병변들의 수에서 증가, 완전한 진정, 부분적 진정, 안정한 질환, 전반적인 반응율의 증가, 또는 병리적 완전한 반응으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치료적 효과를 생산한다. 일정 구현예들에서, 제공된 치료의 방법들은 파크리탁셀 단독에 의해 달성된 것보다 나은 비슷한 임상적 유익율 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)을 생산한다. 다른 구현예들에서, 임상적 유익율의 개선은 파크리탁셀 단독과 대비하여 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 또는 80% 이상이다.

Ⅷ. 키트들 및 단위 용량 형태들

항체 A와 같은 항-ErbB3 항체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 선행 방법들의 용도에 적합한 치료적 유효량으로 포함하는 키트들도 역시 제공된다. 본 키트들은 선택적으로, 조성물을 부인과 암을 가진 환자에게 투여하도록 의료진 (예로, 의사, 간호사, 또는 환자)이 여기에 포함된 조성물을 투여하는 것을 허용하는, 예로 투여 스케줄들을 포함하는 지침들도 역시 포함한다. 한 가지 구현예에서, 키트는 또한 파크리탁셀을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 키트는 주사기를 포함한다.

선택적으로, 키트는 상기 제공된 방법들에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 항체 (예로, 항체 A)를 각각이 포함하는 단일-용량 약제학적 조성물(들)의 복수 포장들을 포함한다. 선택적으로, 약제학적 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기구들 또는 장치들이 키트들에 포함될 수 있다. 예를 들면, 키트는 상기 방법들에서 투여를 위해 지시된 mg/kg으로 용량의 약 100배가 되는 항체 A를 포함하는 하나 이상의 전-충전된 주사기들을 제공할 수 있다. 선택적으로, 키트는 또한 투여를 위한 원하는 단위 용량 형태로 (예로, 파크리탁셀의 제조사에 의해 배포된 단위 용량 형태) 파크리탁셀을 포함할 수 있다.

도 1은 항체 A 및 파크리탁셀의 조합 요법을 수여받은 암 환자들의 반응을 나타낸 것이다. 집단 1: 항체 A 20 mg/kg (로딩), 12 mg/qw QW; 파크리탁셀 80 mg/m2. 집단 2: 항체 A 40 mg/kg (로딩), 20 mg/qw QW; 파크리탁셀 80 mg/m2. 실험 집단 1: 항체 A 40 mg/kg (로딩), 20 mg/qw QW; 파크리탁셀 80 mg/m2. 실험 집단 2: 항체 A 20 mg/kg (로딩), 12 mg/qw QW; 파크리탁셀 80 mg/m2. 실험 집단 3: 항체 A 40 mg/kg QOW; 파크리탁셀 80 mg/m2.
도 2는 직경들 합계 (%)의 견지에서 표현된 항체 A 및 파크리탁셀의 조합 요법을 수여받은 암 환자들의 반응을 나타낸 것이다.
도 3은 잠정 분석 이전에 제 2상 임상시험의 모식도를 나타낸 것이다.
도 4는 잠정 분석에 이어지는 연구 설계를 나타낸 것이다.

다음의 실시예들은 단지 설명적이고, 본 개시의 읽을 때 당업자들에게 많은 변화들 및 동등물들이 자명해질 것이기 때문에 본 개시의 범위를 어떤 경우도 제한하는 것으로 참작되어서는 안 된다.

본 명세서에서 인용된 모든 특허들, 특허 출원들 및 출판물들은 본 명세서에서 그들의 전부가 참고문헌으로 통합되어 있다.

실시예들

실시예 1: 소정의 부인과 및 유방 암들에서 제 1상 시험

파크리탁셀과 조합한 항체 A의 제 1상 시험이 항체 A 항체 및 파크리탁셀의 상승하는 용량들의 안전성 및 내성도 (tolerability)를 평가하고, 뿐만 아니라 파크리탁셀과 조합으로 항체 A의 최대 내성 용량을 결정하며, 조합과 연관된 용량-제한 독성들을 특징 분석하도록 소정의 부인과 및 유방 암들을 가진 환자들에서 시행되었다.

본 연구에서 각각의 파크리탁셀 및 항체 A는 주당 한 번 투여되었다. 파크리탁셀의 고정된 용량이 항체 A와 조합으로 i) 12 mg/kg 첫 번째 주에 이어서 이후 매주 6 mg/kg, ii) 20 mg/kg 첫 번째 주에 이어서 이후 매주 12 mg/kg, 또는 iii) 40 mg/kg 첫 번째 주에 이어서 이후 매주 20 mg/kg의 어느 하나의 용량으로 투여되었다 (주당 한 번 80 mg/m2). 연구에서 한 번의 주기는 4주 동안 주간 치료들로 구성되었다. 주기들은 4주마다 반복되었다.

제 1상 연구에 참여하기 위하여, 국소적으로 진행성/전이성 또는 재발성 상피 난소암, 나팔관 암, 원발성 복강암, 자궁내막암, 또는 국소적으로 진행성/전이성 Her2 비-과다발현 유방암의 세포학적 또는 조직학적 검증을 가진 환자들이 확인되었다. 난소암, 나팔관 암, 원발성 복강암 또는 자궁내막암을 가진 이들 환자들은 일차적 화학요법에 이어서 재발성 또는 지속성 질환의 증거를 가졌고 사전의 백금 기초한 화학요법 섭생을 (또는 고용량 요법, 협동 치료 (consolidation treatment), 또는 외과적 또는 비-외과적 접근 이후에 전달된 확장된 요법)을 수여 받았다. 난소암, 나팔관 암, 또는 원발성 복강암을 가진 이들 환자들은 본 명세서에서 기술된 바와 같이 백금-저항성 또는 불응성 암을 가진 것으로서 검증되었다. Her2 비-과다발현 유방암을 가진 이들 환자들은 국소적으로 진행성 또는 전이성 설정에서 적어도 한 번의 사전 요법에 이어서 재발성 또는 지속성 질환의 증거를 가졌고 비 Her2 과다발현 암을 가지는 것으로서 기록되었다 (당해 기술분야에서 알려진 방법들을 사용하여 나타난 바와 같이, 예로 0 또는 1+의 IHC 염색에 의한 음성, 핵 당 4.0개 이하의 Her2 유전자 사본들의 FISH 결과, 또는 1.8 이하의 FISH 비율).

예비적인 반응들의 요약들이 도 1 내지 도 2에서 제공된다. 도 1에서 나타난 바와 같이, 조합 요법을 수여받았던 난소암을 가진 13명의 환자들은 안정한 질환 또는 부분적 반응에 의해 나타난 바와 같이, 임상적 유익을 보여주었다. 2012년 5월 현재로, 24명의 환자들이 5.5개월 (범위 0.8 내지 13.1개월)의 평균 추적 (median follow up)으로 치료되었다. 평균 연령은 58세 (범위 38 내지 72세)이었고, 환자들은 평균 4번 (범위 1 내지 11번)의 사전 계열들의 요법을 수여받았다. 임의의 등급의 공통적 (> 20%) 부작용들은 피로 (62%), 말초 신경증 (58%), 설사 (46%), 중성구 감소증 (46%) 및 발진 (38%)을 포함하였다. 등급 3/4 독성들은 피로 (17%), 말초 신경증 (8%), 설사 (12%), 중성구 감소증 (16%), 빈혈 (4%), 복부 통증 (8%), 및 저칼륨혈증 (4%)을 포함하였다. 17명 (71%)의 환자들이 반응에 대해 평가가능하였고 > 4개월 동안 지속되는 PR 또는 SD로서 정의되는 전반적인 임상적 유익율은 71%이었다. 47%는 PR을 달성하였고 35%는 4.6개월 (범위 1.7 내지 9.6개월)의 평균 반응 지속기간 (duration)을 가진 PR을 달성하였다. 24%는 5.6개월 (범위 4.2 내지 12.6개월)의 SD의 평균 지속기간을 가진 SD > 4개월을 가졌다. 17%의 환자들은 첫 번째 평가에서 PD를 가졌고 38%는 10.2개월 (범위 1.4 내지 13.1개월)의 평균 연구중 기간을 가진 연구 중으로 남는다.

대안의 투여량 스케줄들은 하기 표 2에서 기술된 바와 같이, 24명 환자들의 확장 집단에서 조사되었다. 용량 수준 1이 먼저 등록될 것이다. 일단 모두 6명의 환자들이 등록되고 나면, 용량 수준 2가 등록을 시작할 수 있고 용량 수준들 3 및 4가 이어진다. 표 2는 확장 집단을 위한 항체 A/파크리탁셀의 투여량 스케줄을 나타낸다.

항체 A의 QOW (격주로) 용량을 수여받은 환자들은 각각의 주기의 2 및 4주에 항체 A를 수여받지 않을 것이다.

실시예 2: 소정의 부인과 암들에서 제 2상 시험

파크리탁셀과 조합한 항체 A의 제 2상 시험은 파크리탁셀을 포함하는 조합 치료의 일부로서 항체 A를 투여하는 것의 효능을 보여주도록 소정의 부인과 암들을 가진 환자들에서 시행된다.

목표들

본 연구의 일차적 목표들은 항체 A 더한 파크리탁셀의 조합이 백금 제제들에 대해 저항성 또는 불응성인 진행성 또는 전이성 난소암들을 가진 환자들에서 무진행 생존 (Progression Free Survival, PFS)을 기초로 하여 파크리탁셀 단독보다 더욱 효과적인지 여부를 결정하고, ErbB3 신호전달 활성을 반영하는 미리-특정된 바이오마커 패널을 환자 성과와 상관시키는 것 (PFS 및 다른 임상적 효능 판정기준들 간의 바이오마커 표시와 상관성)이다.

