KR20140058669A - 의약품 및 의약품의 광 노출을 분석하는 방법 - Google Patents

의약품 및 의약품의 광 노출을 분석하는 방법 Download PDF

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제레미 구오
데보라 시네크
파울라 스펜서
리 쑨
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암젠 인크
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Abstract

의약품은 외부 표면 및 내부 챔버를 갖는 용기, 내부 챔버에 배치되며 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 갖는 활성 성분, 및 용기의 외부 표면 상에 배치되고 내부 챔버에 배치된 활성 성분과 동시에 존재하는 환경 조건에 노출된 감광 재료의 층을 포함한다. 상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대해 반응한다.

Description

의약품 및 의약품의 광 노출을 분석하는 방법 {PHARMACEUTICAL PRODUCT AND METHOD OF ANALYSING LIGHT EXPOSURE OF A PHARMACEUTICAL PRODUCT}
본 특허는 의약품, 및, 특히, 상기 의약품을 부분적으로 마련하는 감광 디바이스를 포함하는, 감광 특성을 갖는 의약품 및 의약품과 함께 감광 디바이스를 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질이 가시광선 및 자외선 (UV)에 노출되는 경우, 단백질이 분해될 수 있다고 인식되었다. 예를 들면, Bruce Kerwin 및 Richard Remmele, Protect from light : Photodegradation and protein biologics in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 96, June 2007, pp. 1468-80을 참고한다. 이 분해는 Asn 잔기의 광-유도된 산화, 공유 응집, 및 탈아미드화의 형태의, 화학적 및 물리적 분해 둘 모두일 수 있다. 이러한 광 노출이 생물의약품에 영향을 미치는 방식에 대해서는 비교적 거의 공지되지 않았지만, 본 출원인은, 생물의약품에서의 단백질의 광분해가 응집을 유도하는 형태로의 변화를 생성할 수 있으며, 응집물의 작은 농축물은 가시적인 미립자를 유도하는 핵 중심으로서 작용함이 예측가능하다고 시사한다. 다른 문제는 단백질의 면역원성 포텐셜의 변화 또는 생물활성의 감소를 포함할 수 있다.
Kerwin 및 Remmele에 의해 주지된 바와 같이, 의약품은 제조, 보관, 및/또는 수송, 뿐만 아니라 클리닉 및 다른 건강관리 시설에서의 사용 동안 가시광선 및 UV 광원에 노출될 수 있다. 예를 들면, 제조 동안, 의약품은 충전과 마무리 작업, 육안 검사, 및 포장 동안 광원에 노출될 수 있다. 사용 동안, 의약품은 전달 전에 보관되는 보호 포장으로부터 제거될 때 노출될 수 있으며, 의약품이 정맥내로 전달될 때 일어날 수 있는 바와 같이 투명 IV 백 중의 용액 내로 희석될 때 심지어 전달 당시에도 노출될 수 있다.
Kerwin 및 Remmele에 의해 제안된 용액, 뿐만 아니라 다른 것들은 포장을 통해 간접적으로 광분해를 다루거나 또는 부형제 또는 불활성 대기 포장의 사용을 통해 직접적으로 광분해를 다룬다. 전자의 용액에 관해서는, 광 유입을 차단하는 장벽의 생성을 필요로 한다. 본 출원인에 의해 주지된 바와 같이, 그와 같은 용액은 필연적으로 의약품이 광에 노출될 수 있는 용기의 모든 가능한 영역을 (예를 들면, 점검 윈도우에서) 확인하고, 각각의 그와 같은 영역에서의 노출에 대한 장벽을 확립하는 것을 필요로 한다. 후자의 용액에 관해서는, 현존하는 공보가 부형제 및 불활성 대기 포장의 사용에 대한 유망을 시사하더라도, 상기 문헌은 제한되고, 의도되지 않은 결과에 대한 가능성이 존재한다.
하기에 더 상세히 제시됨으로써, 본 개시내용은 상기 논의된 종래의 디바이스에 대한 유리한 대안을 구체화한 의약품을 제시한다.
요약
본 개시내용의 일 측면에서, 의약품은 외부 표면 및 내부 챔버를 갖는 용기, 내부 챔버에 배치되며 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 갖는 활성 성분, 및 용기의 외부 표면 상에 배치되고 내부 챔버에 배치된 활성 성분과 동시에 존재하는 환경 조건에 노출된 감광 재료의 층을 포함한다. 상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대해 반응한다.
본 개시내용의 또 하나의 측면에서, 의약품은 내부 챔버를 가지며, 내광성인 재료로 구성된 용기, 및 용기의 내부 챔버에 배치된 감광 재료의 층을 포함한다. 상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화완 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 반응한다.
본 개시내용의 추가 측면에서, 의약품은 외부 표면 및 내부 챔버를 갖는 용기, 내부 챔버에 배치되며 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 갖는 활성 성분, 및 용기의 외부 표면에 적용된 감광 재료의 층을 갖는 상기 표면에 부착된 제 1 영역 및 용기의 외부 표면에 적용된 감광 재료의 층을 갖는 상기 표면에 제거가능하게 부착된 제 2 영역을 갖는 라벨을 포함하고, 활성 성분과 동시에 존재하는 환경 조건에 노출된 상기 제 1 및 제 2 영역은 내부 챔버에 배치된다. 상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 반응한다.
본 개시내용의 또 추가의 측면에서, 광-민감성 재료의 올바른 취급을 확인하는 방법은 감광 재료의 층을 용기 내에 배치된 활성 성분을 갖는 용기의 외부 표면에 적용하는 단계로서, 상기 활성 성분은 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 갖지며 광에 대해 반응하는 상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 단계를 포함한다. 본 방법은 또한, 상기 용기를 수령체에 전달하는 단계, 상기 용기를 수령체로부터 수집하는 단계, 감광 재료가 특성 변화를 경험하는 지를 측정하기 위해 감광의 층을 시험하는 단계, 및 상기 감광 재료가 특성 변화를 경험했다면 잘못 처리한 것처럼 상기 용기를 확인하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 하나의 측면에서, 의약품의 광 노출을 분석하는 방법은 의약품이 통과하는 적어도 하나의 공간을 포함하는 시설 내에 의약품용 경로를 확인하는 단계로서, 상기 의약품은 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 갖는 활성 성분을 포함하는 단계, 및 상기 경로를 따라 적어도 하나의 감광 디바이스를 배치하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 감광 디바이스는 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대해 반응하는 감광 재료의 층을 포함하는 단계를 포함한다. 본 방법은 또한, 감광 디바이스의 감광 재료에 대한 특성 변화의 증거를 찾기 위해 경로를 따라 배치된 후에 적어도 하나의 감광 디바이스를 판독하는 단계, 및 특성 변화가 감광 디바이스의 감광 재료에 대해 일어나면 시설을 통과하는 의약품의 경로를 변화시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 수반되는 도면들과 함께 취해져 하기 설명으로부터 보다 완전히 이해될 것이라고 여겨진다. 일부의 도면은 다른 요소를 더 명확히 보여주기 위해 선택된 요소의 생략에 의해 간소화될 수 있다. 일부 도면에서 그와 같은 요소의 생략은, 상응하는 서면 설명에 명백하게 기술될 수 있는 경우를 제외하고는, 임의의 예시적인 구현예에서 특정한 요소의 존재 또는 부재를 필연적으로 나타내지 않는다. 어떠한 도면도 스케일화하는 것이 필요하지 않다.
도 1은 용기의 외부 표면 위에 배치된 감광 재료의 층을 포함하는 용기를 갖는 본 개시내용에 따르는 의약품의 투시도이고;
도 2는 용기의 외부 표면 위에 배치된 감광 재료의 층을 포함하는 용기를 갖는 본 개시내용에 따르는 또 하나의 의약품의 투시도이고;
도 3은 UV 노출의 증가와 함께, 비색계를 사용하여 기록된, 감광 재료의 층의 색 변화를 실증하는 그래프이고;
도 4는 가시광선 노출의 증가와 함께, 비색계를 사용하여 기록된, 감광 재료의 층의 색 변화를 실증하는 그래프이고;
도 5는 가시광선에 노출된 단백질의 분해의 한 측정을 실증하는 그래프이고;
도 6은, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, 가시광선에 노출된 모노클로날 항체 폴리펩타이드의 분해의 측정 (고분자량 종에서의 증가율 %)을 실증하는 그래프이고;
도 7은, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, 가시광선에 노출된 모노클로날 항체 폴리펩타이드의 분해의 측정 (황색도)을 실증하는 그래프이고;
도 8은, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, 가시광선에 노출된 모노클로날 항체 폴리펩타이드의 분해의 측정 (양이온 교환-HPLC에 대해 염기성 피크의 증가율)을 실증하는 그래프이고;
도 9는, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, 가시광선에 노출된 모노클로날 항체 폴리펩타이드의 분해의 측정 (양이온 교환-HPLC에 대해 산성 피크의 증가율)을 실증하는 그래프이고;
도 10은, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, UV 광에 노출된 소분자의 분해의 측정 (흡수 변화)을 실증하는 그래프이고;
도 11은, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, UV 광에 노출된 소분자의 분해의 측정 (황색도)을 실증하는 그래프이고;
도 12는, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, UV 광에 노출된 모노클로날 항체 폴리펩타이드의 분해의 측정 (고분자량 종의 증가율 %)을 실증하는 그래프이고;
도 13은, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, UV 광에 노출된 모노클로날 항체 폴리펩타이드의 분해의 측정 (저분자량 종의 증가율 %)을 실증하는 그래프이고;
도 14는, 비색계를 사용하여 기록된, 연관된 감광 재료 층의 색 변화와 관련하여, UV 광에 노출된 아미노산의 분해의 측정 (황색도)을 실증하는 그래프이고;
도 15는 일련의 온도에 대해 가시광선 노출의 증가와 함께, 비색계를 사용하여 기록된, 감광 재료 층의 색 변화를 실증하는 그래프이고;
도 16은 도 1의 의약품에 대한 대안의 투시도이고;
도 17은 내광성 커버를 갖는, 도 1에 실증된 것에 대안적인 라벨을 포함하는 의약품의 투시도이고;
도 18은 제1 및 제2 분리가능한 영역을 갖는, 도 1에 실증된 것에 대안적인 라벨을 포함하는 의약품의 투시도이고;
도 19는 도 18의 라벨 및 주사기를 포함하는 의약품을 포함하는 시스템의 투시도이고;
도 20은 제1 및 제2 분리가능한 영역 및 제2 영역 위의 커버를 갖는, 도 1에 실증된 것에 대안적인 라벨을 포함하는 의약품의 투시도이고;
도 21은 도 20의 라벨 및 주사기를 포함하는 의약품을 포함하는 시스템의 투시도이고;
도 22는 도 1에 실증된 것과 유사한 일차 라벨, 및 제1 상태에서의 온도의 변화를 측정하기 위한 2차 라벨을 포함하는 의약품의 투시도이고;
도 23은 제2 상태에서의 2차 라벨을 갖는 도 22의 의약품이며, 여기서 상기 라벨은 의약품이 고온에 노출된 것을 강조하기 위해 적어도 하나의 특징을 변화시켰고;
도 24는 용기 내에 배치된 감광 재료 층을 포함하는 용기를 갖는 본 개시내용에 따르는 또 하나의 의약품의 투시도이고;
도 25는 용기의 제작에 사용된 일련의 재료에 대해 UV 광 노출의 증가와 함께, 비색계를 사용하여 기록된, 도 23에 실증된 바와 같은 용기 내에 배치된 감광 재료 층의 색 변화를 실증하는 그래프이고;
도 26은 제조 플랜트 레이아웃 (manufacturing plant layout)의 모식도이고, 여기서 본 개시내용에 따르는 광추적 유닛은, 의약품이 제조 플랜트 내에서 통과하는 경로, P를 따라서 배치되었고;
도 27은 UV 노출의 증가와 함께, 본원에 개시된 의약품, 시스템 및 방법에 사용될 수 있는 상이한 민감도의 감광 재료 (민감도가 증가하는 순서로: "sen1", "sen2", "sen3", "sen4", "sen5")의 색 변화를 실증하는 그래프이고;
도 28은 대조군과 비교하여, 4℃에서 보관된, 비색계를 사용하여 기록된, 감광 재료 층의 색 변화를 실증하는 그래프이고;
도 29는 대조군과 비교하여, 25℃에서 보관된, 비색계를 사용하여 기록된, 감광 재료 층의 색 변화를 실증하는 그래프이고;
도 30은 용기 제작에 사용된 일련의 재료에 대한 용기 내부 및 외부에 배치된 감광 재료 층의 색 변화를 실증하는 그래프이다.
다양한 구현예의 상세한 설명
하기 본문이 본 발명의 상이한 구현예의 상세한 설명을 제시하더라도, 본 발명의 법적 범위가 본 특허의 말단에 제시된 청구항들의 단어에 의해 규정됨을 이해해야 한다. 상세한 설명은 예시로서만 해석되어야 하며, 본 발명의 모든 가능한 구현예를 기술하는 것이 불가능하지는 않지만 비현실적일 것이기 때문에, 본 발명의 모든 가능한 구현예를 기술하지는 않는다. 본 발명을 규정하는 청구항의 범위 내에 여전히 속하는, 수많은 대안적인 구현예는 현재 기술 또는 본 특허의 출원일 이후 개발된 기술을 사용하여 시행될 수 있었다.