본 연구의 이차적 목표들은:

i) 항체 A 더한 파크리탁셀의 조합의 효능을 파크리탁셀 단독과 전반적인 생존, 목표 반응율 및 반응의 지속, 그리고 CR,PR 및 적어도 6개월에 지속되는 질환의 안정화로서 정의된 임상적 유익율:을 사용하여 비교하고;

ii) 항체 A 더한 파크리탁셀의 조합의 안전성 프로파일을 심화 특징 분석하고;

iii) 혈청 및 종양 조직에서 측정될 잠재적으로 예측되는 추가적인 바이오마커들에 관한 탐구적 데이타를 수집하고;

iv) 항체 A 더한 파크리탁셀의 조합의 면역원성 매개변수들을 결정하는 것:

을 포함한다

연구 설계

이것은 백금 제제들에 대한 저항성 또는 불응성 난소암과 같은 진행성 부인과 암을 가진 환자들에서 항체 A의 다중점, 개방-표지, 무작위화된 제 Ⅱ상 연구이다. 210명까지의 환자들이 항체 A 더한 파크리탁셀 또는 파크리탁셀 단독을 수여받도록 무작위화된다 (2 : 1). 무작위화는 환자의 ECOG 수행도 상태 (0 내지 1 대비 2) 및 사전 요법들의 횟수 (1 및 2 대비 3+)에 의해 계층화된다.

도 3에서 나타난 바와 같이, 연구의 측면 A (Arm A), 연구적 측면은 다음을 투여한다: 한 주 동안 항체 A의 40 mg/kg Ⅳ 로딩 용량, 이어지는 이후 매주 20 mg/kg Ⅳ 및 매주 파크리탁셀 80 mg/m2 Ⅳ. 연구의 측면 B (Arm B), 대조군 측면은 매주 파크리탁셀 80 mg/m2 Ⅳ를 투여한다.

실험적 측면 (측면 A) 상의 환자들은 1회 주기 1일에 항체 A의 첫 번째 용량 직후에 파크리탁셀 주입을 수여받는다. 첫 번째 2회 주기 이후, 연구자의 재량으로, 투여 스케줄은 3주 동안 매주 80 mg/m2를 투여하고 1주의 휴식이 어어지도록 변형될 수 있다. 주입은 파크리탁셀 포장 삽입물에 지시되는 바와 같이 준비될 수 있다. 파크리탁셀을 수여받은 모든 환자들은 당해 기술분야에서 알려져 있는 바와 같이 또는 본 명세서에서 기술된 바와 같이 전-투약될 수 있다.

한 번의 치료 주기는 4주 동안 주간 치료들로 구성될 것이다. 주기들은 질환 진행, 과도한 독성 또는 연구 종결에 대한 다른 이유가 생기기까지 4주마다 반복된다. 환자들은 첫 번째 용량의 날짜 (1회 주기 1일)로부터 8주마다 또는 더욱 자주 질환 진행의 증거에 대해 평가된다.

환자들은 연구 약물의 첫 번째 용량 이전에, 검색과정 동안 핵심 (core) 생검을 거칠 수 있다. 선택적인 두 번째 생검도 역시 질환 진행 시 완료될 수 있다. 사용가능한 경우라면, 일차 종양 생검으로부터 얻은 보관된 종양 시료들도 역시 모든 환자들로부터 요청될 것이다. 재료는 ErbB3의 활성화 상태와의 그들의 기계적 연관성을 기초로 하여 선택된 5가지 바이오마커들의 정량적 측정들을 획득하도록 프로세싱된다. 이들 바이오마커들의 3가지인 EGFR (ErbB1), Her2/Neu (ErbB2) 및 Her3 (ErbB3)는 정량적 면역조직화학법에 의해 측정된다. 다른 2가지 - 베타셀룰린 (betacellulin) 및 헤레굴린 (heregulin) (신경레굴린-1 (neuregulin-1))은 역전사 중합효소 연쇄반응 (RT-PCR) 바람직하게는 정량적 실시간 역전사 중합효소 연쇄반응 (qRT-PCR)을 사용하여 평가된다. 이들 후보 바이오마커들의 수치들은 전-처리 생검 시료들에서 정량된다. 이들 5가지 핵심 바이오마커들과 함께, 추가적인 신호전달 단백질들 또는 그들의 전사체들도 역시 정량된다.

(환자 시료들의 분석에 의해 결정되는 바와 같이) 평가가능한 바이오마커들을 가진 환자들은 잠정적인 분석 집단을 정의하는 데 사용될 수 있다. 대략 132명의 환자들이 평가가능한 바이오마커들을 가진 100명 환자들을 획득하기 위하여 필요한 것으로 추정된다.

도 3은 연구 설계를 도시하고, 도 4는 잠정 분석에 이어지는 연구 설계를 도시하고 있다.

포함 판정기준

시험에서 포함을 위해, 환자들은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 상피 난소암, 나팔관 암, 또는 원발성 복강암의 세포학적 또는 조직학적 검증; 일차 화학요법에 이어서 재발성 또는 지속성 질환의 증거; 원발성 또는 재발성 질환의 관리를 위해 적어도 한 번 사전의 백금 기초한 화학요법 섭생을 받받았던 것 (백금 제제는 카보플라틴, 시스플라틴, 또는 또 다른 유기백금 화합물일 수 있다. 고용량 요법, 협동 치료, 또는 외과적 또는 비-외과적 평가 이후에 전달된 확장된 요법도 역시 허용된다); 백금 요법 동안 백금 < 6개월 OR 진행의 완료에 이어서 무-치료 간격으로서 정의되는 바, 표준 GOG 판정기준에 따른 "백금-저항성 또는 불응성"; 사전의 주간 파크리탁셀 요법을 수여받지 않았던 것; 그리고 연구 집입 이전에 음성 임신 테스트 및 자궁절제술 및/또는 난소절제술이 사전 치료의 일부가 아니었던 경우라면 효과적인 형태의 피임을 실행하는 것 (난소암 환자들의 거의 대부분은 고유의 수술의 일부로서 자궁절제술 및 난소절제술을 이미 받았을 것으로 예상된다):을 가질/일 것이다.

배제 판정기준

환자들은 상기에 나열된 모든 포함 판정기준을 충족하고 다음의 배제 판정기준은 어느 것도 충족하지 않을 것이다: 골수-보유 영역들의 > 25%까지 사전 방사선요법; 기타 다른 활발한 악성 종양의 증거; 증상적인 CNS 질환; 활발한 감염 또는 검색 방문들 동안 또는 투여의 첫 번째 스케줄 날짜에 설명되지 않는 열 > 38.5℃; 항체 A의 임의의 구성성분들에 대한 기지의 과민성 또는 전적인 인간 단일클론 항체들에 대한 과민성 반응들을 가졌던 사람; 투여의 첫 번째 스케줄 날짜 이전 30일 이내에 질환 상태의 임의 지시사항에 대한 규제 승인을 받지 않았던 임의의 연구중인 제제들로 치료를 받았던 것; 다음을 포함하는 다른 최신의 항종양 요법을 수여받았던 것: 본 연구에서 투여의 첫 번째 스케줄 날짜 이전 30일 이내에 투여된 연구적 요법 또는 본 연구에서 투여의 첫 번째 스케줄 날짜 이전 14일 이내에, 방사선 요법 또는 다른 표준 전신 요법, 추가적으로 (필요한 경우) 이러한 방사선으로부터 얻은 임의의 실제적이거나 예상되는 독성들의 분석을 위한 시간윤곽 (timeframe)을 포함함; 기관 지침들에 따라 정상 이하의 NYHA 클래스 Ⅲ 또는 Ⅳ 선천적 심부전, 또는 달리 기관 지침들에 의해 특정되지 않은 경우라면 < 55%의 LVEF (심장병, 예로 미조절되는 혈압, 불안정한 협심증, 1년 이내의 심근 경색 또는 투약을 요구하는 심실 부정맥들의 유의한 병력을 가진 환자들도 역시 배제된다); 또는 환자가 기관 지침들에 따라 탈민감화되지 않았던 경우라면, 파크리탁셀 또는 크레모포어®EL (Cremophor®EL)로 제형화된 다른 약물들에 대한 심각한 알레르기 반응들의 병력.

용량 수준들

항체 A는 매주 투여된다. 연구 약물은 투여 이전에 실온으로 가져와야 한다. 연구 약물의 바이알들은 흔들리면 안 된다. 연구 약물의 적당한 정량이 바이알로부터 제거되어, 250 mL의 0.9% 정상 식염수로 희석되고, 첫 번째 주입을 위해 90분 동안, 또한 연속적 주입들 모두를 위해 60분 동안 낮은 단백질 결합 0.22 마이크로미터 선-연결 필터를 가진 적합한 주입 세트들을 사용하여 투여된다.

주기의 시작 시점에 환자의 체중은 주기 전체를 통하여 사용되는 용량을 계산하는 데 사용된다. 투여되는 항체 A의 첫 번째 용량은 40 mg/kg이다. 본 로딩 용량에 이어서, 항체 A 의 연속적 주간 용량은 20 mg/kg이다. 환자의 체중 변화가 10%라면, 새로운 전체 용량은 이러한 변화를 반영하도록 계산되어야 한다.

파크리탁셀은 투명하고, 무색 내지 약간 노란색의 점성 용액이다. 이것은 Ⅳ 주입 이전에 적합한 비경구 유체로의 희석을 목적으로 하는 비수용성 용액으로서 공급된다. 파크리탁셀은 30 mg (5 mL), 100 mg (16.7 mL), 및 300 mg (50 mL) 다중용량 바이알들로 입수가능하다. 무균 비발열원성 용액의 각 mL은 6 mg 파크리탁셀, 527 mg의 정제된 크레모포어®EL (폴리옥실에틸화된 피마자 오일) 및 49.7% (v/v) 탈수화된 알코올, USP를 포함한다.

파크리탁셀의 바이알들은 20℃ 내지 25℃ (68° 내지 77°F) 사이 범위의 고유의 상자들에 보관되고 광으로부터 보호되어야 한다.

파크리탁셀은 매주 80 mg/m²의 용량으로, 60분 동안 IV 주입으로서 투여된다. 항체 A도 역시 수여받는 환자들의 경우는, 파크리탁셀이 항체 A 용량에 이어서 바로 투여되어야 한다. 모든 환자들은 심각한 과민성 반응들을 예방하기 위하여 파크리탁셀 투여 이전에 전-투약되어야 한다. 이러한 전-투약은 파크리탁셀 이전 대략 12 및 6시간에 투여된 20 mg (경구적) 덱사메타손 (dexamethasone), 파크리탁셀 이전 30 내지 60분에 투여된 50 mg (IV) 디펜하이드라민 (diphenhydramine) (또는 그의 동등물), 그리고 파크리탁셀 이전 30 내지 60분에 투여된 300 mg 시메티딘 (Ⅳ) 또는 50 mg 라니티딘 (ranitidine)(Ⅳ)으로 구성될 수 있다.

용량 변형

파크리탁셀을 위한 용량 변형은 하기 도표에 따라 만들어질 수 있다. 표 3은 파크리탁셀 용량의 감소를 위한 용량 수준들을 나타낸다.

독성들의 관리

항체 A 치료와 가능하게 연관된 등급 2 독성들의 경우에, 연구자들은 항체 A 투여의 주기를 계속할 것인지 여부를 결정하는 데 그들의 재량을 사용해야 한다. 그러나, 환자들은 다음 순서의 주기에서 치료를 시작하기 이전의 독성으로부터 기저선 또는 등급 1 (탈모증 제외)까지로 회복되어야 한다. 독성으로부터 회복에 요구되는 시간이 2주 이상인 경우라면, 환자의 연속적 연구는 연속의 위험들 및 유익들에 관하여 연구자 및 보호자 간에 논의되어야 한다.

파크리탁셀 요법은 파크리탁셀과 관련된 독성으로부터 회복을 허용하도록 3주까지 연기될 수 있다. 환자가 3주 이내에 독성으로부터 회복하지 않은 경우라면, 그들은 파크리탁셀 치료를 중단하여야 하지만 측면 A 상의 환자들은 연구자의 재량으로 항체 A를 계속할 수 있다.

용량이 감소된 경우라면, 이것은 연구 기간 동안 감소된 채로 남아 있어야 하고 초기 용량으로 용량 재-상승은 허용되지 않는다.

약물역학적 평가들

항체 A 및 파크리탁셀의 혈청 수준들은 엘라이자 (ELISA) 기초한 검정법을 사용하여 중앙 분석 연구실에서 처음 30명 환자들로 트로 (trough) 수준들을 통해 그리고 다양한 시점들 (섹션 10.5) 동안 주입의 말단에서 측정된다. 필요한 경우라면, 항체 A 그리고 항체 A 및 파크리탁셀의 PK 및 안전성 프로파일을 더 잘 이해하기 위하여, 추가적인 분석물들도 역시 측정될 수 있다. PK 혈청 시료들을 프로세싱하고 운송하는 지침들은 연구 매뉴얼에서 찾을 수 있다.

통계학적 고려사항들

환자들은 항체 A 더한 파트리탁셀 (측면 A) 또는 파크리탁셀 단독 (측면 B) 둘 중 하나를 수여받도록 미리-특정된 무작위화 계획에 따라 2 : 1 비율로 무작위화된다.

무작위화는 다음의 요인들에 의해 계층화된다.

ECOG 수행도 상태 (0 및 1 대비 2)

전이의 존재 (예 대비 아니오)

연구 설계 및 시료 크기 결정

연구는 2-단계 방식으로 시행된다. 첫 번째 단계의 종료 시, 잠정 분석은 PFS를 평가하고 후보 바이오마커들의 예측적 용도를 조사하도록 100명 (항체 A 및 파크리탁셀 측면 상의 대략 67명 및 파크리탁셀 측면 상의 33명)의 바이오마커 평가가능한 환자들을 기초로 하여 수행되었다.

파크리탁셀 단독과 대비하여 파크리탁셀과 조합한 항체 A의 PFS 상에 미치는 임의의 효과가 선택된 바이오마커들에 의해 변형되는지 여부를 평가하기 위하여, 연구 치료 및 각각의 바이오마커들 간의 상호작용, 뿐만 아니라 2개 이상의 바이오마커들을 기초로 한 복합 점수들이 성과 변수로서 PFS 그리고 공변량들로서 치료, 바이오마커 및 바이오마커 및 치료 간의 교차-상호작용을 가진 콕스 비례적 위험도 모델 (Cox proportional hazards model)을 사용하여 조사된다.

항체 A 치료는 로그-순위 테스트가 0.20 이하의 p-수치를 수득할 때 (관찰된 HR < 0.75) 잠정적으로 모든 집단의 경우 활성을 가지고 다른 경우는 활성이 없는 것으로 고려된다. 바이오마커/복합 점수 간의 상호작용 및 치료는 상호작용 테스트가 0.20 이하의 p-수치를 수득하는 경우 존재하는 것으로 고려된다.

환자 등록 및 조직 수집을 위한 4가지 가능한 전략들이 고려된다:

1. 추가 등록은 없음. 이것은 전반적인 항체 A PFS 치료 효과의 불충분한 증거가 존재하고 PFS 치료 효과가 임의의 선택된 바이오마커와 관련되어 변화하는 증거도 역시 충분하지 않은 경우라면 일어날 수 있다.

이러한 시나리오에서, 바이오마커 평가가능한 집단을 위한 효과적인 시료 크기는 100명이고 분석은 위험 비율이 유의도 수준 0.20에서 2-측면 로그-순위 테스트를 기초로 하여 0.67인 점을 검출하도록 62% 힘을 가진다.

100명의 바이오마커 평가가능한 환자들을 획득하는 데 요구되는 환자들의 최소의 수는 100이다. 그러나, 바이오마커 데이타는 등록된 환자들의 부분 (fraction)으로부터 단지 획득될 수 있다. 대략 132명의 환자들 (2 : 1 할당)이 잠정적으로 100명의 바이오마커 평가가능한 환자들을 획득하도록 계산되는 것으로 추정된다.

잠정적으로 대략 89개 사건들을 가진 전반적인 집단에서 (n = 132) PFS의 분석은 유의도 수준 0.20에서 2-측면 로그-순위 테스트를 기초로 하여 0.67의 위험 비율을 검출하도록 71% 힘을 제공할 것이다.

2. 바이오마커-정의된 강화된 소집단 내에서 대략 78명의 추가적인 환자들의 등록을 계속한다. 이것은 전반적인 항체 A PFS 치료 효과의 불충분한 증거가 존재하지만, PFS 치료 효과가 하나 이상의 선택된 바이오마커와 관련되어 변화하는 충분한 증거가 존재하는 경우라면 일어날 수 있다. 이러한 경우에 포스트-혹 (post-hoc) 역치가 강화를 정의하는 예측된 수치를 기초로 하여 선택된 바이오마커 또는 복수의 바이오마커들의 복합 점수에 대한 잠정 분석으로부터 확인된다.

바이오마커 유병율이 대략 30%라고 가정하면, 대략 30명 바이오마커 평가가능한 환자들이 잠정 데이타로부터 예상된다 (항체 A 치료 측면에서 대략 20명 및 파크리탁셀 단독 측면에서 10명). 2 : 1 비율로 할당된 추가 78명의 환자들로, 강화된 소집단의 전체 시료 크기는 약 108명이다 (항체 A 치료 측면에서 대략 72명 및 파크리탁셀 단독 측면에서 36명). 이러한 바이오마커 강화된 소집단에서, 평균 PFS는 항체 A 더한 파크리탁셀로 치료된 환자들의 경우 9개월 및 파크리탁셀 단독으로 치료된 환자들의 경우 6개월인 것으로 가정된다. 소그룹에서 84가지 PFS 사건들로, 최종 PFS 분석은 유의도 수준 0.20에서 2-측면 로그-순위 테스트를 기초로 하여 0.57의 위험 비율을 검출하도록 88% 힘을 가진다.

잠정 분석에서 전반적인 집단을 위한 실제 등록은 현재 추정된 바와 같은 132명 환자들과는 서로 달라질 수 있다. 잠정 데이타로부터 추정된 바이오마커-정의된 강화된 소집단의 실제 유병율이 가정된 30%와도 역시 매우 달라질 수 있다. 추가 등록의 수는 이에 따라 변형될 수 있다. 어떠한 경우라도, 이러한 시나리오에서 전체 시료 크기는 210명을 초과한다.

3. 치료-전 생검들을 가지지만 바이오마커 결과들과는 독립적인 대략 78명의 추가적인 환자들의 등록을 계속한다. 이것은 전반적인 항체 A PFS 치료 효과의 충분한 증거가 존재하고, PFS 치료 효과가 하나 이상의 선택된 바이오마커 또는 복합 점수와 관련되어 변화하는 충분한 증거도 역시 존재하는 경우라면 일어날 수 있다. 이러한 경우에 포스트-혹 (post-hoc) 역치가 예측된 수치를 기초로 하여 선택된 바이오마커 또는 복수의 바이오마커들의 복합 점수에 대한 잠정 분석으로부터 확인된다. 잠정 분석 이후에 등록된 환자들은 확인된 바이오마커의 예측된 수치를 독립적으로 확인하는 데 사용된다.