용어가 문장 "본원에 사용된 바와 같이, 용어 '_____'는...를 의미하는 것으로 본원에 의해 규정된다" 또는 유사한 문장을 사용하여 이 특허에 명백히 규정되지 않는 한, 그 용어의 의미를 그것의 분명한 또는 통상적인 의미를 넘어서 명백히 또는 암시에 의해 제한하는 것으로 의도되지 않음을 또한 이해하여야 하며, 그와 같은 용어는 (청구항에서의 언어 이외에) 이 특허의 임의의 섹션에서 이루어진 임의의 서술을 기반으로 한 범위에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 이 특허 말단의 청구항에 인용된 임의의 용어가 단일 의미로 일관되는 방식으로 이 특허에 언급되는 정도까지, 그것은 독자를 혼동시키지 않기 위해 명료성만을 위하여 행해지며, 그와 같은 청구항 용어는 그 단일 의미로 암시에 의해 또는 다른 방법에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 마지막으로, 청구항 요소가 단어 "의미한다" 및 임의의 구조의 설명 없이 기능을 설명함으로써 규정되지 않는 한, 임의의 청구항 요소의 범위는 35 U.S.C. § 112, 6번째 단락의 적용에 기반하여 해석되는 것으로 의도되지 않는다.
본원에서 개시된 바와 같이, 의약품은 외부 표면 및 내부 챔버를 갖는 용기를 포함하며, 상기 내부 챔버는 내부 표면에 의해 한정될 수 있다. 재료, 예컨대 폴리펩타이드는 내부 챔버 내에 배치될 수 있으며, 상기 재료는 감광성일 수 있고, 특정한 범위의 파장에 걸쳐 광에 노출되어 분해될 수 있다. 감광 재료 층은 용기의 외부 표면 위에 또는 내부 챔버에 배치될 수 있고, 어떤 구현예에 따라, 내부 챔버에 배치될 폴리펩타이드와 동시에 환경 조건에 노출될 수 있다. 다른 구현예에 따라, 감광 재료 층의 환경 조건에 대한 노출은 지연될 수 있다. 감광층은 특정한 파장의 광에 반응성이어서 누적된 노출의 역치에서 특성 변화를 경험할 수 있으며, 상기 감광층의 특성 변화는 폴리펩타이드 또는 다른 재료의 감광 특성의 변화와 관련될 수 있다. 일례로써, 감광층을 규정하는 재료의 특성 변화는 "비색적으로 검출가능한" 색 변화일 수 있다 (즉, 육안으로 검출가능하거나 또는 비색계 기기장치의 사용에 의해 검출가능한 색 변화).
그와 같은 의약품의 일례로써, 외부 표면 (112) 및 내부 챔버 (114)를 갖는 용기 (110)를 포함하는 의약품 (100)은 도 1에 실증되고, 상기 챔버 (114)는 내부 표면 (116)에 의해 한정될 수 있다. 외부 표면 (112) 및 내부 표면 (116)은 단일 층으로 이루어진 벽 (118)에 의해 한정될 수 있거나, 표면 (112, 116)은 예를 들면 상이한 층들의 다중-층상 구조에 의해 한정될 수 있다.
도 1의 실증된 예시적인 구현예에 따라서, 용기 (110)는 개방 말단 (120) 및 폐쇄 말단 (122)을 갖는 유리 바이알일 수 있으며, 상기 개방 말단 (120)은 림 (rim)에 의해 한정된 감소된 단면의 목 영역 (126)의 말단에 형성된 개구부를 포함하며, 상기 개구부는 금속 클림프 고리 또는 실 (seal)과 꼭 맞게 유지된 고무 마개에 의해 차단될 수 있다. 용기 (110)의 예시적인 구현예가 도 1에 실증되더라도, 본 개시내용은 실증된 구현예에 제한되지 않는다. 예를 들면, 용기 (110)는 유리 대신에 폴리머 물질, 예컨대 폴리카보네이트, 폴리프로필렌 또는 테플론으로 이루어질 수 있다. 게다가, 용기 (110)는 실증된 예보다 더 크거나 더 작을 수 있으며, 도 1에 실증된 것과 상이한 형태를 가질 수 있다. 예를 들면, 용기 (110)는 보관 및 수송을 위해 사용된 더 큰 용기, 예컨대 카보이 (도 2 참고)이거나, 단일-복용량 치료를 위해 사용된 더 작은 용기, 예컨대 구조상 유사하지만 도 1에 실증된 용기보다 더 작은 크기의 단일-복용량 바이알일 수 있다. 용기는 또한 비-고정된 형태, 예컨대 플라스틱 백의 형태를 가질 수 있다.
상기에서 주지된 바와 같이, 의약품 (100)은 또한 용기 (110)의 내부 챔버 (114) 내에 배치된 재료를 포함할 수 있다. 일반적인 용어로, 챔버 (114)에 배치된 재료는 전형적으로 활성 성분, 예컨대 폴리펩타이드, 아미노산, 및/또는 소분자를 나타내고/내거나 (따라서 이들을 포함하고/하거나), 폴리펩타이드, 아미노산 및/또는 소분자 이외에 불활성 성분 또는 부형제를 또한 나타낼 수 있다 (따라서 포함할 수 있다). 활성 성분은 또한 바이러스를 포함할 수 있고, 상기 바이러스는 당단백질 및 지질 층들에 의해 인코딩된 cDNA 또는 RNA를 함유할 수 있다. 1 이상의 활성 성분은 치료적 활성 성분, 안정제 (예를 들면, 아미노산), 또는 진단 시약, 또는 치료 분자, 안정제, 및/또는 진단 시약의 조합일 수 있다. 특히, 내부 챔버 (114) 내에 배치된 재료는 광에 대한 민감도를 갖는 재료일 수 있다. 재료가 광에 노출되는 경우, 광은 용기에서 재료의 특성을 변화시킬 수 있다. 어떤 경우에, 광에 대한 노출은 재료를 분해시킬 수 있고, 그것의 의도된 목적에 덜 유용하게 하거나 유용하지 않을 수 있다.
하나의 비제한적인 예로서, 용기 (110)의 내부 챔버 (114)에 배치된 재료는 폴리펩타이드일 수 있다. 더욱 특히, 폴리펩타이드는 수성 매체에서 현탁될 수 있고, 유체 (액체 상태) 또는 냉동된 (고형 상태)일 수 있다. 폴리펩타이드는, 예를 들면, X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 가질 수 있다. 다른 구현예에 따라, 폴리펩타이드 또는 다른 재료의 변화 또는 분해와 광 노출 사이의 관계가 이전에 확립되지 않았을 때에도 광 노출을 모니터링하는 것이 바람직할 수 있다.
이와 관련하여, 폴리펩타이드 및 단백질은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 펩타이드 결합을 통해 공유 결합된 2 개 이상의 아미노산의 분자 사슬을 포함하는 것을 주목해야 한다. 용어들은 의약품의 특정 길이를 의미하지 않는다. 따라서, 펩타이드 및 올리고펩타이드는 폴리펩타이드의 정의 내에 포함된다. 용어들은 폴리펩타이드의 후번역 변형, 예를 들면, 글리코실화, 아세틸화, 바이오티닐화, 4-펜티노일화, 페길화, 인산화를 포함한다. 또한, 단백질 단편, 유사체, 돌연변이된 또는 변이체 단백질, 융합 단백질 등은 폴리펩타이드의 의미 내에 포함된다. 용어들은 또한 분자를 포함하고, 여기서 하나 이상의 아미노산 유사체 또는 비-표준적 또는 비천연 아미노산은 공지된 단백질 공학 기술을 사용하여 재조합으로 발현될 수 있는 것처럼 표함될 수 있다.
내부 챔버 (114)에 배치될 수 있는 예료의 비제한 예는 하기를 포함할 수 있다: 다베포이에틴 알파 (예컨대 Aranesp®), 에포에틴 알파 (예컨대 Epogen®), 아나킨라 (Kineret®), 페그필그라스팀 (예컨대 Neulasta®), 데노수맙 (예컨대 Prolia® 또는 XGEVATM) 및 필그라스팀 (예컨대 Neupogen®). Aranesp®, Epogen®, Kineret®, Neulasta®, Prolia®, XGEVATM 및 Neupogen®는 하기에 의해 제조된다: Amgen Inc. of Thousand Oaks, California. 또한, 의약품 예컨대 에타네르셉트 (예컨대 Enbrel®), 아달리무맙 (예컨대 Humira®), 인플릭시맙 (예컨대 Remicade®), 세르톨리주맙 페골 (예컨대 Cimzia®), 골리무맙 (예컨대 Simponi®), 아바타셉트 (예컨대 Orencia®), 토실리주맙 (예컨대 Actemra®), 파니투무맙 (예컨대 Vectibix®), 세툭시맙 (예컨대 Erbitux®), 트라스투주맙 (예컨대 Herceptin®), 베바시주맙 (예컨대 Avastin®), 페길화된 에포에틴 베타 (예컨대 Mircera®), 페기네사타이드 (예컨대 HematideTM) 및 리툭시맙 (예컨대 Rituxan®)은 내부 챔버 (114)에 배치될 수 있다. 또 추가의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 에포에틴 세타, 모가물리주맙, 오말리주맙 (예컨대 Xolair®), 브로달루맙, 세쿠키누맙, 니모투주맙, 및 익세키주맙.
사실상, 내부 챔버 (114)에 배치된 재료는 하기 단백질 중 하나의 모두 또는 일부와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함할 수 있다: flt3 리간드 (국제 출원 WO 94/28391에 기재됨, 이것은 참고로 본원에 포함됨), CD40 리간드 (US 특허 번호 6,087,329에 기재됨, 이것은 참고로 본원에 포함됨), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 칼시토닌, 렙틴, IL-2, 안지오포이에틴-2 (Maisonpierre 등 (1997), Science 277(5322)에 기재됨: 55-60, 이것은 참고로 본원에 포함됨), Fas 리간드, NF-카파 B의 수용체 활성제의 리간드 (RANKL, 국제 출원 WO 01/36637에 기재됨, 이것은 참고로 본원에 포함됨), 종양 괴사 인자 (TNF)-관련된 세포자멸사-유도 리간드 (TRAIL, 국제 출원 WO 97/01633에 기재됨, 이것은 참고로 본원에 포함됨), 흉선 기질-유도된 림포포이에틴, 과립구 콜로니 자극 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF, 오스트레일리아 특허 번호 588819에 기재됨, 이것은 참고로 본원에 포함됨), 비만 세포 성장 인자, 줄기 세포 성장 인자 (예를 들면 US 특허 번호6,204,363에 기재됨, 이것은 참고로 본원에 포함됨), 표피 성장 인자, 케라틴생성세포 성장 인자, 거핵구 성장 및 발달 인자, RANTES, 인간 피브리노겐-유사 2 단백질 (FGL2; NCBI 승인 번호. NM_00682; Rouegg 및 Pytela (1995), Gene 160: 257-62) 성장 호르몬, 인슐린, 인슐리노트로핀, 인슐린-유사 성장 인자, 부갑상선 호르몬, α 인터페론, γ 인터페론, 및 공통 인터페론을 포함하는 인터페론 (예컨대 US 특허 번호 4,695,623 및 4,897471에 기재된 것, 이 둘 모두는 참고로 본원에 포함됨), 신경 성장 인자, 뇌-유도된 신경친화성 인자, 시냅토타그민-유사 단백질 (SLP 1-5), 뉴로트로핀-3, 글루카곤, 인터루킨 1 내지 18, 콜로니 자극 인자, 림프독소-β, 종양 괴사 인자 (TNF), 백혈병 억제 인자, 온코스타틴 M, 및 세포 표면 분자 ELK 및 H다의 다양한 리간드 (예컨대 eph-관련된 키나제 또는 LERKS의 리간드). 다른 설명 of 단백질의 다른 설명은 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: Human Cytokines: Handbook for Basic and Clinical Research, Vol. II (Aggarwal and Gutterman, eds. Blackwell Sciences, Cambridge, MA, 1998); Growth Factors: A Practical Approach (McKay and Leigh, eds., Oxford University Press Inc., New York, 1993); 및 The Cytokine Handbook (A.W. Thompson, ed., Academic Press, San Diego, CA, 1991), 이들 모두는 참고로 본원에 포함된다.
다른 예시적인 단백질은 상기-언급된 단백질의 임의의 것, 그와 같은 수용체에 대한 길항제 또는 상기-언급된 단백질, 및/또는 그와 같은 수용체 또는 길항제에 실질적으로 유사한 단백질 중 임의의 것의 수용체의 아미노산 서열의 모두 또는 일부를 포함하는 단백질을 포함할 수 있다. 이들 수용체 및 길항제는 하기를 포함한다: 둘 모두 형태의 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR, 통칭 p55 및 p75, US 특허 번호 5,395,760 및 US 특허 번호 5,610,279에 기재됨, 이 둘 모두는 참고로 본원에 포함됨), 인터루킨-1 (IL 1) 수용체 (유형 I 및 II; EP 특허 번호 0 460 846, US 특허 번호 4,968,607, 및 US 특허 번호 5,767,064에 기재됨, 이들 모두는 참고로 본원에 포함됨), IL-1 수용체 길항제 (예컨대 US 특허 번호 6,337,072에 기재된 것, 이것은 참고로 본원에 포함됨), IL-1 길항제 또는 억제제 (예컨대 US 특허 번호 5,981,713, 6,096,728, 및 5,075,222에 기재된 것, 이들 모두는 참고로 본원에 포함됨) IL-2 수용체, IL-4 수용체 (EP 특허 번호 0 367 566 및 US 특허 번호 5,856,296에 기재됨, 이 둘 모두는 참고로 포함됨), IL-15 수용체, IL-17 수용체, IL-18 수용체, Fc 수용체, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 수용체, 과립구 콜로니 자극 인자 수용체, 온코스타틴-M 및 백혈병 억제 인자의 수용체, NF-카파 B의 수용체 활성제 (RANK, WO 01/36637 및 US 특허 번호 6,271,349에 기재됨, 이 둘 모두는 참고로 포함됨), 오스테오프로테그린 (예를 들면 US. 특허 번호 6,015,938에 기재됨, 참고로 포함됨), TRAIL (TRAIL 수용체 1, 2, 3, 및 4 포함)의 수용체, 및 사멸 도메인, 예컨대 Fas 또는 세포자멸사-유도 수용체 (AIR)를 포함하는 수용체.
또 추가의 예시적인 단백질은 분화 항원의 아미노산 서열의 모두 또는 일부를 포함하는 단백질 (통칭 CD 단백질) 또는 그것의 리간드 또는 이들 중 어떤 것과 실질적으로 유사한 단백질을 포함할 수 있다. 그와 같은 항원은 백혈구 타이핑 VI에서 개시되어 있다 (Proceedings of the VIth International Workshop and Conference, Kishimoto, Kikutani 등, eds., Kobe, Japan, 1996, 이것은 참고로 포함됨). 유사한 CD 단백질은 차후의 워크샵에 개시되어 있다. 그와 같은 항원의 예는 CD22, CD27, CD30, CD39, CD40, 및 그의 리간드 (CD27 리간드, CD30 리간드, 등)를 포함한다. 몇 개의 CD 항원은 41BB 및 OX40도 포함하는 TNF 수용체 패밀리의 멤버이다. 리간드는, 41BB 리간드 및 OX40 리간드와 같이 TNF 패밀리의 멤버이다.
또한, 효소 활성 단백질 또는 그의 리간드는 의약품 (100)의 일부로서 포함될 수 있다. 그 예는 하기 단백질 또는 그의 리간드 중의 하나의 모두 또는 일부를 갖는 단백질 또는 이들 중 하나와 유사와 실질적으로 유사한 단백질을 포함한다: 메탈로프로테이나제-디신테그린 가족 구성원, 다양한 키나제, 글루코세레브로시다아제, 수퍼록사이드 디스무타제, 조직 플라스미노겐 활성제, 인자 Ⅷ, 인자 IX, 아포지방단백질 E, 아포지방단백질 A-I, 글로빈, IL-2 길항제, 알파-1 항트립신, TNF-알파 전환효소, 상기-언급된 효소의 임의의 것의 리간드, 및 수많은 다른 효소 및 그의 리간드.
또 게다가, 의약품 (100)은 항체 또는 그의 일부를 포함할 수 있다. 용어 "항체"는 임의의 아이소타입 또는 서브클래스의 글리코실화된 및 비-글리코실화된 면역글로불린 또는, 달리 구체화되지 않으면, 인간, 인간화된, 키메라, 다중특이적, 모노클로날, 폴리클로날, 및 올리고머 또는 그의 항원 결합 단편을 ?하는 특이적 결합의 온전한 항체와 경쟁하는 그의 항원 결합 영역에 대한 참조를 포함한다. 항체는 임의의 부류의 면역글로불린일 수 있다. 표적 폴리펩타이드에 대한 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부를 함유하는, 항원 결합 단편 또는 영역 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 디아바디, Fd, dAb, 맥시바디, 단일 사슬 항체 분자, 상보성 결정 영역 (CDR) 단편, scFv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 폴리펩타이드를 갖는 단백질이 또한 포함된다. 용어 "항체"는 재조합 수단, 예컨대 항체를 발현시키기 위해 전달감염된 숙주세포로부터 단리된 항체에 의해 제조, 발현, 창작 또는 단리된 것을 비제한적으로 포함한다.
따라서, 항체는 인간 항체, 또는 그의 일부, 뿐만 아니라 키메라 또는 인간화된 항체를 포함할 수 있다. 키메라 항체는 하나 이상의 쥣과 가변 항체 면역글로불린 도메인, 그의 단편, 또는 실질적으로 유사한 단백질에 커플링된 인간 일정한 항체 면역글로불린 도메인을 포함한다. 인간화된 항체는 인간 기원의 뼈대 부분 및 비-인간 공급원로부터의 CDR 부분을 포함하는 가변 영역을 포함한다. 의약품 (100)은 항체 및 세포독성 또는 발광 물질의 콘주게이트를 또한 포함할 수 있다. 그와 같은 물질은 하기를 포함한다: 마이탄신 유도체 (예컨대 DM1); 장독소 (예컨대 스타필로코쿠스 장독소); 요오드 동위원소 (예컨대 요오드-125); 테크늄 동위원소 (예컨대 Tc-99m); 시아닌 형광색소 (예컨대 Cy5.5.18); 및 리보솜-불활성 단백질 (예컨대 보우가닌, 젤로닌, 또는 사포린-S6). 의약품 (100)은 특이적 표적 단백질에 결합하고 그의 활성 예컨대 하기에 기재된 것을 변형시키기 위해 생체내에서 선택된 키메라 단백질을 추가로 포함할 수 있다: 국제 출원 WO 01/83525 및 WO 00/24782, 이 둘 모두는 참고로 포함된다.
항체, 시험관내-선택된 키메라 단백질, 또는 항체/세포독소 또는 항체/발광단 콘주게이트의 다른 예는 상기-언급된 단백질 및/또는 하기 항원을 비제한적으로 포함하는 단백질의 임의의 하나 또는 조합을 인식하는 것을 포함할 수 있다: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD14, CD18, CD20, CD22, CD23, CD25, CD33, CD40, CD44, CD52, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD147, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-7, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-6 수용체, IL-13 수용체, IL-18 수용체 서브유닛, FGL2, PDGF-β 및 그의 유사체 (예컨대 US 특허 번호 5,272,064 및 5,149,792에 기재된 것), VEGF, TGF, TGF-β2, TGF-β1, EGF 수용체 (참고로 포함된 US 특허 번호 6,235,883 B1에 기재된 것을 포함) VEGF 수용체, 간세포 성장 인자, 오스테오프로테그린 리간드, 인터페론 감마, B 림프구 자극인자 (BlyS, BAFF, THANK, TALL-1, 및 zTNF4로서 또한 공지됨; 참고 Do 및 Chen-Kiang (2002), Cytokine Growth Factor Rev. 13(1): 19-25), C5 보체, IgE, 종양 항원 CA125, 종양 항원 MUC1, PEM 항원, LCG (이는 폐암과 공동으로 발현된 유전자 의약품이다), HER-2, 종양-연관된 당단백질 TAG-72, SK-1 항원, 결장 및/또는 췌장암이 있는 환자의 혈청에서 상승된 수준으로 존재하는 종양-연관된 에피토프, 유방, 결장, 편평상피 세포, 전립선, 췌장, 폐, 및/또는 신장 암 세포 및/또는 흑색종 상에서 발현된 암-연관된 에피토프 또는 단백질, 신경아교종, 또는 신경모세포종 세포, 종양의 괴사 코아, 인테그린 알파 4 베타 7, 인테그린 VLA-4, B2 인테그린, TRAIL 수용체 1, 2, 3, 및 4, RANK, RANK 리간드, TNF-α, 접합 부착 VAP-1, 상피 세포 접합 부착 (EpCAM), 세포간 접합 부착 3 (ICAM-3), 류코인테그린 부착소, 혈소판 당단백질 gp IIb/IIIa, 심장 미오신 중쇄, 부갑상선 호르몬, rNAPc2 (이는 인자 VIIa-조직 인자의 억제제임), MHC I, 암종배아 항원 (CEA), 알파-태아단백 (AFP), 종양 괴사 인자 (TNF), CTLA-4 (이는 세포독성 T 림프구-연관된 항원임), Fc-γ-1 수용체, HLA-DR 10 베타, HLA-DR 항원, L-셀렉틴, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 면역결핍 증후군 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV), 스트렙토코쿠스 뮤탄스, 및 스타필로코쿠스 아우레우스.
공지된 항체의 구체적인 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아달리무맙, 베바시주맙, 인플릭시맙, 압식시맙, 알렘투주맙, 바피뉴주맙, 바실릭시마맙, 벨리무맙, 브리아키누맙, 카나키누맙, 세르톨리주맙 페골, 세툭시맙, 코나투무맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 골리무맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 라베투주맙, 마파투무맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모가물리주맙, 모타비주맙, 무로모맙-CD3, 나탈리주맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 오레고보맙, 팔리바주맙, 파니투무맙, 펨투무맙, 페르트주맙, 라니바이주맙, 리툭시맙, 로벨리주맙, 토실리주맙, 모시투모맙, 트라스투주맙, 우스테키누맙, 잘루투무맙, 및 자놀리무맙.
의약품 (100)은 하기에 대항하는 안티-유전자형 항체를 포함하는 실질적으로 유사한 단백질 또는 항-유전자형 항체를 포함할 수 있다: 종양 항원 gp72에 표적화된 항체; 강글리오사이드 GD3에 대항하는 항체; 강글리오사이드 GD2에 대항하는 항체; 또는 이들과 실질적으로 유사한 항체.
의약품 (100)은 상기-언급된 단백질의 임의의 것을 포함하는 재조합 융합 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기-언급된 단백질 플러스 다중화 도메인, 예컨대 류신 지퍼, 이중나선, 항체의 Fc 부분, 또는 실질적으로 유사한 단백질의 하나를 포함하는 재조합 융합 단백질은 본 발명의 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 참고 예를 들면 WO94/10308; Lovejoy 등 (1993), Science 259:1288-1293; Harbury 등 (1993), Science 262:1401-05; Harbury 등 (1994), Nature 371:80-83; Hakansson 등(1999), Structure 7:255-64, 이들 모두는 참고로 포함된다. 그와 같은 재조합 융합 단백질 중에서 TNFR 또는 RANK의 부분이 항체 에타네르셉트 (p75 TNFR:Fc), 및 벨라타셉트 (CTLA4:Fc)의 Fc 부분에 융합된 단백질을 구체적으로 포함한다. TNFR:Fc는 참고로 포함되어 있는 US 특허 번호 5,395,760의 도2A의 아미노산 1-163, 1-185, 또는 1-235와 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 포함하는 TNFR의 세포외 도메인에 융합된 항체의 Fc 부분을 포함한다. RANK:Fc는 참고로 포함된 국제 출원 WO 01/36637에 기재되어 있다.
또한, 도 1에 실증된 의약품 (100)은 용기 (110)의 외부 표면 (112) 위에 배치된 감광 재료의 층 (140)을 포함한다. 감광 재료는 X 내지 Y 범위 내의 파장을 갖는 광에 대해 반응성이어서 특성 변화를 경험할 수 있다. 어떤 구현예에 따라, 재료의 색은 예를 들면 노란색에서 녹색으로 변할 수 있다. 층 (140)에 사용될 수 있는 감광 재료의 비제한 예는 UV FastCheck™ 브랜드 하에 일리노이주 시카고 소재의 UV Process Supply, Inc.로부터 이용가능하다.
이들 라인들에 따라, 도 3은 UV 노출의 증가와 함께 (비색계 판독의 변화에 의해 나타낸 바와 같이) 색 변화를 경험한 감광 재료에 관하여 작성된 그래프를 실증하며, 상기 UV 노출은 약 350 내지 370 nm의 피크 파장에서 그리고 약 315 내지 400 nm (UVA)의 파장 범위에 걸쳐 일어난다. 마찬가지로, 도 4는 가시광선 노출의 증가와 함께 (비색계 판독의 변화에 의해 나타낸 바와 같이) 색 변화를 경험한 감광 재료에 관하여 작성된 그래프를 실증하며, 상기 가시광선 노출은 401 내지 750 nm의 파장 범위 내에서 일어난다. 이들 측정 및 유사한 측정은 비색계, 예컨대 버지니아주 레스턴 소재의 Hunter Associates Laboratory Inc.로부터 이용가능한 HunterLab UltraScan PRO 비색계를 사용하여 결정되는 한편, 색 반사 분광농도계 (spectrodensitometer), 예컨대 미시간주 그랜드 래피즈 소재의 X-rite Inc.로부터 이용가능한 X-rite 모델 530의 색 반사 분광농도계가 다른 구현예에 따라서 사용될 수 있다.