잠정 분석에서 전반적인 집단을 위한 실제 등록은 현재 추정된 바와 같은 132명 환자들과는 서로 달라질 수 있다. 추가 등록의 수는 이에 따라 변형될 수 있다. 전반적인 집단을 위한 최종 시료 크기는 210명이다. 164가지의 PFS 사건들로, 연구는 유의도 수준 0.20에서 2-측면 로그-순위 테스트를 기초로 하여 전반적인 PFS 치료 효과를 위한 0.67의 위험 비율을 검출하도록 88% 힘을 가질 것이다.

약 75%의 등록된 환자들이 바이오마커 평가가능하고 바이오마커 강화된 집단의 유병율이 약 30%라는 가정 하에서, 대략 48명의 환자들이 바이오마커 강화된 소집단에서 예상된다. 평균 PFS는 항체 A 더한 파크리탁셀로 치료된 바이오마커 강화된 소그룹 환자들의 경우 10.5개월이고 파크리탁셀 단독으로 치료된 환자들의 경우는 6개월이다. 바이오마커 강화된 소집단에서 48명 환자들로부터 나온 34가지 PFS 사건들로, 연구는 유의도 수준 0.20에서 2-측면 로그-순위 테스트를 기초로 하여 0.57의 위험 비율을 검출하도록 대략 62% 힘을 가진다.

4. 치료-전 생검들이 없는 대략 78명의 추가적인 환자들의 등록을 계속한다. 이것은 전반적인 항체 A PFS 치료 효과의 충분한 증거가 존재하지만, PFS 치료 효과가 임의의 선택된 바이오마커와 관련되어 변화하는 불충분한 증거가 존재하는 경우라면 일어날 수 있다.

잠정 분석에서 전반적인 집단을 위한 실제 등록은 현재 추정된 바와 같은 132명 환자들과는 서로 달라질 수 있다. 추가 등록의 수는 이에 따라 변형될 수 있다. 전반적인 집단을 위한 최종 시료 크기는 210명이다. 164가지의 PFS 사건들로, 최종 연구는 유의도 수준 0.20에서 2-측면 로그-순위 테스트를 기초로 하여 0.67의 위험 비율을 검출하도록 88% 힘을 제공할 것이다.

요약하면, 210명까지의 환자들이 연구에 등록되고 항체 A 더한 파크리탁셀 (측면 A) 또는 파크리탁셀 단독 (측면 B) 둘 중 하나를 수여받도록 2 : 1 비율로 무작위화된다.

효능 분석들

효능 종료점들 (PFS, ORR, 임상적 유익율 및 전반적인 생존)과 관련된 종양 평가는 RECIST v1.1을 사용하여 분석되고 연구자 평가를 기초로 하여 측정된다.

모든 효능 분석들은 ITT 및 EP 집단들 둘 다의 경우에 수행된다. 다중도 조정 (multiplicity adjustment)은 만들어지지 않는다.

일차 종료점의 일차 분석

PFS는 무작위화의 날짜로부터 사망 또는 진행의 날짜까지 먼저 일어나는 것의 개월 수로서 정의된다. 사망 또는 진행이 연구과정 동안 관찰되지 않은 경우라면, PFS 데이타는 최종 유효한 종양 평가에서 검열된다.

PFS는 무작위화에서 특정되는 바와 같은 계층 요인들에 의해 계층화된 로그-순위 테스트 절차에 의해 2개 치료 그룹들 간에 비교된다.

위험 비율 및 해당하는 95% 신뢰도 간격은 상기 기술된 로그-순위 테스트에 사용된 것들과 동일한 계층 요인들에 의해 계층화된 콕스 (Cox) 비례적 위험도 모델을 사용하여 추정된다. PFS 곡선들은 카프란-마이어 (Kaplan-Meier) 추정치들을 사용하여 추정된다. 또한, 다른 겸열 및 소실된 데이타 입력 방법들이 PFS 상의 민감도 분석들을 수행하는 데 사용될 수 있다.

이차 효능 종료점들 및 분석들

전반적인 생존

전반적인 생존은 환자 무작위화로부터 사망까지의 시간으로서 정의된다. 전반적인 생존은 계층화된 로그-순위 테스트를 사용하여 치료 측면들 (arm) 간에 비교되고 및 OS의 카프란-마이어 곡선들이 표현된다. 위험 비율 및 연관된 95% 신뢰도 간격은 ECOG 수행도 상태 및 이전의 요법의 횟수에 의해 계층화된 콕스 비례적 위험도 모델을 사용하여 추정된다. 또한, 12개월에서 생존율에 관한 치료 그룹들 간의 차이 및 차이에 대한 95% CI가 표현된다.

목표 반응율

분석 시점에 목표 반응 (검증된 완전한 반응 (CR) 또는 부분적 반응 (PR))을 경험하는 환자들의 수 및 백분율이 표현되고 비율에 대한 95% 신뢰도 간격이 계산된다. 계층화된 만텔-핸젤 테스트 (Mantel-Haenszel test)는 치료 비교를 위해 사용된다.

임상적 유익율

임상적 유익율은 적어도 24주 동안 안정한 질환 (SD), PR 또는 CR을 가지는 환자들의 비율로서 정의된다. 계층화된 만텔-핸젤 테스트는 치료 비교를 위해 사용된다.

목표 반응의 지속

목표 반응의 지속은 재발성 또는 진행성 질환이 객관적으로 보고된 가장 빠른 날짜로 처음 기록되고 검증된 목표 반응 (CR 또는 PR, 먼저 기록된 것이 무엇이든지)의 날짜로서 정의된다. 진행이 보고되지 않은 경우라면, 목표 반응의 환자들 지속은 최종 평가의 날짜에 검열된다. 검증된 반응 (CR 또는 PR)을 달성하였던 환자들만이 본 분석에 포함된다. 목표 반응의 지속은 카프란-마이어 방법을 사용하여 분석된다. 평균 (median) 및 95% 신뢰도 간격이 추정되고 치료 그룹에 의해 요약된다. 시간 경과 시 반응의 지속의 그래프가 표현된다.

안전성 분석

치료 응급 부작용 사건들이 치료 측면에 의해, 환자에 의해, NCI CTCAE 등급에 의해 및 MedDRA 시스템 기관 부류 (SOC)에 의해 표현된다. 부작용 사건들, 심각한 부작용 사건들, 항체 A와 관련된 부작용 사건들 및 등급 3 및 4 부작용 사건들이 별도로 표현된다. 실험실 데이타는 치료 측면에 의해 그리고 방문에 의해 표현된다. 비정상적 연구실 수치들이 NCI CTCAE 등급에 따라 가능한 곳에서 평가된다. QTc의 측정은 프리데리시아스 (Fridericias) 교정 방법을 기초로 한다. CTCAE 판정기준은 QTcF (예로, 등급 3 = QTc > 500 msec)에 적용된다.

약물역학적 분석

약물역학적 매개변수들이 혈액 PK 시료들로부터 유래되고, 용량 수준에 의한 매개변수 추정치들 주변의 메디안, 평균 및 95% 신뢰도 간격들을 포함하는 기술적 통계학을 사용하여 분석된다. PK 매개변수들은 Cmax, Tmax, AUC (농도 곡선 아래 영역), 제거율 (clearance), 정지 상태에서 분포의 부피 (Vdss), 및 최종 제거 반감기를 포함할 것이다. 약물역학적 매개변수들의 추정은 표준 비-구획화 방법들을 사용하여 수행된다. 추가적인 탐구적 분석은 연구의 과정 동안 생기는 항체 A 및/또는 파크리탁셀과 관련된 임의의 안전성 또는 PK 문제점들을 해결하는 것을 돕도록 PK 시료 상에서 수행될 수 있다.

바이오마커 분석

종양 시료들

초기 진단의 시간으로부터 나온 종양 블록들 또는 종양 조직을 포함하는 미염색된 슬라이드들이 입수가능한 곳에서 각각의 환자로부터 수집된다. 항체 A 조합들에 대한 반응을 예측하는 약물동력학 및 바이오마커들을 적절하게 평가하기 위하여, 환자들 종양의 직접적인 시료수집도 역시 첫 번째 용량 투여 이전에, 및 진행 시점에 (환자가 두 번째 생검에 동의하는 경우라면) 획득된 핵심 생검들을 통하여 완료될 것이다. 이러한 재료는 ErbB3의 활성화 상태와 그들의 기계적 관련성을 기초로 하여 선택된 5가지 바이오마커들의 정량적 측정을 획득하도록 프로세싱된다. 이들 바이오마커들의 3가지는 - EGFR (ErbB1), Her2/Neu (ErbB2) 및 Her3 (ErbB3)는 정량적 면역조직화학법에 의해 측정된다. 다른 2가지 바이오마커들은 - 베타셀룰린 및 헤레굴린 (신경헤레굴린-1)은 역전사 중합효소 연쇄반응 (RT-PCR)을 사용하여 평가된다. 이들 후보 바이오마커들의 수치들은 치료-전 생검 시료들에서 정량된다. 이들 5가지 핵심 바이오마커들과 함께, 추가적인 신호전달 단백질 또는 그들의 전사체들도 역시, 이에 제한되는 것은 아니지만 면역조직화학법, 역상 단백질 어레이들 (RPPAs), 정량적 질량 분광분석법, RT-PCR, 및 DNA 마이크로어레이들을 포함하는 다양한 검정 기법들을 사용하여 정량된다. 이들 단백질들 또는 전사체들은 다른 수용체들, 리간드들, 및 수준들이 항체 A에 대한 반응으로 변화할 수 있는 하류의 신호전달 단백질들을 포함한다. 또한, 전체 ErbB3, pErbB3, pAKT, pERK, pS6, 및 다른 적절한 약물동력학 마커들의 수준들이 치료-전 및 치료-후 시료들에서 분석된다. 이들 종양 시료들은 치료-전 및 치료-중 시료들 둘 다가 입수가능할 때, 쌍을 이룬 시료들로서 분석된다. 데이타는 집단의 치료-전 농도들을 위한 평균들 및 95% 신뢰도 간격들 그리고 쌍을 이룬 시료들에서 기저선으로부터 정상화된 변화를 위한 평균 및 95% 신뢰도 간격들을 사용하여 특징 분석된다.