감광층 (140)에서 재료의 특성 (예를 들면, 색) 변화와 관련된, X 내지 Y 범위 내에서 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치는 용기 (110)에 배치된 폴리펩타이드 또는 다른 재료 또는 물질의 감광 특성의 변화와 관련될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 폴리펩타이드의 감광 특성의 변화는 분리 기술 예컨대 크로마토그래피를 사용하여 정량적으로 측정될 수 있다. 특히, 크기-배제 (SEC), 양이온-교환 (CEX) 및 소수성-상호작용 (HIC) 크로마토그래피가 광 노출을 의약품 분해와 관련시키는데 사용될 수 있다. 도 5는 가시광선에 노출된 예시적인 폴리펩타이드와 HIC를 사용하여 산출된 판독들 사이의 관계를 보여주며, HIC 판독의 증가는 광 노출의 증가와 함께 폴리펩타이드의 불활성 종의 증가를 반영한다. 이들 결과 및 예를 들면, 도 4에 실증된, 감광층 (140)의 재료의 공지된 성능을 고려해 볼 때, 일련의 광 노출에 대한 비색계 판독 및 HIC 판독 사이의 상관관계가 규정될 수 있어서 특정한 비색계 판독은 나타낸 폴리펩타이드의 특정한 불활성화도 또는 분해도와 연관될 수 있다.
이들 상관관계를 추가로 지지하여, 도 6-14의 그래프는 직접적으로 (i) 가시광선 또는 UV 광 노출의 증가와 함께 모노클로날 항체 폴리펩타이드 (폴리펩타이드의 예시로서), 퀴닌 모노하이드로클로라이드 디히드레이트 (소분자의 예시로서), 또는 트립토판 (아미노산의 예시로서)의 분해의 다양한 측정, 및 (ii) 연관된 감광 재료 층의 색 변화의 비색계 판독 사이의 관계를 실증한다. 특정한 기전에 대한 이 시험의 결과에 반영된 분해에 대한 논의를 제한하려고 하는 것은 아니지만, 분해가 화학적 및 물리적 분해 모두일 수 있으며, 예를 들면, 광-유도된 산화, 공유 응집, 및/또는 Asn 잔기의 탈아미드화의 형태일 수 있음이 주지된다. 특히, 도 6-9, 12 및 13은 모노클로날 항체와 함께 수행된 실험에 관련되고, 한편 도 10 및 11은 퀴닌 모노하이드로클로라이드 디히드레이트 (2% 용액)와 함께 수행된 시험에 관련되고, 도 14는 트립토판 (1 mM 수성 용액)과 함께 수행된 실험에 관련된다. 게다가, 도 6-9는 가시광선을 사용하여 수행된 실험에 관련되고, 한편 도 10-14는 UV 광을 사용하여 수행된 실험에 관련된다. 이들 실험은 190 내지 1100 nm 파장 범위를 갖는 광으로 수행되었고, UV 노출은 약 350 내지 370 nm의 피크 파장에서, 주로 약 315 내지 400 nm (UVA)의 파장 범위에 걸쳐 일어났으며, 가시광선 노출은 주로 약 401 내지 750 nm의 파장 범위에 걸쳐 일어났다.
이들 실험과 관련하여, 모든 실험은 실온 (25℃) 및 40% 상대 습도에서 수행되었다. 3 cc 유리 바이알을 모노클로날 항체 ("mAb"), 퀴닌 모노하이드로클로라이드 디히드레이트 ("퀴닌"), 또는 트립토판의 샘플로 채우고, 바이알을 캡핑했다. 그 다음, 감광 재료 층을 비어있는 3 cc 유리 바이알의 외부 벽에 적용했다. 도 6-14의 그래프에 반영된 바와 같이, 3가지 상이한 민감도의 감광 재료를 이들 실험에 사용했으며, "sen1"과 연관된 재료는 최저 광 민감도를 가지며, "sen3"과 연관된 재료는 최고 광 민감도를 가지며, 상기 재료들은 일리노이주 시카고 소재의 UV Process Supply Inc.로부터 CON-TROL-CURE® UV Fastcheck™ Strips, part # N010-002로서 통상적으로 이용가능하다. 3개의 민감도 ("sen1", "sen2", 및 "sen3")는 하기 논의된, 도 27에서 발견되는 3개의 유사하게 명명된 민감도 ("sen1", "sen2", 및 "sen3")와 동일하다. 채워진 바이알 및 비어있는 바이알은 동일한 광원 (10 klux 세기 세팅을 갖는 냉백색광 또는 30 W/m2 세기 세팅을 갖는 UV 광)에 노출되었다.
모든 실험에서, 감광 재료 층의 색은 X-Rite 분광농도계 (미시간주 그랜드 래피즈 소재의 X-Rite에 의해 제조됨)를 사용하여 측정되었고, 디바이스는 그와 같은 실험 셋업에 사용될 수 있는 예시적인 타입의 색-측정 장비이다. 모노클로날 항체 또는 퀴닌 샘플의 분해와 관련된 다양한 측정은 적절한 기술을 사용하여 산출되었다. 예를 들면, 크기 배제-HPLC는 고분자량 또는 저분자량 종의 증가율 %에 관한 측정치를 결정하기 위해 사용되었으며 (도 6, 12, 13), 한편 양이온 교환-HPLC는 염기성 및 산성 피크의 변화에 관한 측정치를 결정하기 위해 사용되었다 (도 8, 9). 이와 관련하여, 고분자량 종은 전형적으로 투여시 면역원성 반응 또는 부작용을 유도할 수 있는 응집물의 형태로 존재하며, 반면 저분자량 종은 전형적으로 분해물의 형태로 존재한다. Ultrascan® PRO 분광측정기 (버지니아주 레스턴 소재의 Hunter Associates Labs., Inc.에 의해 제조됨)를 사용하여 황색도에 관한 측정치를 결정했다 (도 7, 11, 14). 황색도에 대한 언급이 투명 또는 백색에서 황색으로의 시험 샘플의 색 변화를 기재하기 위해 분광광도 데이타로부터 계산된 단일 값을 나타내고, 상기 값은 통상적으로 일반적인 의약품 분해와 연관되며 주로 이러한 분해를 정량하는데 사용되고, 상기 계산은, 예를 들면, 버지니아주 레스턴 소재의 Hunter Associates Laboratory Inc.에 의해 제공된 Yellowness Indices 상의 활용 노트, vol. 8, no. 15 (2008) (상기 활용 노트는 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있음)에 기재되어 있음을 인식할 것이다. 베크만 쿨터 (Beckman Coulter) 분광측정기를 400 nm에서의 흡광도를 측정하는데 사용했다 (도 10).
도 6-14의 각각의 그래프에서, 감광 재료의 색 변화가 광 노출이 증가하면서 증가함을 인식할 것이다. 마찬가지로, 샘플 분해의 측정치가 또한 광 노출이 증가하면서 증가한다. 즉, 고분자량 종 또는 저분자량 종의 증가는, 하전된 종의 변화를 나타내는 양이온 교환-HPLC를 사용하여 생성된 산성 또는 염기성 피크의 증가 (도 8, 9)에서와 같이, mAb 폴리펩타이드의 분해를 반영한다 (도 6, 12, 13). 유사한 방식으로, 황색도의 증가 (도 7, 11)는 mAb 폴리펩타이드, 소분자 (예를 들면, 퀴닌), 또는 아미노산 (예를 들면, 트립토판)의 분해를 반영한다. 게다가, 퀴닌 흡광도의 변화는 소분자의 변화를 반영한다. 각 경우에, 감광 재료 사이의 색 변화 및 샘플 분해의 측정치가 시험된 모든 특성에 대해 동일하지 않을 수 있지만, 감광 재료의 색 변화와 활성 성분 분해의 측정치 사이의 직접적인 관계가 존재한다는 것은 사실이어서, 감광 재료는 용기 중의 활성 성분에 일어나는 변화를 위한 실시간 인디케이터로서 사용될 수 있다.
내부 챔버 (114) 내에 배치된 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)의 분해, 및 내부 챔버 (114) 내의 재료의 변화 및/또는 분해의 실시간 표시 및 인디케이터로서의 감광층 (140)의 특성 (예를 들면, 색) 변화 사이의 상관관계의 이용은 상기 층 (140)을 위한 감광 재료의 선택을 통해 의약품 (100)의 최적화를 위한 수많은 기회를 제공한다. 안정되고 신뢰할 수 있는 표시 및 인디케이터를 제공하는데 있어서 수많은 인자가 또한 설명되는 것이 필요할 수 있다. 최적화를 위한 기회 및 설명되는 인자의 특정 예는 본원에 제공되며; 리스트는 완전한 것으로 의도되지 않는다.
예를 들면, 내부 챔버 (114) 내의 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)가 특정한 파장 또는 파장 범위의 광에 대한 반응으로 분해하는 경우, 감광 재료는 그 파장 또는 파장 범위의 광에만 반응하는 것으로 선택될 수 있다. 사실상, 흥미로운 파장에 대한 재료의 민감도는, 고려중인 파장에 대해 용기 (110) 내에 배치된 더 민감성 (반응성) 재료 (예를 들면, 더 민감성 폴리펩타이드)를 갖는 감광층 (140)에 대해 더 민감성 (반응성) 재료와 일치시키거나 결부시키기 위해서 선택될 수 있다.
대안적으로, 내부 챔버 (114) 내의 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)는 수많은 반응의 결과로서 분해될 수 있으며, 이들 각각은 상이한 파장의 광에서 기인한다. 모든 이들 인자가 특정한 의학적 상태의 치료를 위한 재료의 효능 감소에 기여하며, 한 인자에 의해 지배되지 않는 경우일 수 있다. 이러한 분석을 기반으로, 광범위한 파장에 반응하는 감광 재료가 상기 층 (140)에 사용될 수 있다.
내부 챔버 (114) 내의 재료 또는 물질 (예를 들면, 폴리펩타이드)이 특정한 파장 범위에 걸친 광에 노출되는 경우 분해를 나타낼 수 있는 것이 또한 가능한 한편, 환경이 상기 범위 내의 어떤 파장만을 선택적으로 제거하거나 제공하는 것이 가능할 수 있다. 그 결과, 감광 재료는, 내부 챔버 (114) 내에 배치된 재료의 분해를 유발하는 것으로 공지된 전체 파장 범위를 기반으로 재료를 선택하기보다는, 주어진 환경 내에 존재하는 것으로 공지된 파장에 따라 선택될 수 있다. 그 결과, 제조 시설, 예컨대 카보이 내에 주로 사용될 용기 (110)에 적용되는 층 (140)에 대해 선택된 감광 재료는 그 분야에 사용하기 위한 의료보조과학 (paramedics) 등에 의해 수행될 용기 (110)에 적용되는 층 (140)에 대해 선택된 감광 재료와 상이할 수 있다.
다른 한편으로, 온도와 같은 인자는 감광 재료의 성능에 영향을 줄 수 있으며, 따라서, 상관관계의 안정성 또는 견고성은 감광 재료의 특성 변화 및 용기 (110) 내에 배치된 재료의 변화 사이에서 유래했다. 그와 같은 라인에 따라, 도 15는 일련의 광 노출 및 복수의 온도에 걸쳐 층 (140)에 사용될 수 있는 감광 재료에 대한 비색계 판독의 변화를 실증한다. 비색계 판독의 변화가 더 높은 온도 (37℃)에서보다 더 낮은 온도 (예를 들면 4℃)에서 덜 극적으로 변할 수 있음이 도 15로부터 관찰될 수 있다. 결과적으로, 층 (140)에 대한 재료는 용기 (110) 내의 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)의 반응성에 따라 층 (140)에 대해 선택될 수 있을 뿐만 아니라, 기대되는 조작 온도 범위에 대한 감광 재료의 성능 특성에 따라 선택될 수도 있다. 대안으로, 온도에 기반한 비색계 판독의 변화에 대한 지식은 층 (140)의 재료의 변화와 온도 의존적인 용기 (110) 내의 재료의 변화 사이의 상관관계를 수정하는데 사용될 수 있으며, 추가의 수정은 상관관계의 안정성 및 신뢰도를 증대시킬 수 있다.
온도가 색 변화의 속도에 영향을 미칠 수 있다고 여겨지더라도, 도 28 및 29는, 노출된 다음 차후에 추가의 광 노출이 없는 공간에서 (즉, 암흑에서) 광범위한 온도 (예를 들면, 4℃ (도 28) 또는 25℃ (도 29))에 걸쳐 보관되는, 감광 재료의 색 변화에 있어서 가역성이 거의 존재하지 않는 것으로 여겨짐을 실증한다. 즉, 대조군 샘플, 및 암흑에서 명시된 온도에서 장기적인 기간 (예를 들면, 대략 48 시간) 동안 보관된 샘플에 대한 색 측정의 차이가 거의 존재하지 않는다. 샘플은 습도에 대해 조절되었고, 측정은 X-Rite 분광농도계를 사용하여 이루어졌으며, 이 디바이스는 그와 같은 실험 셋업에 사용될 수 있는 예시적인 타입의 색-측정 장비이다.
층 (140)의 크기 및 설치는 또한 판독의 안정성을 향상시키기 위해 선택될 수 있다. 이것은 결국 유도된 상관관계의 신뢰도, 뿐만 아니라 상기 상관관계를 신뢰하여 이루어진 챔버 (114) 내의 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)의 상태의 평가에 대한 신뢰도에 영향을 줄 수 있다. 특히, 평면이거나, 층 (140)의 색을 판독하는데 사용된 측정 디바이스 또는 장비에 관하여 실질적으로 평면으로 보이는 층 (140)으로부터 수득된 판독은 곡선의 프로파일을 갖는 층 (140)으로부터 수득된 판독보다 더 일치될 수 있다. 그 결과, 특정한 길이 및 직경을 갖는 일반적으로 원통형 대상체 (예컨대 바이알 또는 카보이)를 다루는 경우, 더 넓은 층 (140)은 측정 장비에 관하여 더 곡선의 프로파일을 갖는 것 같이 여겨지며, 이것은 더 좁은 층 (140)을 판독하는데 더 큰 변화를 초래한다. 그 결과, 이와 같은 변화의 포텐셜 공급원은 용기 (110)에 적용되는 층 (140)의 포텐셜 곡률의 더 광범위한 맵핑에 의해, 또는 수득된 판독에서의 변화에 대한 층 (140)의 곡률의 효과를 최소화하기 위해 (즉, 판독하기 위해 사용된 장비에 관하여 층 (140)이 더 평면인 것 같이 하기 위해) 층 (140)의 크기 및/또는 치수를 선택함으로써 다뤄질 수 있다.
이들 다양한 고려 및 인자의 결과로서, 예시적인 구현예가 도 1에 실증되었으며, 여기서, 단일 층 (140)의 재료는 용기 (110)의 외부 표면 (112) 위에 배치되는 한편, 하나 초과의 층의 재료는 용기 (110)의 외부 표면 (112) 위에 배치될 수 있거나, 또는 하기 더 상세히 설명되는 바와 같이, 용기 (110)와 연합될 수 있다. 그와 같은 구현예에 따라서, 각 층은 상이한 파장의 광에 대한 노출을 결정하는데 유용할 수 있거나, 온도에 대한 상이한 민감도를 가질 수 있거나, 또는 상이한 크기 및 형상일 수 있다. 물론, 단일 용기 (110) 위의 다중 층 (140)의 존재는 어떤 상황에서 사용자의 혼란을 유발할 수 있으므로, 상기 층들 (140)은 서로 멀리 떨어진 용기 (110)의 외부 표면 (112)의 부분 위에 배치될 수 있거나, 예를 들면, 상기 층의 감광 재료가 더 이상 특성 변화, 예를 들면, 비색계로 검출가능한 특성 변화가 일어날 수 있지 않을 때, 적어도 하나의 층 (140)이 외부 표면 (112)으로부터 제거될 수 있는 그와 같은 방식으로 배치될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 층 (140)은 내부 챔버 (114)에 배치될 폴리펩타이드와 동시에 발생하는 환경 조건에 노출될 수 있다. 즉, 층 (114)은 용기 (110)의 외부 표면 (112) 위에 배치될 수 있고, 상기 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)가 용기 (110)의 내부 챔버 (114) 내에 배치됨과 동시에 상기 재료가 노출되는 동일한 조건, 또는 상기 재료가 챔버 (114) 내에 배치되기 전 또는 후 얼마 기간 내에 상기 재료가 노출되는 동일한 조건에 노출될 수 있다. 동시에 발생하는 것으로 여겨지는 기간의 길이는, 예를 들면, 챔버 (114) 내의 재료의 민감도 및/또는 층 (140)을 한정하는데 사용된 재료의 민감도에 의해 결정될 수 있다.
상기 언급되고 하기 더 상세히 설명되는 바와 같이, 층 (140)은 내부 챔버 (114) 내에 배치될 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)와 동시에 발생하는 것으로 여겨지지 않는 일부 시점에서의 환경 조건에 노출될 수 있다. 용기 (110) 내에 배치된 재료의 반응이 빠르게 일어나는 경우에, 심지어 제한된 기간의 경과는 동시에 발생하지 않는 것으로 여겨질 수 있다. 그러나, 더 일반적인 용어로, 이것은, 층 (140)이, 챔버 (114) 내에 배치된 재료와 동일한 조건으로의 노출로부터, 예를 들면 물리적 장벽 또는 포토레지스트 재료의 사용을 통해 목적을 갖고 보호되는 상황을 포함할 수 있다.
다시 도 1의 구현예로 복귀하여, 층 (140)이 라벨 (160)의 사용을 통해 외부 표면 (112) 위에 배치된다고 인식될 것이다. 라벨 (160)은 제 1 표면 (164) 및 제2 표면 (166)을 갖는 기재 (162)를 포함할 수 있으며, 상기 표면 (164, 166)은 기재 (162)의 반대편 상에 배치된다. 층 (140)의 크기에 대한 기재 (162)의 크기는 도 1에서 고의로 과장되어서, 기재 (162)는 더 쉽게 시각화되고 확인될 수 있다. 바람직한 구현예에 따라, 층 (140)은 기재 (162)의 모서리까지 연장되지만; 그러나, 상기 층 (140)의 모서리가 보여지는 바와 같이 기재 (162)의 모서리와 간격을 두는 것이 가능하다. 또한, 기재 (162)의 코너는, 이 코너가 조립된 바와 같이 전형적으로 표면 (112)을 따라 놓여있더라도, 표면 (166)을 노출시키기 위해 도 1에서 되돌린다.
기재 (162)는 종이 제품일 수 있지만, 또한, 예를 들면, 플라스틱 또는 다른 폴리머로 이루어질 수 있다. 한 표면 (실증된 바와 같이 표면 (166)) 상에, 표면 (112)에 라벨 (160)을 붙이거나, 부착하거나 첨부하기 위해 사용될 수 있는 접착제 또는 다른 화합물이 배치될 수 있다. 물론, 그 문제에 관해, 기재 (162)는 재료를 라벨의 표면 (164) 위에 적용함으로써 외부 표면 (112)에 부착될 수 있으며, 상기 재료는 충분히 투명한 것으로 선택되어 층 (140)이 시각화되거나 스캐닝될 수 있고, 층 (140)의 작동 (즉, 층 (140)의 광민감도)에 영향을 미치지 않게 할 것이다. 예를 들면, 투명한 단면 테이프 제품은 표면 (112)에 기재 (162) (및 따라서 라벨 (160))를 부착하는데 사용될 수 있다. 부가적 층의 적용은 표면 (112)에 기재 (162)를 부착할 수 있을 뿐만 아니라 또한 환경 조건 (예를 들면, 습도)로부터 상기 층을 보호할 수 있으며; 결과적으로, 부가적 층은 심지어 표면에 기재 (162)를 부착하는데 사용되지 않은 경우에도 존재할 수 있다. 접착제가 뒤에 부착된 라벨 (160)의 사용은 또한 제조 동안 라벨 (160)을 포함하는 의약품 (100)의 어셈블리를 용이하기 할 수 있다.
하나의 대안으로서, 도 16은, 감광 재료의 층 (140)이 용기 (110)의 외부 표면 (112)에 직접적으로 적용되는 구현예를 실증한다. 그와 같은 구현예에 따라서, 표면 (112)은 표면 (112)으로의 층 (140)의 적용 전에 준비되는 것이 필요할 수 있다. 표면 (112)의 준비는 층 (140)의 재료와 용기 (110)의 재료 사이에 일어나는 만족스러운 연결 또는 결합을 가능케 하도록 표면 (112)에 다른 화학물질의 적용을 필요로 할 수 있다. 그와 같은 화학물질이 층 (140)과 용기 (110)의 표면 (112) 사이의 중간층을 기술적으로 나타낼 수 있더라도, 층 (140)은 여전히 본 개시내용의 목적을 위해 용기 (110)의 표면 (112)에 적용되는 것으로 이해될 수 있음이 인식될 것이다.
라벨 (160)은 또한 층 (140) 너머에 다른 원소들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 라벨 (160)은 챔버 (114) 내에 배치된 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)를 확인하기 위한 표시, 예컨대 재료의 명칭, 제조자의 명칭, 재료의 사용에 관한 지침 등을 포함할 수 있다. 추가 예로써, 라벨 (160)은 층 (140)과 관련된 표시, 예컨대 색 척도를 포함할 수 있어서, 사용자는, 부가적 재료에 대한 추가의 참조 없이, 챔버 (114) 내의 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)가 투여하기에 안전할지 아닐지를 알기 위해 층 (140)을 판단하는 방법을 알 것이다. 이러한 색 척도는 층 (140)의 재료의 변화 및 상기 논의된 챔버 (114) 내의 재료의 변화 사이의 상관관계를 기반으로 할 수 있다.
라벨 (160)은 또한 층 (140)과 협력하는 다른 구조를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이전에 암시된 바와 같이, 층 (140)은 광에 대한 노출로부터 보호되거나 은폐될 수 있다. 결과적으로, 도 17은 층 (140)이 배치된 기재 (162)를 포함하는 라벨 (160), 및 감광 재료의 층 (140) 상에 적용된 제거가능한 내광성 재료의 추가 층 (180)을 실증한다. 어떤 구현예에 따라, 층 (180)의 내광성 재료는 모든 광 노출을 차단할 수 있으며; 다른 구현예에 따라, 층 (180)의 내광성 재료는 광 노출의 일부만을 차단할 수 있다. 실증된 특정한 구현예에서, 제거가능한 내광성 재료의 층 (180)은 모든 파장의 광을 차단하기 위해 감광 재료의 층 (140)에 걸쳐 용기 (110)의 외부 표면 (112)에 제거가능하게 부착된 커버를 포함하며, 이것은, 층 (140)과 마주하고 있는 표면 (182)의 적어도 일부에 적용되는 뗄 수 있는 접착제를 갖는, 코팅된 종이, 코팅된 플라스틱, 또는 금속 (예를 들면, 알루미늄) 포일로 이루어질 수 있다. 이 커버 (180)는 필요에 따라 제거될 수 있다. 커버 (180)가 어떤 구현예에 따라 용기 (110)의 외부 표면 (112)에 직접적으로 제거가능하게 부착될 수 있는 한편, 도 17에 실증된 구현예에 따라, 커버 (180)는 용기 (110)의 표면 (112) 위에 배치된 기재 (162)에 제거가능하게 부착된다.
라벨 (160)의 대안적인 구조의 추가 예는 도 18에서 실증된다. 이 구현예에 따라, 라벨 (160)은 용기 (110)에 적용되는 감광 재료의 층 (191)을 갖는 용기 (110)의 외부 표면 (112) 위에 배치된 제 1 영역 (190), 및 용기 (110)에 적용되는 감광 재료의 층 (193)을 갖는 용기 (110)의 외부 표면 (112) 위에 제거가능하게 배치된 제2 영역 (192)을 갖는다. 라벨의 제 1 영역 (190) 및 제 2 영역 (192)은 완전하게 부착될 (즉, 단일 피스로서 형성될) 수 있지만, 제 1 및 제 2 영역 (190, 192) 사이의 경계는 제 1 및 제 2 영역 (190, 192)의 분리를 용이하게 할 수 있는 절취선 (194)에 의해 한정될 수 있다. 다른 구현예에 따라, 제 1 및 제 2 영역 (190, 192) 사이의 경계는 단순히 라벨 (160) 위의 마킹에 의해 한정될 수 있다.
실증된 구현예에 따라, 제 1 및 제 2 영역 (190, 192)은 내부 챔버 (114) 내에 배치될 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)와 동시에 발생하는 환경 조건에 노출될 수 있다. 그것으로서, 층 (191) 및 층 (193)은 챔버 (114) 내의 재료에서와 대략 동일한 광에 대한 노출을 경험할 것이다. 따라서, 영역 (190, 192) 및 각 층들 (191, 193)은 챔버 (114) 내의 재료의 전체 노출 이력을 결정하는데 훨씬 동일한 방식으로 나타낼 수 있다.
라벨 (160) 예컨대 도 18에 실증된 라벨이 사용될 수 있는 방식에 대해서는, 용기 (110)가 재료의 보관에 사용될 수 있는 한편, 상기 재료는 상기 재료가 환자에게 투여되기 전에 용기 (110)로부터 제거되어 전달 장치 내로 배치될 확률이 높음을 고려한다. 예를 들면, 용기 (110)가 단일-복용량 바이알인 경우, 예를 들면, 용기 (110) 내에 배치된 재료는 바늘을 갖는 주사기 (200) (도 19 참고) 또는 루어 팁 (luer tip) 및 바이알 어댑터를 갖는 주사기를 사용하여 용기로부터 제거될 수 있다. 어느 경우에나, 주사기 내의 재료를 환자에게 투여하기 전에 약간의 시간이 있을 수 있다. 광에 대한 노출이 이 시간 내내 계속될 것이기 때문에, 라벨 (160)의 제 2 영역 (190)을 제거하고, 주사기 (200)에 제 2 영역 (192)을 부착하여 층 (193)이 관찰될 수 있게 함으로써 광 노출의 모니터링을 계속하는 것이 유리할 수 있다. 그 결과, 주사기 (200) 내의 재료의 광 노출의 모니터링은 그와 같은 시스템을 사용하여 심지어 재료가 용기 (110)로부터 제거된 후에도 계속될 수 있다.