혈액 시료들

혈액 시료들은 항체 A에 대한 반응을 예측하거나 평가하도록 도울 수 있는 가능한 바이오마커들을 심화 특징 분석하고 상관시키는 탐구적 연구들을 시행하도록 수집된다. 시료들은 ErbB 경로들 또는 항체 A의 작용 방식과 관련된 특이적 바이오마커 분석을 시행하는 데 사용된다. 파크리탁셀 단독과 대비하여 파크리탁셀과 조합한 항체 A의 PFS에 미치는 임의의 효과가 선택된 바이오마커들에 의해 변형되는지 여부를 평가하기 위하여, 연구 치료 및 각 바이오마커들 간의 상호작용뿐만 아니라 발표된 방법들을 사용하여 계산된 2개 이상의 바이오마커들을 기초로 한 복합 점수들이 잠정 분석의 데이타를 사용하고, 성과 변수로서 PFS 또한 공변량들로서 치료, 바이오마커 및 바이오마커와 치료 간의 교차-상호작용을 가진 콕스 비례적 위험도 모델을 사용하여 조사된다 (Schoeberl, et al, 2009 Sci Signal 2:77 ra31 and Schoeberl et al, 2010 Cancer Res. 70: 2485;2494).

상호작용 효과가 유의도 수준 0.10에서 유의하고 의미 있는 경우라면, 다음으로 포스트-혹 (post-hoc) 역치가 결정되고 바이오마커 소그룹이 확인된다. 잠정 분석에서 바이오마커 상호작용에 의한 치료를 검출하는 힘은 시뮬레이션들에 의해 평가된다. 66가지 PFS 사건들이 100명의 바이오마커 평가가능한 환자들로부터 나올 것으로 가정되었다. 또한 바이오마커 수치들/복합 점수들 (또는 그들의 변형들)은 공통 분산으로 정상적으로 분포하고 바이오마커들은 항체 A 치료된 측면에서만 더 나은 무-진행 생존을 예측하는 것으로도 가정된다. 평균 바이오마커 수치는 무-진행 환자들 대비 항체 A 치료된 측면에서 6개월이 아닌 환자들 간에 1.5 표준 편차들로 서로 달라지는 경우라면, 다음으로 (지수적 PFS를 가정하여) 유의도 수준 0.10에서 상호작용을 검출하는 힘은 약 65%이다. 그러나, 평균 차이가 표준 편차 1 정도로 작은 경우라면, 다음으로 힘은 50%로 강하될 것이다.

잠정 분석

대략 66가지 PFS 사건들이 100명의 바이오마커 평가가능한 환자들로부터 관찰되었을 때 일어나는 한 번의 잠정 분석이 존재한다. PFS가 평가되고 PFS에 미치는 바이오마커-치료 상호작용 효과가 조사된다. 관리 위원회 (Steering Committee)가 잠정 분석 결과들을 검토하고 두 번째 단계의 시험을 위한 환자 강화 전략을 결정할 것이다.

반응 평가 판정기준

본 연구의 목적들을 위해, 환자들은 첫 번째 용량의 날짜로부터 8주마다 (+/- 1주) 반응에 대해 재-평가되어야 한다.

반응 및 진행은 본 연구에서 고형 종양들의 개정된 반응 평가 판정기준 (RECIST) 지침 (버전 1.1)에 의해 제안된 국제 판정기준을 사용하여 평가된다 [Eur J Ca 45: 228-247, 2009]. 종양 병변들의 가장 긴 직경 (무차원 측정) 및 악성 림프절들의 경우에 가장 작은 직경에서 변화들이 RECIST에 사용된다.

다음의 일반 원칙들을 따라야 한다:

1. 목표 반응을 평가하기 위하여, 연속적 측정들이 비교되는 기저선에서 전반적인 종양 부하를 추정하는 것이 필요하다. 모든 기저선 평가들이 치료의 시작까지 등록 이전 4주 이상은 안 되게 가능한 치밀하게 수행되었다.

2. 측정가능한 질환은 적어도 하나의 측정가능한 병변의 존재에 의해 정의된다.

3. 모든 측정들은 룰러 또는 캘리퍼의 사용에 의한 미터법 표시로 기록되어야 한다.

4. 동일한 평가 방법 및 동일한 기법이 기저선에서 추적 과정 동안 각각의 확인된 병변을 특징 분석하는 데 사용되어야 한다.

목표 반응에 대해 평가가능함

기저선에 존재하는 측정가능한 질환을 가지고, 적어도 한 번 주기의 요법을 수여받았으며, 그들의 재평가된 질환을 가졌었던 이들 환자들만이 반응을 위해 평가가능한 것으로 고려된다. 이들 환자들은 하기에 진술된 정의들에 따라 분류된 그들의 반응을 가질 것이다. (주해: 1회 주기의 종결 이전에 목표 질환 진행을 나타내는 환자들도 역시 평가가능한 것으로 고려될 것이다)

평가가능한 비-표적 질환 반응

평가가능하지만 측정가능한 질환의 정의들을 충족하지 못하는 기저선에 존재하는 병변들을 가지고, 적어도 한 번 주기의 요법을 수여받았고, 그들의 재평가된 질환을 가졌었던 환자들은 비-표적 병변 평가를 위해 평가가능한 것으로 고려된다. 반응 평가는 병변들의 존재, 부재, 또는 명백한 진행을 기초로 한다.

질환 매개변수들

측정가능한 질환

측정가능한 병변들은 적어도 하나의 차원에서 (가장 긴 직경이 기록된다) 흉부 X-선에 의해 > 20 mm로서, CT 스캔으로 ≥ 10 mm로서 또는 임상 검사에 의해 10 mm 캘리퍼로 > 10 mm로서 정확하게 측정될 수 있는 것들로서 정의된다. 모든 종양 측정들은 밀리미터로 기록된다. 이전에 방사선 조사된 영역에 위치하는 종양 병변들은 적절한 영상 상에 기록된 이전의 방사선의 종료 이래로 중간 진행의 명백한 증거가 존재하는 경우라면 측정가능한 것으로 고려된다.

악성 림프절들

병리학적으로 확대되고 측정가능한 것으로 고려되기 위하여, 림프절은 CT 스캔에 의해 평가될 때 단축에서 > 15 mm이다 (CT 스캔 슬라이스 두께는 5 mm 이하인 것이 추천됨). 기저선에서 그리고 이후 추적에서, 단축만이 측정되고 추적된다.

미-측정가능한 질환

작은 병변들 (가장 긴 직경 < 10 mm 또는 > 10 내지 < 15 mm 단축을 가진 병리학적 림프절들)을 포함하는, 모든 다른 병변들 (또는 질환의 부위들)이 미-측정가능한 질환으로 고려된다. 뼈 병변들, 연수막낭 질환 (leptomeningeal disease), 복수들, 흉막/심낭 삼출들, 림프관염/폐렴, 염증성 유방 질환, 및 복부 종괴들 (CT 또는 MRI에 의해 추적되지 않음)은 미-측정가능한 것으로 고려된다. 미-측정가능은 또한 흉부 X-선에 의해 < 20 mm인 병변들을 포함한다. 방사선분석으로 정의된 단순한 낭종들에 대한 판정기준을 충족하는 낭종 병변들은 그들이 정의에 의해 단순한 낭종들이기 때문에 악성 병변 (측정가능 또는 미-측정 가능 둘 다 아님)으로서 고려되어서는 안 된다.

낭종 전이들을 나타내는 것으로 생각되는 낭종 병변들은 그들이 상기 기술된 측정가능성의 정의를 충족하는 경우라면, 측정가능한 병변들로 고려될 수 있다. 그러나 비-낭종 병변들이 동일한 환자에 존재하는 경우라면, 이들은 표적 병변들로서 선택에는 바람직하다.

표적 병변들

기관 당 최대 2개 병변들까지의 모든 측정가능한 병변들 및 모든 관여된 기관들을 대표하여 전부 5개 병변들은 표적 병변들로서 확인되고 기록되고 기저선에서 측정되어야 한다. 표적 병변들은 모든 관여된 기관들을 대표하여 그들의 크기를 (가장 긴 직경을 가진 병변들) 기초로 하여 선택되어야 하지만, 또한 재생산가능한 반복된 측정들을 시행한 것들이어야 한다. 가끔, 가장 큰 병변은 재생산가능하게 측정될 수 있는 다음 순서로 큰 병변들이 선택되어야 하는 상황에서 반복 측정을 시행하지 못하는 경우가 될 수 있다.

모든 표적 병변들을 위한 직경들의 합계 (비-림프절 병변들의 경우 최장, 림프절 병변들의 경우 단축)가 계산되고 기저선 합계 직경들로서 보고된다. 림프절들이 합계에 포함되는 경우라면, 다음으로 단축만이 합계에 첨가된다. 직경들의 기저선 합계는 질환의 측정가능한 차원에서 임의의 목표 종양 퇴화를 심화 특징 분석하는 기준으로서 사용된다.

비-표적 병변들

5개 표적 병변들과 더하여 임의의 측정가능한 병변들을 포함하는 모든 다른 병변들 (또는 질환의 부위들)은 비-표적 병변들로서 확인되어야 하고 기저선으로서도 역시 기록되어야 한다. 이들 병변들의 측정들은 요구되지 않지만 각각의 명백한 진행의 존재 또는 부재는 추적 과정 전체에 걸쳐서 주목되어야 한다.

측정가능한 질환의 평가 방법들

모든 측정들은 룰러 또는 캘리퍼의 사용에 의한 미터법 표시로 기록되어야 한다. 모든 기저선 평가들은 치료의 시작까지 그리고 등록 이전 4주 이상 넘지 않게 가능한 치밀하게 수행되어야 한다. 동일한 평가 방법 및 동일한 기법이 기저선에서 추적 과정 동안 각각의 확인되고 보고된 병변을 특징 분석하는 데 사용된다. 추적되고 있는 병변(들)이 영상화될 수는 없고 임상적 평가에 의해 평가가능한 경우가 아니라면, 영상화-기초 평가가 임상적 검사에 의한 평가보다 선호된다.

임상적 병변들

임상적 병변들은 그들이 피상적이고 (예로, 피부 결절들 및 감지가능한 림프절) 캘리퍼들을 사용하여 접근가능한 바 직경이 ≥ 10 mm일 때(예로, 피부 결절들) 단지 측정가능한 것으로 고려될 것이다. 피부 병변들의 경우에, 병변의 크기를 추정하는 룰러를 포함하는, 색상 촬영에 의한 기록이 추천된다.

흉부 X-선

흉부 X-선 상의 병변들은 그들이 분명하게 정의되고 공기 순환되는 폐에 의해 둘러싸일 때 측정가능한 병변들로서 허용가능하다. 그러나, CT가 바람직하다.

통상적인 CT 및 MRI 검사

본 지침은 CT 슬라이스 두께가 5 mm 이하라는 가정을 기초로 하여 CT 스캔 상의 병변들의 측정가능성을 정의하여 왔다. CT 스캔들이 5 mm 이상의 슬라이스 두께를 가진 경우라면, 측정가능한 병변을 위한 최소의 크기는 슬라이스 두께의 두 배이어야 한다. MRI도 역시 소정의 상황들에서 허용가능하다 (예로, 신체 스캔들의 경우). MRI의 사용은 복잡하다. MRI는 탁월한 대조, 공간적, 및 일시적 해상도를 가진다; 그러나, 영상 품질, 병변 구별, 및 측정에 매우 영향을 주는 MRI에 관여된 많은 영상 획득 변수들이 존재한다. 또한, MRI의 입수가능성은 전세계적으로 변수가 된다. CT와 마찬가지로, MRI가 수행되는 경우라면, 사용된 스캔 순서들의 기술적 명세서들이 질환의 유형 및 부위의 평가를 위해 최적화되어야 한다. 또한, CT와 마찬가지로, 이후 추적에 사용된 방식은 기저선에서 사용된 것과 동일하여야 하고 병변들은 동일한 펄스 순서로 측정되고/평가되어야 한다. 특정한 MRI 펄스 순서 매개변수들을 모든 스캐너들, 신체 부위들, 및 질환들을 위해 처방하는 것은 RECIST 지침들의 범위가 아니다. 이상적으로, 동일한 유형의 스캐너가 사용되어야 하고 영상 획득 프로토콜이 이전의 스캔들과 가능한 유사하게 따라야 한다. 신체 스캔들은 가능한 경우라면 호흡-중지 스캔화 기법들로 수행되어야 한다.

PET-CT 검사

현재, 조합된 PET-CT의 저용량 또는 지연 교정 CT 부분은 항상 RECIST 측정들로의 사용에 최적의 진단적 CT 품질이 되지는 못한다. 그러나 부위가 PET-CT의 부분으로서 수행된 CT가 진단적 CT와 일치하는 (IV 및 경구 조영제와 함께) 진단적 품질이라고 보고될 수 있는 경우라면, 다음으로 PET-CT의 CT 부분이 RECIST 측정들에 사용될 수 있고 암 병변들을 기간 동안 정확하게 측정하는 데 통상적인 CT와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나 CT의 PET 부분은 이것이 일상적으로 또는 일련으로 수행되지 않는 경우라면 연구자를 오판하게 할 수 있는 추가적인 데이타를 도입하는 점을 주목하라.

초음파 검사

초음파는 병변 크기의 평가에는 유용하지 않고 측정의 방법으로서 사용되어서는 안 된다. 초음파 검사들은 그들이 작업자에 의존하기 때문에 이후 날짜에 독립적인 검토를 위해 그들의 전부가 재생될 수 없고, 동일한 기법 및 측정들이 하나의 평가로부터 다음 순서까지 다루어지는 점이 보장될 수 없다. 새로운 병변들이 연구의 과정에서 초음파에 의해 확인된 경우라면, CT 또는 MRI에 의한 검증이 조언된다. CT에서 방사선 노출에 대해 걱정하는 경우라면, NRI가 CT 대신에 선택된 경우에 사용될 수 있다.

내시경 검사, 복강경 검사

목표 종양 평가를 위한 이들 기법들의 사용은 추천되지 않는다. 그러나, 이러한 기법들은 생검들이 획득될 때 완전한 병리학적 반응을 검증하거나 완전한 반응 (CR) 또는 외과적 절제에 이어서 재발이 종료점인 시험들에서 재발을 결정하는 데 사용될 수 있다.

세포학, 조직학 검사

희귀한 경우들에서 (예로, 기지의 비악성 종양들이 남아 있는 배아 세포 종양들과 같은 종양 유형들에서 잔여 병변들) 부분적 반응 (PR) 및 완전한 반응 (CR) 간을 구별하는 데 사용될 수 있다. 측정가능한 종양이 반응 또는 안정한 질환을 위한 판정기준을 충족할 때 치료 과정 동안 출현하거나 악화되는 임의 삼출의 신생물 기원의 세포학적 검증은 반응 또는 안정한 질환 (삼출은 치료의 부작용일 수 있다) 및 진행성 질환 간을 구별하는 데 필수적이다.

FDG-PET 검사

FDG-PET 반응 평가들은 추가적인 연구를 필요로 하고, 이것은 때로 진행의 (상세하게는 가능한 '새로운' 질환) 평가에서 CT 스캔화를 보완하도록 FDG-PET 스캔화의 사용을 도입하는 것이 합리적이다. FDG-PET 영상화를 기초로 하여 새로운 병변들은 다음의 알고리즘에 따라 확인될 수 있다:

a. 이후 추적에서 양성 FDG-PET을 가진 기저선에서 음성 FDG-PET는 악성 종양의 임상적 협력 증거가 있는 한 새로운 병변을 기초로 한 PD의 징후이다.

b. 기저선에서 FDG-PET 없음 및 이후 추적에서 양성 FDG-PET: 이후 추적에서 양성 FDG-PET은 CT에 의해 검증된 질환의 새로운 부위와 일치하는 경우라면, 이것은 PD이다. 이후 추적에서 양성 FDG-PET가 CT 상의 질환의 새로운 부위로서 검증되지 않은 경우라면, 추가적인 추적 CT 스캔들이 해당 부위에 일어나는 진정한 진행이 존재하는지 여부를 결정하도록 필요하다 (그러한 경우, PD의 날짜는 초기 비정상적 FDG-PET 스캔의 날짜가 된다). 이후 추적에서 양성 FDG-PET가 해부학적 영상들을 기초로 하여 진행하지 않는 CT 상의 미리-존재하는 질환의 부위와 일치하는 경우라면, 이것은 PD가 아니다.

c. FDG-PET가 음성 (-)인 경우라면, 잔여 방사선분석 이상이 섬유증 또는 상처를 나타내는 것으로 생각되는 경우들에서 생검과 유사한 방식으로 CR에 대한 반응을 격상하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 둘 다의 접근법들은 FDG PET 및 생검 해상도/민감도의 한계점들로 인해 위양성 CR을 유도할 수 있다.

"양성" FDG-PET 스캔 병변은 지연 교정된 영상 상의 주변 조직의 흡수와 2배 이상 큰 흡수와 결합하는 FDG인 것을 의미한다.

반응 판정기준

표적 병변들의 평가

완전한 반응 (CR)

모든 표적 병변들의 사라짐. 임의의 병리학적 림프절들은 (표적 또는 비표적 상관없이) 단축에서 < 10 mm로의 감소를 가져야 한다.

부분적 반응 (PR)

기저선 합계 직경들을 기준으로서 고려하여, 표적 병변들의 직경들의 합계에서 적어도 30% 감소.

진행성 질환 (PD)

연구 상의 가장 작은 합계를 기준으로서 (이것은 연구 상의 가장 작은 것이라면 기저선 합계를 포함한다) 고려하여, 표적 병변들의 직경들의 합계에서 적어도 20% 증가. 20%의 상대적 증가에 추가하여, 합계도 적어도 5 mm의 절대적 증가를 보여주어야 한다. (주해: 하나 이상의 새로운 병변들의 출현도 역시 진행으로서 고려된다); 그리고

안정한 질환 (SD)

연구 상에서 가장 작은 합계 직경들을 기준으로 고려하여 PR를 위한 품질 결정에 충분한 위축 또는 PD을 위한 품질 결정에 충분한 증가 둘 가가 아님. (주해: 직경들의 합계가 5 mm 이상으로 증가하지 않는 20% 이하의 변화는 안정한 질환으로서 암호화된다). 안정한 질환의 상태로 판정하기 위하여, 측정들은 최소 6주의 간격으로 연구 진입 이후 적어도 한 번 안정한 질환 판정기준을 충족하여야 한다.