도 18 및 19에서 실증된 라벨로부터의 특징을 도 17에서 실증된 라벨로부터의 특징과 통합하는 것이 가능함을 추가로 인식할 것이다. 예를 들면, 라벨 (160)의 추가 구현예가 도 20에 실증된다. 이 구현예에 따라, 라벨 (160)은, 각각 감광 재료의 각 층 (191, 193)을 갖는, 제 1 부분 (190) 및 제2 부분 (192)을 갖는 기재 (162)를 포함한다. 그러나, 도 21의 커버 (210)는 기재 (162)의 제 2 부분 (192) 위에 배열된 층 (193) 위에 배치된다. 이 커버 (210)는, 커버 (210)가 감광 재료의 층 (193)에 걸쳐 용기 (110)의 외부 표면 (112)에 제거가능하게 부착되는 내광성 재료의 층에 의해 한정될 수 있다는 점에서, 상기 논의된 커버 (182)와 성질상 유사할 수 있다. 실증된 바와 같이, 커버 (210)는 라벨의 제 2 부분 (192)을 한정하는 기재 (162)의 부분에 제거가능하게 부착되어 제 2 섹션 (192) 및 커버 (210)가 용기 (110)로부터 단일 아이템으로서 제거될 수 있게 할 수 있다.
도 20에 실증된 라벨은 도 18 및 19에 실증된 라벨의 것과 유사한 방식으로 사용될 수 있다. 즉, 용기 (110)의 챔버 (114) 내의 재료가 주사기 (220)로 이동되는 경우 (도 21 참고), 제 2 섹션 (192) 및 커버 (210)는 용기 (110)로부터 제거되어 주사기 (220)에 적용될 수 있다. 그때, 커버 (210)는 커버 (210) 밑에 감광 재료의 층 (193)을 노출시키기 위해 라벨 (160)의 제 2 섹션 (192)으로부터 제거될 수 있다. 따라서, 주사기 (220) 내의 재료의 광 노출의 모니터링은 층 (193)과 함께 계속될 수 있다. 커버 (210)가, 주사기 (220)로의 제 2 섹션 (192)의 적용 전에, 라벨 (160)의 제 2 섹션 (192) (따라서 층 (193))으로부터 우선 제거되는 경우에 유사한 효과가 달성될 수 있음이 인식될 것이다.
라벨 예컨대 도 20 및 21에 실증된 것은, 예를 들면, 용기 (110)를 제조하는데 사용된 재료가 용기 (110)가 노출되는 광에 대해 필터링 또는 차단 효과를 갖지만, 주사기 (220)의 제조에 사용된 재료와 동일하지 않은 경우에 유리할 수 있다. 그와 같은 구현예에 따라, 용기 (110) 내에 배치되는 경우 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)의 광 노출과 더 밀접하게 관련시키기 위해 선택되는 감광 재료의 층 (191)을 사용하는 것이 적절할 수 있으며, 주사기 (210) 내에 배치되는 경우 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)의 광 노출과 더 밀접하게 관련시키기 위해 선택되는 감광 재료의 층 (193)을 사용하는 것이 적절할 수 있다. 층 (193)이 주사기 (220) 내의 재료의 광 노출의 부정확한 표시를 제공하는 것으로부터 방지하기 위해, 커버 (210)는, 폴리펩타이드 또는 다른 물질이 챔버 (114) 내에 배치되는 때보다는, 용기 (110)로부터 주사기 (220)로의 재료의 이동과 동시에 제거된다.
감광 재료의 층을 다른 환경 조건, 예컨대 온도 또는 습도에 반응성인 재료의 층과 조합하여 포함하는 라벨 또는 라벨링 시스템을 디자인하는 것이 또한 가능하다. 예를 들면, 도 22 및 23은, 예를 들면, 폴리펩타이드가 배치된 용기 (250)를 실증한다. 용기 (250)는, 예를 들면, 광 노출 및 온도의 모니터링을 가능하게 하는 라벨 또는 라벨링 시스템과 함께 사용된다. 그와 같은 디바이스는 폴리펩타이드가 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 노출에 기반하여 변화하는 감광 특성, 및 또한 온도-민감성 특성을 갖는 경우에 유용할 수 있다. 대안적으로, 온도-민감성 층은 감광층 (252)의 감광 재료가 온도-민감성인 경우에 감광층 (252)에 대해 상이한 상관관계를 사용하라고 사용자에게 신호하는데 사용될 수 있다 (상기 도 15 참고).
용기 (250) 내의 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)의 광민감도, 또는 포텐셜 광민감도를 다루기 위해, 감광 재료의 층 (252)은 용기 (250)의 외부 표면 (254) 위에 배치될 수 있으며, 예를 들면, 내부 챔버 내에 배치될 폴리펩타이드와 동시에 발생하는 환경 조건에 노출될 수 있다. 감광 재료는 X 내지 Y 범위 내의 파장을 갖는 광에 반응성이어서, 폴리펩타이드의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에서 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 겪을 수 있다. 상기 실증되고/되거나 논의된 감광 재료의 층에 관한 임의의 변화는 층 (252)과 함께 사용될 수 있음이 인식될 것이다.
또한, 온도 민감성 재료의 층 (258)을 포함하는 라벨 (256)은 용기 (250)의 외부 표면 (254) 위에 배치될 수 있다. 층 (258)은 용기 (250) 내의 재료, 즉, 본 구현예에 따라 폴리펩타이드의 온도-민감성 특성의 변화와 관련된 온도 노출의 역치에서의 특성 변화 (예를 들면, 비색계로 검출가능한 특성 변화)를 겪을 수 있다. 이 층 (258)은 층 (258)의 변화의 검출 또는 가시화를 용이하기 하기 위해 다양한 색을 가지면서 배경 (260) 위에 또는 배경 (260)에 대해 배치될 수 있다 (예를 들면, 도 22를 도 23과 비교한다). 사실상, 감광 재료의 특성 변화 (여기서, 이 특성 변화는 색 변화이다)의 검출 또는 가시화를 용이하게 하기 위해, 본원에 기재된 이 구현예 또는 다른 구현예에서, 유사한 기전이 감광 재료의 층과 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 도 1-23을 참조하여 본 개시내용에 따르는 의약품의 수많은 구현예가 기재된 후, 이제 수많은 용도가 이들 구현예에 대해 기재될 수 있다.
처음에, 본 개시내용에 따르는 의약품으로 이루어질 수 있는 하나의 용도는 챔버 (114) 내에 배치된 재료의 상태를 실시간으로 결정하는 것임을 인식할 것이다. 이 결정은, 예를 들면, 층 (140)의 재료의 특성 변화와 챔버 (114) 내의 재료의 광민감도 사이의 상관관계가 규정될 때 이루어질 수 있다. 일단 공지되면, 상기 상관관계는, 층 (140)의 점검이 챔버 (114) 내에 배치된 재료의 상태를 결정하기 위해 사용되도록 할 척도 (예를 들면, 색 척도)를 규정하는데 사용될 수 있다. 상관관계는, 예를 들면, 챔버 (114) 내의 재료를, 용기 (110)의 외부 표면 (112) 위의 라벨 (160)의 배치와 동시에 배치하고, 예를 들면, 일련의 시간 증분으로 시험 기간에 걸쳐서 층 (140)의 재료의 특성 변화 및 챔버 (114) 내의 재료의 감광 특성 둘 모두를 모니터링하고, 데이타를 수집함으로써 결정될 수 있다. 층 (140)의 재료 및 챔버 (114)의 재료에 대해 수집된 데이타를 비교할 수 있고, 상관관계 또는 관계가 규정될 수 있다. 상기 규정된 관계를 기반으로 하여, 척도는, 챔버 (114) 내의 물질의 상태의 실시간 평가를 위해, 챔버 (114) 내의 재료에 대한 광 노출의 수준이 층 (140)의 재료의 특성 변화와 함께 확인가능하도록 결정될 수 있다.
층 (140)의 감광 재료의 특성 변화의 모니터링 및/또는 결정은 사용된 재료에 따라 다양할 것이다. 예를 들면, 층 (140)의 감광 재료가 색 변화를 겪는다면, 특성 변화는 사용자 또는 상기 기재된 바와 같은 광학적 비색계 감지 디바이스에 의해 시각적으로 결정될 수 있다. 광학적 감지 디바이스는 컴퓨터화된 시스템에 커플링될 수 있고, 상기 시스템은 챔버 (114) 내의 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)의 특성 변화 및 상태 사이의 상관관계 또는 관계를 사용하여 프로그램될 수 있으며, 상기 시스템은, 재료가 더 이상 투여하기에 안전하고/하거나 효과적이지 않다는 상태의 결정이 제안되는 경우, 목록으로부터 용기를 제거하도록 추가로 프로그램될 수 있다.
따라서, 기재된 의약품은 또한 용기 내의 감광 재료 (예를 들면, 폴리펩타이드)의 정확한 취급을 확증하는 방법에 사용될 수 있다. 그와 같은 방법에 따라, 감광 재료의 층 (140)은, 그 안에 배치된 폴리펩타이드 또는 다른 재료를 갖는 용기 (110)의 외부 표면 (112)에 적용될 것이며, 상기 폴리펩타이드 또는 다른 재료는 X 내지 Y 범위 내의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 가지며, 상기 감광 재료는 X 내지 Y 범위 내의 파장을 갖는 광에 대해 반응하여 폴리펩타이드의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화 (예를 들면, 비색계로 검출가능한 특성 변화)를 겪는다. 그때, 용기 (110)는 의약품의 제조 또는 배급 체인 내의 수령체, 예를 들면, 비제한적으로, 창고, 포장 또는 필링 플랜트 (packaging or filling plant), 유통업체, 시험소, 약국, 조제실, 클리닉, 병원 또는 다른 건강관리 시설, 의료진, 또는 환자에게 전달되고 상기 수령체로부터 수집될 것이다. 감광 재료의 층은 감광 재료가 특성 변화를 겪었는지를 결정하기 위해 시험될 수 있으며, 용기는 감광 재료가 특성 변화를 겪은 경우 잘못 처리된 경우라고 확인될 수 있다.
예를 들면, 용기 (110) 내의 재료가 환자에게 투여되는 경우에만 제거되도록 의도되는 의약품 (100)은 박스 또는 포장지 내에 포장될 수 있다. 그와 같은 환경에서, 박스 또는 포장은 용기 (110) 내의 재료의 광 노출을 제한하는데 사용될 수 있다. 그러나, 층 (140)이 비색계로 검출가능한 특성 변화를 겪는 경우, 이것은 의약품 (100)을 명시된 지침에 위반하여 보호 포장에서 조급하게 꺼냈다는 사실을 시시할 수 있다.
도 1-23에서 실증된 모든 구현예는 감광층이 용기의 외부 표면 위에 배치되는 의약품에 관한 것인 반면, 서두의 단락에 언급된 바와 같이, 감광층이 용기의 내부 챔버 내에 배치되는 것이 또한 가능하다. 도 24에 실증된 구현예에 따라, 의약품 (300)이 실증되며, 상기 의약품 (300)은 내부 챔버 (314)를 갖는 용기 (310)를 포함하며, 상기 용기 (310)는 내광성인 재료로부터 구성된다. 상기에서 주지된 바와 같이, 재료는 1 이상의 파장 범위의 광을 필터하거나 차단할 수 있다. 그것으로서, 용기 (310)의 챔버 (314) 내에 배치된 재료의 노출은 재료가 환경 조건에 노출되는 경우와 상이할 수 있다.
의약품은 또한 용기 (310)의 내부 챔버 (314) 내에 배치된 감광 재료의 층 (340)을 포함할 수 있다. 실증된 바와 같이, 층 (340)은 제 1 면 (364) 및 제2 면 (366)을 갖는 기재 (362)를 포함하는 모니터링 카드 (360) 위에 배치될 수 있다. 다른 구현예에 따라, 재료는 기재 (362)의 양쪽 면들 (364, 366)에 적용될 수 있다. 실증된 바와 같이, 기재 (362)는 고정된 재료, 예컨대 고정된 카드스톡 또는 플라스틱으로 이루어질 수 있으며, 이것은 용기 (310)가 표면 위에 놓여있는 경우에 기재 (362)가 챔버 (314) 내에 꼿꼿이 유지되도록 하며, 그렇게 함으로써 층 (340)의 가독성을 용이하게 할 것이다. 다른 구현예에 따라, 표면 (366)은 이에 적용되는 접착제를 가질 수 있으며, 카드 (360)는 챔버 (314) 내의 특정한 위치에 부착될 수 있다.
층 (140)을 포함하는 경우에서와 같이, 층 (340)의 재료는, X 내지 Y 범위 내의 파장을 갖는 광에 대해 반응성이어서 폴리펩타이드의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 겪는 감광 재료일 수 있다. 폴리펩타이드 또는 다른 재료가 카드 (360)를 갖는 챔버 (314) 내에 배치될 수 있는 한편, 또한, 챔버 (314) 내에 또한 존재하는 재료 없이 챔버 (314) 내에 카드 (360)가 배치되는 경우일 수 있다.
예를 들면, 용기 (310)에 사용된 재료의 광-저항률이 미공지되거나 또는 잘 공지되지 않은 상황, 또는 적어도 용기 (310)에 사용된 재료의 광-저항률이 용기 (310)의 챔버 (314) 내에 배치될 재료의 광-민감도에 비해 미공지되거나 또는 잘 공지되지 않은 상황을 고려한다. 그와 같은 환경에서, 카드 (360)는 용기 (310)의 챔버 (314) 내에 배치될 수 있고, 그때, 용기 (310)는 흥미로운 광원에 노출될 수 있다. 카드 (360), 및 특히 층 (340)은, 광에 노출되면서, 특성 변화 (예를 들면, 비색계로 검출가능한 특성 변화)에 관한 변화에 대해 모니터링될 수 있다. 층 (340)의 특성 변화의 관련성은, 예를 들면, 일련의 시간 증분으로 시험 기간에 걸쳐 수집될 수 있다.