비-표적 병변들의 평가

완전한 반응 (CR): 모든 표적 병변들의 사라짐 및 종양 마커 수준의 정상화. 모든 림프절들은 크기가 비-병리학적이어야 한다 (단축 < 10 mm). 종양 마커들이 초기에 상부 정상 한계를 초과한 경우라면, 그들은 환자가 완전한 임상적 반응에서 고려되도록 정상화하여야 한다.

비-CR/비-PD

하나 이상의 비-표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계들 초과의 종양 마커 수준의 유지.

진행성 질환 (PD)

하나 이상의 새로운 병변들의 출현 및/또는 기존의 비-표적 병변들의 명백한 진행. 명백한 진행은 정상적으로 표적 병변 상태를 능가하지 않아야 한다. 이것은 단일한 병변 증가가 아닌 전반적인 질환 상태 변화를 나타내야 한다.

환자가 측정가능한 질환도 역시 가질 때, 심지어 표적 질환에서 SD 또는 PR의 존재 시에도 전반적인 종양 부하는 치료법의 중단을 얻어내기에 충분히 증가되도록 비-표적 질환에서 실질적인 악화의 전반적 수준이 존재하여야 한다. 하나 이상의 비-표적 병변들의 크기에서 적당한 "증가"는 보통 명백한 진행 상태를 위한 판단 (qualify)에 충분하지 않다. 따라서, 단지 표적 질환의 SD 또는 PR에서 비-표적 질환의 변화를 기초로 하여 전반적 진행의 지정은 극도로 드물 것이다.

환자가 단지 미-측정가능한 질환을 가질 때, 전반적인 질환 부하에서 증가는 측정가능한 질환의 경우 PD를 주장하는 데 요구될 증가와 크기가 비슷해야 한다: 예로, "미량 (trace)"으로부터 "큰 (large)"에 이르기까지 종양 부하의 증가, 결절 질환에서 "국소화된"으로부터 "광범위한"에 이르기까지 증가, 또는 치료법에서 변화를 요구하기에 충분한 증가.

"비-표적" 병변들의 분명한 진행은 단지 예외적이더라도, 치료하는 의사의 소견이 이러한 상황들에서 우선하여야 하고, 진행 상태는 검토 패널 (책임 연구자)에 의해 나중에 검증되어야 한다.

새로운 병변들의 평가

새로운 병변들의 출현은 진행성 질환 (PD)을 구성한다.

최고의 전반적인 반응의 평가

최고의 전반적인 반응은 질환 진행/재발 또는 비-프로토콜 치료법에 이를 때까지 치료의 시작으로부터 기록된 최고의 반응이다 (치료가 시작된 이래로 기록된 가장 작은 측정들을 진행성 질환을 위한 기준으로서 고려함). 환자의 최고의 반응 할당은 측정 판정기준의 달성에 의존할 것이다.

* 새로운 병변의 증거가 무엇인지에 관한 더욱 세부사항들을 위해 RECIST 1.1 자료를 참조하라. ** 예외적인 상황들에서, 비-표적 병변들에서 명백한 진행은 질환 진행으로서 허용될 수 있다. 주해: 해당 시점에 질환 진행의 객관적인 증거가 없이도 치료의 중단을 요구하는 건강 상태의 전반적 악화를 가진 환자는 "증상적 악화"로서 보고되어야 한다. 심지어 치료의 중단 이후에도 객관적인 진행을 보고하도록 모든 노력이 경주되어야 한다.

반응의 지속

전반적인 반응의 지속

전반적인 반응의 지속은 측정 판정기준이 CR 또는 PR을 충족하는 시점부터 (먼저 보고되는 것에 무엇이든지) 재발성 또는 진행성 질환이 개관적으로 보고된 첫 번째 날짜에 이르기까지로 (치료가 시작된 이래로 기록된 가장 작은 측정들을 진행성 질환을 위한 기준으로서 고려함) 측정된다.

전반적인 CR의 지속은 측정 판정기준이 CR을 충족하는 시점부터 진행성 질환이 객관적으로 보고된 첫 번째 날짜에 이르기까지 측정된다.

안정한 질환의 지속

안정한 질환은 치료의 시작으로부터 진행을 위한 판정기준이 충족될 때까지 기저선 측정들을 포함하는 치료가 시작된 이래로 기록된 가장 작은 측정들을 기준으로서 고려하여 측정된다.

안정한 질환의 상태를 판단하기 위하여 측정들은 6주의 최소 간격으로 연구 진입 이후에 적어도 한 번 안정한 질환 판정기준을 충족하였어야 한다.

당업자들이라면 본 명세서에서 기술된 특정한 구현예들의 많은 동등물들을 인지할 것이고, 일상적인 실험을 사용하여 이들을 규명하고 시행할 수 있다. 이러한 동등물들은 다음의 청구항들에 의해 포괄되도록 의도된다. 종속항들에서 개시된 구현예들의 임의의 조합은 본 발명의 범위 내에 속한다.

모든 특허들, 특허 출원들 및 본 명세서에서 인용된 출판물들은 그들의 전부가 본 명세서에서 참고문헌으로 통합된다.

SEQUENCE LISTING <110> MERRIMACK PHARMACEUTICALS, INC. SANOFI <120> DOSAGE AND ADMINISTRATION OF ANTI-ERBB3 ANTIBODIES IN COMBINATION WITH PACLITAXEL FOR TREATMENT OF GYNECOLOGICAL CANCERS <130> MMJ-036PC <140> PCT/US12/42164 <141> 2012-06-13 <150> 61/596,102 <151> 2012-02-07 <150> FR 1250860 <151> 2012-01-30 <150> 61/529,630 <151> 2011-08-31 <150> 61/503,342 <151> 2011-06-30 <160> 13 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gaggtgcagc tgctggagag cggcggaggg ctggtccagc caggcggcag cctgaggctg 60 tcctgcgccg ccagcggctt caccttcagc cactacgtga tggcctgggt gcggcaggcc 120 ccaggcaagg gcctggaatg ggtgtccagc atcagcagca gcggcggctg gaccctgtac 180 gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcac caggggcctg 300 aagatggcca ccatcttcga ctactggggc cagggcaccc tggtgaccgt gagcagc 357 <210> 2 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 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Gly Gly Arg 385 390 395 400 Ser Leu Tyr Asn Arg Gly Phe Ser Leu Leu Ile Met Lys Asn Leu Asn 405 410 415 Val Thr Ser Leu Gly Phe Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Ala Gly Arg 420 425 430 Ile Tyr Ile Ser Ala Asn Arg Gln Leu Cys Tyr His His Ser Leu Asn 435 440 445 Trp Thr Lys Val Leu Arg Gly Pro Thr Glu Glu Arg Leu Asp Ile Lys 450 455 460 His Asn Arg Pro Arg Arg Asp Cys Val Ala Glu Gly Lys Val Cys Asp 465 470 475 480 Pro Leu Cys Ser Ser Gly Gly Cys Trp Gly Pro Gly Pro Gly Gln Cys 485 490 495 Leu Ser Cys Arg Asn Tyr Ser Arg Gly Gly Val Cys Val Thr His Cys 500 505 510 Asn Phe Leu Asn Gly Glu Pro Arg Glu Phe Ala His Glu Ala Glu Cys 515 520 525 Phe Ser Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Met Glu Gly Thr Ala Thr Cys 530 535 540 Asn Gly Ser Gly Ser Asp Thr Cys Ala Gln Cys Ala His Phe Arg Asp 545 550 555 560 Gly Pro His Cys Val Ser Ser Cys Pro His Gly Val Leu Gly Ala Lys 565 570 575 Gly Pro Ile Tyr Lys Tyr Pro Asp Val Gln Asn Glu Cys Arg Pro Cys 580 585 590 His Glu Asn Cys Thr Gln Gly Cys Lys Gly Pro Glu Leu Gln Asp Cys 595 600 605 Leu Gly Gln Thr Leu Val Leu Ile Gly Lys Thr His Leu Thr Met Ala 610 615 620 Leu Thr Val Ile Ala Gly Leu Val Val Ile Phe Met Met Leu Gly Gly 625 630 635 640 Thr Phe Leu Tyr Trp Arg Gly Arg Arg Ile Gln Asn Lys Arg Ala Met 645 650 655 Arg Arg Tyr Leu Glu Arg Gly Glu Ser Ile Glu Pro Leu Asp Pro Ser 660 665 670 Glu Lys Ala Asn Lys Val Leu Ala Arg Ile Phe Lys Glu Thr Glu Leu 675 680 685 Arg Ser Leu Lys Val Leu Gly Ser Gly Val Phe Gly Thr Val His Lys 690 695 700 Gly Val Trp Ile Pro Glu Gly Glu Ser Ile Lys Ile Pro Val Cys Ile 705 710 715 720 Lys Val Ile Glu Asp Lys Ser Gly Arg Gln Ser Phe Gln Ala Val Thr 725 730 735 Asp His Met Leu Ala Ile Gly Ser Leu Asp His Ala His Ile Val Arg 740 745 750 Leu Leu Gly Leu Cys Pro Gly Ser Ser Leu Gln Leu Val Thr Gln Tyr 755 760 765 Leu Pro Leu Gly Ser Leu Leu Asp His Val Arg Gln His Arg Gly Ala 770 775 780 Leu Gly Pro Gln Leu Leu Leu Asn Trp Gly Val Gln Ile Ala Lys Gly 785 790 795 800 Met Tyr Tyr Leu Glu Glu His Gly Met Val His Arg Asn Leu Ala Ala 805 810 815 Arg Asn Val Leu Leu Lys Ser Pro Ser Gln Val Gln Val Ala Asp Phe 820 825 830 Gly Val Ala Asp Leu Leu Pro Pro Asp Asp Lys Gln Leu Leu Tyr Ser 835 840 845 Glu Ala Lys Thr Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile His Phe 850 855 860 Gly Lys Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val 865 870 875 880 Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Glu Pro Tyr Ala Gly Leu Arg Leu 885 890 895 Ala Glu Val Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Ala Gln Pro 900 905 910 Gln Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Val Met Val Lys Cys Trp Met 915 920 925 Ile Asp Glu Asn Ile Arg Pro Thr Phe Lys Glu Leu Ala Asn Glu Phe 930 935 940 Thr Arg Met Ala Arg Asp Pro Pro Arg Tyr Leu Val Ile Lys Arg Glu 945 950 955 960 Ser Gly Pro Gly Ile Ala Pro Gly Pro Glu Pro His Gly Leu Thr Asn 965 970 975 Lys Lys Leu Glu Glu Val Glu Leu Glu Pro Glu Leu Asp Leu Asp Leu 980 985 990 Asp Leu Glu Ala Glu Glu Asp Asn Leu Ala Thr Thr Thr Leu Gly Ser 995 1000 1005 Ala Leu Ser Leu Pro Val Gly Thr Leu Asn Arg Pro Arg Gly Ser 1010 1015 1020 Gln Ser Leu Leu Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Met Pro Met Asn Gln 1025 1030 1035 Gly Asn Leu Gly Glu Ser Cys Gln Glu Ser Ala Val Ser Gly Ser 1040 1045 1050 Ser Glu Arg Cys Pro Arg Pro Val Ser Leu His Pro Met Pro Arg 1055 1060 1065 Gly Cys Leu Ala Ser Glu Ser Ser Glu Gly His Val Thr Gly Ser 1070 1075 1080 Glu Ala Glu Leu Gln Glu Lys Val Ser Met Cys Arg Ser Arg Ser 1085 1090 1095 Arg Ser Arg Ser Pro Arg Pro Arg Gly Asp Ser Ala Tyr His Ser 1100 1105 1110 Gln Arg His Ser Leu Leu Thr Pro Val Thr Pro Leu Ser Pro Pro 1115 1120 1125 Gly Leu Glu Glu Glu Asp Val Asn Gly Tyr Val Met Pro Asp Thr 1130 1135 1140 His Leu Lys Gly Thr Pro Ser Ser Arg Glu Gly Thr Leu Ser Ser 1145 1150 1155 Val Gly Leu Ser Ser Val Leu Gly Thr Glu Glu Glu Asp Glu Asp 1160 1165 1170 Glu Glu Tyr Glu Tyr Met Asn Arg Arg Arg Arg His Ser Pro Pro 1175 1180 1185 His Pro Pro Arg Pro Ser Ser Leu Glu Glu Leu Gly Tyr Glu Tyr 1190 1195 1200 Met Asp Val Gly Ser Asp Leu Ser Ala Ser Leu Gly Ser Thr Gln 1205 1210 1215 Ser Cys Pro Leu His Pro Val Pro Ile Met Pro Thr Ala Gly Thr 1220 1225 1230 Thr Pro Asp Glu Asp Tyr Glu Tyr Met Asn Arg Gln Arg Asp Gly 1235 1240 1245 Gly Gly Pro Gly Gly Asp Tyr Ala Ala Met Gly Ala Cys Pro Ala 1250 1255 1260 Ser Glu Gln Gly Tyr Glu Glu Met Arg Ala Phe Gln Gly Pro Gly 1265 1270 1275 His Gln Ala Pro His Val His Tyr Ala Arg Leu Lys Thr Leu Arg 1280 1285 1290 Ser Leu Glu Ala Thr Asp Ser Ala Phe Asp Asn Pro Asp Tyr Trp 1295 1300 1305 His Ser Arg Leu Phe Pro Lys Ala Asn Ala Gln Arg Thr 1310 1315 1320 <210> 12 <211> 445 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Leu Lys Met Ala Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 245 250 255 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln 260 265 270 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 275 280 285 Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu 290 295 300 Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 305 310 315 320 Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 340 345 350 Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 355 360 365 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 370 375 380 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly 385 390 395 400 Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 405 410 415 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 420 425 430 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 13 <211> 217 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr 20 25 30 Asn Val Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Ile Ile Tyr Glu Val Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser 85 90 95 Ser Ile Phe Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 115 120 125 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp Phe 130 135 140 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val 145 150 155 160 Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 165 170 175 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 180 185 190 His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 195 200 205 Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser 210 215

Claims (22)

1. 인간 환자에서 진행성 부인과 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 적어도 한 번의 주기를 포함하고, 상기 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체가 선택적으로 40 mg/kg으로 투여될 수 있는 1회 주기 1주를 제외하고는 상기 항-ErbB3 항체는 20 mg/kg의 주간 용량으로 투여되고, 파크리탁셀은 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 또한 상기 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 및 원발 복강암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
2. 제 1항에 있어서,
   2회 주기들 이후 대안의 투여 주기가 투여되고, 각각의 대안의 투여 주기를 위해 상기 항-ErbB3 항체가 20 mg/kg의 주간 용량으로 투여되며, 파크리탁셀은 대안의 투여 주기의 처음 3주 동안 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 대안의 투여 주기의 네 번째 주 동안은 투여되지 않는, 방법.
3. 인간 환자에서 진행성 부인과 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 적어도 한 번의 주기를 포함하고, 상기 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체가 선택적으로 20 mg/kg으로 투여될 수 있는 1회 주기 1주를 제외하고는 상기 항-ErbB3 항체는 12 mg/kg의 주간 용량으로 투여되고, 파크리탁셀은 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 또한 상기 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 및 원발 복강암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
4. 인간 환자에서 진행성 부인과 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 적어도 한 번의 주기를 포함하고, 상기 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체는 20 mg/kg의 용량으로 격주로 투여되고, 파크리탁셀은 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 또한 상기 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 및 원발 복강암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
5. 인간 환자에서 진행성 부인과 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 적어도 한 번의 주기를 포함하고, 상기 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체는 40 mg/kg의 용량으로 격주로 투여되고, 파크리탁셀은 주당 한 번 80 mg/m²의 용량으로 투여되고, 또한 상기 부인과 암은 국소적으로 진행성 또는 전이성 상피 난소암, 재발성 난소암, 나팔관 암 및 원발 복강암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 환자는 백금-기초 화합물로 사전에 치료되어 왔던, 방법.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 암은 백금-저항성 또는 불응성인, 방법.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 암은 시스플라틴에 대해 저항성/불응성인, 방법.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 항-ErbB3 항체는 항체 A인, 방법.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    파크리탁셀은 상기 항-ErbB3 항체에 이어서 바로 투여되는, 방법.
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 파크리탁셀 투여 이전에 과민성을 예방하는 제제로 전치료되는, 방법.
12. 제 11항에 있어서,
    상기 과민성을 예방하는 제제는: 20 mg의 덱사메타손; 50 mg의 디펜하이드라민; 300 mg의 시메티딘; 및 50 mg의 라니티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 전이성 질환을 가지지 않는, 방법.
14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 전이성 질환을 가지는, 방법.
15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료는 종양의 크기에서 감소, 시간 경과 시 전이성 병변들의 수에서 감소, 완전한 반응, 부분적 반응, 안정한 질환, 전반적인 반응율에서 증가, 또는 병리적 완전한 반응으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료적 효과를 생산하는, 방법.
16. 인간 환자에서 백금 저항성 또는 불응성 부인과 암을 치료하는 데 사용하기 위한 조합으로, 상기 조합은 (a) 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체, 및 (b) 파크리탁셀의 임상적으로 입증된 안전하고 유효한 양을 포함하는, 조합.
17. 제 16항에 있어서,
    상기 항-ErbB3 항체는 항체 A인, 조합.
18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서,
    상기 항체는 정맥내 투여를 위해 20 mg/kg의 용량으로 제형화되는, 조합.
19. 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 및 서열번호 7 (CDRH3)에 각각 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 서열들, 그리고 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)에 각각 개시된 아미노산 서열들을 포함하는 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열들을 포함하는 항-ErbB3 항체의 용량, 및 제 1항의 방법에서 상기 항-ErbB3 항체를 사용하기 위한 지침들을 포함하는 키트.
20. 제 19항에 있어서,
    상기 키트는 적어도 500 mg의 항체를 포함하는, 키트.
21. 제 19항에 있어서,
    상기 키트는 적어도 1 mg의 파크리탁셀을 포함하는, 키트.
22. 적어도 한 번의 주기에서 파크리탁셀과의 공동-투여를 위한 서열번호 5 (CDRH1), 서열번호 6 (CDRH2), 서열번호 7 (CDRH3), 서열번호 8 (CDRL1), 서열번호 9 (CDRL2), 및 서열번호 10 (CDRL3)을 포함하는 항-ErbB3 항체로서, 상기 주기는 4주의 기간이고, 각각의 주기를 위해 항-ErbB3 항체가 선택적으로 40 mg/kg으로 투여될 수 있는 1회 주기 1주를 제외하고는 상기 항-ErbB3 항체는 20 mg/kg의 주간 용량으로 투여되고, 파크리탁셀은 80 mg/m²의 주간 용량으로 투여되는, 항-ErbB3 항체.

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