수집된 데이타는 다양한 용도로 사용될 수 있다. 예를 들면, 수집된 데이타는 광-저항률이 공지된 (아마, 적어도 챔버 (314) 내에 배치될 재료의 광-민감도에 대한 광-저항률이 공지된) 또 하나의 재료로 이루어진 또 하나의 용기 (310) 내에 배치된 카드 (360)의 경우에서 수집된 데이타와 비교될 수 있다. 상기 비교를 기반으로 하여, 용기 (310)를 위한 재료를 사용하거나 용기 (310)를 위한 재료를 사용하지 않을지에 대한 결정이 이루어질 수 있다.
도 25는 도 24에 실증된 것과 유사한 시스템이 다양한 재료: 유리, 폴리카보네이트, 및 테플론에 대해 (비색계 판독에서 반영된 바와 같이) 광 노출을 측정하는데 사용되었던 예시를 실증한다. 실증된 바와 같이, 최저 데이타 플롯 포인트는 유리 바이알 내에 배치된 카드 (360)에 상응하는 한편, 상부 2개의 플롯은 폴리카보네이트 및 테플론 용기 내에 배치된 카드에 상응한다. 그 결과, 더 큰 광 노출이 폴리카보네이트 또는 테플론 용기에서보다는 유리 바이알에서 일어남을 나타낸다.
이 결론은 도 30의 그래프에 의해 추가로 지지되며, 여기서, 테플론, 폴리카보네이트 ("PC") 및 유리 용기의 내부 및 외부로부터의 UV 세기 측정을 플롯팅했다. 이 시험에서, 캘리포니아주 업랜드 소재의 UVP LLC로부터의 3UV-38 3UV 램프를 사용했고, 상기 용기의 내부 및 외부 측정은 펜실베이니아주 글렌사이드 소재의 Solar Light Co.로부터의 PMA 2110 UVA 검출기를 사용하여 취해졌다. 내부 및 외부 검출기는 램프로부터 대략 47 내지 48 cm에 설치되고, 내부 검출기는 캡 또는 뚜껑을 갖는 용기 내부에 설치되었다. 용기의 내부 및 외부에서 측정된 값들 간의 최소 차이가 유리 용기에 대해 발생했으며, 이것은 다른 용기의 벽에 의해서보다 더 적은 빛이 유리 벽에 의해 흡수되어, 다른 재료로 이루어진 것과는 대조적으로 더 큰 광 노출이 유리 바이알 내에 일어남을 시사한다.
도 24에 실증된 의약품의 또 하나의 용도 예로서, 재료는 카드 (360)와 동시에 챔버 (314) 내에 배치될 수 있으며, 층 (340)의 재료의 특성 변화와 챔버 (314) 내의 재료의 감광 특성 둘 모두를, 예를 들면, 일련의 시간 증분으로 시험 기간에 걸쳐 모니터링하고 수집할 수 있다. 층 (340)의 재료 및 챔버 (314) 내의 재료에 대해 수집된 데이타를 비교할 수 있고, 상관관계 또는 관계가 규정될 수 있다. 규정된 관계를 기반으로 하여, 척도는, 챔버 (314) 내의 재료에 대한 광 노출의 수준이 층 (340)의 재료의 특성 변화와 함께 확인가능하도록 결정될 수 있다.
본 기술을 위한 그 밖의 또 하나의 시스템 및 용도는 시설, 예컨대 제조 시설, 예를 들면, 도 26에 따르는 제조 시설의 도식에 따라서 기재될 수 있으며, 상기 시설을 통과하는 의약품의 광 노출을 분석하기 위한 시스템 및 방법이 수반될 수 있다. 이 시스템 및 용도는, 예를 들면, 조절 지시 (regulatory directives) 때문에 시설을 통과하는 의약품의 광 노출을 제한하는 것이 가능하지 않을 때 및 장소에서 특히 도움이 될 수 있다. 예를 들면, 유럽이사회 지침 (European Council Directive) 89/654/ECC (1989년 11월 30일자)에서는, 작업장은, 가능한 한, 충분한 자연광이 제공되어야 하며, 작업자의 안전 및 건강을 보호하기에 적절한 인공 조명이 설치되어야 함을 요구한다. 그것으로서, 의약품에 대한 광 노출을 제한하고, 게다가 작업자의 안전 및 건강에 대한 상기 이사회 지침의 광 요건을 준수하는 것이 가능하지 않을 수 있다.
특히, 제조 시설 또는 플랜트 (400)는 본 개시내용에 따르는 의약품이 통과할 수 있는 적어도 하나의 공간 (도 26의 실증된 구현예에 따라, 복수의 공간)을 포함할 수 있다. 이들 공간은 벽 또는 다른 장벽의 존재를 통해 서로 물리적으로 분리될 수 있다; 다른 예에서, 상기 공간은 조직적 관점에서 구분될 수 있지만, 하나의 공간, 구역 또는 영역을 다른 것들로부터 구분하는 물리적 장벽은 존재하지 않을 수 있다. 의약품은 이전의 구현예들 중의 어느 것에 따르는 라벨을 포함할 수 있다. 그러나, 의약품에 부착된 그와 같은 라벨 이외에, 의약품이 플랜트를 통과하는 경로 P가 확인되면, 부가적 감광 디바이스 (402), 또는 포토트래커 (phototracker)가 플랜트 (400)에 내에 배치될 수 있다. 디바이스 (402)의 사용을 통해 밝혀진 광 노출에 관한 정보는 의약품과 연관된 라벨로부터의 정보와 함께 사용될 수 있거나, 대신 별도로 사용될 수 있다.
실증된 바와 같이, 플랜트 (400)는 제 1 공간 (410)을 포함하고, 여기서, 의약품이 제조된다. 예를 들면, 의약품에서 활성 성분을 나타내는 폴리펩타이드는, 상기 폴리펩타이드가 보관되고 환자에게 투여될 매체와 함께 공간 (410) 내에 조합될 수 있다. 상기 폴리펩타이드는 X 내지 Y 범위 내의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 가질 수 있다. 활성 성분 및 매체는 용기 예컨대 이때 도 2에서 실증된 용기 내에 배치될 수 있다. 그때, 활성 성분 및 매체는 공간 (410)에서 공간 (412)으로 통과될 수 있으며, 여기서, 상기 활성 성분 및 매체는 예컨대 도 1에 실증된 것과 같이 더 작은 용기 내에 채워진다.
그 다음, 채워진 용기는 점검 공간 (416) 또는 보관 (또는 창고) 공간 (418)으로 이동하기 전에 수송 공간 (414)으로 통과될 수 있다. 유동 경로, P를 따라 화살표로 표시된 바와 같이, 의약품은 충전 공간 (410)에서 직접적으로 수송 공간 (414)을 거쳐 점검 공간 (416)으로 유동할 수 있거나, 보관 공간 (418)을 거쳐 우회할 수 있다. 추가로, 점검 공간 (416)으로부터 경로 P를 따라 이동하기 전에, 의약품은 창고 공간 (418)으로 되돌아갈 수 있다.
용기가 점검 공간 (416) 내의 점검을 통과하면, 의약품은 어셈블리 공간 (420) 내의 시스템 또는 키트를 규정하기 위해 다른 항목과 조립될 수 있다. 실증된 바와 같이, 의약품은 점검 공간 (416) 또는 창고 공간 (418)으로부터 어셈블리 공간 (420)에 도착할 수 있다. 의약품은 시스템을 규정하거나 또는, 예를 들면, 주사 키트 클램 셀에서 키트의 일부로서 포장되는, 주사기, 예컨대 도 19 또는 21에 실증된 주사기와 조합될 수 있다. 대안적으로, 의약품은 의료 기기의 형태로 시스템의 일부, 예컨대 자동주사기 (도 22 및 23에 실증됨), 마이크로주입기 등으로서 조립될 수 있다. 조립이 완료되면, 시스템 또는 키트는 플랜트 (400)에서 제거하기 전에 로딩 독 (loading dock) (422)을 통과할 수 있다.
의약품이 공간 (410, 412, 414, 416, 418, 420, 422)을 통해 수용되는 디바이스 (402)는 경로 P를 따라 배치됨이 관찰될 것이다. 상기 디바이스 (402)는 X 내지 Y 범위 내의 파장을 갖는 광에 대해 반응하여 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화 (예를 들면, 비색계로 검출가능한 특성 변화)를 겪는 감광 재료의 층을 포함할 수 있다. 많은 경우에, 예컨대 공간 (410, 412, 418, 420, 422)에서, 디바이스 (402)는 경로 P의 양 측면에 배치된다. 어떤 공간, 예컨대 공간 (414, 416)에서, 디바이스 (402)는 경로 P의 한쪽에만 배치된다. 디바이스의 수는 공간들 간에 상이할 수 있어서, 공간 (414, 416)은 단일 디바이스만을 갖는 한편, 공간 (410, 412)는 2개의 디바이스, 공간 (420)은 3개의 디바이스, 공간 (422)는 4개의 디바이스, 공간 (418)은 6개의 디바이스를 갖는다. 디바이스 (402)는 뒷면 접착제 (adhesive backing)를 사용하여, 예를 들면, 공간 (410-422) 내에 배치된 특정한 구조, 장비 또는 기계, 예컨대 혼합 탱크 또는 주사기/카트리지 충전 기계에 부착될 수 있다.
사용된 설치 및 디바이스들의 수는 수많은 인자에 의해 지시될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 어떤 장소에서, 어떤 장비 또는 다른 환경 광원 (램프, 머리맡 조명, 창문 등)은 경로의 한쪽 면 또는 다른 면에 주로 배치될 수 있다. 추가로, 더 큰 장소, 또는 경로가 다중 진입점 및 출구점을 갖는 장소, 또는 더 복잡한 경로를 갖는 장소에서는 부가적 디바이스를 배치하는 것이 더 바람직할 수 있다. 예를 들면, 공간 (418)은 다른 공간에서보다 더 많은 디바이스 (402)를 포함하는 것에 대해 모든 이들 기준에 따라 적격일 수 있다.
그러나, 경로 P를 따라 포토트래커 또는 감광 디바이스를 사용하는 것은 적어도 하나의 유의미한 이점이 있다. 경로 P를 따라 디바이스 (402)를 배치하는 것은, 특정한 파장 또는 세기의 광이 의약품에 영향을 주는, 경로 P를 따르는 지점들의 확인 및 단리를 가능하게 한다. 디바이스 (402)를 사용하여, 이 확인 및 단리는 실시간으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 감광 디바이스 (402)는 디바이스 (402)에 가장 가까운 광학적 감지 디바이스 (상기 광학적 감지 디바이스는 적어도 하나의 디바이스 (402)에 의해 겪게 되는 광 노출의 표시를 보여주는 컴퓨팅 장치에 커플링된다)를 사용하여 특성 변화의 증거에 대해 판독될 수 있다. 그 결과, 경로 P에 따르는 지점들에서 광 노출을 최소화 또는 제거하기 위해, 장비 (예를 들면, 상이한 혼합 탱크, 주사기 충전제 등을 사용), 경로 P의 주변 환경 (예를 들면, 직립 벽, 스크린 등), 의약품 (예를 들면, 사용된 용기의 변화), 또는 경로 P (예를 들면, 다양한 공간 (410, 412, 414, 416, 418, 420, 422) 사이의 또는 내의 경로 P의 변형)에서의 변화가 이루어질 수 있다.
즉, 의약품에 부착된 라벨은 개별적인 의약품의 누적 노출을 결정하고, 의약품이 사용되거나 폐기되어야 하는지의 결과로서 사용될 수 있다. 그러나, 라벨은, 의약품이, 의약품 상의 라벨의 사용을 통해 기록되는 노출을 수용한 장소에 대한 이력은 제공하지 않을 것이다. 의약품에 부착된 라벨이 경로 P를 따르는 다양한 지점들에서 누적 광 노출에 대해 점검될지라도, 이러한 방식으로 수득된 광 노출 정보의 사용은 국소적인 공간, 구역 또는 영역에 대한 증가된 광 노출 또는 특정한 파장의 광 노출의 확인 및 단리를 여전히 어렵게 한다. 이것은 어떤 공간, 예컨대 공간 (420)이, 의약품이 수송, 점검 및 창고 공간 (414, 416, 418) 간에 수송될 수 있는 방식 때문에, 수많은 이전 공간들 중의 어느 것을 통과한 후에 그것을 통과하는 의약품을 가질 수 있음을 고려하면 특히 사실이다.
반대로, 경로 P를 따라 배치된 포토트래커 또는 감광 디바이스 (402)를 사용하여, 플랜트 (400) 내의 의약품의 광 노출은 의약품 그 자체와 별도로 분석될 수 있으며, 경로 P를 따르는 의약품의 이동을 해명하지 않고 고려될 수 있다. 예를 들면, 공간 (418) 내에 배치된 디바이스 (402)로부터 수득된 판독은, 경로 P를 따라 이동한 의약품이, 점검 및 어셈블리 공간 (416, 420) 사이에 의약품이 보관되는 공간의 일부 내의 의약품에 대해, 파장 또는 흥미로운 파장을 갖는 상당한 양의 광에 노출됨을 시사한다. 그때, 부가적 디바이스 (402)는 광 공급원을 추가로 확인하기 위해 공간 (418) 내에 배치되거나, 또는 공간 (418) 내의 경로 P의 변형 전에 의약품에 대한 이들 대안적인 경로의 실행 가능성을 결정하기 위해 공간 (418) 내의 대안적인 경로에 따라 배치될 수 있다. 라벨이 의약품 상에만 사용되는 경우, 그와 같은 공급원 또는 대안적인 경로의 확인은 의약품의 분해 및 그것의 처분에 대한 필요성을 유발할 수 있는 부가적인 양의 광 노출을 통해서만 일어날 수 있다.
이것은 감광 라벨로부터의 정보가 감광 디바이스 (402)와 함께 역할을 하지 않을 수 있음을 시사하지는 않지만, 경로 P를 따르는 특정한 예의 의약품의 정확한 이동을 되짚어 가려고 시도할 필요가 없다. 예를 들면, 디바이스 (402)가 경로 P를 따라 광에 대한 의약품의 노출 수준을 확인하기 위해 사용될 수 있는 한편, 디바이스 (402)의 간격은 모든 가능한 공급원의 바람직하지 않은 광 노출을 포획하는 것이 가능하지 않은 것일 수 있다. 대안적으로, 이전의 분포가 바람직하지 않은 공급원의 광 노출을 확인하고 단리하기에 부적절하게 되면, 경로 P를 따르는 조건은 이전에 디바이스 (402)의 적절한 분포에 대해 변화할 수 있다. 이것을 위해, 의약품과 연관된 라벨이 점검될 수 있고, 예를 들면, 사용된 디바이스 (402)의 설치 또는 수에 대해 분포가 변화될 필요가 있는지를 결정하기 위해, 상기 점검의 결과를 경로 P를 따라 다양한 지점들에서 결정된 판독에 대해 비교했다.
상기 이루어진 많은 언급은 디바이스 (402)에 사용되는 재료, 뿐만 아니라 디바이스 (402)의 형태 및 설치를 선택하는데 일반적으로 유용할 것임을 또한 인식할 것이다. 예를 들면, 디바이스 (402)가 식물의 주어진 부위에서 누적 광 노출의 실시간 판독을 제공할 수 있는 한편, 디바이스 (402)는 지속적으로 모니터링되지 않을 수 있다. 그 결과, 그것은 디바이스 (402)가 모니터링되는 사이에 장시간 동안 환경 조명 조건에 노출되는 것으로 의도되기 때문에, 디바이스 (402)에 사용하기 위해 덜 민감한 재료가 선택되는 것이 바람직할 수 있다. 도 27은 가변량의 가시광선에 노출되는 경우 디바이스 (402)에 사용될 수 있는 5가지 상이한 민감도의 재료에 대해 가능한 색 변화의 범위 및 성질을 실증하며, 상기 색 변화는 L*a*b 인덱스에 따라서 측정된다. 이 시스템 및 방법의 사용은 생산 시설에 제한되지 않으며, 또한 다른 빌딩 또는 구조물, 예컨대 건강관리 시설, 시험소, 병원 또는 클리닉에 사용될 수 있음을 또한 인식할 것이다.
인식된 바와 같이, 본 개시내용에 따르는 디바이스는 종래의 기술에 비해 1 이상의 이점을 가질 수 있으며, 그것 중의 임의의 1 이상은 특정 구현예에 포함된 본 개시내용의 특징에 따라서 그 구현예에 존재할 수 있다. 본원에 구체적으로 열거되지 않은 다른 이점이 또한 인식될 수 있다.

Claims (83)

  1. 외부 표면 및 내부 챔버를 갖는 용기;
    내부 챔버에 배치되며 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 갖는 활성 성분; 및
    용기의 외부 표면 상에 배치되고 내부 챔버에 배치된 활성 성분과 동시에 존재하는 환경 조건에 노출된 감광 재료의 층
    을 포함하는 의약품으로서,
    상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대해 반응하는 의약품.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 감광 재료의 층은 용기의 외부 표면에 부착된 라벨에 적용된 의약품.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 감광 재료의 층은 용기의 외부 표면에 직접적으로 적용되는 의약품.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 하나의 항에 있어서, 감광 재료의 층 상에 적용된 제거가능 내광성 재료의 층을 추가로 포함하는 의약품.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 제거가능 내광성 재료의 층은 감광 재료의 층 상에 용기의 외부 표면에 제거가능하게 부착된 라벨을 포함하는 의약품.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 용기의 외부 표면 상의 층에서의 감광 재료의 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 의약품.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 폴리펩타이드, 아미노산, 또는 소분자인 의약품.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 항체 폴리펩타이드인 의약품.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 항체 폴리펩타이드는 모노클로날 항체 폴리펩타이드인 의약품.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 고분자량 종의 양의 증가를 포함하는 의약품.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 저분자량 종의 양의 증가를 포함하는 의약품.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 의약품.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 황색 지수 색상 변화를 포함하는 의약품.
  14. 청구항 9에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 충전된 종의 양의 변화를 포함하는 의약품.
  15. 청구항 7에 있어서, 상기 활성 성분은 소분자인 의약품.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 흡광도의 변화인 의약품.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 황색 지수 색상 변화를 포함하는 의약품.
  18. 청구항 1 내지 6 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 바이러스인 의약품.
  19. 청구항 1 내지 6 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 진단 시약인 의약품.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 범위는 190 내지 1100 nm인 의약품.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 범위는 315 내지 400 nm인 의약품.
  22. 청구항 20에 있어서, 상기 범위는 401 내지 750 nm인 의약품.
  23. 내부 챔버를 가지며, 내광성인 재료로 구성된 용기; 및
    용기의 내부 챔버에 배치된 감광 재료의 층
    을 포함하는 의약품으로서,
    상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대해 반응하는 의약품.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 용기의 내부 챔버에 배치된 층에서의 감광 재료의 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 의약품.
  25. 청구항 23 또는 24에 있어서, 상기 활성 성분은 폴리펩타이드, 아미노산 또는 소분자인 의약품.
  26. 청구항 23 또는 24에 있어서, 상기 활성 성분은 바이러스인 의약품.
  27. 청구항 23 또는 24에 있어서, 상기 활성 성분은 진단 시약인 의약품.
  28. 외부 표면 및 내부 챔버를 갖는 용기;
    내부 챔버에 배치되며 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 갖는 활성 성분; 및
    감광 재료의 층이 도포된 용기의 외부 표면에 부착된 제 1 영역 및 감광 재료의 층이 도포된 용기의 외부 표면에 제거가능하게 부착된 제 2 영역을 가지며, 활성 성분과 동시에 존재하는 환경 조건에 노출된 상기 제 1 및 제 2 영역은 내부 챔버에 배치되는, 라벨
    을 포함하는 의약품으로서,
    상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대해 반응하는 의약품.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 라벨에 적용된 층에서의 감광 재료의 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 의약품.
  30. 청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 활성 성분은 폴리펩타이드, 아미노산, 또는 소분자인 의약품.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 항체 폴리펩타이드인 의약품.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 항체 폴리펩타이드는 모노클로날 항체 폴리펩타이드인 의약품.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 고분자량 종의 양의 증가를 포함하는 의약품.
  34. 청구항 32에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 저분자량 종의 양의 증가를 포함하는 의약품.
  35. 청구항 32에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 의약품.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 황색 지수 색상 변화를 포함하는 의약품.
  37. 청구항 32에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 충전된 종의 양의 변화를 포함하는 의약품.
  38. 청구항 30에 있어서, 상기 활성 성분은 소분자인 의약품.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 흡광도의 변화인 의약품.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 황색 지수 색상 변화를 포함하는 의약품.
  41. 청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 활성 성분은 바이러스인 의약품.
  42. 청구항 28 또는 29에 있어서, 상기 활성 성분은 진단 시약인 의약품.
  43. 청구항 28 내지 42 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 범위는 190 내지 1100 nm인 의약품.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 범위는 315 내지 400 nm인 의약품.
  45. 청구항 43에 있어서, 상기 범위는 401 내지 750 nm인 의약품.
  46. 감광성 재료의 올바른 취급을 확인하는 방법으로서,
    감광 재료의 층을 활성 성분이 내부에 배치된 용기의 외부 표면에 적용하는 단계로서, 상기 활성 성분은 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 가지며 상기 감광 재료는 활성 성분의 감광 특성의 변화와 관련된 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대해 반응하는, 감광 재료의 층을 적용하는 단계와,
    상기 용기를 수령체에 전달하는 단계와,
    수령체로부터 상기 용기를 수집하는 단계와,
    감광 재료가 특성 변화를 경험하는 지를 측정하기 위해 감광 층을 시험하는 단계와,
    상기 감광 재료가 특성 변화를 경험했다면 용기를 잘못 처리한 것으로 확인하는 단계를 포함하는, 감광성 재료의 올바른 취급을 확인하는 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 용기의 외부 표면 상의 층에서의 감광 재료의 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 방법.
  48. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 활성 성분은 폴리펩타이드, 아미노산, 또는 소분자인 방법.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 항체 폴리펩타이드인 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 항체 폴리펩타이드는 모노클로날 항체 폴리펩타이드인 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 고분자량 종의 양의 증가를 포함하는 방법.
  52. 청구항 50에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 저분자량 종의 양의 증가를 포함하는 방법.
  53. 청구항 50에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 황색 지수 색상 변화를 포함하는 방법.
  55. 청구항 50에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 충전된 종의 양의 변화를 포함하는 방법.
  56. 청구항 48에 있어서, 상기 활성 성분은 소분자인 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 흡광도의 변화인 방법.
  58. 청구항 56에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 황색 지수 색상 변화를 포함하는 방법.
  59. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 활성 성분은 바이러스인 방법.
  60. 청구항 46 또는 47에 있어서, 상기 활성 성분은 진단 시약인 방법.
  61. 청구항 46 내지 60 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 범위는 190 내지 1100 nm인 방법.
  62. 청구항 61에 있어서, 상기 범위는 315 내지 400 nm인 방법.
  63. 청구항 61에 있어서, 상기 범위는 401 내지 750 nm인 방법.
  64. 의약품의 광 노출을 분석하는 방법이며,
    의약품이 통과하는 적어도 하나의 공간을 포함하는 시설 내에 의약품용 경로를 확인하는 단계로서, 상기 의약품은 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대한 적어도 누적 노출을 기준으로 변화하는 감광 특성을 갖는 활성 성분을 포함하는, 의약품용 경로의 확인 단계와,
    상기 경로를 따라 적어도 하나의 감광 디바이스를 배치하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 감광 디바이스는 X 내지 Y 범위 내에 수용된 광에 대한 누적 노출의 역치에서 특성 변화를 경험하도록 X 내지 Y 범위의 파장을 갖는 광에 대해 반응하는 감광 재료의 층을 포함하는, 적어도 하나의 감광 디바이스의 배치 단계와,
    감광 디바이스의 감광 재료에 대한 특성 변화의 증거를 찾기 위해 경로를 따라 배치된 후에 적어도 하나의 감광 디바이스를 판독하는 단계와,
    감광 디바이스의 감광 재료에 대해 특성 변화가 일어나면 시설을 통과하는 의약품의 경로를 변화시키는 단계를 포함하는 의약품의 광 노출 분석 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 시설은 제조 시설인 방법.
  66. 청구항 64에 있어서, 경로를 따라 배치된 적어도 하나의 감광 디바이스의 판독 단계는 감광 디바이스에 인접한 광학적 감지 디바이스 배치를 포함하고, 상기 광학적 감지 디바이스는 적어도 하나의 감광 디바이스에 의해 경험된 광 노출의 표시를 보여주는 컴퓨팅 장치에 커플링된 방법.
  67. 청구항 64에 있어서, 상기 층에서의 감광 재료의 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 방법.
  68. 청구항 64 내지 67 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 폴리펩타이드, 아미노산, 또는 소분자인 방법.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 항체 폴리펩타이드인 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 항체 폴리펩타이드는 모노클로날 항체 폴리펩타이드인 방법.
  71. 청구항 70에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 고분자량 종의 양의 증가를 포함하는 방법.
  72. 청구항 70에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 저분자량 종의 양의 증가를 포함하는 방법.
  73. 청구항 70에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 비색계로 검출가능한 특성 변화인 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 황색 지수 색상 변화를 포함하는 방법.
  75. 청구항 70에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 활성 성분에 존재하는 충전된 종의 양의 변화를 포함하는 방법.
  76. 청구항 68에 있어서, 상기 활성 성분은 소분자인 방법.
  77. 청구항 76에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 흡광도의 변화인 방법.
  78. 청구항 76에 있어서, 상기 감광 특성 변화는 황색 지수 색상 변화를 포함하는 방법.
  79. 청구항 64 내지 67 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 바이러스인 방법.
  80. 청구항 64 내지 67 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 진단 시약인 방법.
  81. 청구항 64 내지 80 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 범위는 190 내지 1100 nm인 방법.
  82. 청구항 81에 있어서, 상기 범위는 315 내지 400 nm인 방법.
  83. 청구항 81에 있어서, 상기 범위는 401 내지 750 nm인 방법.
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